DE10017690A1

DE10017690A1 - Vorrichtung zum Stoffaustausch und Kultivierung von Zellen

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Publication number: DE10017690A1
Application number: DE2000117690
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-08
Filing date: 2000-04-08
Publication date: 2001-10-25
Also published as: WO2001077284B1; WO2001077284A3; EP1278822A2; WO2001077284A2

Abstract

Die Vorrichtung sieht einen Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensionen, Lösungen oder Flüssigkeiten vor und ist dadurch gekennzeichnet, dass flexible mit Funktionen verknüpfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder äußere Anpassungsprozesse ermöglichen. Hierbei bildet eine geometrisch definierte Anordnung aus Stoffaustausch- und/oder gaspermeablen Membranen die innere Struktur der Vorrichtung und ist gerichtet durchströmbar. Der Aufbau ist so konstruiert, dass die Vorrichtung innere und/oder äußere elastische Eigenschaften besitzt und mindestens mit einer nicht starren vorzugsweise elastischen Wandung ausgestattet ist und Druckschwankungen abpuffern kann.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zum Stoffaustausch von Gasen oder Stoffen mit Flüssigkeiten, Lösungen und Suspensionen oder zur Kultivierung von Zellen oder Mikroorganismen mittels Hohlfasern oder flachen stoffdurchlässigen Trägersystemen.

In der Medizin werden schon lange eine Vielzahl von Hohlfaser- Oxygenatoren verwendet, bei denen über die Membran ein Stoffaustausch von Sauerstoff in das Blut hinein und von Kohlendioxid aus dem Blut heraus erfolgt. Patent EP 0292445 A1 zur Oxygenierung von Blut beschreibt einen Hohlfaseroxygenator in einem starren Gehäuse bestehend aus Hohlfaserbündel und zwei Kompartments, in denen die Hohlfaser angeordnet sind. Patent EP 0534386 B1 beschreibt eine Einrichtung zum Stoffaustausch mit biegsamen Eigenschaften gekennzeichnet durch Hohlfasern, die innerhalb eines Schlauches angeordnet sind. Hier ist jedoch die lange Konstruktion nachteilig. Sie erzeugt hohe unphysiologische Druckdifferenzen und die schlechte Durchströmbarkeit der Vorrichtung schädigt Zellen bzw. aktiviert das Gerinnungssystem.

Im Bereich der Zellzüchtung werden ebenfalls Zellen über Membranen mit Sauerstoff versorgt oder über Diffusion mit lebenswichtigen Stoffen. Patent EP 0590341 A3 und WO 12960 beschreibt ein Modul zur Züchtung von Zellen mit mehreren Hohlfasermembranen unterschiedlicher Funktion. Bekannt sind nach Patent (Bader, WO 93 18133) Plattenoxygenisatoren, die sich zur Zellkultivierung und zur Oxygenierung von Blut eignen. Die Anwendung von Hohlfasern im Bereich der Dialyse gehört ebenfalls zum Stand der Technik. Die bekannten Vorrichtungen besitzen keine homogene und geometrisch gleichmäßige Anordnung der Hohlfaserstrukturen, was jedoch wesentlich für eine optimale Stoffversorgung der Zellen ist.

Zum Stand der Technik gehören ebenfalls Kultivierungsbehältnisse, die defuse verteilte permeable Hohlfasern beinhalten. Die hier eingebrachten Zellen oder Medien umströmen die Fasern ungerichtet.

Der obige gängige technische Stand sieht zwar die Oxygenierung von Blut-Zellen über semipermeable Membranstrukturen oder Diffusionsmembranen vor, jedoch der Aufbau und die Trennung der Kompartments sind nicht so konzipiert, um eine schonende und optimale Stoffversorgung der Zellen zu gewährleisten. Die Bauweise ist starr und erlaubt keine Volumenänderung, was zwangsweise zu einer hohen Druckdifferenz im System führt. Hierbei werden die durchfließenden Flüssigkeiten wie Blut unphysiologischen Druckzustände ohne eine Pufferung ausgesetzt. Auf die hier eingebrachten Zellen wirkt eine besonders hohe Stressbelastung im Einströmbereich der Vorrichtung. Besonders schädigend wirken sich Druckschwankungen auf adherente Zellsysteme aus, die von Nährmedium versorgt werden. Desweiteren können die bekannten Systeme nicht implantiert werden, um innenliegende Organe zu oxygenieren oder größere Mengen an autologen Zellen innerhalb des Körpers zu kultivieren. Die bekannten Verfahren zur Zellkultivierung besitzen gravierende Mängel in der Handhabung, Langzeitstabilität und sind komplex in der Prozeßführung, so dass der Einsatz in der Medizin fraglich ist. Desweiteren besitzen alle bekannten Vorrichtungen deutliche Mängel in der Art, dass Blutzellen und besonders suspendierte Gewebezellen über Pumpen geschädigt werden. Keine der bekannten Vorrichtungen kann selbständig Blut pumpen oder gerichtet fortbewegen. Diese Arbeit müssen zusätzliche Pumpen übernehmen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zu entwickeln, die folgende Aufgaben bewältigt:

