EP1343490A1 - Cholinpyruvat, verfahren zu dessen herstellung, cholinpyruvat enthaltende formulierung sowie deren verwendung - Google Patents

Cholinpyruvat, verfahren zu dessen herstellung, cholinpyruvat enthaltende formulierung sowie deren verwendung

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EP1343490A1
EP1343490A1 EP01995643A EP01995643A EP1343490A1 EP 1343490 A1 EP1343490 A1 EP 1343490A1 EP 01995643 A EP01995643 A EP 01995643A EP 01995643 A EP01995643 A EP 01995643A EP 1343490 A1 EP1343490 A1 EP 1343490A1
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EP
European Patent Office
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choline
pyruvate
solvent
choline pyruvate
physiologically compatible
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01995643A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf JÄGER
Martin Purpura
Günter Ortenburger
Ivo Pischel
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1343490A1 publication Critical patent/EP1343490A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to choline pyruvate, a process for its preparation, a formulation containing the choline pyruvate and the use thereof.
  • Choline belongs to the group of B vitamins and is endogenously synthesized from the essential amino acid methionine.
  • choline is found in food e.g. as a component of phospholipids.
  • choline is found in food e.g. as a component of phospholipids.
  • Choline chloride and phosphatidylcholine are GRAS classified (generally recognized as safe, 21 CFR ⁇ 182, 184).
  • the lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) of choline is 7.5 g / day, which, taking an uncertainty factor into account, results in an upper tolerable daily dose of 3.5 g, i.e. approximately 3.5 times the normal average daily intake.
  • doses of up to 30 g per day are used to treat certain nerve diseases.
  • Choline plays an important role in the structural integrity of the cell membrane, as a methyl group donor in the intermediary metabolism, in neurotransmission, in transmembrane communication and in lipid cholesterol transport and metabolism.
  • Choline is, for example, as acetylcholine in the transmission of nerve impulses e.g. involved in the muscle fibers. As a result, the plasma choline level drops during intense nerve impulses e.g. involved in the muscle fibers. As a result, the plasma choline level drops during intense nerve impulses e.g. involved in the muscle fibers. As a result, the plasma choline level drops during intense nerve impulses e.g. involved in the muscle fibers. As a result, the plasma choline level drops during intense
  • choline also influences reproductive and development processes: it plays a crucial role in brain development and learning ability, it influences folate status, improves sperm motility and is part of the platelet-activating factor, which e.g. plays an important role in egg implantations.
  • choline is also required for normal liver function; it is involved in the metabolism of homocysteine, which can increase the risk of CVD with regard to cardiac function.
  • choline also plays a non-negligible role in the brain, e.g. regarding memory or Alzheimer's dementia; After all, choline is one of the few substances that the
  • Pyruvic acid tends to oligo and polymerize and must therefore be stabilized by the formation of suitable salts called pyruvates.
  • suitable salts called sodium and potassium pyruvate, zinc and calcium pyruvate are also described, which, however, is not stable as> 2.5 hydrate, while calcium pyruvate monohydrate (cf. DE-OS 197 29 786.2) is the only stable form of
  • Pyruvates are widely used to increase endurance and strength in sports, to reduce weight and body fat and as a protective substance for
  • Body cells and tissues in particular for the protection of cardiovascular, hepatic, nephrotic, peritoneal and neuronal tissue and as a substance for inhibiting the formation of radicals and as a radical scavenger substance in body cells and tissues (including synovial tissue);
  • pyruvates are now widely used in the health sector and as a dietary supplement, as a wound healing agent and for the treatment of kidney diseases (e.g. in the case of acute kidney failure or kidney stone disease).
  • pyruvates with organic compounds have also been described more and more frequently in the recent past, such as, for example, creatine pyruvate (DE-OS 196 53 225).
  • Choline pyruvate has not yet been characterized as a substance.
  • No. 5,321,050 and EP 656 382 describe both processes for producing modified polyisocyanurate foams which use catalysts, the general formula of which also includes the choline pyruvate.
