DE10306077B4 - Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen zur Bestimmung thermodynamischer Parameter - Google Patents
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Abstract
Description
- Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen zur Bestimmung thermodynamischer Parameter gemäß der Gattung der Patentansprüche. Die Wärmemengen können von vornehmlich aus Flüssigkeit bestehenden, sehr kleinen Proben während der Verdampfung aufgenommen und/oder der Kondensation freigesetzt werden.
- Die Publikation von Albert M. Schwartz und Kiris A. Berglund „In situ monitorig and control of lysozyme concentration during crystallization in a hanging Drop" Journal of Crystal Growth 210 (2000), S. 753–760 offenbart eine Vorrichtung, bei der ein Raman Spektroskop mit Glasfaseroptik zur Proteinanalyse in einem hängenden Tropfen während des Kristallisdationsprozesses verwendet wird.
- Die Publikation von Zahang-Youg Shu, Hai-Yun Gong und Ru-Chang Bi „In situ measurement and dynamic control of evaporation rate in vapor diffusion crystallization" Journal of Crystal Growth 192 (1998), S. 282–289 offenbart eine gewichtssensitive Einrichtung zur vor-Ort-Messung der Wasserverdampfung während der Proteinkritallisation.
- Die erfindungsgemäße Anordnung dient vornehmlich zur gleichzeitigen Messung von spezifischer Verdampfungswärme und Dampfdruck von Lösungen nahe Raumtemperatur. Sofern in der Flüssigkeit ein chemisches Gleichgewicht vorliegt und der Verdampfungs- und/oder Kondensationsvorgang mit einer Verschiebung des chemischen Gleichgewichts verbunden ist, dient die Anordnung auch zur Messung der spezifischen chemischen Reaktionswärme. An zusammengesetzten Systemen, bestehend aus einer Lösung im Kontakt mit einer festen (kristallinen) Phase des gelösten Stoffes, dient die Vorrichtung auch der Messung der Konzentration der gesättigten Lösung und der spezifischen Lösungswärme. Die kleinste Flüssigkeitsmenge kann auch eine das Lösungsmittel bindende gelartige Substanz sein. Die Anordnung ist für Messungen an solchen Lösungen vorgesehen, bei denen der Dampfdruck des Lösungsmittels den des gesättigten Wasserdampfes nicht größenordnungsmäßig übersteigt und der Dampfdruck des gelösten Stoffes über der Lösung gegenüber dem des Lösungsmittels vernachlässigbar klein ist.
- Aus dem Stand der Technik ist für alle bisherigen Kalorimeterprinzipien die Erkenntnis ableitbar, dass die noch nachweisbare Leistung umso kleiner wird, je schneller die zu messende Wärmemenge freigesetzt wird. Die sich dabei ergebende charakteristische Zeit bestimmt die Zeitkonstante, die das Kalorimeter mindestens haben muss, um die gesamte freigesetzte Wärmemenge zu bestimmen. Bei derzeit technisch realisierbaren maximalen Zeitkonstanten von ca. 1000 s beträgt hiernach die noch sicher nachweisbare Leistung etwa 0,1 μW; sie fällt bei einer Zeitkonstanten von 30 s auf ca. 10 nW ab. Die beim Einsatz von sehr kleinen Substanzmengen wünschenswerte Miniaturisierung der Kalorimeter, beispielsweise unter Benutzung thermisch gesteuerter Mikromesszellen auf Chip-Basis, sind folglich nur dann vorteilhaft bei der Messung von Wärmemengen im nJ-Bereich einzusetzen, wenn diese Wärmemenge innerhalb einiger Sekunden verfügbar ist. Diese dem Stand der Technik entsprechende Erkenntnis ist den Anforderungen an die Messaufgabe, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelöst werden soll, gerade entgegengesetzt.
- Ausgehend vom Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zu Grunde, kleine Wärmeleistungen im nW-Bereich, die während der Verdampfung und/oder Kondensation eines Teiles der Flüssigkeit der Probe über den Zeitraum von vorzugsweise 1000 s von der Probe der Größenordnung 1 μl selbst aufgenommen oder abgegeben werden, sowie kleine Differenzen von Wärmeleistungen gegenüber einer Referenzmessung von derselben Größenordnung zu bestimmen. Da die zu messende Wärmeleistung auch von der Verdampfungs- und/oder Kondensationsgeschwindigkeit abhängt, sollte die angestrebte erfindungsgemäße Anordnung auch die messtechnische Erfassung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsproben ermöglichen, wobei diese Messungen gleichzeitig zur Bestimmung des Dampfdruckes der Flüssigkeit oder kleinen Differenzen des Dampfdruckes gegenüber einer Referenzprobe dienen sollen. Wegen der Kleinheit der Proben besteht die Notwendigkeit, die Messung so zu gestalten, dass der Einfluss von Störungen auf die Messung durch den Messvorgang selbst weitgehend ausgeschaltet wird. Schließlich soll es möglich sein, aus den bei der Messung direkt gewonnenen Daten (Probentemperatur, Probenvolumen bzw. Probenmasse als Funktion der Zeit) unter Zuhilfenahme von Modellanalysen auf die nach dem Verfahren unmittelbar zu bestimmenden Größen Wärmeleistung und Dampfdruck zurückzurechnen.
- Gemäß der Erfindung wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst und durch die Merkmale der Unteransprüche vorteilhaft ausgestaltet.
- In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Anordnung wird eine Probe in eine Messkammer eingebracht, in der Temperatur und Dampfdruck des Lösungsmittels (relative Luft- bzw. Gasfeuchte) konstant gehalten werden. Gemessen werden gleichzeitig der spontane Masseverlust der Probe und die spontane Temperaturerniedrigung an der Probenoberfläche gegenüber der Temperatur in der Messkammer in Abhängigkeit von der Zeit. Die Anordnung ist grundsätzlich so aufgebaut, dass die Probe ausschließlich mit dem Gas in der Messkammer im thermischen Kontakt steht und ein Stoffübergang an der Probenoberfläche ausschließlich zum Gas in der Messkammer stattfinden kann. Die Oberflächentemperatur der Probe wird pyrometrisch, d. h. berührungsfrei gemessen. Die Auswertung aller Daten erfolgt computergestützt in einer nachgeordneten Peripherie.
