EP1289941A1 - Carbaminsäureester als inhibitoren des faktors xa - Google Patents

Carbaminsäureester als inhibitoren des faktors xa

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Publication number
EP1289941A1
EP1289941A1 EP01933812A EP01933812A EP1289941A1 EP 1289941 A1 EP1289941 A1 EP 1289941A1 EP 01933812 A EP01933812 A EP 01933812A EP 01933812 A EP01933812 A EP 01933812A EP 1289941 A1 EP1289941 A1 EP 1289941A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
coo
ester
biphenyl
substituted
carbamic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01933812A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1289941A1 publication Critical patent/EP1289941A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D257/04—Five-membered rings
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    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-20 C-
  • R 2 is simply phenyl substituted by S (0) p A, S (0) p NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA, CN or OA,
  • Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OA, NAA ', N0 2 , CF 3 , CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S (0) p A, S (0) p NAA ' Phenyl or naphthyl, Ar '- (CH 2 ) n -Ar,
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates, e.g. Alcohololates, these compounds.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. known from EP 0 540 051 B1.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • Substituted N - [(aminoimino-methyl) phenylalkyl] azaheterocyclyIamides as factor Xa inhibitors are in
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of factor X to factor Xa.
  • An inhibition of factor Vlia thus prevents the development of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the invention relates to the compounds of the formula I according to claims 1 to 2 and to their physiologically acceptable salts and solvates as medicaments.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermediate ,
  • the invention therefore also relates to the drugs mentioned as inhibitors of the coagulation factor Xa and to these drugs for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, in which R is amidino, and their salts, characterized in that
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • Alkyl is unbranched (linear) or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Alkyl preferably means methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethyibutyl, 1- or
  • 2-ethylbutyl 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably e.g. Trifluoromethyl.
  • Cyclic alkyl or cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Shark preferably means F, Cl or Br, but also Ar means unsubstituted or single, double or triple by A, OA, NAA ', N0 2> CF 3 , CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S (0) p A, S (0) p NAA ' substituted phenyl or naphthyl.
  • Preferred substituents for phenyl or naphthyl are, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethyiamino, nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, acetamido, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, tert.-butylsulfonamido, tert.-butylaminosuffonyl, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, propylsulfonamyl, acyloxyl,
  • Ar particularly preferably means, for example, unsubstituted phenyl or simply phenyl which is substituted by SO 2 NH 2 , SO 2 CH 3 , fluorine or alkoxy, such as methoxy.
  • Ar 'means - (CH 2 ) n -Ar preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by fluorine and / or chlorine-substituted benzyl.
  • Y preferably means e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or 1-methyl-tetrazol-5-yl.
  • n is preferably e.g. 1 or 2.
  • Het preferably means e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazoiyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 -, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5 -yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or - 5-yl, 1, 3,4-thiadiazol- 2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4
  • Het particularly preferably means e.g. Furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, [2,1, 3] -benzothiadiazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, 1-methyl-piperidinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl, pyridyl, 1-methyl-piperidin-4- is very particularly preferred yl or piperidin-4-yl.
  • R 1 preferably denotes, for example, phenyl, benzyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, pent-3-yl, cyclohexylmethyl, 4-fluorobenzyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, (1 -Methyl-tetrazol-5-yl) ethyl, methoxyethyl, methoxymethyi or methoxybutyl.
  • R 2 preferably means, for example, phenyl which is simply substituted by S0 2 NH 2 or S0 2 Me.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-8
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-8
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-8
  • R 2 simply by S0 2 A, S0 2 NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1 -8
  • R 2 simply by S0 2 A, S0 2 NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA,
  • R unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-8
  • R 2 simply by S0 2 A, S0 2 NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1 -8
  • R 2 is simply phenyl substituted by S0 2 A, S0 2 NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA, CN or OA,
  • R unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-8
  • Het means a mononuclear saturated or aromatic heterocycle with 1 to 2 N and / or O atoms.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which instead of an HN
  • Group carry an R'-N group, in which R 'represents an amino protecting group, and / or those which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of a hydroxyl group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH one Group -COOR "wear, wherein R" represents a hydroxy protecting group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. water-moist Raney nickel).
