EP1513852A1 - Phosphatidyl-oligo-glycerine und strukturanaloga - Google Patents

Phosphatidyl-oligo-glycerine und strukturanaloga

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EP1513852A1
EP1513852A1 EP03730007A EP03730007A EP1513852A1 EP 1513852 A1 EP1513852 A1 EP 1513852A1 EP 03730007 A EP03730007 A EP 03730007A EP 03730007 A EP03730007 A EP 03730007A EP 1513852 A1 EP1513852 A1 EP 1513852A1
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EP
European Patent Office
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integer
liposomes
liposome
compound according
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03730007A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hansjörg EIBL
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Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
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Filing date
Publication date
Application filed by Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV filed Critical Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Publication of EP1513852A1 publication Critical patent/EP1513852A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/335—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus
    • C08G65/3353—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing phosphorus containing oxygen in addition to phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Definitions

  • the invention relates to new structural analogs to phosphatidyl oligoglycerols. These compounds can be used in particular for the production of liposomes with a long circulation time with or without thermolability.
  • the invention further relates to liposomes containing such compounds and pharmaceutical compositions.
  • liposomes usually have a residence time of up to 5 hours in the serum. Particularly when using liposomes as carriers for active pharmaceutical ingredients, however, the longest possible residence time of liposomes in the bloodstream is desirable.
  • the so-called "stealth liposomes" were developed, which are based on phosphatidyl compounds that contain an extended polyethylene glycol residue.
  • the stealth liposomes are high-molecular compounds which contain little-defined polyethylene glycol residues. They are not precisely defined compounds, since the polyethylene glycol residues have different chain lengths.
  • the object of the present invention was therefore to provide compounds which can be used in particular for the production of improved liposomes.
  • R 1 is a saturated or unsaturated acyl or alkyl, alkenyl or alkynyl radical which may be branched and / or substituted or
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, a saturated or unsaturated acyl or alkyl, alkenyl or
  • the structural elements used in the substances described here can be varied as desired and can therefore be tailored to the respective use.
  • the new structural analogs preferably contain triols with terminal diols, oligoethylene glycol glycerols or oligo propylene glycol glycerols in the polar region, which can be prepared in a highly pure and defined manner. With these compounds, very different liposomes can be produced, which can be serum stable even without the addition of cholesterol. If thermolability is desired, it is even advantageous to work largely without cholesterol. With the compounds according to the invention it is in particular possible to produce liposomes which can be precisely adapted to the active substance used in each case and the therapeutic goal.
  • the radical R 1 in the compounds according to the invention can mean a saturated or unsaturated acyl or alkyl, alkenyl or alkynyl radical.
  • This radical can optionally be branched and / or substituted, in particular with substituents selected from hydroxy. Halogen, alkoxy (in particular or other substituents. Acyl or alkyl derivatives are preferred.
  • R represents a glycerol radical substituted by R 3 and R 4 , in which R 3 and R 4 each independently of one another denote hydrogen or a saturated or an unsaturated acyl or alkyl, alkenyl or alkynyl radical which optionally branches or / and can be substituted.
  • Suitable substituents are, for example, hydroxy, halogen or alkoxy (in particular , In the case of acyl radicals for R 3 and R 4, these are ester compounds; in the case of alkyl, alkenyl or alkynyl radicals for R 3 and / or R 4, they are ether compounds.
  • the invention encompasses diesters, monoesters, diethers, monoethers and mixed ether / ester compounds.
  • the radicals R 3 and R 4 can comprise 1 to 48 carbon atoms.
  • the individual radicals comprise in particular 1 to 24 C atoms, more preferably 1 to 22 C atoms.
  • short chain residues for example with be preferred, while longer-chain radicals, for example with C 16 -C 22, are advantageous for other applications.
  • the radical R 2 stands for - (CH 2 ) Z -.
  • z can represent an integer from 1 to 22 and is preferably an integer from 1 to 8, in particular 2 or 3.
  • the compounds according to the invention are glycols, for example ethylene glycols or propylene glycols.
  • An essential feature of the compounds according to the invention is that they have a terminal diol.
  • the compounds can also have up to 6 hydroxyl groups in the polar region.
  • x can represent an integer from 0 to 22. In one embodiment, x is preferably 1 to 8, which are compounds formed from triols with terminal compounds. In a further embodiment, x is preferably 1, in which case a group which is derived from glycerol is present in the molecule.
  • the compounds according to the invention have triols with a terminal diol as the polar fraction.
  • the compounds have the formula (II):
  • the compounds according to the invention contain oligoethylene glycoglycerols in the polar region and have the formula (III)
  • y an integer from 1 to 20, in particular from 1 to 4.
  • the compounds according to the invention contain oligo-propylene glycol glycerols in the polar fraction and have the formula (IV)
  • compounds are preferred which contain mixed ethylene oxide and propylene oxide groups, in which z is 2 in some positions and 3 in other positions.
  • the compounds according to the invention can be obtained with precisely defined hydrophilic radicals, so that the compounds can be obtained in particular as a uniform compound of a defined structure.
