EP1322618A1 - AMINOHETEROCYCLEN (FAKTOR X a? INHIBITOREN 14) - Google Patents

AMINOHETEROCYCLEN (FAKTOR X a? INHIBITOREN 14)

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Publication number
EP1322618A1
EP1322618A1 EP01985251A EP01985251A EP1322618A1 EP 1322618 A1 EP1322618 A1 EP 1322618A1 EP 01985251 A EP01985251 A EP 01985251A EP 01985251 A EP01985251 A EP 01985251A EP 1322618 A1 EP1322618 A1 EP 1322618A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
biphenyl
amino
isoquinolin
yloxy
amide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01985251A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1322618A1 publication Critical patent/EP1322618A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the invention relates to amino heterocycles of the general formula I,
  • R 4 , R 5 independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 , NO 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ' , NR 6 S0 2 A, NR 6 S0 2 Ar', COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', S (0) n A
  • R b H A, [C (R 7 ) 2 ] n Ar 'or [C (R 7 ) 2 ] n Het R 7 H or AW CONR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] ⁇ -, -NR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ], -, - [C (R 6 ) 2 ] m CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] r or - OC (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] r
  • Ar unsubstituted or one, two or three times by A, Ar ', Het, OR 6 , N (R 6 ) 2 , N0 2 , CN, Hai, NR 6 COA, NR 6 COAr ' , NR 6 SO 2 A, NR 6 S0 2 Af, COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONR 6 Ar ', COR 7 , COAr', SO 2 NR 6 S (0) n Ar 'or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl
  • radicals R 6 given in the above should, if they occur several times in a compound, be independent of one another and each 5 can assume each of the meanings given for R 6 .
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcoholates of these compounds. 0
  • the human organism has a mechanism by means of which blood clots help to quickly close wounds.
  • Blood clots form through a series of zymogen activations.
  • the activated form of one factor catalyzes the activation of the next. Since this process is catalytic, even the smallest quantities of the triggering factor are enough to start the cascade.
  • the large number of steps results in a large reinforcement, which ensures a quick response to the injury.
  • Plasmatic coagulation after a tissue lesion can take place exogenously through the release of tissue thrombokinase.
  • the corresponding reaction sequence is referred to as an extravascular system (extrinsic system) and takes place within seconds.
  • Coagulation can also be triggered endogenously by platelet breakdown. This sequence of reactions, known as the intravascular system, occurs within minutes. Both systems lead to a final common sequence of steps that lead to the formation of a fibrin island. The intravascular and extravascular systems interact in vivo. Both are necessary for the blood to clot completely.
  • Factor X a is a serine protease of the blood coagulation cascade, which is formed by activating factor X. This activation takes place when the intravascular path through the factor IXg, this reaction being stimulated by the antihemophilic factor (VIII a). The factor Xa then converts prothrombin to thrombin.
  • the proteolytic enzyme thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which spontaneously assemble into ordered fibrous structures called fibrin. The clot that results from the spontaneous aggregation of fibrin monomers is stabilized by covalent cross-links between the side chains of different molecules in the fibrin fibers.
  • factor Xlll a an enzyme that catalyzes factor X.
  • factor X is activated by the tissue factor and factor VII.
  • factor Xa allows a targeted intervention in the blood coagulation, since no other processes are affected. This is more advantageous than, for example, inhibition of thrombin since thrombin not only catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin, as well as the conversion of factor VIII VIII a, factor V in V a and factor XI XI a, but also for example platelets activated .
  • thrombin not only catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin, as well as the conversion of factor VIII VIII a, factor V in V a and factor XI XI a, but also for example platelets activated .
  • WO 99/11657 describes 1-amino-7-isoquinoline derivatives which act as inhibitors of serine proteases.
  • WO 99/11658 describes m-benzamidine derivatives which act as serine protease inhibitors.
