EP1474667A1 - Anordnung zur messung von wärmemengen bei gleichzeitiger messung der verdampfungs- und/oder kondensationskinetik von kleinsten flüssigkeitsmengen zur bestimmung thermodynamischer parameter - Google Patents

Anordnung zur messung von wärmemengen bei gleichzeitiger messung der verdampfungs- und/oder kondensationskinetik von kleinsten flüssigkeitsmengen zur bestimmung thermodynamischer parameter

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EP1474667A1
EP1474667A1 EP03739433A EP03739433A EP1474667A1 EP 1474667 A1 EP1474667 A1 EP 1474667A1 EP 03739433 A EP03739433 A EP 03739433A EP 03739433 A EP03739433 A EP 03739433A EP 1474667 A1 EP1474667 A1 EP 1474667A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
liquid
arrangement according
measuring
measuring chamber
smallest amount
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03739433A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter MÜHLIG
Thomas Klupsch
Rolf Hilgenfeld
Hans-Jürgen KIEL
Axel Walter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xtalconcepts GmbH
Original Assignee
IMB Institut fur Molekulare Biotechnologie eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IMB Institut fur Molekulare Biotechnologie eV filed Critical IMB Institut fur Molekulare Biotechnologie eV
Publication of EP1474667A1 publication Critical patent/EP1474667A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
    • G01N25/02—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating changes of state or changes of phase; by investigating sintering
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K17/00—Measuring quantity of heat
    • G01K17/006—Microcalorimeters, e.g. using silicon microstructures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
    • G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
    • G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
    • G01N25/4846—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample

Definitions

  • thermodynamic parameters for measuring quantities of heat while simultaneously measuring the evaporation and / or condensation kinetics of the smallest quantities of liquid for determining thermodynamic parameters
  • the invention relates to an arrangement for measuring amounts of heat while simultaneously measuring the evaporation and / or condensation kinetics of the smallest amounts of liquid for determining thermodynamic parameters according to the preamble of the claims.
  • the quantities of heat can be taken up from very small samples, which mainly consist of liquid, during the evaporation and / or the condensation.
  • the arrangement according to the invention is used primarily for the simultaneous measurement of specific heat of vaporization and vapor pressure of solutions near room temperature. If there is a chemical equilibrium in the liquid and the evaporation and / or condensation process is associated with a shift in the chemical equilibrium, the arrangement also serves to measure the specific chemical heat of reaction.
  • the device On composite systems, consisting of a solution in contact with a solid (crystalline) phase of the solute, the device also serves to measure the concentration of the saturated solution and the specific heat of solution.
  • the smallest amount of liquid can also be a gel-like substance that binds the solvent.
  • the arrangement is intended for measurements on solutions in which the vapor pressure of the solvent does not exceed that of saturated water vapor and the vapor pressure of the solute over the solution is negligibly small compared to that of the solvent.
  • the resulting characteristic time determines the time constant that the calorimeter must have at least in order to to determine the total amount of heat released.
  • the still reliably detectable power is approximately 0.1 ⁇ W; it drops to approx. 10 nW at a time constant of 30 s.
  • the invention is based on the object of small thermal outputs in the nW range which during the evaporation and / or condensation of a part of the liquid of the sample over a period of preferably 1000 s of the sample of the order of magnitude 1 ⁇ l itself or given, as well as to determine small differences in heat outputs compared to a reference measurement of the same order of magnitude. Since the thermal output to be measured also depends on the rate of evaporation and / or condensation, the desired arrangement according to the invention should also enable measurement of the evaporation and / or condensation kinetics of the smallest liquid samples, these measurements simultaneously determining the vapor pressure of the liquid or small differences of the vapor pressure compared to a reference sample.
  • a sample is introduced into a measuring chamber in which the temperature and vapor pressure of the solvent (relative air or gas humidity) are kept constant.
  • the spontaneous loss of mass of the sample and the spontaneous lowering of the temperature on the sample surface compared to the temperature in the measuring chamber are measured as a function of time.
  • the arrangement is basically constructed in such a way that the sample is in thermal contact exclusively with the gas in the measuring chamber and a substance transition on the sample surface can only take place with the gas in the measuring chamber.
  • the surface temperature of the sample becomes pyrometric, i.e. H. measured without contact.
  • the evaluation of all data is computer-supported in a subordinate periphery.
  • the sample itself represents the working substance of a calorimeter, which is preferably operated under the condition of quasi-steady-state heat exchange with the surroundings, the heat output released or absorbed by the sample being calculated from the time course of the temperature measured on the sample surface.
  • the arrangement is particularly intended to carry out measurements on small samples in the event that the amount of heat to be detected is released very slowly. With a sample mass of approx. 1 mg, a resolution of the thermal output in the order of 10 nW should be achievable with a time constant in the order of 1000 s.
  • the arrangement according to the invention serves in particular to determine thermodynamic variables that can be derived therefrom, such as the excess contribution of the chemical potential or the enthalpy of the solvent, the interaction of the dissolved substance with the solvent or the interaction of the molecules of the Characterize solvents with each other.
  • thermodynamic variables such as the excess contribution of the chemical potential or the enthalpy of the solvent, the interaction of the dissolved substance with the solvent or the interaction of the molecules of the Characterize solvents with each other.
  • the arrangement also serves for the direct determination of parts of the phase diagram.
  • the device according to the invention should meet with regard to its performance parameters and its structural details the requirements which are required for measurements on aqueous solutions of biological macromolecular compounds, e.g. Proteins, including
  • the arrangement according to the invention is intended to enable thermodynamic measurements in a time-economical manner, so that it can be used for routine characterization (comparable to differential thermal analysis in inorganic systems) in all investigations of the crystal growth of proteins.
  • two independent measurements are carried out simultaneously on the sample to be examined (aqueous solution). During the entire measurement period, the mass loss of the sample due to a constant evaporation of the solvent due to the environmental conditions to be selected is recorded.
  • a calorimetric measurement of the heat of vaporization per unit of time is carried out during the entire measurement period, the working substance of the calorimeter arrangement, which represents the arrangement, being represented by the sample to be examined itself.
  • This calorimetric measurement is implemented in a non-invasive way in that the surface temperature of the sample is determined pyrometrically and continuously recorded with the help of at least one thermal sensor.
  • the sample to be examined (aqueous solution) is located in the arrangement according to the invention in an airtight sealed measuring chamber, in which the temperature and relative air humidity can be set precisely and are kept constant during the entire measuring period, and temperature gradients and convection are largely avoided.
  • the arrangement is such that the sample has thermal contact with its surroundings practically only via its free interface to the surrounding gas space and a substance transition from the sample to its surroundings can practically only take place via this free interface.
  • An elliptical concave mirror and a radiation receiver are located inside the measuring chamber for pyrometric measurement of the surface temperature of the sample.
  • the invention can, for example, be designed such that the sample is present as a hanging drop at the tip of a fine, vertically aligned capillary.
  • the geometry of the capillary is chosen so that the hanging drop is as large as possible Diameter, based on the outer diameter of the capillary, is formed in a coaxial alignment with the capillary (capillary with a wall thickness that decreases in a wedge shape towards the tip, for example, produced by grinding. Outside or inside diameter of the capillary at the tip about 80 ⁇ m or 50 ⁇ m) ,
  • the surface of the capillary in its mouth area is passivated (e.g.
  • the drop mass is determined using a measuring microscope, which leads from the outside into the measuring chamber and is arranged in such a way that the drop is in its object plane and allows the geometric parameters of the drop to be measured.
  • the capillary can be formed as the tip of a measuring pipette that can be filled and operated from the outside, which can simultaneously serve as a reservoir for the sample liquid and for thermal equilibration of the sample before the start of the measurement.
  • the arrangement according to the invention can, for. B.
  • the sample to be examined is in an upwardly open cup-shaped container inside the measuring chamber, so that only the upper meniscus of the liquid has contact with the measuring chamber volume.
  • the container must consist of a very difficult to wet, inert material with extremely low thermal conductivity and have typical internal dimensions of a maximum of 4 mm in diameter and 1 mm in height.
  • the sample mass is determined by weighing.
  • the container is connected to a weighing pan of a precision balance with electromagnetic force compensation and a measuring accuracy of approx. 0.1 ⁇ g which leads into the measuring chamber, whereby the mass of the liquid in the container can be registered continuously.
  • a pipette that leads from the outside through the wall into the measuring chamber and can be operated from the outside is attached in such a way that it can be used to fill a defined amount of sample liquid into the well-shaped container.