  • a catalyst e.g. water-moist Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reaction of the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out at other locations in the molecule. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protective groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids. such as especially alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOG (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 -30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in metha ⁇ ol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide
  • An S0 2 NH 2 group for example in R 2 , is preferably used in the form of its tert-butyl derivative.
  • the tert-butyl group is split off, for example, using TFA with or without the addition of an inert solvent, preferably with the addition of a small amount of anisole (1-10% by volume).
  • the addition is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) converting the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted into the corresponding S-alkylimidothioester using an alkylating agent, for example CH 3 I, which in turn contains NH 3 reacts to the amidine, b) the nitrile is converted into the corresponding imidoester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, and treated with ammonia, or c) the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • R has the meaning given in claim 1, but a free NH 2 or OH group is substituted by a protective group.
  • the starting compounds of the formula II are prepared by reacting the R 1 -substituted amines of the formula IV
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a free or reactive modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • a free or reactive modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • Suitable bases are preferably e.g. Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, alcoholates or organic bases such as triethylamine,
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol are particularly suitable as inert solvents; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, THF or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Nitriles such as acetonitrile; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate; Amides such as phosphoric acid hexamethyl triamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, trichlorethylene, 2-dichloroethane or carbon tetrachloride; Hydrocarbons
  • Particularly suitable solvents are methanol, THF, dimethoxyethane, dioxane, water or mixtures which can be prepared therefrom.
  • temperatures between 20 ° and the boiling point of the solvent are suitable as the reaction temperature.
  • the reaction times are between 5 minutes and 30 hours.
  • an acid scavenger in the reaction.
  • Any type of base that does not interfere with the reaction itself is suitable for this.
  • the use of inorganic bases such as potassium carbonate or of organic bases such as triethylamine or pyridine is particularly suitable.
  • Esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • compounds of the formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Physiologically harmless organic bases such as ethanol amine, can also be used.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproiin) or the various optically active camphorsulfonic acids. Chromatographic separation of enantiomers using an optically active separating agent (e.g.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention thus also relates to pharmaceutical preparations containing at least one medicament according to one of claims 5 to 6 and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries and, if appropriate, other active compounds.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate , Gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral use topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the invention also relates to the use of compounds according to claims 1 to 2 and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for combating thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis Intermittent angioplasty and claudication
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis Intermittent angioplasty and claudication
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight. weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • a solution of 0.7 g of "AD" in 40 ml of ethylene glycol dimethyl ether is mixed in succession with 1.0 g of 2- (tert-butylaminosulfonyl) phenylboronic acid, 8.0 ml of 2M sodium carbonate solution and 75 mg of PdCl 2 (dppf) and 1 , 5 h at 85 °.
  • 4-Nitrophenyl carbonate compounds derivatized, which are then further reacted with the amido compounds.
  • connection is obtained analogously (3-Amidinobenzyl) - (ethoxycarbonylethyl) carbamic acid 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl ester.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R, R?1 und R2¿ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

CARBAMINSÄUREESTER ALS INHIBITOREN DES FAKTORS XA
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA\ -COO(CH2)nNAA\ -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann, X -(CH2)n-Y,
Hai F, Cl, Br oder I, m O oder l , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent- Zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165_be- schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino- methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclyIamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in
WO 96/40679 beschrieben.
Andere Verbindungen sind beschrieben in der WO 97/30971 oder WO
99/10361.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur .Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei- fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben. Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlia verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel l gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo- plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in- termittens.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die genannten Arzneimittel als als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa sowie diese Arzneimittel zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin R Amidino bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit ei- nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder
b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Es bedeuten nachstehend:
Ac Acetyi
BOG tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DAPECI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMAP Dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3, Ar, Ar', A, A', Het, X, Y, n, m und p die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Alkyl ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethyipropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethyibutyl, 1- oder
2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Cyclisches Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cy- clobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', N02> CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Amino, Methylami- no, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyiamino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sul- fonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Bu- tylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosuffonyl, Dimethyl- sulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Dimethylaminocarbonyl, Phe- nylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenyl- sulfonyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z.B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch S02NH2, S02CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z.B. Methoxy, substituier- tes Phenyl,.