- In der erfindungsgemäßen Anordnung repräsentiert die Probe selbst die Arbeitssubstanz eines Kalorimeters, das vorzugsweise unter der Bedingung des quasistationären Wärmeaustausches mit der Umgebung betrieben wird, wobei die von der Probe freigesetzte oder absorbierte Wärmeleistung aus dem Zeitverlauf der an der Probenoberfläche gemessenen Temperatur berechnet wird. Die Anordnung ist insbesondere dazu bestimmt, Messungen an kleinen Proben für den Fall vorzunehmen, dass die zu erfassende Wärmemenge sehr langsam freigesetzt wird. Dabei soll bei einer Probenmasse von ca. 1 mg ein Auflösungsvermögen der Wärmeleistung in der Größenordnung von 10 nW bei einer Zeitkonstanten in der Größenordnung von 1000 s erreichbar sein.
- Ausgehend von den unmittelbar bestimmbaren Messgrößen Wärmemenge und Dampfdruck dient die erfindungsgemäße Anordnung insbesondere der Bestimmung von daraus ableitbaren thermodynamischen Größen, wie dem Exzessbeitrag des chemischen Potentials bzw. der Enthalpie des Lösungsmittels, die die Wechselwirkung des gelösten Stoffes mit dem Lösungsmittel oder die Wechselwirkung der Moleküle des Lösungsmittels untereinander charakterisieren. An zusammengesetzten Systemen, die also feste und/oder gelartige Substanzen enthalten, dient die Anordnung auch zur direkten Ermittlung von Teilen des Phasendiagrammes.
- Speziell soll die Vorrichtung gemäß der Erfindung bezüglich ihrer Leistungsparameter und ihrer konstruktiven Details den Anforderungen genügen, die für Messungen an wässrigen Lösungen von biologischen makromolekularen Verbindungen, z.B. Proteinen, unter Einschluss von Elektrolyt- und Pufferzugaben zu stellen sind. Diese Anforderungen gehen von folgenden Voraussetzungen aus:
- a) Proteine, insbesondere Proteineinkristalle stehen häufig nur in kleinsten Mengen (Größenordnung μg) zur Verfügung.
- b) Proteinlösungen kontaminieren Glas-, Silizium- und andere Oberflächen, die nur schwer und unter Einsatz chemisch aggressiver Mittel zu reinigen sind. Diese Kontaminationen können hochempfindliche und teure Mikrochip- Kalorimeter nach einmaliger Messung an Proteinlösungen unbrauchbar machen.
- c) Im Vergleich zu konventionellen (anorganischen) Systemen ist die Wachstums- bzw. Auflösungsgeschwindigkeit von Proteinkristallen um ein bis zwei Größenordnungen kleiner. Das bedeutet, dass die nachzuweisenden Wärmeleistungen bei Kristallisation bzw. Auflösung entsprechend niedriger als bei konventionellen Systemen sind.
- d) Unter Normalbedingungen (Zimmertemperatur, Atmosphärendruck) erweisen sich die Proteineinkristalle als stabil nur im ständigen Kontakt mit der gesättigten Lösung, außerdem sind sie sehr empfindlich gegenüber mechanischen und thermischen Beanspruchungen. Eine unsachgemäße Handhabung der Proteineinkristalle bei kalorimetrischen Messprozeduren kann somit die Resultate verfälschen.
- Darüber hinaus soll die erfindungsgemäße Anordnung thermodynamische Messungen in einer zeitökonomischen Art und Weise ermöglichen, so dass sie zur routinemäßigen Charakterisierung (vergleichbar mit der differentiellen Thermoanalyse bei anorganischen Systemen) bei allen Untersuchungen zum Kristallwachstum von Proteinen eingesetzt werden kann.
- In der erfindungsgemäßen Anordnung werden an der zu untersuchenden Probe (wässrige Lösung) gleichzeitig zwei unabhängige Messungen ausgeführt. Während der gesamten Messdauer wird erstens der Masseverlust der Probe infolge einer durch die zu wählenden Umgebungsbedingungen stattfindenden ständigen Verdampfung des Lösungsmittels registriert. Zweitens wird während der gesamten Messdauer eine kalorimetrische Messung der Verdampfungswärme pro Zeiteinheit durchgeführt, wobei die Arbeitssubstanz der Kalorimeteranordnung, die die Anordnung darstellt, durch die zu untersuchende Probe selbst repräsentiert wird. Diese kalorimetrische Messung wird auf nicht-invasivem Wege dadurch realisiert, dass die Oberflächentemperatur der Probe pyrometrisch bestimmt und fortlaufend mit Hilfe mindestens eines Thermosensors registriert wird.
- Die zu untersuchende Probe (wässrige Lösung) befindet sich in der erfindungsgemäßen Anordnung in einer luftdicht abgeschlossenen Messkammer, in welcher Temperatur und relative Luftfeuchte genau einstellbar sind und während der gesamten Messdauer konstant gehalten werden sowie Temperaturgradienten und Konvektion weitgehend vermieden werden. Die Anordnung ist so getroffen, dass die Probe praktisch nur über ihre freie Grenzfläche zum umgebenden Gasraum thermischen Kontakt zu ihrer Umgebung hat und ein Stoffübergang von der Probe zu ihrer Umgebung praktisch nur über diese freie Grenzfläche stattfinden kann. Zur pyrometrischen Messung der Oberflächentemperatur der Probe befinden sich im Inneren der Messkammer ein elliptischer Hohlspiegel und ein Strahlungsempfänger. Diese sind so positioniert, dass sich ein Brennpunkt des Hohlspiegels genau auf der Grenzfläche der Probe zur Messkammer hin und der andere auf der Sensorfläche des Strahlungsempfängers befinden. Damit wird dieser Teil der freien Grenzfläche der Probe auf die Aperturöffnung des Strahlungsempfängers abgebildet, so dass eine Messung der Oberflächentemperatur durchgeführt werden kann.
