KR20110115596A - 경피용 약물을 시험하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경피용 약제를 시험하기 위한 장치 및 이를 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 막 침투 셀에서 시험되는 샘플은 상기 셀의 개방 샘플 구획에 존재하고, 흡수 및 침투를 시험하는 동안 온도, 공기 유동, 광 및 공기 습도와 같은 환경 요인에 노출된다.
Description
발명의 기술 분야
본 발명은 경피용 약물로부터의 활성 성분의 방출의 시험관내 모델링을 위한 시험 방법 및 장치에 관한 것이다.
발명의 기술적 배경
생체내 약물 방출 및 흡수-침투 현상을 포함하는 생물학적 사건의 모델링에 적합한 시험관내 방법은 화장품 및 약학적 연구에서 현저히 관심을 받고 있다.
시험관내 모델은 피부의학에서 사용되는 피부용 또는 경피용 제형의 개발 동안 매우 중요한데, 이는 활성 성분의 흡수 및 운명이 피부에서만 매우 어렵게 결정되기 때문이다. 치료 효과의 정량적 특성결정은 또한 복잡한 작업이다. 동물의 감금 및 보호와 관련된 법적 및 윤리적 기준의 일반적인 수용은 동물 모델의 사용을 급격히 감소시킨다. 그러나, 활성 성분 방출 시험은 피부에서의 활성 성분의 일정한 일일량의 방출을 위한 제형의 경우에 매우 중요하다.
활성 성분의 방출과 관련된 시험은 하기 영역에서 현저히 중요하다:
- 약학적 투약 형태 및 이의 조성의 최적화의 개발,
- 제조 상(phase)에서의 다구획 피부 약물의 표적화된 모니터링(예를 들어, 변화 조절, 제조 기술의 변화 또는 제형의 조성),
- 제조과정(in-process) 및 방출 조절,
- 생물학적 등가성(bioequivalence) 연구.
흡수 연고의 침투 시험은 1992년 이래로 반고체 투약 형태의 제형화 및 전임상 평가에서 역할이 증가하고 있다.
연고 또는 다른 피부용 약물의 치료 적용 동안, 하기 세 과정이 이후 또는 동시에 발생한다: (1) 비히클로부터의 활성 성분의 방출; (2) 피부의 외부층으로의 활성 성분의 침투; (3) 살아있는 피부로의 침투 후의 투과, 이후 종종 순환으로의 활성 성분의 흡수. 마지막 과정은 보통, 제형이 국소 또는 피부 용도인 경우에 요망되지 않지만, 제형이 전신 효과를 위한 것인 경우에 매우 중요한 역할을 할 수 있다.
경피용 제조물로부터의 활성 성분의 방출의 모델링에 적합한 시험관내 모델은 여러 특징에 의해 분류되어왔다. 노이버트(NEUBERT) 및 동료[Neubert, R., Wohlrab, W.: In Vitro Methods for the Biopharmaceutical Evaluation of Topical Formulations. Acta Pharm, Techn. 36, 197-206 (1990)]들은 방출 및 흡수 모델로 분류하였다. 파레스(FARES) 및 재츠(ZATZ)[Fares, H. M., Zatz, J. L.: Pharm. Technol. 19, (1) 52-58 (1995)]는 확산 또는 용해를 기초로 모델을 분류하였다. 매우 많은 수의 시험관내 모델의 분류는 하기와 같이 요약된다:
1. 막이 없는 방법
1.1. 반대 극성을 갖는 액체 사이의 분포
1.2. 개방 탱크 방법
1.3. 겔 확산 방법(아가, 젤라틴)
2. 속도-조절/막 방법
2.1. 장치에 따른 분류
2.1.1. 셀(cell)에서의 평형 확산 방법
2.1.2. 유동 셀 방법
2.2. 막의 유형에 따른 분류
2.2.1. 천연 유래의 막
2.2.1.1. 인간 피부로부터 유래하는 막
2.2.2. 합성 막
첫 번째 그룹의 모델은 막이 사용되지 않는 방법으로 구성되는 반면, 샘플과 용기 구획 사이에 천연 또는 합성 막이 사용되는 모델은 두 번째 그룹에 속한다.
막이 없는 시스템은 활성 성분의 방출 및 침투의 모델링에 적합하다.
막이 적용되지 않는 세 유형의 모델이 존재한다: (1) 반대 극성을 갖는 상 사이의 분배 시험; (2) 개방-용기 방법 및 (3) 젤라틴 또는 아가 겔로의 확산 속도가 결정되는 침투의 겔 모델.
