EP1373217A1 - 2-mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre verwendung als cyclooxygenase-inhibitoren - Google Patents

2-mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre verwendung als cyclooxygenase-inhibitoren

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EP1373217A1
EP1373217A1 EP02726205A EP02726205A EP1373217A1 EP 1373217 A1 EP1373217 A1 EP 1373217A1 EP 02726205 A EP02726205 A EP 02726205A EP 02726205 A EP02726205 A EP 02726205A EP 1373217 A1 EP1373217 A1 EP 1373217A1
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EP
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sep
alkyl
mmol
alkylene
och3
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Withdrawn
Application number
EP02726205A
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Gerd Dannhardt
Linda Hahn
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Beiersdorf AG
Original Assignee
Beiersdorf AG
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung betrifft 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate der Formel (I), worin die Reste R?1, R2, R3 und R4¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine immunomodulierende und Cyclooxygenase-inhibierende Wirkung und sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.

Description


  



  2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate mit immunmodulierender und Cyclooxygenaseinhibierender Wirkung, pharmazeutische Mittel, welche die Verbindung enthalten, und ihre Verwendung in der Pharmazie.



  Die Wirkung herkömmlicher nicht-steroidaler Antiphlogistika, wie Acetylsalicylsäure, beruht im Wesentlichen auf der Hemmung der Cyclooxygenase, einem Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, das auch als Prostaglandin-G/H-Synthase bekannt ist. Inzwischen wurden zwei unterschiedliche Formen der Cyclooxygenase gefunden, die als COX-1 und   COX-2    bezeichnet werden. Trotz zahlreicher Untersuchungen ist die biochemische Wirkungsweise der beiden Enzyme noch nicht vollständig geklärt. Verschiedene Studien haben jedoch gezeigt, dass sie eine wesentliche Rolle bei zahlreichen Erkrankungen und entzündlichen Prozessen spielen.



  Pharmakologisch wirksame Imidazolverbindungen, welche die Cyclooxygenase-1   und-2    (Cox-1 und Cox-2) hemmen, sind bereits bekannt. In J Med. Chem. 1996,39,3927-37 werden beispielsweise Imidazolderivate mit 5-Lipoxygenase-und Cyclooxygenaseinhibierender Wirkung beschrieben, wobei 2- (4-Methylsulfinyl  phenyl)-4- (4-fluorphenyl-5- (pyrid-4-yl)-imidazol    auch eine Cytokin-inhibierende Wirkung besitzt.



  Die WO 95/00501 beschreibt ferner Phenylheterocyclen, die eine Cyclooxygenase-inhibierende Wirkung besitzen, darunter auch 4,5-Diaryl-substituierte Imidazole, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Cyclooxygenase in Zusammenhang stehen.



  Weiter bekannt sind pharmazeutisch wirksame Imidazolderivate, die 4,5-Di (hetero) arylimidazol-Elemente enthalten und in 2 Position eine Substitution aufweisen. Das US-Patent 4,585,771 offenbart beispielsweise 4,5-Diphenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einem Pyrrolyl-, Indolyl-, Imidazolyl-oder Thiazolylrest substituiert sind und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen. Ferner beschreiben die US-Patente 4,528,298 und 4,402,960 4,5-Di (hetero) arylimidazolderivate, die in 2-Position über eine Thio-, Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe mit einem Phenyl-, Pyridyl-, N-Oxypyridyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl-oder Thienylrest substituiert sind, und eine antiinflammatorische und antiallergische Aktivität besitzen.



  DE 198 42 833 betrifft 4-Heteroarly-5-phenylimidazolderivate, die an der 2-Position mit einer Phenylalkylthiogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen wirken als Entzündungshemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung.



  Die WO 99/03837, WO 93/14081 und DE 198 42 833 beschreiben 2substituierte Imidazole, die die Synthese einer Anzahl inflammatorischer Cytokine hemmen. Diese Verbindungen haben wahlweise einen weiteren Substituenten am Stickstoffatom in der 1-Position.



  Weitere pharmakologisch aktive Imidazolderivate sind bekannt aus US 4,461,770, US 4,584,310, JP 0140467, DE 28 23 197, EP 372445, WO 91/10662, Acta chim. 1969,61,69-77 und J. prakt.



  Chem. 1972, 314,785-792.



  Es ist bekannt, dass die herkömmlichen nicht-steroidalen Antiphlogistika eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, Nephrotoxizität und allergische Reaktionen. Ferner wurde gefunden, dass die bekannten Verbindungen nicht stabil und schwer zu verarbeiten sind oder eine geringe Wirksamkeit aufweisen.



  Trotz der zahlreichen bekannten Verbindungen besteht daher weiterhin ein Bedarf nach Verbindungen mit antiphlogistischer, antipyretischer und antialgetischer Wirkung, welche die Freisetzung vershiedener Cytokine hemmen und als Hemmstoffe der Mediatoren der Arachidonsäurekaskade dienen. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Verbindungen, die nicht nur auf die bei akuten Erkrankungen massgeblichen Parameter einwirken, sondern die auch in die für den chronischen Verlauf entscheidenden immunologischen Vorgänge (Cytokinfreisetzung,  Expression von Zelloberflächenantigenen) eingreifen können.



  Insbesondere durch die Bedeutung der COX-Enzyme für eine Reihe weiterer pathologischer Prozesse, z. B. Coloncarcinom, überschiessende Angiogenese, excitatorische neuronale Prozesse, Wundheilung etc., kommen der Entwicklung von COX-Inhibitoren neue und zusätzliche Bedeutungen zu.



  Die Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung solcher Verbindungen.



  Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate stabile, leicht zu verarbeitende Verbindungen darstellen, die eine hohe Cyclooxygenaseinhibierende Wirkung mit variabler COX-1/COX-2-Selektivität aufweisen.



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate der Formel I
EMI3.1     
 worin    R1 die    folgenden Bedeutungen besitzt :    - CONR R,    worin   R    und R6 unabhängig voneinander für H oder   C1-C6-Alkyl    stehen oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und    0,    bilden ;

      -A-CoNR5R6, worin    A für   Cl-C6-Alkylen,    das gegebenenfalls durch   Cl-C3-Alkyl-CO    substituiert ist, steht und   R5    und R6 unabhängig voneinander für H,   C1-       C6-Alkyl    oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen ;

   - C1-C6-Alkylen-R7, wobei   R7 für NR5R6,    einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und   0,    wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder    COOR8    steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-alkyl stehen und   R8    für H oder   Cl-C6-Alkyl    steht ; - C1-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht ;

   - C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, oder - C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12, Rl  für H oder   Cl-C6-Alkyl    steht, R11 für - Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, NO2,    CF3,    OC1-C6-Alkyl und C1-C6-Alkyl, - Naphthyl, - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2
Phenylgruppen substituiert ist,    -C2-C6-Alkenyl, - CH=CH-Phenyl,    einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder
6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N,   O    und S, oder   -NR5R6    steht, wobei   R5    und R6 unabhängig voneinander für H oder   Cl-C6-Alkyl    stehen ;

       R"f    für  - Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,   NO2,    CF3,   OCl-C6-Alkyl,      Cl-C6-Alkyl,    NH2 und   NHCOC1-C3-Alkyl,       -C1-C6-Alkyl,    das gegebenenfalls durch ein oder zwei
Phenylgruppen substituiert ist, oder  - Naphthyl, steht
R2 für H,   Ci-Ce-Alkyl    oder (CH2) oCOOH steht,    R3    und R4, die gleich oder verschieden sein können für
H, OH,   OC1-C6-alkyl, Halogen    oder Cl-C6-Alkyl, das mit
1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen, n für 0,1 oder 2 steht und o für 0,1,2,3 oder 4 steht, und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.



  Soweit die erfindungsgemässen Verbindungen Asymetriezentren aufweisen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere) umfasst.



  Der   Ausdruck"Alkyl"    (auch in Verbindungen mit anderen Gruppen, wie Aminoalkyl, Alkylsulfonyl etc.) umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-und i Propyl, n-, i-und t-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.



  Wenn Alkyl mit Halogen substituiert ist, sind vorzugsweise   1,    2 oder 3 Halogensubstituenten vorhanden. Bevorzugte Beispiele für halogensubstituiertes Alkyl sind Chlormethyl, CHF2 und insbesondere CF3.



  Der Ausdruck"Alkylen"steht vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen, Ethylen, Ethyliden, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6 Hexylen.



  Der Ausdruck"Alkenyl"steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 und insbesondere 2 bis 4 C-Atomen,   wie-CH=CH2,-CH=CH-CH3      oder-CH2-CH=CH2.   



  Der Ausdruck"Halogen"steht für ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatom, insbesondere ein Fluor-oder Chloratom.



  Nicht-aromatische heterocyclische Reste sind vorzugsweise Piperidinyl, Pyranyl, Morpholinyl oder Pyrrolidinyl.



  Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste sind Pyridyl, insbesondere 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Furyl, insbesondere 2 Furyl, Thienyl, insbesondere 2-Thienyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl. Bevorzugt sind Furyl und Thienyl.



  Wenn R7 für einen mit einem Benzolring kondensierten Rest steht, handelt es sich vorzugsweise um Chinolyl, insbesondere 2-Chinolyl, oder Benzimidazol, insbesondere 2-Benzimidazol.



  Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei einer der Reste   R3 und R4    für eine OH-oder   Ci-Ce-Alkoxygruppe,    vorzugsweise eine Methoxygruppe steht. Weiter bevorzugt stehen beide Reste   R3 und R4    für eine OH-oder   Cl-C6-Alkoxygruppe,    vorzugsweise eine Methoxygruppe. Besonders bevorzugt stehen einer oder beide Reste R3 und R4 für eine   Cl-C6-Alkoxygruppe,    insbesondere für OCH3.



  Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, vorzugsweise Wasserstoff.



  Bevorzugte Ausführungsformen sind wie folgt : a) Rl steht für   CONR5R6,    wobei   R5    und   R6    unabhängig voneinander für H oder   Cl-C6-Alkyl    stehen oder zusammen mit dem 
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholino,
Piperidino oder Pyrrolidino stehen ;

      R2 steht    für H oder   Ci-Ce-Alkyl    und mindestens einer der Reste   R3    und R4 steht für   OCl-C6-Alkyl    ; b)   R1    steht für A-CONR5R6,
A steht für Methylen, Ethylen, Ethyliden oder-CH (COCH3)
R2 steht für H oder C1-C6-Alkyl, mindestens einer der Reste   R3    und   R4    steht für OC1-C6-alkyl und    R5    und R6 stehen unabhängig voneinander für   H,    C1-C6-Alkyl,
Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl, insbesondere
Chlor-substituiertes Phenyl.

   Besonders bevorzugt befindet sich der Substituent in H-Position. c) R1 steht für C1-C6-Alkylen-R7,
R7 steht für NR5R6,
R5 und R6 stehen unabhängig voneinander für H oder C1-C6
Alkyl,    R2 steht    für H oder   Cl-C6-Alkyl    und mindestens einer der Reste   R3    und R4 steht für OC1-C6-Alkyl. d) Rl steht für C1-C6-Alkylen-R7,
R7 steht für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Chinolyl oder
Benzymidazolyl,
R2 steht für H oder Ci-Ce-Alkyl, mindestens einer der Reste R3 und R4 steht für   OC1-C6-Alkyl    und
C1-C6-Alkylen steht für Methylen.

   e) Rl steht für C1-C6-Alkylen-R7,
R7 steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S, und   0,   
R2 steht für (CH2)oCOOH, o steht für 0,1,2,3 oder 4, mindestens einer der Reste   R3    und R4 steht für OC1-C6-Alkyl.



   Bei dem heterocyclischen Rest handelt es sich vorzugsweise um Pyridyl. f) R1 steht für C1-C6-Alkylen-CO-R9,    R9    steht für Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiert ist, wobei die
Substitution in 4-Position besonders bevorzugt ist,
R2 steht für H oder Cl-C6-Alkyl, und mindestens einer der Reste   R3    und R4 steht für OC1-C6-Alkyl.

   g) Rl steht für C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11,    R    steht für H oder   Cl-C6-Alkyl,    mindestens einer der Reste   R 3und R4    steht für OC1-C6-Alkyl,    Rio    steht für H oder C1-C6-Alkyl,
R11 steht für Phenyl, das gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN,   NO2    und   CF3,    wobei sich die Substituenten bevorzugt in 2-und/oder 4-Position befinden.



   C1-C6-Aalkylen steht besonders bevorzugt für Ethylen. h) Rl steht für C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, wobei   R2,    R3, R4,   R    und Cl-C6-Alkylen die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und R11 für C1-C6-Alkyl, Benzyl, Phenylethyl,   CH =   
CHPh oder CH (Ph) 2 steht. i) Rl steht für C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11, wobei R2, R3, R4,   R    und   Cl-C6-Alkylen    die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und R11 für Furyl, Thienyl oder Naphthyl steht.

   j) Rl steht für C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12, wobei R2, R3,   R4,      R    und C1-C6-Alkylen die oben unter g) angegebenen Bedeutungen besitzen und   R12    für Phenyl, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander unter Halogen, NO2, CF3,   Cl-C6-Alkyl    und   NHCOC1-       C3-Alkyl    ausgewählt sind, Cl-C6-Alkyl, Benzyl oder Naphthyl steht.

   k) Rl steht   für-CH2-R,       R7    steht für   COLORE,       R8    steht für H oder   Cl-C6-Alkyl,   
R2 steht für H oder   Cl-C6-Alkyl    und mindestens einer der Reste   R3    und R4 steht für   OCl-C6-Alkyl.   



