EP1511487A1 - Neue formulierung zur parenteralen applikation von crobenetine - Google Patents

Neue formulierung zur parenteralen applikation von crobenetine

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EP1511487A1
EP1511487A1 EP03730101A EP03730101A EP1511487A1 EP 1511487 A1 EP1511487 A1 EP 1511487A1 EP 03730101 A EP03730101 A EP 03730101A EP 03730101 A EP03730101 A EP 03730101A EP 1511487 A1 EP1511487 A1 EP 1511487A1
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EP
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acetic acid
bill
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acetate buffer
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Definitions

  • the invention relates to a novel formulation of (-) - (1R, 2 "S) -2- (2" -benzyloxy) propyl 4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (Bill 890) or one of its pharmacologically acceptable salts, especially its hydrochloride, for parenteral, in particular for intravenous administration, their preparation and use.
  • BMI 890 and "active ingredient” is always the compound known from WO 99/14199 (-) - (1 R, 2 "S) -2- (2" -benzyloxy) propyl-4'-hydroxy 5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan of the formula
  • Bill 890 in the form of the free base or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, in particular in the form of their hydrochloride.
  • Other designations for Bill 890 include crobenetins and [2R- [2,3 (S *), 6]] - 1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-3- [2 - (phenylmethoxy) propyl] -2,6-methano-3-benzazocin-10-ol.
  • Bill 890 is a sodium channel blocker with neuroprotective properties; the main indications are thromboembolic stroke, brain injury and pain.
  • the object of the invention is to provide a new formulation for the active ingredient BIM 890, in particular for the hydrochloride thereof.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising the active ingredient Bill 890 or one of its physiologically tolerated salts, in particular its hydrochloride, and mannitol as an auxiliary agent. material.
  • the amount of mannitol is preferably chosen so that an isotonic solution is obtained.
  • the pharmaceutical compositions of the invention also contain other conventional excipients and carriers such as acetic acid / acetate buffer consisting of acetic acid and sodium acetate or sodium acetate trihydrate or a citric acid / phosphate buffer consisting e.g. from citric acid and disodium hydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate dihydrate.
  • acetic acid / acetate buffer consisting of acetic acid and sodium acetate or sodium acetate trihydrate
  • a citric acid / phosphate buffer consisting e.g. from citric acid and disodium hydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate dihydrate.
  • the amount of the buffer components is chosen so that a certain pH and a certain buffer capacity is achieved.
  • the solvent is usually water for injections.
  • the pharmaceutical composition contains an acetic acid / acetate buffer in addition to the isotonicity of mannitol.
  • an acetic acid / acetate buffer in addition to the isotonicity of mannitol.
  • Particularly preferred is a 0.005 to 0.05 molar, preferably a 0.005 to 0.02 molar acetic acid / acetate buffer having a pH of 3.8 to 5, most preferably is a 0.01 molar acetic acid / acetate Buffers with a pH of 4.
  • Concentration here refers to the total concentration of acetic acid and acetate together; the ratio of acetic acid to acetate results from the desired pH. The indicated pH value is measured both in the pure buffer solution and in the finished injection or infusion solution.
  • An embodiment according to the invention of a parenteral preparation of Bill 890 or one of its physiologically acceptable salts, such as e.g. the hydrochloride, contains the active ingredient in dosages of 1 mg / kg body weight to 30 mg / kg body weight daily, preferably in the range 3-15 mg / kg body weight.
  • the application is preferably via continuous infusion over 24 hours, or optionally over several days, to maintain a steady state plasma level.
  • Preferred is a concentration of 0.03% (w / v) to 0.2% (w / v); particularly preferred is a concentration of 0.03% (w / v) to 0.07% (w / v).
  • the administered amount of the drug can be controlled.
  • the application of 250 ml of a solution according to Example 3 corresponds to a dose of 175 mg Bill 890 daily.
  • Example 4 Infusion solution 700 mq / 250 mL ("0.01 molar" acetate buffer pH 4)
  • Example 6 Infusion solution 200 mg / 100 ml ("0.01 molar" acetate buffer pH 4)

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung enthaltend Crobenetine oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur parenteralen Anwendung.