  • choline pyruvate Properties of choline pyruvate are not specified in these two documents. In particular, hydrates of choline pyruvate are not mentioned.
  • the object of the present invention is therefore to provide a chemically defined choline pyruvate, a process for its preparation and formulations containing choline pyruvate.
  • N is preferably 1 or 2.
  • a process for the production of choline pyruvate is also claimed, in which: a) a basic C olinsalz, such as choline hydroxide or choline hydrogen carbonate, at temperatures between 0 and 98 ° C, in particular between 10 and 45 ° C, in a solvent, preferably water or a 30 to 50% methanol / water mixture, presented becomes
  • a pyruvate preferably sodium-potassium, calcium-magnesium or zinc pyruvate, is added.
  • the invention then provides that in step
  • a method is particularly preferably claimed in which a choline hydroxide is used which can be obtained by reaction of suitable choline salts, such as e.g. Choline chloride, and a suitable base, e.g. Sodium hydroxide.
  • suitable choline salts such as e.g. Choline chloride
  • a suitable base e.g. Sodium hydroxide.
  • the reaction of the choline salt with the base can also be carried out in situ.
  • the invention preferably comprises a corresponding one
  • Formulation which contains water and / or an organic solvent, glycerol being particularly preferred.
  • glycerol is particularly preferred.
  • water and glycerol it is also possible to use all other suitable solvents which do not negatively influence the positive physical and physiological properties of the choline pyruvate claimed.
  • Step d) define the physiologically compatible solvents used very broadly and, in addition to the solvents already mentioned, water and glycerol can also include, for example, fruit juices, sugar solutions, infusion solutions, etc.
  • the present invention also claims formulations which are in the solid state and then in particular in the powdered state.
  • chewable and effervescent tablets in particular have proven themselves as dosage forms for the choline pyruvate.
  • the present invention provides that the formulation contains the choline pyruvate in proportions of 1 to 99% by weight and preferably in proportions of 10 to 70% by weight.
  • the present invention in particular comprises formulations which are in addition to the actual ingredient Choline pyruvate and possibly the compatible solvent component also contain suitable formulation auxiliaries and / or physiologically compatible or effective additives.
  • the formulation aids are, of course, to be tailored to the specific uses, in particular methyl celluloses, SiO 2 , stearates, solubilizers, flavorings, preservatives and release agents.
  • sugars, alcohols, vitamins, trace elements, amino acids, colorants, flavors and texturants are suitable as physiologically compatible or effective additives.
  • choline pyruvate itself and formulations containing the same, the present invention also claims the use of choline pyruvate and the formulations containing it, preferably as
  • the concept of the invention includes in particular the use of choline pyruvate for the production of a medicament for diseases of the central nervous system, preferably in the form of a solution for injection.
  • the present invention also includes the use of choline pyruvate in the cosmetics sector.
  • the choline pyruvate can be used in cosmetic preparations for cleaning the skin and hair, for improving the foam and for conditioning the hair or for achieving a pleasant feeling on the skin.
  • the compound according to the invention is frequently used with surfactants and other additives to influence the
  • all of the formulations mentioned may contain the known additives, such as. B. wetting agents, surfactants or emulsifiers and thickeners.
  • the present invention provides a new compound which combines the positive physiological properties of both choline and pyruvate, the compound itself being produced in a very simple manner and leading to stable formulations which have a wide range of uses can be.