  Besonders bevorzugt stehen bei obigen Ausführungsformen a) bis k) beide Reste R3 und   R4 für OC1-C6-Alkyl.   



  Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions-oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze werden anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure eingesetzt oder organische Säuren wie Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Gluconsäure und dergleichen.



  Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt in einem zweistufigen Verfahren. Zunächst erfolgt die Synthese eines 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiols. Dieses wird dann im zweiten Schritt so umgesetzt, dass die gewünschten Substituenten eingeführt werden. Die Substituenten werden vorzugsweise in den Positionen 1 und 2 am Stickstoff bzw. Schwefelatom eingeführt.



  Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird beispielhaft an Verbindungen erläutert, worin   R3    und   R4 beide    für eine Methoxygruppe stehen. Verbindungen mit anderen Resten   R3 und R4    können in entsprechender Weise hergestellt werden.



     1)    Herstellung der   4, 5-Diaryl-1H-imidazol-2-thiole    a) Symmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole Durch Umsetzen der entsprechenden Benzoine (Verbindungen   1),    die durch Benzoinkondensation, z. B. gemäss Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 7/2a, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1973,653-671, erhältlich sind, mit Thioharnstoff werden nach dem Verfahren aus Schema I symmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole (Verbindungen 2) synthetisiert. Das Verfahren ist in Liebigs Ann. Chem. 1895, 284,24-29 beschrieben. 



  Schema 1 : Synthese symmetrisch substituierter   4t5-Diaryl-lH-imidazol-2-    thiole
EMI11.1     
  (2) (1) b) Unsymmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole Unsymmetrisch substituierte 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole werden hingegen vorzugsweise nach dem Verfahren aus Schema II synthetisiert. Dabei wird ein Aldehyd in Gegenwart einer Säure mit 1,3-Propandithiol umgesetzt, wobei der elektrophile Kohlenstoff der Carbonylgruppe durch Umwandlung zum cyclischen Dithioacetal umgepolt wird. Die Methylgruppe zwischen den beiden Schwefelatomen lässt sich mit einer starken Base wie n Butyllithium deprotonieren, was die Addition an einen anderen Aldehyd ermöglicht, siehe J. Org. Chem. 1966,31,4303-4304.



  Die Thioacetalfunktion wird dann durch Zugabe eines Quecksilbersalzes in die entsprechende Carbonylverbindung überführt, siehe Liebigs Ann. Chem. 1981,10-19. Die so erhaltenen Benzoine werden dann nach der bereits beschriebenen Kondensation mit   Thioharstoff    umgesetzt, wobei die unsymmetrisch substituierten 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole der Formel 2 in Schema 2 entstehen.



  Schema 2 : Synthese unsymmetrisch substituierter 4,5-Diaryl-lH-imidazol2-thiole
EMI12.1     

  <SEP> n <SEP> n
<tb>  <SEP> s <SEP> s <SEP> s <SEP> s
<tb>  <SEP> HS <SEP> (CH2) <SEP> 3SH, <SEP> HCI <SEP> BuLi, <SEP> THF <SEP> ¯ <SEP> Ll. <SEP> f.
<tb>  <SEP> o <SEP> I <SEP> H-Butan <SEP> I <SEP> \
<tb>  <SEP> o
<tb> R4
<tb>  <SEP> 0
<tb>  <SEP> 1.
<tb>



   <SEP> S <SEP> S <SEP> \ <SEP> O <SEP> \
<tb>  <SEP> 2. <SEP> 91 <SEP> 0
<tb>  <SEP> \ <SEP> T"HgCl2/H20 <SEP> \
<tb>  <SEP> Oh <SEP> oh
<tb>  <SEP> - <SEP> LiOH//
<tb>  <SEP> R4
<tb>  <SEP> R4
<tb>  <SEP> s
<tb>  <SEP> 5
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> SH
<tb>  <SEP> -N
<tb>  <SEP> Ru
<tb>  <SEP> (2)
<tb>  2. Einführung der gewünschten Substituenten Die Substitutionen der 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole können durch übliche Verfahren erfolgen. Dazu gehören Reaktionen zur Substitution des Schwefels in Position 2 des Imidazolrings durch nukleophile Substitution zur Einführung einer Gruppe mit einer Alkyl-, Amin-, Arylketon-, Essigsäureethylester-, Carbonyl-und substituierter Carbonylfunktion.



  Die nukleophile Substitution der Thiole erfolgt durch Umsetzung mit der einzuführenden Seitenkette, die eine geeignete Abgangsgruppe aufweist, z.   B.    ein Halogenatom, insbesondere ein Brom-oder Iodatom, die Methansulfonyl-oder Toluolsulfonylgruppe. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat oder es wird das Natrium-oder Kaliumsalz des Thiols eingesetzt, das durch Umsetzung des Thiols mit einer Base, wie einem Natriumoder Kaliumalkoholat, erzeugt wird. Die Substitution wird im allgemeinen in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid etc, und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.



  Die Einführung einer Seitenkette mit einer Carbonsäureamidoder Sulfonamidgruppierung erfolgt zweckmässigerweise gemäss dem nachfolgenden Schema 3 :  Schema 3 : Synthese von Verbindungen der Formel I mit Carbonsäureamidoder Sulfonamid-Seitenketten
EMI14.1     


<tb>  <SEP> BuLi, <SEP> THF
<tb> 0 <SEP> 1110
<tb>  <SEP> ruz
<tb>  <SEP> C1R
<tb>  <SEP> N <SEP> N <SEP> H <SEP> R
<tb>  <SEP> N <SEP> butas
<tb>  <SEP> H <SEP> LiC1 <SEP> N <SEP> y
<tb>  <SEP> 0 <SEP> tri5 <SEP> 0
<tb>  <SEP> I <SEP> 1C <SEP> .

   <SEP> H <SEP> O
<tb>  <SEP> T15 <SEP> \/
<tb>  <SEP> Carbonsäureamide
<tb>  <SEP> BuLi, <SEP> THF
<tb>  <SEP> O\
<tb>  <SEP> V
<tb>  <SEP> Ci <SEP> R
<tb>  <SEP> - <SEP> Butan
<tb>  <SEP> -LiCl
<tb>  <SEP> R <SEP> = <SEP> Alkyl, <SEP> Aryl
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> n <SEP> f <SEP> SA <SEP> N\/
<tb>  <SEP> XN <SEP> 08 <SEP> % <SEP>  
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> Sulfonamide
<tb>  Die Verbindung T15 wird durch nucleophile Substitution wie oben beschrieben hergestellt. Die Umsetzung von T15 erfolgt dann in einem polaren, aprotischen organischen Lösugsmittel, wie Tetrahydrofuran   (THF),    Dioxan etc., bei einer Temperatur im Bereich   von-60 C    bis etwa Umgebungstemperatur.



  Die Herstellung der Verbindungen der Formel I mit einer   Harnstoffgruppe    in der Seitenkette erfolgt in analoger Weise.



  Die Oxidation des Schwefels in 2-Position des Imidazols zur entsprechenden Sulfinyl-oder Sulfonylverbindung erfolgt nach   üblichen Verfahren mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z. B. m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Benzoylperoxid etc.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen sind potente selektive Inhibitoren der Cyclooxygenase. Die Cyclooxygenase ist ein Enzym der Arachidonsäure-Kaskade, bei der aus der   C20-Carbonsäure    Arachidonsäure Prostaglandine, beispielsweise die Prostaglandine G2 und   H2,    und Thromboxane gebildet werden.



  Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich durch ihre die Cyclooxygenase-hemmende Wirkung als antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems stehen. Sie eignen sich beispielsweise zur Hemmung vorzeitig einsetzender Wehen, zur Behandlung von Krebs, bspw.



  Kolonkarzinom, und Morbus Alzheimer. Weitere Verwendungsmöglichkeiten bieten sich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, rheumatischer Arthritis, Gicht, septischem Schock, Osteoporosis, neuropathischem Schmerz, Alopezie, Psoriasis, akuter Pankreatitis, Abstossungsreaktionen bei allogenen Transplantaten, allergisch bedingter Lungenentzündung, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, Kachexie und Inflammatory-Bowel Disease (IBD), adenomatöse Polyposis (Gardner-Syndrom), Colon Carcinom, zur Inhibierung der Angiogenese im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Darüber hinaus sind die Verbindungen brauchbar zur topischen Behandlung von Entzündungen unterschiedlicher Genesis (Kontaktekzem, Erytheme, wie   UV-    Erythem).



  Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verbindungen können systemisch oder als topische Wirkstoffe verabreicht werden. Die Verbindungen können alleine verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel dosiert und verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Zur systemischen Wirkung können die Verbindungen oder  Mittel oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie in oralen Dosierungsformen gegeben.



  Die Art des pharmazeutischen Mittels oder Trägers bzw. des Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungs form ab. Orale Mittel können bspw. als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche   Exzipienzien    enthalten wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel  (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Flüssige Oralpräparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere oder Sprays und dergleichen sein.



  Sie können auch als Trockenpulver vorliegen, das zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger aufbereitet wird. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.



  Die erfindungsgemässen Verbindungen oder Mittel können an Säuger (Mensch oder Tier) in einer Dosis von etwa 0,5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen gegeben werden. Das   Wirkungsspektrum    der Verbindungen als Inhibitoren der Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) wurde anhand nachstehender Testsysteme untersucht.



  Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen zur topischen Verabreichung vorliegen, beispielsweise in Form von Emulsionen, Pasten, Salben, Gelen, Cremes, Lotionen, Puder oder Sprays. Diese Zubereitungen können neben dem oder den Wirkstoffen übliche Trägerstoffe enthalten. Zubereitungen in Form von Salben, Pasten, Cremes oder Gelen können z. B. tierische und/oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine,  Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische davon enthalten. Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver enthalten. Emulsionen und Lotionen können übliche Lösungsmittel, Verdünner und Emulgatoren enthalten.



  In-vitro-Testverfahren zur Bestimmung der COX-1-Hemmung Die Hemmung des Cyclooxygenase-Weges erfolgt durch fluorimetrische Quantifizierung von Malondialdehyd (MDA). Dieser kondensiert im sauren Medium mit der doppelten molaren Menge Thiobarbitursäure zu einem roten Pigmentfarbstoff, der eine Fluoreszenz bei   a. Excitation    : 533 nm,   XEmission    : 550 nm aufweist.



  Eine aus Schweineblut gewonnene Thrombozytensuspension wird 10 min bei   37 C    mit der Testsubstanz vorinkubiert. Die Konzentration der Suspension sollte 8 x   108      Zellen/ml    betragen. Die Arachidonsäurekaskade wird anschliessend durch Zugabe des Antibiotikums Calcium-Ionophor A23187 (5   mol/1)    aktiviert. Nach weiteren 10 min bei   37 C    wird die Reaktion mit einer Trichloressigsäurelösung gestoppt. Die Proben werden zentrifugiert und der Überstand mit Thiobarbitursäure 30 min bei   70 C    inkubiert.



  Nach dem Abkühlen (30 min bei Raumtemperatur) werden die Proben fluorimetrisch bei 533/550 nm gemessen und daraus anhand einer Eichkurve die   IC50-Werte    der Testverbindungen ermittelt.



     In-U. itro-Testverfahren    zur Bestimmung der COX-2-Hemmung Das Verfahren erfolgt an LPS-stimulierten humanen Monocyten, die durch Ficoll-Extraktion gewonnen werden. Als Messgrösse dient das gebildete PGE2, das mittels ELISA bestimmt wird.



  Die Ergebnisse der in-vitro-Tests für die COX-1-Hemmung sind in nachstehenden Tabellen 1 bis 17 gezeigt. 