- In einer Ausführungsform kann die Erfindung bspw. so gestaltet sein, dass die Probe als hängender Tropfen an der Spitze einer feinen, vertikal ausgerichteten Kapillare vorliegt. Die Geometrie der Kapillare wird so gewählt, dass sich der hängende Tropfen mit möglichst großem Durchmesser, bezogen auf den äußeren Durchmesser der Kapillare, in koaxialer Ausrichtung zur Kapillare ausbildet (Kapillare mit sich keilförmig zur Spitze hin verringernder Wandstärke, z.B. durch Abschleifen hergestellt. Außen- bzw. Innendurchmesser der Kapillare an der Spitze etwa 80 μm bzw. 50 μm). Außerdem ist die Oberfläche der Kapillare in deren Mündungsbereich passiviert (z. B. durch Aufbringen eines Silanfilmes), um eine Deformation der sphärischen Tropfenform oder ein Masseverlust des Tropfens infolge Bildung eines Flüssigkeitsfilmes an der äußeren Mantelfläche der Kapillare zu verhindern. In diesem Fall wird die Bestimmung der Tropfenmasse mittels eines Messmikroskops durchgeführt, das aus dem Außenraum in die Messkammer hineinführt und derart angeordnet ist, dass sich der Tropfen in dessen Objektebene befindet und eine Vermessung der geometrischen Parameter des Tropfens gestattet. Zur Erzeugung des Tropfens kann die Kapillare als Spitze einer von außen befüllbaren und bedienbaren Messpipette ausgebildet werden, die gleichzeitig als Reservoir für die Probenflüssigkeit und zur thermischen Equilibrierung der Probe vor Beginn der Messung dienen kann.
- In einer zweiten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Anordnung z. B. so aufgebaut sein, dass sich die zu untersuchende Probe in einem nach oben offenen napfförmigen Behältnis im Inneren der Messkammer befindet, so dass nur der obere Meniskus der Flüssigkeit mit dem Messkammervolumen Kontakt hat. Das Behältnis muss aus einem sehr schwer benetzbaren, inerten Material mit extrem kleiner Wärmeleitfähigkeit bestehen und typische Innenabmessungen von maximal 4 mm Durchmesser und 1 mm Höhe haben. Die Bestimmung der Probenmasse erfolgt in diesem Fall mittels Wägung. Das Behältnis ist hierzu mit einer in die Messkammer hineinführenden Waagschale einer Präzisionswaage mit elektromagnetischer Kraftkompensation und einer Messgenauigkeit von ca. 0,1 μg verbunden, wodurch die Masse der Flüssigkeit im Behältnis ständig registriert werden kann. Zur Bedienung ist eine vom Außenraum durch die Wand in die Messkammer hineinführende und von außen bedienbare Messpipette so angebracht, dass mit deren Hilfe eine definierte Menge Probenflüssigkeit in das näpfchenförmige Behältnis eingefüllt werden kann. Gleichzeitig dient diese Messpipette als Vorratsreservoir und zur thermischen Equilibrierung der zu untersuchenden Lösung. Für Messungen an zusammengesetzten Systemen, bestehend aus einer Lösung im Kontakt mit einer festen (kristallinen) Phase des gelösten Stoffes, kann diese Messpipette eine so große Ausflussöffnung haben, dass mit der zu untersuchenden Lösung ein kleiner Einkristall (typische Abmessung einige hundert μm) in das zur Aufnahme der Lösung vorgesehene Behältnis eingebracht werden kann. Schließlich kann die Messkammerwand eine Durchführung für ein Messmikroskop (z.B. Endoskop) enthalten, das so angeordnet ist, dass der Flüssigkeitsmeniskus im näpfchenförmigen Behältnis und ggf. ein darin befindlicher Einkristall beobachtbar sind.
- Zur Messanordnung gehört gemäß der Erfindung eine Peripherie zur Datenerfassung und -auswertung sowie zur Steuerung. Die zeitliche Erfassung der Geometrieparameter des hängenden Tropfens über das Messmikroskop erfolgt vorzugsweise mittels einer nachgeschalteten Bildverarbeitung.
- Der Dampfdruck des Lösungsmittels (z.B. Wasser) in der Messkammer wird in großer Entfernung von der Probe durch die relative Luftfeuchte in der Messkammer bestimmt und ist im Regelfall kleiner als der Gleichgewichts-Dampfdruck des Lösungsmittels über der Lösung, der direkt über dem Flüssigkeitsmeniskus herrscht. Die Probe wird in die Messkammer eingebracht, sobald sich die Temperatur der in der Pipette befindlichen Probenflüssigkeit an die Temperatur in der Messkammer angeglichen hat (Temperaturdifferenzen bis zu 1 Grad C sind zulässig). Unmittelbar nach dem Einbringen der Probe setzt die Verdampfung des Lösungsmittels durch gerichtete Diffusion von der freien Grenzfläche der Probe in das Messkammervolumen ein. Aus der gemessenen zeitlichen Veränderung der Masse der Probe wird die Verdampfungsrate des Lösungsmittels bestimmt und daraus der Gleichgewichts-Dampfdruck des Lösungsmittels ermittelt.
- Als Folge der Verdampfung des Lösungsmittels erniedrigt sich die Temperatur der Probe gegenüber der Temperatur in der Messkammer (in großer Entfernung vom Tropfen), bis sich die zeitlich aufzuwendende Verdampfungswärme (Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels) und die dem Tropfen durch Wärmeleitung aus dem Gasraum der Messkammer zugeführte Wärmeleistung nahezu ausbalancieren und sich eine quasistationäre Temperaturdifferenz einstellt. Aus der pyrometrisch gemessenen zeitabhängigen Differenz der Temperaturen an der Probenoberfläche einerseits und in der Messkammer andererseits und unter Hinzuziehnung der gemessenen zeitabhängigen Verdampfungsrate der Probe wird die Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels ermittelt.