  • Example 2 Stability test with the product obtained in Example 1)
  • Example 3 Stability test of a 20% icren aqueous choline pyruvate solution

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Abstract

Mit der vorliegenden Erfindung wird Cholinpyruvat der Formel (I) worin 0 < n </= 10 ist, beansprucht, sowie eine stabile, physiologisch verträgliche Formulierung, die neben diesem Cholinpyruvat, Wasser und/oder ein organisches Lösemittel wie Glycerin enthält, oder die in festem und vorzugsweise pulverförmigem Zustand vorliegt. Beansprucht wird u.a. ein Herstellungsverfahren für das Cholinpyruvat, wobei Cholinhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 98 DEG C in einem Lösemittel, wie Wasser oder einer Methanol/Wassermischung, vorgelegt wird, dann unter externer Kühlung und unter Rühren Brenztraubensäure bis zum Erreichen von pH-Werten zwischen 5,0 und 8,0 zugetropft wird, anschliessend das Lösemittel entfernt wird, und schliesslich ggf. das erhaltene Produkt mit einem physiologisch verträglichen Lösemittel versetzt wird. Das Cholinpyruvat bzw. die Cholinpyruvat enthaltende Formulierung kann vorzugsweise u.a. als Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, zur Steigerung der allgemeinen Leistungsfähigkeit im Sport, im Kraft- und Ausdauerbereich, sowie bei Defiziten und Erkrankungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems und im Kosmetikbereich eingesetzt werden. Dieses Cholinpyruvat vereinigt die physikalischen und physiologischen positiven Eigenschaften der Einzelsubstanzen Cholin und Brenztraubensäure und macht es so insbesondere für vielfältige Anwendungen im Gesundheitsbereich geeignet.

Description

Cholinpyruvat, Verfahren zu dessen Herstellung, Cholinpyruvat enthaltende Formulierung sowie deren Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist Cholinpyruvat, ein Verfahren zu dessen Herstellung, eine das Cholinpyruvat enthaltende Formulierung sowie deren Verwendung.
Cholin, Hydroxyethyltrimethylammonium, wurde 1862 von Strecker als tierischer Bestandteil erstmals beschrieben.
Cholin gehört zur Gruppe der B-Vitamine und wird endogen aus der essentiellen Aminosäure Methionin synthetisiert.
In Lebensmitteln kommt Cholin neben seiner freien Form z.B. als Bestandteil von Phospholipiden vor. So enthält z.B.
Rinderleber (3,5 oz) 532,28 mg, Eier (groß) 282,32 mg, Nüsse (1 oz) 27,91 mg, Kaffee (6 oz) 19,29 mg, 1 Tasse Muttermilch 10,29 mg und eine Tasse Säuglingsnahrung 11,0 mg Cholin. Die durchschnittliche tägliche Zufuhr beträgt ca. l g, der tägliche Mindestbedarf liegt bei ca. 0,8 g.
Aufgrund der zunehmenden Reduzierung von fetthaltigen Nahrungsmitteln und bei eiweißarmer Diät, kommt es trotz der Vielfältigkeit cholinhaltiger Nahrungsquellen zu einer allgemeinen Verringerung der täglich Chσlinzufuhr, so dass eine zusätzliche Supplementierung der Nahrung mit Cholin sinnvoll erscheint .
Die Bioverfügbarkeit der unterschiedlichen Cholinquellen variiert allerdings ebenso wie das entsprechende
Freisetzungsprofil. Ca. 60 % des oral aufgenommenen Cholins werden nämlich durch Darmbakterien in Di- oder Trimethylamin umgewandelt .
Cholinchlorid sowie Phosphatidylcholin sind GRAS-eingestuft (generally recognized as safe, 21 CFR § 182, 184) . Der "lowest-observed-adverse-effect level" (LOAEL) von Cholin liegt bei 7,5 g/Tag, aus dem sich unter Berücksichtigung eines Unsicherheitsfaktors eine obere tolerierbare Tagesdosis von 3,5 g, also das ca. 3,5fache der normalen durchschnittlichen täglichen Zufuhr, ergibt.
Zur Behandlung bestimmter Nervenkrankheiten werden jedoch Dosierungen von bis zu.30 g pro Tag (bei 70 kg Körpergewicht) eingesetzt .
Als Nebenwirkungen wurden bei höheren Dosierungen Übelkeit, Schwitzen, Anorexie, unangenehmer Körpergeruch und Herzrhythmusstörungen beobachtet .