  • the compounds are preferably uniform with respect to the value of y or / and the value of n> 90%, more preferably> 95%, particularly preferably> 99% and even more preferably> 99.9%.
  • > 90% uniformly means that the compounds are obtained to more than 90% of the desired chain length, that is to say that the content of derivatives with a different chain length is ⁇ 10%.
  • the compounds according to the invention can be used in particular in liposomes, polymerizable liposomes, lithium-containing micelles, polymerizable micelles or nanoparticles, in particular solid nanoparticles, including polymeric compositions.
  • the present invention therefore furthermore relates to liposomes, micelles or nanoparticles which contain at least one compound as described above.
  • the liposomes, micelles and nanoparticles can be prepared in a conventional manner and contain in particular at least 1, more preferably at least 10 and up to 100, more preferably up to 70 mol% of compounds according to the invention.
  • the liposomes can contain further liposome components, for example phospholipids and / or alkylphospholipids.
  • the liposomes can also contain cholesterol, for example 0 to 70 mol% of cholesterol. However, it is also possible to use cholesterol-free liposomes which contain ⁇ 1 mol% cholesterol, in particular ⁇ 0.1 mol% cholesterol included to manufacture.
  • the liposomes can furthermore advantageously contain one or more active pharmaceutical ingredients.
  • the invention further relates to liposomes which are formed from> 15% by weight of phosphatidyl oligoglycerols or / and> 1% by weight from compounds according to the invention.
  • liposomes which are in particular thermolabile liposomes with a controlled release temperature, can advantageously also contain a phosphatidylcholine with a main transition temperature in the range from 0 to 80 ° C.
  • Phosphatidyl oligoglycerols and their preparation are known from DE 1 96 22 224.
  • Suitable phosphatidylcholines are preferably selected from the group 1-palmitoyl-2-olioylglycero-3-phosphocholine, 1 - stearoyl-2-olioyI-3-phosphocholine, 1-palmitoyl-2-lauroylglycero-3-phosphocholine, 1-behenoyl-2- olioylglycero-3-phosphocholine, 1-stearoyl-2-lauroylglycero-3-phosphocholine, 1, 3-dimyristoylglycero-2-phosphocholine, 1, 2-dimyristoylglycero-3-phosphocholine, 1-palmitoyl-2-myristoylglycero-3-phosphocholine, 1-stearoyl-2-myristoyIglycero
  • the content of phosphatidyl oligoglycerol or of the compound according to the invention is preferably at least 20% by weight, more preferably at least 30% by weight and up to 100% by weight, more preferably up to 80
  • % By weight, most preferably up to 60% by weight.
  • Such liposomes can in particular be produced cholesterol-free, wherein they contain ⁇ 1% by weight, more preferably ⁇ 0.5% by weight and most preferably ⁇ 0.1% by weight cholesterol.
  • the liposomes preferably contain at least 5% by weight and up to 95% by weight, preferably up to 90% by weight of phosphatidylcholine, at least 5% by weight, in particular more than 15% by weight and up to 95% by weight %, in particular up to 60% by weight of phosphatidyl oligoglycerol and / or a compound according to the invention and ⁇ 0.5% by weight of cholesterol.
  • a serum-stable, cholesterol-free liposome can be, for example, 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine in a molar proportion of 10 to 90% and 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glycerol in one molar Proportion of 10 to 90% can be produced.
  • the proportion of 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glycerol can also be partially or completely replaced by one or more compounds according to the invention.
  • a major advantage is that such liposomes can be produced without cholesterol, which is particularly important for thermolability.
  • serum-stable cholesterol-free liposomes can be produced, for example by using 1, 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine in a molar proportion of 20 to 95% and 1, 2-distearoyl-sn-glycero 3-phospho-di-glycerol or 1, 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphotriglycerol in a molar proportion of 5 to 60%.
  • liposomes can also be produced cholesterol-free.
  • Serum-stable but thermolabile liposomes are of particular importance.
  • a phase transition temperature of approximately 41 ° C. is aimed for.
  • SS-GPC 1, 2-distearoyl-sn- glycero-3-phosphocholine
  • PP-GPC 1,2-dipalimoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • PP-GPG 2 1,2-dipalimoyoy-sn-glycero-3-phosphodiglycerol
  • Compounds such as SS-GPC are used to achieve adequate serum stability. This makes it possible to produce cholesterol-free liposomes.
  • SS-GPC is also suitable in combination with PP-GPC to shift the phase transition temperature on the temperature scale into the desired range (see Figure 1).
  • Liposomes with 90 mol% PP-GPC, 10 mol% PP-GPG 2 and 0 mol% SS-GPC have a phase transition temperature (T t ) in ° C of 39.5
  • liposomes with 80 mol% PP-GPC, 10 mol% PP-GPG 2 and 10 mol% SS-GPC have a phase transition temperature T t in ° C of about 40.5
  • liposomes with 70 mol% PP-GPC, 10 mol% PP -GPG 2 and 20 mol% SS-GPC have a phase transition temperature T t in ° C of about 41.
