EP1278822A2 - Vorrichtung zum stoffaustausch und kultivierung von zellen - Google Patents

Vorrichtung zum stoffaustausch und kultivierung von zellen

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Publication number
EP1278822A2
EP1278822A2 EP01935954A EP01935954A EP1278822A2 EP 1278822 A2 EP1278822 A2 EP 1278822A2 EP 01935954 A EP01935954 A EP 01935954A EP 01935954 A EP01935954 A EP 01935954A EP 1278822 A2 EP1278822 A2 EP 1278822A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cells
wall
blood
elastic
hollow fiber
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01935954A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Simmoteit
Augustinus Bader
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1278822A2 publication Critical patent/EP1278822A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • Y02W10/00—Technologies for wastewater treatment
    • Y02W10/10—Biological treatment of water, waste water, or sewage

Definitions

  • the invention relates to a device for the exchange of gases or substances with liquids, solutions and suspensions or for the cultivation of cells or microorganisms by means of hollow fibers or flat material-permeable carrier systems.
  • Patent EP0292445 Al for the oxygenation of blood describes a hollow fiber oxygenator in a rigid housing consisting of a hollow fiber bundle and two compartments in which the hollow fiber is arranged.
  • Patent EP 0534386B1 describes a device for mass transfer with flexible properties characterized by hollow fibers which are arranged within a tube.
  • the long construction is disadvantageous here. It generates high unphysiological see pressure differences and the poor flowability of the device damages cells or activates the naming system.
  • Patent EP0590341A3 and WO12960 describes a module for growing cells with several hollow fiber membranes with different functions.
  • Known according to patent (Bader WO 9318133) are plate oxygenators which are suitable for cell cultivation and for oxygenating blood.
  • the use of hollow fibers in the field of dialysis is also part of the prior art.
  • the known devices do not have a homogeneous and geometrically uniform arrangement of the hollow fiber structures, which is, however, essential for an optimal supply of material to the cells.
  • the prior art generally includes cultivation containers, oxygenators and dialyzers which contain diffusely distributed permeable hollow fibers.
  • the cells or media introduced here flow unidirectionally around the fibers.
  • the above common technical state provides for the oxygenation of blood cells via semipermeable membrane structures or diffusion membranes, but the structure and separation of the compartments are not designed to ensure a gentle and optimal supply of material to the cells.
  • the design is rigid and does not allow volume changes, which inevitably leads to a high pressure difference in the system.
  • the fluids flowing through, such as blood are exposed to non-physiological pressure conditions without buffering.
  • a particularly high stress load in the inflow area of the device acts on the cells introduced here.
  • Pressure fluctuations have a particularly damaging effect on adherent cell systems that are supplied by nutrient medium.
  • the known systems cannot be implanted in order to oxygenate internal organs or to cultivate large amounts of autologous cells within the body.
  • the known methods for cell cultivation have serious deficiencies in handling, Long-term stability and are complex in process control, so that its use in medicine is questionable. Furthermore, all known devices have significant shortcomings such that blood cells and particularly suspended tissue cells are damaged by pumps. None of the known devices can independently pump blood or move in a directed manner. Additional pumps have to do this work.
  • the object of the invention is therefore to develop a device which accomplishes the following tasks:
  • It is intended to enable gentle oxygenation of body cells and microorganisms, in which the cells are exposed to buffered pressure conditions and ensure a continuous flow of blood or other liquids. It should form a surface for the cultivation of adherent cells and optimally supply them with substances.
  • the invention achieves this object by means of a device for the mass and gas exchange of cells, microorganisms, suspensions, solutions or liquids which is characterized in that flexible walls and structures which can be linked to functions enable internal and / or external adaptation processes.
  • the device consists of at least one flexible, preferably elastic, non-rigid wall made of biocompatible plastics, such as silicone or polyurethane, and that, on the inside, there is a geometrically preferably continuously homogeneous arrangement of hollow fiber mats or hollow fibers, eg. B. from polypropylene, polyethersulfone, polymethylpentene, native material such as collagen or alternatively from fabric permeabilities flat fabric supports made of sintered materials or flat membranes.
  • the upper and / or the lower wall should have flexible or elastic properties.
  • the side walls should preferably be rigid and should not allow any liquid to pass through the edges, so that the liquid can flow in a directed manner over the inner structures.
  • the side walls could be flexible and the inner material / gas permeable structures could have flexible or elastic properties.
  • the invention achieves the object in that, for example, the gas-carrying or material-carrying capillaries preferably consist of elastic material and are advantageously additionally connected via elastic knitting threads and enable a molecular diffusion of gases or substances.
  • Heparin or hydrogel coatings are suitable for increasing biocompatibility.
  • the inner surfaces can preferably be supplemented with proteins, in other words albumin and matrix proteins, such as, for. B. fibronectm, laminin, gelatin, collagen or ligand peptides can be coated.
  • proteins in other words albumin and matrix proteins, such as, for. B. fibronectm, laminin, gelatin, collagen or ligand peptides can be coated.
  • the interstices contain, for example, collagen structures that can arise from freeze drying. Endothelial cell sheathing of the hollow fibers improves the biocompatibility in the event of blood contact and reduces the harmful effects (coagulation and complement activation) on the blood cells. In this case, no collagen may be in direct blood contact.
  • blood flows and the pressure differences occurring here are physiologically buffered via non-rigid, preferably elastic walls.
  • An elastic wall in the inflow area reduces the stress load on the cells in this area.
  • This buffering effect is essential for long-term cell-friendly operation with higher blood flows or for cell cultivation of adherent cells that are located within the device.
  • blood could be pulsatilely printed by the device with the support of the patient's own cardiac output.
  • Blood cells and changes in blood pressure in the system are lower than in known comparable rigid systems.
  • the non-rigid walls of the device not only reduce the risk of high stress on the inserted cells, but also the associated coagulation activation in the case of blood.
  • the outer flexible walls also consist of materials via which additional substances from the outside reach the interior of the device via diffusion.
  • the internal structures of the device are surrounded by blood or liquid. The mass transfer takes place via the internal hollow fibers or flat material carriers.
  • the geometric, preferably homogeneous arrangement provided in the invention with defined distances between the substance-permeable structures is essential for the cultivation and the mass exchange of cells, because identical conditions prevail in all areas of the device.
  • Particularly adherent, sensitive tissue cells can thus colonize and be supplied to the outer walls of the substance-permeable supports because the substances reach the cell by diffusion through the hollow fiber in the shortest possible way.
  • the solubility of oxygen which is only 6.5 mg / liter, contrasts. This amount is used up by the cells in less than a minute.
  • the direct attachment of cells to the oxygen carrier increases the metabolic performance of the cells and guarantees that the cells can form a 3-D cell network with high cell densities on the hollow fiber surface.
  • hollow fibers are used which are permeable to gases.
  • the device can have a square or round shape.
  • the gas exchange between the flowing cells, liquids, suspensions or solutions takes place due to the homogeneous arrangement of the hollow fibers under uniform conditions, whereby a build-up pressure in the system is buffered via the flexible outer wall and thus ensures that the cells in the system are protected ,
  • the internal volume of the device changes. This state is preferably reversed to a defined degree via the restoring forces of the flexible wall.
  • the outer wall can be guided in this way or delimited by an additional rigid outer shell.
  • the expandable volume of the device is defined here.
  • the restoring forces of the flexible wall also prevent the wall from resting on the preferably gas-permeable hollow fiber mats.
  • a distributor plate between the outer wall and the hollow fiber system can prevent the fibers from being damaged mechanically or by an applied vacuum.
  • This device is particularly suitable for the oxygenation of blood and thus as an artificial lung. Another area of application is dialysis, plasma separation and cell filtration.
  • the high input of oxygen can also be used to fumigate large quantities of solutions or cell suspensions.
  • the device can be tempered via an upstream heat exchanger.
  • the square shape also enables the layered geometric arrangement of oxymerging fibers and dialysis fibers or hollow fiber mats.
  • the properties of an oxygenator are combined with those of a dialyzer. Cells can thus be supplied with oxygen at the same time and synthetic substances from cells can be removed by dialysis.
  • the homogeneity of the space between the hollow fibers improves the diffusion conditions for gaseous as well as for all other substances in this space.
  • a mechanical drive device in connection with the flexible wall enables a gentle pumping of the liquid in such a way that the liquid is preferably propelled in a movement in the y-axis towards the device and in a movement away from the device Device is sucked again.
  • Valves in the inlet and outlet area control and allow a directed flow.
  • the substance-permeable carrier layers consist of flat, round structures and distribute blood or liquid in the center of the carrier layers via a supply channel.