Für Cholin sind zahlreiche positive Wirkungen auf die Gesundheit nachgewiesen:
So spielt Cholin eine wichtige Rolle bei der strukturellen Integrität der Zellmembran, als Methylgruppendonator im Intermediärstoffwechsel, bei der Neurotransmission, bei der transmembranen Nachrichtenübermittlung und beim Lipid- Cholesterintransport und Metabolismus.
Cholin ist bspw. als Acetylcholin bei der Übertragung von Nervenimpulsen z.B. an die Muskelfasern beteiligt. Demzufolge sinkt der Plasmacholinspiegel bei intensiven
Ausdaueranstrengungen. So sinkt z.B. bei Marathonläufern der durchschnittliche Plasmacholinspiegel während des Wettkampfes um ca. 40 % (L.A. Conlay et al . , Decreased plasma choline concentrations in marathon runner, N. Eng. J. Med. 1986, 315, 892) . Ebenfalls deutliche Absenkungen konnten bei Schwimmern (R. Coates et al . , The effect of choline on fatigue, energy levels, and Performance in College swimmers . Presented at : Nutrition and Physical Activity to Optimize Performance and Well-being; Thursday, Spr. 6, 1995, Atlanta, GA) und Triathleten (H.N. von Allworden et al . , The influence of lecithin on plasma choline concentrations in triathletes and adolescent runners during exercise, Eur. J. Appl . Physiol . Occup. Physio. 1993, 67, 87) beobachtet werden.
Wird vor den intensiven Anstrengungen Cholin verabreicht, kann der Plasmacholinspiegel konstant gehalten werden (B.W. Sandage et al . , Choline copounds and Performance in hu ans . Presented at : NIH Workshop on the role of dietary Supplements for physically active people, Monday, June 3, 1996, Bethesda, MD) . Supplementation mit Cholin führt in bestimmten Sportbereichen zu einer Leistungssteigerung: So konnte in einer placebokontrollierten Studie bei Langstreckenläufern über eine Distanz von 20 Meilen eine Leistungssteigerung von ca. 3 % nach der Einnahme von 2,8 g Cholinchlorid beobachtet werden (B.W. Sandage et al . , Choline citräte may enhance athletic Performance, Physiologist. 1992, 35, 236a) .
Leistungssteigerungen sowie ein geringerer Erschöpfungsgrad konnten bei Schwimmern (R. Coates et al . , The effect of choline on fatigue, energy levels, and Performance in College swimmers . Presented at : Nutrition and Physical Activity to Optimize Performance and Well-being; Thursday, Apr 6, 1995, Atlanta, GA) beobachtet werden.
Cholin beeinflusst aber auch Fortpflanzungs- und Entwicklungsprozesse: So spielt es eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Gehirns und der Lernfähigkeit, es nimmt Einfluss auf den FolatStatus, verbessert die Spermienbeweglichkeit und ist Teil des plättchenaktivierenden Faktors, der z.B. eine wichtige Rolle bei Ei-Implantationen spielt. Cholin wird aber auch für eine normale Funktion der Leber benötigt, es ist am Metabolismus von Homocystein beteiligt, welches bezüglich der Herzfunktion das CVD-Risiko erhöhen kann. Schließlich spielt Cholin auch eine nicht zu vernachlässigende Rolle im Gehirn, z.B. betreffend die Gedächtnisleistung oder die Alzheimersche Demenz; Cholin gehört schließlich zu den wenigen Substanzen, die die
Blut/Hirn-Schranke überwinden und direkt in die Gehirnzellen gelangen. Es ist ferner ein wichtiger Faktor bei fett- und cholesterinarmer Ernährung und beeinflusst die Nervenaktivität (cholinerge Neuronen) günstig.