  • the release of active substances enclosed in liposomes depends on the content of PP-GPG 2 (see FIG. 2). With a content of 30 mol% PP-GPG 2 , 50 mol% PP-GPC and 20 mol% SS-GPC, a> 90% release of the enclosed material is achieved.
  • the nanoparticles according to the invention can be constructed from lipids or other materials.
  • the compounds according to the invention in particular bring about a surface modification of liposomes, micelles or nanoparticles and thereby increase their service life or the breakdown time.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in particular to increase the circulation time, for example after an iv injection of liposomes, micelles or nanoparticles.
  • Such systems for delayed release of active ingredient can be used particularly preferably. This can result in pulsed administration protocols or one-time doses of drugs are used to deliver the correct amount of drug needed to treat the disease.
  • the active compounds according to the invention in particular as a constituent of liposomes, micelles or nanoparticles, can in particular be constituents of a pharmaceutical composition, optionally together with other customary diluent carriers and / or fillers.
  • the pharmaceutical composition can be provided in particular for parenteral or oral administration or for administration via inhalation.
  • a delayed and controlled supply of active substances can also be achieved on the route of administration via the lungs.
  • Suitable dosage forms for administration as inhalants include, for example, dry powders, particles, solid nanoparticles, liposomes, emulsions, micelles, complexes, suspensions, solutions, etc.
  • the compounds according to the invention can be formulated, for example, as capsules, tablets, in particular tablets with internal coatings, the formulation intended for oral administration in particular a dry powder, particles, solid nanoparticles, liposomes, emulsions, micelles, complexes, suspensions, self-emulsifying formulations or include delayed release formulations.
  • administration routes are particularly preferred: (bd), intrabronchial (br), intradermal (dl), intraarterial (ia), intragastritic (ig), inhaling (ih), intramuscular (im), intraperitoneal (ip), intravenous (iv) , parenteral (pa), subcutaneous (sc), intraspinal (sp), transdermal (td), topical (tp) or intravaginal (va) administration.
  • FIG. 1 shows the thermolability of liposomes as a function of the proportion of SS-GPC in PP-GPG 2 (10%) / PP-GPC-pososome
  • FIG. 2 shows the thermolability of liposomes as a function of the proportion of PP-GPG 2 in SS-GPC (20%) / PP-GPC-pososomes.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Strukturanaloga zu Phosphatidyloligoglycerinen. Diese Verbindungen können insbesondere zur Herstellung von Liposomen mit langer Zirkulationszeit mit oder ohne Thermolabilität eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin solche Verbindungen enthaltende Liposome sowie Arzneimittelzusammensetzungen.

Description

Phosphatidyl-oligo-glycerine und Strukturanaloga
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Strukturanaloga zu Phosphatidyloligoglycerinen. Diese Verbindungen können insbesondere zur Herstellung von Liposomen mit langer Zirkulationszeit mit oder ohne Thermolabilitat eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin solche Verbindungen enthaltende Liposome sowie Arzneimittelzusammensetzungen.
Herkömmliche Liposomen weisen im Serum meist eine Verweilzeit von bis zu 5 Stunden auf. Insbesondere bei einer Verwendung von Liposomen als Träger für pharmazeutische Wirkstoffe ist jedoch eine möglichst lange Verweilzeit von Liposomen im Blutkreislauf wünschenswert. Zur Verlängerung der Lebensdauer von Liposomen wurden die sogenannten "Stealth-Liposo men " entwickelt, die a uf der Basis von Phosphatidylverbindungen aufgebaut sind, welche einen verlängerten Polyethylenglykolrest enthalten. Bei den Stealth-Liposomen handelt es sich jedoch um hochmolekulare Verbindungen, welche wenig definierte Poylethylenglykolreste enthalten. Es handelt sich nicht um exakt definierte Verbindungen, da die Polyethylenglykolreste unterschiedliche Kettenlängen aufweisen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, welche insbesondere zur Herstellung von verbesserten Liposomen verwendbar sind.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) R1 - 0 - — 01 H
worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann oder
CH2 - - CH CH2 -
I l
0 0
I 1
R3 R4
darstellt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkyl-, Alkenyl- oder
Alkinylrest bedeuten, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann,
R2 = -(CH2)2-, m = 0 oder 1 , n = eine ganze Zahl von 1 bis 20, q = eine ganze Zahl von 1 bis 5, x = eine ganze Zahl von 0 bis 22, y = eine ganze Zahl von 1 bis 20 und z = eine ganze Zahl von 1 bis 22 mit der Maßgabe, dass, falls m = 0, die Summe aus x + z > 2.
Die in den hierin beschriebenen Substanzen verwendeten Strukturelemente können beliebig variiert und somit maßgeschneidert der jeweiligen Verwendung angepasst werden. Die neuen Strukturanaloga enthalten im polaren Bereich vorzugsweise Triole mit endständigen Diolen, Oligo-ethylenglyko-glycerine oder Oligo- propylenglyko-glycerine, welche hochrein und definiert hergestellt werden können. Mit diesen Verbindungen können sehr unterschiedliche Liposome hergestellt werden, die auch ohne die Zugabe von Cholesterin serumstabil sein können. Falls eine Thermolabilitat gewünscht wird, ist es sogar vorteilhaft, wenn man weitgehend ohne Cholesterin arbeitet. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es insbesondere möglich, Liposome herzustellen, die dem jeweils eingesetzten Wirkstoff und dem therapeutischen Ziel genau angepasst werden können.