Ar' bedeutet -(CH2)n-Ar, vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
Y bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyl-tetrazol-5-yl. In X bedeutet n vorzugsweise z.B. 1 oder 2.
Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazoiyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyi, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyi, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochiπolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1 -, -3- oder
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet besonders bevorzugt z.B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazo- lyl, [2,1 ,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1 -Methyl-piperidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl.
R bedeutet vorzugsweise z.B. Amidino, N-Methoxycarbonyi-amidino, N- Ethoxycarbonyl-amidino, N-(2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl)-amidino, N- Ethylthiocarbonyl-amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxy- carbonyl-amidino, N-(4-Fluorphenoxy-carbonyl)-amidino, N-(4-Methoxy- phenyl-thiocarbonyl)-amidin, N-[CH3CO-0-CH(CH3)-0-CO]-amidin = N- Acetoxyethoxycarbonyl-amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N-(N,N- Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidino, N-[(1-Methyl-piperidin-4-yl)- oxycarbonylj-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino.
R1 bedeutet vorzugsweise z.B. Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl- tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyi oder Methoxybutyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. einfach durch S02NH2 oder S02Me substituiertes Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA\ -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet; in Ib R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, - -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann, Ar, Ar" oder X bedeutet;
in Ic R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA,
CN oder OA substituiertes Phenyl bedeutet;
in Id R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA,
CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 --CCCCII33 ooddeeir -0(C=0)A bedeutet;
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 -8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA,
CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl bedeutet; in If R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
,1
R unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA,
CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Fluor substituiertes Benzyl bedeutet;
in Ig R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 -8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl,
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 -8 C-Atomen bedeutet;
in Ih R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -
-COO(CH )nNAA', -COO(CH2)m-Het, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl, A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He- terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami- noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-
Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion- säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyi, BOG (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetra hydrofu ran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu- re und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- πol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Eine S02NH2-Gruppe, z.B. in R2, wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z.B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1 -10 Vol %).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z.B. Ar = einfach durch
C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethyisilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Die als Zwischenstufen verwendeten Verbindungen der Formel II, III, IV oder V sind zum Teil bekannt oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung der Vorstufen der Verbindungen der Formel l erfolgt z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
worin R CN, -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist,
bedeutet, und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat mit Verbindungen der Formel
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei jedoch eine freie NH2- oder OH-Gruppe durch eine Schutzgruppe substituiert ist.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II erfolgt durch Umsetzung der R1-substituierten Amine der Formel IV
worin R und R die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen haben,
mit Verbindungen der Formel V
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Vorzugsweise werden Ausgangsverbindungen der Formel II eingesetzt, in denen R CN oder 5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazolyl bedeutet. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II bzw. IV mit den Komponenten der Formel III bzw. V erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem protischen oder aprotischen polaren oder unpolaren inerten organischen Lösungsmittel.