- Sie soll in der Medizin und im Bereich der Blutoxygenierung oder Dialyse oder Zellkultivierung einsetzbar sein.
- Sie soll eine Modulbauweise ermöglichen.
- Sie soll eine schonende Oxygenierung von Körperzellen und Mikroorganismen ermöglichen, bei dem die Zellen gepufferten Druckverhältnissen ausgesetzt sind und einen kontinuierlichen Durchfluß von Blut oder anderen Flüssigkeiten gewährleisten.
- Sie soll eine Oberfläche für die Kultivierung von adherenten Zellen ausbilden und diese optimal mit Stoffen versorgen.
- Sie soll als Implantat in den Körper eingebracht werden, um Körperbereiche langfristig zu versorgen.
- Sie soll über flexible Wandungen ohne zusätzliche Pumpen Flüssigkeiten transportieren können.
- Sie soll Stoffe über eine Wandung in das Innere der Vorrichtung einbringen können.
- Sie soll über eine äußere Wandung volumenregulierbar und die Möglichkeit einer Temperierung besitzen.
- Sie soll durch Volumenveränderungen sich gegenseitig beeinflussende Adaptationsprozesse der Stoff/Gastransferkapazität reversibel ermöglichen.

Die Erfindung löst diese Aufgabe durch eine Vorrichtung zum Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensionen, Lösungen oder Flüssigkeiten dadurch gekennzeichnet, dass flexible mit Funktionen verknüpfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder äußere Anpassungsprozesse ermöglichen.

Erfindungswesentlich sind, dass die Vorrichtung aus mindestens einer flexiblen vorzugsweise elastischen nicht starren Wandung aus biokompatiblen Kunststoffen wie Silikon oder Polyurethan besteht und im Innern eine geometrische vorzugsweise durchgängig homogene Anordnung von Hohlfasermatten oder Hohlfasern, die z. B. aus Polypropylen, Polyethersulfon oder Polymethylpenten oder alternativ aus Stoffpermeablen flachen Stoffträgern aus gesinterten Materialien oder Flachmembranen bestehen. Um einen gerichteten Fluß durch die stoffpermeablen Hohlfasermatten oder Flachmembranen zu gewährleisten, sollte die obere und/oder die untere Wandung flexible bzw. elastische Eigenschaften ausweisen. Die Seitenwände sollten vorzugsweise starr ausgebildet sein und keinen Flüssigkeitsdurchtritt an den Rändern ermöglichen, so dass die Flüssigkeit gerichtet über die inneren Strukturen fließen kann. Alternativ könnten erfindungsgemäß die Seitenwände flexibel und die inneren stoff- /gaspermeablen Strukturen flexible bzw. elastische Eigenschaften besitzen. Die Erfindung löst die Aufgabe dadurch, dass z. B. die gasführenden Kapillaren vorzugsweise aus elastischem Material bestehen und vorteilhafterweise zusätzlich über elastische Wirkfäden verbunden sind sowie eine molekulare Diffusion von Gasen ermöglichen. Diese innenliegenden stoff- /gaspermeablen elastischen Strukturen dehnen sich bei einem erhöhten Innendruck, auf Grund der elastischen Außenwände der Vorrichtung, mit aus und verändern den Durchmesser der gasführenden Kapillaren und/oder den Abstand zwischen diesen. Die Volumenvergrößerung des Extrakappillärraums bewirkt einen erhöhten Volumensog durch die Ausdehnung der elastischen Wandstrukturen und nachfolgend eine Erhöhung des Gasvolumensogs im intrakapillären Raum mit entsprechender Erweiterung des Kapillardurchmessers, wodurch sich zwangsläufig die Kapillarwandstärke reduziert. Diese bedingt quasi zeitgleich eine Erhöhung der Diffusionskapazität im Moment des erhöhten Volumenstroms/Oxygenationsbedarfs. Zusätzlich bedeutet dies auch die Vermeidung von Kurzschlussströmen im System. Alternativ lassen sich Kurzschlussströme reduzieren durch eine feste Verbindungen des Oxygenierungsmoduls mit der äußeren elastischen Wandung in Kombination mit einer strukturellen Ausgestaltung elastischer Vernetzungs- bzw. Verwebungsverbindungen der inneren stoff-/gaspermeablen Strukturen.

Zur Erhöhung der Biokompatibilität eignen sich Heparin- oder Hydrogelbeschichtungen. Zur besseren Anlagerung der Zellen können vorzugsweise die innenliegenden Oberflächen zusätzlich mit Proteinen sprich Albumin sowie Matrixproteine, wie z. B. Fibronektin, Laminin, Gelatine, Kollagen oder Ligandpeptiden, beschichtet werden.