Der Rest R1 in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten. Dieser Rest kann gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein, insbesondere mit Substituenten ausgewählt aus Hydroxy,. Halogen, Alkoxy (insbesondere oder anderen Substituenten. Bevorzugt sind Acyl- oder Alkylderivate. In einer weiteren Ausführungsform stellt R einen mit R3 und R4 substituierten Glycerinrest dar, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen gesättigten oder einen ungesättigten Acyl- oder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Hydroxy-, Halogen oder Alkoxy (insbesondere . Im Falle von Acylresten für R3 und R4 handelt es sich um Esterverbindungen, im Falle von Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylresten für R3 oder/und R4 um Etherverbindungen. Die Erfindung umfasst Diester, Monoester, Diether, Monoether sowie gemischte Ether/Ester-Verbindungen. Die Reste R\ R3 und R4 können 1 bis 48 C- Atome umfassen. Die einzelnen Reste umfassen insbesondere 1 bis 24 C- Atome, mehr bevorzugt 1 bis 22 C-Atome. Für manche Anwendungen können kurzkettige Reste, beispielsweise mit bevorzugt sein, während für andere Anwendungen längerkettige Reste, beispielsweise mit C16-C22 vorteilhaft sind. Der Rest R2 steht erfindungsgemäß für -(CH2)Z-. z kann dabei eine ganze Zahl von 1 bis 22 darstellen und ist bevorzugt eine ganze Zahl von 1 bis 8, insbesondere 2 oder 3.
Für den Fall, dass m = 0, entstehen Verbindungen mit Alkylketten, für den Fall m = 1 handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um Glkyole, beispielsweise Ethylenglykole oder Propylenglykole.
Ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, dass sie ein endständiges Diol aufweisen. Die Verbindungen können aber auch bis zu 6 Hydroxygruppen im polaren Bereich aufweisen.
x kann eine ganze Zahl von 0 bis 22 darstellen. In einer Ausführungsform ist x bevorzugt 1 bis 8, wobei es sich um Verbindungen gebildet aus Triolen mit endständigen Verbindungen handelt. In einer weiteren Ausführungsform ist x bevorzugt 1 , wobei dann eine Gruppierung, die sich von Giycerin ableitet, im Molekül vorhanden ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen als polaren Anteil Triole mit endständigem Diol auf. Die Verbindungen weisen die Formel (II) auf:
O «
R1 - O P - O - CH2 - ( CH2 ) X - CH - CH2 1 1 / cr OH OH
worin z = 1 , m = 0, n = 1 , x = eine ganze Zahl von 1 bis 22, insbesondere von 1 bis 8, q = 1 und y = 1 . In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen im polaren Bereich Oligoethylenglykoglycerine und weisen die Formel (III)
o //
R1 - 0 - P - 0- CH2-CH2-0)n I /
0" (CH2-CH-CH2-0-)-γ H
1
OH
auf, worin z = 2, m = 1, n = eine ganze Zahl von 1 bis 20, insbesondere von 1 bis 4, x = 1,
y = eine ganze Zahl von 1 bis 20, insbesondere von 1 bis 4.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen im polaren Anteil Oligo-Propylenglyko- glycerine und haben die Formel (IV)
0
Rι _ O -
worin z = 3, m = 1, n = eine ganze Zahl von 1 bis 20, insbesondere von 1 bis 3, q = 1. x = 1 und y = eine ganze Zahl von 1 bis 20, insbesondere eine ganze Zahl von 1 bis 4. Darüber hinaus sind Verbindungen bevorzugt, welche gemischte Ethylenoxid- und Propylenoxidgruppen enthalten, in denen also z an einigen Positionen 2 und an anderen Positionen 3 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit genau definierten hydrophilen Resten erhalten werden, sodass die Verbindungen insbesondere als einheitliche Verbindung definierter Struktur erhalten werden können. Bevorzugt sind die Verbindungen hinsichtlich des Wertes von y oder/und des Wertes von n > 90 %, mehr bevorzugt > 95 %, besonders bevorzugt > 99 % und noch mehr bevorzugt > 99,9 % einheitlich. > 90 % einheitlich bedeutet, dass die Verbindungen zu mehr als 90 % der gewünschten Kettenlänge erhalten werden, also dass der Gehalt an Derivaten mit anderer Kettenlänge ≤ 10 % ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere in Liposomen, po lymerisierbaren Liposomen , Li pit-enthaltenden M icel len , polymerisierbaren Micellen oder Nanopartikeln, insbesondere festen Nanopartikeln einschließlich polymerer Zusammensetzungen, eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Liposome, Micellen oder Nanopartikel, welche mindestens eine Verbindung wie oben beschrieben enthalten. Die Liposomen, Micellen und Nanopartikel können auf herkömmliche Weise