EP1311237A2 - VERWENDUNG VON CYCLISCHEM 2,4 DIPHOSPHOGLYCERAT (cDGP) UND/ODER DERIVATEN IN KOSMETISCHEN UND DERMATOLOGISCHEN FORMULIERUNGEN - Google Patents

VERWENDUNG VON CYCLISCHEM 2,4 DIPHOSPHOGLYCERAT (cDGP) UND/ODER DERIVATEN IN KOSMETISCHEN UND DERMATOLOGISCHEN FORMULIERUNGEN

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EP1311237A2
EP1311237A2 EP01976086A EP01976086A EP1311237A2 EP 1311237 A2 EP1311237 A2 EP 1311237A2 EP 01976086 A EP01976086 A EP 01976086A EP 01976086 A EP01976086 A EP 01976086A EP 1311237 A2 EP1311237 A2 EP 1311237A2
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EP
European Patent Office
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compounds
formula
formulation according
human skin
formulation
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Withdrawn
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EP01976086A
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Thomas Schwarz
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Bitop Gesellschaft fur Biotechnische Optimierung mbH
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Definitions

  • cyclic 2.4 diphosphoglycerate cDGP
  • cDGP cyclic 2.4 diphosphoglycerate
  • the invention relates to the use of one or more chemical compounds selected from the compounds of the formulas Ia (cyclic diphosphoglycerate) in cosmetic and dermatological formulations.
  • the invention relates e.g. the production of a cosmetic or dermatological formulation for protecting and stabilizing human skin cells and their organic components, such as Proteins, enzymes, membranes, nucleic acids or antioxidants.
  • the invention includes the use of physiologically compatible salts of the compounds Ia and Ib, the stereoisomeric forms of the compounds of the formulas Ia and Ib and derivatives of these compounds (for example esters) for use in cosmetic and dermatological formulations. Due to their origin from extremophilic microorganisms, which effectively protect themselves by the production of new compatible solutes such as cyclic diphosphoglycerate from environmental stress situations such as UV radiation, heat, radicals, cold, drought or osmotic or chemical stress, and only survive in this way, these substances represent a completely new way of protecting organisms and their components from damaging environmental influences.
  • the cell's own repair systems DNA repair after UV damage, induction and stabilization of the chaperon proteins for refolding (partially) denatured proteins and enzymes
  • DNA repair after UV damage, induction and stabilization of the chaperon proteins for refolding (partially) denatured proteins and enzymes can be stabilized and activated for the first time using cyclic diphosphoglycerate.
  • the maintenance of the cell's antioxidative potential protein and DNA damage by free radicals, lipid oxidation of the cell membranes is ensured for the first time by cyclic diphosphoglycerate.
  • cyclic diphosphoglycerates pass through several skin layers into the interior of the target cells and, as co-solvents or penetration enhancers, can bring other active ingredients from the cosmetic formulation (e.g. proteins, enzymes, vitamins, antioxidants) to their actual destination.
  • active ingredients e.g. proteins, enzymes, vitamins, antioxidants
  • Cyclic diphosphoglycerate Due to its chemical structure, cyclic diphosphoglycerate is compatible with the majority of the usual cosmetic basic formulations, and further modifications to the suitable form of application are possible by appropriate modifications of the functional side chains. Cyclic diphosphoglycerate is moisturizing due to the large number of hydroxyl groups and gives a pleasant feeling on the skin.
  • Compatible solutes act as natural solvents in extremophilic microorganisms and stabilize enzymes, proteins and other cell components by generating a more native, globular state that not only protects the proteins from proteolysis, but also keeps them in a more compact and active state.
  • Cyclic is used as a co-solvent or penetration enhancer for cosmetic active ingredients
  • Diphosphoglycerate can be used in a wide range, particularly with regard to the possible derivatization of individual functional groups.
  • the invention thus relates to the use of cyclic diphosphoglycerate as an additive and active ingredient with a completely new mode of action in cosmetic and dermatological preparations and products.
  • UV filters Today's skin and sunscreen products include two classes of UV filters. Physically effective UV filters consist of inorganic compounds (e.g. titanium dioxide) that reflect the light that hits the skin. Chemically acting organic molecules absorb UV light of the wavelengths that are responsible for the formation of erythema (sunburn) (primarily 295 to 323 nm with a maximum at 308 nm).
  • inorganic compounds e.g. titanium dioxide
  • chemically acting organic molecules absorb UV light of the wavelengths that are responsible for the formation of erythema (sunburn) (primarily 295 to 323 nm with a maximum at 308 nm).
  • radical scavengers and antioxidants are used as additives in cosmetic formulations to protect against oxidative stress, which is caused by environmental influences (UV radiation, smoke, chemical substances) but also by the cell's own activities.
  • the range of active ingredients covers both water-soluble radical scavengers (e.g. ascorbic acid), which act in the interior of the liquid, and fat-soluble antioxidants (e.g. retionol palmitate or ⁇ -tocopherol), which Membrane structures take effect. It is rarely taken into account that with topical applications of these active ingredients, at most 3% reach a deeper skin layer and the rest remains ineffective on the skin surface.
  • Hyperthermophiles are very unusual microorganisms because they grow optimally at temperatures (60-110 ° C), which would lead to massive damage to cellular structures in mesophilic ("normal") organisms.
  • a large amount of research has therefore been carried out to determine the Identify biochemical components that lead to the remarkable thermal, chemical and physical stabilization of cell structures, with the focus of the research work on the isolation of thermostable enzymes, since numerous enzymatically catalyzed industrial processes take place under extreme environmental conditions and suitable biocatalysts are sought.
