EP1470110A2 - Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren

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Publication number
EP1470110A2
EP1470110A2 EP03701493A EP03701493A EP1470110A2 EP 1470110 A2 EP1470110 A2 EP 1470110A2 EP 03701493 A EP03701493 A EP 03701493A EP 03701493 A EP03701493 A EP 03701493A EP 1470110 A2 EP1470110 A2 EP 1470110A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
saturated
aryl
formula
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03701493A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Thomas Przewosny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1470110A2 publication Critical patent/EP1470110A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids, such as 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4 carboxylic acid.
  • NMDA Antagonists that selectively bind to the glycine B binding site of the NMDA ion channel.
  • the compounds are analgesic and are suitable for the treatment of pain, in particular chronic or neuropathic pain (WO 01/58875).
  • substituted 1,3,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids are obtained by the Grieco three-component synthesis.
  • aromatic amines, glyoxylic acid alkyl esters and olefins are converted with acid catalysis with trifluoroacetic acid to substituted 1, 2,3,4-tetrahydoquinoline-2-carboxylic acid esters, from which the carboxylic acids must be obtained by saponification.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids, such as 7,9-dichloro-3a, 4, ⁇ 5.9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [ c] quinoline-4-carboxylic acid, which is characterized by a one-step procedure, short reaction times, ie less than an hour, and a high yield.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids of the general formula I,
  • R 1 and R 2 identical or different, represent hydrogen, a halogen, a trifluoromethyl group, an optionally bonded via oxygen, linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ -6 radical or together form a C 3 to 5 chain under Forming a condensed ring,
  • R 3 and R 4 together form a saturated or unsaturated aliphatic C 3-5 chain to form a cycloaliphatic ring or
  • R 3 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C- ⁇ - 6 radical, a cycloaliphatic C 3-6 radical, an aryl radical or a heteroaryl radical, the aryl or heteroaryl radical optionally with halogen, a linear or branched, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl radical and / or a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 - 6 - alkoxy group may be substituted, and
  • R 4 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 6 radical, an aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned above may optionally be bonded via a hetero atom and / or the aryl or heteroaryl radical with halogen, one linear or branched, saturated or unsaturated C 6 alkyl radical, an aryl radical, a heteroaryl radical, a cyano group, an aldehyde group, a radical of the formula -C n F2n + ⁇ , in which n stands for an integer from 1-6, and / or a radical of the formula -C (OR 5 ) 2 , -C (O) -NR 5 2 or -YR 5 and / or the aryl or heteroaryl radical which is not bonded via a hetero atom can optionally be part of a polycyclic system, where
  • R 5 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ - 6 radical, an aryl or heteroaryl radical and
  • Y represents a hetero atom or a bridge of the formula -C (O) -0- or-C (0) -S,
  • R 1 and R 2 represent hydrogen, chlorine, a methyl group, a
  • R 3 and R 4 together form a saturated or unsaturated aliphatic C 3-4 chain
  • R 3 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C -3 radical, a cycloaliphatic C 5-6 radical, an aryl radical or a heteroaryl radical, the aryl or heteroaryl radical optionally having a linear or branched, saturated or unsaturated C -3 alkoxy may be substituted, and
  • R 4 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C 1-3 radical, an aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned above can optionally be bonded via oxygen or sulfur and / or the aryl or heteroaryl radical with halogen , a linear or branched, saturated or unsaturated C -3 alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cyano group, an aldehyde group, a group of the formula -C n F 2n + ⁇ , where n is an integer from 1-3, and / or a residue of the formula -C (OR 5 ) 2 , -C (O) -NR 5 2 or -YR 5 substituted and / or the aryl or heteroaryl radical not bonded via oxygen or sulfur can optionally be part of a polycyclic system, where
  • R 5 represents a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic C ⁇ _ radical, an aryl or heteroaryl radical and
  • Y represents oxygen, sulfur or a bridge of the formula -C (0) -O- or -C (0) -S-.