hergestellt werden und enthalten insbesondere mindestens 1 , mehr bevorzugt mindestens 10 und bis zu 100, mehr bevorzugt bis zu 70 mol-% an erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Liposome können weitere Liposombestandteile, beispielsweise Phospholipide oder/und Alkylphospholipide enthalten. Weiterhin können die Liposome Cholesterin, beispielsweise 0 bis 70 mol-% Cholesterin, enthalten. Es ist aber auch möglich, cholsterinfreie Liposomen, welche < 1 mol-% Cholsterin, insbesondere < 0, 1 mol-% Cholesterin enthalten, herzustellen. Die Liposomen können weiterhin vorteilhafterweise einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin Liposome, welche zu > 1 5 Gew.-% aus Phosphatidyloligoglycerinen oder/und zu > 1 Gew.-% aus erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet sind. Bei diesen Liposomen, bei denen es sich insbesondere um thermolabile Liposomen mit geregelter Freigabetemperatur handelt, kann vorteilhafterweise weiterhin ein Phosphatidylcholin mit einer Hauptumwandlungstemperatur im Bereich von 0 bis 80 °C enthalten sein. Phosphatidyloligoglycerine und ihre Herstellung sind bekannt aus DE 1 96 22 224. Bevorzugt wird Dipalmitoyl-sn-glycero-3- phospho-di-glycerin oder/und 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho- diglycerin eingesetzt. Geeignete Phosphatidylcholine werden bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe 1 -Palmitoyl-2-olioylglycero-3-phosphocholin, 1 - Stearoyl-2-olioyI-3-phosphocholin, 1 -Palmitoyl-2-lauroylglycero-3- phosphocholin, 1 -Behenoyl-2-olioylglycero-3-phosphocholin, 1 -Stearoyl-2- lauroylglycero-3-phosphocholin, 1 ,3-Dimyristoylglycero-2-phosphocholin, 1 ,2-Dimyristoylglycero-3-phosphocholin,1 -Palmitoyl-2-myristoylglycero-3- phosphocholin, 1 -Stearoyl-2-myristoyIglycero-3-phosphocholin, 1 - Myristoyl-2-palmitoylglycero-3-phosphocholin, 1 ,3-Palmitoylglycero-2- phosphocholin, 1 ,2-Dipalmitoylglycero-3-phosphochoIin, 1 -Myristoyl-2- stearoylglycero-3-phosphocholin, 1 -Stearoyl-3-myristoylglycero-2- phosphocholin, 1 -Stearoyl-2-paImitoyIglycero-3-phosphocholin, 1 -Palmitoyl- 2-stearoylglycero-3-phosphocholin, 1 ,3-Distearoylglycero-2-phoshocholin, 1 ,2-Distearoylglycero-3-phosphocholin, 1 ,2-DiarachinoylgIycero-3- phosphocholin, 1 ,2-Dibehenoylglycero-3-phosphocholin und 1 ,2- Dilignoceroylglycero-3-phosphocholin.
Der Gehalt an Phosphatidyloligoglycerin oder an erfindungsgemäßer Verbindung beträgt bevorzugt mindestens 20 Gew.-%, mehr bevorzugt mindestens 30 Gew.-% und bis zu 100 Gew.-%, mehr bevorzugt bis zu 80
Gew.-%, am meisten bevorzugt bis zu 60 Gew.-%. Solche Liposomen können insbesondere cholesterinfrei hergestellt werden, wobei sie < 1 Gew.-%, mehr bevorzugt < 0,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt < 0, 1 Gew.-% Cholesterin enthalten. Bevorzugt enthalten die Liposomen mindestens 5 Gew.-% und bis zu 95 Gew.-%, bevorzugt bis zu 90 Gew.-% Phosphatidylcholin, mindestens 5 Gew.-%, insbesondere mehr als 1 5 Gew.-% und bis zu 95 Gew. -%, insbesondere bis zu 60 Gew.-% Phosphatidyloligoglycerin oder/und einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie < 0,5 Gew.-% Cholesterin.
Beispiele besonders bevorzugter Liposomen sind wie folgt:
Als seruminstabiles cholesterinfreies Liposom kann beispielsweise aus 1 ,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin in einem molaren Anteil von 10 bis 90 % und 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glycerin in einem molaren Anteil von 10 bis 90 % hergestellt werden. Der Anteil an 1 ,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-glycerin kann auch teilweise oder vollständig durch eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen ersetzt werden. Ein wesentlicher Vorteil ist, dass solche Liposomen cholesterinfrei hergestellt werden können, was insbesondere für die Thermolabilitat von Bedeutung ist.
Durch die Verwendung längerkettiger Reste können serumstabile cholesterinfreie Liposomen hergestellt werden, beispielsweise durch die Verwendung von 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin in einem molaren Anteil von 20 bis 95 % sowie 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3- phospho-di-glycerin oder 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphotriglycerin in einem molaren Anteil von 5 bis 60 %. Auch solche Liposomen können cholesterinfrei hergestellt werden.