Bei den beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel V ist es ebenfalls zweckmäßig, in Gegenwart einer Base oder mit einem Überschuß der basischen Komponente zu arbeiten. Als Basen eignen sich bevorzugt z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydro- xide, -carbonate, -alkoholate oder organische Basen wie Triet ylamin,
DMAP oder Pyridin, die auch im Überschuß angewendet werden und dann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropyiether, THF oder Dioxan; Giykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat; Amide wie Phosphorsäurehexamethyltriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Chloroform, Trichlorethylen, ,2-Dichlorethan oder Kohlenstofftetrachlorid; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Weiterhin eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind Methanol, THF, Dimethoxyethan, Dioxan, Wasser oder daraus herstellbare Gemische. Als Reaktionstemperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 20° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels geeignet. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 Min. und 30 Std. Es ist zweckmäßig, bei der Reaktion einen Säurefänger einzusetzen. Hierzu eignen sich jeglische Arten von Basen, die die Reaktion selbst nicht stören. Besonders geeignet ist jedoch die Verwendung von anorganischen Basen wie Kaiiumcarbonat oder von organischen Basen wie Triethylamin oder Pyridin. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo- lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo- isomeren der. erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylproiin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin- düngen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arte- riosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi- sehen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezieile Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit- punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla- cetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Herstellung von Edukten der Formel II
1.1
Eine Lösung von 4,6 ml n-Propylamin in 100 ml THF wird mit 10 ml Tri- ethylamin versetzt. Anschließend wird 8,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach 4 h Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 5,58 g Λ -Proρyl-2,2,2-trifluor-acetamid ("AA") als gelbes Öl, El 155.
1.2 Eine Lösung von 5,0 g "AA" in 200 ml DMF wird mit 13,0 g Cäsiumcarbo- nat versetzt und 0,5 h bei RT gerührt. Anschließend werden 10,0 g 3-[3- Brommethyl)-phenyl]-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol [Herstellung siehe Mederski WWKR et al., Tetrahedron 1999, 55, 12757) zugetropft und 18 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,32 g 2,2,2-Trifluoro-/V-[3-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-Λ/-propyl-acetamid ("AB") als gelbes Öl, FAB 328. T EP01/04112
- 25 -
1.3
Eine Lösung von 8,5 g "AB" in 300 ml Methanol wird mit 1 ,9 g Lithiumhydroxid und 15 ml Wasser versetzt und 2,5 Stunden unter Rückfluß nachge- rührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,51 g [3-(5-Methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-propyl-amin ("AC") als gelbes Öl, FAB 232.
1.4
Eine Lösung von 0,82 g "AC" in 50 ml Dichiormethan wird mit 1 ,1 g 4- Bromphenylchlorformiat und 1 ,8 g polymerem DMAP versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1 ,53 g [3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-4-brom-pheπyl-ester ("AD"), El 430.
Beispiel 2
2.1
Eine Lösung von 0,7 g "AD" in 40 ml Ethylenglycoldimethylether wird nacheinander mit 1 ,0 g 2-(tert.-Butylaminosulfonyl)-phenylboronsäure, 8,0 ml 2M-Natriumcarbonatlösung und 75 mg PdCI2(dppf) versetzt und 1 ,5 h bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,65 g [3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-tert.-butylamino- sulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("AE"), F. 122-123°, El 562.
2.2
Eine Lösung von 0,51 g "AE" in 25 ml Methanol wird mit 0,5 ml Essigsäure versetzt und nach Zugabe von 2,0 g Raney-Nickel (wasserfeucht) unter Wasserstoff-Atmosphäre 18 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,43 g (3-Amidino-benzyl)-propyl- carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("AF"), FAB 523.
2.3
Eine Lösung von 0,35 g "AF" in 3,5 ml TFA und 0,35 ml Anisol wird 16 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man (3-Amidinobenzyl)- propyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, F. 119-120, FAB 467.
Affinität zu Rezeptoren: lCso-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 450.0
IC50 (TF/Vlla) = 350.0
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4- yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyi-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyi- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester.
Beispiel 3
3.1 Analog Beispiel 2.1 erhält man aus 0,7 g "AD" und 0,4 g 2- (Methylthio)phenylboronsäure 0,63 g [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-methylthio-biphenyl-4-yl-ester ("AG") als gelbes Harz, El 473. 3.2 Eine Suspension von 0,56 g "AG" und 0,9 g Natriumperborat- Trihydrat in 30 ml Essigsäure wird 36 Stunden bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,415 g [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("AH"), F. 50-51°, El 505.
3.3 Analog Beispiel 2.2 erhält man aus 0,3 g "AH" 0,255g (3- Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl- ester, FAB 466.