Die Brenztraubensaure tendiert zur Oligo- und Polymerisation und muss daher durch die Bildung geeigneter Salze, die als Pyruvate bezeichnet werden, stabilisiert werden. Neben Natrium- und Kaliumpyruvat sind auch das Zink- und das Calciumpyruvat beschrieben, das als > 2,5 Hydrat jedoch nicht stabil ist, während Calciumpyruvat-monohydrat (vgl. DE-OS 197 29 786.2) die einzige stabile Form des
Calciumpyruvates ist. Flüssige Formulierungen der bekannten Pyruvat-Salze sind generell nicht stabil.
Von den Salzen der Brenztraubensaure ist hinlänglich bekannt, dass sie wertvolle physiologische, therapeutische und diätetische Eigenschaften besitzen.
Pyruvate finden breite Anwendung zur Steigerung der Ausdauer und Kraft im Sportbereich, zur Gewichts- und Körperfettreduzierung sowie als Schutzsubstanz für
Körperzellen und -gewebe, insbesondere zum Schutz von kardiovaskulärem, hepatischem, nephrotischem, peritonealem und neuronalem Gewebe und als Substanz zur Inhibition der Radikalbildung sowie als Radikalfängersubstanz in Körperzellen und -geweben (auch Synovialgewebe) ; darüber hinaus werden Pyruvate zwischenzeitlich vielfältig im Gesundheitsbereich und als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt, sowie als Wundheilmittel und zur Behandlung von Nierenerkrankungen (z.B. bei akutem Nierenversagen oder Nierensteinleiden) .
Neben den bekannten Brenztraubensäuresalzen mit anorganischen Kationen sind in der jüngeren Vergangenheit auch immer häufiger Pyruvate mit organischen Verbindungen beschrieben worden, wie z.B. Kreatinpyruvat (DE-OS 196 53 225) . Cholinpyruvat ist als Substanz bislang noch nicht charakterisiert. US 5,321,050 und EP 656 382 beschreiben beide Verfahren zum Herstellen modifizierter Polyisocyanurat- Schäu e, die auf Katalysatoren zurückgreifen, deren allgemeine Formel auch das Cholinpyruvat beinhaltet. Die
Stoffeigenschaften des Cholinpyruvats sind in diesen beiden Dokumenten aber nicht angegeben. Insbesondere sind Hydrate des Cholinpyruvats nicht erwähnt .
Aus den bekannten positiven Eigenschaften der
Einzelverbindungen Cholin und Pyruvat und in Ermangelung der Verbindungscharakteristika hat sich deshalb für die vorliegende Erfindung die Aufgabe gestellt, ein chemisch definiertes Cholinpyruvat, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Cholinpyruvat enthaltende Formulierungen bereitzustellen.
Gelöst wurde diese Aufgabe mit einem Cholinpyruvat der Formel
worin 0 < n < 10 ist. Bevorzugt ist n 1 oder 2.
Überraschend wurde festgestellt, dass die erhaltene Verbindung relativ einfach zugänglich ist, eindeutige
Charakteristika aufweist und zudem eine große Stabilität aufweist. Desweiteren kann sie problemlos in Formulierungen eingebracht werden.
Beansprucht wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Cholinpyruvat, bei dem: a) ein basisches C olinsalz, wie z.B. Cholinhydroxid oder Cholinhydrogencarbonat, bei Temperaturen zwischen 0 und 98 °C, insbesondere zwischen 10 und 45 °C, in einem Lösemittel, vorzugsweise Wasser oder einer 30 bis 50 %igen Methanol/Wasser-Mischung, vorgelegt wird
und dann in zwei zueinander alternativen Schritten entweder
b^) unter externer Kühlung und unter Rühren Brenztraubensaure bis zum Erreichen von pH-Werten zwischen 5,0 und 8,0, insbesondere zwischen 6,5 und 7,5, zugetropft wird,
und/oder
b2) ein Pyruvat, vorzugsweise Natrium- Kalium- Calcium- Magnesium- oder Zink-Pyruvat , zugesetzt wird.
Anschließend sieht die Erfindung vor, dass in Schritt
c) das Lösemittel, vorzugsweise unter Vakuum, entfernt wird,
und abschließend ggf.
d) das erhaltene Produkt mit einem physiologisch verträglichen Lösemittel versetzt wird.