Von besonderer Bedeutung sind serumstabile, aber thermolabile Liposomen. Hierbei wird insbesondere eine Phasenumwandlungstemperatur von etwa 41 °C angestrebt. Liposome mit besonders vorteilhaften
Eigenschaften können durch die Verwendung von 1 ,2-Distearoyl-sn- glycero-3-phosphocholin (SS-GPC), 1 ,2-DipaImitoyl-sn-glycero-3- phosphocholin (PP-GPC) sowie 1 ,2-DipaImitoyl-sn-glycero-3-phospho- diglycerin (PP-GPG2) erhalten werden. Verbindungen wie SS-GPC werden verwendet, um eine ausreichende Serumstabilität zu erreichen. Dadurch ist es möglich, cholesterinfreie Liposome herzustellen. SS-GPC ist auch geeignet, um in Kombination mit PP-GPC die Phasenumwandlungstemperatur auf der Temperaturskala in den gewünschten Bereich zu verschieben (siehe Figur 1 ). Liposomen mit 90 mol-% PP-GPC, 10 mol-% PP-GPG2 und 0 mol-% SS-GPC weisen eine Phasenumwandlungstempera- tur (Tt) in °C von 39,5 auf, Liposomen mit 80 mol-% PP-GPC, 10 mol-% PP-GPG2 und 10 mol-% SS-GPC weisen eine Phasenumwandlungstemperatur Tt in °C von etwa 40,5 auf und Liposome mit 70 mol-% PP-GPC, 10 mol-% PP-GPG2 und 20 mol-% SS-GPC weisen eine Phasenumwandlungstemperatur Tt in °C von etwa 41 auf.
Die Freisetzung von in Liposomen eingeschlossenen Wirkstoffen, beispielsweise Carboxyfluoreszin, hängt vom Gehalt an PP-GPG2 ab (siehe Figur 2). Bei einem Gehalt von 30 mol-% PP-GPG2, 50 mol-% PP-GPC und 20 mol-% SS-GPC erreicht man eine > 90 %ige Freisetzung des eingeschlossenen Materials.
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können aus Lipiden oder anderen Materialien aufgebaut sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken insbesondere eine Oberflächenmodifikation von Liposomen, Micellen bzw. Nanoteilchen und erhöhen dadurch deren Lebensdauer bzw. die Abbauzeit. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere eingesetzt werden, um die Zirkulationszeit, beispielsweise nach einer i.v. Injektion von Liposomen, Micellen oder Nanoteilchen zu erhöhen. Besonders bevorzugt können solche Systeme zur verzögerten Wirkstofffreigabe eingesetzt werden. Dadurch können gepulster Verabreichungsprotokolle oder einmalige Gaben von Wirkstoffen angewandet werden, um die korrekte Menge eines Wirkstoffs zuzuführen, die benötigt wird, um die jeweilige Erkrankung zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, insbesondere als Bestandteil von Liposomen, Micellen oder Nanopartikeln kann insbesondere Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gegebenenfalls zusammen mit weiteren üblichen Verdünnungshilfsträger oder/und Füllstoffen sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann insbesondere zur parenteralen oder oralen Verabreichung oder zur Verabreichung über eine Inhalation vorgesehen sein. Insbesondere kann auch auf dem Verabreichungsweg über die Lunge eine verzögerte und kontrollierte Zufuhr von Wirkstoffen erzielt werden. Geeignete Darreichungsformen zur Verabreichung als Inhalationsmittel umfassen beispielsweise trockene Pulver, Partikel, feste Nanopartikel, Liposomen, Emulsionen, Micellen, Komplexe, Suspensionen, Lösungen etc. Zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Liposomen, Emulsionen, Micellen, Komplexe, Suspensionen, insbesondere Suspensionen mit Partikeln oder festen Nanopartikeln, sowie Lösungen geeignet. Zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise formuliert werden als Kapseln, Tabletten, insbesondere Tabletten mit interischen Beschichtungen, wobei die zur oralen Verabreichung vorgesehene Formulierung insbesondere ein trockenes Pulver, Teilchen, feste Nanopartikel, Liposomen, Emulsionen, Micellen, Komplexe, Suspensionen, selbstemulgierende Formulierungen oder Formulierungen mit verzögerter Freigabe umfassen.
Die folgenden Verabreichungswege sind besonders bevorzugt: (bd), intrabronchiale (br), intradermale (dl), intraarterielle (ia), intragastritische (ig), inhalierende (ih), intramuskuläre (im), intraperitoneale (ip), intravenöse (iv), parenterale (pa), subkutane (sc), intraspinale (sp), transdermale (td), topische (tp) oder intravaginale (va) Verabreichung. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele und beigefügten Figuren weiter erläutert, worin
Figur 1 die Thermolabilitat von Liposomen in Abhängigkeit vom Anteil SS- GPC in PP-GPG2 (1 0 %)/PP-GPC-üposomen zeigt; Figur 2 zeigt die Thermolabilitat von Liposomen in Abhängigkeit vom Anteil an PP-GPG2 in SS-GPC (20 %)/PP-GPC-üposomen.