  • many enzymes from hyperthermophilic microorganisms are stable even at high temperatures, this does not generally apply to the cellular structures of thermo- and hyperthermophilic organisms.
  • thermophilic microorganisms Low molecular weight organic substances (compatible solutes, "hypersolutes") in the intracellular milieu make a significant contribution to the high temperature stability of cell structures.
  • Various novel hypersolutes have been identified in hyperthermophilic microorganisms in recent years. In some cases, the contribution of these compounds to Protection of cellular structures - especially enzymes - against heat and drought has already been impressively demonstrated, bitop has developed technologies for the production of compatible solutes from thermophilic microorganisms.
  • the human skin is an organ that protects the body from external influences with various types of specialized cell types - the keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells, Merkel cells and embedded sensory cells.
  • the external physical influences include thermal and mechanical influences as well as the effect of radiation, e.g. UV, VIS, and IR radiation, count.
  • External chemical influences are to be understood in particular as the effects of toxins, allergens and substances which bind to the deoxyribonucleic acid.
  • the external biological influences include the effects of foreign organisms and their metabolic products.
  • Sunburn erythema solare
  • UV-A radiation has a comparatively minor influence on its formation.
  • Sunburn can range from a light tint to a severe burn with blistering. Since these episodes no earlier than 4-6 h after the radiation occurs, it is too late for countermeasures. Multiple sunburns - especially in childhood - significantly increase the risk of skin cancer.
  • the causes for this are damage, in particular the nucleic acids of human skin cells and a faulty repair of the damaged deoxyribonucleic acid in the cell nucleus, as well as probably the immunosuppressive effect of UV radiation, ie the weakening of the immune response by UV radiation.
  • Excessive UV-A and UV-B exposure contributes to skin aging or light aging, for example in the form of structural changes in the connective tissue (actinic elastosis).
  • Excessive UV-B exposure is the main cause of chronic skin changes.
  • Each tissue has an antioxidative potential (AOP) made up of enzymatic and non-enzymatic antioxidants, which keep the content of prooxidants below a limit value in unstressed cells, which is harmless to the healthy cell. If these natural antioxidants are inactivated or denatured, the skin's resistance and regeneration ability is significantly reduced.
  • AOP antioxidative potential
  • Extremophilic microorganisms thermophiles and hyperthermophiles protect themselves from thermal stress through the formation of cyclic diphosphoglycerate. In the presence of these substances it is therefore possible for these microbial organisms to exist under the prevailing extreme conditions, since cyclic diphosphoglycerate stabilizes the metabolism and the essential organic components and protects against damage.
  • cyclic diphosphoglycerate also shows the stabilizing effects on human skin and thus represents an ideal active ingredient and additive for cosmetic and dermatological preparations.
  • Cyclic diphosphoglycerate thus represents a universally applicable and completely new protective principle in cosmetics and dermatology.
  • the above-mentioned problem is selected by using one or more compounds from the compounds of the formulas la (cyclic diphosphoglycerate) in cosmetic and dermatological formulations solved.
  • the invention relates to Use of one or more compounds selected from the compounds of the formula Ia (cyclic diphosphoglycerate),
  • physiologically tolerable salts of the compound la the stereoisomeric forms of the compounds of the formula la and derivatives for the preparation of a cosmetic or dermatological formulation for protecting and stabilizing human skin cells and their organic constituents, e.g. Proteins, enzymes, membranes, nucleic acids or antioxidants.
  • Possible salts are the alkali and alkaline earth salts, but especially the Na and K salts.
  • the esters which can be used are the esters of physiologically acceptable alcohols, in particular C 1 -C 4 alcohols, such as methanol, ethanol, propanols or butanols.
  • the invention relates in particular to the use of one or more compounds selected from the compounds of the formula Ia, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula Ia and the stereoisomeric forms of the compounds of the formula Ia for the production of a cosmetic or dermatological formulation for protecting and stabilizing the human skin cells and their organic components such as proteins, enzymes, membranes, nucleic acids, antioxidants etc. from physical, chemical and biological influences such as from radiation (UV, IR, VIS radiation), from denaturing substances, from temperature or from cold.
  • the present invention describes this principle of protection for the first time.
  • the possible uses are very diverse and can only be described by way of example within the scope of the invention. However, the invention is not intended to be limited by giving examples.
  • Membranes represent the natural barrier of cells and cell organelles to the surrounding medium. The membranes make it possible to ensure a constant internal environment in the individual cells or cell components. Biological membranes are multi-component systems that generally consist of lipids, cholesterol and proteins. The exact composition of individual membranes is subject to varying fluctuations depending on their origin. However, elementary components of membranes are lipids and proteins.
  • Lipids can be divided into the so-called “simple” lipids such as fats and waxes and “complex” lipids.
  • phosphoric acid diesters in which the glycerol residue generally is condensed with saturated (R1) and unsaturated (R2) fatty acids.
  • the phosphoric acid residue is additionally condensed with a component of alcoholic structure such as inositol or ethanolamine (R3).
  • glycerophospholipids Due to their ambivalent structure with a hydrophilic phosphate residue and lipophilic fatty acid residues, glycerophospholipids are able to in water Solution to form aggregates (eg double layers or micelles) in which the only hydrophilic phosphate residue comes into contact with the aqueous phase. This structure is also found in the form of closed lamellar vesicles, the so-called liposomes.
  • the following figure shows an example of the group of lipids with two phosphodiester groups, the so-called diphosphatidylglycerols (cardiolipins):
  • DIP Determination of a phosphate anion: stabilization of protein side chains via ionic and van der Waals interactions. Furthermore DIP is characterized by the following features:
  • cDPG is the cell's natural solvent.
  • biogenic substances have to be solubilized. No data on the toxicity of the substance are available to date.