  • this pipette serves as a reservoir and for thermal equilibration the solution to be examined.
  • this measuring pipette can have such a large outlet opening that a small single crystal (typical dimension a few hundred ⁇ m) into the solution with the solution to be examined provided for receiving the solution can be introduced.
  • the measuring chamber wall can contain a feedthrough for a measuring microscope (eg endoscope), which is arranged in such a way that the liquid meniscus in the cup-shaped container and possibly a single crystal located therein can be observed.
  • a measuring microscope eg endoscope
  • the measuring arrangement includes a peripheral for data acquisition and evaluation as well as for control.
  • the temporal recording of the geometry parameters of the hanging drop via the measuring microscope is preferably carried out by means of a downstream image processing.
  • the vapor pressure of the solvent (e.g. water) in the measuring chamber is determined at a great distance from the sample by the relative air humidity in the measuring chamber and is usually lower than the equilibrium vapor pressure of the solvent over the solution, which is directly above the liquid meniscus.
  • the sample is introduced into the measuring chamber as soon as the temperature of the sample liquid in the pipette has adjusted to the temperature in the measuring chamber (temperature differences of up to 1 degree C are permissible).
  • the evaporation of the solvent begins by directional diffusion from the free interface of the sample into the measuring chamber volume.
  • the evaporation rate of the solvent is determined from the measured change in the mass of the sample over time, and the equilibrium vapor pressure of the solvent is determined therefrom.
  • the temperature of the sample lowers compared to the temperature in the measuring chamber (at a great distance from the drop) until the heat of evaporation (evaporation enthalpy of the solvent) and the drop due to heat conduction from the gas space of the measuring chamber are reduced supplied heat output almost balanced and a quasi-steady temperature difference arises.
  • the evaporation enthalpy of the solvent is determined from the pyrometrically measured time-dependent difference of the temperatures on the sample surface on the one hand and in the measuring chamber on the other hand and by using the measured time-dependent evaporation rate of the sample.
  • the continuous evaporation of the solvent during the measurement results in a constant increase in the concentration of the solution and thus a constant change (generally a decrease) in the vapor pressure of the solvent as long as the dissolved components do not crystallize.
  • a constant change generally a decrease
  • the enthalpy of evaporation of the solvent also depends on the time.
  • the excess of the molecular enthalpy of the solvent in the solution is determined as the target variable from the characteristic deviations, based on the constant enthalpy of evaporation of the pure solvent. If the relative air humidity in the measuring chamber is set so that the vapor pressure of the solvent in the measuring chamber is lower than that above the saturated solution, an initially undersaturated solution shows an increase in the concentration over time as a result of the delayed nucleation kinetics of the crystalline phase , If a small single crystal of the solute of the above-mentioned typical dimensions is introduced into the undersaturated solution of known concentration at a suitable point in time, its dimensions are first reduced by dissolution until crystal growth takes place with the transition to the region of the supersaturated solution.
  • the mass of the crystal introduced is so small that the additional increase in the concentration of the solution caused by its dissolution remains negligible.
  • the dimensions of the introduced crystal recorded in time and determined the saturation concentration (point in the phase diagram) from the time of the transition from dissolution to growth.
  • the transition from dissolution to growth is registered as a significant kink in the pyrometric temperature measurement, since a change in the heat of solution used and released takes place.
  • the molecular enthalpy of solution follows from the data of the pyrometric temperature measurement, from which the temperature dependence of the saturation concentration (curve in the phase diagram) can be determined ,
  • All versions of the arrangement according to the invention can be expanded such that a plurality of smallest amounts of liquid are arranged in the same way in a common measuring chamber in such a way that the surface temperature and the evaporation or
  • Condensation kinetics can be measured. If there is a sample among these smallest amounts of liquid, the heat of vaporization and vapor pressure of which are known, the measurement data of the other samples can be related to this known sample, so that those measurement errors which are based on an inaccurate determination of Temperature and vapor pressure in the measuring chamber at a great distance from the smallest amounts of liquid are caused.
  • the time-dependent temperature difference ⁇ 7 to the surroundings measured on the working substance is a measure of the thermal output N (t) emitted or absorbed by the sample, provided quasi-steady-state conditions are met, ie when
  • N (t) changes so slowly in time that the course of N (t) at earlier times than the measuring time t only increases as a small correction
  • ⁇ ⁇ N (t) l (dN (t) / dt) ⁇ ⁇ l ⁇ 0 3 s.
  • the theoretical resolving power of the arrangement when measuring N (t) is limited by two fundamental influencing factors: the noise of the thermal sensor together with the downstream electronics and the accuracy of the determination of the evaporation rate.
  • a highly sensitive thermal sensor with a maximum spectral sensitivity in the wavelength range of the maximum of the radiation of the black body at room temperature, ie in the spectral range around 10 ⁇ m or above, is used for the pyrometric temperature measurement. This ensures that the surface temperature of the hanging drop is largely independent of the special composition of the aqueous solution.
  • a commercial thermal sensor that does not require cooling is suitable for this. Its time constant is approximately 60 ms.
  • the dynamic range of this thermal sensor is> 10 5 .
  • the detection sensitivity of the thermal sensor was determined in practical operation with a device working on a hanging drop to 170 ⁇ V / K.
  • a noise-related measurement error of ⁇ 0.5 ⁇ V of the registered voltage values results, corresponding to a measurement error of the registered temperature of ⁇ 3-10 -3 K per individual measurement.
  • the temperature data are adapted to the ideal theoretical course over characteristic time intervals of length ⁇ .
  • FIG. 1 shows a first arrangement according to the invention, in which the sample is present as a hanging drop
  • FIG. 2 shows a second arrangement according to the invention, in which the sample liquid is in a nappy-shaped container
  • FIG. 3 shows a third arrangement according to the invention with direct measurement of the heat radiation.
  • Fig. 1 is a gas-tight measuring chamber 10 with a geometric axis XX by holding means 11 in two parts 101 and 102 divided, of which the upper part 102 can be placed on the lower part 101 after the preparations for the measurement have been carried out.
  • the holding means 11, which are designed as a structure or an intermediate floor with a central opening 111, are intended for holding an elliptical mirror 12 which fills the central opening 111 or is at least located therein and whose optical axis OO preferably coincides with the geometric axis XX.
  • the diameter of the drop 14 should be ⁇ 2 mm and the amount of sample liquid contained in it should be ⁇ 4 ⁇ l.
  • the drop 14 hangs freely and under the effect of gravity, vertically on a capillary 15, the diameter of which is ⁇ 300 ⁇ m, which is connected to a micropipette 17 via a (flexible) pipe or hose connection 16.
  • a measurement beam path 18, which is located essentially in the measurement chamber part 101 and which serves as optical elements, a light source 181, a beam splitter 182, a filter 183 and a lens 184 and an optical sensor 185 (for example a CCD camera) is used for the simultaneous determination of the drop diameter ) contains.
  • the drop 14 is illuminated by the light source 181 via the beam splitter 182 and the lens 184.
  • the measuring beam path 18 reflected and scattered at the drop 14 passes through the lens 184 and the beam splitter 182 to the sensor 185 and generates an image of the drop 14 there.
  • the optical filter 183 arranged in the measuring beam path 18 removes all interfering radiation which influences the thermal equilibrium of the drop 14 and its surroundings.
  • a cooling / heating system 19 which is controlled by a computer 21 using a temperature sensor 20, is used to maintain or regulate the temperature in the measuring chamber 10.
  • a moisture sensor 22 and a moisture sensor or dryer 23 are provided, which are also controlled by the computer 21.
  • the measurement data of the surface temperature from the thermal sensor 24 and the drop diameter, which changes over time, is recorded by sensor 185 and stored and evaluated in computer 21.
  • a measurement is carried out on a reference system which, apart from the same composition, contains no protein.
  • This reference measurement simplifies the task of determining the contributions to the measurement data that are directly related to the protein content of the solution.
  • all measurements are ended as soon as the drop volume has reached half the initial value or the concentration of the dissolved substances has reached twice the initial value. It takes 1620 s for the actual measurement and 2900 s for the reference measurement.
  • thermodynamic data which are determined by the protein content, can be determined from the time course of the measured values compared to those of the reference system.
  • L / kT 0.3% ⁇ the
  • both the measured values listed in the table and the corresponding difference amounts to the Reference measurements significantly higher than the noise-related measurement errors derived above.