- Die fortwährende Verdampfung des Lösungsmittels während der Messung hat einen stetigen Anstieg der Konzentration der Lösung und damit eine stetige Veränderung (im Allgemeinen eine Verringerung) des Dampfdrucks des Lösungsmittels zur Folge, solange die gelösten Komponenten nicht kristallisieren. Insbesondere ergeben sich charakteristische Abweichungen der Verdampfungsrate im Vergleich zu einer aus reinem Lösungsmittel bestehenden Probe, die gemessen und aus denen der Exzessanteil des chemischen Potentials des Lösungsmittels als Zielgröße berechnet wird. Als Folge der zunehmenden Konzentration der Lösung während der Messung hängt auch die Verdampfungsenthalpie des Lösungsmittels von der Zeit ab. Aus den charakteristischen Abweichungen, bezogen auf die konstante Verdampfungsenthalpie des reinen Lösungsmittels, wird der Exzessanteil der molekularen Enthalpie des Lösungsmittels in der Lösung als Zielgröße ermittelt.
- Wird die relative Luftfeuchte in der Messkammer so eingestellt, dass der Dampfdruck des Lösungsmittels in der Messkammer kleiner ist als der über der gesättigten Lösung, so zeigt eine anfänglich untersättigte Lösung einen zeitlichen Anstieg der Konzentration über die Sättigungskonzentration hinaus als Folge der verzögerten Keimbildungskinetik der kristallinen Phase. Wird in die untersättigte Lösung bekannter Konzentration ein kleiner Einkristall des gelösten Stoffes von den o.g. typischen Abmessungen zu einem geeigneten Zeitpunkt eingebracht, so erfolgt zunächst durch Auflösung eine Verkleinerung seiner Abmessungen, bis mit dem Übergang in den Bereich der übersättigten Lösung Kristallwachstum stattfindet. Die Masse des eingebrachten Kristalles ist dabei so klein, dass die durch dessen Auflösung verursachte zusätzliche Konzentrationserhöhung der Lösung vernachlässigbar bleibt. Mit Hilfe des Messmikroskopes und ggf. einer nachgeschalteten Bildverarbeitung werden die Abmessungen des eingebrachten Kristalles zeitlich registriert und aus dem Zeitpunkt des Überganges von der Auflösung zum Wachstum die Sättigungskonzentration (Punkt im Phasendiagramm) ermittelt.
- Bei eingesetzten Einkristallen mit hinreichend großen Abmessungen (ggf. größer als die oben genannten) wird der Übergang von der Auflösung zum Wachstum bei der pyrometrischen Temperaturmessung als signifikanter Knickpunkt registriert, da ein Umschlagen von verbrauchter zu freigesetzter Lösungswärme erfolgt. Sofern aus den Beobachtungen mit dem Messmikroskop die Auflösungs- bzw. Wachstumsrate (Masse pro Zeit) des Kristalles bestimmt werden kann, folgt rechnerisch aus den Daten der pyrometrischen Temperaturmessung die molekulare Lösungsenthalpie, aus der wiederum die Temperaturabhängigkeit der Sättigungskonzentration (Kurve im Phasendiagramm) ermittelbar ist.
- Bei allen Ausführungen der erfindungsgemäßen Anordnung müssen bedarfsweise Kalibrierungsmessungen an Lösungen mit bekanntem Dampfdruck bzw. bekannter Verdampfungswärme durchgeführt werden. Bei Messungen am hängenden Tropfen werden hierbei diejenigen Messfehler eliminiert, die dadurch entstehen, dass das am Strahlungsempfänger anliegende Signal zusätzlich eine schwache Abhängigkeit vom Tropfenradius aufweist. Sofern die Probe in das napfförmige Behältnis eingebracht ist, dienen die Kalibrierungsmessungen zur Bestimmung von Übergangskoeffizienten des Wärme- und Stofftransportes zwischen Probe und Messkammer.
- Alle Ausführungen der erfindungsgemäßen Anordnung können dahingehend erweitert werden, dass mehrere kleinste Flüssigkeitsmengen auf gleichartige Weise in einer gemeinsamen Messkammer so angeordnet sind, dass gleichzeitig an allen kleinsten Flüssigkeitsmengen die Oberflächentemperatur und die Verdampfungs- bzw. Kondensationskinetik gemessen werden kann. Befindet sich unter diesen kleinsten Flüssigkeitsmengen eine Probe, deren Verdampfungswärme und Dampfdruck bekannt sind, so können die Messdaten der übrigen Proben auf diese bekannte Probe bezogen werden, so dass diejenigen Messfehler eliminiert werden können, die auf eine ungenaue Bestimmung von Temperatur und Dampfdruck in der Messkammer in großer Entfernung von den kleinsten Flüssigkeitsmengen bedingt sind.
- Im Gegensatz zu herkömmlichen Kalorimetern ist bei der erfindungsgemäßen Anordnung die an der Arbeitssubstanz gemessene zeitabhängige Temperaturdifferenz ΔT(t) zur Umgebung ein Maß für die von der Probe abgegebene oder aufgenommene Wärmeleistung N(t), sofern quasistationäre Bedingungen eingehalten werden, d. h., wenn sich N(t) zeitlich so langsam ändert, dass sich der Verlauf von N(t) zu früheren Zeiten als der Messzeit t nur als kleine Korrektur zu ΔT(t) auswirkt. Die mit der Anordnung entsprechend ihrer Bauart und ihrem Verwendungszweck in der Praxis zu messenden typischen Wärmeleistungen liegen in der Größenordnung von 10 bis 100 μW und verändern sich mit einer charakteristischen Zeitkonstanten τ = |N(t)/(dN(t)/dt)| ≥ 1·103 s. Die Theorie zeigt, dass hierfür Quasistationarität besteht. Für Messungen am hängenden Tropfen ergibt sich dann eine Empfindlichkeit von ΔT(t)/N(t) ≅ 1/(4π αg R0(t)), wobei R0(t) den zeitabhängigen Tropfenradius und αg die Wärmeleitfähigkeit der Luft bedeuten. Daraus folgt ΔT(t)/N(t) ≅ 6·103 K/W für die typischen Werte R0 = 5·10–4 m sowie αg = 0,025 W/K·m.