  • Another form of execution has a rigid outer shell and flexible, elastic material or gas exchange structures on the inside. Located between the rigid shell and the inner mass transfer structures, which are also encased by an elastic outer wall a work space in which liquids or gases are introduced via inlet and outlet valves. Flows z. B. liquid in this room, the inner elastic structures are compressed and z. B. gas, which is located within the capillaries, and at the same time liquid is pressed away from the extracorporeal space of the device. A directional pumping motion is created when valves control the inflow and outflow areas (for the extra and intracellular space) of the internal structures. If the liquid is actively removed from the work area by pumps, the internal structures can expand again and fill with liquid and gas.
  • the cylinder has a rolled-up hollow fiber mat on the inside, which homogeneously fills the entire inner space. At least in the upper area there is an all-round elastic wall via which the blood or liquids are directed into the internal structures of the device.
  • the upper part of the cylinder can have the shape of a balloon for better distribution and, in combination with valves and a mechanism, can pump liquid into the device in a directed manner.
  • a hollow fiber bundle consisting of z. B. 4 - 12 fibers, from a flexible wall semi-variable elastic membrane z. B. from polyurethane, polypropylene, Teflon or silicone.
  • sheathed fiber bundles together form a larger unit with the advantage that the internal fibers take over the oxygenation of medium and cells such as liver cells and substances and dissolved oxygen reach the blood cells in the space between the functional units via the semipermeable membrane.
  • the membrane prevents mixing of the different cell systems.
  • the round design is particularly suitable for dialysis. For example, blood can be dialyzed through a rolled up hollow fiber mat and through another rolled up hollow fiber mat
  • the liquid can flow into the device from above.
  • de is not rigid wall m the form of a balloon terminally sermatte to be rolling en Hohlfa ⁇ .
  • the balloon structure can e.g. B. be firmly connected to the region of the polyurethane-bonded hollow fibers ", via a dialysis fluid which flows around the outside of the hollow fibers, a mass transfer takes place.
  • the liquid can be oxygenated according to the patterns already described.
  • the arrangement the devices allow a combination of different mass-exchanging processes, such as dialysis, blood filling or plasma operation with subsequent oxygenation.
  • a further embodiment of the invention is that the device consists of a further non-rigid outer wall, in which liquid is brought to the temperature control.
  • a defined volume flexibilization by the applied pressure is given by the fact that the expansion of the elastic wall is limited by a rigid housing and is accessible at least with one line.
  • water-carrying hollow fibers can also be centrally contained in the device as a bundle. The advantage of this design is the large surface area and the direct contact with the surrounding medium.
  • a thin plastic film or membrane preferably made of silicone, Teflon or polyurethane, is applied to a hollow fiber module or on a flat, flexible membrane support structure and this device is implanted in an organism for treatment.
  • genetically modified cells in a permanent culture can exchange certain substances with the environment via the outer wall and thus supply hormones or active substances to the body.
  • the wall should combine biocompatible and material-permeable properties.
  • the device is supplied via lines and external peripheral devices and advantageously via implanted ports.
  • the device serves as a cell reactor for the cultivation of Cells and at the same time as a medium reservoir. This device also provides an affordable alternative. It is also ideal scale for culturing cells in the lab ⁇ . Another advantage of this design is that gravity is sufficient to print the solution through the permeable module.
  • An interesting alternative is when muscle cells in the abdominal cavity mechanically move the membrane and thus move fluid in the body in a directed manner.
  • Fig. 2a Sectional view of a hollow fiber module with an elastic outer wall with low pressure conditions in the system.
  • Fig. 2b Sectional view of a hollow fiber module with an elastic outer wall at high pressures in the system.
  • Fig. 3a Sectional view (side view) of a construction with a reservoir function for the cultivation of cells with an internal flat gas-permeable hollow fiber mat module.
  • Fig. 3b Sectional view (top view) of a construction with a reservoir function for cultivating cells with a flat, gas-permeable hollow fiber mat module.
  • Fig. 4 Sectional view of an oxygenator device with an integrated pump function for blood in combination with flat, round, gas-permeable gas carriers.
  • FIG. 5 Sectional view of a cylindrical device for oxygenation with a rolled-up hollow fiber mat.
  • Fig. 6 Sectional view (looking at it) of a cylindrical device with integrated water-carrying and material-permeable hollow fibers.
  • FIG. 1 shows a functional sectional view of the device according to the invention with an elastic outer wall in combination with an inner elastic material-exchanging hollow fiber arrangement.
  • An arrangement A. is shown in the state of a low internal pressure load and an arrangement B. with an increased pressure load.
  • Below an elastic wall (10) there are two hollow fibers (9), which are connected with an elastic knitting thread (8).
  • the hollow fibers can in turn. B. present as a hollow fiber mat.
  • the medium-carrying space (11) is located between the upper functional walls (10) and the adjacent functional hollow fiber wall (7) and this space is developed in a different geometric spatial arrangement (12) between the hollow fiber outer surfaces (7).
  • the medium-carrying space (11, 12) can be flowed through for liquids, solutions or suspensions such as blood.
  • the inner lumen of the hollow fiber (9) provides another separate medium-carrying space in this arrangement, for. B. for gaseous substances.
  • the elasticity - shown here in a curvature of the entire arrangement B. - comes from an internal medium pressure (shown here as arrows A), which acts on the internal structures and continues over the liquid-carrying space and the outer wall (10) bulges.
  • the elasticity of the arrangement changes the dimensions of the internal structures and, for example, enlarges the media-surrounding spaces 11 and 12.
  • the thickness of the outer wall (10) also changes, since these takes up all the pressure and is stuck.
  • the hollow fibers (9) themselves advantageously have elastic properties.
  • the elasticity of the inner structures (9, 8) in combination with the outer elastic wall (10) increases the spatial distances in the device three-dimensionally.
  • a positive factor for the capacitive mass transfer is if the elastic outer walls (7) of the hollow fibers reduce the wall thickness
  • the rooms 11 and 12 can change unfavorably on the medium guide if the inner lumen of the hollow fiber increases via an elastic outer wall of the hollow fiber (7)
  • Broaching the device changes the performance of the device in the area of volume flow and capacitive gas exchange via the hollow fiber membrane, so that the controllable adaptation of the inner structures (9, 8, 7) in combination with the outer wall (10) makes them optimal Conditions for the mass and gas exchange within the device created n.
  • Fig. 2a shows a first exemplary embodiment of the invention m sectional view. It is an oxygenator for the oxygenation of blood. Alternatively, dialysis and oxygenation fiber mats can be layered in this module.
  • the oxygenator consists of an oxygenation module consisting of hollow fibers (9) knitted to form hollow fiber mats (14) which are laid over one another in a crisscross pattern. The arrangement of the hollow fibers is strictly geometric and homogeneous. Between the hollow fibers is the space (12) for the flow of blood (here marked with arrows (A)). At the edges, the fiber mats are cast with polyurethane (16) and there is a gas-carrying space (13) in the connection.
  • the gases are supplied via separate inlet (21) and outlet (22), which can be arranged laterally, for example.
  • An elastic wall (10) is formed above and below the module, which preferably has an inlet (19) and outlet (20) at a central point.
  • a cover frame (24) is welded above and below the device to the hollow fiber module .
  • blood (arrows A) flows from un ⁇ m th the space (11) between the hollow fiber module and the ela ⁇ stica wall and displaces the air in the system.
  • This device may additionally be a heat exchanger arranged upstream to the Fl LIQUID the apparatus m ⁇ warm to it.
  • Fig. 2b shows a sectional view of the exemplary embodiment 1 a.
  • the high bulge of the outer walls (10) indicates a high pressure in the system.
  • the volume of space (11) above the hollow fiber module of the device is significantly increased and the wall is visibly curved outwards.
  • the arrows A indicate the blood flow through the device and the pressure on the outer wall.
  • Fig. 3a shows another exemplary embodiment (sectional view m side view) as a reservoir construction for the cultivation of cells with an internal flat gas-permeable hollow fiber mat module.
  • the hollow fiber mat (14) has a thin-walled membrane or film (10) above and below.
  • the flat device has lateral lines for the introduction and discharge of gases (21, 22) and liquids (19, 20).
  • the hollow fiber mat is connected to a gas-carrying space (13) and to the membrane (10) via a frame construction (18).
  • the side wall of the frame (18) is stable.
  • the hollow fiber module consists of a long, homogeneously knitted fiber mat (14) which is folded over one another at defined intervals and has been potted at the ends with polyurethane (16).
  • a defined space (12) is formed between the hollow fibers.
  • Nutrient medium enters the interior (11) of the device via a feed line (19) and is discharged via a line (20).
  • FIG. 3b shows a sectional illustration (top view of FIG. 3a) of a construction with a reservoir function for the cultivation of Cells.