Erfindungswesentlich ist darüber hinaus, dass Blutflüsse und die hier vorkommenden Druckdifferenzen, wie sie in künstlichen Herzen oder pulsatil arbeiten Pumpsystemen bekannt sind, über nicht starre vorzugsweise elastische Wandungen physiologisch gepuffert werden. Eine elastische Wandung im Einströmbereich reduziert die Stressbelastung der Zellen in diesen Bereich. Diese Pufferwirkung ist wesentlich für einen zellschonenden Langzeitbetrieb bei höheren Blutflüssen oder bei der Zellkultivierung von adherenten Zellen, die sich innerhalb der Vorrichtung befinden. Beispielsweise könnte Blut auf Grund der geringen Widerstände und Elastizität der Wandung durch die Vorrichtung mit Unterstützung des eigenen Herzzeitvolumen in die Vorrichtung pulsatil gedrückt werden. Die Stressbelastungen der Blutzellen und Blutdruckänderungen im System fällt hierbei geringer aus als in bekannten vergleichbaren starren Systemen. Die nicht starren Wandungen der Vorrichtung reduziert nicht nur die Gefahr hoher Streßbelastung der eingebrachten Zellen, sondern im Falle von Blut auch die damit verbundene Gerinnungsaktivierung. Weitere Vorteile sind gegeben, wenn die äußeren flexiblen Wandungen auch aus Materialien bestehen, über die von außen zusätzlich Stoffe über Diffusion ins innere der Vorrichtung gelangen. In der bevorzugten Ausführungsform werden die inneren Strukturen der Vorrichtung von Blut oder Flüssigkeit umströmt. Der Stoffaustausch erfolgt über die innen liegenden Hohlfasern oder flachen Stoffträger.

Die in der Erfindung vorgesehene geometrische vorzugsweise homogene Anordnung mit definierten Abständen der stoffpermeablen Strukturen ist wesentlich für die Kultivierung von Zellen, weil in allen Bereichen der Vorrichtung identische Bedingungen herrschen. Besonders adherente empfindliche Gewebezellen können so die äußeren Wandungen der stoffpermeablen Träger besiedeln und versorgt werden, weil auf kürzesten Weg die Stoffe mittels Diffusion durch die Hohlfaser zur Zelle gelangen. Im Vergleich zu einem direkten Sauerstoffeintrag in Nährmedien steht hier die Löslichkeit von Sauerstoff, die lediglich 6,5 mg/Liter ausmacht, gegenüber. Diese Menge wird von den Zellen in weniger als einer Minute von Zellen verbraucht. Die direkte Anlagerung von Zellen auf den Sauerstoffträger erhöht die Stoffwechselleistung der Zellen und garantiert das die Zellen ein 3-D-Zellverbund mit hohen Zelldichten auf der Hohlfaseroberfläche ausbilden können.

In der bevorzugten Ausführungsform für medizinische oder für industrielle Zwecke werden Hohlfasern eingesetzt, die für Gase permeable sind. Als mögliche Form kann die Vorrichtung eine quadratische oder runde Form besitzen. Der Gasaustausch zwischen den durchströmenden Zellen, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen erfolgt aufgrund der homogenen Anordnung der Hohlfasern unter gleichmäßigen Bedingungen, wobei ein aufbauender Druck im System sich über die flexible äußere Wandung abpuffert und so dafür sorgt, dass die Zellen im System geschont werden. Gleichzeitig ändert sich das innere Volumen der Vorrichtung. Dieser Zustand wird vorzugsweise über die Rückstellkräfte der flexiblen Wandung bis zu einem definierten Grad rückgängig gemacht. Alternativ kann die äußere Wandung so geführt oder über eine zusätzliche starre äußere Hülle begrenzt werden. Das ausdehnbare Volumen der Vorrichtung ist hierbei definiert. Die Rückstellkräfte der flexiblen Wandung verhindern auch das Aufliegen der Wandung auf die vorzugsweise gaspermeablen Hohlfasernmatten. Trotz der dichten Packung der Fasermatten und der hiermit erzielten hohen Oxygenierungsleistung des Systems sind Flußraten von mehreren wie z. B. 3-6 Liter/min möglich. Alternative kann eine Verteilerplatte zwischen äußerer Wandung und dem Hohlfasersystem verhindern, dass die Fasern mechanisch oder über ein anliegendes Vakuum beschädigt werden. Diese Vorrichtung eignet sich besonders für die Oxygenierung von Blut und damit als künstliche Lunge. Ein anderes Anwendungsgebiet ist die Dialyse, Plasmaseparation und Zellfiltration. Industriell läßt sich der hohe Eintag von Sauerstoff auch nutzen, um große Lösungsmengen oder Zellsuspensionen zu begasen. Ergänzend zu dieser Ausführungsform kann die Vorrichtung über einen vorgelagerten Wärmetauscher temperiert werden.

In Weiterbildung der Erfindung ermöglicht eine mechanische Antriebsvorrichtung in Verbindung mit der flexiblen Wandung ein schonendes Pumpen der Flüssigkeit in der Form, dass vorzugsweise in einer Bewegung in der y-Achse hin zur Vorrichtung die Flüssigkeit in der Vorrichtung vorgetrieben wird und in einer Bewegung weg von der Vorrichtung wieder angesogen wird. Ventile im Einlaß- und Auslaßbereich steuern und ermöglichen hierbei einen gerichteten Fluß. In dieser Ausführungsform ist es von Vorteil, wenn die stoffpermeablen Trägerschichten aus flachen runden Strukturen bestehen und mittig über einen Zuführkanal Blut oder Flüssigkeit in die Trägerschichten verteilen.