- Das theoretische Auflösungsvermögen der Anordnung bei der Messung von N(t) wird durch zwei grundsätzliche Einflussfaktoren begrenzt: das Rauschen des Thermosensors zusammen mit der nachgeschalteten Elektronik und die Genauigkeit der Bestimmung der Verdampfungsrate. Für die pyrometrische Temperaturmessung wird ein hochempfindlicher Thermosensor mit einer maximalen spektralen Empfindlichkeit im Wellenlängenbereich des Maximums der Strahlung des schwarzen Körpers bei Zimmertemperatur, d. h. im Spektralbereich um 10 μm oder oberhalb eingesetzt. Damit wird eine Messung der Oberflächentemperatur des hängenden Tropfens weitgehend unabhängig von der speziellen Zusammensetzung der wässrigen Lösung sichergestellt. Hierfür geeignet ist ein kommerzieller Thermosensor, der keine Kühlung benötigt. Seine Zeitkonstante beträgt etwa 60 ms. Der Dynamikumfang dieses Thermosensors ist ≥ 105. Damit kann eine bequeme Kalibrierung des Thermosensors an die zu messende Temperatur im oberen Bereich der registrierten Strahlungsleistung vorgenommen werden.
- Die Nachweisempfindlichkeit des Thermosensors wurde im praktischen Betrieb mit einer am hängenden Tropfen arbeitenden Vorrichtung zu 170 μV/K bestimmt. Bei einer optimalen Tastfolgefrequenz von 10 Hz für die pyrometrische Messung ergibt sich unter Berücksichtigung des Einflusses der peripheren Elektronik ein rauschbedingter Messfehler von ± 0,5 μV der registrierten Spannungswerte, entsprechend einem Messfehler der registrierten Temperatur von ± 3·10–3 K je Einzelmessung. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden die Temperaturdaten über charakteristische Zeitintervalle der Länge τ an den idealen theoretischen Verlauf angepasst. Dabei verbessert sich der anzunehmende statistische Fehler (δT)stat der Temperaturmessung auf (δT)stat = ± 3·10–5 K, entsprechend einem theoretischen, rauschbedingten Beitrag zur Auflösungsgrenze der von der Vorrichtung registrierten Leistung von (δN)R ≅ 5·10–9 W.
- Die theoretische Genauigkeitsgrenze, mit der die Probenmasse beim hängenden Tropfen ermittelt werden kann, wird durch die Messunsicherheit δR0 bei der Bestimmung des Tropfenradius, d. h. durch die Grenze der mikroskopischen Auflösung gegeben. Für ein Beobachtungsmikroskop mit einer Apertur < 1 ergibt sich für eine Einzelmessung ein aperturbedingter Messfehler δR0 ≈ 5·10–7 m. Mit einer automatisierten Messung mittels Bildanalyse kann alle 10 s eine Messung des Tropfenradius vorgenommen werden. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden die Daten des Tropfenradius über charakteristische Zeitintervalle der Dauer τ an den idealen theoretischen Verlauf angepasst. Dabei verbessert sich der theoretische statistische Fehler der Radiusmessung auf (δR0)stat = ± 5·10–8 m. Bei der Bestimmung der Wärmeleistung ergibt sich hieraus ein zusätzlicher Fehler (δN)Ap. Dieser folgt aus (δN)Ap/N(t) ≈ 3·(δR0)stat/R0(t) ≈ ± 3·10–4 und ist proportional zu der gemessenen Leistung N(t). (δN)Ap hat die Größenordnung der theoretischen rauschbedingten Auflösungsgrenze (δN)R, wenn Leistungen in der Größenordnung von 10 μW gemessen werden.
- Bei einer Vorrichtung, die mit einem näpfchenförmigen Behältnis für die Probe ausgestattet ist, sind bezüglich der Empfindlichkeit, der Zeitkonstanten und der rauschbedingten Auflösungsgrenze der Leistungsmessung grundsätzlich höhere Werte (aber von gleicher Größenordnung wie beim hängenden Tropfen) erreichbar, da auf Grund der verminderten freien Oberfläche die Übergangskoeffizienten des Wärme- und Lösungsmitteltransports zwischen Probe und Messkammer kleiner sind als beim hängenden Tropfen. Hinsichtlich der Bestimmung der Verdampfungsrate der Probe lassen sich unter Verwendung von Präzisionswaagen und unter Berücksichtigung der Leistungsfähigkeit der nachgeschalteten A/D-Wandler an zeitabhängigen Probenmassen m(t) der Größenordnung 5 mg Wägungen mit einer Genauigkeit von ± 0,1 μg im zeitlichen Abstand von 1 s durchführen. Bei der nachfolgenden computergestützten Auswertung werden diese Daten über charakteristische Zeitintervalle der Länge τ an den idealen theoretischen Verlauf angepasst, wobei sich der anzunehmende statistische Fehler der Wägung auf (δm)stat = ± 3·10–9 g verbessert. Hierdurch wird ein Fehler (δN)W bei der Bestimmung von N(t) gemäß (δN)W/N(t) ≈ (δm)stat/m(t) ≈ ± 1·10–6 verursacht. Für N(t) in der Größenordnung von 10 μW hat (δN)W die Größenordnung 10–11 W und ist damit kleiner als die rauschbedingte Auflösungsgrenze.