  • the intracellular concentration of cDPG within the cell is over 300 mM, so that a high level of biocompatibility can also be expected here!
  • cDPG has very good protective properties in the thermally induced denaturation of enzymes, some of which are better in comparison to other compatible solutes.
  • LDH freezing protein solutions
  • the commercial application of the invention is in the entire field of cosmetic and dermatological products and as research reagents in the field of cosmetic and dermatological development.
  • the cosmetic and dermatological formulations are prepared by one or more compounds of the formula la (cyclic diphosphoglycerate), the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula la, the stereoisomeric forms of the compound of the formula la or derivatives, optionally with auxiliaries and / or carriers be brought into a suitable formulation.
  • the auxiliaries and carriers come from the group of carriers, preservatives and other customary auxiliaries.
  • the compounds of the formula la (cyclic diphosphoglycerate) contained in cosmetic and dermatological formulations, the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula la and the stereoisomeric forms of the compounds of the formula la are used externally.
  • solutions, suspensions, emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils and sprays can be added to the formulations.
  • Preferred additives come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants and odor improvers.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • powders and sprays can contain the usual blowing agents, for example chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether, in addition to the customary carriers.
  • solutions and emulsions can additionally contain the customary carriers, such as solvents, solubilizers and emulsifiers or oils.
  • suspensions can contain additional carriers such as e.g. Contain water or ethanol.
  • the proportion of the compound of the formula Ia (cyclic diphosphoglycerate), the physiologically tolerable salts of the compounds IA, and the stereoisomeric forms of the compounds of the formula IA cosmetic and dermatological formulations is preferably from 0.0001 to 50% by weight, particularly preferably from 0.001 to 10 % By weight based on the entire cosmetic formulation.
  • cyclic diphosphoglycerate supports e.g. through the proven stabilization against thermal protein denaturation and inactivation the cell's own antioxidative potential. Damage caused by radicals is thus counteracted. Due to the proven DNA protection of compatible solutes and their protein-stabilizing effect, the use of cyclic diphosphoglycerate according to the invention represents a new type of active sun protection (e.g. UV and IR radiation) in cosmetics and dermatology.
  • active sun protection e.g. UV and IR radiation
  • a lotion (O / W) according to the invention containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • a cream (O / W) according to the invention containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • An inventive liposome-containing gel containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • An inventive gel (O / W) containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • a sunscreen emulsion according to the invention containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • Example sun lotion 0.05% propyl hydroxybenzoate or 0.15% methyl 4-hydroxybenzoate can be used as a preservative.
  • Example sun lotion 0.05% propyl hydroxybenzoate or 0.15% methyl 4-hydroxybenzoate can be used as a preservative.
  • An emulsifier-free sun lotion SPF 30 (W / O) containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • a hair tonic according to the invention containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:
  • a spray formulation according to the invention containing cyclic diphosphoglycerate is produced from the following components:

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Einarbeitung der niedermolekularen Substanz (kompatibles Solut) cyclisches 2,4 Diphosphoglycerat (cDGP) aus extremophilen Mikroorganismen und/oder Derivaten dieser Verbindung, z.B. eine Säure, ein Salz oder Ester, in kosmetischen oder dermatologischen Formulierungen zum Schutz der Haut vor Umwelteinflüssen und zur Steigerung der Regenerationsfähigkeit. Cyclisches 2,4 Diphosphoglycerat ist gemäß der Erfindung am aktiven Zellschutz der zelleigenen Radikalfänger, Antioxydantien, der DNA, Zellmembranen und weiterer Zellkompartimente beteiligt, indem sie diese gegen schädigende Umwelteinflüsse, z.B. UV-Strahlung, IR-Strahlung und Umwelt-Stress (thermisch, chemisch und physikalisch) schützt. Für andere der kosmetischen Formulierung zugesetzten Wirkstoffe kann das kompatible Solut als Co-Solvenz und Penetrationsverstärker dienen, um diese nicht nur in der kosmetischen Formulierung zu stabilisieren, sondern auch aktiv in tiefere Hautschichten zu transportieren.

Description

Verwendung von cvclischem 2.4 Diphosphoglycerat (cDGP) und/oder Derivaten in kosmetischen und dermatoloqischen Formulierungen
Technisches Gebiet / Gegenstand der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer chemischen Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la (cyclisches Diphosphoglycerat) in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen. Die Erfindung betrifft z.B. die Herstellung einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung zum Schutz und zur Stabilisierung der menschlichen Hautzellen sowie deren organischer Bestandteile wie z.B. Proteine, Enzyme, Membranen, Nukleinsäuren oder Antioxidantien.
Die Erfindung schließt die Verwendung von physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen la und Ib, den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formeln la und Ib und Derivate dieser Verbindungen (z.B. Ester) zur Verwendung in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen mit ein. Durch ihre Herkunft aus extremophilen Mikroorganismen, die sich durch die Produktion von neuartigen kompatiblen Soluten wie cyclisches Diphosphoglycerat vor umweltbedingten Stresssituationen, wie UV-Strahlung, Wärme, Radikalen, Kälte, Trockenheit oder osmotischem oder chemischem Stress, effektiv schützen und nur auf diese Weise überleben, stellen diese Substanzen einen völlig neuen Weg zum Schutz von Organismen und deren Komponenten vor schädigenden Umwelteinflüssen dar.
Zelleigene Reparatursysteme (DNA-Reparatur nach UV-Schädigung, Induktion und Stabilisierung der chaperon-Proteine zur Neufaltung (teil-)denaturierter Proteine und Enzyme) können erstmals durch cyclisches Diphosphoglycerat stabilisiert und aktiviert werden. Die Aufrechterhaltung des antioxidativen Potentials der Zelle (Protein- und DNA-Schädigung durch freie Radikale, Lipidoxidation der Zellmembranen) wird erstmals durch cyclisches Diphosphoglycerat gewährleistet.