   Tabelle 1 Hemmaktivitäten der Carbaminsäurethioester der Formel :
EMI18.1     

EMI18.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> NRSR6 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> Iso <SEP> so
<tb>  <SEP> 42 <SEP> T1 <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 7, <SEP> 1x10' <SEP> 7,15
<tb>  <SEP> 43 <SEP> T2 <SEP> N <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 8,32
<tb>  <SEP> 44 <SEP> T3 <SEP> N <SEP> i-C3H7 <SEP> 2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,2 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,92
<tb>  <SEP> 45 <SEP> T4 <SEP> Morpholino <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 2,8 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 55
<tb>  <SEP> 68 <SEP> T103 <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,14
<tb>  <SEP> 69 <SEP> T104 <SEP> N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,

   <SEP> 38
<tb>  <SEP> 72 <SEP> T108 <SEP> N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1,6 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,80
<tb>  
Tabelle 2 Hemmaktivitäten der Sulfanylacetamide der Formel :
EMI19.1     

EMI19.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R6 <SEP> R5 <SEP> R, <SEP> R <SEP> Rl3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb>  <SEP> 23 <SEP> T5 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 4,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,35
<tb>  <SEP> 24 <SEP> T6 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 1,0x10' <SEP> 8,00
<tb>  <SEP> 46 <SEP> T7 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> COCH3 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 48
<tb>  <SEP> 47 <SEP> T9 <SEP> C6H5 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,46
<tb>  <SEP> 48 <SEP> T10 <SEP> 4-Cl <SEP> C6H4 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,

  68
<tb> 
Tabelle 3 Hemmaktivitäten der Amine der Formel :
EMI19.3     

EMI19.4     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Rs <SEP> R6 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb>  <SEP> 27 <SEP> T14 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 3,2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,49
<tb>  <SEP> 28 <SEP> T15 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,11
<tb>  
Tabelle 4 Hemmaktivitäten der   Arylketone    der Formel :

  
EMI20.1     

EMI20.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R <SEP> n <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50
<tb>  <SEP> 25 <SEP> TU <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 9, <SEP> 5x10-9 <SEP> 8,02
<tb>  <SEP> 26 <SEP> T12 <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> 4,6 <SEP> x10-8 <SEP> 7, <SEP> 34
<tb>  <SEP> 49 <SEP> T13 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,68
<tb> 
Tabelle 5 Hemmaktivitäten der Heteroarylmethylsulfide der Formel :

  
EMI20.3     

EMI20.4     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R7 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb>  <SEP> 30 <SEP> T69 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 7, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 31 <SEP> T70 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,0 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 8,52
<tb>  <SEP> 32 <SEP> T71 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,0 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 8,52
<tb>  <SEP> 33 <SEP> T72 <SEP> 2-Chinolyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 9,0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,05
<tb>  <SEP> 34 <SEP> T73 <SEP> 2-Benzimidazolyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 41
<tb>  <SEP> 36 <SEP> T83 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 48
<tb>  <SEP> 38 <SEP> T91 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 7,

   <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 15
<tb>  
Tabelle 6 Hemmaktivitäten der   Nl-Essigsäure-Derivate    der Formel :
EMI21.1     

EMI21.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R7 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> Iso <SEP> so
<tb>  <SEP> 130 <SEP> T77 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,14
<tb>  <SEP> 133 <SEP> T109 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 31
<tb>  
Tabelle 7 Hemmaktivitäten der Arylamide der Formel :

  
EMI22.1     

EMI22.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50
<tb>  <SEP> 29 <SEP> T28 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 27
<tb>  <SEP> 86 <SEP> T32 <SEP> 4-Cl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 2,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 60
<tb>  <SEP> 87 <SEP> T33 <SEP> 3-Cl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 03
<tb>  <SEP> 88 <SEP> T34 <SEP> 2-CI <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 21
<tb>  <SEP> 89 <SEP> T35 <SEP> 2,4-diC1 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 82
<tb>  <SEP> 90 <SEP> T36 <SEP> 2, <SEP> 6-diCl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 96
<tb>  <SEP> 91 <SEP> T37 <SEP> 3, <SEP> 5-diCl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5,

  2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 28
<tb>  <SEP> 92 <SEP> T38 <SEP> 4-F <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 2,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 60
<tb>  <SEP> 93 <SEP> T39 <SEP> 4-CN <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,4 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,85
<tb>  <SEP> 94 <SEP> T40 <SEP> 4-NO2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 09
<tb>  <SEP> 95 <SEP> T41 <SEP> 2-NO2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 77
<tb>  <SEP> 96 <SEP> T42 <SEP> 4-CF3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 49
<tb>  <SEP> 97 <SEP> T43 <SEP> 3-CF3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 7, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 98 <SEP> T44 <SEP> 3,5-diCF3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5,2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 28
<tb>  <SEP> 99 <SEP> T45 <SEP> 4-OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,

   <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 6,00
<tb>  <SEP> 100 <SEP> T46 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5-triOCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 6,4 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 22
<tb>  <SEP> 101 <SEP> T47 <SEP> 4-CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 85
<tb>  <SEP> 102 <SEP> T48 <SEP> 4-tertC4H9 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 8,2 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 09
<tb>  <SEP> 56 <SEP> T85 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 4,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,35
<tb>  <SEP> 61 <SEP> T94 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,1 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,68
<tb>  <SEP> 64 <SEP> T98 <SEP> H <SEP> F <SEP> F <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 6, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 70 <SEP> T106 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> 9,0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,05
<tb>  <SEP> 73 <SEP> T110 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 3,3 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,

  48
<tb>  
Tabelle 8 Hemmaktivitäten der Arylsulfonamide der Formel :
EMI23.1     

EMI23.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M
<tb>  <SEP> 76 <SEP> T17 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,30
<tb>  <SEP> 50/77 <SEP> T18 <SEP> 4-Cl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,55
<tb>  <SEP> 78 <SEP> T20 <SEP> 4-F <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 6,0x10' <SEP> 7,22
<tb>  <SEP> 79 <SEP> T21 <SEP> 2-NO2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,96
<tb>  <SEP> 80 <SEP> T22 <SEP> 3,5-diCF3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4,1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 39
<tb>  <SEP> 82 <SEP> T24 <SEP> 4-CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 32
<tb>  <SEP> 83 <SEP> T25 <SEP> 2,4,

  6-triCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,49
<tb>  <SEP> 84 <SEP> T26 <SEP> 4-tertC4H9 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4,9x <SEP> 10-7 <SEP> 6,31
<tb>  <SEP> 85 <SEP> T27 <SEP> 4-NHCOCH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,8 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,74
<tb>  <SEP> 74 <SEP> T111 <SEP> 4-Cl <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 89
<tb>  
Tabelle 9 Hemmaktivitäten der Alkylamide der Formel :

  
EMI24.1     

EMI24.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R11 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> ICso <SEP> ICso
<tb>  <SEP> 52 <SEP> T49 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,0x10' <SEP> 8,00
<tb>  <SEP> 103 <SEP> T50 <SEP> CH2CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4,7 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 33
<tb>  <SEP> 104 <SEP> T51 <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> z <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 8,06
<tb>  <SEP> 105 <SEP> T52 <SEP> C <SEP> (CH3) <SEP> 3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4,2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 38
<tb>  <SEP> 112 <SEP> T59 <SEP> CH2Ph <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 27
<tb>  <SEP> 113 <SEP> T60 <SEP> (CH2) <SEP> 2Ph <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 8, <SEP> 82
<tb>  <SEP> 114 <SEP> T61 <SEP> CH=CHPh <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,

  8 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 74
<tb>  <SEP> 115 <SEP> T62 <SEP> CH(Ph)2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 89
<tb>  <SEP> 55 <SEP> T84 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> 1,1 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,96
<tb>  
Tabelle 10 Hemmaktivitäten der Alkylsulfonamide der Formel :

  
EMI25.1     

EMI25.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R'2 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50
<tb>  <SEP> 116 <SEP> T63 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 7,6 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 12
<tb>  <SEP> 117 <SEP> T64 <SEP> CH2CH3 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,9 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 41
<tb>  <SEP> 118 <SEP> T65 <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 8,00
<tb>  <SEP> 119 <SEP> T66 <SEP> CH2Ph <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 7,00
<tb>  
Tabelle 11 Hemmaktivitäten der Heteroaryl-und Naphthylamide der Formel :

  
EMI26.1     

EMI26.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R"R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50
<tb>  <SEP> 106 <SEP> T53 <SEP> 2-Furvl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3,5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,46
<tb>  <SEP> 107 <SEP> T54 <SEP> 2-Thienyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 7, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 108 <SEP> T55 <SEP> 1-Naphthyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,25
<tb>  <SEP> 109 <SEP> T56 <SEP> 2-Naphthyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7,40
<tb> 
Tabelle 12 Hemmaktivitäten der Naphthylsulfonamide der Formel :

  
EMI26.3     

EMI26.4     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R12 <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb>  <SEP> 120 <SEP> T67 <SEP> 1-Naphthyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-'6, <SEP> 42
<tb>  <SEP> 121 <SEP> T68 <SEP> 2-Naphthyl <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 1,3 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 89
<tb>  
Tabelle 13 Hemmaktivitäten der Harnstoff-Derivate der Formel :
EMI27.1     

EMI27.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R, <SEP> R <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M
<tb>  <SEP> 110 <SEP> T57 <SEP> CH3 <SEP> 7,8 <SEP> x <SEP> 10-'7,11
<tb>  <SEP> 111 <SEP> T58 <SEP> C2H5 <SEP> 5,0x10'7,30
<tb>  
Tabelle 14 Hemmaktivitäten der Sulfone und deren Sulfid-Analoga der Formel :

  
EMI28.1     

EMI28.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R7 <SEP> n <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> Iso <SEP> M <SEP> pICofMj
<tb>  <SEP> T69 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-'7, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 134 <SEP> T74 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 09
<tb>  <SEP> 30 <SEP> T79 <SEP> COOC2H5 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 92
<tb>  <SEP> 135 <SEP> T80 <SEP> COOC2H5 <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 8,12
<tb>  
Tabelle 15 Hemmaktivitäten der N, N-Acetamide der Formel :

  
EMI29.1     

EMI29.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R13 <SEP> R3, <SEP> R4 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> ICso <SEP> ICso
<tb>  <SEP> 24 <SEP> T6 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 8, <SEP> 00
<tb>  <SEP> 135 <SEP> T8 <SEP> ¯CH3 <SEP> OCH3 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 38
<tb>  <SEP> 37 <SEP> T87 <SEP> H <SEP> C1 <SEP> 1, <SEP> 5x10'" <SEP> 5, <SEP> 82
<tb>  <SEP> 139 <SEP> T88 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> 5,2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,28
<tb> 
Tabelle 16 Hemmaktivitäten der Dimethyl-Verbindungen der Formel :

  
EMI29.3     

EMI29.4     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R2, <SEP> R10 <SEP> R <SEP> Y <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb>  <SEP> 138 <SEP> T31 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C=O <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 7, <SEP> 08
<tb>  <SEP> 137 <SEP> T19 <SEP> CH3 <SEP> CI <SEP> SO2 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 10-g <SEP> 7, <SEP> 16
<tb>  
Tabelle 17 Hemmaktivitäten der Methyl-Derivate der Formel :

  
EMI30.1     

EMI30.2     


<tb> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> R10 <SEP> R2 <SEP> MDA <SEP> MDA
<tb>  <SEP> ICso <SEP> ICso <SEP> M
<tb>  <SEP> 140 <SEP> T29 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 2,1x10'"7,68
<tb>  <SEP> 51 <SEP> T30 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 4,2 <SEP> x <SEP> 10-$ <SEP> 7,38
<tb>  Erfindungsgemäss besonders geeignete Verbindungen sind die Verbindungen T2, T11, T51, T70, T71 und T80 mit   ICso-Werten    im molaren Bereich von 10-9. Diese Verbindungen zeigen eine besonders hohe Wirksamkeit zur Hemmung der Cyclooxygenase-1.



  Die Ergebnisse der in-vitro-Tests für die COX-2-Hemmung sind in nachstehender Tabelle 18 gezeigt.



   Tabelle 18 COX-2-Hemmung durch Verbindungen der Formel :
EMI30.3     
 
EMI31.1     


<tb> Bei-Nr. <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> IC50[M] <SEP> pIC50[M]
<tb> spiel
<tb>  <SEP> 43 <SEP> T2 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CON <SEP> (C2Hs) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,62
<tb>  <SEP> 24 <SEP> T6 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CON <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,64
<tb>  <SEP> 46 <SEP> T7 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH <SEP> (COCH3) <SEP> CON <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 30
<tb>  <SEP> 25 <SEP> T11 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2COPh <SEP> H <SEP> 2,6x <SEP> 10-7 <SEP> 6,59
<tb> 50/77 <SEP> T18 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHSO2Ph-4C1 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,

  52
<tb>  <SEP> 80 <SEP> T22 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHSO2Ph-3, <SEP> 5-diCF3 <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,82
<tb>  <SEP> 85 <SEP> T27 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHS02Ph-4NHCOCH3 <SEP> H <SEP> 1,2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,92
<tb>  <SEP> 140 <SEP> T29 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2N <SEP> (CH3) <SEP> COPh <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 8,00
<tb>  <SEP> 138 <SEP> T31 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2N <SEP> (CH3) <SEP> COPh <SEP> CH3 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 04
<tb>  <SEP> 52 <SEP> T49 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHCOCH3 <SEP> H <SEP> 2,7 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,57
<tb>  <SEP> 110 <SEP> T57 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHCON <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6,

  68
<tb>  <SEP> 30 <SEP> T69 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> 2-Pyridylmethyl <SEP> H <SEP> 2,4 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 62
<tb>  <SEP> 55 <SEP> T84 <SEP> Cl <SEP> Cl <SEP> CH2CH2NHCOCH3 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 5,57
<tb>  <SEP> 72 <SEP> T108 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> CON <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 6,00
<tb>  <SEP> 133 <SEP> T109 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> 2-Pyridylmethyl <SEP> CH2COOH <SEP> 1,0 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 6,00
<tb>  <SEP> 74 <SEP> T111 <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> CH2CH2NHSO2Ph-4Cl <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 6, <SEP> 10
<tb>  Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässe Verbindung T29 beide Isoenzyme, COX-1 und COX-2, mit etwa gleich hoher Potenz hemmt. Eine mittelstarke Hemmung für beide Enzyme wurde bei der Verbindung T 109 beobachtet.