- Die Erfindung soll nachstehend an Hand der schematischen Zeichnung mit Aufrissdarstellungen von drei Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Es zeigen:
-
1 eine erste erfindungsgemäße Anordnung, bei der die Probe als hängender Tropfen vorliegt, -
2 eine zweite erfindungsgemäße Anordnung, bei der sich die Probenflüssigkeit in einem napfförmigen Behältnis befindet, und -
3 eine dritte erfindungsgemäße Anordnung mit direkter Messung der Wärmestrahlung. - In
1 ist eine gasdicht abgeschlossene Messkammer10 mit einer geometrischen Achse X-X durch Haltemittel11 in zwei Teile101 und102 geteilt, von denen das Oberteil102 auf das Unterteil101 nach Durchfüchrung der Vorbereitungen zur Messung aufsetzbar ist. Die als Strebenkonstruktion oder Zwischenboden mit einer zentralen Öffnung111 ausgebildeten Haltemittel11 sind bestimmt zum Halten eines elliptischen Spiegels12 , der die zentrale Öffnung111 ausfühllt oder sich zumindest in ihr befindet und dessen optische Achse O-O mit der geometrischen Achse X-X vorzugsweise koinzidiert. Der elliptische Spiegel12 ist in einem zentralen Teil13 strahlendurchlässig und hat zwei Brennpunkte F1 und F2 auf seiner optischen Achse O-O, wobei sich im Brennpunkt F1 (und in dessen unmittelbarer Umgebung und deshalb: Brennfleck) ein Flüssigkeitstropfen14 einer Lösung und im Brennpunkt F2 (und in dessen unmittelbarer Umgebung = Brennfleck) ein Thermosensor24 befinden. Der Durchmesser des Tropfens14 soll < 2 mm sein, und die in ihm enthaltene Menge an Probenflüssigkeit soll < 4 μl betragen. Der Tropfen14 hängt frei und unter der Wirkung der Schwerkraft senkrecht an einer Kapillare15 , deren Durchmesser < 300 μm ist, die über eine (flexible) Rohr- oder Schlauchverbindung16 an eine Mikropipette17 angeschlossen ist. Zur simultanen Bestimmung des Tropfendurchmessers dient ein Messstrahlengang18 , der sich im wesentlichen im Messkammerteil101 befindet und der als optische Elemente eine Lichtquelle181 , einen Strahlenteiler182 , einen Filter183 und ein Objektiv184 sowie einen optischen Sensor185 (bspw. eine CCD-Kamera) enthält. Der Tropfen14 wird von der Lichtquelle181 über den Strahlenteiler182 und das Objektiv184 beleuchtet. Der am Tropfen14 reflektierte und gestreute Messstrahlengang18 gelangt durch das Objektiv184 und den Strahlenteiler182 auf den Sensor185 und erzeugt dort ein Bild des Tropfens14 . Der im Messstrahlengang18 angeordnete optische Filter183 nimmt alle Störstrahlungen weg, die Einfluss auf das thermische Gleichgewicht des Tropfens14 und seiner Umgebung haben könnte. Zur Konstanthaltung bzw. Regelung der Temperatur in der Messkammer10 dient ein Kühl-/Heizsystem19 , das unter Anwendung eines Temperaturgebers20 von einem Computer21 gesteuert wird. Zur Aufrechterhaltung einer konstanten Feuchte in der Messkammer10 sind ein Feuchtemessgeber22 und ein Feuchtegeber bzw. Trockner23 vorgesehen, die ebenfalls vom Computer21 gesteuert werden. Schließlich werden die Messdaten der Oberflächentemperatur vom Thermosensor24 und des sich mit der Zeit verändernden Tropfendurchmessers vom Sensor185 aufgenommen und im Computer21 gespeichert und ausgewertet. - Das nachfolgende Messungsbeispiel benutzt Wasser als Lösungsmittel und zu Messungsbeginn in diesem gelöst 20mM HCl + 50mM Na Citrat + 1% Phenol (pH = 6,5) als elektrolytische und Pufferbestandteile sowie 0,6 mg/ml gelöstes Protein mit dem Molekulargewicht 35000 (spezielle Insulin-Mutante) enthält. Zu dieser Messung wird eine Messung an einem Referenzsystem durchgeführt, das bei sonsten gleicher Zusammensetzung kein Protein enthält. Diese Referenzmessung vereinfacht die Aufgabenstellung, nämlich diejenigen Beiträge zu den Messdaten zu bestimmen, die unmittelbar durch den Proteinanteil der Lösung bedingt sind. Um definierte Verhältnisse zu erreichen, werden in diesem Beispiel alle Messungen beendet, sobald das Tropfenvolumen den halben Ausgangswert, bzw. die Konzentration der gelösten Stoffe den doppelten Ausgangswert erreicht hat. Dabei werden für die eigentliche Messung 1620 s und für die Referenzmessung 2900 s benötigt.
- Im Verlauf der Messung nehmen infolge der Verdunstung der Tropfenradius ab und die Konzentration der gelösten Bestandteile zu, so dass sich die in vorstehender Tabelle enthaltenen Anfangsdaten für den Tropfenradius, die Tropfentemperatur, die aufgenommene Wärmeleistung und den Dampf- bzw. Gasdruck des Lösungsmittels erkennbar mehr oder weniger stark verändern. Aus dem zeitlichen Verlauf der Messwerte gegenüber denen des Referenzsystems können interessierende thermodynamische Daten, die durch den Proteinanteil bestimmt sind, ermittelt werden. Im vorstehenden Beispiel ergeben sich μ (ex) / 2/kT = 0,38 μ (ex) / 3/kT = –0,14, h (ex) / 2/kT = 8,86, h (ex) / 3/kT = –4,08, wobei μ (ex) / 2, μ (ex) / 3 die (molekularen) chemischen Exzesspotentiale des Lösungsmittels zweiter und dritter Ordnung in der Lösung (bezüglich der Gesamt-Konzentrationsabhängigkeit), h (ex) / 2, h (ex) / 3 die molekularen Exzessenthalpien des Lösungsmittels zweiter und dritter Ordnung in der Lösung (bezüglich der Gesamt-Konzentrationsabhängigkeit), k die Boltzmann- Konstante und T die absolute Temperatur darstellen.