  • the inside fibers are potted at the ends (16) with polyurethane and form a flat gas-permeable hollow fiber mat module (14).
  • the membrane (10) of the device is laterally connected to the frame (18) so that the liquid can only flow through the hollow fiber module.
  • the top view shows with arrows B how the liquid is guided over the hollow fiber mat by means of a distributor pipe (25).
  • FIG. 4 shows the sectional illustration of an oxygenator device with an integrated pump function for blood in combination with flat, round, gas-permeable gas carriers.
  • the flat support structure consists of microporous support plates with a silicone membrane (15), which are stacked on top of each other.
  • the blood (arrow A) passes through an inlet (19) with an integrated valve (26) into the space (11) between the oxygenation module (microporous support plates with a silicone membrane) and the elastic wall (10).
  • a mechanical element (28) is fixedly attached to the elastic wall from outside, with which the wall (10) is moved up and down. In the upward movement, the liquid flows through the opened valve (26) m the device.
  • a downward movement closes the above valve (26) via the liquid pressure and, in return, opens the lower valve (27) via the liquid pressure, so that the liquid can enter the oxygenation part.
  • a center channel (29) guides the liquid evenly into the spaces (12) of the oxygenation plates.
  • a plate (17) delimits the oxygenation space so that the liquid or blood can only be drained laterally and exits the device via an outlet (20). Air in the system can be eliminated via a ventilation valve (23).
  • FIG. 5 shows a sectional view of a cylindrical device for oxygenation with a rolled-up hollow fiber mat.
  • the cylindrical embodiment has an elastic wall (10) in the form of a balloon with an integrated inlet (19) and outlet (20) at the top and bottom. Between the balloon and the rolled up hollow sermatte (14) forms a small space (11) for receiving the liquid.
  • the rigid structural part (18) is two-part ⁇ and has in the middle of the spaced balloons a jacket (30) in which water (31) flows for temperature control.
  • the inlet (32) and outlet (33) for the tempered water is firmly integrated in the jacket.
  • the rigid end pieces of the device are firmly connected to the final, polyurethane-stabilized hollow fiber mat (16) and preferably lead gas into the device via inlets (21) and outlets (22).
  • Fig. 6. Shows a sectional view (top view) of a cylindrical device for dialysis with integrated water-carrying and permeable material hollow fibers (35) with a connector (34).
  • a water-carrying hollow fiber bundle (35) in the center of the device.
  • the water-carrying hollow fiber can be omitted and replaced by oxygenation fibers or oxygenation modules (comparable to structure 35) which are coated with a semipermeable membrane.
  • Permeable hollow fibers (9) are located around this bundle of hollow fibers (35).
  • the non-rigid wall (10) is designed like a balloon and is placed over the hollow fiber arrangement.
  • the balloon with an inlet or outlet (21) is firmly connected to the rigid cylinder wall (18). Liquid can preferably flow in here and thus reaches the inner lumen of the hollow fiber.
  • a dialysis fluid flows in the space between the fibers (12) to absorb substances.
  • the device has a square oxygenation area consisting of superimposed hollow fiber mats with a total oxygenation area of approximately 1.8 m 2 and has a full volume of 250 ml (see FIG. 2).
  • the device in the upper part consists of water-bearing mats for temperature control.
  • Liver cells are isolated from a fresh pork liver by the action of collagenase and then centrifuged. After Resupenstechnik the cell in Krebs-Ringer solution or a comparable buffer, the cells with a defined cell count of 10 6 are - 10 7 cells / ml in the oxygenation e Nge introduced. The colonization of the outer hollow fiber is completed within two hours. To ensure a better distribution of the cells, the cell reactor is turned over when filling.
  • the cells flow with a continuous flow of approx. 250-500 ml / day. supplied with nutrient medium. Temperature control of the medium is not necessary.
  • the device is heated to 37 ° C. via the water-bearing mats and supplied with a defined gas composition via a water bath.
  • the functionality of the cells takes place, for example, by analyzing the albumin secretion, lactate and urea production.
  • the hepatocytes can be optimally cultivated for at least 3 weeks.
  • the highest albumin synthesis rates were between the 5th and 20th achieved.
  • the urea synthesis remained constant over a cultivation period of 21 days.
  • Studies of the diazepane metabolism show that the phase I metabolism of the hepatocytes is intact.
  • Studies with round cell reactors show comparable results.
  • Example 2 In a similar device as in Example 1, several devices are combined in a modular design. Oxygenation areas of several m 2 can thus arise. High-performance microorganism strains are immobilized on the hollow fiber diffusion membrane in the device. Hardly degradable substances from wastewater with toxic substances such as heavy metals, surfactants etc. are carried in the same compartment where the microorganisms are located via the densely packed hollow fibers. The oxygen supply is via the hollow fibers.
  • the reactors operate with flow rates of 0.2-0.6 liters / min and at temperatures between 20 - 40 ° C and can be operated for several months. Through direct and high oxygen input, the microorganisms can make optimal use of their high energy requirements. Alternatively, parts of microorganisms and fungi can also be used for plant cells or even multicellular organisms.
  • Example of use 3 An extremity or an organ with damage is oxygenated separately. If the extremity is a leg with a thrombus, a bypass is placed over the leg vein in the upper main vessel, thus isolating the extremity from the central blood circulation system. Alternatively, blood flow through the leg can be stopped with a pressure cuff. Catheters are inserted into the vessels through a small surgical procedure to ensure an extracorporeal circulation. The leg is treated with an extracorporeal circuit, for example, during the treatment period Oxygenator supplied with an integrated pump, for example of the type described (Fig. 3). Here flows z. B. Blood with 1 - 2 liters / mm through the extremity.
  • the oxygenation of the leg is coupled with therapy in such a way that very high doses of streptokinase or urokinase are administered to dissolve the clot.
  • the pump can apply a high pressure of up to 1 bar to mechanically remove the thrombus.
  • the advantage of this treatment is that it is possible to work with very high amounts of active ingredients for a short time without damaging the whole body.
  • Another advantage is that the extremity can be optimally and controlled supplied with oxygen for the treatment period. The therapeutic agent or the pollutants formed are then removed from the extremity by means of an additional dialysis or a piasma replacement. The external supply of oxygen can take place over several hours without tissue damage.

Abstract

Die Vorrichtung sieht einen Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensionen, Lösungen oder Flüssigkeiten vor und ist dadurch gekennzeichnet, dass flexible mit Funktionen verknüpfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder äussere Anpassungsprozesse ermöglichen. Hierbei bildet eine geometrisch definierte Anordnung aus Stoffaustausch- und/oder gaspermeablen Membranen die innere Struktur der Vorrichtung und ist gerichtet durchströmbar. Der Aufbau ist so konstruiert, dass die Vorrichtung innere und/oder äussere elastische Eigenschaften besitzt und mindestens mit einer nicht starren vorzugsweise elastischen Wandung ausgestattet ist und Druckschwankungen abpuffern kann.

Description

Vorrichtung zum Stoffaustausch und Kultivierung von Zellen
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Stoffaustausch von Gasen oder Stoffen mit Flüssigkeiten, Losungen und Suspensionen oder zur Kultivierung von Zellen oder Mikroorganismen mittels Hohlfasern oder flachen Stoffdurchlassigen Tragersystemen.
In der Medizin werden schon lange eine Vielzahl von Hohlfaser- Oxygenatoren verwendet, bei denen über die Membran ein Stoff- austausch von Sauerstoff in das Blut hinein und von Kohlendioxid aus dem Blut heraus erfolgt. Patent EP0292445 AI zur Oxy- genierung von Blut beschreibt einen Hohlfaseroxygenator in einem starren Gehäuse bestehend aus Hohlfaserbundel und zwei Kom- partments, in denen die Hohlfaser angeordnet sind. Patent EP 0534386B1 beschreibt eine Einrichtung zum Stoffaustausch mit biegsamen Eigenschaften gekennzeichnet durch Hohlfasern, die innerhalb eines Schlauches angeordnet sind. Hier ist jedoch die lange Konstruktion nachteilig. Sie erzeugt hohe unphysiologi- sehe Druckdifferenzen und die schlechte Durchstrombarkeit der Vorrichtung schadigt Zellen bzw. aktiviert das Gennnungssy- stem.