  • WO 99/10316 describes 3-amidinoaniline derivatives which act as inhibitors of the activated blood coagulation factor X a .
  • the object of the invention is to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show inhibitory properties for the factors X a and VI l a and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication be used.
  • Another preferred group of compounds is formed from the quinoline derivatives of the formula III. Particularly preferred embodiments are summarized in Table 2.
  • Another group of preferred isoquinoline derivatives can be represented by the formula IV. Specific compounds that fall into this group are summarized in Table 3.
  • the distance between the biphenyl part and the isoquinoline part can be increased by inserting CH 2 groups. Two examples are shown in Tables 6 and 7.
  • the group in the biphenyl part can also be varied to vary the activity of the compounds according to the invention. Examples are shown in Table 8. The groups shown there can also be combined with the substitution patterns shown in Tables 1 to 6. Table 8
  • substitution pattern in the biphenyl part is not limited to a particular position.
  • Another possible structure of the compounds according to the invention is shown in Table 9.
  • the compounds of the formulas I to X shown above need not necessarily be in optically pure form. Racemates also have an inhibitory effect. In the optically pure forms, the R- and S- can have different inhibitory effects.
  • the compounds of the formula I can be prepared by a process known per se. Some exemplary synthetic routes are presented below.
  • connection 4 was established, for example.
  • the synthesis starts from 7-HydroxyisochinoIin 201, which under the action of a base, such as Cs 2 C0 3 , in a solvent, such as acetonitrile, with a suitable bromocarboxylic acid ester 202 is converted to isoquinoline derivative 203.
  • a base such as Cs 2 C0 3
  • a solvent such as acetonitrile
  • bromocarboxylic acid ester 202 is converted to isoquinoline derivative 203.
  • the carboxylic acid function is released from the ester function of the isoquinoline derivative 203 with the aid of acid.
  • the reaction can be carried out, for example, in HCl / dioxane.
  • Compound 204 is then obtained as the hydrochloride.
  • reaction is then carried out with 2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylamine 205 (DAPECI, tert-butanol, N-methylmorpholine) to obtain compound 206.
  • DAPECI 2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-ylamine
  • the amino grouping on the isoquinoline ring is introduced by a process which is described in WO 98/57951 is described.
  • the nitrogen of the isoquinoline ring is oxidized with m-chloroperbenzoic acid (207) and then the pyridinium salt 208 is prepared by reaction with pyridine and p-toluenesulfonic acid chloride.
  • the active ingredient 209 is finally obtained in ethanolamine.
  • the compound 204 is reacted with a suitably protected biphenyl derivative 210 to form the compound 211.
  • a suitably protected biphenyl derivative 210 to form the compound 211.
  • the introduction of the amino group on the isoquinoline skeleton is first the nitrogen oxidizes (212) and then further converted to the pyridinium salt 213. The amino group is then released in ethanolamine (214).
  • the tert-butyl protecting group on the sulfamoyl group is cleaved off by the action of acid (trifluoroacetic acid / anisole) to obtain the active ingredient 215.
  • the carboxylic acid ester function is introduced by reacting 7-aminoisoquinoline 216 with the ⁇ -diazocarboxylic acid ester 217 with catalysis by rhodium (II) acetate in toluene to give compound 218.
  • the synthesis was carried out analogously to BRHenke et al., J.Med.Chem , 1998, 41, 5020-5036. After cleaving the ester 219 with HCl / dioxane, the carboxylic acid 219 is obtained as the hydrochloride.
  • the biphenyl part is then introduced into the molecule by reaction with compound 205 (DAPECI / HOBt / NMM) to compound 220.
  • the nitrogen adjacent to the isoquinoline part is then selectively protected by reaction with trifluoroacetic anhydride in dichloromethane.
  • Compound 221 is obtained.
  • the reaction is carried out analogously to M.Pailer and WJ Hübsch, Monthly Magazine for Chemistry, 1966, 97, 1541-1553.