- Bei diesem Messungsbeispiel sind sowohl die in der Tabelle aufgeführten Messwerte als auch die entsprechenden Differenzbeträge zu den Referenzmessungen wesentlich höher als die oben abgeleiteten rauschbedingten Messfehler. Die Kleinheit der rauschbedingten Messfehler ist aber z.B. dann sehr wichtig, wenn unter den Bedingungen einer sehr langsamen Tropfenkinetik (zeitliche Änderungen des Tropfenradius < 10 μm/s) kleine Differenzen (im Bereich von 1 %) zu entsprechenden Referenzmessungen sicher bestimmt werden müssen.
- In
2 ist eine Messkammer25 dargestellt, bei der ein einen Hohlkörper, vorzugsweise Hohlzylinder bildendes Oberteil251 durch einen Boden252 luftdicht verschließbar ist. Durch den Boden252 ist ein stabförmiger Halter261 einer Schale262 einer Ultramikrowaage (Präzisionswaage)26 geführt, auf der sich direkt oder über einen Träger263 ein Näpfchen oder eine Schale264 mit einer Probenflüssigkeit265 befindet, dessen/deren Fassungsvermögen μl beträgt, wobei das Näpfchen264 thermisch von seiner Unterlage isoliert ist. Zur Einbringung der Probenflüssigkeit dient ein Manipulator27 , der durch eine Öffnung255 in der Wandung des Oberteils251 in die Messkammer25 hineinragt und in seiner Längsrichtung, wie durch einen Doppelpfeil29 angedeutet, verstellbar ist. Die Ultramikrowaage26 dient zur Bestimmung der Probenmasse; sie hält nach dem Kompensationsprinzip die vertikale Position des Meniskus der Flüssigkeit265 vermöge seiner starren Kopplung an die Waagschale262 über den Träger263 konstant. Die Probenflüssigkeit265 befindet sich im Brennpunkt (Brennfleck) F1 bzw. seiner Umgebung eines elliptischen Spiegels12 , der an der Decke des Oberteils251 befestigt ist und in dessen anderem Brennpunkt (Brennfleck) F2 und seiner unmittelbaren Umgebung ein Thermosensor24 angeordnet ist. Die große Achse der Ellipse des Spiegels12 , auf der die Brennpunkte F1 und F2 bekanntlich liegen, fällt mit der geometrischen Achse X-X der Messkammer25 zusammen. Zur Stabilisierung bzw. Regelung der Umgebungstemperatur (T 0,1 °C) und Luftfeuchte (rF 0,1 %) befinden sich in der Messkammer25 ein Temperaturgeber20 , mit einem Heiz-/Kühlsystem19 und ein Feuchtesensor22 mit einem Befeuchtungs-/Trocknungssystem23 . Beide Systeme sind ebenso wie die Ultramikrowaage26 mit einem Computer21 verbunden, der die Messwerte des Heiz-/Kühlsystems19 und des Befeuchtungs-/Trocknungssystems23 speichert und beide Systeme steuert. Ein Messmikroskop28 , das durch eine Öffnung254 in die Messkammer25 hineinragt, ist in Richtung eines Doppelpfeils30 verstellbar und dient zur Beobachtung der Probenflüssigkeit265 . Bspw. können mit dem Messmikroskop28 , das im Ausführungsbeispiel ein Endoskop sein kann, Veränderungen eines mit dem Manipulator27 in die Probeflüssigkeit265 eingebrachten Kristalls sowie der gelösten Substanz beobachtet werden. Auch mit der in2 dargestellten Anordnung können die zeitlichen Veränderungen des Probenvolumens und der Temperatur gemessen und daraus mittels der im Computer21 enthaltenen Software der Dampfdruck und die spezifische Verdampfungswärme des Lösungsmittels der Substanz sowie weitere thermodynamische Parameter ermittelt werden. - In
3 besteht ähnlich wie in2 eine Messkammer25 aus einem Hohlzylinder251 und einem Boden252 . Der Boden weist eine zentrale Öffnung253 auf und trägt außermittig einen Feuchtegeber bzw. Trockner.23 . Durch die Öffnung253 ragt der Halter261 einer Waagschale262 , die Teil einer Ultramikrowaage26 ist. Auf der Waagschale262 ist ein Träger263 eines kleinen Napfes264 mit einer Probenflüssigkeit265 angeordnet. Der Napf264 hat die Eigenschaften eines grauen IR-Strahlers. Der Hohlzylinder251 weist zwei Öffnungen254 und255 für das Einführen eines Endoskops28 und eines Manipulators27 auf; beide sind in diesen Öffnungen254 ,255 in Richtung von Doppelpfeilen30 bzw.29 bewegbar. Außerdem sind im Hohlzylinder251 ein Kühl- und Heizsystem19 in Form einer an den Zylinderseitenwänden angebrachten Spirale, ein Temperaturgeber20 , ein Feuchtemessgeber22 und ein Thermosensor24 angeordnet, die zu Steuer- und Regelzwecken sämtlich mit einem Computer21 verbunden sind. Der Thermosensor24 ist unter Beachtung seines maximalen Öffnungsverhältnisses in einem möglichst geringen Abstand vom Träger263 , im vorliegenden Fall ca. 1 mm unterhalb des Trägers263 , thermisch isoliert und entkoppelt angebracht. Der Abstand zwischen dem Thermosensor24 und dem Näpfchen264 bleibt bei der Änderung der Masse der Probenflüssigkeit265 auf Grund des Kompensationsprinzips der Ultramikrowaage26 konstant. Das Kühl- und Heizsystem19 wird entsprechend der Temperaturaufnahme des Gebers20 zur Konstanthaltung bzw. Regelung der Temperatur in der Messkammer25 vom Computer21 gesteuert. Der Feuchtigkeitsspender bzw. Trockner23 wird entsprechend den an den Computer21 gegebenen Messwerten des Gebers22 zur Aufrechterhaltung einer konstanten Gasfeuchte in der Messkammer25 vom Computer21 gesteuert. Die Messwerte des Thermosensors24 und der Waage26 werden ebenfalls an den Computer21 weitergeleitet und dort zur Gewinnung, Einstellung bzw. Anzeige von Wärmemengen, Dampfdruck, Verdampfungskinetik bzw. thermodynamischer Parametern verarbeitet. - Bei der Messung an einer Lösung mit der Startzusammensetzung wie im Messungsbeispiel zu