  • the smallness of the measurement errors caused by noise is very important, for example, if, under the conditions of very slow droplet kinetics (temporal changes in the droplet radius ⁇ 10 ⁇ m / s), small differences (in the range of 1%) to corresponding reference measurements must be reliably determined.
  • FIG. 2 shows a measuring chamber 25 in which an upper part 251, which forms a hollow body, preferably a hollow cylinder, can be closed airtight by a base 252.
  • a rod-shaped holder 261 of a bowl 262 of an ultra-microbalance (precision scale) 26 is guided through the bottom 252, on which there is a cup or bowl 264 with a sample liquid 265, the capacity of which is 810 ⁇ l, directly or via a support 263 the well 264 is thermally insulated from its base.
  • the ultra-microbalance 26 is used to determine the sample mass; on the basis of the compensation principle, it keeps the vertical position of the meniscus of the liquid 265 constant due to its rigid coupling to the weighing pan 262 via the carrier 263.
  • the sample liquid 265 is located in the focal point (focal spot) FI or in the vicinity of an elliptical mirror 12 which is attached to the ceiling of the upper part 251 and in whose other focal point (focal spot) F2 and its immediate vicinity a thermal sensor 24 is arranged.
  • a temperature sensor 20 in the measuring chamber 25 with a heating / cooling system 19 and a humidity sensor 22 a humidification / drying system 23.
  • Both the systems like the Ultarini microbalance 26, are connected to a computer 21, which stores the measured values of the heating / cooling system 19 and the humidification / drying system 23 and controls both systems.
  • the measuring microscope 28 which in the exemplary embodiment can be an endoscope, changes in a crystal introduced into the sample liquid 265 with the manipulator 27 and in the dissolved substance can be observed.
  • the arrangement shown in FIG. 2 can also be used to measure the temporal changes in the sample volume and the temperature, and the vapor pressure and the specific heat of vaporization of the solvent of the substance and further thermodynamic parameters can be determined therefrom by means of the software contained in the computer 21.
  • the bottom has a central opening 253 and carries a moisture transmitter or dryer off-center. 23.
  • the holder 261 of a weighing pan 262, which is part of an ultra-microbalance 26, projects through the opening 253.
  • a carrier 263 of a small bowl 264 with a sample liquid 265 is arranged on the weighing pan 262.
  • the bowl 264 has the properties of a gray IR emitter.
  • the hollow cylinder 251 has two openings 254 and 255 for the insertion of an endoscope 28 and a manipulator 27; both can be moved in these openings 254, 255 in the direction of double arrows 30 and 29, respectively.
  • a cooling and heating system 19 in the form of a spiral attached to the cylinder side walls, a temperature sensor 20, a moisture sensor 22 and a thermal sensor 24 are all arranged in the hollow cylinder 251, all of which are connected to a computer 21 for control purposes.
  • the thermal sensor 24 is thermally insulated and decoupled, taking into account its maximum opening ratio, as close as possible to the carrier 263, in the present case approx. 1 mm below the carrier 263.
  • the distance between the thermal sensor 24 and the well 264 remains constant when the mass of the sample liquid 265 changes due to the compensation principle of the Ulframware balance 26.
  • the cooling and heating system 19 is controlled by the computer 21 in accordance with the temperature uptake of the transmitter 20 in order to maintain or regulate the temperature in the measuring chamber 25.
  • the moisturizer or dryer 23 is controlled by the computer 21 in accordance with the measured values of the transmitter 22 given to the computer 21 in order to maintain a constant gas moisture in the measuring chamber 25.
  • the measured values of the thermal sensor 24 and the balance 26 are likewise forwarded to the computer 21 and processed there for the generation, setting or display of heat quantities, vapor pressure, evaporation ring kinetics or thermodynamic parameters.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen zur Bestimmung thermodynamischer Parameter. Durch die Erfindung sollen kleine Wärmeleistungen, die von der Probe aufgenommen oder abgegeben werden, sowie kleine Differenzen von Wärmeleistungen gegenüber einer Referenzmessung von derselben Grössenordnung bestimmt werden. Hierzu befindet sich eine kleinste Flüssigkeitsmenge in einer Messkammer mit konstanter Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Mindestens ein Thermosensor ist zur wiederholten Messung der von der kleinsten Flüssigkeitsmenge ausgehenden Wärmestrahlung vorgesehen. Ein Messmittel dient der Bestimmung der zeitabhängigen Veränderung der kleinsten Flüssigkeitsmenge. Zur Registrierung, Anzeige, Auswertung und/oder Weiterverarbeitung der Messwerte ist der Messkammer ein Computer zugeordnet.

Description

Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen zur Bestimmung thermodynamischer Parameter
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen zur Bestimmung thermodynamischer Parameter gemäß der Gattung der Patentansprüche. Die Wärmemengen können von vornehmlich aus Flüssigkeit bestehenden, sehr kleinen Proben während der Verdampfung aufgenommer und/oder der Kondensation freigesetzt werden. Die erfindungsgemäße Anordnung dient vornehmlich zur gleichzeitigen Messung von spezifischer Verdampfungswärme und Dampfdruck von Lösungen nahe Raumtemperatur. Sofern in der Flüssigkeit ein chemisches Gleichgewicht vorliegt und der Verdampfungs- und/oder Kondensationsvorgang mit einer Verschiebung des chemischen Gleichgewichts verbunden ist, dient die Anordnung auch zur Messung der spezifischen chemischen Reaktionswärme. An zusammengesetzten Systemen, bestehend aus einer Lösung im Kontakt mit einer festen (kristallinen) Phase des gelösten Stoffes, dient die Vorrichtung auch der Messung der Konzentration der gesättigten Lösung und der spezifischen Lösungswärme. Die kleinste Flüssigkeitsmenge kann auch eine das Lösungsmittel bindende gelartige Substanz sein. Die Anordnung ist für Messungen an solchen Lösungen vorgesehen, bei denen der Dampfdruck des Lösungsmittels den des gesättigten Wasserdampfes nicht größenordnungsmäßig übersteigt und der Dampfdruck des gelösten Stoffes über der Lösung gegenüber dem des Lösungsmittels vernachlässigbar klein ist.
Aus dem Stand der Technik ist für alle bisherigen Kalorimeterprinzipien die Erkenntnis ableitbar, dass die noch nachweisbare Leistung umso kleiner wird, je schneller die zu messende Wärmemenge freigesetzt wird. Die sich dabei ergebende charakteristische Zeit bestimmt die Zeitkonstante, die das Kalorimeter mindestens haben muss, um die gesamte freigesetzte Wärmemenge zu bestimmen. Bei derzeit technisch realisierbaren maximalen Zeitkonstanten von ca. 1000 s beträgt hiernach die noch sicher nachweisbare Leistung etwa 0,1 μW; sie fällt bei einer Zeitkonstanten von 30 s auf ca. 10 nW ab. Die beim Einsatz von sehr kleinen Substanzmengen wünschenswerte Miniaturisierung der Kalorimeter, beispielsweise unter Benutzung thermisch gesteuerter Mikromesszellen auf Chip-Basis, sind folglich nur dann vorteilhaft bei der Messung von Wärmemengen im nJ-Bereich einzusetzen, wenn diese Wärmemenge innerhalb einiger Sekunden verfügbar ist. Diese dem Stand der Technik entsprechende Erkenntnis ist den Anforderungen an die Messaufgabe, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelöst werden soll, gerade entgegengesetzt.
Ausgehend vom Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, kleine Wärmeleistungen im nW-Bereich, die während der Verdampfung und/oder Kondensation eines Teiles der Flüssigkeit der Probe über den Zeitraum von vorzugsweise 1000 s von der Probe der Größenordnung 1 μl selbst aufgenommen oder abgegeben werden, sowie kleine Differenzen von Wärmeleistungen gegenüber einer Referenzmessung von derselben Größenordnung zu bestimmen. Da die zu messende Wärmeleistung auch von der Verdampfungs- und/oder Kondensationsgeschwindigkeit abhängt, sollte die angestrebte erfindungsgemäße Anordnung auch die messtechnische Erfassung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsproben ermöglichen, wobei diese Messungen gleichzeitig zur Bestimmung des Dampfdruckes der Flüssigkeit oder kleinen Differenzen des Dampfdruckes gegenüber einer Referenzprobe dienen sollen. Wegen der Kleinheit der Proben besteht die Notwendigkeit, die Messung so zu gestalten, dass der Einfluss von Störungen auf die Messung durch den Messvorgang selbst weitgehend ausgeschaltet wird. Schließlich soll es möglich sein, aus den bei der Messung direkt gewonnenen Daten (Probentemperatur, Probenvolumen bzw. Probenmasse als Funktion der Zeit) unter Zuhilfenahme von Modellanalysen auf die nach dem Verfahren unmittelbar zu bestimmenden Größen Wärmeleistung und Dampfdruck zurückzurechnen. Gemäß der Erfindung wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst und durch die Merkmale der Unteransprüche vorteilhaft ausgestaltet.