Besonders bevorzugt wird ein Verfahren beansprucht, bei dem ein Cholinhydroxid eingesetzt wird, das durch Reaktion geeigneter Cholin-Salze, wie z.B. Cholinchlorid, und einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydroxid, erhalten worden ist. Die Reaktion des Cholin-Salzes mit der Base kann auch in situ durchgeführt werden.
Von der vorliegenden Erfindung wird aber entsprechend der Aufgabenstellung nicht nur das Cholinpyruvat selbst und ein Verfahren zu dessen Herstellung, sondern auch eine stabile, physiologisch verträgliche Formulierung beansprucht, die das Cholinpyruvat der o.g. Formel enthält.
Vorzugsweise umfasst die Erfindung eine entsprechende
Formulierung, die Wasser und/oder ein organisches Lösemittel enthält, wobei ganz besonders bevorzugt Glycerin enthalten sein kann. Neben diesen insbesondere geeigneten Lösemitteln Wasser und Glycerin, sind aber auch alle anderen geeigneten Lösemittel einsetzbar, die die positiven physikalischen und physiologischen Eigenschaften des beanspruchten Cholinpyruvats nicht negativ beeinflussen.
In diesem Zusammenhang ist das im o.g. Schritt d) verwendete physiologisch verträgliche Lösemittel sehr breit zu definieren und kann neben den bereits genannten Lösemitteln Wasser und Glycerin auch bspw. Fruchtsäfte, Zuckerlösungen, Infusionslösungen usw. umfassen.
Die vorliegende Erfindung beansprucht neben den beschriebenen flüssigen Formulierungen auch Formulierungen, die in festem Zustand und dann insbesondere im pulverfδrmigen Zustand vorliegen.
Aus der Reihe der möglichen festen Formulierungen haben sich vor allem Kau- und Brausetabletten als Darreichungsform für das Cholinpyruvat bewährt .
Unabhängig vom Aggregatzustand der Cholinpyruvat- Formulierungen sieht die vorliegende Erfindung vor, dass die Formulierung das Cholinpyruvat in Anteilen von 1 bis 99 Gew.-% und vorzugsweise in Anteilen von 10 bis 70 Gew.-% enthält.
Um dem breiten beanspruchten VerwendungsSpektrum Rechnung zu tragen, umfasst die vorliegende Erfindung insbesondere Formulierungen, die zusätzlich zum eigentlichen Inhaltsstoff Cholinpyruvat und ggf. der verträglichen Lösemittelkomponente noch entsprechend geeignete Formulierungshilfsmittel und/oder physiologische verträgliche oder wirksame Zusätze enthalten.
Die Formulierungshilfsmittel sind dabei selbstverständlich auf die speziellen Verwendungszwecke abzustimmen, wobei vor allem Methylcellulosen, Si02, Stearate, Lösevermittler, Aromastoffe, Konservierungs- und Trennmittel in Frage kommen.
Als physiologisch verträgliche oder wirksame Zusätze sind insbesondere Zucker, Alkohole, Vitamine, Spurenelemente, Aminosäuren, Färb- und Aromastoffe und Texturantien geeignet.
Neben dem Cholinpyruvat selbst sowie dieses enthaltende Formulierungen, beansprucht die vorliegende Erfindung auch die Verwendung des Cholinpyruvats und der dieses enthaltenden Formulierungen und zwar bevorzugt als
Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, zur Steigerung der allgemeinen Leistungsfähigkeit im Sport, im Kraft- und Ausdauerbereich, in Functional Foods, zur
Vorbeugung und, vorzugsweise unterstützenden, Behandlung von Reproduktionsstörungen, bei Defiziten und Erkrankungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems, insbesondere bei Störungen der Gedächtnisleistungen und bei degenerativen Gehirnerkrankungen, bei gestörten Metabolismen von Leber und/oder Herz, bei Arteriosklerose sowie zur Gewichtsreduzierung. Diesbezüglich umfasst der Erfindungsgedanke insbesondere die Verwendung des Cholinpyruvats zur Herstellung eines Arzneimittels bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise in Form einer Injektionslösung.