  • a method is particularly preferred in which a compound of the formula II is used as optionally substituted aniline, in which
  • R 1 and R 2 represent hydrogen and chlorine or a methyl group in the 6 or 7 position, each represent chlorine or a methyl group in the 6 and 7 position or in the 5 and 7 position, and
  • R 3 and R 4 together form a saturated or unsaturated aliphatic C 3-4 chain
  • R 3 represents a phenyl radical optionally substituted with an alkoxy group, preferably a methoxy group, and
  • R 4 represents a methyl group, a methoxy group or a phenyl radical optionally substituted with halogen and / or a methyl group.
  • Acetonitrile is preferably used as the solvent. Sufficient solvent is used to dissolve the starting compounds at 25 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 40-80 ° C., particularly preferably at 50-60 ° C.
  • the reaction is preferably isothermal.
  • the reaction according to the invention takes place in less than one hour, preferably in less than 30 minutes, particularly preferably in 5-15 minutes.
  • An apparatus with an output of 100-1200 watts, preferably 600-1000 watts, is used for the irradiation with microwaves. Irradiation with microwaves is preferably carried out during the entire reaction time.
  • the reaction can be carried out batchwise or continuously, preferably batchwise.
  • the reaction is preferably carried out in a closed, pressure-stable, inert vessel. In the production process it is possible to use flow reactors or microreactor technology.
  • the solvent is preferably removed or the poorly soluble compound of general formula I is filtered off.
  • a compound of the general formula I which is pure for analysis is usually already obtained.
  • the isolated compound of the general formula I can be purified, preferably with a suitable solvent, particularly preferably with a non-polar organic solvent, very particularly preferably hexane or acetonitrile, and / or the compound can be recrystallized.
  • the compound of formula I can also be converted into its salts or solvates.
  • the corresponding salt can be formed by adding a base, such as sodium hydroxide, or the corresponding hydrochloride can be formed by adding hydrochloric acid.
  • the starting compounds of the synthesis are available on the market or can be obtained by simple reactions known to the person skilled in the art.
  • Substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids of the general formula I such as 7,9-dichloro-3a, 4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta [c] quinoline-4-carboxylic acid, are considered as Medicines, preferably used to treat pain, especially chronic or neuropathic pain.
  • the reactions under microwave radiation were carried out in a laboratory microwave of the make MLS ETHOS 600 from the company MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Germany).
  • the thin layer chromatography was carried out on RP-8-DC plates with fluorescent indicator (Merck, Darmstadt) with the following solvent mixture: methanol / water / NaCl; 12: 5: 3rd Detection was carried out by staining in the iodine chamber.
  • the ESI-MS spectra were measured using a device (device name Finnigan LCQ) from Thermoquest, Analystische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach.
  • the GC analysis was carried out on the HP 6890 gas chromatograph (with PTV injector) and a coupled mass detector 5973 (mass selective detector) from Hewlett-Packard.
  • the aqueous phase was adjusted to pH 1 with 1 M hydrochloric acid and extracted five times with dichloromethane.
  • the combined organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. A colorless crystal mass was obtained.
  • the yield of the crude product was 96% of theory.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopental[c]chinolin-4-carbonsäure.

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahvdrochinolin-2- carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure.
Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure der nachstehenden Formel A, sind NMDA-Antagonisten, die selektiv an der GlycinB-Bindungsstelle des NMDA- lonenkanals binden. Die Verbindungen sind analgetisch wirksam und eignen sich zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere von chronischen oder neuropatischen Schmerzen (WO 01/58875).
A
Gemäß der Lehre von WO 01/58875 werden substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-carbonsäuren durch die Grieco-Drei-Komponenten-Synthese gewonnen. Bei dieser Imino-Diels-Alder-Reaktion werden aromatische Amine, Glyoxylsäurealkylestem und Olefine unter Säurekatalyse mit Trifluoressigsäure zu substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydochinolin-2-carbonsäureestem umgesetzt, aus denen durch Verseifung die Carbonsäuren gewonnen werden müssen.