Durch ihr geringes Molekulargewicht gelangen cyclisches Diphosphoglycerate durch mehrere Hautschichten bis ins Innere der Zielzellen und können als Co-Solventien oder Penetrationsverstärker andere Wirkstoffe aus der kosmetischen Formulierung (z.B. Proteine, Enzyme, Vitamine, Antioxydantien) mit an den eigentlichen Bestimmungsort bringen.
Aufgrund seiner chemischen Struktur ist cyclisches Diphosphoglycerat mit der Mehrzahl der üblichen kosmetischen Grundformulierungen verträglich und durch entsprechende Modifikationen der funktioneilen Seitenketten sind weitere Anpassungen an die geeignete Applikationsform möglich. Dabei wirkt cyclisches Diphosphoglycerat durch die Vielzahl der Hydroxygruppen feuchtigkeitsspendend und vermitteln ein angenehmes Hautgefühl.
Kompatible Solute wirken als natürliche Lösungsmittel in extremophilen Mikroorganismen und stabilisieren Enzyme, Proteine und andere Zellbestandteile durch die Generierung eines nativeren, globuläreren Zustandes, der die Proteine nicht nur vor Proteolyse schützt, sondern diese auch in einem kompakteren und aktiveren Zustand hält. Als Co-Solvens oder Penetrationsverstärker für kosmetische Wirkstoffe ist cyclisches Diphosphoglycerat besonders im Hinblick auf eine mögliche Derivatisierung einzelner funktioneller Gruppen in einem weiten Feld einsetzbar.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von cyclisches Diphosphoglycerat als Additiv und Wirkstoff mit einem völlig neuartigen Wirkprinzip in kosmetischen und dermatologischen Präparaten und Produkten.
Stand der Technik
Sonnenschutz
Heutige Haut- und Sonnenschutzmittel beinhalten zwei Klassen von UV-Filtern. Physikalisch wirksame UV-Filter bestehen aus anorganischen Verbindungen (z.B. Titandioxid), die das auftreffende Licht auf der Haut reflektieren. Chemisch wirkende organische Moleküle absorbieren UV-Licht der Wellenlängen, die für die Ausbildung von Erythemen (Sonnenbrand) verantwortlich sind (vornehmlich 295 bis 323 nm mit einem Maximum bei 308 nm).
Somit sind alle bisherigen Sonnenschutzpräparate reine „Sonnenbrandverminderer", die nur dem dramatischen, für den Menschen leicht ersichtlichen Effekt der Hautschädigung vorbeugen. In der Literatur wird aber bereits vor den wesentlich gefährlicheren Zellschädigungen gewarnt, die im Vorfeld eines Erythems wirksam werden, wie der massiven DNA-Schädigung, die bis zur Ausbildung eines Melanoms entarten kann.
Schutz vor oxidativem Stress, Radikalen u. Umweltchemikalien
Im Bereich der Kosmetik finden eine Vielzahl von Radikalfängern und Antioxidantien als Zusatzstoffe in kosmetischen Formulierungen ihre Anwendung zum Schutz vor oxidativem Stress, der durch Umwelteinflüsse (UV-Strahlung, Rauch, chemische Substanzen) aber auch durch zelleigene Aktivitäten entsteht. Die Wirkstoffpalette deckt sowohl wasserlösliche Radikalfänger (z.B. Ascorbinsäure), die im flüssigen Zellinneren wirken, wie auch fettlösliche Antioxidantien (z.B. Retionolpalmitat oder σ-Tocopherol), die in Membranstrukturen wirksam werden, ab. Dabei wird nur selten bedacht, daß bei topischen Applikationen dieser Wirkstoffe höchstens 3% eine tiefere Hautschicht erreichen und der Rest unwirksam an der Hautoberfläche verbleibt.
Cosolventien
Die menschliche Haut besteht zum Schutz vor schädigenden Umwelteinflüssen aus mehreren Schichten (Stratum corneum, Subdermis, Dermis, Epidermis), die eine praktisch undurchdringliche Barriere für Fremdstoffe darstellt. Mögliche Penetrationswege für kosmetische Wirkstoffe sind interzellulär (nur für kleine polare und unpolare Stoffe durch laterale Diffusion durch die hochorganisierten interzellulären Lipidschichten möglich), intrazellulär oder transfollikulär (Liposomentechnologie). Nachweislich gelangen jedoch selbst mit der fortschrittlichen Liposomenverkapselung in Nanopartikel kosmetische Wirkstoffe nur zu einem extrem geringen Prozentsatz (<3%) durch die oberen Hautschichten zu ihrem eigentlichen Zielbestimmungsort, wo sie ihre schützende Wirkung erst entfalten sollen. Größere Moleküle, wie die in ihrer potentiellen Wirkung vielversprechenden Enzyme (z.B. Sericin, Kollytin, Glutathion-S-Transferase oder die Gruppe der Cytokine), sind durch die sterische Hinderung praktisch selbst mit modernsten Methoden nur minimal in lebende Zellen einzuschleusen.