Affinität zu Rezeptoren:
ICso-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 340.0
IC50 (TFΛ/Ila) = 130.0
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
(3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl-4- yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'- methylsulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester. Beispiel 4
Die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen erfolgen analog der Arbeitsvorschrift von S.M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000. Die entsprechenden Säurechloride werden zunächst zu den
4-Nitrophenylcarbonat-Verbindungen derivatisiert, die dann mit den Amidi- noverbindungen weiter umgesetzt werden.
Ausgehend von Chlorameisensäuremethylester und Umsetzung der nach- stehenden "Amidino-Verbindungen"
(3-Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosuIfonyl-biphenyl-4- yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosuifonyl-biphenyl-4- yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyi-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl- 4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-
4-yl-ester
erhält man
[3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(A/-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Methoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thioethylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" hält man
[3-(/V-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester, [3-(/V-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yI-ester, [3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(A/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
[3-(Λ -2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyi]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-benzylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
[3-(Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(/V-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-( -Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(/V-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl-carbaminsäure-
2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyi-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(A/-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-phenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
[3-(A/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure-2'- aminosuifonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(A/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzylj-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyi-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ -Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Phenoxycarbonyi-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
[3-(/V-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyi]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-( -4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(/V-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure-
2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-( -4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-4-Fluorpheπoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-amiπosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-4-Fluorphenoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thio-4-methoxyphenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
[3-(Λ7-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(N-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester,
[3-(Λ/-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ7-4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyi- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-4-Methoxyphenylthiocarbonyi-amidino)-benzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ -4-Methoxyphenylthiocarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" mit 1 -Acetoxyethyl-4- nitrophenylcarbonat erhält man
[3-(A/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-propyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-amiπosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-ethyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-butyl-carbaminsäure- 2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(Λy-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-pentyl-carbaminsäure-
2'-aminosulfonyl-biphenyi-4-yl-ester, [3-(/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-(/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-cyclohexyimethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-(/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino)-benzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Beispiel 5
Die Umsetzung erfolgt analog S.M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem.
1999, 42, 3994-4000.
Durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester und der nachstehenden "Λ/-Hydroxy-amidino-Verbindungen"
(3-Λ/-Hydroxy-amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-/V-Hydroxy-amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyi-biphenyl-4-yi-ester, (3-Λ/-Hydroxy-amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ/-Hydroxy-amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ -Hydroxy-amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester,
(3-/V-Hydroxy-amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-/V-Hydroxy-amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Λ/-Hydroxy-amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ -Hydroxy-amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ/-Hydroxy-amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester 01
- 35 -
erhält man
(3-V-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-methyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-A/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-ethyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-isopropyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-A/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-A/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-isobutyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, (3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-pentyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-sec.-butyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-/V-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidinobenzyl)-benzyl-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Beispiel 6
Analog Beispiel 4 erhält man die nachstehenden Verbindungen
[3-Λ/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyi]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-A/-(/V,A/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-niethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-/V-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(A/,A/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-Λ/-(A/,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-butyi- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-A/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyi-4-yl-ester, [3-Λ/-(/V,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyi- carbaminsäure-2'-aminosuifonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-/V-(A/,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester,
[3-A/-(Λ ,Λ/-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-A/-(/V,/V-Diethylaminoethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ -(/V-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yi-ester,
[3-Λ/-(Λ/-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-N-(/V-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-A/-(Λy-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Λ/-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzylj-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-A/-(Λy-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyi)-amidinobenzylj-isobutyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyi-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Λ/-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(/V-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-sec.-butyi- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-/V-(/V-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]- cyclohexylmethyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(/V-Methyl-piperidin-4-yloxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-N-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-propyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-A/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-methyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-ethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-A/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isopropyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-/V-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-/V-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-isobutyi- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyi-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-pentyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-sec.-butyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester, [3-Λ/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-cyclohexylmethyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester,
[3-Λ/-(Pyridin-2-ylethoxy-carbonyl)-amidinobenzyl]-benzyl- carbaminsäure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Beispiel 7
Herstellung von (3-Amidinobenzyl)-(1 -methyl-tetrazol-5-ylethyl)-carbamin- säure-2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester:
Analog der Herstellung von "AD" erhält man die Verbindung
[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-(2-cyanethyl)-carbaminsäure-4- brom-phenyl-ester ("BA").