  Die erfindungsgemässen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden nun an nachstehenden Beispielen näher be  schrieben,    welche die Erfindung in keiner Weise beschränken.



  Beispiele In den Beispielen werden zunächst die Synthesen der mit Z benannten Zwischenverbindungen Z1 bis Z22 beschrieben aus denen die nachfolgenden erfindungsgemässen Verbindungen T1 bis T111 gewonnen wurden. a) Synthese symmetrischer Benzoine Beispiel 1 : Synthese von 1, 2-Bis (4-chlorphenyl)-2-hydroxy ethanon (4,4'-dichlorbenzoin)   (Z1)   
42,2 g 4-Chlorbenzaldehyd und 5 g KCN wurden in 300 ml einer 1 : 1 Mischung von Ethanol und Wasser 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethanol abgezogen, der Rückstand im Eisbad gekühlt und die überstehende wässrige Phase abdekantiert. Das Produkt wurde aus Ethanol/Petrolether umkristallisiert und getrocknet. Es wurden 22 g der im Titel genannten Verbindung Zl gewonnen.



  Beispiel 2 : Synthese von 1, 2-Bis (4-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon (4,4'-dichlorbenzoin)   (Z2)    50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Es wurden 29 g gewonnen.



  Beispiel 3 : Synthese von 1, 2-Bis [4-(trifluormethyl) phenyl]-2hydroxyethanon (4,4'-trifluormethylbenzoin) (Z3) 50 g 4-Fluorbenzaldehyd wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 28 g. b) Synthese unsymmetrischer Benzoine Beispiel 4 : Synthese von 2-Phenyl-1, 3-dithian (Z4) 26,5 g (0,25 mol) Benzaldehyd und 27,1 g (0,25 mol) Propandithiol wurden in Chloroform gelöst und im Eisbad gekühlt. Dann wurde HCl-Gas etwa 5 min bis zur Sättigung eingeleitet und die Lösung bei RT (Raumtemperatur) stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 100 ml Wasser, dreimal mit 100 ml   10%-iger    KOH-Lösung und nochmals zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit   Na2509    getrocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Methanol umkristallisiert.

   Die Ausbeute betrug 34,9 g. 



  Beispiel 5 : Synthese von   2- (4-Chlorphenyl)-1, 3-dithian    (Z5) 34 g (0,24 mol) 4-Chlorbenzaldehyd wurden mit der gleichen molaren Menge Propandithiol nach dem Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt. Die Ausbeute betrug 48,64 g.



  Beispiel 6 : Synthese von   2-Chlorphenyl- (2-phenyl-1,    3-dithian2-yl) methanol (Z6) 33,0 g (0,169 mol) der Verbindung Z4 aus Beispiel 4 wurden in trockenem THF gelöst und   auf-60 C    abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 112 ml (0,178 mol) n-Butyllithium (BuLi) zugegeben und das Reaktionsgemisch 15-30 min in der Kälte gerührt. Es wurden 24,0 g (0,169 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben und 1 Stunde bei RT gerührt. Das THF  (Tetrahydrofuran) wurde dann abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit   CH2C12    extrahiert. Die organische Phase wurde je zweimal mit Wasser, 7%-iger KOH und nochmals mit Wasser gewaschen, mit   Na2S04    getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Die Ausbeute betrug 48,5 g.



  Beispiel 7 : Synthese von   2- (4-Chlorphenyl)-1,    3-dithian-2-yl-4methoxyphenylmethanol (Z7) 47 g (0,204 mol) der Verbindung Z 5 aus Beispiel 5 und die gleiche molare Menge 4-Methoxybenzaldehyd wurden zusammen mit 112 ml (0,178 mol) BuLi wie in Beispiel 6 umgesetzt. Die Ausbeute der im Titel benannten Verbindung betrug 64,2 g.



  Beispiel 8 : Synthese von   2- (4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-l-      phenylethan-1-on    (Z8) 46,6 g (0,138 mol) der Verbindung Z6 wurde mit 80,0 g (0,295 mol)   HgCl2    und 40,0 g (0,185 mol) HgO in 600 ml 90%-igem Methanol 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit   CH2C12    sowie Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und viermal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser, 5%-iger   NH4C1-Lösung    und wieder mit Wasser gewaschen, über   Na2S04    ge trocknet, im Rotationsverdampfer eingedampft und aus Petrolether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 24,8 g.



  Beispiel 9 : Synthese von   2- (4-Chlorphenyl)-2-hydroxy- (4-    methoxyphenyl) ethan-l-on (Z9)
64,2 g (0,175 mol) der Verbindung Z7 wurden wie in Beispiel 8 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 35,89 g. c) Synthese der 4,5-Diaryl-lH-imidazol-2-thiole Beispiel 10 : Synthese von 4,5-Diphenyl-lH-imidazol-2-thiol    (Z10)    21,2 g (0,10 mol) Benzoin wurden mit 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff unter Erwärmung in DMF (Dimethylformamid) gelöst und 15 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das DMF abgezogen und der Rückstand mit Ethanol versetzt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Ethanol nachgewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Die Ausbeute betrug 18,4 g.



  Beispiel 11 : Synthese von 4,5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-    imidazol-2-thiol   (Z11)    27,23 g (0,1 mol) p-Anisoin und 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 20   g.   



  Beispiel 12 : Synthese von 4,5-Bis   (4-chlorphenyl)-lH-imidazol-    2-thiol (Z12) 22 g (78,5 mol) der Verbindung   Z1    aus Beispiel 1 und 12 g (157 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 15,7 g. 



  Beispiel 13 : Synthese von 4,5-Bis   (4-fluorphenyl)-1H-imidazol-    2-thiol (Z13) 29 g (0,12 mol) der Verbindung Z2 aus Beispiel 2 und 18 g  (0,24 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt.



  Die Ausbeute betrug 17,9 g.



  Beispiel 14 : Synthese von 4,5-Bis [4- (trifluormethyl) phenyl]  lH-imidazol-2-thiol    (Z14) 28 g (0,08 mol) der Verbindung Z3 aus Beispiel 3 und 12 g  (0,16 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt.



  Die Ausbeute betrug 7,4 g.



  Beispiel 15 : Synthese von 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-1-methyl  lH-imidazol-2-thiol    (Z15) 13,6 g (50 mmol) p-Anisoin und 6,8 g (75 mmol) N-Methylthioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 7,4 g.



  Beispiel 16 : Synthese von   4- (4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-    imidazol-2-thiol (Z16) 24,8 g (0,10 mol) der Verbindung Z8 aus Beispiel 8 und 10,8 g (0,15 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt.



  Die Ausbeute betrug 11,3 g.



  Beispiel 17 : Synthese von   4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxy-      phenyl)-lH-imidazol-2-thiol    (Z17) 35,9 g (0,13 mol) der Verbindung Z9 aus Beispiel 9 und 15,2   g    (0,20 mol) Thioharnstoff wurden wie in Beispiel 10 umgesetzt.



  Die Ausbeute betrug 17 g. d) Synthese von   N1- (4-Chlorphenyl)-2-chloracetamid    
Beispiel 18 : Synthese von   Nl- (4-Chlorphenyl)-2-chloracetamid       (Z18)   
3,4 g (30 mol) 2-Chloressigsäurechlorid wurden in wasserfreiem
Dioxan gelöst und eine Lösung mit 3,8 g (30 mol) 4-Chloranilin zugetropft. Nach einer Stunde wurde der Ansatz in Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Überstand abgesaugt und der Rückstand mit Wasser neutral gewaschen. Das Reaktionsprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert.

   Die Ausbeute betrug 3,2 g. e) Synthese von   N1-(2-Halogenethyl)-4-chlorbenzolsulfonamiden    Beispiel 19 : Synthese von   Nl- (2-Chlorethyl)-4-chlorbenzol-    sulfonamid (Z19) 11,6 g (100 mmol)   2-Chlorethylamin-HCl    wurden in Dichlormethan suspendiert. Es wurden 13,8 g (175 mmol) Pyridin zugegeben, 10 min gerührt und dann 15,8 g (75 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid, gelöst in Dichlormethan, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 8-10 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschlie ssend mit Wasser versetzt und mit   HC1    auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde dreimal mit   3% iger HCl    gewaschen und die wässrige Phase 3-4-mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt.

   Die vereinigten organischen Phasen wurden mit   Na2SO4    getrocknet, im eingedampft und aus Ethanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 11 g.



  Beispiel 20 : Synthese von   Nl- (2-Bromethyl)-4-chlorbenzolsulfon-    amid (Z20) 15,4 g (75 mmol)   2-Bromethylamin-HBr,    11,8 g (150 mmol)   Pyri-    din und 10,6 g (50 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid wurden wie in Beispiel 19 umgesetzt. Die Ausbeute betrug 6,5 g. f) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5  Diaryl-lH-imidazol-2-thiole    in 2-Position mit Hilfe einer Natriummethanolat-Lösung gewonnen wurden 
Beispiel 21 : Synthese von   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-       imidazol-2-yl-sulfanyl] propanamin    (Z21)
Zu einer Vorlage von 1,0 g (42 mmol)   Na     wurde trockenes
Methanol langsam zugetropft, so dass die Lösung mässig siedete.



   5,0 g (16 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 min bei RT gerührt. Dann wurden 3,5 g (16 mmol) 3-Brompropylamin-HBr, gelöst in Methanol, zugesetzt und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt aufgearbeitet, indem das Methanol abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und mit 1 N   NaOH    und Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über   Na2SO4    getrocknet und eingedampft.



  Die Ausbeute betrug 3,5 g.



  Beispiel 22 : Synthese von   2- [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxy-      phenyl)-lH-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl] pyridin    (Z22) 387 mg (16,8 mmol)   Na ,    2,5 g (7,89 mmol) der Verbindung Z17 aus Beispiel 17 und 1,3 g (7,89 mmol)   2-Chlormethylpyridin-HCl    wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Die Ausbeute betrug 1,77 g.



  Beispiel 23 : Synthese von   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-    imidazol-2-yl-sulfanyl] acetamid (T5) 230 mg (10 mmol)   Na ,    2,5 g (8 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 und 748 g   (8    mmol) 2-Chloracetamid wurden wie in Beispiel 21 umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 0,8 g der im Titel benannten Verbindung gewonnen.



  IR   (KBr) : 1/ (crn) = 1670,    1610,1500,1440,1240 In analoger Weise wie in Beispiel 23 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt :  Beispiel 24 :   N-Dimethyl-2- [4,    5-bis   (4-methoxyphenyl)-lH-       imidazol-2-yl-sulfanyl] acetamid    (T6) Ausgangsstoffe : 3,0 g (9,6 mmol) Z11 ; 1,2 g (9,6 mmol) 2 Chlor-N, N-dimethylacetamid ; 230 mg (10 mmol)   Na     Ausbeute : 1,8 g
IR (KBr) :   1/#      (cm      = 2820,    1620,1500,1455,1240,830 Beispiel 25 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-      sulfanyl]-1-phenylethan-1-on    (T11) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8 mmol) Z11 ;

   748 mg (8   mmol) w-Brom-    acetophenon ; 230 mg (10 mmol)   Na     Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 0,9 g IR (KBr) :   1/#    (cm-1) = 1680, 1610,1590,1500,1445,1245,830, 750,690 Beispiel 26 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl]-1- (4-chlorphenyl) ethan-1-on    (T12) Ausgangsstoffe : 3,0 g (9,6 mmol) Zll ; 2,2 g (9,6   mmol)-Brom-    4-chloracetophenon ; 0,3 g (13 mmol)   Na     Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 2,3 g IR (KBr) :   1/#      (cm      = 1680, 1610,    1585,1500,1460,1245,835 Beispiel 27 :

   N,   N-Dimethyl- [4,    5-bis (4-methoxyphenyl)-1Himidazol-2-yl-sulfanyl] ethanamin   (T14)    Ausgangsstoffe : 5,0 g (16 mmol) Z11 ; 2,3 g (16 mmol) N, N  Dimethyl-2-chlorethanamin-HCl    ; 0,8 g (35 mmol)   Na     ; Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abgesaugt und verworfen.



  Das Filtrat wurde eingedampft und über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei als Elutionsmittel NH3/Methanol/Aceton/Toluol verwendet wurde ; Ausbeute : 1,8 g IR   (KBr)    :   1/k      (cm¯1)      = 2820,    1610,1570,1500,1465,1240,830  Beispiel 28 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethanamin (T15) Ausgangsstoffe : 10,0 g (32 mmol) Z11 ; 7,71 g (32 mmol) 2  Chlorethylamin-HCl    ; 1,91 g (83 mmol)   Na     Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand mit 10%-iger HCl versetzt und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen.

   Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger KOH alkalisch gestellt und mehrmals mit Diethylether und Dichlormethan ausgeschüttelt.



  Die vereinigten organischen Phasen wurden mit   Na2SO4    getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde aus Diethylether kristallisiert.