상기 후자의 시험 방법은 수용자로의 활성 성분의 확산의 검정을 기초로 한다. 시험 제조물 위에 위치된 필터는 확산의 조절을 위한 수단이 아닌 장벽으로 제공된다.
막을 적용하는 시험 방법은 세개 모두의 상, 즉, 활성 성분의 방출, 침투 및 투과를 모델링하는데 적합하다. 시험 장치에서, 도너(donor) 및 억셉터(acceptor) 상은 막에 의해 분리된다. 보통, 막은 생물학적 장벽을 모델링하기에 적합한 무극성 특성을 나타낸다. 샘플은 도너 상에 함유된다. 억셉터 상은 보통 증류수 또는 수용액(계면활성제 또는 수송 단백질, 예를 들어, 알부민을 임의로 함유하는 염수 또는 완충액)이다.
막이 사용되는 방법은 보통 막의 재료(예를 들어, 인간 피부 또는 이의 일부, 다른 생물학적 막, 또는 인공 막), 시험 화합물(예를 들어, 동위원소 표지된 활성 물질) 또는 분석 방법에 따라 분류된다. 이러한 시험 시스템에서, 활성 성분의 방출 및 침투는 막으로의 진입에 해당하며, 투과는 수성 억셉터 상으로의 확산에 의해 모델링된다.
제형으로부터의 활성 성분의 방출 및 이후의 생물학적 사건은 하기 물리-화학적 현상에 기인할 수 있다: (1) 비히클 내의 활성 성분의 용해; (2) 용해된 물질의 확산; (3) 상이한 극성을 갖는 상 사이의 분포.
활성 성분의 용해는 주로 온도, 활성 성분의 농도 및 이의 분산도(입자 크기, 형태, 입자 크기 분포)에 좌우된다.
분포 과정은 주로 활성 성분의 용해도에 의해 조절된다. 용해 및 분포 매질의 특성, 용해 개선 보조제, 온도 및 용해 방법과 같은 요인이 상기 과정에서 중요한 역할을 할 수 있다.
확산 과정은 주로 매질의 점성도, 겔 구조 및 활성 성분의 물리-화학적 구조 및 특성 및 이의 제조 방법에 의해 조절된다.
당 분야에 따른 막 장치에서, 평형 확산을 제공하는데 적합한 셀이 사용된다. 이들은 이후에 생체내 조건의 최적의 시뮬레이션에 적합한 유동 셀로 대체되었다.
평형 확산의 모델링의 원리는, 소정의 기간 후의 활성 성분의 샘플링 및 검정이 방출된 활성 성분의 양의 결정에 사용될 수 있다는 것이다. 유사하게, 막을 통해 확산되는 활성 성분의 비율을 결정하는 것이 가능하다. 따라서, 시간의 작용에 따른 활성 성분의 방출 및 침투를 연구하는 것이 가능해진다.
유동 셀 모델은 펌프에 의한 억셉터 상의 연속적인 스트림을 기초로 한다. 상기 억셉터 상은 막에 의해 접촉되고, 소정의 기간 후에 샘플링되거나, 활성 성분의 농도가 연속적으로 온라인(예를 들어, 유동 셀을 갖춘 분광광도계를 이용함)으로 모니터되고, 검정된다.
시험관내 모델 중에서, 핸슨(Hanson)사에 의해 디자인되고 제조된 마이크로에트™(Microette™) 경피용 확산 셀이 가장 재현성이 있고, 일반적이고, 생체내 조건을 모델링하는데 가장 적합한 것으로 간주된다. 이러한 장치에서, 시험 샘플을 함유하는 구획(도너 구획)은 특별한 막에 의해 억셉터 상으로부터의 분리된다. 막의 위치는 수직이거나 수평이고, 교반되는 셀의 부피 및 표면적은 여러 변형으로부터 선택될 수 있다. 동시에 여러 셀을 사용하는 것이 가능하다. 억셉터 상의 샘플링 및 유동 조절은 자동화되고, 각각의 셀에서 동시에 발생한다. 셀의 온도는 온도에 대한 용해도 및 확산 상수의 의존성으로 인해 일정하게 유지될 수 있다. 유사하게, 억셉터 상의 유동은 온도 조절된다. 이러한 셀은 프란쯔(Franz) 셀로 당 분야에 공지되어 있다[Franz, T.: Curr. Probl. Dermatol. 7, 58-68 (1978)]. 공지된 셀의 구조는 도 1에 도시되어 있다.