Description

Neue Formulierung zur parenteralen Applikation von Crobenetine
Die Erfindung betrifft eine neue Formulierung von (-)-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)- propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (Bill 890) oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere seines Hydrochlorids, zur parenteralen, insbesondere zur intravenösen Anwendung, deren Herstellung und Verwendung.
Mit den Bezeichnungen „BMI 890" und „Wirkstoff" ist stets die aus der WO 99/14199 bekannte Verbindung (-)-(1 R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl- 6,7-benzomorphan der Formel
in Form der freien Base oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, insbesondere in Form ihres Hydrochlorids, gemeint. Andere Bezeichnungen für Bill 890 sind Crobenetine und [2R-[2,3(S*),6]]- 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-3-[2-(phenylmethoxy)propyl]-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol. Bill 890 ist ein Natrium-Kanal-Blocker mit neuroprotektiven Eigenschaften; die Hauptindikationsgebiete sind thromboembolischer Schlaganfall, Hirnverletzungen und Schmerz.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Formulierung für den Wirkstoff BIM 890, insbesondere für dessen Hydrochlorid, bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation umfassend den Wirkstoff Bill 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, und Mannitol als einen Hilfs- stoff. Die Menge an Mannitol wird bevorzugterweise so gewählt, das eine isotonische Lösung erhalten wird.
Gegebenenfalls enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat-Puffer bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z.B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogen- phosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05 molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02 molarer Essigsäure/ Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat zusammen; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünsch- ten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Puffer- als auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen.
Die folgende Tabelle gibt als Beispiele die genaue Zusammensetzung eines 0,005, 0,01 bzw. 0.05 molaren Essigsäure/Acetat-Puffers für bestimmte pH-Werte wieder. Die Konzentrationen sind jeweils in mg/ml angegeben und beziehen sich auf 99 %- ige Essigsäure („HOAc") bzw. Natriumacetat-Trihydrat („NaOAc").
Für die oben genannten Indikationen ist eine leichte Steuerbarkeit der Dosierung erforderlich, um die Aufrechterhaltung von steady-state Plasmaspiegeln sicher gewährleisten zu können. Die erfindungsgemäße parenterale Formulierung von Bill 890 erfüllt diese Voraussetzungen.
Eine erfindungsgemäße Ausführung einer parenteralen Zubereitung von Bill 890 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, wie z.B. das Hydrochlorid, enthält den Wirkstoff in Dosierungen von 1 mg/kg Körpergewicht bis 30 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise im Bereich 3-15 mg/kg Körpergewicht. Die Mengen-, Konzentrations- bzw. Dosierungsangaben beziehen sich stets auf die Wirkstoffbase, unabhängig davon, ob Bill 890 in Form der „Base" (= Verbindung der auf Seite 1 angegebenen Formel) oder in Form eines der pharmakologisch verträglichen Salze eingesetzt wird'
Die Anwendung erfolgt vorzugsweise über eine kontinuierliche Infusion über 24 Stunden oder gegebenenfalls über mehrere Tage, um einen Steady-State Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Die Applikationsvolumina liegen im Bereich von 100 bis 500 ml, d.h. die Anwendungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen im Bereich 50 mg/500 ml = 0,1 mg/ml (0,01 %) bis 1500 mg/500 ml = 3 mg/ml (0,3%). Bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03 % (g/v) bis 0,2 % (g/v); besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,03 % (g/v) bis 0,07 % (g/v).
Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der erfindungsgemäßen Injektionsbzw. Infusions-Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die Applikation von 250 ml einer Lösung gemäß Beispiel 3 einer Gabe von 175 mg Bill 890 täglich.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: BEISPIELE
Beispiel 1
Infusionslösung 250 mg/500 mL („0,01 molarer" Acetatpuffer pH 4)
Bill 890 Hydrochlorid 274 mg*
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 250,5 mg
Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
*) entspricht 250 mg Bill 890 in Form der Base
Beispiel 2
Infusionslösung 250 mg/500 mL („0,01 molarer" Acetatpuffer pH 4,5)
Bill 890 Hydrochlorid 274 mg*
Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
*) entspricht 250 mg Bill 890 in Form der Base
Beispiel 3
Infusionslösung 350 mg/500 mL („0.02 molarer" Acetatpuffer pH 4)
Bill 890 Hydrochlorid 383,6 mg**
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 501 ,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
*) entspricht 350 mg Bill 890 in Form der Base
Beispiel 4 Infusionslösung 700 mq/250 mL („0.01 molarer" Acetatpuffer pH 4)
BMI 890 Hydrochlorid 767 mg***
Mannitol 11000 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
***) entspricht 700 mg BIN 890 in Form der Base
Beispiel 5
Infusionslösung 700 mg/500 mL („0,005 molarer" Acetatpuffer pH 4,5)
Bill 890 Hydrochlorid 767 mg***
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 90,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
*) entspricht 700 mg BIM 890 in Form der Base
Beispiel 6 Infusionslösung 200 mg/100 mL („0,01 molarer" Acetatpuffer pH 4)
BIN 890 Hydrochlorid 219,1 mg****
Mannitol 5000 mg
Essigsäure 99% 50,1 mg Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
****) entspricht 200 mg Bill 890 in Form der Base

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Mannitol und Bill 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , bei der das Hydrochlorid von Bill 890 als Wirkstoff verwendet wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur parenteralen Gabe.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml und 3 mg/ml liegt.
9. Verwendung von Mannitol zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Bill 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid, zur Behandlung von Schlaganfall.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel zusätzlich einen Puffer enthält.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/ Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat.
13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Anwendung bestimmt ist.
14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoff-Konzentration zwischen 0,1 mg/ml und 3 mg/ml liegt.
15. Verfahren zur Behandlung von akutem Schlaganfall, dadurch gekennzeichnet, daß eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen Applikation zur Behandlung von Schlaganfall enthaltend Bill 890 oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Mannitol als Isotonanz verwendet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zusätzlich einen Puffer enthält.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um einen Essigsäure/Acetat-Puffer handelt.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Essigsäure/Acetat-Puffer eine molare Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 und einen pH-Wert von 3,8 bis 5 hat.
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