Im Bereich der Zellzuchtung werden ebenfalls Zellen über Membranen mit Sauerstoff versorgt oder über Diffusion mit lebenswichtigen Stoffen. Patent EP0590341A3 und WO12960 beschreibt ein Modul zur Züchtung von Zellen mit mehreren Hohlfasermembranen unterschiedlicher Funktion. Bekannt sind nach Patent (Bader WO 9318133) Plattenoxygenisatoren, die sich zur Zellkultivierung und zur Oxygenierung von Blut eignen. Die Anwendung von Hohlfasern im Bereich der Dialyse gehört ebenfalls zum Stand der Technik. Die bekannten Vorrichtungen besitzen keine homogene und geometrisch gleichmaßige Anordnung der Hohlfaserstruktu- ren, was jedoch wesentlich für eine optimale StoffVersorgung der Zellen ist.
Zum Stand der Technik gehören in der Regel Kultivierungsbehaltnisse, Oxygenatoren und Dialysatoren, die diffuse verteilte permeable Hohlfasern beinhalten. Die hier eingebrachten Zellen oder Medien umströmen die Fasern ungerichtet.
Der obige gangige technische Stand sieht zwar die Oxygenierung von Blut-Zellen über semipermeable Membranstrukturen oder Dif- fusionsmembranen vor, jedoch der Aufbau und die Trennung der Kompartments sind nicht so konzipiert, um eine schonende und optimale Stoffversorgung der Zellen zu gewahrleisten. Die Bauweise ist starr und erlaubt keine Volumenanderung, was zwangsweise zu einer hohen Druckdifferenz im System fuhrt. Hierbei werden die durchfließenden Flüssigkeiten wie Blut unphysiologischen Druckzustande ohne eine Pufferung ausgesetzt. Auf die hier eingebrachten Zellen wirkt eine besonders hohe Stressbelastung im Einstrombereich der Vorrichtung. Besonders schädigend wirken sich Druckschwankungen auf adherente Zellsysteme aus, die von Nahrmedium versorgt werden. Desweiteren können die bekannten Systeme nicht implantiert werden, um innenliegende Organe zu oxygenieren oder größere Mengen an autologen Zellen innerhalb des Korpers zu kultivieren. Die bekannten Verfahren zur Zellkultivierung besitzen gravierende Mangel in der Handhabung, Langzeitstabilitat und sind komplex in der Prozeßfuhrung, so dass der Einsatz in der Medizin fraglich ist. Desweiteren besitzen alle bekannten Vorrichtungen deutliche Mangel m der Art, dass Blutzellen und besonders suspendierte Gewebezellen über Pumpen geschadigt werden. Keine der bekannten Vorrichtungen kann selbständig Blut pumpen oder gerichtet fortbewegen. Diese Arbeit müssen zusatzliche Pumpen übernehmen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Vorrich- tung zu entwickeln, die folgende Aufgaben bewältigt:
Sie soll in der Medizin und im Bereich der Blutoxygenierung oder Dialyse oder Zellkultivierung einsetzbar sein.
Sie soll eine Modulbauweise ermöglichen.
Sie soll eine schonende Oxygenierung von Korperzellen und Mikroorganismen ermöglichen, bei dem die Zellen gepufferten Druckverhaltnissen ausgesetzt sind und einen kontinuierlichen Durchfluß von Blut oder anderen Flüssigkeiten gewahrleisten . Sie soll eine Oberflache für die Kultivierung von adherenten Zellen ausbilden und diese optimal mit Stoffen versorgen.
Sie soll als Implantat in den Korper eingebracht werden, um Korperbereiche langfristig zu versorgen.
Sie soll über flexible Wandungen ohne zusatzliche Pumpen Flüssigkeiten transportieren können. - Sie soll Stoffe über eine Wandung m das Innere der Vorrichtung einbringen können.
Sie soll über eine äußere Wandung volumenregulierbar und die Möglichkeit einer Temperierung besitzen. Sie soll durch Volumenveranderungen sich gegenseitig beein- flussende Adaptationsprozesse der Stoff/Gastransferkapazitat reversibel ermöglichen.
Die Erfindung lost diese Aufgabe durch eine Vorrichtung zum Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensio- nen, Losungen oder Flüssigkeiten die dadurch gekennzeichnet ist, dass flexible mit Funktionen verknupfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder äußere Anpassungsprozesse ermöglichen . Erfindungswesentlich sind, dass die Vorrichtung aus mindestens einer flexiblen vorzugsweise elastischen nicht starren Wandung aus biokompatiblen Kunststoffen wie Silikon oder Polyurethan besteht und im Innern eine geometrische vorzugsweise durchgan- gig homogene Anordnung von Hohlfasermatten oder Hohlfasern, αie z. B. aus Polypropylen, Polyethersulfon, Polymethylpenten, na- tiven Material wie Kollagen oder alternativ aus Stoffpermeabien flachen Stofftragern aus gesinterten Materialien oder Flachmer- branen bestehen. Um einen gerichteten Fluß durch die stoffper- meablen Hohlfasermatten oder Flachmembranen zu gewahrleisten, sollte die obere und/oder die untere Wandung flexible bzw. elastische Eigenschaften ausweisen. Die Seitenwande sollten vorzugsweise starr ausgebildet sein und keinen Flussigkeitsdurch- tritt an den Randern ermöglichen, so dass die Flüssigkeit ge- richtet über die inneren Strukturen fließen kann. Alternativ konnten erfindungsgemaß die Seitenwande flexibel und die inneren stoff-/gaspermeablen Strukturen flexible bzw. elastische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung lost die Aufgabe dadurch, dass z.B. die gasführenden oder stoffuhrenden Kapillaren vor- zugsweise aus elastischem Material bestehen und vorteilhafterweise zusatzlich über elastische Wirkfaden verbunden sind sowie eine molekulare Diffusion von Gasen oder Stoffen ermöglichen. Diese innenliegenden stoff-/gaspermeablen elastischen Strukturen dehnen sich bei einem erhöhten Innendruck, auf Grund der elastischen Außenwände der Vorrichtung, mit aus und verandern den Durchmesser der gasführenden Kapillaren und/oder den Abstand zwischen diesen. Die Volumenvergroßerung des Extrakappil- larraums bewirkt einen erhöhten Volumensog durch die Ausdehnung der elastischen Wandstrukturen und nachfolgend eine Erhöhung des Gasvolumensogs im intrakapillaren Raum mit entsprechender
Erweiterung des Kapillardurchmessers, wodurch sich zwangsläufig die Kapillarwandstarke reduziert. Diese bedingt quasi zeitgleich eine Erhöhung der Diffusionskapazitat im Moment des erhöhten Volumenstroms/Oxygenationsbedarfs . Zusatzlich bedeutet dies auch die Vermeidung von Kurzschlussstromen im System. Alternativ lassen sich Kurzschlussstrome reduzieren durch eine feste Verbindungen des Oxygenierungsmoduls mit der äußeren elastischen Wandung in Kombination mit einer strukturellen Ausge- staltung elastischer Vernetzungs- bzw. Verwebungsverbindungen der inneren stoff-/gaspermeablen Strukturen.
Zur Erhöhung der Biokompatibilitat eignen sich Heparin- oder Hydrogelbeschichtungen . Zur besseren Anlagerung der Zellen können vorzugsweise die innenliegenden Oberflachen zusatzlich mit Proteinen sprich Albumin sowie Matrixproteine, wie z. B. Fibro- nektm, Laminin, Gelatine, Kollagen oder Ligandpeptiden, beschichtet werden. Um eine verbesserte Anlagerung von Zellen zu ermöglichen, ist es von Vorteil wenn die Zwischenräume beispielsweise Kollagenstrukturen, die durch Gefriertrocknung entstehen können, beinhalten. Eine Endothelzellumantellung der Hohlfasern verbessert die Biokompatibilitat bei Blutkontakt und verringert die Schädlichen Einflüsse (Gerinnungs- und Komple- mentaktivierung) auf die Blutzellen. In diesem Fall darf kein Kollagen im direkten Blutkontakt stehen.
Erfindungswesentlich ist darüber hinaus, dass Blutflusse und die hier vorkommenden Druckdifferenzen, wie sie in kunstlichen Herzen oder pulsatil arbeiten Pumpsystemen bekannt sind, über nicht starre vorzugsweise elastische Wandungen physiologisch gepuffert werden. Eine elastische Wandung im Einstrombereich reduziert die Stressbelastung der Zellen in diesen Bereich. Diese Pufferwirkung ist wesentlich für einen zellschonenden Langzeitbetrieb bei höheren Blutflussen oder bei der Zellkultivierung von adherenten Zellen, die sich innerhalb der Vorrichtung befinden. Beispielsweise konnte Blut auf Grund der geringen Widerstände und Elastizität der Wandung durch die Vorrichtung mit Unterstützung des eigenen Herzzeitvolumen in die Vor- richtung pulsatil gedruckt werden. Die Stressbelastungen der
Blutzellen und Blutdruckänderungen im System fällt hierbei geringer aus als in bekannten vergleichbaren starren Systemen. Die nicht starren Wandungen der Vorrichtung reduziert nicht nur die Gefahr hoher Streßbelastung der eingebrachten Zellen, son- dern im Falle von Blut auch die damit verbundene Gerinnungsaktivierung. Weitere Vorteile sind gegeben, wenn die äußeren flexiblen Wandungen auch aus Materialien bestehen, über die von außen zusatzlich Stoffe über Diffusion ins innere der Vorrichtung gelangen. In der bevorzugten Ausfuhrungsform werden die inneren Strukturen der Vorrichtung von Blut oder Flüssigkeit umströmt. Der Stoffaustausch erfolgt über die innen liegenden Hohlfasern oder flachen Stofftrager.