장치의 가장 중요한 부분은 침투 셀이며, 여기서 막에 의해 억셉터 상으로부터 분리된 밀폐된 구획에 시험 연고, 겔, 크림 등이 존재한다. 막을 통과한 활성 성분의 검정은 보통 억셉터 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해 수행된다.
발명의 개요
본 발명은 당 분야에 공지된 방법을 적용하고 당 분야에 공지된 장치를 이용함으로써 피부에 적용된 제조물의 작용의 모델링이 가능하지 않다는 인지를 기초로 한다. 환경 요인이 피부에 적용된 제조물의 작용에 영향을 주는 것이 인지되어 왔다. 따라서, 환경 변수의 영향은 시험 제조물을 함유하는 구획이 환경에 개방되는 막 모델에 의해 모델링될 수 있다. 개방 평형 확산 장치 및 다양한 종류의 막 확산 셀과 관련하여 당 분야에 개시되어 있으나, 개방 샘플 구획을 갖는 막 확산 셀을 포함하는 침투 장치에 관해서는 당 분야에 개시되어 있지 않다. 당 분야는 또한 조절가능한 환경 조건과 함께 개방 샘플 구획 장치의 사용에 관한 개시가 부족하다.
또한, 당 분야에 따른 방법은 시험 제조물의 특성 및 조성이 시험 기간 동안 일정하지 않고, 여러 환경 요인의 작용에 따라 변화한다는 사실을 고려하지 않는 것이 인지되어왔다. 이러한 요인은 시험 제조물이 사용되는 피부 부위의 특성(예를 들어, 얼굴 또는 손은 보통 광 및 공기 유동에 노출되고; 복부 또는 샅고랑부위는 보통 의류에 의해 덮여지고, 이에 따라 공기 유동 및 광으로부터 분리됨); 노출된 피부 부근에서의 공기 유동의 유속 및 습도 및 주위 공기에 비한 피부의 온도 차이; 피부의 광 노출의 강도, 지속기간 및 파장이다.
따라서, 시험 제조물을 사용하고자 하는 신체 표면(예를 들어, 얼굴은 일반적으로 공기 유동 및 광에 노출되고; 복부 또는 샅고랑부위는 공기 및 광으로부터 분리됨)에 따른 환경 조건의 효과를 고려하고 모델링하는 것이 가능해진다.
많은 경우에, 예를 들어, 소기의 치료 적용의 개발(춥고 바람이 부는 겨울 기후에서 스키를 타는 동안 또는 열대의 여름에서의 고온의 탁해진 공기에서의 일광욕 동안과 같은 극단적인 환경 또는 기후 조건하에서 광 보호 항염증 크림이 이의 기능에 있어서 적합한지의 여부) 동안, 및 특별한 용도를 위한 제형의 개발(기후-저항성 제형의 개발) 동안 상기 상관관계를 상세하게 연구하는 것이 필요하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 연구 개발 작업의 목적은 개방 구획 막 침투 방법을 이용하여 가변적인 환경 조건하에서 피부에 적용되는 약학적 제형의 시험을 가능케 하는 신규한 시험 장치 및 방법을 개발하는 것이었다.
이를 위해, 장치, 특히 개방 샘플 구획 막 침투 셀이 작제되었다.
본 발명에 따른 장치는 경피용 약학적 제형의 생체내 특성의 예측에 적합하다. 이는 인간 피부의 생리학적 조건의 접근에 매우 적합하고, 경피용 약학적 조성물은 실시간 적용의 조건과 유사한 환경 조건하에서 시험될 수 있다. 본 발명의 장치를 이용하여, 경피용 제조물의 적용 동안 표면 효과를 연구하는 것이 가능해진다. 본 발명의 방법에 따르면, 고농도의 휘발성 성분을 갖는 조성물, 예를 들어, 겔, 에멀젼, 외부 사용을 위한 용액, 현탁액, 분말, 에어로졸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 경피용 제조물을 시험하고, 시험관내 모델링한다.