  Ausbeute : 5,9 g IR (KBr) :   1/1      (cm¯1)      = 1610,    1570,1500,1455,1240,830 Beispiel 29 :   N'- (2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl} benzamid (T28) Ausgangsstoffe : 3,0 g (9,6 mmol) Z11 ; 1,8 g (9,6 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 230 mg (10 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 5 : 1 Ausbeute : 0,44 g IR (KBr) :   1/X      (cm-')      = 1635,    1610,1500,1460,1240,830,710, 690 Beispiel 30 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanylmethyl] pyridin (T69) Ausgangsstoffe : 2,9 g (9,1 mmol) Z11 ; 1,5 g   (9,    1 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 460 mg (20 mmol)   Na     Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde.



  Ausbeute : 2,2 g IR (KBr) :   1/9±      (cm-1 1610,    1590,1500,1440,1250,840,800, 750 
Beispiel 31 :   3- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanylmethyl] pyridin (T70) Ausgangsstoffe : 2,9 g (9,1 mmol) Z11 ; 1,5 g (9,1 mmol) 2    Chlormethylpyridin-HCl    ; 460 mg (20 mmol)   Na     Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde.



  Ausbeute : 1,95 g
IR   (KBr)    :   1/#      (cm      = 1610,    1575,1500,1460,1250,830,800, 710 Beispiel 32 :   4- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanylmethyl] pyridin (T71) Ausgangsstoffe : 2,9 g (9,1 mmol) Z11 ;   1,    5 g (9,1 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 460 mg (20 mmol)   Na     Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde.



  Ausbeute : 2,06 g IR   (KBr) : 1/ (cm) = 160,    1555,1490,1440,1210,840,760, 670 Beispiel 33 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl] chinolin (T72) Ausgangsstoffe : 1,5 g (4,8 mmol) Z11 ; 1,0 g (4,8 mmol) 2 Chlormethylchinolin-HCl ; 176 mg (12 mmol)   Na     Aufarbeitung : das Methanol wurde abgezogen, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das Produkt aus Ethylacetat auskristallisiert.



  Ausbeute :   1    g IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 1610,    1590,1500,1440,1240,830,800, 775  Beispiel 34 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-       sulfanylmethyl]-lH-indol (T73)    Ausgangsstoffe : 1,5 g (4,8 mmol) Zll   ; 0,    8 g (4,8 mmol) 2  Chlormethylindol-HCl    ; 176 mg (12 mmol)   Na     Aufarbeitung : der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft, mit Wasser versetzt und mit   CH2C12    sowie Ethylacetat ausgeschüttelt.

   Die organische Phase wurde über   Na2SO4    getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus   CH2C12    auskristallisiert.



  Ausbeute : 166 mg IR   (KBr) : (cm¯1) = 1615,    1525,1505,1250,840 Beispiel 35 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] essigsäureethylester (T79) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8,1 mmol) Zll   ; 1,    4 g (8,1 mmol) Bromessigsäureethylester ; 230 mg (10 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 2,2 g IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 2950,    1740,1610,1570,1500,1460, 1250,830 Beispiel 36 :   2- [4,    5-Bis (4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl] pyridin (T83) Ausgangsstoffe : 3,0 g (9,3 mmol) Z12 ; 11,5 g (9,3 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 460 mg   (20    mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 1,8 g IR   (KBr) : 1/# (cm-1) = 1590,    1500,1435,820,775, 745 Beispiel 37 :   N-'N'-Dimethyl-2- (4,    5-bis (4-chlorphenyl)-1H  imidazol-2-yl-sulfanyljacetamid    (T87) Ausgangsstoffe : 2,5 g (7,8 mmol) Z12 ; 1,0 g (7,8 mmol) 2 Chlor-N, N-dimethylacetamid ; 230 mg (10 mmol)   Na     Aufarbeitung : Umkristallisierung aus Methanol Ausbeute : 1,7 g 
IR (KBr)   : 1/, (cm 1) 1630, 1500, 1480,    825 Beispiel 38 : 2-[4,5-Diphenyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanylmethyl]pyridin (T91) Ausgangsstoffe : 3,0 g (12 mmol) Z10 ; 2,0 g (12 mmol) 2 Chlormethylpyridin-HCl ; 598 mg (26 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 2,4 g   IR    (KBr) :   1/#    (cm-1) = 3060, 2940,1600,1590,1490,1435,765, 700,750,670 Beispiel 39 :   2- [4,    5-Bis   (4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl-    sulfanylmethyl] pyridin (T97) Ausgangsstoffe : 5,0 g   (17, 3    mmol) Z13 ; 2,8 g (17,3 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 830 mg (36 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 4,1 g IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 1580,    1495,1430,830,780,740 Beispiel 40 :   2- [4,    5-Bis (4-trifluormethylphenyl)-lH-imidazol-2  yl-sulfanylmethyl] pyridin (T100)    Ausgangsstoffe : 2,9 g (7,7 mmol) Z14 ; 1,5 g (7,7 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 414 mg (18 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 1,82 g IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 3060, 2940,    1620,1590,1510,1440, 1240,850,750,690 Beispiel 41 :   2- [4- (4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-yl-    sulfanylmethyl] pyridin (T105) Ausgangsstoffe : 2,0 g (6,97 mmol) Z16 ; 1,2 g (6,97 mmol) 2  Chlormethylpyridin-HCl    ; 350 mg (15,2 mmol)   Na     Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 734 mg   IR    (KBr) :   1/R      (cm-')      = 1590,    1500,1430,830,770,700,740 g) Verbindungen, die durch nukleophile Substitution der 4,5  Diaryl-lH-imidazol-2-thiole    in 2-Position mit Hilfe von n Butyllithium gewonnen wurden Beispiel 42 : [4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl]-N, Ndimethylcarbaminsäurethioester   (T1)       1,    0 g (3,2 mmol) der Verbindung   Zll    aus Beispiel 11 wurden in absolutem THF suspendiert,   auf-50 C    abgekühlt und 2,5 ml (4 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt.

   Es wurde 5 min in der Kälte gerührt und dann wurden 0,4 g   (3, 2    mmol) N, N-Dimethylcarbamoylchlorid, die in THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte mittels Säulenchromatographie über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 740 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR (KBr) :   (cm¯1) = 1660,    1615,1525,1505,1460,1250,840 Beispiel 43 : [4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl]-N, Ndiethylcarbaminsäurethioester   (T2)    Die Synthese erfolgte wie in Beispiel 42 beschrieben, ausser dass im nach Zugabe des BuLi   N,      N-Diethylcarbamoylchlorid    zugegeben wurde. Es wurden 841 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR (KBr) :   1/k      (cm¯l)      = 2970,    1650,1610,1570,1500,1455, 1240,830 In analoger Weise wie in Beispiel 42 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt : Beispiel 44 : [4,5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl]-N,      N-    diisopropylcarbaminsäurethioester (T3) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8 mmol) Z11 ; 1,3 g (8 mmol)   Diiso-    propylcarbamoylchlorid ; 6, 5 ml (10 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10  Ausbeute : 840 mg IR (KBr) :   1/1      (cm      = 2830,    1665,1610,1500,1460,1420, 1245,830 Beispiel 45 : [4,5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl]-    morpholin-4-carbaminsäurethioester (T4) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8,1 mmol) Z11 ; 1,2 g (8,1 mmol) Morpholin-4-carbamoylchlorid ; 6,1 ml (9,8 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 2,1 g IR (KBr) :   1/#      (cm¯l)-2960,    2815,1650,1605,1570,1500, 1450,1240,1210,830 Beispiel 46 : N1,   N'-Dimethyl-2- [4,    5-bis (4-methoxyphenyl)-1Himidazol-2-ylsulfanyl]-3-oxobutanamid (T7) Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,2 mmol) Zll ; 10,5 g (3,2 mmol) 2 Chlor-N, N-dimethylacetoacetamid ; 3 ml (4,8 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 281 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)-2960,    2820,1750,1715,1635,1610, 1570,1500,1460,1245,830 Beispiel 47 :   Nl-Phenyl-2- [4,    5-bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol  2-ylsulfanyl] acetamid    (T9) Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,2 mmol) Z11 ; 0,6 g (3,2 mmol) N Chloracetylanilin ; 2,1   ml    (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 687 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)-1670,    1610,1560,1500,1440,1245,830, 750,690 Beispiel 48 :   Nl- (4-Chlorphenyl)-2- [4,    5-bis (4-methoxyphenyl)-1Himidazol-2-ylsulfanyl] acetamid (T10)  Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,2 mmol) Z11 ; 0,7 g (3,2 mmol) Z18 ; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 430 mg IR (KBr) :   (cm¯l) = 1660,    1600,1500,1450,1250,830 Beispiel 49 :   3- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-      ylsulfanyl]-1-phenylpropan-1-on    (T13) Ausgangsstoffe : 660 mg (1,9 mmol) Z11 ; 324 mg (1,9 mmol)   ss-    Chlorpropiophenon ; 1,4 ml (2,1 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Dichlormethan    1 : 5 Ausbeute : 100 mg IR   (KBr) : 1/# (cm-1) = 1680,    1610,1580,1510,1470,1255,840, 750,700 Beispiel 50 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-      ylsulfanyl] ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid    (T18) Ausgangsstoffe : 6,76 g (21,6 mmol) Z11 ;

   5,50 g   (21,    6 mmol) Z19 ; 14,0 ml (22,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Dichlormethan    1 : 10 Ausbeute : 5,6 g IR   (KBr)    :   1/# (cm-1) = 2840,    1610,1580,1500,1460,1320, 1250,1160,835 Beispiel 51 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H  imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl} benzamid    (T30) Ausgangsstoffe : 457 mg (1,4 mmol) Z15 ; 257 mg (1,4 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Dichlormethan    1 : 3 Ausbeute : 350 mg   IR    (KBr) :   1/1      (cm      = 1655,    1615,1580,1500,1460,1250,840, 760,710  Beispiel 52 :

     Nl- (2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-    ylsulfanyl]ethyl}acetamid (T49) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8 mmol) Z11 ; 1,0 g (8 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) acetamid ; 5,7 ml (9 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 1,7 g IR (KBr) :   1/1      (cm-')      = 2960, 1630,    1610,1550,1500,1450, 1240,830 Beispiel 53 : [4,5-Bis (4-chlorophenyl)-1H-imidazol-2-yl}-N, N  dimethylcarbaminsäurethioeseter    (T81) Ausgangsstoffe : 2,5 g (7,8 mmol) Z12 ; 0,8 g (7,8 mmol) N, N  Dimethylcarbamoylchlorid    ; 5,1 ml (8,2 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 2,25 g IR (KBr) :   1/#      (cari      = 1660,    1600,1500,1485,830 Beispiel 54 : [4,5-Bis (4-chlorphenyl)-lH-imidazol-2-yl]-N, N  diethylcarbaminsäurethioeseter    (T82) Ausgangsstoffe : 2,5 g (7,78 mmol) Z12 ; 0,93 g (7,78 mmol) N, N Diethylcarbamoylchlorid ; 5,1 ml (8,16 mmol) BuLi Elutionsmittel : Dichlormethan Ausbeute : 2,2 g IR (KBr) :   1/#    (cm-   = 2960, 1670,    1500,1405,830 Beispiel 55: N1-{2-[4, 5-Bis   (4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-      ylsulfanyl] ethyl} acetamid    (T84) Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,1 mmol) Z12 ; 0,4 g (3,1 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) acetamid ; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 0,97 g IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 1635,    1550,1500,1410,830  Beispiel 56 : N1-{2-[4, 5-Bis (4-chlorophenyl)-1H-imidazol-2  ylsulfanyl] ethyl} benzamid    (T85) Ausgangsstoffe : 0,8 g (2,5 mmol) Z12 ; 0,5 g (2,5 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 71 mg IR   (KBr) : 1/# (cm-1) = 2900,    1630,1500,1400,830 Beispiel 57 :   Nl- (2- [4,    5-Bis (4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2  ylsulfanyl] ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid tT86)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,6 mmol) Z12 ; 464 mg (1,6 mmol) Z20 ;   1,    2 ml (1,9 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Petrolether 1 : 2 Ausbeute : 167 mg IR   (KBr)    :   1/# (cm-1) = 3290, 3060,    2840,1580,1500,1480, 1320,1150,825 Beispiel 58 :   2- (4, 5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl)-N,    Ndimethylcarbaminsäurethioester (T89) Ausgangsstoffe : 2,0 g   (7,    95 mmol) Z10 ; 0,9 g (7,97 mmol) N, N Dimethylcarbamoylchlorid ; 5,6 ml (9 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 1,6 g IR   (KBr)    :   1/#    (cm   = 1660,    1480,1430,760,695 Beispiel 59 :   (4,      5-Diphenyl)-lH-imidazol-2-yl)-N,    Ndiethylcarbaminsäurethioester (T90) Ausgangsstoffe : 808 mg (3,2 mmol) Z10 ; 434 mg (3,2 mmol) N, N Diethylcarbamoylchlorid ; 2,1 ml (3,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Petrolether 1 : 1 Ausbeute : 295 mg IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 1650,    1600,1570,1500,1445,1245,760, 695  Beispiel 60 : N1-[2-(4,5-Diphenyl)-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl]ethyl] acetamid (T93) Ausgangsstoffe : 1,0 g (4,0 mmol) Z10 ; 0,5 g (4,0 mmol)   N- (2-    Chlorethyl)acetamid; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 755 mg IR   (KBr) : 1/k (cm¯1) = 1650,    1600,1570,1510,1440,770,700 Beispiel 61 :   Nl- [2- (4, 5-Diphenyl)-lH-imidazol-2-yl-sulfanyl]-    ethyl] benzamid (T94) Ausgangsstoffe : 1,0 g (4,0 mmol) Z10 ; 0,7 g   (4,    0 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 2,6 ml (4,2 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 700 mg IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 3070,    2940,1640,1600,1550,1490, 1450,770,700 Beispiel 62 : [4,5-Bis   (4-fluorphenyl)-lH-imidazol-2-yl]    N, Ndimethylcarbaminsäurethioester (T95) Ausgangsstoffe : 2,5 g (8,7 mmol) Z13 ; 0,9 g (8,7 mmol) N, N Dimethylcarbamoylchlorid ; 6 ml (9,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 1,5 g IR (KBr) :   1/k    (cm   = 1675,    1605,1500,835 Beispiel 63 : [4,5-Bis   (4-fluorphenyl)-lH-imidazol-2-yl]    N, Ndiethylcarbaminsäurethioester (T96) Ausgangsstoffe : 2,5 g   (8,    67 mmol) Z13 ; 1,2 g (8,67 mmol) N, N  Diethylcarbamoylchlorid    ; 6,5 ml (10,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Dichlormethan    1 : 6 Ausbeute : 2,2 g IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 1670,    1610,1590,1500,1460,840  Beispiel   64 :