Kompatible Solute und Hyperthermophile
Hyperthermophile sind sehr außergewöhnliche Mikroorganismen, da sie optimal bei Temperaturen (60-110°C) wachsen, die bei mesophilen („normalen") Organismen zu massiven Schädigungen zellulärer Strukturen führen würden. In den letzten Jahren wurde daher ein großer Forschungsaufwand betrieben, um die biochemischen Komponenten zu identifizieren, die zu der bemerkenswerten thermischen, chemischen und physikalischen Stabilisierung der Zellstrukturen führt. Der Schwerpunkt der Forschungsarbeiten lag hierbei auf der Isolierung thermostabiler Enzyme, da zahlreiche enzymatisch katalysierte industrielle Prozesse unter extremen Milieubedingungen ablaufen und hierfür geeignete Biokatalysatoren gesucht werden. Obwohl viele Enzyme aus hyperthermophilen Mikroorganismen auch unter hohen Temperaturen stabil sind, gilt dies nicht generell für die zellulären Strukturen thermo- und hyperthermophiler Organismen. Zu der hohen Temperaturstabilität von Zellstrukturen tragen in erheblichem Maß niedermolekulare organische Substanzen (Kompatible Solute, „Hypersolutes") im intrazellulären Milieu bei. Verschiedene neuartige Hypersolutes konnten in den letzten Jahren in hyperthermophilen Mikroorganismen erstmals identifiziert werden. In einigen Fällen konnte der Beitrag dieser Verbindungen zum Schutz zellulärer Strukturen - vor allem Enzymen - gegenüber Hitze- und Trockenheit bereits eindrucksvoll gezeigt werden, bitop hat Technologien zur Produktion kompatibler Solute aus thermophilen Mikroorganismen entwickelt.
Problemstellung
Die Haut ist als Grenzschicht und Oberfläche des menschlichen Körpers einer Vielzahl externer Stressfaktoren ausgesetzt. Die Human-Haut ist ein Organ, das mit verschiedenartig spezialisierten Zelltypen - den Keratinozyten, Melanozyten, Langerhanszellen, Merkel-Zellen und eingelagerten Sinneszellen - den Körper vor äußeren Einflüssen schützt. Hierbei ist zwischen äußeren physikalischen, chemischen und biologischen Einflüssen auf die menschliche Haut zu unterscheiden. Zu den äußeren physikalischen Einflüssen sind thermische und mechanische Einflüsse sowie die Einwirkung von Strahlung, z.B. UV-, VIS, und IR-Strahlung, zu zählen. Unter den äußeren chemischen Einflüssen sind insbesondere die Einwirkung von Toxinen, Allergenen und Substanzen, die an die Desoxyribonukleinsäure anbinden, zu verstehen. Die äußeren biologischen Einflüsse umfassen die Einwirkung fremder Organismen und deren Stoffwechselprodukte.
Eine übermäßige Sonnenstrahlung führt sowohl zu akuten Hautschäden wie beispielsweise Sonnenbrand als auch zu chronischen Veränderungen wie z.B. Hautalterung oder Hautkrebs. Der Sonnenbrand (Erythema solare) entwickelt sich überwiegend als Folge der UV-B-Bestrahlung. Die UV-A-Strahlung hat dagegen einen vergleichsweise geringen Einfluß auf seine Entstehung. Der Sonnenbrand kann von einer leichten Tönung bis hin zu einer starken Verbrennung mit Blasenbildung auftreten. Da diese Folgen frühestens 4-6 h nach der Bestrahlung auftrete, ist es für Gegenmaßnahmen zu spät. Mehrere Sonnenbrände - ganz besonders in der Kindheit - erhöhen deutlich das Hautkrebsrisiko. Ursachen hierfür sind Schädigungen, insbesondere der Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen und eine fehlerhafte Reparatur der geschädigten Desoxyribonukleinsäure im Zellkern sowie wahrscheinlich die immunsuppressive Wirkung der UV-Strahlung, d.h. die Schwächung der Immunreaktion durch UV-Bestrahlung. Die übermäßige UV-A- und UV-B-Exposition trägt zur Hautalterung bzw. Lichtalterung bei, z.B. in Form von strukturellen Veränderungen des Bindegewebes (aktinische Elastose). Die übermäßige UV-B-Exposition ist die wesentliche Ursache für chronische Hautveränderungen.
Aufgrund eines veränderten Freizeitverhaltens, wie z.B. ausgiebiges Sonnenbaden oder Fernreisen in Ländern mit einer starken Sonneneinstrahlung, sind die Gefahren einer UV-Schädigung der Hautzellen in den letzten Jahren stark angestiegen, was sich wiederum in einer Erhöhung des Hautkrebsrisikos niederschlägt. Zusätzlich ist das Hautkrebsrisiko in jüngerer Zeit durch eine zunehmende UV-Strahlung an der Erdoberfläche, ausgelöst durch die Abnahme der Ozonschicht, und durch eine höhere Lebenserwartung der Menschheit deutlich angestiegen.
Neben dem weiterhin sehr aktuellen Problem der nachhaltigen Zellschädigung durch UV-Strahlung, was durch die Verwendung herkömmlicher Sonnenschutzmittel bislang nur unzureichend gelöst ist, wird der bisher unterschätzte Einfluß der IR-Strahlung im Bereich der thermischen Schädigung von Hautzellen (thermischer Stress denaturiert Zellproteine und -enzyme) in der Forschung aktuell diskutiert. In der Kosmetikindustrie sind keine Wirkstoffe bekannt, die vor Zellstress durch erhöhte Temperatur schützen.