본 발명에 따른 장치의 시스템 및 이의 연결부가 도 4에 도시되어 있다. 막 침투 시스템은 개방 샘플 구획을 갖는 막 침투 셀(Cl), 환경 요인을 조절하기 위한 시스템, 억셉터 상 스트림에 대한 전달 시스템(1), 샘플링 및 분석 시스템(3)으로 구성된다. 장치는 블록-유형 또는 마이크로프로세서-유형 콘트롤러(4)에 의해 조절된다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 시험 제형에 대한 개방 샘플 구획을 갖는 막 침투 셀이 제공된다. 본 발명에 따른 셀은 억셉터 상 및 시험 제조물의 특성을 고려하여 당 분야에 공지된 임의의 적합한 비활성 물질, 예를 들어, 강철로 제조될 수 있다. 막은 셀 본체의 상단부에 위치된다. 막은 잠금에 적합한 수단, 예를 들어, 나사에 의해 장착된(threaded) 잠금 고리 또는 탄성 잠금 고리에 의해 적소에 고정된다. 억셉터 상에 대한 챔버가 위치되는 셀 본체에는 억셉터 상 입구 및 출구가 제공되고, 임의로 온도 조정 및 조절을 위한 액체 써모스탯(thermostat)을 부착시키는데 적합한 재킷이 제공된다(도 2, 도 3). 임의로, 셀 본체의 외부면에 단열재가 제공된다. 막 측면에서의 셀 본체의 횡단면적은 측정 및/또는 교정에 의해 정확히 결정된다. 셀의 한 가능한 구체예가 도 2에 도시되어 있다. 크림 샘플이 로딩된 동일 셀이 도 3에 도시되어 있다.
도 4의 작업 공정도에 도시된 본 발명에 따른 장치의 한 구체예에서, 개방 샘플 구획을 갖는 막 침투 셀은 각 측면에 유리문이 제공된 캐비넷에 위치된다. 셀 부분은 이에 부착된 막 및 탄성 잠금 고리, 및 억셉터 상의 입구 및 출구로 적합한 유체 연결부를 갖는 셀 본체(C1)이다. 셀 본체는 센서에 대한 보링(boring)이 제공된 AISI 36 등급 스테인리스 강철 블록으로 제조된다. 셀 본체는 세정 및 위생화를 위해 장치로부터 분리될 수 있다. 셀의 중량은 약 500 g이며, 이는 당 분야에 공지된 통상적인 셀의 중량보다 현저히 크다. 셀의 비교적 큰 중량, 열용량 및 소형인 디자인으로 인해, 입구에서 이미 셀의 온도에 대해 유체 스트림이 발생하므로 억셉터 상에 대한 별개의 온도 조절이 필요하지 않다. 셀의 횡단면적 및 부피는 정확히 결정(각각, 10.00 ㎠ 및 3.00 ㎣)되어, 결과의 계산을 돕는다.
셀의 온도는 액체 써모스탯(C4)에 의해 전달되는 열 전달 매질에 의해 가열/냉각되는 니켈 도금 황동으로 제조된 대류 라디에이터(C3)에 의해 조절된다. 열 전달 매질은 부동액이다. 써모스탯은 전기적으로 가열되고, 요망시, 열 전달 매질의 냉각이 외부 냉각 유닛에 의해 제공된다. 온도는 0.1℃ 정밀도로 설정되고 조절될 수 있다. 온도 센서(C2)는 셀 내부에 위치된다. 셀 온도에 비례한 신호가 조절 회로에 전달된다(도 4, C). 시스템의 조절 속도는 매우 빠르다(시정수(time constant)는 30초 미만이다). 가열은 가변 폭 사각파(square wave) 신호에 의해 조절된다. 가열 부재는 고체 상태 릴레이(relay)에 의해 스위칭된다. 냉각이 필요한 경우, 미리 냉각된 열 전달 매질이 미리 설정된 온도를 유지하는데 필요한만큼 가열된다.
장치에서, 2리터의 글리세롤-증류수(50:50, v/v) 열 전달 매질과 함께 LABOR-MIM 울트라써모스탯(ultratermostat)(C4, Labor MIM, Esztergom, Hungary)이 사용된다. 온도 센서(C2)는 NIVELCO CTFP-121-1(Nivelco, Budapest, Hungary) Pt/100/B 백금 열 센서이며, 블록-유형 OMRON E5CSV-R1 T-500(Japan) 온도 조절기에 의해 온도 조절(도 4, C)이 제공된다.
시험 목적에 적합한 임의의 유형의 막이 본 발명에 따른 장치에 사용될 수 있다. 천연 막(예를 들어, 인간 유래 또는 포유동물, 예를 들어, 돼지, 래트, 래빗 피부 또는 이의 층으로부터 수득된 막, 세포 증식 등에 의해 수득된 막) 또는 생물학적 또는 합성으로 수득된 물질, 예를 들어, 폴리실록산(Silastic), 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 비닐아세테이트 또는 아크릴레이트 중합체로 제조된 인공 막을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 장치는 피부 막, 또는 더마토마이제이션(dermatomization), 열 처리, 화학적 또는 효소적 처리 등에 의해 제조되는 피부층(예를 들어, 표피, 상피, 각질 등)으로 구성된 막과 함께 사용하기에 적합하다. 흡수-침투 연구에 적합한 막의 제조는 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 수행된다.