Die m der Erfindung vorgesehene geometrische vorzugsweise homogene Anordnung mit definierten Abstanden der stoffpermeablen Strukturen ist wesentlich für die Kultivierung und den Stoffaustausch von Zellen, weil in allen Bereichen der Vorrichtung identische Bedingungen herrschen. Besonders adherente empfind- liehe Gewebezellen können so die äußeren Wandungen der stoff- permeablen Trager besiedeln und versorgt werden, weil auf kürzesten Weg die Stoffe mittels Diffusion durch die Hohlfaser zur Zelle gelangen. Im Vergleich zu einem direkten Sauersto feintrag m Nahrmedien steht hier die Loslichkeit von Sauerstoff, die lediglich 6,5 mg/Liter ausmacht, gegenüber. Diese Menge wird von den Zellen in weniger als einer Minute verbraucht. Die direkte Anlagerung von Zellen auf den Sauerstofftrager erhöht die Stoffwechselleistung der Zellen und garantiert, dass die Zellen einen 3-D-Zellverbund mit hohen Zelldichten auf der Hohlfaseroberflache ausbilden können.
In der bevorzugten Ausfuhrungsform für medizinische oder für industrielle Zwecke werden Hohlfasern eingesetzt, die für Gase permeabel sind. Als mögliche Form kann die Vorrichtung eine quadratische oder runde Form besitzen. Der Gasaustausch zwischen den durchströmenden Zellen, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Losungen erfolgt aufgrund der homogenen Anordnung der Hohlfasern unter gleichmaßigen Bedingungen, wobei ein aufbauender Druck im System sich über die flexible äußere Wandung ab- puffert und so dafür sorgt, dass die Zellen im System geschont werden. Gleichzeitig ändert sich das innere Volumen der Vorrichtung. Dieser Zustand wird vorzugsweise über die Ruckstell- krafte der flexiblen Wandung bis zu einem definierten Grad rückgängig gemacht. Alternativ kann die äußere Wandung so ge- fuhrt oder über eine zusätzliche starre äußere Hülle begrenzt werden. Das ausdehnbare Volumen der Vorrichtung ist hierbei definiert. Die Ruckstellkrafte der flexiblen Wandung verhindern auch das Aufliegen der Wandung auf die vorzugsweise gaspermeablen Hohlfasernmatten . Trotz der dichten Packung der Fasermat- ten und der hiermit erzielten hohen Oxygenierungsleistung des Systems sind Flußraten von mehreren wie z. B. 3 - 6 Liter/mm möglich. Alternativ kann eine Verteilerplatte zwischen äußerer Wandung und dem Hohlfasersystem verhindern, dass die Fasern me- chanisch oder über ein anliegendes Vakuum beschädigt werden. Diese Vorrichtung eignet sich besonders für die Oxygenierung von Blut und damit als kunstliche Lunge. Ein anderes Anwendungsgebiet ist die Dialyse, Plasmaseparation und Zellflltrati- on . Industriell laßt sich der hohe Eintrag von Sauerstoff auch nutzen, um große Losungsmengen oder Zellsuspensionen zu bega- sen. Ergänzend zu dieser Ausfuhrungsform kann die Vorrichtung über einen vorgelagerten Wärmetauscher temperiert werden. Die quadratische Form ermöglicht ferner die schichtweise geometrische Anordnung von Oxygemerungsfasern und Dialysefasern bzw. Hohlfasermatten. In dieser Ausfuhrungsform werden die Eigenschaften eines Oxygenators mit denen eines Dialysators kombiniert. Zellen können so gleichzeitig mit Sauerstoff versorgt und Synthesestoffe von Zellen können durch Dialyse entfernt werden. Durch die Homogenitat des Raumes zwischen den Hohlfa- sern verbessern sich die Diffusionsbedmgungen für gasformige sowie für alle anderen Stoffe in diesen Raum.
In Weiterbildung der Erfindung ermöglicht eine mechanische Antriebsvorrichtung in Verbindung mit der flexiblen Wandung ein schonendes Pumpen der Flüssigkeit in der Form, dass vorzugsweise in einer Bewegung in der y-Achse hin zur Vorrichtung die Flüssigkeit m der Vorrichtung vorgetrieben wird und m einer Bewegung weg von der Vorrichtung wieder angesogen wird. Ventile im Einlaß- und Auslaßbereich steuern und ermöglichen hierbei einen gerichteten Fluß. In dieser Ausfuhrungsform ist es von Vorteil, wenn die stoffpermeablen Tragerschichten aus flachen runden Strukturen bestehen und mittig über einen Zufuhrkanal Blut oder Flüssigkeit m die Tragerschichten verteilen.
Eine andere Form der Ausfuhrung besitzt eine starre äußere Hülle und innenliegende flexible, elastische stoff- oder gasaustauschende Strukturen. Zwischen der starren Hülle und den inneren stoffaustauschenden Strukturen, die ebenfalls von einer elastischen zusätzlichen äußeren Wandung umhüllt sind, befindet sich ein Arbeitsraum in den über Ein- und Auslassventile Flüssigkeiten oder Gase eingebracht werden. Strömt z. B. Flüssigkeit in diesem Raum, so werden die inneren elastischen Strukturen zusammengedruckt und z. B. Gas, welches sich innerhalb der Kappillaren befindet, sowie gleichzeitig Flüssigkeit aus dem extrakorporalen Raum der Vorrichtung weggedruckt. Eine gerichtete Pumpbewegung wird erzeugt, wenn Ventile die Einstrom- und Ausstrombereiche (für den extra- sowie intrazellularen Raum) der inneren Strukturen steuern. Wird die Flüssigkeit aus dem Arbeitsraum aktiv über Pumpen entfernt, so können sich die inneren Strukturen wieder ausdehnen und mit Flüssigkeit und Gas füllen .
In einer anderen runden Ausfuhrung besitzt der Zylinder im In- nern eine aufgerollte Hohlfasermatte, die homogen den gesamten inneren Raum ausfüllt. Mindestens im oberen Bereich befindet sich umlaufend eine elastische Wandung über die das Blut oder Flüssigkeiten in die inneren Strukturen der Vorrichtung gelenkt wird. Alternativ kann der obere Teil des Zylinders die Form ei- nes Ballons zur besseren Verteilung besitzen und in Kombination mit Ventilen und einer Mechanik Flüssigkeit gerichtet in die Vorrichtung pumpen. Alternativ kann in der runden Ausfuhrung ein Hohlfaserbundel bestehend aus z. B. 4 - 12 Fasern, von einer flexiblen Wandung semiperiablen elastischen Membran z. B. aus Polyurethan, Polypropylen, Teflon oder Silikon umkleidet sein. Mehrere dieser ummantelten Faserbundel bilden zusammen eine größere Einheit mit dem Vorteil, daß die innenliegenden Fasern die Oxygenierung von Medium und Zellen wie Leberzellen übernehmen und über die semipermeable Membran Stoffe und gelo- ster Sauerstoff zu den Blutzellen im Zwischenraum zwischen den Funktionseinheiten gelangen. Durch die Membran wird eine Vermischung der unterschiedlichen Zellsysteme verhindert. Die runde Ausführungsform eignet sich besonders für die Dialyse. Beispielsweise kann durch eine aufgerollte Hohlfasermatte Blut dialysiert und durch eine andere aufgerollte Hohlfasermatte
Blut oxygeniert werden. Die Fasern konnten hierbei auch alternierend geschichtet sein. In einer weiteren Ausfuhrung kann die Flüssigkeit von oben in die Vorrichtung einströmen. Hierbei ist d e nicht starre Wandung m Form eines Ballons endstandig zur aufgeroll en Hohlfa¬ sermatte. Die Ballonstruktur kann z. B. fest mit de~ι Bereich der Polyurethan verklebten Hohlfasern verbunden sei", über eine Dialyseflussigkeit , welche die Hohlfasern außen umströmt, findet ein Stoffaustausch statt. Vor dieser Vorrichtung oder im Anschluß kann eine Oxygenierung der Flüssigkeit nac bereits beschriebenen Muster erfolgen. Die Anordnung der Vorrichtungen erlaubt eine Kombination von unterschiedlichen stoffaustauschenden Prozessen, wie die Dialyse, Blutflltratior bzw. Plas- maseperation mit nachgeschalteter Oxygenierung.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung besteht αaπn, dass die Vorrichtung aus einer weiteren nicht starren au.eren Wandung besteht, in der Fl ssigkeit zur Temperierung gefuhrt wird. Alternativ ist in dieser Ausfuhrung eine definierte Volumenfle- xibilisierung durch den anliegenden Druck dadurch gegeben, dass die Ausdehnung der elastischen Wandung durch ein starres Gehau- se begrenzt wird und mindestens mit einer Leitung zugänglich ist. Als weitere Alternative können auch wasserführende Hohlfasern als Bündel in die Vorrichtung zentral enthalte^ sein. Vorteil dieser Ausfuhrung ist die große Oberflache und der direkte Kontakt mit dem Umgebungsmedium.