Nachteilig bei diesem bekannten Verfahren sind der Einsatz von Trifluoressigsäure, die zweistufige Verfahrensweise und die relativ langen Reaktionszeiten von bis zu 24 Stunden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,<5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, zur Verfügung zu stellen, das sich durch eine einstufige Verfahrensweise, kurze Reaktionszeiten, d.h. unter einer Stunde, und eine hohe Ausbeute auszeichnet.
Gelöst wurde die Aufgabe durch das nachstehend offenbarte erfindungsgemäße einstufige Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
worin
R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe, einen gegebenenfalls über Sauerstoff gebundenen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-6-Rest stehen oder zusammen eine C3-5-Kette unter Ausbildung eines kondensierten Ringes bilden,
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-5-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-6-Rest, einen cycloaliphatischen C3-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest und/oder einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6- Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über ein Heteroatom gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-6-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+ι, worin n für eine ganze Zahl von 1-6 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über ein Heteroatom gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für ein Heteroatom oder eine Brücke der Formel -C(O)-0- oder-C(0)-S steht,
in dem man ein gegebenenfalls substituiertes Anilin der Formel II, worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und
ein Olefin der Formel III, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
unter Mikrowellenbestrahlung, vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit, in einem geeigneten Lösungsmittel gleichzeitig umsetzt, wobei das Olefin der Formel III und die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat im Überschuß eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ein Verfahren, in dem man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II verwendet, worin
R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Chlor, eine Methylgruppe, eine
Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe stehen, und
als Olefin eine Verbindung der Formel III einsetzt, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter
Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-3-Rest, einen cycloaliphatischen C5-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-3-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+ι, worin n für eine ganze Zahl von 1-3 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über Sauerstoff oder Schwefel gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι_ -Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Brücke der Formel -C(0)-O- oder -C(0)-S- steht.
Besonders bevorzugt ist Verfahren, in dem man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II verwendet, worin
R1 und R2 für Wasserstoff und Chlor oder eine Methylgruppe in 6- oder 7-Position, für jeweils Chlor oder eine Methylgruppe in 6- und 7-Position oder in 5- und 7-Position stehen, und
als Olefin eine Verbindung der Formel III einsetzt, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter
Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen gegebenenfalls mit einer Alkoxygruppe, vorzugsweise einer Methoxygruppe, substituierten Phenylrest steht und
R4 für eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder einen gegebenenfalls mit Halogen und/oder einer Methylgruppe substituierten Phenylrest, steht.
Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure der Formel A durch Umsetzung von 3,5-Dichloranilin, Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und Cyclopentadien verwendet. Vorzugsweise werden das gegebenenfalls substituierte Anilin der Formel II, die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat und das Olefin der Formel III im molaren Verhältnis 1 :1 ,5-3:1 ,5-3 umgesetzt.
Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Acetonitril verwendet. Es wird ausreichend Löungsmittel eingesetzt, um die Ausgangsverbindungen bei 25°C zu lösen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 40-80°C, besonders bevorzugt bei 50-60°C, durchführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion isotherm.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in weniger als einer Stunde, vorzugsweise in weniger als 30 Minuten, besonders bevorzugt in 5-15 Minuten.
Für die Bestrahlung mit Mikrowellen wird eine Apparatur mit einer Leistung von 100- 1200 Watt, vorzugsweise 600-1000 Watt, verwendet. Die Bestrahlung mit Mikrowellen erfolgt vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit.
Die Reaktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich, vorzugsweise diskontinuierlich, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geschlossenen, druckstabilen, inerten Gefäß durchgeführt. Im Produktionsverfahren besteht die Möglichkeit, Durchfluß-Reaktoren oder Mikroreaktor-Technologie zu verwenden.
Zur Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise das Lösungsmittel entfernt oder die schwerlösliche Verbindung der allgemeinen Formel l abfiltiert. Dabei erhält man üblicherweise bereits eine analysenreine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Falls erforderlich kann zur Reinigung der isolierten Verbindung der allgemeinen Formel I diese vorzugsweise mit einem geeigneten Lösungsmittel, besonders bevorzugt mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Hexan oder Acetonitril, gewaschen und/oder die Verbindung umkristallisiert werden. Die Verbindung der Formel I kann auch in ihre Salze oder Solvate überführt werden. Durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid, kann das entsprechende Salz oder durch Zugabe von Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid gebildet werden.