시험 제형의 샘플은 피부의 모델링에 사용되는 막 또는 다른 생물학적 장벽의 상단면에 위치된다. 샘플의 양은 막의 영역에 대해 계산된 약 0.001-0.1 g/㎠이다.
샘플은 조절된 유속, 온도, 및 요망시 조절된 습도를 갖는 공기 유동에 본 발명에 따라 노출될 수 있다. 본 발명에 따른 장치는 공기 전달 시스템(압축 공기 실린더 또는 중앙 압축기, 벤틸레이터(ventillator), HVAC 장치 등), 임의로 공기 세정 수단, 온도 조절 시스템 및 습도 조절 시스템에 의해 소정의 온도 및 습도의 조절된 유속을 갖는 공기 스트림을 제공하기에 적합하다. 이는 또한 당 분야에 공지된 방법에 따른 장치를 벗어나는 공기의 함열량 및 습도를 측정하고 기록하는 것이 가능하다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 공기 유동은 전압 조절되는 가변 rpm의 저전압 벤틸레이터(Al)에 의해 제공된다. 공기 스트림의 온도는 전기 가열 유닛, 공기 온도 센서(A2) 및 조절 시스템(도 4, A)에 의해 조절된다. 냉각은 상기 기재된 방법에 의해 미리 냉각된 공기 스트림 및 이의 가열을 벤틸레이터에 공급함으로써 가능하다. 공기 온도의 신속한 조절 속도는 가변 펄스-폭 사각파 조절 저전압 직접 가열 부재에 의해 가능하다(시정수(time constant) 30초 미만).
공기 유속은 0.5 내지 2.5 m/s의 벤틸레이터의 전압 조절에 의해 조절된다. 공기 유동은 막 표면 상에서의 조절 전압의 작용에 따라 조정된다.
가열 부재(A3)의 온도는 온도 센서(A2, NIVELCO CTFP-121-1 Pt/100/B 백금 열 센서)의 신호에 의해 조절된다. 콘트롤러(C)는 OMRON E5CSV-R1 T-500 유닛이다. 공기 유동은 LM7815 전압 콘트롤러에 의해 조절되는 INC A199411(R= 40mm) 벤틸레이터에 의해 제공된다. 벤틸레이터의 전압은 3 내지 15 볼트로 지속적으로 조정될 수 있다. 한 구체예에서, 장치로 진입하는 공기의 상대 습도는 주위 공기의 상대 습도와 동일하다. 그러나, 공기 습도는 종래 공지된 임의의 방법을 이용하여 조절될 수 있다.
막 표면에 적용된 시험 샘플은 광에 노출될 수 있다. 이는 또한 샘플에서 발생하는 물리-화학적 변화의 관찰을 돕는다. 한 방법에 따르면, 일광과 유사한 방출 스펙트럼을 갖는 발광 다이오드(L1)(YOLDAL YZ-WS5S20, Sunny-White, 최대 광 강도 11.000 mcd)에 의해 채광이 제공된다. 광 노출이 센서(L2)에 의해 측정되고, 이에 따라 L1의 방출이 조절된다. 광 강도는 사내(in-house) 제조 콘트롤러를 이용하여 L1의 여기 전압의 주파수 조절에 의해 조정될 수 있다. 이러한 방식에서, LED의 방출 스펙트럼은 광 강도에 좌우되지 않는다.
시험 제조물이 일반적인 일광과 상이한 강도 또는 방출 스펙트럼을 갖는 광에 적용되는 경우(예를 들어, 시험 제조물이, 자외선의 강도가 해수면에서보다 현저히 높은, 해수면을 초과하는 높은 고도에 적용되는 경우), 광원을 실재 사용 환경하에서 예상되는 것과 유사한 방출 스펙트럼 및 강도를 갖는 다른 광원으로 대체하는 것이 가능하다.
요망시, 환경 요인에 대한 노출로부터 발생한 시험 화합물의 변화는 이후의 평가를 위한 이미징(imaging) 방법과 시각적 검사를 동시에 이용하거나, 대안적으로 시각적 검사를 이용하여 기록될 수 있다.