BEISPIELE
Gruppe A
Polarer Anteil: Triole mit endständigem Diol
Synthese über geschütztes Diol (Isopropyliden-Schutzgruppe)
Allgemeine Formel A
R1 - O - PO3 H - CH2 - (CH2)X - CH - CH2 ; Na(+)
I I
OH OH
x = 1 - 8
Beispiele
1 ) 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-butantriol-( 1 .2.4); Na(+)-Salz (x = 1 )
C39 H76NaO10 P (MG 758.991 )
Ber. C - 61.72 H - 10.09 P - 4.08
Gef. 61 .48 9.98 4.05 2) 1,2-Distearoyl-sn-gIycero-3-phospho-butantriol-(1.2.4); Nat+)-Salz (x = 1)
C43H84NaO10P (MG 815.099)
Ber. C- 63.36 H - 10.39 P- 3.80
Gef. 63.12 10.28 3.65
3) 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phospho-octantriol-(1.2.8); Na,+) - Salz (x = 5)
C39 H76 Na O10 P (MG 758.991)
Ber. C- 61.72 H - 10.09 P- 4.08
Gef. 61.24 10.01 4.03
4) 1 -Stearoyl-2-Myristoyl-sn-glycero-3-phospho-butantriol-(1.2.4); Na( + ) - Salz (x = 1)
C39 H76 Na O10 P (MG 758.991)
Ber. C- 61.72 H- 10.09 P- 4.08 Gef. 61.59 10.04 4.01
Entsprechend können weitere Fettsäurekombinationen sowie entsprechende Monoacylderivate und Alkylderivate erhalten werden. Gruppe B
Polarer Anteil : Ethylenglyko - glycerole
Synthese über geschütztes Diol (Isopropyliden - Schutzgruppe)
Allgemeine Formel B
R1 - O - PO3 H - (CH2 - CH2 - O)n
(CH,- CH - CH 2 - O -)y - H ; Na (+)
OH n = 1 - 4 y = 1 - 4
Beispiele
5) 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 1 ; y = 1)
CttHjjNaO,, P (MG 789.017)
Ber. C- 60.89 H - 9.66 P- 3.43
Gef. 60.69 9.51 3.67
6) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-ethyIenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 2 ; y = 1)
C42H82Na O12P (MG 833.090) Ber. C- 60.56 H - 9.92 P- 3.72
Gef. 60.47 9.85 3.63
7) 1,2-Dipalmitoyl-sn-gIycero-3-phospho-ethylenglyko-di-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C43H84Na O13P (MG 863.096)
Ber. C- 59.84 H- 9.81 P- 3.59
Gef. 59.51 9.79 3.40
8) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-di-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 2 ; y = 1)
C46 H90 Na O12 P (MG 889.188)
Ber. C- 62.14 H - 10.20 P- 3.48 Gef. 62.10 10.08 3.35
9) 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-ethyIenglyko-di-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C47 H92 Na O13 P (MG 919.204)
Ber. C- 61.41 H- 10.09 P- 3.37
Gef. 61.27 9.99 3.31 10) 1 -Stearoyl-2-Palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-ethyIenglyko-di- glycerol; Na( + ) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C45 H88 Na O13 P (MG 891.150)
Ber. C- 60.65 H - 9.95 P- 3.48
Gef. 60.43 9.81 3.31
11) Octadecyl-phospho-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 1 ; y = 1)
C23 H48 Na O7 P (MG 490.594)
Ber. C- 56.31 H - 9.86 P- 6.31
Gef. 56.18 9.82 6.29
12) Octadecyl-phospho-di-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 2 ; y = 1)
C25H52Na O8 P (MG 534.647)
Ber. C- 56.16 H - 9.80 P- 5.99
Gef. 56.01 9.74 5.54
13) Oleyl-phospho-di-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 2 ; y = 1)
C25 H50 Na O8 P (MG 532.631 ) - 16 -
Ber. C- 56.38 H - 9.46 P - 5.82
Gef. 56.21 9.39 5.59
1 4) Erucyl-phospho-di-ethylenglyko-glycerol; Na( + ) - Salz (n = 2 ; y = 1 )
C29 H58 Na O8 P (MG 588.739)
Ber. C- 59.16 H - 9.93 P - 5.26
Gef. 58.93 9.89 4.98
Entsprechend können weitere Fettsäurekombinationen sowie entsprechende Monoacylderivate und Alkylderivate erhalten werden.