In einer weiterfuhrenden Ausfuhrungsform ist vorgesenen, daß aufliegend auf einem Hohlfasermodul oder auf eine flache biegsame Membrantragerstruktur eine dünne Kunststoffolie oder Membran, vorzugsweise aus Silikon, Teflon oder Polyurethan, aufge- bracht ist und diese Vorrichtung in einem Organismus zur Behandlung implantiert wird. Beispielsweise können in der Vorrichtung gentechnisch veränderte Zellen in einer Permanentkultur über die äußere Wandung bestimmte Stoffe mit der Umgebung austauschen und so Hormone oder Wirkstoffe dem Korper zufuhren. Die Wandung sollte hierbei biokompatible und gleichzeitig stoffpermeable Eigenschaften in sich vereinigen. Die Versorgung der Vorrichtung erfolgt über Leitungen und externer Peripheriegerate und vorteilhafterweise über implantierte Ports. Die Vorrichtung dient hierbei als Zellreaktor zur Kultivierung von Zellen und gleichzeitig als Mediumreservoir. Diese Vorrichtung stellt darüber hinaus eine kostengünstige Alternative dar. Sie ist auch bestens geeignet zur Kultivierung von Zellen im Labor¬ maßstab. Ein weiterer Vorteil dieser Ausfuhrung ist, dass die Schwerkraft ausreicht, um die Losung durch das stoffpermeable Modul zu drucken. Eine interessante Alternative bietet sich an, wenn Muskelzellen im Bauchraum des Korpers mechanisch die Membran bewegen und so Flüssigkeit gerichtet im Korper bewegen.
Im folgenden wird die Erfindung naher beschrieben und die Darstellungen enthalten ergänzende Ausfuhrungen der Erfindung.
Es versteht sich, dass die erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch m anderen Kombinationen oder in Allemstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Fig. 1 Funktionale Schnittdarstellung der erfindungsgemaßen Vorrichtung mit einer elastischen äußeren Wandung in Kombinati- on mit einer inneren elastischen stoffaustauschenden Hohlfaseranordnung .
Fig. 2a. Schnittdarstellung eines Hohlfasermoduls mit einer elastischen äußeren Wandung bei geringen Druckverhaltnissen im System.
Fig. 2b. Schnittdarstellung eines Hohlfasermoduls mit einer elastischen äußeren Wandung bei hohen Drucken im System.
Fig. 3a. Schnittdarstellung (Seitenansicht ) einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen mit einen in- nenliegenden flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul .
Fig. 3b. Schnittdarstellung (Draufsicht) einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen mit einen m- nenliegen flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul . Fig. 4. Schnittdarstellung einer Oxygenisatorvorπchtung mit integrierter Pumpfunktion für Blut m Kombination mit flachen runden gaspermeablen Gastragern.
Fig. 5. Schnittdarstellung einer zylindrischen ausgeführten Vorrichtung zur Oxygenierung mit einer aufgerollten Hohlfasermatte .
Fig. 6. Schnittdarstellung (Draufsieht ) einer zylindrischen Vor- richtung mit integrierten wasserführenden und stoffpermeablen Hohlfasern.
Fig. 1 zeigt eine funktionale Schnittdarstellung der erfin- dungsgemaßen Vorrichtung mit einer elastischen äußeren Wandung in Kombination mit einer inneren elastischen stoffaustauschenden Hohlfaseranordnung. Gezeigt ist eine Anordnung A. im Zustand einer geringen inneren Druckbelastung und eine Anordnung B. mit einer erhöhten Druckbelastung. Unterhalb einer elasti- sehen Wandung (10) befindet sich auszugsweise zwei Hohlfasern (9), die mit einem elastischen Wirkfaden (8) verbunden sind. Die Hohlfasern wiederum können z. B. als Hohlfasermatte vorliegen. Zwischen den oberen funktionalen Wandungen (10) und der angrenzenden funktionalen Hohlfaserwandung (7) befindet sich der mediumfuhrende Raum (11) und zwischen den Hohlfaseraußenflachen (7) bildet sich dieser Raum in einer anderen geometrischen raumlichen Anordnung (12) fort. Der mediumfuhrende Raum (11, 12) ist für Flüssigkeiten, Losungen oder Suspensionen wie Blut durchstrombar. Das innere Lumen der Hohlfaser (9) stellt in dieser Anordnung einen anderen getrennten mediumfuhrenden Raum, z. B. für gasformige Stoffe dar. Die Elastizität - hier dargestellt in einer Wölbung der gesamten Anordnung B.- rührt von einem inneren Mediumdruck (hier als Pfeile A dargestellt ) her , der auf die Innenstrukturen wirkt und sich über den flussig- keitsfuhrenden Raum fortsetzt und die äußere Wandung (10) wölbt. Die Elastizität der Anordnung verändert die Dimensionen der inneren Strukturen und vergrößert beispielsweise die medi- umfuhrenden Räume 11 und 12. Es ändert sich - wie hier dargestellt - auch die Dicke der Außenwandung (10), da diese den ge- samten Druck aufnimmt und sich m der Lange steckt. Dargestellt sind Hohlfasern, die mit elastischen Wirkfaden verbunden sinα. Vorteilhafterweise besitzen die Hohlfasern (9) selbst elastische Eigenschaften. Die Elastizität der inneren Strukturen (9,8) m Kombination mit der äußeren elastischen Wandung (10, vergrößert die raumlichen Abstände in der Vorrichtung dreidimensional. Positiv f r den kapazitiven Stoffaustausch ist, wenn über die elastische Außenwände (7) der Hohlfasern eine Reduzierung der Wandstarke stattfindet und damit die Diffusion der Stoffe über die Wandung zunimmt. Die Räume 11 und 12 können sich ungunstig auf die Mediumfuhrung verandern, wenn sich das Innenlumen der Hohlfaser über eine elastische äußere Wandung der Hohlfaser (7) vergrößert. Die dargestellte Adaptation der Mediumfuhrung m den Räumen der Vorrichtung verandern die Lei- stung der Vorrichtung im Bereich des Volumenflusses und αes kapazitiven Gasaustausches über die Hohlfasermembran. Über die steuerbare Anpassung der inneren Strukturen (9,8,7), in Kombination mit der äußeren Wandung (10), werden somit optimale Bedingungen für den Stoff- und Gasaustausch innerhalb der Vor- richtung geschaffen.
Fig. 2a. zeigt ein erstes Ausfuhrungsbeispiel der Erfindung m Schnittdarstellung. Es handelt sich um einen Oxygenator für die Oxygenierung von Blut. Alternativ können in diesem Modul Dialyse und Oxygenierungsfasermatten geschichtet vorliegen. Der Oxygenator besteht aus einen Oxygenierungsmodul bestehend aus Hohlfasern (9) gewirkt zu Hohlfasermatten (14), die über kreuz uberemandergelegt vorliegen. Die Anordnung der Hohlfasern ist streng geometrisch und homogen. Zwischen den Hohlfasern befindet sich der Raum (12) für den Durchfluss von Blut (hier mit Pfeilen (A) gekennzeichnet). An den Randern sind die Fasermatten mit Polyurethan (16) vergossen und im Anschluß befindet sich ein gasführender Raum (13). Die Zufuhrung der Gase erfolgt über getrennte Zu- (21) und Ableitung (22), die beispielsweise seitlich angeordnet sein können. Über und unter dem Modul ist eine elastische Wandung (10) ausgebildet, welche vorzugsweise an zentraler Stelle eine Zu- (19) und Ableitung (20) besitzt. Zur weiteren Abdichtung und Stabilisierung der aufliegenden elastischen Wandung wirα jeweils ein Deckrahmen (24) oberhalb und unterhalb der Vorrichtung mit dem Hohlfasermodul ver¬ schweißt. Bei dieser Vorrichtung strömt Blut (Pfeile A) von un¬ ten m den Raum (11) zwischen dem Hohlfasermodul und der ela¬ stischen Wandung und verdrangt die Luft im System. Eine Entl f¬ tung erfolgt über ein Entluftungsventil (23) am ooeren Auslaß (20). Dieser Vorrichtung kann zusatzlich ein Wärmetauscher vorgeschaltet sein, um die Fl ssigkeit m der Vorrichtung zu er¬ warmen .