침투 측정은 일정한 유속, 조성 및 온도를 갖는 억셉터 상의 스트림을 제공하고, 상기 억셉터 상의 스트림을 침투 셀을 통해 유동시키고, 억셉터 상 부피 또는 시간의 작용에 따라 개방 샘플 구획을 갖는 막 침투 셀(1)을 떠나는 배출 스트림 내의 시험 제조물의 활성 성분 또는 특징적 성분의 농도를 결정함으로써 수행된다(도 4).
시험 제조물의 활성 성분의 농도 또는 특징적 성분의 농도는 온라인 분석 시스템(3), 예를 들어, 투과(flow-through) 큐벳을 갖춘 장치를 이용하는 분광광도법으로 분석물 농도를 검정함으로써 온라인으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 상기 분석물의 검정은 소정의 기간 또는 배출 부피에서 배출 억셉터 상 스트림을 샘플링하고, 임의의 분석 방법을 이용하여 분석물의 농도를 결정함으로써 수행될 수 있다(도 4). 바람직하게는, 액체-상 검정이 이용된다. 또한, 분석물의 선택 검정을 제공하는 검정 방법을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 크로마토그래피 방법이 사용될 수 있다.
온라인 검정을 위한 샘플링 과정 동안, 막에서의 압력 형성을 방지하기 위해 셀의 출구를 막과 동일한 높이로 유지시키는 것이 중요하다.
억셉터 상의 전달은 바람직하게는 상기 액체의 펌핑에 의해 수행된다. 이를 위해, 요망되는 정밀도와 함께 필요한 유속으로 억셉터 상의 전달에 적합한 임의의 펌프가 사용될 수 있다. 침투 시험 실험 동안 억셉터 상의 유속은 체액의 유속, 예를 들어, 혈액 유속의 범위에 해당한다. 그러나, 억셉터 상의 유속은 시험 동안 사용된 막의 압력 저항에 의해 영향을 받을 수 있다. 실험 동안, 억셉터 상의 유속은 보통 0.5 내지 3 ml/분, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 ml/분이다. 유속의 변동은 실제 유속에 비해 1 퍼센트를 초과하지 않아야 한다. 바람직하게는, 부피 변위 펌프(volume displacement pump)가 사용될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 시스템에 대해 개발된 낮은 사용적 관류(dead volume tubing) 및 연결부의 사용을 가능케 하기 위해 셀의 입구 및 출구 포트에는 적합한 나삿니(thread)가 제공될 수 있다.
예를 들어, 액체 크로마토그래피 시스템의 구성요소가 억셉터 상의 전달에 사용될 수 있다. 용리액 탱크가 억셉터 상에 대한 저장소(E1)로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 열 및 화학 내성 유리병, 예를 들어, TORAX 유리병이 사용될 수 있다. 억셉터 상은 액체 크로마토그래피 시스템의 고압 펌프에 의해 침투 셀로 전달된다. 고성능 액체 크로마토그래피 시스템에서 사용되는 펌프(E2)는 높은 정확성 및 낮은 유동 변동으로 인해 유리하게 사용될 수 있다(도 4).
셀에서 임의의 압력 형성을 방지하는 것이 특히 중요한데, 이는 압력차가 막 확산 과정을 방해하기 때문이다. 이를 위해, 입구 관류의 횡단면적은 출구 관류의 횡단면적보다 작게 유지되고, 바람직하게는 입구 튜브의 횡단면적은 출구 튜브의 1/4이다.
억셉터 상은 보통 생리학적 액체를 모델링하기에 적합한 용액이다. 적합한 억셉터 상은 정제수, 염수, 인산염 완충 염수 또는 링거액이다.
억셉터 상은 당 분야에 공지된 방법, 즉, 음파처리 또는 가스 제거 중 하나에 따라 사용 전에 탈기된다. 바람직하게는, 아르곤 퍼지(purge)가 이용된다. 가능한 경우, 고성능 액체 크로마토그래피 장치의 온라인 탈기 모듈이 사용될 수 있다.
본 발명자가 사용한 시마즈(Shimadzu) LC-6A 액체 크로마토그래피의 용리액 전달 모듈 또는 ERMA ERC-3312에 부착된 애질런트(Agilent)(Hewlett Packard) HP G 1311A 고압 펌프 또는 애질런트(Hewlett Packard) G 1322 A 탈기 유닛이 억셉터 상 전달에 적합하다.