Jedes Gewebe besitzt ein antioxidatives Potential (AOP) aus enzymatischen und nicht-enzymatischen Antioxydantien, die bei ungestressten Zellen den Gehalt von Prooxidantien unterhalb eines Grenzwertes halten, der für die gesunde Zelle unschädlich ist. Kommt es zu einer Inaktivierung oder Denaturierung dieser natürlichen Antioxydantien wird die Widerstands- und Regenerationsfähigkeit der Haut signifikant erniedrigt. Es sind bisher nur wenige natürliche Substanzen in der präventiven Kosmetik und Dermatologie bekannt, die die zelleigenen Reparaturmechanismen der Zelle aktiv unterstützen und so „von innen" (in vivo) die Zelle z.B. vor erhöhter UV-Strahlung, IR-Strahlung, Wärme, Radikalen, Kälte, Trockenheit, osmotischem Stress oder chemischem Stress schützen. Es bestand daher die Aufgabe, kosmetische und dermatologische Formulierungen zur Verfügung zu stellen, deren Anwendung die obengenannten Hautprobleme beseitigen oder zumindest mindern und insbesondere zum Schutz und zur Stabilisierung von menschlichen Hautzellen und deren organischer Komponenten geeignet sind.
Somit ist es ein generelles Problem der Kosmetik und Dermatologie, dass keine chemisch eindeutig definierten und unschädlichen Wirkstoffe und Additive natürlichen Ursprungs zur Verfügung stehen, um die oben genannten wichtigen Aufgabenstellungen dieser Anwendungsbereiche zufriedenstellend zu lösen. Die vorliegende Erfindung schlägt eine Lösung dieses Problems vor.
Erfindung / Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Extremophile Mikroorganismen (Thermophile und Hyperthermophile) schützen sich vor thermischen Stress durch die Bildung von cyclisches Diphosphoglycerat. In Gegenwart dieser Substanzen ist es diesen mikrobiellen Lebewesen daher möglich unter den herrschendenden Extrembedingungen zu existieren, da cyclisches Diphosphoglycerat den Stoffwechsel und die essentiellen organischen Bestandteile stabilisiert und vor Schädigungen schützt.
Überraschenderweise wurde nun insbesondere gefunden, dass cyclisches Diphosphoglycerat die Stabilisierungseffekte auch auf der menschlichen Haut zeigt und somit ein idealer Wirkstoff und Additive für kosmetische und dermatologische Präparate darstellen. Cyclisches Diphosphoglycerat stellt somit einen universal einsetzbares und völlig neuartiges Schutzprinzip in der Kosmetik und Dermatologie dar. Somit wird gemäß der Erfindung das o.g. Problem durch die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln la (cyclisches Diphosphoglycerat) in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen gelöst. Die Erfindung betrifft die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la (cyclisches Diphosphoglycerat),
den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindung la , den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la sowie von Derivaten zur Herstellung einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung zum Schutz und zur Stabilisierung der menschlichen Hautzellen sowie deren organischer Bestandteile wie z.B. Proteine, Enzyme, Membranen, Nukleinsäuren oder Antioxidantien.
Als Salze kommen die Alkali- und Erdalkalisalze, insbesondere aber das Na- und K-Salz in Frage. Als Ester können die Ester physiologisch verträgliche Alkohole eingesetzt werden, insbesondere von Cι-C -Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanole oder Butanole.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la zur Herstellung einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung zum Schutz und zur Stabilisierung der menschlichen Hautzellen sowie deren organischer Bestandteile wie z.B. Proteine, Enzyme, Membranen, Nukleinsäuren, Antioxidantien usw. vor physikalischen, chemischen und biologischen Einflüssen wie z.B. vor Strahlung (UV, IR, VIS-Strahlung), vor denaturierenden Substanzen, vor Temperatur oder vor Kälte. Die vorliegende Erfindung beschreibt dieses Schutzprinzip erstmals. Die Einsatzmöglichkeiten sind sehr vielseitig und können im Rahmen der Erfindung nur beispielhaft beschrieben werden. Die Erfindung soll durch Nennung von Beispielen jedoch nicht eingeschränkt werden.
Membranen stellen die natürliche Barriere von Zellen und Zellorganellen zum umgebenden Medium dar. Es ist durch die Membranen möglich, in den einzelnen Zellen bzw. Zellbestandteilen ein konstantes inneres Milieu zu gewährleisten. Biologische Membranen sind Mehrkomponentensysteme, die im allgemeinen aus Lipiden, Cholesterol und Proteinen bestehen. Die genaue Zusammensetzung einzelner Membranen unterliegt je nach ihrer Herkunft mehr oder weniger großen Schwankungsbreiten. Elementare Bestandteile von Membranen sind jedoch Lipide und Proteine.
Lipide lassen sich in die sogenannten „einfachen" Lipide wie Fette und Wachse und „komplexen" Lipide unterteilen. Als Grundbausteine von Membranen sind hierbei die komplexen Lipide wie die Glycerophospholipide (Glycerinphosphatide) am weitesten verbreitet. Die allgemeine Struktur dieser Membranbestandteile leitet sich von sn-Glycerin-3-phosphorsäure (folgende Abb.; R1 , R2, R3=H) ab.
Es handelt sich dabei um Phosphorsäurediester, in denen der Glycerinrest i.a. mit gesättigten (R1) und ungesättigten (R2) Fettsäuren kondensiert ist. Der Phosphorsäurerest ist zusätzlich mit einer Komponente alkoholischer Struktur wie Inositol oder Ethanolamin (R3) kondensiert.
Durch ihre ambivalente Struktur mit einem hydrophilen Phosphatrest und lipophilen Fettsäureresten sind Glycerophospholipide in der Lage, in wäßriger Lösung Aggregate zu bilden (z.B. Doppelschichten oder Miccellen), bei denen der nur hydrophile Phosphatrest mit der wäßrigen Phase in Berührung kommt. Diese Struktur findet man auch in Form geschlossener lamellarer Vesikel, den sogenannten Liposomen wieder.