1 werden in den flachen napfförmigen Behälter264 8 mg Flüssigkeit bei einer Messkammertemperatur von 26,8° C und einer relativen Luftfeuchte von 65,0 % eingegeben und anfängliche Masseänderungen von –1,75 μg/s und eine anfängliche Temperaturerniedrigung der Probe von 1,35°C registriert. Dem entspricht eine anfängliche Leistungsaufnahme der Probe von 3,9 μW. Gegenüber dem Referenzsystem betragen die Differenzen bezüglich der Masseabnahme anfänglich etwa 0,1 μg/s und bezüglich der Probentemperatur etwa 0,3°C, was dem Nachweis einer Differenz in der Leistungsaufnahme von 860 nW entspricht. Im übrigen wird analog dem obigen Messungsbeispiel zu1 vorgegangen. - Alle in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
-
- 10, 25
- Messkammern
- 11
- Haltemittel
- 12
- elliptischer Spiegel
- 13
- zentraler Teil
- 14
- Flüssigkeitstropfen
- 15
- Kapillare
- 16
- Rauch- oder Schlauchverbindung
- 17
- Mikropipette
- 18
- Messstrahlengang
- 19
- Kühl-/Heizsystem
- 20
- Temperaturgeber
- 21
- Computer
- 22
- Feuchtemessgeber
- 23
- Feuchtegeber bzw. Trockner
- 24
- Thermosensor
- 26
- Ultramikrowaage, Präzisionswaage
- 27
- Manipulator
- 28
- Messmikroskop
- 29, 30
- Doppelpfeile
- 101, 252
- Unterteil, Boden
- 102, 251
- Oberteil, Hohlzylinder
- 111
- zentrale Öffnung
- 181
- Lichtquelle
- 182
- Strahlenteiler
- 183
- Filter
- 184
- Objektiv
- 185
- optischer Sensor
- 254, 255
- Öffnungen
- 261
- Halter
- 262
- Schale
- 263
- Träger
- 264
- Näpfchen, Schale
- 265
- Probenflüssigkeit
- X-X
- geometrische Achse
- Y-Y
- optische Achse
- F1, F2
- Brennpunkte
Claims (21)
- Anordnung zur Messung von Wärmemengen bei gleichzeitiger Messung der Verdampfungs- und/oder Kondensationskinetik von kleinsten Flüssigkeitsmengen mit einem einheitlichen verdampfenden und/oder kondensierenden Bestandteil zur Bestimmung thermodynamischer Parameter, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine kleinste Flüssigkeitsmenge sich in einer Messkammer mit konstanter Temperatur und konstantem Dampfdruck der Flüssigkeit befindet, dass mindestens ein Thermosensor zur wiederholten Messung der von der kleinsten Flüssigkeitsmenge ausgehenden Wärmestrahlung vorgesehen ist, dass ein Messmittel zur Bestimmung der zeitabhängigen Veränderung der kleinsten Flüssigkeitsmenge vorgesehen ist und dass zur Registrierung, Anzeige, Auswertung und/oder Weiterverarbeitung der Messwerte ein Computer vorgesehen ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge in Form eines hängenden Tropfens vorliegt.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge in ein Gefäß gefasst ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine Lösung darstellt.
- Anordnung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine feste Phase eines gelösten Stoffes enthält.
- Anordnung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die kleinste Flüssigkeitsmenge eine Lösungsmittel bindende gelartige Substanz enthält.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Messkammer gasdicht verschlossen ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein optisches Messmittel zur Ermittlung der zeitabhängigen Veränderung der Geometrie des Tropfens vorgesehen ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das optische Messmittel einen Filter zur Zurückhaltung von Störstrahlungen aufweist.
- Anordnung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur zeitabhängigen Veränderung der Masse der kleinsten Flüssigkeitsmenge eine Präzisionswaage dient.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Messkammer ein elliptischer Reflektor angeordnet ist, in dessen einem Brennfleck sich die kleinste Flüssigkeitsmenge und in dessen anderem Brennfleck sich der Thermosensor befindet.
- Anordnung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass im Falle einer in einem Gefäß gefassten kleinsten Flüssigkeitsmenge der eine Brennfleck sich auf der freien Grenzfläche der Flüssigkeitsmenge und der andere Brennfleck des elliptischen Reflektors sich auf der Thermosensorfläche befindet.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Thermosensor in unmittelbarer Nähe der kleinsten Flüssigkeitsmenge befindet.
- Anordnung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Tropfen mit Hilfe einer Messpipette und einer in die Messkammer hineinragenden, verstellbaren Kapillare erzeugt wird.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Beobachtung und/oder Vermessung der kleinsten Flüssigkeitsmenge einschließlich der ihr enthaltenen festen Phasen ein Messmikroskop vorgesehen ist, das durch die Wandung der Messkammer hindurchragt und verstellbar angeordnet ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sich nur die Waagschale der Präzisionswaage mit der kleinsten Flüssigkeitsmenge innerhalb der Messkammer befindet.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Beheizung oder Kühlung der Messkammer eine entsprechende Spirale entlang der Seitenwand angeordnet ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Messkammer ein Feuchtegeber und/oder Trockner angeordnet ist.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel zur Erzeugung eines konstanten Dampfdrucks der Lösung vorgesehen sind.
- Anordnung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Computer auch der Steuerung der Beheizung, Kühlung, Gasfeuchte und/oder Gastrocknung dient.
- Anordnung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder mehr kleinste Flüssigkeitsmengen mit einem einheitlichen verdampfenden und/oder kondensierenden Bestandteil sich in einer Messkammer befinden.
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