Besonders zu erwähnen ist die Wirkung des Cholinpyruvats als Radikalfänger und/oder als Antioxidans, vor allem als Nahrungsergänzungs- oder Futterzusatzmittel. Die vorliegende Erfindung schließt aber auch die Verwendung des Cholinpyruvats im Kosmetikbereich ein. Dazu kann das Cholinpyruvat in kosmetischen Präparaten zur Reinigung von Haut und Haaren, zur Verbesserung des Schaumes und zur Konditionierung der Haare bzw. zur Erzielung eines angenehmen Hautgefühls eingesetzt werden. Naturgemäß wird die erfindungsgemäße Verbindung dabei häufig mit Tensiden und anderen Additiven zur Beeinflussung der
Oberflächenbeschaffenheit eingesetzt, wobei alle genannten Formulierungen die bekannten Zusatzstoffe enthalten können, wie z. B. Netzmittel, Tenside oder Emulgatoren und Verdickungsmittel .
Mit dem beanspruchten Cholinpyruvat stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung zur Verfügung, die die positiven physiologischen Eigenschaften von sowohl Cholin als auch Pyruvat in sich vereinigt, wobei die Verbindung selbst auf sehr einfache Weise hergestellt wird und zu stabilen Formulierungen führt, die einem breiten Verwendungsfeld zugeführt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen diese positiven Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellungsverfahren (beste Ausführungsform)
12,5 g (47 mol) Cholinhydroxid (45 %ig in Methanol) sowie Wasser wurden bei ca. 25 °C vorgelegt, dann wurden unter
Rühren 4,3 g (49 mmol) Brenztraubensaure bei exothermer Reaktion (Temperaturanstieg bis 45 °C) und externer Kühlung zugetropft, bis die Lösung einen weitgehend neutralen pH-Wert von 6,5 - 7,0 aufwies. Anschließend wurde das Lösemittel mittels WS-Vakuum über einem 40 °C warmen Wasserbad entfernt. Als Produkt wurde eine klare, gelbliche Flüssigkeit erhalten, die bei 12-stündiger Lagerung im Kühlschrank stabil blieb. Auf diese Weise wurden 10,1 g Produkt erhalten, welches geringe Spuren an Amingeruch aufwies, einen pH-Wert von 7,0 und eine Dichte d von 1,13 hatte. Der Wassergehalt des erhaltenen Produkts war 8,4 Gew.-% (gem. der Karl-Fischer- Methode) . Dies entspricht n gleich 1.
Elementaranalyse: C: 46,27 % (berechnet 45,92 %) , H: 9,27 % (berechnet 9,15 %) , N: 6,63 % (berechnet 6,70 %)
IR (KBr) : V = 3398 (s) , 1708 (s) , 1620 (s)
1H-NMR (D20, 300MHz) : 4,00 (m, 2H, HO-CH2-), 3,49 (m, 2H, -CH.2-N-) , 3,15 (s, 9H, N(CH3)3), 2,31 (s, 3H, H3C-CO-).
13C-NMR (D20, 75,5 MHz): 205,0 (CO-COO) , 170,3 (COO) , 67,4 (HO-CH2) , 55,6 (CH2-N) , 53,9 (N(CH3)3), 26,5 (CO-CH3).