   N- {2- [4,    5-Bis   (4-fluorphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl} benzamid (T98) Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,5 mmol) Z13 ; 0,7 g (3,5 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 1 Ausbeute : 541 mg IR   (KBr)    :   1/#      (cm¯1)      = 1630,    1600,1545,1500,1400,830 Beispiel 65 : [4,5-Bis   (4-trifluormethylphenyl)-lH-imidazol-2-      yl]-N,    N-diethylcarbaminsäurethioester (T99) Ausgangsstoffe : 1,0 g (2,57 mmol) Z14 ; 0,3 g (2,57 mmol) N, N Dimethylcarbamoylchlorid ; 1,8 ml (2,88 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 583 mg IR (KBr) :   1/X      (cm-) = 2940,    1650,1610,1580,1500,1450,   1255,    840 Beispiel 66 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-trifluormethylphenyl)-1H  imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl} acetamid (T101)    Ausgangsstoffe : 1,0 g (2,6 mmol) Z14 ; 0,3 g (2,6 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) acetamid   ; 1,    7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat Ausbeute : 677 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 1650,    1610,1560,1460,845 Beispiel 67 :   Nl- {2- [4, 5-Bis (4-trifluormethylphenyl)-1H-      imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl} benzamid    (T102) Ausgangsstoffe : 1,0 g (2,6 mmol) Z14 ; 0,3 g (2,5 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 1,7 ml (2,7 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 630 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1) = 3060,    2930,1620,1575,1490,1420,845, 710  Beispiel 68 :   [4- (4-Chlorphenyl)-5-phenyl-lH-imidazol-2-yl]-    N, N-dimethylcarbaminsäurethioester (T103) Ausgangsstoffe : 2,0 g (7,0 mmol) Z16 ; 0,8 g (7,0 mmol) N, N  Dimethylcarbamoylchlorid    ; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 1,45 g IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 1650,    1600,1500,1480,830,765,695 Beispiel 69 : [4- (4-Chlorphenyl)-5-phenyl-lH-imidazol-2-yl] N, N-diethylcarbaminsäurethioester (T104) Ausgangsstoffe : 2,0 g (7,0 mmol) Z16 ; 1,0 g (7,0 mmol) N, N Diethylcarbamoylchlorid ; 5,3 ml (8,4 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 1,6 g IR   (KBr)    :   1/# (cm-1) = 1670,    1500,1485,830,770,700 Beispiel 70 :   Nl- {2- [4- (4-Chlorphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol-2-      yl-sulfanyl] ethyl} benzamid    (T106) Ausgangsstoffe : 1,0 g (3,5 mmol) Z16 ; 0,6 g (3,5 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 2,3 ml (3,7 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 538 mg IR   (KBr) :

   (cm¯l) = 3060,    2920,1640,1600,1540,1500,   1475,    830,770, 700 Beispiel 71 :   [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxyphenyl)-1H-    imidazol-2-yl]-N, N-dimethylcarbaminsäurethioester (T107) Ausgangsstoffe : 2,5 g (7,9 mmol) Z17 ; 0,9 g (7,9 mmol) N, N Dimethylcarbamoylchlorid ; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 1,2 g IR (KBr) :   1/k      (cm¯1)      = 2960,    1650,1600,1500,1480,1240,820  Beispiel 72 :   [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxyphenyl)-lH-      imidazol-2-yl]-N,    N-diethylcarbaminsäurethioester (T108) Ausgangsstoffe : 2,5 g (7,9 mmol) Z17 ; 0,9 g   (7,    9 mmol) N, N Diethylcarbamoylchlorid ; 6,0 ml (9,5 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10 Ausbeute : 1,2 g IR (KBr) :   1/1      (cm¯1)      = 2960,    1640,1600,1500,1480,1240,825 Beispiel 73 :   N1- {2- [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxypheny)-1H-      imidÅazol-2-yl-sulfanyl] ethyl} benzamid    (T110) Ausgangsstoffe : 0,5 g (1,6 mmol) Z17 ; 0,3 g (1,6 mmol)   N- (2-    Chlorethyl) benzamid ; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 130 mg IR (KBr) :   1/#      (cm      = 3060,    2940,1640,1615,1560,1490, 1460,1250,835,740,710 Beispiel 74 :   N1- {2- [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxypheny)-1H-    imidazol-2-yl-sulfanyl]   ethyl} 4-chlorbenzolsulfonamid (Tlll)    Ausgangsstoffe : 0,5 g (1,6 mmol) Z17 ; 471 mg (1,6 mmol) Z20 ; 1,2 ml (1,9 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Petrolether 1 : 2 Ausbeute : 226 mg IR   (KBr)    :   1/S      (cm¯1)      = 1610,    1565,1505,1455,1310,1240, 1150,825 h) Verbindungen, die durch Umsetzen von 4,5-Diaryl-lHimidazol-2-yl-sulfanylalkylaminen mit Carbonsäure-oder Sulfonsäurehalogeniden gewonnen wurden Beispiel 75 :   Nl-f2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl  sulfanyl] propyl} benzamid    (T16) 500 mg (1,4 mmol) der Verbindung Z 21 aus Beispiel 21 wurden in trockenem THF suspendiert,   auf-50 C    abgekühlt und 1,0 ml   (1,6 mmol) BuLi unter Stickstoff zugespritzt. Nach 5 min Rühren wurden 190 mg (1,4 mmol) Benzoylchlorid, die in trockenem THF gelöst waren, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt.

   Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 234 mg der im Titel benannten Verbindung gewonnen.



  IR (KBr) :   (cm¯l) = 1635,    1610,1575,1500,1465,1250,835, 710,700 In analoger Weise wie in Beispiel 75 beschrieben wurden nachstehende Verbindungen aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt : Beispiel 76 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl} benzolsulfonamid (T17) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 250 mg  (1,4 mmol) Benzoylsulfonylchlorid   ; 1,    0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5 Ausbeute : 200 mg IR (KBr) :   1/S      (cm¯1)      = 1610,    1500,1450,1320,1250,1150,830, 750,690 Beispiel 77 :   N1- (2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl]   ethyl}-4-chlorbenzolsulfonamid      (T18)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel   28 ;    300 mg  (1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10 Ausbeute : 446 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 2840,    1610,1580,1500,1460,1320, 1250,1160,835  Beispiel 78 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-4-fluorbenzolsulfonamid (T20)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 272 mg  (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Petrolether 1 : 1 Ausbeute : 347 mg IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 2840,    1610,1590,1500,1460,1320, 1250,1160,830 Beispiel 79 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl]   ethyl}-4-nitrobenzolsulfonamid    (T21) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 313 mg  (1,4 mmol)   4-Nitrobenzoylsulfonylchlorid      ; 1,    0 ml   (1, 6    mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 10 Ausbeute : 455   mg.   



  IR   (KBr) : cm¯1) = 2840,    1610,1525,1500,1460,1440, 1350,1250,1160,835 Beispiel 80 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-3,    5-bis (trifluormethyl) benzolsulfonamid (T22) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 438 mg (1,4 mmol) 4-Bis (trifluormethyl) benzoylsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Petrolether 1 : 2 Ausbeute : 405 mg IR (KBr) :   1/2,    (cm-1) = 1600, 1510, 1490,1455,1350,1240, 1155,825  Beispiel 81 :   Nl- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-4-methoxybenzolsulfonamid    (T23) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 289 mg  (1,4 mmol) 4-Methoxybenzoylsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 5 Ausbeute : 387 mg IR (KBr) :   1/1      (cm      = 1610,    1590,1500,1455,1330,1240, 1155,825 Beispiel 82 :   Nl- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-4-methylbenzolsulfonamid (T24)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 250 mg  (1,4 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Dichlormethan    1 : 5 Ausbeute : 430 mg IR (KBr) :   1/1      (cm-')      = 1610,    1570,1500,1450,1320,1240, 1150,830 Beispiel 83 :   N'-12- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-2, 4,6-trimethylbenzolsulfonamid (T25) Ausgangsstoffe :

   500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 306 mg (1,4 mmol)   Mesetylensulfonylchlorid      ; 1,    0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Petrolether 1 : 1 Ausbeute : 430 mg IR (KBr) :   1/#    (cm-   = 1615,    1520,1505,1465,1325,1250, 1160,840 Beispiel 84 :   N'-12- (4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-4-(tert-butyl) benzolsulfonamid (T26) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 326 mg (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzolsulfonylchlorid ; 1,0 ml   (1,    6 mmol) BuLi Elutionsmittel :   Ethylacetat/Petrolether    1 : 1 Ausbeute : 368 mg 
IR   (KBr) : 1/k (cm¯l) = 1615,    1525,1465,1330,1255,1170,840 Beispiel 85 :

   N1-(4-{2-{4, 5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-      yl-sulfanyl]      ethylsulfamoyl}-phenyl)    acetamid (T27) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 327 mg  (1,4 mmol) 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 360 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 1680,    1610,1590,1500,1460,1320, 1250,1150,835 Beispiel 86 :   N'-12- (4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]ethyl}-4-chlorbenzamid (T32) Ausgangsstoffe : 840 mg (2,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 420 mg  (2,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid ;   1,    6 ml (2,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 2 : 1 Ausbeute : 636 mg IR   (KBr) : 1/# (cm-1) = 1630,    1590,1560,1500,1455,1240,830 Beispiel 87 :   N'-12- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-3-chlorbenzamid    (T33) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 327 mg  (1,4 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 344 mg IR (KBr) :   1/X      (cm      = 2840,    1640,1615,1570,1500,1465, 1250,840,805 Beispiel 88 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-2-chlorbenzamid    (T34) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 247 mg  (1,4 mmol) 2-Chlorbenzoylchlorid ;   1,      0    ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 300 mg  IR (KBr)   : 1/# (cm-1) = 1645,    1615,1600,1500,1465,1250,840, 750 Beispiel 89 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-    sulfanyl]ethyl}-2, 4-dichlorbenzamid (T35) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 295 mg (1,4 mmol)   2, 4-Dichlorbenzoylchlorid    ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 120 mg IR (KBr) :   zu      (cm¯1) = 2960,    2840,1640,1610,1585,1500, 1460,1250,835 Beispiel 90 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl}-2, 6-dichlorbenzamid (T36) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel   28      ; 295    mg (1,4 mmol) 2,6-Dichlorbenzoylchlorid   ; 1,    0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 6 Ausbeute : 470 mg IR (KBr) :   1/#    (cm-1) = 2840, 1650, 1615, 1580,1500,1460, 1430,1250,840,780 Beispiel 91 :   N1- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl}-3, 5-dichlorbenzamid (T37) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 293 mg (1,4 mmol) 3,5-Dichlorbenzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 527 mg IR (KBr) : 1/X   (cm-')      = 1650,    1620,1570,1510,1470,1255,840 Beispiel 92 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyllethyl}-4-fluorbenzamid    (T38) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 223 mg (1,4 mmol) 4-Fluorbenzoylchlorid ;   1,    0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 95 mg 
IR (KBr) :   (cm¯1) = 1630,    1600,1550,1500,1455,1240,830 Beispiel 93 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-4-cyanobenzamid    (T39) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 234 mg  (1,4 mmol)   4-Cyanobenzoylchlorid    1, 0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 384 mg IR (KBr) :   1/#      (cm-')      = 1650,    1615,1560,1505,1440,1250,840 Beispiel 94 : N1-{2-[4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-4-nitrobenzamid (T40)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 262 mg  (1,4 mmol) 4-Nitrobenzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 523 mg   IR    (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 1640,    1600,1560,1500,1440,1345, 1250,835 Beispiel 95 :   Nl- {2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-2-nitrobenzamid    (T41) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 262 mg  (1,4 mmol) 2-Nitrobenzoylchlorid ; 1,0   ml    (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 523 mg IR (KBr) :   1/1    (cm-   = 2840,    1645,1610,1560,1500,1440, 1350,1250,840,730 Beispiel 96 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-4-(trifluormethyl) benzamid (T42) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 294 mg (1,4 mmol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 400 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)    = 1640, 1610, 1570, 1500,1460,1250,830  Beispiel 97 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl}-3- (trifluormethyl) benzamid (T43) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 294 mg    (1,    4 mmol) 3-Trifluormethylbenzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 400 mg IR (KBr) :   (cm¯1) = 1640,    1610,1590,1500,1430,1250,840, 760 Beispiel 98 :   Nl- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-3, 5-bis (trifluormethyl) benzamid (T44) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 391 mg    (1,    4 mmol) 3,5-Bis (trifluormethyl) benzoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 400 mg IR (KBr) :   1/1      (cm¯1) = 1655,    1620,1580,1510,1465,1250,840 Beispiel 99 :   Nl-{2-E45-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2      sulfanyl] ethyl)-4-methoxybenzamid (T45)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 240 mg  (1,4 mmol) p-Anisoylchlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 1 Ausbeute : 384 mg IR (KBr) :   1/#      (cm    1) = 1620, 1580,1500,1460,1255,840 Beispiel 100 :