Eine andere Form der Ausführung besitzt eine starre äußere Hülle und innenliegende flexible, elastische stoff- oder gasaustauschende Strukturen. Zwischen der starren Hülle und den inneren stoffaustauschenden Strukturen, die ebenfalls von einer elastischen zusätzlichen äußeren Wandung umhüllt sind, befindet sich ein Arbeitsraum in den über Ein- und Auslassventile Flüssigkeiten oder Gase eingebracht werden. Strömt z. B. Flüssigkeit in diesem Raum, so werden die inneren elastischen Strukturen zusammengedrückt und z. B. Gas, welches sich innerhalb den Kappillaren, sowie gleichzeitig Flüssigkeit im extrakorporalen Raum aus der Vorrichtung gedrückt. Eine gerichtete Pumpbewegung wird erzeugt, wenn Ventile die Einström- und Ausströmbereiche (für den extra- sowie intrazellulären Raum) der inneren Strukturen steuern. Wird die Flüssigkeit aus dem Arbeitsraum aktiv über Pumpen entfernt, so können sich die inneren Strukturen wieder ausdehnen und mit Flüssigkeit und Gas füllen.

In einer anderen runden Ausführung besitzt der Zylinder im Innern eine aufgerollte Hohlfasermatte, die homogen den gesamten inneren Raum ausfüllt. Mindestens im oberen Bereich befindet sich umlaufend eine elastische Wandung über das Blut oder Flüssigkeiten in die inneren Strukturen der Vorrichtung gelenkt wird. Alternativ kann der obere Teil des Zylinders die Form eines Ballons zur besseren Verteilung besitzen und in Kombination mit Ventilen und einer Mechanik Flüssigkeit gerichtet in die Vorrichtung pumpen.

In einer weiteren Ausführung kann die Flüssigkeit von oben in die Vorrichtung einströmen. Hierbei ist die nicht starre Wandung in Form eines Ballons endständig zur aufgerollten Hohlfasermatte. Die Ballonstruktur ist fest im Bereich der Polyurethan verklebten Hohlfasern verbunden. Über eine Dialyseflüssigkeit, welche die Hohlfasern außen umströmt, findet ein Stoffaustausch statt. Vor dieser Vorrichtung oder im Anschluß kann eine Oxygenierung der Flüssigkeit nach bereits beschriebenen Muster erfolgen. Die Anordnung der Vorrichtungen erlaubt eine Kombination von unterschiedlichen stoffaustauschenden Prozessen, wie die Dialyse, Blutfiltration bzw. Plasmaseperation mit nachgeschalteter Oxygenierung.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die Vorrichtung aus einer weiteren nicht starren äußeren Wandung besteht, in der Flüssigkeit zur Temperierung geführt wird. Alternativ ist in dieser Ausführung eine definierte Volumenflexibilisierung durch den anliegenden Druck dadurch gegeben, dass die Ausdehnung der elastischen Wandung durch ein starres Gehäuse begrenzt wird und mindestens mit einer Leitung zugänglich ist. Als weitere Alternative können auch wasserführende Hohlfasern als Bündel in die Vorrichtung zentral enthalten sein. Vorteil dieser Ausführung ist die große Oberfläche und der direkte Kontakt mit dem Umgebungsmedium.

In einer weiterführenden Ausführungsform ist vorgesehen, daß aufliegend auf einem Hohlfasermodul oder auf eine flache biegsame Membranträgerstruktur eine Kunststoffolie oder Membran, vorzugsweise aus Teflon oder Polyurethan, aufgebracht ist und diese Vorrichtung in einem Organismus zur Behandlung implantiert wird. Beispielsweise können in der Vorrichtung gentechnisch veränderte Zellen in einer Permanentkultur über die äußere Wandung bestimmte Stoffe mit der Umgebung austauschen und so Hormone oder Wirkstoffe dem Körper zuführen. Die Wandung sollte hierbei biokompatible und gleichzeitig stoffpermeable Eigenschaften in sich vereinigen. Die Versorgung der Vorrichtung erfolgt über Leitungen und externer Peripheriegeräte und vorteilhafterweise über implantierte Ports. Die Vorrichtung dient hierbei als Zellreaktor zur Kultivierung von Zellen und gleichzeitig als Mediumreservoir. Diese Vorrichtung stellt darüber hinaus eine kostengünstige Alternative dar. Sie ist auch bestens geeignet zur Kultivierung von Zellen im Labormaßstab. Ein weiterer Vorteil dieser Ausführung ist, dass die Schwerkraft der Lösung ausreicht, um diese durch das stoffpermeable Modul zu drücken. Eine interessante Alternative bietet sich an, wenn Muskelzellen im Bauchraum des Körpers mechanisch die Membran bewegen und so Flüssigkeit gerichtet im Körper bewegen.

Folgend wird die Erfindung näher beschrieben und die Darstellungen enthalten ergänzende Ausführungen der Erfindung.

Es versteht sich, dass die erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.