Ein Beispiel für die Gruppe von Lipiden mit zwei Phospodiestergruppen den sogenannten Diphosphatidylglycerinen (Cardiolipinen) zeigt folgende Abbildung:
R1
Analog zu anderen kompatiblen Soluten aus thermophilen oder hyperthermophilen Mikroorganismen, denen eine Lipid-Grundstruktur zugrunde liegt, lassen sich im Falle des cyclischen 2,3-Diphosphoglycerats strukturelle Vergleiche mit den Diphosphatidylglycerinen herstellen. Innerhalb eines Moleküls sind zwei Phosphatreste mit einem Glycerinrest verknüpft. Im Fall des cDPG geschieht dies durch einen intramolekularen Ringschluß über die Hydroxygruppen in der 2- und 3-Position, während es sich bei den Diphosphatidylglycerinen um offenkettige Verbindungen handelt.
Entscheidend für die stabilisierende Wirkung des cDPG ist, dass die Substanz als Kaliumsalz vorliegt. Im Zusammenhang mit der stabilisierenden Wirkung (Thermoadaptor) des cDPG diskutiert man
• Bindung hydrophiler Proteindomainen über OH-Gruppen (Simulation von Wasser), Verhinderung von Wasserstoffbrückenbildung innerhalb der
Proteinstruktur und zwischen Proteinen während der Trocknung und Rehydrierung.
• Präsentation eines Phosphatanions: Stabilisierung von Proteinseitenketten über ionische und van-der-Waals Wechselwirkungen. Desweiteren zeichnet sich DIP durch folgende Merkmale aus:
- Hohe chemische und physikalische Stabilität
- pH-Stabilität
- Lichtstabilität
- Sehr gute Löslichkeit in Wasser
- Hohe Biokompatibilität
- Natürlicher Schutzstoff aus R1 Mikroorganismen
- kein zu erwartendes allergenes Potential (Substanz aus Extremophilen)
Letztendlich darf die solubilisierende Wirkung von cDPG als Ersatz des Wassers in der Zelle nicht vergessen werden. cDPG ist wie die anderen Kompatiblen Solute das natürliche Lösungsmittel der Zelle. Um ihre Wirkung in der Zelle überhaupt entfalten zu können, müssen biogene Stoffe solubilisiert werden. Bislang liegen keine Daten zur Toxizität der Substanz vor. Die intrazelluläre Konzentration an cDPG innerhalb der Zelle (Methanothermus fervidus) liegt jedoch über 300 mM, so dass auch hier eine hohe Biokompatibilität zu erwarten ist! Temperaturschutz von Proteinen
In Experimenten konnte gezeigt werden, daß cDPG sehr gute und zum Teil im Vergleich mit anderen kompatiblen Soluten um Dimensionen bessere Schutzwirkung bei der thermisch bedingten Denaturierung von Enzymen besitzt. Beim Einfrieren von Proteinlösungen (LDH) zeigt cDPG gute Stabilisierungseigenschaften.
Gewerbliche Anwendung der Erfindung
Die gewerbliche Anwendung der Erfindung liegt im gesamten Bereich der kosmetischen und dermatologischen Produkte sowie als Forschungsreagenzien im Bereich der kosmetischen und dermatologischen Entwicklung. Ebenso liegt eine gewerbliche Anwendung in der postoperativen Behandlung der Haut (z.B. Wundversorgung zur Unterstützung des Heilungsprozesses) und im Zusatz der Verbindungen zur Pflastern, Masken und Verbänden die auf die Haut aufgebracht werden.
Mögliche weitere Anwendungen der Verbindung la in der Kosmetik und Dermatologie sind z.B.:
Mikroeinkapselung kosmetischer Wirkstoffe und Additive
- Liposomenstabilisierung
- Feuchtigkeitsspender
- Radikal- und UV-Schutz
- Schutz vor Umweltgiften und Salzen
- Osmostressprotektantien Weg zur Ausführung der Erfindung inkl. Beispiele
Die Herstellung der kosmetischen und dermatologischen Formulierungen erfolgt, indem eine oder mehrere Verbindungen der Formel la (cyclisches Diphosphoglycerat), den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel la oder Derivate gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden.
Die Hilfs- und Trägerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe. Die in kosmetischen und dermatologischen Formulierungen enthaltenden Verbindungen der Formel la (cyclisches Diphosphoglycerat), den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la werden äußerlich angewendet. Als Anwendungsform seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle und Sprays. Zusätzlich können den Formulierungen beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben einer oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la zusätzlich zu den üblichen Trägerstoffen die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la zusätzlich die üblichen Trägerstoffen wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren oder Öle enthalten.
Suspensionen können neben einer oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la zusätzliche Trägerstoffe wie z.B. Wasser oder Ethanol enthalten.
Weitere Applikationsformen sind z.B. Seifen, Tensidhaltige Reinigungsmittel, Gesichts- und Körperöle, Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Der Anteil der Verbindung der Formel la (cyclisches Diphosphoglycerat), den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen la, und den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la kosmetischen und dermatologischen Formulierungen beträgt vorzugsweise 0,0001 bis 50 Gew. %, besonders bevorzugt von 0,001 bis 10 Gew. % bezogen auf die gesamte kosmetische Formulierung.
Die Applikation von cyclisches Diphosphoglycerat unterstützt z.B. durch die nachgewiesene Stabilisierung gegen thermische Proteindenaturierung und - inaktivierung das zelleigene antioxidative Potential. Somit wird einer Schädigung durch Radikale entgegengewirkt. Durch den nachgewiesenen DNA-Schutz kompatibler Solute und deren proteinstabilisierende Wirkung stellt der erfindungsgemäße Einsatz von cyclisches Diphosphoglycerat eine neue Art des aktiven Sonnenschutzes (z.B. UV- und IR-Strahlung) in der Kosmetik und Dermatologie dar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Beispiel O/W-Lotion
Aus folgenden Komponenten wird eine erfindungsgemäße Lotion (O/W) enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden. Beispiel O/W-Creme
Aus folgenden Komponenten wird eine erfindungsgemäße Creme (O/W) enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden.