Fig. 2b. zeigt eine Schnittdarstellung des Ausfuhrungsbeispiel 1 a. Hier ist schematiscr. dargestellt, dass die hohe Aufwölbung der äußeren Wandungen (10) einen hohen Druck im System anzeigt. Das Raumvolumen (11) über dem Hohlfasermodul der Vorrichtung ist hierbei deutlich erhöht und die Wandung sichtbar nach außen gewölbt. Die Pfeile A zeigen den Blutfluß durch die Vorrichtung und den Druck auf die Außenwandung an.
Fig. 3a. zeigt ein weiteres Ausfuhrungsbeispiel (Schnittdar- Stellung m Seitenansicht) als Reservoirkonstruktion zur Kultivierung von Zellen mit einem innenliegenden flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul . Die Hohlfasermatte (14) besitzt ober- und unterhalb eine dünnwandige Membran oder Folie (10). Die flach ausgeführte Vorrichtung besitzt seitliche Leitungen für die Ein- und Ausleitung von Gasen (21, 22) und Flüssigkeiten (19, 20). Die Hohlfasermatte ist mit einem gasführenden Raum (13) und über eine Rahmenkonstruktion (18) mit der Membran (10) verbunden. Die seitliche Wandung des Rahmens (18) ist hierbei stabil ausgeführt. Das Hohlfasermodul besteht aus einer langen homogen gewirkten Fasermatte (14), die in definierten Abstanden übereinander gefaltet vorliegt und an den Enden mit Polyurethan (16) vergossen wurde. Hierbei bildet sich ein definierter Raum (12) zwischen den Hohlfasern aus. Über eine Zuleitung (19) gelangt Nahrmedium (hier angezeigt über Pfeile B) in den Innenraum (11) der Vorrichtung und wird über eine Leitung (20) abgeleitet.
Fig. 3b zeigt eine Schnittdarstellung (Draufsicht der Fig. 3a) einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen. Die innenliegenden Fasern sind an den Enden (16) mit Polyurthan vergossen und bilden ein flaches gaspermeables Hohl- fasermattenmodul (14). Die Membran (10) der Vorrichtung ist seitlich mit dem Rahmen (18) verbunden, so dass die Flüssigkeit nur durch das Hohlfasermodul fließen kann. An den Seiten befinden sich eine Zu- (19) und eine Ableitung (20). Die Draufsicht zeigt mit Pfeile B an, wie die Flüssigkeit mittels eines Verteilerrohrs (25) über die Hohlfasermatte gefuhrt wird.
Fig. 4. zeigt die Schnittdarstellung einer Oxygenisatorvorrich- tung mit integrierter Pumpfunktion für Blut in Kombination mit flachen runden gaspermeablen Gastragern. Die flache Tragerstruktur besteht aus mikroporösen Stutzplatten mit einer Silikonmembran (15), die übereinander gestapelt sind. Das Blut (Pfeil A) gelangt hierbei über einen Einlaß (19) mit einem integrierten Ventil (26) in den Raum (11) zwischen dem Oxygenise- rungsmodul (mikroporöse Stutzplatten mit einer Silikonmembran) und der elastischen Wandung (10). Zur Pumpunterstutzung ist von außen auf die elastische Wandung ein mechanisches Element (28) fest angebracht, mit der die Wandung (10) auf und ab bewegt wird. In der Aufwartsbewegung strömt die Flüssigkeit ber das geöffnete Ventil (26) m die Vorrichtung. Durch eine Abwartsbewegung wird über den Flussigkeitsdruck das obige Ventil (26) geschlossen und im Gegenzug über den Flussigkeitsdruck das un- tere Ventil (27) geöffnet, so dass die Flüssigkeit in den Oxy- genierungsteil einstommen kann. Ein Mittelkanal (29) fuhrt die Flüssigkeit gleichmäßig in die Zwischenräume (12) der Oxygenie- rungsplatten . Eine Platte (17) grenzt hierbei den Oxygenie- rungsraum ab, so dass die Flüssigkeit oder das Blut nur seit- lieh abgeleitet werden kann und über einen Auslaß (20) die Vorrichtung verlaßt. Über ein Entluftungsventil (23) kann Luft im System eliminiert werden.
Fig. 5 zeigt eine Schnittdarstellung einer zylindrischen ausge- führten Vorrichtung zur Oxygenierung mit einer aufgerollten Hohlfasermatte. Die zylindrische Ausfuhrungsform besitzt in dieser Ausfuhrung jeweils oben und unten einen elastische Wandung (10) in Form eines Ballons mit integriertem Ein- (19) und Auslaß (20). Zwischen dem Ballon und der aufgerollten Hohlfa- sermatte (14) bildet sich ein kleiner Raum (11) zur Aufnahme der Flüssigkeit. Der starre Konstruktionsteil (18) ist zweitei¬ lig und besitzt in der Mitte der beabstandeten Ballons einen Mantel (30), in dem Wasser (31) zur Temperierung fließt. Der Ein- (32) und Auslaß (33) für das temperierte Wasser ist fest im Mantel integriert. Die starren Endstucke der Vorrichtung sind fest mit der endstandige polyurethanstabilisierten Hohlfasermatte (16) verbunden und leiten über Ein- (21) und Auslasse (22) vorzugsweise Gas in die Vorrichtung.
Fig. 6. Zeigt eine Schnittdarstellung (Draufsicht) einer zylindrischen Vorrichtung für die Dialyse mit integrierten wasserführenden und stoffpermeablen Hohlfasern (35) mit einem Anschlußstuck (34). In dieser Ausfuhrung befindet sich ein was- serfuhrendes Hohlfaserbundel (35) mittig m der Vorrichtung. Alternativ kann die wasserführende Hohlfaser entfallen und durch Oxygenierungsfasern oder Oxygenierungsmodule (vergleichbar Aufbau 35) die mit einer semipermeablen Membran ummantelt sind, ersetzt werden. Um diese Hohlfaserbundel (35) befinden sich stoffpermeable Hohlfasern (9) . Die nicht starre Wandung (10) ist wie ein Ballon ausgebildet und stülpt sich über die Hohlfaseranordnung. Der Ballon mit einem Ein- oder Auslaß (21) ist fest mit der starren Zylinderwandung (18) verbunden. Vorzugsweise Flüssigkeit kann hier einströmen und gelangt so m das Innenlumen der Hohlfaser. Im Raum zwischen den Fasern (12) fließt eine Dialyseflussigkeit zur Aufnahme von Stoffen.
Anwendungsbeispiel 1 Die Vorrichtung besitzt eine quadratische Oxygenierungsflache bestehend aus uberemandergelegte Hohlfasermatten mit einer gesamt Oxygenierungsflache von ca. 1,8 m2 und hat ein Fullvolumen von 250 ml (siehe Fig. 2.). Zusatzlich besteht die Vorrichtung im oberen Teil aus wasserführenden Matten zur Temperierung. Aus einer frischen Schweineleber werden Leberzellen durch Collagenase Einwirkung isoliert und anschließend zentπfugiert . Nach Resupensierung der Zellen in Krebsringerlosung oder vergleichbarem Puffer werden die Zellen mit einer definierten Zellzahl von 106 - 107 Zellen/ml in die Oxygenierungsvorrichtung e nge- bracht. Die Besiedlung der äußeren Hohlfaser ist innerhalb von zwei Stunden abgeschlossen. Um eine bessere Verteilung der Zellen zu gewährleisten, wird der Zellreaktor beim Füllen gewendet. Die Zellen werden mit einem kontinuierlichen Fluß von ca. 250 - 500 ml/Tag. mit Nährmedium versorgt. Eine Temperierung des Medium ist nicht notwendig. Über ein Wasserbad wird die Vorrichtung über die wasserführenden Matten auf 37 °C temperiert und mit einer definierten Gaszusammensetzung versorgt. Die Funktionalität der Zellen erfolgt beispielsweise über die Analyse der Albuminsekretion, Laktat- und Harnstoffproduktion. Die Kultivierung der Hepatozyten kann über mindestens 3 Wochen optimal erfolgen.