액체 크로마토그래피를 위해 제조된 유동 셀을 갖는 검출기(S1)가 또한 분석물의 온라인 검정 수단으로 사용될 수 있다(도 4). 본 출원의 발명자는 상기 목적을 위해 애질런트(Hewlett Packard) G1315A 광다이오드 어레이 검출기 또는 시마즈 UV-분광광도 검출기 및 베크먼(Beckman) 형광 검출기를 성공적으로 사용하였다. 검출 파라미터, 예를 들어, 검출 파장 또는 여기/방출 파장은 분석물의 특성에 따라 선택될 수 있다. 분석물의 특정 검출을 위한 수단이 없는 경우, 질량-민감성 검출기(예를 들어, 굴절률 또는 증기화 광산란(evaporative light scattering) 검출기)가 사용될 수 있다. 전산화된 데이터 획득 시스템을 이용하여 검출기 신호가 획득되고, 평가된다.
장치의 조절은 임의로 개별적 전자 또는 전자기계적 조절 시스템을 이용하는 것이 아닌, 중요한 파라미터의 측정 및 조절, 데이터 획득 및 분석을 포함하는 전산화 과정 조절 시스템에 의해 수행될 수 있다.
다수의 셀 및 샘플링/분석 시스템을 하나의 장치로 제조하여, 동시 시험을 돕는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 약학적 또는 화장용 시험 제조물로부터의 활성 성분의 방출의 시험관내 모델링, 특히 흡수-침투 과정의 모델링을 위한 방법이 제공된다.
상기 방법은 하기와 같이 수행된다. 억셉터 상이 여과 및 탈기되고, 셀이 탈기되고, 막이 이에 부착된다. 유속, 온도, 공기 유동 및 광 강도의 안정화(보통 1 내지 24시간) 후, 시험 제조물이 1 내지 3초 내에 막에 균일하게 옮겨진다. 시험 제형의 양은 바람직하게는 실시간 조건하에서 적용된 양, 또는 사실상 시험하에서의 제조물의 하나의 투약 단위이다.
이후, 억셉터 상의 유동이 다시 시작되고, 온라인 분석의 경우, 제조물의 활성 성분의 농도 또는 제조물의 특정 성분의 농도가 기록된다. 실제 농도의 계산은 억셉터 상 부피 또는 경과된 시간의 작용에 따라 외부 보정에 의해 수행될 수 있다. 이러한 데이터로부터, 용해 속도가 결정된다. 대안적으로, 오프라인 분석의 경우, 분획이 수거되고, 당 분야에 공지된 적합한 분석 방법에 의해 각각의 분획에서 분석물이 검정된다. 이러한 데이터로부터, 해당 분획에 존재하는 분석물의 양이 결정되고, 용해 속도가 계산된다.
실시예
1
트록세루틴(Troxerutin) 5% 겔의 막 침투 시험
시험 제조물은 활성 성분으로서 5% 트록세루틴을 함유하였다. 본 시험에서, 0.9 중량%의 염화나트륨 용액을 억셉터 상으로 사용하였다. 억셉터 상의 유속은 1 ml/분이었다. 시험에 사용된 막은 10 cm 폭 및 10 cm 길이의 셀로판이었다. 셀의 온도는 34℃였다. 셀을 주간의 자연광에 노출시켰다. 첫 번째 시험(Ⅰ)에서, 인공 공기 유동을 적용하지 않았다. 두 번째 시험 세트(Ⅱ)에서, 선형 공기 유속은 2 m/초였다. 활성 성분의 농도를 349 nm의 파장에서 온라인으로 자외선 분광법에 의해 결정하였다.
장치와 함께 막을 60분 동안 안정화시켰다. 이후, 정밀 분석에 의해 측정된 약 300 mg 양의 시험 제조물을 2 내지 3초 내에 막에 균일하게 옮겼다. 이후, 억셉터 상의 유동을 다시 시작시키고, 용해된 활성 성분의 농도를 억셉터 상에서 기록하였다.
시험 세트(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 용해된 활성 성분의 양(막에 적용된 활성 성분의 양과 비교함)은 표 1에 제시되어 있다.
표 1. 트록세루틴 5% 겔의 막 침투 시험
실시예
2
셀로판 및 인간 피부 막을 이용한 피록시캄 함유 크림의 비교 막 침투 시험
시험 제조물은 활성 성분으로서 1% 피록시캄을 함유하였다. 본 시험에서, 억셉터 상은 0.9 중량%의 염화나트륨 용액을 포함하였다. 억셉터 상의 유속은 0.3 ml/분이었다. 첫 번째 시험 시리즈(Ⅰ) 동안, 셀로판 막을 사용하고, 두 번째 시험 시리즈(Ⅱ) 동안, 인간 피부 막을 사용하였다. 셀의 온도는 34℃에서 유지시켰다. 둘 모두의 시험 시리즈 동안, 셀을 자연 일광에 노출시켰다. 공기 유동은 적용시키지 않았다.