Fig. 1 Funktionale Schnittdarstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer elastischen äußeren Wandung in Kombination mit einer inneren elastischen stoffaustauschenden Hohlfaseranordnung.

Fig. 2a. Schnittdarstellung eines Hohlfasermoduls mit einer elastischen äußeren Wandung bei geringen Druckverhältnissen im System.

Fig. 2b. Schnittdarstellung eines Hohlfasermoduls mit einer elastischen äußeren Wandung beim hohen Drücken im System.

Fig. 3a. Schnittdarstellung (Seitenansicht)einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen mit einen innenliegenden flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul.

Fig. 3b. Schnittdarstellung (Draufsicht) einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen mit einen innenliegen flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul.

Fig. 4. Schnittdarstellung einer Oxygenisatorvorrichtung mit integrierter Pumpfunktion für Blut in Kombination mit flachen runden gaspermeablen Gasträgern.

Fig. 5. Schnittdarstellung einer zylindrischen ausgeführten Vorrichtung zur Oxygenierung mit einer aufgerollten Hohlfasermatte.

Fig. 6. Schnittdarstellung (Draufsicht)einer zylindrischen Vorrichtung mit integrierten wasserführenden und stoffpermeablen Hohlfasern.

Fig. 1 zeigt eine funktionale Schnittdarstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer elastischen äußeren Wandung in Kombination mit einer inneren elastischen stoffaustauschenden Hohlfaseranordnung. Gezeigt ist eine Anordnung A. im Zustand einer geringen inneren Druckbelastung und eine Anordnung B. mit einer erhöhten Druckbelastung. Unterhalb einer elastischen Wandung (10) befindet sich auszugsweise zwei Hohlfasern (9), die mit einem elastischen Wirkfaden (8) verbunden sind. Die Hohlfasern wiederum können z. B. als Hohlfasermatte vorliegen. Zwischen den oberen funktionalen Wandungen (10) und der angrenzenden funktionalen Hohlfaserwandung (7) befindet sich der mediumführende Raum (11) und zwischen den Hohlfaseraußenflächen (7) bildet sich dieser Raum in einer anderen geometrischen räumlichen Anordnung (12) fort. Der mediumführende Raum (11, 12) ist für Flüssigkeiten, Lösungen oder Suspensionen wie Blut durchströmbar. Das innere Lumen der Hohlfaser (9) stellt in dieser Anordnung einen anderen getrennten mediumführenden Raum, z. B. für gasförmige Stoffe dar. Die Elastizität - hier dargestellt in einer Wölbung der gesamten Anordnung B. - rührt von einem inneren Mediumdruck (hier als Pfeile A dargestellt)her, der auf die Innerenstrukturen wirkt und sich über den flüssigkeitsführenden Raum fortsetzt und die äußere Wandung (10) wölbt. Die Elastizität der Anordnung verändert die Proportionen der inneren Strukturen und vergrößert beispielsweise die mediumführenden Räume 11 und 12. Es ändert sich - wie hier dargestellt - auch die Dicke der Außenwandung (10), da diese den gesamten Druck aufnimmt und sich in der Länge steckt. Dargestellt sind Hohlfasern, die mit elastischen Wirkfäden verbunden sind. Vorteilhafterweise besitzen die Hohlfasern (9) selbst elastische Eigenschaften. Die Elastizität der inneren Strukturen (9, 8) in Kombination mit der äußeren elastischen Wandung (10) vergrößert die räumlichen Abstände in der Vorrichtung dreidimensional. Positiv für den kapazitiven Stoffaustausch ist, wenn über die elastische Außenwände (7) der Hohlfasern eine Reduzierung der Wandstärke stattfindet und damit die Diffusion der Stoffe über die Wandung zunimmt. Die Räume 11 und 12 können sich ungünstig auf die Mediumführung verändern, wenn sich das Innenlumen der Hohlfaser über eine elastische äußere Wandung der Hohlfaser (7) vergrößert. Die dargestellte Adaptation der Mediumführung in den Räumen der Vorrichtung verändern die Leistung der Vorrichtung im Bereich des Volumenflusses und des kapazitiven Gasaustausches über die Hohlfasermembran. Über die steuerbare Anpassung der inneren Strukturen (9, 8, 7), in Kombination mit der äußeren Wandung (10), werden somit optimale Bedingungen für den Stoff- und Gasaustausch innerhalb der Vorrichtung geschaffen.