  • the amino group on the isoquinoline is then introduced by first oxidizing to compound 222 with MCPBA. Then the amino group is introduced by reaction with p-toluenesulfonyl chloride / pyridine and subsequent release with ethanolamine. Finally, the trifluoroacetyl group is split off with HCl / isopropanol.
  • the active ingredient 223 is obtained.
  • reaction schemes given above can be varied easily by the person skilled in the art.
  • other suitable protective groups can also be used to protect the ester or amine function.
  • diastereomers can be formed from them in the usual way by reaction with an optically active release agent, which then usual procedures are separated.
  • Chromatographic separation of enantiomers using an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained can be used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries, such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on various factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general state of health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and Severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • reaction mixture is poured into water and the precipitate is filtered off: 2- (isoquinolin-7-yloxy) pentanoic acid- (2'-methanesulfonyl-biphenyl-4-yl) -amide as a colorless solid; ESI-MS 475.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei die Substituenten R?1, R2, R3, R4¿, W, D, I die Anspruch (1) angegebene Bedeutung aufweisen. Die Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung thromboembolischer Erkrankungen.

Description

Aminoheterocyclen (Faktor Xa Inhibitoren 14)
Die Erfindung betrifft Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel I,
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N- R\ R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2l NO2) CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6SO2Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA
Rd S02(NR6)2, S(O)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4,R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA
Rb H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet R7 H oder A W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2],-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]r oder - OC(R6)2CONR6[C(R6)2]r
Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch - CH=CH-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6SO2A, NR6S02Af, COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', SO2NR6 S(0)nAr' oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
5 OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A,
COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesät-
-I Q tigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-,
O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, NO2, CN, Hai, NR7COA, NR7SO2A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7, S(O)nA und/oder ^ g Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I n 0, 1 oder 2 m 1 oder 2 0 I 0 oder 1 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Die in der oben angegebenen Reste R6 sollen dabei, sofern sie mehrmals in einer Verbindung vorkommen, unabhängig voneinander sein und jeweils 5 einzeln jede der für R6 angegebene Bedeutung annehmen können.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late dieser Verbindungen. 0
Zur Bekämpfung von durch Verletzungen verursachten Blutungen besitzt der menschliche Organismus einen Mechanismus, durch den mit Hilfe von Blutgerinnseln ein schneller Wundverschluss erreicht wird. Blutgerinnsel bilden sich durch eine Serie von Zymogenaktivierungen. Im Verlauf dieser 5 enzymatischen Kaskade katalysiert jeweils die aktivierte Form eines Faktors die Aktivierung des nächsten. Da dieser Prozeß katalytischer Natur ist, genügen kleinste Mengen des auslösenden Faktors, um die Kaskade in Gang zu setzen. Durch die Vielzahl der Schritte wird eine große Verstärkung erreicht, die eine schnelle Antwort auf die Verletzung gewährleistet. Die plasmatische Gerinnung nach einer Gewebsläsion kann auf exogenem Weg durch die Freisetzung von Gewebsthrombokinase erfolgen. Die entsprechende Reaktionsfolge wird als extravaskuläres System (Extrinsik- System) bezeichnet und läuft innerhalb von Sekunden ab. Die Gerinnung kann auch auf endogenem Weg durch Thrombozythenzerfall ausgelöst werden. Diese Reaktionsfolge, die als intravaskuläres System bezeichnet wird, läuft innerhalb von Minuten ab. Beide Systeme münden in eine abschließende gemeinsame Folge von Schritten, die zur Bildung eines Fibringerinsels führen. Das intravaskuläre und das extravaskuläre System beeinflussen sich in vivo gegenseitig. Beide sind für den vollständigen Ablauf der Blutgerinnung notwendig.