In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Anordnung wird eine Probe in eine Messkammer eingebracht, in der Temperatur und Dampfdruck des Lösungsmittels (relative Luft- bzw. Gasfeuchte) konstant gehalten werden. Gemessen werden gleichzeitig der spontane Masseverlust der Probe und die spontane Temperaturerniedrigung an der Probenoberfläche gegenüber der Temperatur in der Messkammer in Abhängigkeit von der Zeit. Die Anordnung ist grundsätzlich so aufgebaut, dass die Probe ausschließlich mit dem Gas in der Messkammer im thermischen Kontakt steht und ein Stofiubergang an der Probenoberfläche ausschließlich zum Gas in der Messkammer stattfinden kann. Die Oberflächentemperatur der Probe wird pyrometrisch, d. h. berührungsfrei gemessen. Die Auswertung aller Daten erfolgt computergestützt in einer nachgeordneten Peripherie.
In der erfindungsgemäßen Anordnung repräsentiert die Probe selbst die Arbeitssubstanz eines Kalorimeters, das vorzugsweise unter der Bedingung des quasistationären Wärmeaustausches mit der Umgebung betrieben wird, wobei die von der Probe freigesetzte oder absorbierte Wärmeleistung aus dem Zeitverlauf der an der Probenoberfläche gemessenen Temperatur berechnet wird. Die Anordnung ist insbesondere dazu bestimmt, Messungen an kleinen Proben für den Fall vorzunehmen, dass die zu erfassende Wärmemenge sehr langsam freigesetzt wird. Dabei soll bei einer Probenmasse von ca. 1 mg ein Auflösungsvermögen der Wärmeleistung in der Größenordnung von 10 nW bei einer Zeitkonstanten in der Größenordnung von 1000 s erreichbar sein. Ausgehend von den unmittelbar bestimmbaren Messgrößen Wärmemenge und Dampfdruck dient die erfindungsgemäße Anordnung insbesondere der Bestimmung von daraus ableitbaren thermodynamischen Größen, wie dem Exzessbeitrag des chemischen Potentials bzw. der Enthalpie des Lösungsmittels, die die Wechselwirkung des gelösten Stoffes mit dem Lösungsmittel oder die Wechselwirkung der Moleküle des Lösungsmittels untereinander charakterisieren. An zusammengesetzten Systemen, die also feste und/oder gelartige Substanzen enthalten, dient die Anordnung auch zur direkten Ermittlung von Teilen des Phasendiagrammes.
Speziell soll die Vorrichtung gemäß der Erfindung bezüglich ihrer Leistungsparameter und ihrer konstruktiven Details den Anforderungen genügen, die für Messungen an wässrigen Lösungen von biologischen makromolekularen Verbindungen, z.B. Proteinen, unter Einschluss von
Elektrolyt- und Pufferzugaben zu stellen sind. Diese Anforderungen gehen von folgenden Voraussetzungen aus: a) Proteine, insbesondere Protemeinkristalle stehen häufig nur in kleinsten
Mengen (Größenordnung μg ) zur Verfügung. b) Proteinlösungen kontaminieren Glas-, Silizium- und andere Oberflächen, die nur schwer und unter Einsatz chemisch aggressiver Mittel zu reinigen sind. Diese Kontaminationen können hochempfindliche und teure Mikrochip- Kalorimeter nach einmaliger
Messung an Proteinlösungen unbrauchbar machen. c) Im Vergleich zu konventionellen (anorganischen) Systemen ist die Wachstums- bzw. Auflösungsgeschwindigkeit von Proteinkristallen um ein bis zwei Größenordnungen kleiner. Das bedeutet, dass die nachzuweisenden Wärmeleistungen bei Kristallisation bzw. Auflösung entsprechend niedriger als bei konventionellen Systemen sind. d) Unter Normalbedingungen (Zimmertemperatur, Atmosphärendruck) erweisen sich die Proteineinkristalle als stabil nur im ständigen Kontakt mit der gesättigten Lösung, außerdem sind sie sehr empfindlich gegenüber mechanischen und thermischen
Beanspruchungen. Eine unsachgemäße Handhabung der Protemeinkristalle bei kalorimetrischen Messprozeduren kann somit die Resultate verf lschen.
Darüber hinaus soll die erfindungsgemäße Anordnung thermodynamische Messungen in einer zeitökonomischen Art und Weise ermöglichen, so dass sie zur routinemäßigen Charakterisierung (vergleichbar mit der differentiellen Thermoanalyse bei anorganischen Systemen) bei allen Untersuchungen zum Kristallwachstum von Proteinen eingesetzt werden kann. In der erfindungsgemäßen Anordnung werden an der zu untersuchenden Probe (wässrige Lösung) gleichzeitig zwei unabhängige Messungen ausgeführt. Während der gesamten Messdauer wird erstens der Masseverlust der Probe infolge einer durch die zu wählenden Umgebungsbedingungen stattfindenden ständigen Verdampfung des Lösungsmittels registriert. Zweitens wird während der gesamten Messdauer eine kalorimetrische Messung der Verdampfungswärme pro Zeiteinheit durchgeführt, wobei die Arbeitssubstanz der Kalorimeteranordnung, die die Anordnung darstellt, durch die zu untersuchende Probe selbst repräsentiert wird. Diese kalorimetrische Messung wird auf icht-invasivem Wege dadurch realisiert, dass die Oberflächentemperatur der Probe pyrometrisch bestimmt und fortlaufend mit Hilfe mindestens eines Thermosensors registriert wird. Die zu untersuchende Probe (wässrige Lösung) befindet sich in der erfindungsgemäßen Anordnung in einer luftdicht abgeschlossenen Messkammer, in welcher Temperatur und relative Luftfeuchte genau einstellbar sind und während der gesamten Messdauer konstant gehalten werden sowie Temperaturgradienten und Konvektion weitgehend vermieden werden. Die Anordnung ist so getroffen, dass die Probe praktisch nur über ihre freie Grenzfläche zum umgebenden Gasraum thermischen Kontakt zu ihrer Umgebung hat und ein Stofiübergang von der Probe zu ihrer Umgebung praktisch nur über diese freie Grenzfläche stattfinden kann. Zur pyrometrischen Messung der Oberflächentemperatur der Probe befinden sich im Inneren der Messkammer ein elliptischer Hohlspiegel und ein Strahlungsempfänger. Diese sind so positioniert, dass sich ein Brennpunkt des Hohlspiegels genau auf der Grenzfläche der Probe zur Messkammer hin und der andere auf der Sensorfläche des Strahlungsempfängers befinden. Damit wird dieser Teil der freien Grenzfläche der Probe auf die Aperturöffhung des Strahlungsempfängers abgebildet, so dass eine Messung der Oberflächentemperatur diirchgeführt werden kann.