Fig. 2a. zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel der Erfindung in Schnittdarstellung. Es handelt sich um einen Oxygenator für die Oxygenierung von Blut. Der Oxygenator besteht aus einen Oxygenierungsmodul bestehend aus Hohlfasern (9) gewirkt zu Hohlfasermatten (14), die über kreuz übereinandergelegt vorliegen. Die Anordnung der Hohlfasern ist streng geometrisch und homogen. Zwischen den Hohlfasern befindet sich der Raum (12) für den Durchfluss von Blut (hier mit Feilen (A) gekennzeichnet). An den Rändern sind die Fasermatten mit Polyurethan (16) vergossen und im Anschluß befindet sich ein gasführender Raum (13). Die Zuführung der Gase erfolgt über getrennte Zu- (21) und Ableitung (22), die beispielsweisse seitlich angeordnet sein können. Über und unter dem Modul ist eine elastische Wandung (10) ausgebildet, welche vorzugsweise an zentraler Stelle eine Zu- (19) und Ableitung (20) besitzt. Zur weiteren Abdichtung und Stabilisierung der aufliegenden elastischen Wandung wird jeweils ein Deckrahmen (24) oberhalb und unterhalb der Vorrichtung mit dem Hohlfasermodul verschweißt. Bei dieser Vorrichtung strömt Blut (Feile A) von unten in den Raum (11) zwischen dem Hohlfasermodul und der elastischen Wandung und verdrängt die Luft im System. Eine Entlüftung erfolgt über ein Entlüftungsventil (23) am oberen Auslaß (20). Dieser Vorrichtung kann zusätzlich ein Wärmetauscher vorgeschaltet sein, um die Flüssigkeit in der Vorrichtung zu erwärmen.

Fig. 2b. zeigt eine Schnittdarstellung des Ausführungsbeispiel 1a. Hier ist schematisch dargestellt, dass die hohe Aufwölbung der äußeren Wandungen (10) einen hohen Druck im System anzeigt. Das Raumvolumen (11) über dem Hohlfasermodul der Vorrichtung ist hierbei deutlich erhöht und die Wandung sichtbar nach außen gewölbt. Die Pfeile A zeigen den Blutfluß durch die Vorrichtung und den Druck auf die Außenwandung an.

Fig. 3a. Zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel (Schnittdarstellung in Seitenansicht) als Reservoirkonstruktion zur Kultivierung von Zellen mit einem innenliegenden flachen gaspermeablen Hohlfasermattenmodul. Die Hohlfasermatte (14) besitzt ober- und unterhalb eine dünnwandige Membran oder Folie (10). Die flach ausgeführte Vorrichtung besitzt seitliche Leitungen für die Ein- und Ausleitung von Gasen (21, 22) und Flüssigkeiten (19, 20). Die Hohlfasermatte ist mit einem gasführenden Raum (13) und über eine Rahmenkonstruktion (18) mit der Membran (10) verbunden. Die seitliche Wandung des Rahmens (18) ist hierbei stabil ausgeführt. Das Hohlfasermodul besteht aus einer langen homogen gewirkten Fasermatte (14), die in definierten Abständen übereinander gefaltet vorliegt und an den Enden mit Polyurethan (16) vergossen wurde. Hierbei bildet sich ein definierter Raum (12) zwischen den Hohlfasern aus. Über eine Zuleitung (19) gelangt Nährmedium (hier angezeigt über Pfeile B) in den Innenraum (11) der Vorrichtung und wird über eine Leitung (20) abgeleitet.

Fig. 3b zeigt eine Schnittdarstellung (Draufsicht der Fig. 3a) einer Konstruktion mit Reservoirfunktion zur Kultivierung von Zellen. Die innenliegenden Fasern sind an den Enden (16) mit Polyurthan vergossen und bilden ein flaches gaspermeablen Hohlfasermattenmodul (14). Die Membran (10) der Vorrichtung ist seitlich mit dem Rahmen (18) verbunden, so dass die Flüssigkeit nur durch das Hohlfasermodul fließen kann. An den Seiten befinden sich eine Zu- (19) und eine Ableitung (20). Die Draufsicht zeigt mit Pfeile B an, wie die Flüssigkeit mittels eines Verteilerrohrs (25) über die Hohlfasermatte geführt wird.

Fig. 4. zeigt Schnittdarstellung einer Oxygenisatorvorrichtung mit integrierter Pumpfunktion für Blut in Kombination mit flachen runden gaspermeablen Gasträgern. Die flache Trägerstruktur besteht aus mikroporösen Stützplatten mit einer Silikonmembran (15), die übereinander gestappelt sind. Das Blut (Pfeil A) gelangt hierbei über einen Einlaß (19) mit einem integrierten Ventil (26) in den Raum (11) zwischen dem Oxygeniserungsmodul (mikroporöse Stützplatten mit einer Silikonmembran) und der elastischen Wandung (10). Zur Pumpunterstützung ist von außen auf die elastische Wandung ein mechanisches Element (28) fest angebracht, mit der die Wandung (10) auf und ab bewegt wird. In der Aufwärtsbewegung strömt die Flüssigkeit über das geöffnete Ventil (26) in die Vorrichtung. Durch eine Abwärtsbewegung wird über den Flüssigkeitsdruck das obige Ventil (26) geschlossen und im Gegenzug über den Flüssigkeitsdruck das untere Ventil (27) geöffnet, so dass die Flüssigkeit in den Oxygenierungsteil einstömmen kann. Ein Mittelkanal (29) führt die Flüssigkeit gleichmäßig in die Zwischenräume (12) der Oxygenierungsplatten. Eine Platte (17) grenzt hierbei den Oxygenierungsraum ab, so dass die Flüssigkeit oder das Blut nur seitlich abgeleitet werden kann - und über einen Auslaß (20) die Vorrichtung verläßt. Über ein Entlüftungsventil (23) kann Luft im System eliminiert werden.