막을 60분 동안 안정화시켰다.
안정화 기간 후, 정밀 분석에 의해 측정된 300 내지 400 mg의 시험 제조물을 2-3초 내에 막에 균일하게 적용시켰다. 억셉터 상의 유동을 다시 시작시키고, 30분의 각 기간 동안 배출 분획을 수거하였다. 각 분획의 피록시캄 및 니파긴 M(nipagin M) 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 결정하였다. 각 분석물의 부피 및 농도를 이용하여, 피록시캄 및 니파긴 M의 양을 각 분획에 대해 계산하였다.
고성능 액체 크로마토그래피 분석을 역상 시스템의 외부 표준 방법을 이용하여 수행하였다. 분리를 누클레오실(Nucleosil) C18(250 mm x 4.6 mm i.d.) 컬럼 및 완충액-아세토니트릴-메탄올(1000:660:340, v/v/v) 이동상을 이용하여 수행하였다. 분리를 40℃의 온도에서 수행하였다. 이동상의 유속은 1.0 ml/분이었다. 검출을 250 내지 450 nm의 파장 범위에서 자외선 광다이오드 어레이 검출기로 수행하였다. 시험 시리즈(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 막에 적용된 양에 대한 방출된 피록시캄 및 니파긴 M(메틸-4-히드록시벤조에이트)의 상대량이 표 2에 제공되어 있다.
표 2. 시험 시리즈(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 각각 막에 적용된 양에 관한 용해된 피록시캄 및 니파긴 M의 누적 상대량
Claims (10)
- 억셉터 상 조절 및 전달 시스템, 침투 셀(cell), 바람직하게는 개방 샘플 구획 막 침투 셀을 갖는 막 침투 시스템, 샘플링 및 임의로 분석 시스템 및 조절 시스템을 포함하는, 경피 사용을 위한 화장용 또는 약학적 제형을 시험하기 위한 장치.
- 개방 샘플 구획을 갖는 침투 셀, 온도 조절 시스템 및 막 침투 셀의 개방 샘플 구획의 표면에서 하나 이상의 환경적 요인의 조정 및 조절에 적합한 수단을 포함하는 막 침투 시스템.
- 제 2항에 있어서, 상기 막 침투 셀의 개방 샘플 구획에서의 조정가능하고 조절가능한 환경 변수가 광 강도, 광 파장, 공기 유속, 공기 온도 및 공기 습도로부터 선택됨을 특징으로 하는 막 침투 시스템.
- 공급 및 배출 억셉터 상을 위한 입구 및 출구, 셀 본체, 막, 셀 본체로의 막의 패스팅(fasting)을 위한 수단, 및 임의로 조절가능한 온도 재킷(jacket) 및 단열재를 포함하는, 개방 샘플 구획을 갖는 침투 셀.
- 제 4항에 있어서, 막 측면에서의 부피 및 표면 횡단면적이 높은 정밀도로 결정됨을 특징으로 하는 셀.
- 샘플을 제 3항에 따른 침투 셀의 표면에 부착된 막으로 옮기고, 상기 샘플을 셀 본체를 통한 일정한 온도의 억셉터 상의 조절된 유동을 전달하는 것과 동시에 미리 선택되고 조절된 환경 요인에 노출시키고, 배출액 중의 시험 샘플의 약학적 활성 성분 또는 특징적인 성분의 농도를 결정하는 것을 포함하는, 경피 사용을 위한 화장용 또는 치료용 의약 제조물을 시험하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 온도, 광 강도, 광 파장, 공기 유속, 공기 온도, 공기 습도로부터 선택된 하나 이상의 환경적 요인이 개방된 표면 및 임의로 막 침투 셀 근처에서 조절됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 억셉터 상으로서, 물, 염수, 링거액(Ringer-solution), 인산염 완충 염수, 계면활성제의 수용액, 또는 단백질, 바람직하게는 인간 혈청 알부민의 수용액이 사용되는 방법.
- 제 6항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시험이 일정한 온도에서 수행되는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 개방 샘플 구획 막 침투 셀이 사용되는 장치.
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