In einer Ausführungsform kann die Erfindung bspw. so gestaltet sein, dass die Probe als hängender Tropfen an der Spitze einer feinen, vertikal ausgerichteten Kapillare vorliegt. Die Geometrie der Kapillare wird so gewählt, dass sich der hängende Tropfen mit möglichst großem Durchmesser, bezogen auf den äußeren Durchmesser der Kapillare, in koaxialer Ausrichtung zur Kapillare ausbildet (Kapillare mit sich keilförmig zur Spitze hin verringernder Wandstärke, z.B. durch Abschleifen hergestellt. Außen- bzw. Innendurchmesser der Kapillare an der Spitze etwa 80 μm bzw. 50 μm). Außerdem ist die Oberfläche der Kapillare in deren Mündungsbereich passiviert (z. B. durch Aufbringen eines Silanfilmes), um eine Deformation der sphärischen Tropfenform oder ein Masseverlust des Tropfens infolge Bildung eines Flüssigkeitsfilmes an der äußeren Mantelfläche der Kapillare zu verhindern. In diesem Fall wird die Bestimmung der Tropfenmasse mittels eines Messmikroskops durchgeführt, das aus dem Außenraum in die Messkammer rimeinfuhrt und derart angeordnet ist, dass sich der Tropfen in dessen Objektebene befindet und eine Vermessung der geometrischen Parameter des Tropfens gestattet. Zur Erzeugung des Tropfens kann die Kapillare als Spitze einer von außen befüllbaren und bedienbaren Messpipette ausgebildet werden, die gleichzeitig als Reservoir für die Probenflüssigkeit und zur thermischen Equilibrierung der Probe vor Beginn der Messung dienen kann. In einer zweiten Ausfuhrungsform kann die erfindungsgemäße Anordnung z. B. so aufgebaut sein, dass sich die zu untersuchende Probe in einem nach oben offenen napfförmigen Behältnis im Inneren der Messkammer befindet, so dass nur der obere Meniskus der Flüssigkeit mit dem Messkammervolumen Kontakt hat. Das Behältnis muss aus einem sehr schwer benetzbaren, inerten Material mit extrem kleiner Wärmeleitfähigkeit bestehen und typische Innenabmessungen von maximal 4 mm Durchmesser und 1 mm Höhe haben. Die Bestimmung der Probenmasse erfolgt in diesem Fall mittels Wägung. Das Behältnis ist hierzu mit einer in die Messkammer rimeinfuhrenden Waagschale einer Präzisionswaage mit elektromagnetischer Kraftkompensation und einer Messgenauigkeit von ca. 0,1 μg verbunden, wodurch die Masse der Flüssigkeit im Behältnis ständig registriert werden kann. Zur Bedienung ist eine vom Außenraum durch die Wand in die Messkammer hmemführende und von außen bedienbare Messpipette so angebracht, dass mit deren Hilfe eine definierte Menge Probenflüssigkeit in das näpfchenfδrmige Behältnis eingefüllt werden kann. Gleichzeitig dient diese Messpipette als Vorratsreservoir und zur thermischen Equilibrierung der zu untersuchenden Lösung. Für Messungen an zusammengesetzten Systemen, bestehend aus einer Lösung im Kontakt mit einer festen (kristallinen) Phase des gelösten Stoffes, kann diese Messpipette eine so große Ausflussöffiiung haben, dass mit der zu untersuchenden Lösung ein kleiner Einkristall (typische Abmessung einige hundert μm) in das zur Aufnahme der Lösung vorgesehene Behältnis eingebracht werden kann. Schließlich kann die Messkammerwand eine Durchführung für ein Messmikroskop (z.B. Endoskop) enthalten, das so angeordnet ist, dass der Flüssigkeitsmeniskus im näpfchenformigen Behältnis und ggf. ein darin befindlicher Einkristall beobachtbar sind.
Zur Messanordnung gehört gemäß der Erfindung eine Peripherie zur Datenerfassung und -auswertung sowie zur Steuerung. Die zeitliche Erfassung der Geometrieparameter des hängenden Tropfens über das Messmikroskop erfolgt vorzugsweise mittels einer nachgeschalteten Bildverarbeitung.
Der Dampfdruck des Lösungsmittels (z.B. Wasser) in der Messkammer wird in großer Entfernung von der Probe durch die relative Luftfeuchte in der Messkammer bestimmt und ist im Regelfall kleiner als der Gleichgewichts-Dampfdruck des Lösungsmittels über der Lösung, der direkt über dem Flüssigkeitsmeniskus herrscht. Die Probe wird in die Messkammer eingebracht, sobald sich die Temperatur der in der Pipette befindlichen Probenflüssigkeit an die Temperatur in der Messkammer angeglichen hat (Temperaturdifferenzen bis zu 1 Grad C sind zulässig). Unmittelbar nach dem Einbringen der Probe setzt die Verdampfung des Lösungsmittels durch gerichtete Diffusion von der freien Grenzfläche der Probe in das Messkammervolumen ein. Aus der gemessenen zeitlichen Veränderung der Masse der Probe wird die Verdampfungsrate des Lösungsmittels bestimmt und daraus der Gleichgewichts-Dampfdruck des Lösungsmittels ermittelt.
Als Folge der Verdampfung des Lösungsmittels erniedrigt sich die Temperatur der Probe gegenüber der Temperatur in der Messkammer (in großer Entfernung vom Tropfen), bis sich die zeitlich aufzuwendende Verdampfungswärme (Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels) und die dem Tropfen durch Wärmeleitung aus dem Gasraum der Messkammer zugeführte Wärmeleistung nahezu ausbalancieren und sich eine quasistationäre Temperaturdifferenz einstellt. Aus der pyrometrisch gemessenen zeitabhängigen Differenz der Temperaturen an der Probenoberfläche einerseits und in der Messkammer andererseits und unter Hinzuziehnung der gemessenen zeitabhängigen Verdampfungsrate der Probe wird die Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels ermittelt.
Die fortwährende Verdampfung des Lösungsmittels während der Messung hat einen stetigen Anstieg der Konzentration der Lösung und damit eine stetige Veränderung (im Allgemeinen eine Verringerung) des Dampfdrucks des Lösungsmittels zur Folge, solange die gelösten Komponenten nicht kristallisieren. Insbesondere ergeben sich charakteristische Abweichungen der Verdampfungsrate im Vergleich zu einer aus reinem Lösungsmittel bestehenden Probe, die gemessen und aus denen der Exzessanteil des chemischen Potentials des Lösungsmittels als Zielgröße berechnet wird. Als Folge der zunehmenden Konzentration der Lösung während der Messung hängt auch die Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels von der Zeit ab. Aus den charakteristischen Abweichungen, bezogen auf die konstante Verdampfungsenthalpie des reinen Lösungsmittels, wird der Exzessanteil der molekularen Enthalpie des Lösungsmittels in der Lösung als Zielgröße ermittelt. Wird die relative Luftfeuchte in der Messkammer so eingestellt, dass der Dampfdruck des Lösungsmittels in der Messkammer kleiner ist als der über der gesättigten Lösung, so zeigt eine anfanglich untersättigte Lösung einen zeitlichen Anstieg der Konzentration über die Sättigungskonzentration hinaus als Folge der verzögerten Keimbildungskinetik der kristallinen Phase. Wird in die untersättigte Lösung bekannter Konzentration ein kleiner Einkristall des gelösten Stoffes von den o.g. typischen Abmessungen zu einem geeigneten Zeitpunkt eingebracht, so erfolgt zunächst durch Auflösung eine Verkleinerung seiner Abmessungen, bis mit dem Übergang in den Bereich der übersättigten Lösung Kristallwachstum stattfindet. Die Masse des eingebrachten Kristalles ist dabei so klein, dass die durch dessen Auflösung verursachte zusätzliche Konzentrationserhöhung der Lösung vernachlässigbar bleibt. Mit Hilfe des Messmikroskopes und ggf. einer nachgeschalteten Bildverarbeitung werden die Abmessungen des eingebrachten Kristalles zeitlich registriert und aus dem Zeitpunkt des Überganges von der Auflösung zum Wachstum die Sättigungskonzentration (Punkt im Phasendiagramm) ermittelt. Bei eingesetzten Einkristallen mit hinreichend großen Abmessungen (ggf. größer als die oben genannten) wird der Übergang von der Auflösung zum Wachstum bei der pyrometrischen Temperaturmessung als signifikanter Knickpunkt registriert, da ein Umschlagen von verbrauchter zu freigesetzter Lösungswärme erfolgt. Sofern aus den Beobachtungen mit dem Messmikroskop die Auflösungs- bzw. Wachstumsrate (Masse pro Zeit) des Kristalles bestimmt werden kann, folgt rechnerisch aus den Daten der pyrometrischen Temperaturmessung die molekulare Lösungsenthalpie, aus der wiederum die Temperaturabhängigkeit der Sättigungskonzentration (Kurve im Phasendiagramm) ermittelbar ist.
Bei allen Ausführungen der erfindungsgemäßen Anordnung müssen bedarfsweise Kalibrierungsmessungen an Lösungen mit bekanntem Dampfdruck bzw. bekannter Verdampfungswärme durchgeführt werden. Bei Messungen am hängenden Tropfen werden hierbei diejenigen Messfehler eliminiert, die dadurch entstehen, dass das am Sttahlungsempfänger anliegende Signal zusätzlich eine schwache Abhängigkeit vom Tropfenradius aufweist. Sofern die Probe in das napfförmige Behältnis eingebracht ist, dienen die Kalibrierungsmessungen zur Bestimmung von Übergangskoeffizienten des Wärme- und Stofftransportes zwischen Probe und Messkammer.