So wichtig eine schnelle Blutgerinnung für den Verschluß von Verletzungen ist, ist es doch bei bestimmten Erkrankungen erforderlich, die Blutgerinnung zu hemmen um z.B. die Bildung von Thromben in Gefäßen zu vermeiden. Dabei sollte möglichst gezielt und selektiv in die Blutgerin- nungskaskade eingegriffen werden um die Inhibierung möglichst genau steuern und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden zu können.
Faktor Xa ist eine Serinprotease der Blutgerinnungskaskade, welche durch Aktivierung des Faktors X gebildet wird. Diese Aktivierung erfolgt beim intravaskulären Weg durch den Faktor IXg, wobei diese Reaktion durch den antihämophilen Faktor (Vllla) stimuliert wird. Durch den Faktor Xa wird anschließend Prothrombin in Thrombin umgewandelt. Das proteolytische Enzym Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die sich spontan zu geordneten faserförmigen Strukturen zusammenlagern, die man als Fi- brin bezeichnet. Das Gerinnsel, das durch die spontane Aggregation von Fibrinmonomeren entsteht, wird durch kovalente Quervernetzungen zwischen den Seitenketten verschiedener Moleküle in den Fibrinfasern stabilisiert. Dazu bilden sich zwischen spezifischem Glutamin und Lysin Seitenketten in einer Transamidierungsreaktion Peptidbindungen. Diese Quer- Vernetzung wird durch ein Enzym katalysiert, das man als Faktor Xllla bezeichnet. Beim extravaskulären System erfolgt die Aktivierung des Faktors X durch den Gewebsfaktor sowie den Faktor VII.
Eine Inhibierung des Faktor Xa erlaubt einen gezielten Eingriff in die Blutgerinnung, da hierbei keine anderen Prozesse beeinflußt werden. Dies ist vorteilhafter als beispielsweise eine Inhibierung von Thrombin, da Thrombin nicht nur die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin katalysiert, wie auch die Umwandlungen von Faktor VIII in Vllla, Faktor V in Va sowie Faktor XI in Xla, sondern beispielsweise auch Thrombozyten aktiviert. Es sind daher vielfältige Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Inhibitoren des Faktors Xa unternommen worden, die zur Entwicklung diverser Substanzklassen geführt hat.
In der WO 99/11657 werden 1 -Amino-7-isochinolinderivate beschrieben, die als Inhibitoren von Serinproteasen wirken. In der WO 99/11658 werden m-Benzamidinderivate beschrieben, welche als Serinprotease-Inhibitoren wirken. Weiterhin werden in der WO 99/10316 3-Amidinoanilinderivate beschrieben, die als Inhibitoren des aktivierten Blutgerinnungsfaktors Xa wir- ken.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften für die Faktoren Xa und VI la und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von throm- boembolischen Erkrankungen, wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Ar- teriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind im weiteren genannt: 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yIoxy)-Λ/-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (1), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-Λ/-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid
(2), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-
4-yl)-amid (4),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-Λ/-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- phenyl-acetamid (6),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-Λ/-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methyl-butyramid (7), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (1)1 ,
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-2-phenyl-/V-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (12),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-ylamino)-Λ/-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid (14),
2-(2-Amino-chinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-bipheny -4- yl)-amid (21), 2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (81),
2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (82),
2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (83),
2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (84),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-
4-ylmethyl)-amid (85), 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-
2-ylmethyl)-amid (86), 2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (87),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (88), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid
(89),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(3'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (90).
Im weiteren sind besondere Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I aufgeführt, wobei in den Tabellen jeweils eine verallgemeinerte Form der Gruppe der Verbindungen angegeben ist. Der in den Formel angegebene Rest R6 weist dabei die oben angegebene Bedeutung auf. Weiter steht der Buchstabe A für die Gruppierung -O- oder -NH- und X steht für -CH3 oder -NH2.
Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist in Tabelle I aufgeführt, wobei die Verbindungen jeweils von der allgemeinen Formel II erfaßt werden.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird von den Chinolin- derivaten der Formel III gebildet. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Eine weitere Gruppe bevorzugter Isochinolinderivate kann durch die Formel IV dargestellt werden. Spezielle Verbindungen, die in diese Gruppe fallen, sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Die entsprechenden Chinolinderivate der Formel V bilden eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Tabelle 4
-CH,
Schließlich wird noch eine bevorzugte Gruppe von den Isochinolinderiva- ten der Formel VI gebildet. In Tabelle 5 sind bevorzugte Vertreter dieser Gruppe tabellarisch zusammengefaßt.
Tabelle 5
Der Abstand zwischen dem Biphenylteil und dem Isochinolinteil läßt sich durch Einfügen von CH2-Gruppen vergrößern. Zwei Beispiele sind in den Tabellen 6 und 7 gezeigt.
Tabelle 6
Tabelle 7
Zur Variation der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich auch die Gruppe im Biphenylteil variieren. Beispiele sind in Tabelle 8 dargestellt. Die dort gezeigten Gruppen lassen sich auch mit den in den Tabellen 1 bis 6 gezeigten Substitutionsmustern kombinieren. Tabelle 8
Das Substitutionsmuster im Biphenylteil ist nicht auf eine besondere Position festgelegt. Eine andere mögliche Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9
Die Verbindungen der oben gezeigten Formeln I bis X müssen nicht notwendigerweise in optisch reiner Form vorliegen. Eine inhibierende Wirkung zeigen auch die Racemate. Bei den optisch reinen Formen können die R- und S- unterschiedlich stark hemmende Wirkung aufweisen. Die Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekanntem Verfahren herstellen. Einige beispielhafte Synthesewege werden im weiteren vorgestellt.
Ein erster Syntheseweg ist in Schema 1 dargestellt. Auf diesem Weg wurde beispielsweise die Verbindung 4 hergestellt.
Hydrochlorid 204
MCPBA
206 207
Ethanolamin
209
Schema 1
Die Synthese geht aus von 7-HydroxyisochinoIin 201 , das unter Wirkung einer Base, wie Cs2C03, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einem geeigneten -Bromcarbonsäureester 202 zum Isochinolinderivat 203 umgesetzt wird. Aus der Esterfunktion des Isochinolinderivats 203 wird mit Hilfe von Säure die Carbonsäurefunktion freigesetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise in HCI/Dioxan durchgeführt werden. Man erhält Verbindung 204 dann als Hydrochlorid. Zur Einführung der Biphenylgruppierung wird anschließend mit 2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin 205 umgesetzt (DAPECI, tert.-Butanol, N-Methylmorpholin) unter Erhalt der Verbindung 206. Die Einführung der Aminogruppierung am Isochinolinring erfolgt nach einem Verfahren, das in der WO 98/57951 beschrieben ist. Zunächst wird der Stickstoff des Isochinolinrings mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert (207) und dann durch Umsetzung mit Pyridin und p- Toluolsulfonsäurechlorid das Pyridiniumsalz 208 dargestellt. In Ethanola- min wird schließlich der aktive Wirkstoff 209 erhalten.
Für die Herstellung der Verbindungen, welche eine Sulfamoylgruppe im Biphenylrest aufweisen folgt die Synthese zunächst der im Schema 1 dargestellten Synthese bis zum Hydrochlorid 204. Der weitere Verlauf der Synthese folgt der oben dargestellten Synthese analog, wobei jedoch ein anderer Biphenylbaustein verwendet wird. Die Synthese ist in Schema 2 zusammengefaßt.
215
Schema 2
Zunächst wird die Verbindung 204 mit einem geeignet geschützten Biphe- nylderivat 210 zur Verbindung 211 umgesetzt. Wie bereits oben beschrieben, wird zur Einführung der Aminogruppe am Isochinolingerüst zunächst der Stickstoff oxidiert (212) und dann weiter zum Pyridiniumsalz 213 umgesetzt. In Ethanolamin wird dann die Aminogruppe freigesetzt (214). Als letzte Stufe der Synthese erfolgt die Abspaltung der tert-Butylschutzgruppe an der Sulfamoylgruppe durch Einwirkung von Säure (Trifluoressigsäu- re/Anisol) unter Erhalt des Wirkstoffs 215.