Fig. 5 zeigt eine Schnittdarstellung einer zylindrische ausgeführten Vorrichtung zur Oxygenierung mit einer aufgerollten Hohlfasermatte. Die zylindrische Ausführungsform besitzt in dieser Ausführung jeweils oben und unten einen elastische Wandung (10) in Form eines Ballons mit integriertem Ein- (19) und Auslaß (20). Zwischen dem Ballon und der aufgerollten Hohlfasermatte (14) bildet sich ein kleiner Raum (11) zur Aufnahme der Flüssigkeit. Der starre Konstruktionsteil (18) ist zweiteilig und besitzt in der Mitte der beabstandeten Ballons einen Mantel (30), in dem Wasser (31) zur Temperierung fließt. Der Ein- (32) und Auslaß (33) für das temperierte Wasser ist fest im Mantel integriert. Die starren Endstücke der Vorrichtung sind fest mit der endständige polyurethanstabilisierten Hohlfasermatte (16) verbunden und leiten über Ein- (21) und Auslässe (22) vorzugsweise Gas in die Vorrichtung.

Fig. 6. Zeigt eine Schnittdarstellung (Draufsicht) einer zylindrischen Vorrichtung für die Dialyse mit integrierten wasserführenden und stoffpermeablen Hohlfasern (35) mit einem Anschlußstück (34). In dieser Ausführung befindet sich ein wasserführendes Hohlfaserbündel (35) mittig in der Vorrichtung. Alternativ kann die wasserführende Hohlfaser entfallen. Um diese befinden sich stoffpermeable Hohlfasern (9). Die nicht starre Wandung (10) ist wie ein Ballon ausgebildet und stülpt sich über die Hohlfaseranordnung. Der Ballon mit einem Ein- oder Auslaß (21) ist fest mit der starren Zylinderwandung (18) verbunden. Vorzugsweise Flüssigkeit kann hier einströmen und gelangt so in das Innenlumen der Hohlfaser. Im Raum zwischen den Fasern (12) fließt eine Dialyseflüssigkeit zur Aufnahme von Stoffen.

Anwendungsbeispiel 1

Die Vorrichtung besitzt eine quadratische Oxygenierungsfläche bestehend aus übereinandergelegte Hohlfasermatten mit einer gesamt Oxygenierungsfläche von 1,8 m² und hat ein Füllvolumen von 250 ml (Fig. 1.). Zusätzlich besteht die Vorrichtung im oberen Teil aus wasserführenden Matten zur Temperierung. Aus einer frischen Schweineleber werden Leberzellen isoliert und anschließend mit Collagenase behandelt und zentrifugiert. Nach Resupensierung der Zellen in Krebsringer oder vergleichbare Puffer werden die Zellen mit definierter Zellzahl von 10⁶-10⁷ Zellen/ml in die Oxygenierungsvorrichtung eingebracht. Die Besiedlung der äußeren Hohlfaser ist innerhalb von zwei Stunden abgeschlossen. Um eine bessere Verteilung der Zellen zu gewährleisten, wird der Zellreaktor beim Füllen gewendet. Die Zellen werden mit einem kontinuierlichen Fluß von ca. 250-500 ml/Tag. mit Nährmedium versorgt. Eine Temperierung des Medium ist nicht notwendig. Über ein Wasserbad wird die Vorrichtung über die wasserführenden Matten auf 37°C temperiert und mit OP- Gas aus der Flasche versorgt. Die Funktionalität der Zellen erfolgt beispielsweise über die Analyse der Albuminsekretion, Laktat- und Harnstoffproduktion. Die Kultivierung der Hepatozyten kann über 3 Wochen optimal kultiviert werden.

Anwendungsbeispiel 2

In einer ähnlichen Vorrichtung wie in Beispiel 1 werden mehrere Vorrichtungen in Modulbauweise zusammengeführt. Es können so Oxygenierungsflächen von mehreren m² entstehen. Auf die Hohlfaserdiffusionmembran in der Vorrichtung werden hochleistungsfähige Mikroorganismenstämme immobilisiert. Über die dicht gepackten Hohlfasern werden schwerabbaubare Stoffe von Abwässern mit toxischen Stoffen, wie Schwermetalle, Tenside etc., im gleichen Kompartment, wo sich die Mikroorganismen befinden, geführt. Die Sauerstoffversorgung erfolgt über die Hohlfasern. Die Reaktoren arbeiten hierbei mit Flußraten von 0,2-0,6 Litern/min und bei Temperaturen zwischen 20-40°C und können über mehrere Monate betrieben werden. Durch direkten und hohen Sauerstoffeintrag können die Mikroorganismen ihren hohen Energiebedarf optimal nutzen.