Alle Ausführungen der erfindungsgemäßen Anordnung können dahingehend erweitert werden, dass mehrere kleinste Flüssigkeitsmengen auf gleichartige Weise in einer gemeinsamen Messkammer so angeordnet sind, dass gleichzeitig an allen kleinsten Flüssigkeitsmengen die Oberflächentemperatur und die Verdampfungs- bzw.
Kondensationskinetik gemessen werden kann. Befindet sich unter diesen kleinsten Flüssigkeitsmengen eine Probe, deren Verdampfungswärme und Dampfdruck bekannt sind, so können die Messdaten der übrigen Proben auf diese bekannte Probe bezogen werden, so dass diejenigen Messfehler eliminiert werden können, die auf eine ungenaue Bestimmung von Temperatur und Dampfdruck in der Messkammer in großer Entfernung von den kleinsten Flüssigkeitsmengen bedingt sind.
Im Gegensatz zu herkömmlichen Kalorimetern ist bei der erfindungsgemäßen Anordnung die an der Arbeitssubstanz gemessene zeitabhängige Temperaturdifferenz Δ7 zur Umgebung ein Maß für die von der Probe abgegebene oder aufgenommene Wärmeleistung N(t), sofern quasistationäre Bedingungen eingehalten werden, d. h., wenn sich
N(t) zeitlich so langsam ändert, dass sich der Verlauf von N(t) zu früheren Zeiten als der Messzeit t nur als kleine Korrektur zu
Δ7χt) auswirkt. Die mit der Anordnung entsprechend ihrer Bauart und ihrem Verwendungszweck in der Praxis zu messenden typischen
Wärmeleistungen liegen in der Größenordnung von 10 bis 100 μW und verändern sich mit einer charakteristischen Zeitkonstanten τ= \ N(t)l(dN(t)/dt) \≥ l Λ03s. Die Theorie zeigt, dass hierfür
Quasistationarität besteht. Für Messungen am hängenden Tropfen ergibt sich dann eine Empfindlichkeit von Δ7χt) /N(t) ≤ l/(4^ gÄo(t)), wobei iζ,(t) den zeitabhängigen Tropfenradius und ag die Wärmeleitfähigkeit der Luft bedeuten. Daraus folgt AT(t) /N(t) ~ 6- 103 K/W für die typischen Werte ζ, = 5 • 10~4 m sowie ag = 0,025 W/K «m.
Das theoretische Auflösungsvermögen der Anordnung bei der Messung von N(t) wird durch zwei grundsätzliche Einflussfaktoren begrenzt: das Rauschen des Thermosensors zusammen mit der nachgeschalteten Elektronik und die Genauigkeit der Bestimmung der Verdampfungsrate. Für die pyrometrische Temperaturmessung wird ein hochempfindlicher Thermosensor mit einer maximalen spektralen Empfindlichkeit im Wellenlängenbereich des Maximums der Strahlung des schwarzen Körpers bei Zimmertemperatur, d. h. im Spektralbereich um 10 μm oder oberhalb eingesetzt. Damit wird eine Messung der Oberflächentemperatur des hängenden Tropfens weitgehend unabhängig von der speziellen Zusammensetzung der wässrigen Lösung sichergestellt. Hierfür geeignet ist ein kommerzieller Thermosensor, der keine Kühlung benötigt. Seine Zeitkonstante beträgt etwa 60 ms. Der Dynamikumfang dieses Thermosensors ist > 105. Damit kann eine bequeme Kalibrierung des Thermosensors an die zu messende Temperatur im oberen Bereich der registrierten Strahlungsleistung vorgenommen werden. Die Nachweisempfindlichkeit des Thermosensors wurde im praktischen Betrieb mit einer am hängenden Tropfen arbeitenden Vorrichtung zu 170 μV/K bestimmt. Bei einer optimalen Tastfolgefrequenz von 10 Hz für die pyrometrische Messung ergibt sich unter Berücksichtigung des Einflusses der peripheren Elektronik ein rauschbedingter Messfehler von ± 0,5 μV der registrierten Spannungswerte, entsprechend einem Messfehler der registrierten Temperatur von ± 3-10-3 K je Einzelmessung. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden die Temperaturdaten über charakteristische Zeitintervalle der Länge τ an den idealen theoretischen Verlauf angepasst. Dabei verbessert sich der anzunehmende statistische Fehler (δT^άeτ Temperaturmessung auf (<ST)Λαf = ±3 10~5 K, entsprechend einem theoretischen, rauschbedingten Beitrag zur Auflösungsgrenze der von der Vorrichtung registrierten Leistung von(r5N)Ä =5 -10"9 W.
Die theoretische Genauigkeitsgrenze, mit der die Probenmasse beim hängenden Tropfen ermittelt werden kann, wird durch die Messunsicherheit SRQ bei der Bestimmung des Tropfenradius, d. h. durch die Grenze der mikroskopischen Auflösung gegeben. Für ein Beobachtungsmikroskop mit einer Apertur <1 ergibt sich für eine Einzelmessung ein aperturbedingter Messfehler δ^ « 5-10"7 m. Mit einer automatisierten Messung mittels Bildanalyse kann alle 10 s eine Messung des Tropfenradius vorgenommen werden. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden die Daten des Tropfenradius über charakteristische Zeitintervalle der Dauer τ an den idealen theoretischen Verlauf angepasst. Dabei verbessert sich der theoretische statistische Fehler der Radiusmessung auf (< ^))JtoI = ±5 10"8 m. Bei der Bestimmung der Wärmeleistung ergibt sich hieraus ein zusätzlicher Fehler^N)^. Dieser folgt aus ( N)^/N(t) * 3-(^)^ /^(t) « ±3 -l(r4 und ist proportional zu der gemessenen Leistung N(t). (δN)Λp hat die
Größenordnung der theoretischen rauschbedingten Auflösungsgrenze (δN)R, wenn Leistungen in der Größenordnung von 10 μW gemessen werden. Bei einer Vorrichtung, die mit einem näpfchenförmigen Behältnis für die Probe ausgestattet ist, sind bezüglich der Empfindlichkeit, der Zeitkonstanten und der rauschbedingten Auflösungsgrenze der Leistungsmessung grundsätzlich höhere Werte (aber von gleicher Größenordnung wie beim hängenden Tropfen) erreichbar, da auf Grund der verminderten freien Oberfläche die Übergangskoeffizienten des Wärme- und Lösungsmitteltransports zwischen Probe und Messkammer kleiner sind als beim hängenden Tropfen. Hinsichtlich der Bestimmung der Verdampfungsrate der Probe lassen sich unter Verwendung von Präzisionswaagen und unter Berücksichtigung der Leistungsföhigkeit der nachgeschalteten A/D- Wandler an zeitabhängigen Probenmassen m(t) der Größenordnung 5 mg Wägungen mit einer Genauigkeit von + 0,1 μg im zeitlichen Abstand von 1 s durcriführen. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden diese Daten über charakteristische Zeitintervalle der Länge r an den idealen theoretischen Verlauf angepasst, wobei sich der anzunehmende statistische Fehler der Wägung auf (δm)^, = ±3 - 10~9 g verbessert. Hierdurch wird ein Fehler (£NV bei der Bestimmung von N(t) gemäß
(δN) lN(t) ^ (δm)slal / m(.t) ^ ±l- l ~(' verursacht. Für N(t) in der Größenordnung von 10 μW hat (δN)w die Größenordnung 10"π W und ist damit kleiner als die rauschbedingte Auflösungsgrenze.
Die Erfindung soll nachstehend an Hand der schematischen Zeichnung mit Aufrissdarstellungen von drei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Es zeigen:
Fig. 1 eine erste erfindungsgemäße Anordnung, bei der die Probe als hängender Tropfen vorliegt, Fig. 2 eine zweite erfindungsgemäße Anordnung, bei der sich die Probenflüssigkeit in einem napttormigen Behältnis befindet, und Fig. 3 eine dritte erfindungsgemäße Anordnung mit direkter Messung der Wärmestrahlung.