Ein weiterer Syntheseweg ist in Schema 3 gezeigt. Dieser Weg ermöglicht die Herstellung von 1 ,7-Diaminoisochinolinderivaten.
In einem ersten Schritt erfolgt eine Einführung der Carbonsäureesterfunktion durch Umsetzung von 7-Aminoisochinolin 216 mit dem α- Diazocarbonsäureester 217 unter Katalyse durch Rhodium(ll)acetat in Toluol zur Verbindung 218. Die Synthese wurde analog B.R.Henke et al., J.Med.Chem. 1998, 41 , 5020 - 5036 durchgeführt. Nach Spaltung des Esters 219 mit HCI/Dioxan wird die Carbonsäure 219 als Hydrochlorid erhalten. Wie bereits oben beschrieben, erfolgt anschließend die Einführung des Biphenylteils in das Molekül durch Umsetzung mit der Verbindung 205 (DAPECI/HOBt/NMM) zur Verbindung 220. Anschließend wird selektiv der dem Isochinolinteil benachbarte Stickstoff durch Umsetzung mit Trifluores- sigsäureanhydrid in Dichlormethan geschützt. Man erhält die Verbindung 221. Die Reaktion wird analog M.Pailer und W.J. Hübsch, Monatshefte für Chemie, 1966, 97, 1541-1553 durchgeführt. Es wird dann die Aminogruppe am Isochinolin eingeführt, indem zunächst mit MCPBA zur Verbindung 222 oxidiert wird. Dann wird die Aminogruppe durch Umsetzung mit p- Toluolsulfonylchlorid/Pyridin und anschließender Freisetzung mit Ethanolamin eingeführt. Zum Schluß wird die Trifluoracetylgruppe mit HCI/lsopropanol abgespalten. Man erhält den Wirkstoff 223.
216 217 218
220
221 222
x HCI
223
Schema 3
Die oben angegebenen Reaktionsschemata können vom Fachmann ohne weiteres variiert werden. Beispielsweise können zum Schutz der Ester- o- der Aminfunktion auch andere geeignete Schutzgruppen eingesetzt werden. Sofern racemische Gemische bei den Reaktionen erhalten werden, können aus diesen auf die übliche Weise durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden, die dann nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte, chiral deriva- tisierte Methacrylatpolymere).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht chemi- schem Weg. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsio- nen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder
Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmoti- schen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli- schen Erkankungen wie Thrombose, myokardialem Infarkt, Arteriosklero- se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angi- oplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von verschiedenen Fakto- ren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure-teιf-butylester Eine Lösung von 1.00 g (6.89 mmol) 7-Hydroxyisochinolin und 1.63 g (6.89 mmol) 2-Brompentansäure-terf-butylester in 40 ml Acetonitril wird mit 2.25 g (6.89 mmol) Caesiumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure-te/f-butylester als farbloser Feststoff; ESI-MS 302.
2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure Hydrochlorid Eine Lösung von 1.80 g (5.97 mmol) 2-(lsochinolin-7-yloxy)- pentansäure-fetf-butylester in 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert: 2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure Hydrochlorid als farbloser Feststoff; ESI-MS 246.
2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- amid
Eine Lösung von 94.7 mg (0.386 mmol) 2-(lsochinolin-7-yloxy)- pentansäure Hydrochlorid, 95.5 mg (0.386 mmol) 2'-Methansulfonyl- biphenyl-4-ylamin, 74.0 mg (0.386 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimidhydrochlorid (DAPECI) und 52.1 mg (0.386 mmol) 1 - Hydroxybenztriazol (HOBt) in 1 ml DMF wird mit 80.1 mg (0.800 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-(lsochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff; ESI-MS 475.