Die Ausgangsverbindungen der Synthese sind am Markt erhältlich oder können durch einfache, den Fachmann bekannte Umsetzungen gewonnen werden.
Vorteile des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens von 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren sind die einstufige Verfahrensweise, die außerordentlich kurzen Reaktionszeiten und die hohe Reinheit der erhaltenen Produkte, wodurch aufwendige Reinigungsverfahren wie z.B. Chromatographie entfallen.
Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, werden als Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere von chronischen oder neuropatischen Schmerzen, verwendet.
Beispiele
Beschreibung der Synthesen
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Fluka, Merck).
Die Umsetzungen unter Mikrowellen-Bestrahlung wurden in einer Labor-Mikrowelle des Fabrikats MLS ETHOS 600 der Firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland) durchgeführt.
Die Dünnschichtchromatographie wurde auf RP-8-DC-Platten mit Flurorenszenz- Indikator (Merck, Darmstadt) mit folgendem Laufmittelgemisch durchgeführt: Methanol/ Wasser/NaCI; 12:5:3. Die Detektion erfolgte durch Anfärben in der lodkammer.
Die 1 H-NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer (Avance DPX 300 MHz) der Firma Bruker Analytik GmbH, Silberstreifen 4, D-76287 Rheinstetten gemessen.
Die ESI-MS-Spektren wurden mit einem Gerät (Gerätebezeichnung Finnigan LCQ) der Firma Thermoquest, Analystische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach gemessen.
Die GC-Analytik wurde an dem Gaschromatographen HP 6890 (mit PTV-Injektor) und einem gekoppelten Massen-Detektor 5973 (Mass selective Detector) der Firma Hewlett-Packard durchgeführt.
Vergleichsbeispiel
Bekannte zweistufige Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure
a) Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester 1 ,62 g 3,5-Dichloranilin (10 mmol) und 1 ,84 ml Glyoxylsäureethylester (10 mmol) (50% in Toluol) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 0,77 ml Trifluoressigäure (10 mmol) und 1,40 g Cyclopentadien (30 mmol) (frisch destilliert) zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Anschließend wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der farblose Rückstand wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Berechnet: 312,20; gefunden: 311 (M+), 238 (M+-CO2CH2CH3).
1 H-NMR-Spektrum (d6-DMSO/TMSext.): δ = 1 ,25 ppm (t, 3H, CH3); 2,20 - 2,35 ppm (m, 2H, CH2); 3,15 ppm (m, 1 H, CH); 4,00 ppm (m, 1 H, CH); 4,05 - 4,20 ppm (m, 3H, CH20 und CH; 5,65 ppm (m, 1 H, CH); 5,85 ppm (m, 1 H, CH); 6,10 ppm (s, 1 H, Aryl-H), 6,90 ppm (s, 1 H, Aryl-H).
b) Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäureethylester, der gemäß der Umsetzung a) gewonnen worden ist, (10 mmol) wurde in 10 Ethanol gelöst und mit 1 ml 6N Natronlauge versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M Salzsäure auf pH 1 eingestellt und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde eine farblose Kristallmasse gewonnen. Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 96% der Theorie.
Berechnet: 284,14; gefunden (Positiv-Modus): 284,1 (MH+), 238,4 (MH+-CO2), 218,1
(MH+-C5H5).
1 H-NMR (d4-MethanolTMSint.): δ = 2,30 - 2,60 ppm (m, 2H, CH2); 3,40 ppm (m, 1 H, CH); 4,00 ppm (d, 1 H, CH); 4,25 ppm (d, 1 H, CH); 5,70 ppm (m, 1 H, Olefin-H); 5,90 ppm (s, 1 H, Olefin-H); 6,70 ppm (s, 2H, 2 x Aryl-H).