In Fig. 1 ist eine gasdicht abgeschlossene Messkammer 10 mit einer geometrischen Achse X-X durch Haltemittel 11 in zwei Teile 101 und 102 geteilt, von denen das Oberteil 102 auf das Unterteil 101 nach Durchführung der Vorbereitungen zur Messung aufsetzbar ist. Die als Sfrebenkonstruktion oder Zwischenboden mit einer zentralen Öffnung 111 ausgebildeten Haltemittel 11 sind bestimmt zum Halten eines elliptischen Spiegels 12, der die zentrale Öffnung 111 ausfüllt oder sich zumindest in ihr befindet und dessen optische Achse O-O mit der geometrischen Achse X-X vorzugsweise koinzidiert. Der elliptische Spiegel 12 ist in einem zentralen Teil 13 strahlendurchlässig und hat zwei Brennpunkte Fi und F2 auf seiner optischen Achse O-O, wobei sich im Brennpunkt Fj (und in dessen unmittelbarer Umgebung und deshalb: Brennfleck) ein Flüssigkeitstropfen 14 einer Lösung und im Brennpunkt F2 (und in dessen unmittelbarer Umgebung = Brennfleck) ein Thermosensor 24 befinden. Der Durchmesser des Tropfens 14 soll <2 mm sein, und die in ihm enthaltene Menge an Probenflüssigkeit soll <4 μl betragen. Der Tropfen 14 hängt frei und unter der Wirkung der Schwerkraft senkrecht an einer Kapillare 15, deren Durchmesser <300 μm ist, die über eine (flexible) Rohr- oder Schlauchverbindung 16 an eine Mikropipette 17 angeschlossen ist. Zur simultanen Bestimmung des Tropfendurchmessers dient ein Messstrahlengang 18, der sich im wesentlichen im Messkammerteil 101 befindet und der als optische Elemente eine Lichtquelle 181, einen Strahlenteiler 182, einen Filter 183 und ein Objektiv 184 sowie einen optischen Sensor 185 (bspw. eine CCD- Kamera) enthält. Der Tropfen 14 wird von der Lichtquelle 181 über den Strahlenteiler 182 und das Objektiv 184 beleuchtet. Der am Tropfen 14 reflektierte und gestreute Messstrahlengang 18 gelangt durch das Objektiv 184 und den Strahlenteiler 182 auf den Sensor 185 und erzeugt dort ein Bild des Tropfens 14. Der im Messstrahlengang 18 angeordnete optische Filter 183 nimmt alle Störstrahlungen weg, die Einfluss auf das thermische Gleichgewicht des Tropfens 14 und seiner Umgebung haben könnte. Zur Konstanthaltung bzw. Regelung der Temperatur in der Messkammer 10 dient ein Kühl-/Heizsystem 19, das unter Anwendung eines Temperaturgebers 20 von einem Computer 21 gesteuert wird. Zur Aufrechterhaltung einer konstanten Feuchte in der Messkammer 10 sind ein Feuchtemessgeber 22 und ein Feuchtegeber bzw. Trockner 23 vorgesehen, die ebenfalls vom Computer 21 gesteuert werden. Schließlich werden die Messdaten der Oberflächentemperatur vom Thermosensor 24 und des sich mit der Zeit verändernden Tropfendurchmessers vom Sensor 185 aufgenommen und im Computer 21 gespeichert und ausgewertet. Das nachfolgende Messungsbeispiel benutzt Wasser als Lösungsmittel und zu Messungsbeginn in diesem gelöst 20mM HC1 +50mM Na Citrat + 1% Phenol (pH=6,5) als elektrolytische und Pufferbestandteile sowie 0,6 mg/ml gelöstes Protein mit dem Molekulargewicht 35000 (spezielle Insulin-Mutante) enthält. Zu dieser Messung wird eine Messung an einem Referenzsystem durchgeführt, das bei sonsten gleicher Zusammensetzung kein Protein enthält. Diese Referenzmessung vereinfacht die Aufgabenstellung, nämhch diejenigen Beiträge zu den Messdaten zu bestimmen, die unmittelbar durch den Proteinanteil der Lösung bedingt sind. Um definierte Verhältnisse zu erreichen, werden in diesem Beispiel alle Messungen beendet, sobald das Tropfenvolumen den halben Ausgangswert, bzw. die Konzentration der gelösten Stoffe den doppelten Ausgangswert erreicht hat. Dabei werden für die eigentliche Messung 1620 s und für die Referenzmessung 2900 s benötigt.
Im Verlauf der Messung nehmen infolge der Verdunstung der Tropfenradius ab und die Konzentration der gelösten Bestandteile zu, so dass sich die in vorstehender Tabelle enthaltenen Anfangsdaten für den Tropfenradius, die Tropfentemperatur, die aufgenommene Wärmeleistung und den Dampf- bzw. Gasdruck des Lösungsmittels erkennbar mehr oder weniger stark verändern. Aus dem zeitlichen Verlauf der Messwerte gegenüber denen des Referenzsystems können interessierende thermodynamische Daten, die durch den Proteinanteil bestimmt sind, ermittelt werden. Im vorstehenden Beispiel ergeben sich L / kT= 0,3%^ die
(molekularen) chemischen Exzesspotentiale des Lösungsmittels zweiter und dritter Ordnung in der Lösung (bezüglich der Gesamt-
Konzentrationsabhängigkeit), y die molekularen Exzessenthalpien des Lösungsmittels zweiter und dritter Ordnung in der Lösung (bezüglich der Gesamt-Konzentrationsabhängigkeit), k die Boltzmann- Konstante und T die absolute Temperatur darstellen.
Bei diesem Messungsbeispiel sind sowohl die in der Tabelle aufgeführten Messwerte als auch die entsprechenden Differenzbeträge zu den Referenzmessungen wesentlich höher als die oben abgeleiteten rauschbedingten Messfehler. Die Kleinheit der rauschbedingten Messfehler ist aber z.B. dann sehr wichtig, wenn unter den Bedingungen einer sehr langsamen Tropfenkinetik (zeitliche Änderungen des Tropfenradius <10 μm/s) kleine Differenzen (im Bereich von 1%) zu entsprechenden Referenzmessungen sicher bestimmt werden müssen.
In Fig. 2 ist eine Messkammer 25 dargestellt, bei der ein einen Hohlkörper, vorzugsweise Hohlzylinder bildendes Oberteil 251 durch einen Boden 252 luftdicht verschließbar ist. Durch den Boden 252 ist ein stabfδrmiger Halter 261 einer Schale 262 einer Ultramikrowaage (Präzisionswaage) 26 geführt, auf der sich direkt oder über einen Träger 263 ein Näpfchen oder eine Schale 264 mit einer Probenflüssigkeit 265 befindet, dessen/deren Fassungsvermögen 810 μl beträgt, wobei das Näpfchen 264 thermisch von seiner Unterlage isoliert ist. Zur Einbringung der Probenflüssigkeit dient ein Manipulator 27, der durch eine Öffnung 255 in der Wandung des Oberteils 251 in die Messkammer 25 hineinragt und in seiner Längsrichtung, wie durch einen Doppelpfeil 29 angedeutet, verstellbar ist. Die Ultramikrowaage 26 dient zur Bestimmung der Probenmasse; sie hält nach dem Kompensationsprinzip die vertikale Position des Meniskus der Flüssigkeit 265 vermöge seiner starren Kopplung an die Waagschale 262 über den Träger 263 konstant. Die Probenflüssigkeit 265 befindet sich im Brennpunkt (Brennfleck) FI bzw. seiner Umgebung eines elliptischen Spiegels 12, der an der Decke des Oberteils 251 befestigt ist und in dessen anderem Brennpunkt (Brennfleck) F2 und seiner unmittelbaren Umgebung ein Thermosensor 24 angeordnet ist. Die große Achse der Ellipse des Spiegels 12, auf der die Brennpunkte FI und F2 bekanntlich liegen, fallt mit der geometrischen Achse X-X der Messkammer 25 zusammen. Zur Stabilisierung bzw. Regelung der Umgebungstemperatur ( T 8. 0,1 °C) und Luftfeuchte ( rF 8. 0,1%) befinden sich in der Messkammer 25 ein Temperaturgeber 20, mit einem Heiz-/Kühlsystem 19 und ein Feuchtesensor 22 mit einem Befeuchtungs-/Trocknungssystem 23. Beide Systeme sind ebenso wie die Ulttarnikrowaage 26 mit einem Computer 21 verbunden, der die Messwerte des Heiz-/Kühlsystems 19 und des Befeuchtungs- /Trocknungssystems 23 speichert und beide Systeme steuert. Ein Messmikroskop 28, das durch eine Öffnung 254 in die Messkammer 25 hineinragt, ist in Richtung eines Doppelpfeils 30 verstellbar und dient zur Beobachtung der Probenflüssigkeit 265. Bspw. können mit dem Messmikroskop 28, das im Ausführungsbeispiel ein Endoskop sein kann, Veränderungen eines mit dem Manipulator 27 in die Probeflüssigkeit 265 eingebrachten Kristalls sowie der gelösten Substanz beobachtet werden. Auch mit der in Fig. 2 dargestellten Anordnung können die zeitlichen Veränderungen des Probenvolumens und der Temperatur gemessen und daraus mittels der im Computer 21 enthaltenen Software der Dampfdruck und die spezifische Verdampfungswärme des Lösungsmittels der Substanz sowie weitere thermodynamische Parameter ermittelt werden.