Anwendungsbeispiel 3

Eine Extremität oder ein Organ mit einer Schädigung wird separat oxygeniert. Ist die Extremität ein Bein mit einem Thrombus, so wird über die Beinvene am oberen Hauptgefäß ein Bypass gelegt und so die Extremität vom zentralen Blutkreislaufsystem isoliert. Das Bein wird für den Zeitraum der Behandlung über einen extrakorporalen Kreislauf beispielweise mit einem Oxygenator mit einer integrierten Pumpe, z. B. der beschriebenen Art (Fig. 3), versorgt. Hierbei fließt ein Blutfluß zwischen 1-2 Liter/min durch die Extremität. Die Oxygenierung des Beins wird mit einer Therapie in der Form gekoppelt, dass zur Auflösung des Gerinnsels hohe Dosen an Streptokinase oder Urokinase verabreicht werden. Vorteil dieser Behandlung ist, dass kurzzeitig mit sehr hohen Wirkstoffmengen gearbeitet werden kann, ohne den ganzen Körper zu schädigen. Weiterer Vorteil ist, dass die Extremität für den Behandlungszeitraum optimal und kontrolliert mit Sauerstoff versorgt werden kann. Anschließend wird über eine zusätzliche Dialyse oder über einen Plasmaersatz der therapeutische Wirkstoff bzw. die gebildeten Schadstoffe aus der Extremität entfernt. Die externe Zuführung von Sauerstoff kann über mehrere Stunden ohne eine Gewebeschädigung erfolgen.

Claims

1. Vorrichtung zum Stoff- und Gasaustausch von Zellen, Mikroorganismen, Suspensionen, Lösungen oder Flüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass flexible mit Funktionen verknüpfbare Wandungen und Strukturen innere und/oder äußere Anpassungsprozesse ermöglichen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die innere Struktur eine geometrisch definiere Anordnung aus Stoffaustausch- und/oder gaspermeablen Membranen mit mindestens einer nicht starren vorzugsweise elastischen Wandung besitzt, welche gleichzeitig gerichtet durchströmbar ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die inneren gas- oder stoffpermeablen Membranen in sich elastisch verbunden sind und/oder die Membranen selbst elastische Eigenschaften besitzen.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung Druckschwankungen abpuffert.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Zellen und Mikroorganismen sich dreidimensional und mehrschichtig an die raumfüllenden homogenen und geometrisch angeordneten stoff- oder gaspermeablen Membranen (7, 9, 14, 15) anlagern und direkt mit Stoffen oder Gasen versorgt werden.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Zellen oder Mikroorganismen kultiviert werden können.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, das über mindestens eine elastische Wandung (10) und durch Einbringen von vorzugsweise zusätzlichen Ventilen (26, 27) über eine mechanische Verbindung (28) in Kombination mit einer Auf- und Abbewegung Blut, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen gepumpt werden.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass über mindestens eine elastische Wandung (7, 9, 14, 15) und durch vorzugsweises Einbringen von zusätzlichen Ventilen in Kombination mit einer zusätzlichen starren äußeren Hülle druckgesteuert Blut, Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen und/oder gasförmige Stoffe gepumpt werden.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die stoffpermeablen Membranen aus Hohlfasern (9, 14), die vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethersulfon, Polymethylpenten oder Silikon bestehen und diese in Form von gewirkten Hohlfasermatten oder flachen Membranstrukturen (15) aus vorzugsweise gesinterten Materialien mit einer aufliegenden Membran aus Silikon-, Polyurethan oder Teflon enthalten.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) aus Material wie Silikon, Polyurethan, gaspermeablen Folien wie Teflon oder ähnlich biokompatiblen und elastischen Materialien besteht.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) eine Ballonstruktur ausbildet.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine nicht starre Wandung (10) Anschlüsse für Leitungen besitzt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass Blut, Gewebezellen oder Mikroorganismen oxygeniert werden.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dialyse oder Blutfiltration bzw. Plasmaseperation stattfindet.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung implantierbar ist und über Leitungen von außen versorgt werden kann.

16. . Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Wandung aus einer Folie besteht und ein Flüssigkeitsreservoir ausbildet.

17. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine flexible oder elastische Wandung zusätzlich für Stoffe permeabel ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung über Muskelbewegung Flüssigkeit oder Blut pumpt.

19. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine quadratisch oder zylindrische Form besitzt und eine Hohlfasermattenstruktur raumfüllend enthält.

20. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass über einem zweiten Kompartment eine Temperierung der Vorrichtung erfolgt.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass eine Modulbauweise in Kombination einer Dialyse oder Filtration mit anschließender Oxygenierung erfolgt.

22. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass ein Wärmetauscherkompartment in Form von Heizspiralen oder wasserdichten Hohlfasern vorgeschaltet ist.

23. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass über fixierte Mikroorganismen eine Reinigung von schwerabbaubaren Abwässern erfolgt.

24. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass mit Endothelzellen besiedelte Hohlfasermatten als bioartifizielle Lunge verwendet wird.

25. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass innenliegende Organe oder Extremitäten separat mit Sauerstoff versorgt werden können.

26. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung blutfreundliche Oberflächenbeschichtungen enthält.

27. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberflächen mit Proteine z. B. Albumin oder Matrixproteine wie Fibronektin, Laminin, Gelatine, Kollagen, Ligandpeptiden, mit Oberflächen aktiven Proteinen oder mit anderen oberflächenveredelnden Maßnahmen beschichtet sind, um die Biokompatibilität zu verbessern.