2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid
Eine Lösung von 128 mg (0.270mmol) 2-(lsochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 10 ml Aceton wird mit 81.4 mg (0.330 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter Natrium- hydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird eingedampft: 2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid als farbloser Feststoff; ESI-MS 491.
1-{7-f1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxyl-isochinolin- 1 -yl}-pyridinium Toluol-4-sulfonat
Eine Lösung von 130 mg (0.265 mmol) 2-(2-Oxy-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 ml Pyridin wird mit 76 mg (0.40 mmol) 4-Toluolsulfonylchlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert: 1-{7- [1 -(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4-ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin-1 -yl}- pyridinium Toluol-4-sulfonat als rötlicher Feststoff; ESI-MS 552.
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (4)
Das so erhaltene rohe 1-{7-[1-(2'-Methansulfonyl-biphenyl-4- ylcarbamoyl)-butoxy]-isochinolin-1 -yl}-pyridinium Toluol-4-sulfonat wird in 10 ml Ethanolamin gelöst und 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'- methansuifonyl-biphenyl-4-yl)-amid (4) als gelblicher Feststoff; ESI-MS 490.
Beispiel 2
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-amid Trifluoracetat (5)
Eine Lösung von 50 mg (0.274 mmol) 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)- pentansäure-(2'-terf-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-amid in 4 g Trifluores- sigsäure wird mit 1.0 g Anisol versetzt und 18 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wird abfiltriert: 2- (1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid Trifluoracetat (5) als gelblicher Feststoff; ESI-MS 491.

Claims

Patentansprüche
Aminoheterocyclen der allgemeinen Formel I,
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N- R1, R2 unabhängig voneinander H, A, O N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA
RJ S02(NR6)2, S(0)nA, CF3, COOR6, OA, CN,
R4,R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA
Rb H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)dnHθt R7 H oder A W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2],-, -NR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]r -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2]r oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-
Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH- Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, Ar', Het, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S02NR6 S(0)nAr' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten o- der aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder Q S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein, zwei- oder dreifach durch durch A, OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7, S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, 5 Hai F, Cl, Br oder I n 0, 1 oder 2 m 1 oder 2
I 0 oder 1 0 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 :
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-V-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)- 5 acetamid (1), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-/V-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-acetamid
(2),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (3), 0
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl- 4-yl)-amid (4),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (5),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-/V-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-2- 5 phenyl-acetamid (6), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-Λ/-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- methyl-butyramid (7),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-3-methyl-Λ/-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyramid (9), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-4-methyl-pentansäure-(2'-methansulfonyl- biphenyl-4-yl)-amid (1)1 ,
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-2-phenyl-/V-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- acetamid (12),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-ylamino)-/V-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-3- phenyl-propionamid (14),
2-(2-Amino-chinolin-7-yloxy)-pentansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (21),
2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4 yl)-amid (81), 2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-hexansäure-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (82),
2-(1 -Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure 2'-methansulfonyl-biphenyl-
4-yl)-amid (83),
2-(1-Amino-isochinolin-5-yloxy)-pentansäure- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- amid (84),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- 2'-methansulfonyl-biphenyl-
4-ylmethyl)-amid (85),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure- 2'-methansulfonyl-biphenyl-
2-ylmethyl)-amid (86), 2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure 2'-ethansulfonyl-biphenyl-4- yl)-amid (87),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure 2'-methoxy-biphenyl-4-yl)- amid (88),
2-(1 -Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure 2'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid (89),
2-(1-Amino-isochinolin-7-yloxy)-pentansäure 3'-cyano-biphenyl-4-yl)-amid
(90).
3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei- nes Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myokardialem
Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiolo- gisch undenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 und ihre physiologisch undenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
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