In Fig. 3 besteht ähnlich wie in Fig. 2 eine Messkammer 25 aus einem Hohlzy linder 251 und einem Boden 252. Der Boden weist eine zentrale Öffnung 253 auf und trägt außermittig einen Feuchtegeber bzw. Trockner. 23. Durch die Öffnung 253 ragt der Halter 261 einer Waagschale 262, die Teil einer Ultramikrowaage 26 ist. Auf der Waagschale 262 ist ein Träger 263 eines kleinen Napfes 264 mit einer Probenflüssigkeit 265 angeordnet. Der Napf 264 hat die Eigenschaften eines grauen IR-Strahlers. Der Hohlzylinder 251 weist zwei Öffnungen 254 und 255 für das Einführen eines Endoskops 28 und eines Manipulators 27 auf; beide sind in diesen Öffnungen 254, 255 in Richtung von Doppelpfeilen 30 bzw. 29 bewegbar. Außerdem sind im Hohlzylinder 251 ein Kühl- und Heizsystem 19 in Form einer an den Zylinderseitenwänden angebrachten Spirale, ein Temperaturgeber 20, ein Feuchtemessgeber 22 und ein Thermosensor 24 angeordnet, die zu Steuer-und Regelzwecken sämtlich mit einem Computer 21 verbunden sind. Der Thermosensor 24 ist unter Beachtung seines maximalen Öflhungsverhältnisses in einem möglichst geringen Abstand vom Träger 263, im vorliegenden Fall ca. 1 mm unterhalb des Trägers 263, thermisch isoliert und entkoppelt angebracht. Der Abstand zwischen dem Thermosensor 24 und dem Näpfchen 264 bleibt bei der Änderung der Masse der Probenflüssigkeit 265 auf Grund des Kompensationsprinzips der Ulframikrowaage 26 konstant. Das Kühl- und Heizsystem 19 wird entsprechend der Temperaturaufhahme des Gebers 20 zur Konstanthaltung bzw. Regelung der Temperatur in der Messkammer 25 vom Computer 21 gesteuert. Der Feuchtigkeitsspender bzw. Trockner 23 wird entsprechend den an den Computer 21 gegebenen Messwerten des Gebers 22 zur Aufrechterhaltung einer konstanten Gasfeuchte in der Messkammer 25 vom Computer 21 gesteuert. Die Messwerte des Thermosensors 24 und der Waage 26 werden ebenfalls an den Computer 21 weitergeleitet und dort zur Gewinnung, Einstellung bzw. Anzeige von Wärmemengen, Dampfdruck, Verdampfringskinetik bzw. thermodynamischer Parametern verarbeitet.
Bei der Messung an einer Lösung mit der Startzusammensetzung wie im Messungsbeispiel zu Fig. 1 werden in den flachen napfförmigen Behälter 264 8 mg Flüssigkeit bei einer Messkammertemperatur von 26,8° C und einer relativen Luftfeuchte von 65,0 % eingegeben und anfängliche Masseänderungen von -1,75 μg/s und eine anfängliche Temperaturerniedrigung der Probe von 1,35°C registriert. Dem entspricht eine anfängliche Leistungsaufnahme der Probe von 3,9 μW. Gegenüber dem Referenzsystem betragen die Differenzen bezüglich der Masseabnahme anfänglich etwa 0,1 μg/s und bezüglich der Probentemperatur etwa 0,3°C, was dem Nachweis einer Differenz in der Leistungsaufnahme von 860 nW entspricht. Im übrigen wird analog dem obigen Messungsbeispiel zu Fig. 1 vorgegangen.
Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
Bezugszeichenliste
10, 25 Messkammern
11 Haltemittel
12 elliptischer Spiegel 13 zentraler Teil
14 Flüssigkeitstropfen
15 Kapillare
16 Rauch- oder Schlauchverbindung
17 Mikropipette 18 Messstrahlengang
19 Kühl- Heizsystem
20 Temperaturgeber
21 Computer
22 Feuchtemessgeber 23 Feuchtegeber bzw. Trockner
24 Thermosensor
26 Ultramikrowaage, Präzisionswaage
27 Manipulator
28 Messmikroskop 29, 30 Doppelpfeile
101, 252 Unterteil, Boden
102, 251 Oberteil, Hohlzylinder
111 zentrale Öffnung
181 Lichtquelle 182 Strahlenteiler
183 Filter
184 Objektiv
185 optischer Sensor
254, 255 Öffnungen 261 Halter
262 Schale
263 Träger
264 Näpfchen, Schale
265 Probenflüssigkeit X-X geometrische Achse
Y-Y optische Achse
F„ F2 Brennpunkte

Claims

Patentansprüche
1. Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen mit einem einheitlichen verdampfenden und/oder kondensierenden Bestandteil zur Bestimmung thermodynamischer Parameter, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine kleinste Flüssigkeitsmenge sich in einer Messkammer mit konstanter Temperatur und konstantem Dampfdruck der Flüssigkeit befindet, dass mindestens ein Thermosensor zur wiederholten Messung der von der kleinsten Flüssigkeitsmenge ausgehenden Wärmestrahlung vorgesehen ist, dass ein Messmittel zur Bestimmung der zeitabhängigen Veränderung der kleinsten Flüssigkeitsmenge vorgesehen ist und dass zur Registrierung, Anzeige, Auswertung und/oder Weiterverarbeitung der Messwerte ein
Computer vorgesehen ist.
2. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge in Form eines hängenden Tropfens vorliegt.
3. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge in ein Gefäß gefasst ist.
4. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine Lösung darstellt.
5. Anordnung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine feste Phase eines gelösten Stoffes enthält.
6. Anordnung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine Lösungsmittel bindende gelartige Substanz enthält.
7. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer gasdicht verschlossen ist.
8. Anordnung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisches Messmittel zur Ermittlung der zeitabhängigen Veränderung der Geometrie des Tropfens vorgesehen ist.
9. Anordnung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das optische Messmittel einen Filter zur Zurückhaltung von Störstrahlungen aufweist.
1 O.Anordnung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur zeitabhängigen Veränderung der Masse der kleinsten
Flüssigkeitsmenge eine Präzisionswaage dient.
1 1. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Messkammer ein elliptischer Reflektor angeordnet ist, in dessen einem Brennfleck sich die kleinste Flüssigkeitsmenge und in dessen anderem
Brennfleck sich der Thermosensor befindet.
12. Anordnung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sich im
Falle einer in einem Gefäß gefassten kleinsten Flüssigkeitsmenge der eine Brennfleck sich auf der freien Grenzfläche der Flüssigkeitsmenge und der andere Brennfleck des elliptischen Reflektors sich auf der
Thermosensorfläche befindet.
13. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Thermosensor in unmittelbarer Nähe der kleinsten Flüssigkeitsmenge befindet.
14. Anordnung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Tropfen mit Hilfe einer Messpipette und einer in die Messkammer hineinragenden, verstellbaren Kapillare erzeugt wird.
15. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur
Beobachtung und/oder Vermessung der kleinsten Flüssigkeitsmenge einschließlich der ihr enthaltenen festen Phasen ein Messmikroskop vorgesehen ist, das durch die Wandung der Messkammer hindurchragt und verstellbar angeordnet ist.
16. Anordnung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sich nur die Waagschale der Präzisionswaage mit der kleinsten Flüssigkeitsmenge innerhalb der Messkammer befindet.
17. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Beheizung oder Kühlung der Messkammer eine entsprechende Spirale entlang der Seitenwand angeordnet ist.
18. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Messkammer ein Feuchtegeber und oder Trockner angeordnet ist.
19. Anordnung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Mittel zur Erzeugung eines konstanten Dampfdrucks der Lösung vorgesehen sind.
20. Anordnung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Computer auch der Steuerung der Beheizung, Kühlung, Gasfeuchte und/oder Gastrocknung dient.
21. Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehr kleinste Flüssigkeitsmengen mit einem einheitlichen verdampfenden und/oder kondensierenden Bestandteil sich in einer Messkammer befinden.
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