Gruppe C
Polarer Anteil : Propylenglyko-glycerole
Synthese über gesichertes Diol (Isopropyliden Schutzgruppe)
Allgemeine Formel C
R1O - PO3 (-' - (CH2 - CH2 - CH2 - O)n
I (CH2 - CH - CH2 - O)y - H ; Na(+)
OH n = 1 - 3 y = 1 - 4 Beispiele
15) 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-propylenglyko-glycerol; Nal+)- Salz (n = 1; y = 1)
C41 H80 Na O„ P (MG 803.044)
Ber. C- 61.32 H - 10.04 P- 3.86
Gef. 61.18 9.96 3.79
16) 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-di-propylenglyko-glycerol; Na(+1 - Salz (n = 2; y = 1)
C44H86Na O12P (MC 3861.124)
Ber. C- 61.37 H - 10.07 P- 3.60
Gef. 61.24 10.01 3.54
17) 1 ,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-propylenglyko-di-glycerol; Na(+) - Salz (n = 1; y = 2)
-44H86Na O13P (MG 877.123)
Ber. 60.25 H - 9.88 P- 3.53 Gef. 60.11 9.76 3.39
18) 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-di-propylengIyko-glycerol; Na(+) - Salz (n = 2; y = 1) C48H94Na O12P (MG 917.232)
Ber. C- 62.86 H- 10.33 3.38
Gef. 62.14 10.25 3.21
19) 1 ,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-propylenglyko-di-glycerol; Na(+) - Salz (n = 1;y = 2)
C4SH94Na O13P (MG 933.231
Ber. C- 61.78 H - 10.15 3.32
Gef. 61.49 10.07 3.19
20) Stearoyl-2-Palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-propylenglyko-di- glycerol; Na (+) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C46H90Na O13P (MG 905.177)
Ber. C- 61.04 H - 10.02 P- 3.42
Gef. 60.89 9.87 3.28
21) Octadecyl-phospho-propylenglyko-glycerol;
Na ,+)- Salz (n = 1 ; y = 1 )
C24 H50 Na O7 P (MG 504.621)
Ber. C- 57.13 H - 9.99 P- 6.10
Gef. 56.95 9.92 6.01 22) Octadecyl-phospho-di-propylenglyko-glycerol;
Na(+) - Salz (n = 2 ; y = 1)
C27 H56 Na O8 P (MG 562.701)
Ber. C- 57.63 H - 10.03 P- 8.81
Gef. 57.48 9.87 8.36
23) Oleyl-phospho-propylenglyko-glycerol;
Na(+) - Salz (n = 1 ; y = 1)
C24 H54 Na O7 P (MG 502.604)
Ber. C- 57.35 H - 9.63 P- 6.16
Gef. 57.12 9.47 6.11
24) Oleyl-phospho-propylenglyko-di-glycerol; Na (+) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C27H54Na O9P (MG 576.684)
Ber. C- 56.24 H - 9.44 P- 5.37
Gef. 56.17 9.28 5.01
25) Erucyl-phospho-propylenglyko-di-glycerol; Na (+) - Salz (n = 1 ; y = 2)
C31 H62 Na O9 P (MG 632.792) Ber. C- 58.84 H - 9.88 P- 4.90
Gef. 58.72 9.69 4.87

Claims

Ansprüche
Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R1 einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann oder
CH2 - - CH - - CH2 -
( 1
O O i> 1
R4
darstellt, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten Acyl- oder Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylrest bedeuten, der gegebenenfalls verzweigt oder/und substituiert sein kann,
R2 = -(CH2)2-, m = 0 oder 1 , n = eine ganze Zahl von 1 bis 20, q = eine ganze Zahl von 1 bis 5, x = eine ganze Zahl von 0 bis 22, y = eine ganze Zahl von 1 bis 20 und z = eine ganze Zahl von 1 bis 22 mit der Maßgabe, dass, falls m = 0, die Summe aus x + z > 2.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (II) 0 n
R1 0 - P - O - CH2 ( CH2 ) X - CH - CH2 I
0" OH OH
worin x eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (III)
0 II
R1 0 - P 0- CH2-CH2-0) n I o- (CH2-CH-CH2-0 - . H 1 OH
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und y eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (IV)
o lt
Rι _ O - P - 0 -f€H2-CH2-CH2 0 ) n Q- (CH2-CH-CH2-0 -H H
I
OH
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und y eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie hinsichtlich des Wertes von y oder/und des Wertes von n > 90 % einheitlich ist.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass m = 1 ist und z bei jedem Auftreten 2 oder 3 ist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander 1 bis 48 C-Atome aufweisen.
8. Liposom, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 100 moI-% einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
9. Liposom nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin Phospholipide oder/und Alkylphospholipide oder/und Cholesterin enthält.
10. Liposom, dadurch gekennzeichnet, dass es zu > 15 Gew.-% aus Phosphatidyloligoglycerin oder/und zu > 1 Gew.-% aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gebildet ist.
11. Liposom nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin ein Phosphatidylcholin mit einer Hauptumwandlungstemperatur im Bereich von 0 bis 80 °C enthält.
12. Liposom nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein thermostabiles Liposom mit geregelter
Freigabetemperatur handelt.
13. Cholsterinfreies Liposom, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens 5 Gew.-% Phosphatidylcholin, mindestens 5 Gew.-% Phosphatidyloligoglycerin oder/und Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 sowie < 0,5 Gew.-% Cholesterin enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder/und Liposome nach einem der Ansprüche 8 bis 13, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Verdünnungs-, Hilfs-, Träger- oder/und Füllstoffen.
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