   N1-{2-[4,-5-Bis(4-methoxphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-3,    4,5-trimethoxybenzamid   (T46)    Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel   28    ; 323 mg (1,4 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid ; 1,0 ml   (1,    6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 200 mg  IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 2930,    2820,1620,1605,1570,1495, 1450,1240,830 Beispiel 101 :   N1- (2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-4-methylbenzamid (T47) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 218 mg  (1,4 mmol) p-Toluoylchlorid ;   1,    0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel :

   Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 357 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1)      = 1615,    1555,1460,1250,830 Beispiel 102 :   N1- (2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl}-4-(tert-butyl) benzamid (T48) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28   ;.      277    mg  (1,4 mmol) 4-tert-Butylbenzoylchlorid ; 1,0 ml   (1,    6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute : 390 mg IR (KBr) :   1/R      (cm¯1) = 2860,    1630,1610,1585,1500,1460, 1250,835 Beispiel 103 :

   N1- [2- [4, 5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl] ethyl}-4-(tert-butyl) benzamid (T50) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 130 mg (1,4 mmol) Propions urechlorid ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 317 mg IR (KBr) : 1/k (cm   = 1730,    1605,1510,1495,1450,1240,825 Beispiel 104 :   Nl- (2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl]   ethyl}-2-methylpropanamid    (T51) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 150 mg (1,4 mmol)   Isobutters urechlorid    ; 1,0 ml (1,6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat Ausbeute : 217 mg 
IR (KBr)   : 2960,    1635,1605,1515,1495,1455,
1240,830 Beispiel   105 :

   Nl- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenmyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-2,      2-dimethylpropanamid    (T52) Ausgangsstoffe : 500 mg   (1,    4 mmol) T15 aus Beispiel 28 ; 170 mg  (1,4 mmol) Pivalins urechlorid ; 1,0 ml (1, 6 mmol) BuLi Elutionsmittel : Ethylacetat/Dichlormethan 1 : 3 Ausbeute :   219    mg   IR      (KBr) : 1/# (cm-1) = 2970,    1620,1580,1525,1505,1465, 1250,840 In analoger Weise zu Beispielen 104 und 105 wurden nachstehende Verbindungen hergestellt : Beispiel 106 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenmyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl} furan-2-caroxamid    (T53) Beispiel   107    :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenmyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl} thiophen-2-carboxamid (T54) Beispiel 108 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenmyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-1-naphthamid (T55)    Beispiel 109 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-2-naphthamid    (T56) Beispiel 110 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-N',    N'-dimethylharnstoff (T57) Beispiel 111 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenmyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]   ethyl}-N',      N'-diethylharnstoff    (T58) Beispiel 112   : N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2-yl-    sulfanyl]   ethyl}-2-phenylacetamid    (T59) Beispiel 113 :   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-3-phenylpropanamid    (T60)  Beispiel 114 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-3-phenylprop-2-enamid (T61)    Beispiel 115 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-2, 2-diphenylacetamid (T62) Beispiel 116 :   N'-12- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-methansulfonamid    (T63) Beispiel 117 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-ethansulfonamid    (T64) Beispiel 118 :   Nl- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-propan-2-sulfonamid    (T65) Beispiel 119 :   Nl- (2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-ylsulfanyl] ethyl}-phenylmethansulfonamid (T66) Beispiel   120    : N1-{2-[4,5-Bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl  sulfanyl] ethyl}-naphthalin-1-sulfonamid    (T67) Beispiel   121 :

   N1- {2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl-      sulfanyl] ethyl}-naphthalin-2-sulfonamid    (T68) i) Synthese der   2- (4, 5-Diaryl-1H-imidazol-1-yl)    essigs ureethylester Beispiel 122 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-2 (2-pyridylmethylsulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ureethylester (Z23) 1,3 g (3,3 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in absolutem THF gelÌst und 120 mg (5 mmol) NaH unter RÜhren in kleinen Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei RT gerÜhrt. Anschlie end wurden 0,5 g (3,3 mmol) Bromessigs ureethylester, gelÌst in trockenem DMF, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Std. bei RT gerÜhrt.

   Zur Aufarbeitung wurde das DMF abgedampft und der RÜckstand mittels S ulenchromatographie Über Kieselgel, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,37 g der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 122 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt : Beispiel 123 :   2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-2    (3-pyridylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ureethylester    (Z24) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,2 mmol) T70 aus Beispiel 31 ; 270 mg  (1,6 mmol) Bromessigs ureethylester ; 72 mg (3 mmol) NaH Ausbeute : 587 mg Beispiel 124 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-2 (4-pyridylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ureethylester    (Z25) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,2 mmol) T71 aus Beispiel 32 ; 270 mg  (1,6 mmol) Bromessigs ureethylester ; 72 mg (3 mmol) NaH Ausbeute : 584 mg Beispiel 125 :

     2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-2   (2-chinolylmethyl-      sulfanyl)-lH-imidazol-1-yl]-essigs ureethylester    (Z26) Ausgangsstoffe : 400 mg (0,9 mmol) T72 aus Beispiel 33 ; 150 mg  (0,9 mmol) Bromessigs ureethylester ; 30 mg (1,2 mmol) NaH Ausbeute : 423 mg Beispiel 126 :   2- [4, 5-Diphenyl-2- (2-pyridylmethylsulfanyl)-1H-      imidazol-1-yl]-essigs ureethylester (Z27)    Ausgangsstoffe : 1,2 g (3,5 mmol) T91 aus Beispiel 38 ;   0, 4    g (3,5 mmol) Bromessigs ureethylester ; 101 mg (4,2 mmol) NaH Ausbeute : 1,0 g 
Beispiel 127 : 2- [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxyphenyl)-2 (2   pyridylmethylsulfanyl)-lH-imidazol-l-yl]-essigs ureethylester     (Z28) Ausgangsstoffe :

   0,85 g (2,1 mmol) Z22 aus Beispiel   22      ; 0,    35 g  (2,1 mmol) Bromessigs ureethylester ; 0,60 g (2,5 mmol) NaH Ausbeute : 788 mg k) Synthese der Carbons uren durch Esterhydrolyse Beispiel 128 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-2 (2-pyridylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ure    (T75) 1,37 g (2,8 mmol) der Verbindung Z23 aus Beispiel 23 wurden in Ethanol gelÌst, mit 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH versetzt und 2 Std. unter RÜckfluss gekocht. Nach dem AbkÜhlen wurde das Ethanol abgezogen, der RÜckstand mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Die w ssrige Phase wurde mit   10%-iger    H3P04 auf einen pH-Wert von 6-7 anges uert und nochmals mit Dichlormethan ausgeschÜttelt.

   Die organische Phase wurde   mit Na2SO4    getrocknet, eingedampft und aus Ethanol auskristallisiert. Es wurden 865 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR (KBr)   : 1/# (cm-1) = 3400,    1720,1600,1510,1430,1240,830,   790, 740    Die nachstehenden Verbindungen wurden in analoger Weise wie in Beispiel 128 beschrieben aus den genannten Ausgangsstoffen hergestellt : Beispiel 129 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-2    (3-pyridylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ure    (T76) Ausgangsstoffe : 587 mg (1,2 mmol) Z24 aus Beispiel 123 ; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH Ausbeute : 445 mg IR (KBr) :   1/S    (cm   = 3450,    2965,1710,1600,1560,1500, 1410,1235,825,775,700  Beispiel 130 : 2-   [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-2    (4-pyridylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ure    (T77) Ausgangsstoffe :

   584 mg (1,2 mmol) Z25 aus Beispiel 124 ; 5 ml  (10 mmol) 2 N NaOH Ausbeute : 308 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1) = 3450,    2960,1710,1600,1575,1485, 1410,1230,830,740,680 Beispiel 131 :   2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-2 (2-chinolylmethyl  sulfanyl)-1H-imidazol-1-yl]-essigs ure    (T78) Ausgangsstoffe : 423 mg (0,8 mmol) Z26 aus Beispiel 125 ; 2 ml  (4 mmol) 2 N NaOH Ausbeute : 305 mg IR (KBr) :   1/1      (cm-')      = 3450,    1720,1610,1500,1420,1250,835, 780,760 Beispiel 132 :   2- [4, 5-Diphenyl-2- (2-pyridylmethylsulfanyl)-1H-    imidazol-1-yl]-essigs ure   (T92)    Ausgangsstoffe : 1,0 g (2,3 mmol) Z27 aus Beispiel 126 ; 7,5 ml  (15 mmol) 2 N NaOH Ausbeute : 3444 mg IR (KBr) :

     1/# (cm-1) = 3440,    3050,1720,1600,1570,1500, 1430,1235,770,700,750,675 Beispiel 133 :   2- [4- (4-Chlorphenyl)-5- (4-methoxyphenyl)-2- (2-      pyridylmethylsulfanyl)-1H-imidazol-l-yl]-essigs ure    (T109) Ausgangsstoffe : 788 mg (1,6 mmol) Z28 aus Beispiel 127 ; 5 ml (10 mmol) 2 N NaOH Ausbeute : 242 mg IR   (KBr) : (cm¯l) = 3400,    1715,1615,1570,1510,1430, 1250,830,740,695 1) Oxidation von Thioethern zu Sulfonen   Beispiel 134 : 2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2  ylsulfonylmethyl] pyridin    (T74)
0,2 g (0,5 mmol) der Verbindung T69 aus Beispiel 30 wurden in 30 ml THF/Methanol (1 :   1)    gelÌst und auf   0 C    abgekÜhlt.

   Dann wurden in 30 ml Wasser gelÌste 2,3 g (3,7 mmol)   Oxon&commat;    (Kaliummonopersulfat-Tripelsalz =   2KHS05    x   KHS04      x      K2SO4)    zugetropft.



  Das Reaktionsgemisch wurde Über Nacht gerÜhrt. Dann wurde das Oxon0 abfiltriert, die organischen LÌsungsmittel abgezogen und die w ssrige Phase mit Ethylacetat und Dichlormethan ausgeschÜttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit   Na2S04    getrocknet und eingedampft. Der RÜckstand wurde aus   Ethyacetat     (wahlweise kann auch   CH2C12/n-Hexan    verwendet werden) auskristallisiert. Es wurden 140 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR (KBr) :   (cm¯1)-1610,    1520,1500,1430,1330,1245, 1140,830,770,705 Beispiel 135 :   2- [4,    5-Bis   (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-      ylsulfonyl] essigs ureethylester    (T80) 1,0 g (2,5 mmol) der Verbindung T79 aus Beispiel 35 wurden mit 6,1 g (10 mmol)   Oxon&commat; wie    in Beispiel 134 beschrieben   umge-    setzt. Es wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR   (KBr) : 1/k (cm¯l) = 2940,    1740,1610,1570,1500,1450, 1335,1250,1140,830 m) Alkylierung mit Methyliodid und NaH Beispiel 136 :   2- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-      imidazol-2-ylsulfanyl]-1- (dimethylamino) propan-1-on    (T8) 500 mg (1,26 mmol) der Verbindung T6 aus Beispiel 24 wurden in DMF gelöst. Dann wurden 48 mg (2,0 mmol) NaH portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 10 min gerührt und dann wurden 358 mg (2,52 mmol) Methyliodid zugetropft. Die Reaktion erfolgte 2 Std. bei RT. Zur Inaktivierung des überschüssigen NaH wurde die Reaktionsmischung anschlie end mit 10 ml Methanol versetzt. Nach abgeschlossener Gasentwicklung wurden die Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Ethylacetat gereinigt.