Beispiel Liposomenhaltiges Gel
Aus folgenden Komponenten wird ein erfindungsgemäßes liposomenhaltiges Gel enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden. Beispiel Gel
Aus folgenden Komponenten wird ein erfindungsgemäßes Gel (O/W) enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden.
Beispiel Sonnenschutzemulsion
Aus folgenden Komponenten wird eine erfindungsgemäße Sonnenschutzemulsion enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyi-4-hydroxybenzoat verwendet werden. Beispiel Sonnenlotion
Aus folgenden Komponenten wird eine erfindungsgemäße emulgatorfreie Sonnenlotion SPF 30 (W/O) enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden. Beispiel Haarwasser
Aus folgenden Komponenten wird ein erfindungsgemäßes Haarwasser enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden.
Beispiel Sprayformulierung
Aus folgenden Komponenten wird eine erfindungsgemäße Sprayformulierung enthaltend cyclisches Diphosphoglycerat hergestellt:
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-hydroxybenzoat oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat verwendet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Kosmetische(s) oder dermatologische(s) topische(s) Formulierung,
Zubereitung oder Produkt enthaltend eine der Verbindungen der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la und den Derivaten der
Verbindungen der Formel la.
2. Formulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la und den Derivaten der Verbindungen der Formel la in Konzentrationen von 0,01 - 50 Gew.-%, bevorzugt 0,05 - 10 Gew.-%, insbesondere 0,1 -5 Gew-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, Zubereitung oder dem Produkt vorliegen.
3. Formulierungen nach Anspruch 1 oder 2, zum Schutz und zur Stabilisierung von menschlichen Hautzellen.
4. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen vor physikalischen, chemischen und biologischen Einflüssen geschützt und stabilisiert werden.
5. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen vor UV-Strahlung und IR- Strahlung geschützt werden.
6. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen vor denaturierenden Substanzen geschützt und stabilisiert werden.
7. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen vor Enzymen geschützt und/oder stabilisiert werden.
8. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass menschliche Hautzellen vor Viren, Viroiden und Prionen geschützt und stabilisiert werden.
9. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass menschliche Hautzellen vor Iow-infective agents geschützt und stabilisiert werden.
10. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zur Pflege und/oder Prophylaxe einer trockenen und/oder schuppigen Haut.
11. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zum Schutz der menschlichen Haut gegen Trockenheit und/oder erhöht Salzkonzentrationen (größer 1 % w/w).
12. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zum Schutz von Zellen, Proteinen, Proteinkomplexen, Lipoproteinen, Ribosomen und/oder
Biomembranen der menschlichen Haut.
13. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zum Schutz der Mikroflora der menschlichen Haut.
14. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zur Stabilisierung der natürlichen Hautbarriere.
15. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 als wasserretendierende
(wasserbindende) Substanz.
16. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 als Radikalfänger und/oder Antioxidants sowie ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe der durch oxidative Beanspruchung hervorgerufenen Hautalterung und von entzündlichen Reaktionen.
17. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 zur Steigerung und Beschleunigung der Immunantwort der menschlichen Hautzellen beim Schutz von Zellen, Proteinen und/oder Biomembranen der menschlichen Haut bei physikalischen, chemischen und biologischen Stresseinflüssen.
18. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische oder dermatologische Formulierung einen oder mehrere UV-Filter enthält.
19. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische oder dermatologische Formulierung eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus Enzymen, Vitaminen und Vitamin-Derivaten enthält.
20. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Nukleinsäuren der Zellen der Epidermis geschützt und stabilisiert werden.
21. Verwendung einer Verbindung der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindung der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel la und den Derivaten der Verbindungen der Formel la, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen und Additiven, in einer Formulierung zur äußeren Anwendung in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, einer Paste, einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, eines Puders, einer Seife, eines tensidhaltigen Reinigungspräparats, eines Öls, eines Lippenstifts, eines Lippenpflegestifts, einer Mascara, eines Eyeliners, von Lidschatten, von Rouge, eines Puder-, Emulsions- oder Wachs-Make ups, eines Sonnenschutz-, Prä-Sun und After- Sun-Präparats, eines Haarwassers, eines Pflasters, eines Verbands oder eines Sprays.
22. Kosmetische Formulierung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la und den Derivaten der Verbindungen.
23. Dermatologische Formulierung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen der Formel la, den physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel la, den stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel la und den Derivaten der Verbindungen.
24. Kosmetische Formulierung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion, einer Paste, einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, eines Puders, einer Seife, eines tensidhaltigen Reinigungspräparats, eines Öls, eines Lippenstifts, eines Lippenpflegestifts, einer Mascara, eines Eyeliners, von Lidschatten, von Rouge, eines Puder-, Emulsions- oder Wachs-Make ups, eines Sonnenschutz-, Prä-Sun und After-Sun-Präparats, eines Haarwassers, eines Pflasters, eines Verbands oder eines Sprays vorliegt.
25. Dermatologische Formulierung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Lösung, einer Suspension, einer
Emulsion, einer Paste, einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, eines Puders, einer Seife, eines tensidhaltigen Reinigungspräparats, eines Öls, eines Lippenstifts, eines Lippenpflegestifts, einer Mascara, eines Eyeliners, von Lidschatten, von Rouge, eines Puder-, Emulsions- oder Wachs-Make ups, eines Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparats, eines Haarwassers, eines Pflasters, eines Verbands oder eines Sprays vorliegt.
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