1 0 1 5 20 25 days in c u ltu re
0 1 0 1 5 20 25 d ays in c u ltu re
Obige Versuche zeigen Kultivierungsexperimente (n = 5) von primären Schweine-Hepatozyten, ohne eine zusätzliche Kollagenbe- schichtung der Hohlfasern. Es konnte eine Zelldichte von 10 - 50 x 106 Zellen pro ml Medium im Bioreaktor und eine Kulturdau- er von über 20 Tagen erzielt werden. Die höchster Albumin Syntheseraten wurden zwischen den 5 und 20 erzielt. Die HarnstoffSynthese blieb über einen Kuitivierungs- zeitraum von 21 Tagen konstant. Untersuchungen des Diazepan- Metabolismus zeigen, daß der Phase I-Metabolismus der Hepatozy- ten intakt ist. Untersuchungen mit runden Zellreaktoren zeigen vergleichbare Ergebnisse.
Anwendungsbeispiel 2
In einer ahnlichen Vorrichtung wie in Beispiel 1 werden mehrere Vorrichtungen in Modulbauweise zusammengeführt. Es können so Oxygenierungsflachen von mehreren m2 entstehen. A__f die Hohlfa- serdiffusionmembran in der Vorrichtung werden hocnleistungsfa- hige Mikroorganismenstamme immobilisiert. Über die dicht gepackten Hohlfasern werden schwerabbaubare Stoffe von Abwassern mit toxischen Stoffen, wie Schwermetalle, Tenside etc., im gleichen Kompartment, wo sich die Mikroorganismen befinden, gefuhrt. Die SauerstoffVersorgung erfolgt über die Hohlfasern. Die Reaktoren arbeiten hierbei mit Flußraten von 0,2 -0,6 Li- tern/min und bei Temperaturen zwischen 20 - 40 °C und können über mehrere Monate betrieben werden. Durch direkten und hohen Sauerstoffeintrag können die Mikroorganismen ihren hohen Energiebedarf optimal nutzen. Alternativ können ansteile von Mikro- Organismen und Pilze auch Pflanzenzellen oder sogar mehrzellige Organismen eingesetzt werden.
Anwendungsbeispiel 3 Eine Extremitat oder ein Organ mit einer Schädigung wird separat oxygeniert . Ist die Extremitat ein Bein mit einem Thrombus, so wird über die Beinvene am oberen Hauptgefaß ein Bypass gelegt und so die Extremitat vom zentralen BlutkreislaufSystem isoliert. Alternativ kann der Blutfluß durch das Bein mit einer Druckmanschette unterbunden werden. Katheter werden durch einen kleinen chirurgischen Eingriff in die Gefäße eingeführt, um einen extrakorporalen Kreislauf zu gewährleisten. Das Bein wird für den Zeitraum der Behandlung über einen extrakorporalen Kreislauf beispielweise mit einem Oxygenator mit einer integrierten Pumpe, z.B. der beschriebenen Art (Fig. 3), versorgt. Hierbei strömt z. B. Blut mit 1 - 2 Liter/mm durch die Extremitat. Die Oxygenierung des Beins wird mit einer Therapie in der Form gekoppelt, dass zur Auflosung des Gerinnsels sehr hohe Dosen an Streptokina- se oder Urokinase verabreicht werden. Zusatzlich kann durch die Pumpe ein hoher Druck bis 1 Bar angelegt werden um den Thrombus mechanisch zu entfernen. Vorteil dieser Behandlung ist, dass kurzzeitig mit sehr hohen Wirkstoffmengen gearbei- tet werden kann, ohne den ganzen Korper zu schadigen. Weiterer Vorteil ist, dass die Extremitat für den Behandlungszeitraum optimal und kontrolliert mit Sauerstoff versorgt werden kann. Anschließend wird über eine zusatzliche Dialyse oder über einen Piasmaersatz der therapeutische Wirkstoff bzw. die gebildeten Schadstoffe aus der Extremitat entfernt. Die externe Zufuhrung von Sauerstoff kann über mehrere Stunden ohne eine Gewebeschadigung erfolgen.

Claims

Vorrichtung zum Stoffaustausch und Kultivierung von ZellenPatentansprüche
1. Vorrichtung zum Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensionen, Losungen oder Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass flexible mit Funktionen verknupfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder au- ßere Anpassungsprozesse ermöglichen.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Struktur eine geometrisch definierte Anordnung aus Stoffaustausch- und/oder gaspermeablen Membranen mit mindestens einer nicht starren vorzugsweise elastischen
Wandung besitzt, welche gleichzeitig gerichtet durchstrombar ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die inneren gas- oder stoffpermeablen Membranen in sich elastisch verbunden sind und / oder die Membranen selbst elastische Eigenschaften besitzen.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Druckschwankungen abpuffert.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Zellen und Mikroorganismen sich dreidimensional und mehrschichtig an die raumfullenden homogenen und geometrisch angeordneten stoff- oder gaspermeablen Membranen (7,9,14,15) oder zusatzlich innenliegenden Strukturen anlagern und direkt mit Stoffen oder Gasen versorgt werden.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Zellen oder Mikroorganismen kultiviert werden können.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, das über mindestens eine elastische Wandung (10) und durch
Einbringen von vorzugsweise zusätzlichen Ventilen (26, 27) über eine mechanische Verbindung (28) m Kombination mit einer Auf- und Abbewegung Blut, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Losungen gepumpt werden.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass über mindestens eine elastische Wandung (7,9,14,15) und durch vorzugsweises Einbringen von zusatzlichen Ventilen m Kombination mit einer zusatzlichen starren äußeren Hülle druckgesteuert Blut, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Losungen und/oder gasformige Stoffe gepumpt werden.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die stoffpermeablen Membranen aus Hohlfasern (9, 14), die vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethersulfon, Poly- methylpenten oder Silikon bestehen und diese m Form von gewirkten Hohlfasermatten oder flachen Membranstrukturen (15) aus vorzugsweise gesinterten Materialien mit einer aufliegenden Membran aus Silikon-, Polyurethan oder Teflon enthalten .
10. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn- zeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) aus Material wie Silikon, Polyurethan, gaspermeablen oder stoffpermea- blen Folien wie Teflon oder ähnlich biokompatiblen und elastischen Materialien besteht.
11. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) eine Ballonstruktur ausbildet.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekenn- zeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) Anschlüsse für Leitungen besitzt.
13. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Blut, pflanzliche Zellen, Gewebezellen, Mi- kroorganismen oxygeniert werden oder einen Gasaustausch durchfuhren.
14. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dialyse oder Blutflltration bzw. Plas- maseperation stattfindet.
15. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß schichtweise Dialyse und Oxygenierungsfasern angeordnet sind und gleichzeitig eine Oxygenierung und Dialyse erfolgt.
16. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass in der Vorrichtung Hohlfasern ummantelt mit einer semipermeablen dünnen vorzugsweise elastischen Mem- bran vorliegen und mehrere dieser Einheiten zu einer Einheit zusammengefaßt sind.
17. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung implantierbar ist und über Leitungen von außen versorgt werden kann.
18. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Wandung aus einer Folie besteht und ein Flussigkeitsreservoir ausbildet.
19. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekenn- zeichnet, dass mindestens eine flexible oder elastische
Wandung zusatzlich für Stoffe permeabel ist.
20. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung über Muskelbewegung Flus- sigkeit oder Blut pumpt.
21. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine quadratisch oder zylindrische Form besitzt und eine Hohlfasermattenstruktur raumfullend enthalt.
22. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass über einem zweiten Kompartment eine Temperierung der Vorrichtung erfolgt.
23. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine Modulbauweise in Kombination einer Dialyse oder Filtration mit anschließender Oxygenierung erfolgt .
24. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass ein Warmetauscherkompartment in Form von Heizspiralen oder wasserdichten Hohlfasern vorgeschaltet ist .
25. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass über fixierte Mikroorganismen, Algen oder Pilze eine Reinigung von schwerabbaubaren Abwassern erfolgt.
26. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass mit Endothelzellen besiedelte Hohlfasermatten als bioartifizielle Lunge verwendet wird.
27. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass innenliegende Organe oder Extremitäten separat mit Sauerstoff versorgt werden können.
28. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 27, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Vorrichtung blutfreundliche Oberfla- chenbeschichtungen enthalt.
29. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass beispielsweise Kollagenstrukturen den Raum zwischen den Fasern auskleiden.
30. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflächen mit Proteine z.B. Albumin oder Matrixproteine wie Fibronektin, Laminin, Gelatine, Kollagen, Ligandpeptiden, mit Oberflachen aktiven Proteinen oder mit anderen oberflachenveredelnden Maßnahmen beschichtet sind, um die Biokompatibilitat zu verbessern.
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