  IR (KBr) :   1/# (cm-1) = 2940,    1640,1620,1620,1585,1500,   1455,    1255,845 Die nachstehenden Verbindungen wurden analog zu dem in Beispiel 136 beschriebenen Verfahren hergestellt : Beispiel 137 :   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-l-methyl-lH  imidazol-2-yl-sulfanyl] ethyl}-N1-l-methyl-4-chlorbenzol-    sulfonamid (T19) Ausgangsstoffe : 400 mg (0,8 mmol) T18 aus Beispiel 50 ; 284 mg (2,0 mmol) Methyliodid ; 96 mg (4,0 mmol) NaH Ausbeute : 30 mg IR (KBr) :   1/#      (cm¯1) = 1620,    1590,1500,1465,1350,1255, 1170,840 Beispiel 138 :

   N1-{2-[4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H   imidazol-2-yl-sulfanyl] ethy1}-Nl-l-methyl-benzamid-chlorben    sulfonamid (T31) Ausgangsstoffe : 340 mg (0,7 mmol) T28 aus Beispiel 29 ; 213 mg  (1,5 mmol) Methyliodid ; 96 mg (4,0 mmol) NaH Ausbeute : 234 mg IR   (KBr)    :   1/k      (cm¯1)      = 2940,    2820,1625,1570,1490,1450, 1240,830,770,710 Beispiel 139 : 2-[4,5-Bis(4-chlorphenyl)-1-methyl-1H-imidazol  2-yl-sulfanyl]-1- (dimethylamino) propan-1-on    (T88) Ausgangsstoffe : 500 mg (1,23 mmol) T87 aus Beispiel 37 ; 350 mg  (2,46 mmol) Methyliodid ; 48 mg (2,0 mmol) NaH Ausbeute : 410 mg IR (KBr) :

     1/#      (cm¯1)      = 2920,    1640,1490,1470,830 n) Synthese des   N1- {2- [4,    5-Bis (4-methoxyphenyl)-lH-imidazol-2  yl-sulfanyl] ethyl}-N1-1-methylbenzamids     Beispiel 140 :   N'-12- [4, 5-Bis (4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl--    sulfanyl]   ethyl}-N1-1-methylbenzamid    (T29) 2,0 g (6,4 mmol) der Verbindung Z11 aus Beispiel 11 wurden in trockenem THF suspendiert und   auf-50 C    abgekühlt. Dann wurden unter Stickstoff 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt.



  Nach 5 min Rühren bei der niedrigen temperatur wurden 0,9 g (6,4 mmol) 1-Brom-2-chlorethan zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 3 Std. bei RT gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch wieder   auf-50 C    abgekühlt und es wurden 0,9 g (6,4 mmol)   N-Methylbenzamid    zugesetzt. Es wurden weitere 4,2 ml (6,7 mmol) n-Butyllithium zugespritzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Petrolether (3 : 1) eluiert wurde. Es wurden 200 mg der im Titel genannten Verbindung gewonnen.



  IR   (KBr)    :   1/1      (cm      = 1600,    1570,1510,1450,1240,830 
PATENTANSPRÜCHE   1.    Verbindungen der Formel I
EMI68.1     
 worin
R1 ausgewählt ist unter : a)   CONR5R6,    worin   R5    und R6 unabhängig voneinander für H oder   Cl-C6-Alkyl    stehen oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und    0,    bilden ;

   b)   A-CONR5R6,    worin A für   Cl-C6-Alkylen,    das gegebenenfalls durch   C1-C3-Alkyl-CO    substituiert ist, steht und R5 und   R6    unabhängig voneinander für H,   C1-       C6-Alkyl    oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen ; c) C1-C6-Alkylen-R7, wobei   R'für NR5R6, einen    aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und O, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder
COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen und   R8    für H oder C1-C6-Alkyl steht ;

   d) C1-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht ; e) C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11; und f) C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12, R10 für H oder C1-C6-Alkyl steht, R11für - Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3
Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, NO2,
CF3,   OCl-C6-Alkyl    und   Cl-C6-Alkyl,    - Naphthyl, - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch   1    oder 2
Phenylgruppen substituiert ist,    - C2-C6-Alkenyl, - CH=CH-Phenyl,    - einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder
6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N,   0    und
S, oder - NR5R6 steht,

   wobei   R5 und R6 unabhängig    voneinander für H oder   C1-C6-Alkyl    stehen ; R12 für - Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,   NO2,    CF3, OC1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2    und-NHCOC1-C3-Alkyl,    - C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei
Phenylgruppen substituiert ist, oder - Naphthyl, steht,   R2 für    H,   Ci-Ce-Alkyl    oder   (CHz) oCOOH    steht,     R3    und R4, die gleich oder verschieden sein können, für
H, OH, OC1-C6-Alkyl, Halogen oder   Ci-Ce-Alkyl,    das mit
1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen,,

   wobei wenigstens einer der Reste   R3    und   R4    für OH oder   OC1-C6Alkyl    steht, n für 0, 1 oder 2 steht und o für 0,1,2,3 oder 4 steht, und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.



  2. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei Ri ausgewählt ist unter : a)   CONR5R6,    worin   R5 und R6    unabhängig voneinander für H oder C1-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6
Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und   O,    bilden ;

   b)   A-CoNR5R6,    worin A für   Cl-C6-Alkylen,    das gegebenenfalls durch C1-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und   R5      und R6    unabhängig voneinander für H,   C1-       C6-Alkyl    oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen ; c)   Cl-C6-Alkylen-CO-R9,    wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht ; d) C1-C6-Alkylen-NR10-CO-R11;

   e) C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12,
R11 für Naphthyl, C2-C6-Alkenyl,-CH=CH-Phenyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5
Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N,   O    und S, steht, und   R2,      R3,      R4,      Rio    und   R12    die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen.



  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch   1,    wobei beide
Reste   R3    und R4 für eine   Cl-C6-Alkoxygruppe    stehen.



  4. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei Ri für   CONRSR6    steht und R5 und   R6    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.



  5. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei Ri für A-CONR5R6 steht und A, R5 und   R6    die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen.



  6. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei Rl für C1-C6
Alkylen-CO-R9 steht, worin   R9 für    Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist.



  7. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C1-C6
Alkylen-R7 steht, worin R7 für Pyridyl, insbesondere 3
Pyridyl oder 4-Pyridyl, Chinolyl oder Benzimidazolyl steht.



  8. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C1-C6
Alkylen-R7 steht, worin   R7 für    einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und   0,    steht, R2 für  (CH2) oCOOH steht und o für 0, 1, 2,3 oder 4 steht.



  9. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C1-C6
Alkylen-NR10-CO-R11 steht, worin   R10    für H oder C1-C6
Alkyl steht und R11 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch   1,    2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,
CN, NO2, CF3, OC1-C6-Alkyl und Ci-Ce-Alkyl.



  10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei   Rl    für C1-,   C2-oder       C3-Alkylen-NR1 -CO-Rll    steht, worin R10 für   H    oder C1-C4 
Alkyl steht und   R11 die    in Anspruch 9 angegebenen
Bedeutungen besitzt.



  11. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei Ri für C1-C6
Alkylen-NR10-SO2-R12 steht, worin   Rlo    und R12 die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.



  12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei   R12    für Naphthyl oder Phenyl steht, das   1,    2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,   NO2,    CF3, OC1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, NH2 und NHCOC1-C3-Alkyl.



  13. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R12 für C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder zwei
Phenylgruppen substituiert ist.



  14. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C1-C6    Alkylen-NR10-CO-Rll steht,    worin R10 für H oder   Cl-C4-   
Alkyl steht und   R1l für C1-C6-Alkyl,    das gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder-CH=CH-Phenyl steht.



  15. Verbindungen nach Anspruch   14,    wobei   R1    für C1-,   C2-    oder C3-Alkylen-NR1-CO-R11 steht und   R10    und   Rll die    in
Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen.



  16. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für   C1-C6-   
Alkylen-NR10-CO-R11 steht, worin R11 für Naphthyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5
Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N,   0    und S, steht und    R10    für H oder   C1-C6-Alkyl    steht.



  17. Verbindungen nach Anspruch 16, wobei R11 für einen
Furyl-oder Thienylrest steht.



  18. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C2-Alkylen
NR10-CO-R11 steht, worin R!1 für NR5R6 steht und   Rs    und R6 unabhängig voneinander für   C1-C6-Alkyl    stehen.



  19. Verbindungen nach Anspruch   1,    wobei   R1    für C1-C6    Alkylen-R'7 steht,    worin R7 für 2-Pyridyl oder   COOR8    steht und   R8    für H oder   C1-C6-Alkyl    steht.



  20. Pharmazeutische oder kosmetische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger-und/oder
Zusatzstoffen.



  21. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeu tischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.



  22. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur topischen Behandlung von
Entzündungen.



  23. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende   und/oder    die
Cyclooxygenase-hemmende Menge einer Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 verabreicht.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1 . Verbindungen der Formel I
worin
R1 ausgewählt ist unter:
a) CONR R , worin R5 und R unabhängig voneinander für H oder Cι-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und 0, bilden; b) A-C0NRsR6, worin A für Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Cχ-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und RG unabhängig voneinander für H, Ci- Ce-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen; c) Cι-C6-Alkylen-R7, wobei R7 für NR5R6, einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und 0, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder COOR8 steht, R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Ci-Ce-Alkyl stehen und R8 für H oder Cι-C6-Alkyl steht; d) Cι~C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht; e) Cι-C6-Alkylen-NR10-CO-Rn; und f) C1-C6-Alkylen-NR10-SO2-R12,
RiU für H oder Cι-C6-Alkyl steht ,
R11 für
- Phenyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, CN, N02, CF3, OCι-C6-Alkyl und Cι-C3-Älkyl,
- Naphthyl,
- Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Phenylgruppen substituiert ist,
- C2-C6-Alkenyl, - CH=CH-Phenyl,
- einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, oder - NR5R6 steht, wobei R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Cι-Ce-Alkyl stehen;
R12 für
- Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, N02, CF3, OCι-C3-Alkyl, Cι-C6-Alkyl, NH2 und NHCOCι-C3-Alkyl,
- Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder - Naphthyl, steht,
R2 für H, Ci-Ce-Alkyl oder (CH2)0COOH steht, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, für H, OH, OCi-Cs-Alkyl, Halogen oder Cι-C6-Alkyl, das mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, stehen, , wobei wenigstens einer der Reste R3 und R4 für OH oder OCι-C6Alkyl steht,
n für 0, 1 oder 2 steht und
o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
und die optischen Isomere und physiologisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist unter: a) CONR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für H oder Ci-Cß-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N und O, bilden; b) A-CONR5Re, worin A für Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Cι-C3-Alkyl-CO substituiert ist, steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für H, Cχ~
C6-Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome substituiert ist, stehen; c) Cι-C6-Alkylen-CO-R9, wobei R9 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, steht; d) Ci-Cg-Alkylen-NR^-CO-R11;
e) Cι-C6-Alkylen-NR10-ΞO2-R12,
R11 für Naphthyl, C2-C6-Alkenyl, -CH=CH-Phenyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, steht, und R2, R3, R4, R10 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei beide Reste R3 und R4 für eine Cι-C6-Alkoxygruppe stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für CONR5R6 steht und R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für A-CONR5R6 steht und A, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei R1 für Cj-Ce- Alkylen-CO-R9 steht, worin R9 für Phenyl steht, c gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cε- Alkylen-R7 steht, worin R7 für Pyridyl, insbesondere 3-
Pyridyl oder 4-Pyridyl, Chinolyl oder Benzimidazolyl steht .
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-R7 steht, worin R7 für einen aromatischen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und ein oder zwei Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, S und 0, steht, R2 für (CH2)oC00H steht und o für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-NR10-CO-Rn steht, worin R10 für H oder Ci-Ce- Alkyl steht und R11 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen,
CN, N02, CF3, OCi-Cg-Alkyl und Cι-C6-Alkyl.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R1 für Cι~, C2- oder C3-Alkylen-NR10-CO-Rι:L steht, worin R10 für H oder Cι-C4- Alkyl steht und R11 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Cι-C6- Alkylen-NR10-SO2-R12 steht, worin R10 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R12 für Naphthyl oder Phenyl steht, das 1, 2 oder 3 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, N02, CF3, OCι-C6-Alkyl, Cι-C5-Alkyl, NH2 und NHCOC!-C3-Alkyl.
13. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei R12 für Cι-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder zwei
Phenylgruppen substituiert ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für CI-CΘ- Alkylen-NR10-CO-Rxl steht, worin R10 für H oder C1-C4- Alkyl steht und R11 für Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Phenylgruppen substituiert ist, oder -CH=CH-Phenyl steht.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, wobei R1 für Ci-, C2- ooddeerr CCaa--AAllkkyylleenn--NNRR^^--CCOO--RR1111 sstteehhtt uunndd RR1100 uunndd PR11 die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen besitzen.
16. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Cι-C6-
Alkylen-NR10-CO-R steht, worin R11 für Naphthyl oder einen aromatischen, heterocyclischen Rest mit 5
Ringatomen und 1 oder 2 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, 0 und S, steht und R10 für H oder Cι-C6-Alkyl steht.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, wobei R11 für einen Furyl- oder Thienylrest steht.
18. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für C2-Alkylen- NR10-CO-RU steht, worin R11 für NR5R6 steht und R5 und R6 unabhängig voneinander für Ci-Cβ-Alkyl stehen.
19. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 für Ci-Cβ- Alkylen-R7 steht, worin R7 für 2-Pyridyl oder COOR8 steht und R8 für H oder Cι-C6-Alkyl steht.
20. Pharmazeutische oder kosmetische Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder
Zusatzstoffen.
21. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeu- tischen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen.
22. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur topischen Behandlung von EntZündungen .
23. Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung des Immunsystems im Zusammenhang stehen, wobei man einer Person die einer derartigen Behandlung bedarf, eine immunmodulierend wirkende und/oder die Cyclooxygenase-hemmende Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 verabreicht.
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