Beispiel
Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure
1 ,14 g 3,5-Dichloranilin (10 mmol), 0,97 g Glyoxylsäurehydrat (15 mmol) und 1 ,40 g Cyclopentadien (frisch destilliert) (30 mmol) wurden in einem verschließbaren Teflon- Gefäß in 20 ml Acetonitril gelöst und innerhalb einer Minute in der Mikrowelle mit einer Leistung von 800 Watt auf 50°C erwärmt und fünf Minuten unter weiterer Einstrahlung von Mikrowellen bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wurde das Gefäß in Eiswasser gestellt, vorsichtig geöffnet und einrotiert. Die erhaltene Kristallmasse wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet. Es konnten 1 ,95 g (98 % der Theorie) einer farblosen Kristallmasse gewonnen werden.
ESI-MS (C13H11CI2N02)
Berechnet: 284,14; gefunden (Negativ-Modus): 282,3 (M-H), 238,3 (M-C02); (Positiv- Modus): 286,0 (MH+), 240,2 (M-C02).
1 H-NMR (de-DMSO/TMSext.): δ = 2,20 - 2,40 ppm (m, 2H, CH2); 3,30 ppm (m, 1 H, CH); 3,90 ppm (m, 1 H, CH); 4,15 ppm (m, 1 H, CH); 5,70 ppm (m, 1H, Olefin-H); 5,90 ppm (m, 1 H, Olefin-H); 6,05 ppm
(s, 1 H, NH); 7,75 ppm (s, 1 H, Aryl-H); 7,95 ppm (s, 1 H, Aryl-H); 13,0 ppm (s, 1 H,
CO2H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer substituierten 1 ,
2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäure der allgemeinen Formel I,
worin
R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe, einen gegebenenfalls über Sauerstoff gebundenen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6- Rest stehen oder zusammen eine C3-5-Kette unter Ausbildung eines kondensierten Ringes bilden,
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-5-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6-Rest, einen cycloaliphatischen C3-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-t-6-Alkylrest und/oder einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über ein Heteroatom gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+ι, worin n für eine ganze Zahl von 1-6 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder-YR5 substituiert und/oder der nicht über ein Heteroatom gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C^-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für ein Heteroatom oder eine Brücke der Formel -C(O)-0- oder -C(0)-S- steht,
in dem man ein gegebenenfalls substituiertes Anilin der Formel II, worin R und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und
ein Olefin der Formel III, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,
unter Mikrowellenbestrahlung, vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit, in einem geeigneten Lösungsmittel gleichzeitig umsetzt, wobei das Olefin der Formel III und die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat im Überschuß eingesetzt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Chlor, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe stehen und
als Olefin eine Verbindung der Formel III, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3- -Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C-ι-3-Rest, einen cycloaliphatischen Cs^-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Cι-3- Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+ι, worin n für eine ganze Zahl von 1-3 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(0)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über Sauerstoff oder Schwefel gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cι-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Brücke der Formel -C(0)-0- oder -C(O)-S- steht
einsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 für Wasserstoff und Chlor oder eine Methylgruppe in 6- oder 7- Position, für jeweils Chlor oder eine Methylgruppe in 6- und 7-Position oder in 5- und 7-Position stehen, und
als Olefin eine Verbindung der Formel III, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3- -Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen gegebenenfalls mit einer Alkoxygruppe, vorzugsweise einer Methoxygruppe, substituierten Phenylrest steht und
R4 für eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder einen gegebenenfalls mit Halogen oder einer Methylgruppe substituierten Phenylrest, steht
einsetzt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls substituierte Anilin der Formel II, die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat und das Olefin der Formel III im molaren Verhältnis 1 :1 ,5-3:1 ,5-3 umsetzt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 40-80°C, vorzugsweise bei 50-60°C, durchführt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I das Lösungsmittel entfernt oder die schwerlösliche Verbindung der allgemeinen Formel I abfiltiert.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reinigung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt Hexan oder Acetonitril, die isolierte Verbindung wäscht und/oder die Verbindung umkristallisiert.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, zu der isolierten und gegebenenfalls gereinigten Verbindung der allgemeinen Formel I das entsprechende Salz oder durch Zugabe von Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid bildet.
10. Verfahren zur Herstellung von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Dichloranilin, Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und Cyclopentadien umsetzt.
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