Analog der Herstellung von "AE" erhält man aus "BA" die Verbindung [3- (5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-(2-cyanethyl)-carbaminsäure-2'- tert.-butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester ("BB")
Die Umwandlung der Cyangruppe in die 1 H-Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Natriumazid oder Trimethyl- silylazid. Man erhält [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-[2-(1 H- tetrazol-5-yl)-ethyl]-carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl- ester ("BC").
Durch Methylierung von "BC" mit Methyliodid und anschließender Hydrierung in Methanol/Essigsäure unter Raney-Nickel-Katalyse erhält man nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung die Verbindung (3-Amidinobenzyl)-(1-methyl-tetrazol-5-ylethyl)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Analog erhält man die Verbindung (3-Amidinobenzyl)-(1-methyl-tetrazol-5- ylethyl)-carbaminsäure-2'-methylsulfonyi-biphenyl-4-yl-ester.
Beispiel 8
Analog der Herstellung von "AD" erhält man die Verbindung [3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-(ethoxycarbony!methyl)-carbaminsäure-4- brom-phenyl-ester ("CC"). Analog der Herstellung der Verbindungen "AE" und "AF" erhält man aus "CC" die Verbindung (3-Amidino-benzyl)- (ethoxycarbonylmethyl)-carbaminsäure-2'-tert.-butylaminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, die nach Abspaltung der tert.-Butylgruppe in
(3-Amidinobenzyl)-(ethoxycarbonylmethyl)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester überführt wird.
Analog erhält man die Verbindung (3-Amidinobenzyl)-(ethoxycarbonylethyl)-carbaminsäure-2'- aminosulfonyl-biphenyl-4-yl-ester.
Beispiel 9
Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die Verbindungen
(3-Amidinobenzyl)-(methoxyethyl)-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, (3-Amidinobenzyl)-(methoxymethyl)-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester und
(3-Amidinobenzyl)-(methoxybutyl)-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgiäser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche erbindungen der Formel
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)πNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
{-
R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsub- stituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
A
Hai F, Cl, Br oder l, m O oder l , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R ,1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)πNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate. erbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA\ -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder
OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA,
-COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het, - -CCOOOO--CCAAAA''--RR33,, CCOOOOAA,, CCOOSSAA,, CCOOCOAr, COOAr' oder eine kon- ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder
OA substituiertes Phenyl,
R3 -CC oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
S02NH2 substituiertes Phenyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine kon- ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch 0 ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl,
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R _c(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, - -COO(CH2)nNAA', -COO(CH2)m-Het,
-COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar,
Ar' oder X, R2 einfach durch S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder
OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A, Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor sub- stituiertes Benzyl,
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) (3-Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-methylsulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, b) (3-Amidinobenzyl)-propyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, c) (3-Amidinobenzyl)-phenyl-carbaminsäure-2'-methyisulfonyl- biphenyl-4-yl-ester, d) (3-Amidinobenzyl)-phenyl-carbaminsäure-2'-aminosulfonyi- biphenyl-4-yl-ester,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 , worin R Amidino bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder
b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
12. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 sowie deren physio- logisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
13. Arzneimittelwirkstoffe nach Anspruch 12 als Inhibitoren des Koagula- tioπsfaktors Xa.
14. Arzneimittelwirkstoffe nach Anspruch 12 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
15. Arzneimittelwirkstoffe nach den Ansprüchen 12-14 zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündun- gen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und
Claudicatio intermittens.
16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens einen Arzneimittelwirkstoff gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14 sowie gegebe- nenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere
Wirkstoffe.
17. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei- nes Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen. Verwendung nach Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
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