Beispiel 2 : Stabilitätstest mit dem in Beispiel 1) erhaltenen Produkt
Tag 4 Tag 21 Tag 42 Tag 103
HPLC-Gehalt Pyruvat 35,3 % 35,8 % 35,5 % 35,9 %
Parapyruvat 2,7 % 2,6 % 2,6 % 2,8 %
IC-Gehalt Cholin 50,6 % 50,6 % 50,7 % 50,6 % optisch klar klar klar klar
Beispiel 3: Stabilitätstest einer 20 %icren wässrigen Cholinpyruvat-Lösung
2,0 g Cholinpyruvat wurden in 8 g Wasser gelöst und die so erhaltene 20 %ige klare und leicht gelbliche Lösung mit einem pH-Wert zwischen 5 und 6, sowie einer Dichte d von 1,05 bei Raumtemperatur gelagert. Tag 4 Tag 21 Tag 42 Tag 103
HPLC-Gehalt Pyruvat 7,9 % 7,7 % 7,8 % 7,8
Parapyruvat 0,7 % 0,8 % 0,6 % 0,5
IC-Gehalt Cholin 10,6 % ' 10,7 % 10,6 % 10,6 optisch klar klar klar klar
Beispiel : Anwendung
4.1) Eine 29jährige Frau (K.C.) berichtete nach der
Supplementierung mit täglich 10 g Cholinpyruvat über eine signifikante Leistungssteigerung von 4 % bei einem Lauf über die Marathondistanz (26.2 Meilen) .
4.2) An einem 57jährigen Mann (H.K.) war nach der
Supplementierung mit täglich 5 g Cholinpyruvat eine deutliche und anhaltende Gewichtsreduzierung von ca. 3 ° sowie eine Zunahme der fettfreien Köpermasse zu beobachten, verbunden mit einer Steigerung des gesamten Wohlbefindens .

Claims

Patentansprüche
1. Cholinpyruvat der Formel
worin 0 < n < 10 ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Cholinpyruvat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
a) ein basisches Cholinsalz, wie z.B. Cholinhydroxid oder Cholinhydrogencarbonat , bei Temperaturen zwischen 0 und 98 °C, insbesondere zwischen 10 und '45 °C, in einem Lösemittel, vorzugsweise Wasser oder einer 30 bis 50 %igen Methanol/Wasser- Mischung, vorgelegt wird, dann
b]_) unter externer Kühlung und unter Rühren Brenztraubensaure bis zum Erreichen von pH-Werten zwischen 5,0 und 8,0, insbesondere zwischen 6,5 und 7,5, zugetropft wird,
und/oder
b2) ein Pyruvat, vorzugsweise Na-, K- , Ca- , Mg- oder Zn-Pyruvat, zugesetzt wird,
anschließend
c) das Lösemittel, vorzugsweise unter Vakuum, entfernt wird,
und ggf . d) das erhaltene Produkt mit einem physiologisch verträglichen Lösemittel versetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Cholinhydroxid eingesetzt wird, das durch Reaktion geeigneter Cholin-Salze, wie z.B. Cholinchlorid, und einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumhydroxid, erhalten worden ist.
4. Stabile, physiologisch verträgliche Formulierung, enthaltend Cholinpyruvat nach Anspruch 1.
5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wasser und/oder ein organisches Lösemittel, vorzugsweise Glycerin, enthält .
6. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in festem, vorzugsweise pulverförmigem, Zustand vorliegt.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie Cholinpyruvat in Anteilen von 1 bis 99 Gew.-% und vorzugsweise in Anteilen von 10 bis 70 Gew.-% enthält.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie Formulierungshilfsmittel und/oder weitere physiologisch verträgliche Zusätze enthält.
9. Verwendung von Cholinpyruvat nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Nahrungsergänzungsmittel, Futterzusatzmittel, Diätetikum, zur Steigerung der allgemeinen Leistungsfähigkeit im Sport, im Kraft- und Ausdauerbereich, in Functional Foods, zur Vorbeugung und, vorzugsweise unterstützenden, Behandlung von Reproduktionsstδrungen, bei Defiziten und Erkrankungen des zentralen und/oder peripheren Nervensystems, insbesondere bei Störungen der Gedächtnisleistungen und bei degenerativen Gehirnerkrankungen, bei gestörten Metabolismen von Leber und/oder Herz, bei
Arteriosklerose sowie zur Gewichtsreduktion, und im Kosmetikbereich.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise in Form einer Injektionslösung.
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