EP1268496A1 - Diphosphines chirales hydrosolubles - Google Patents

Diphosphines chirales hydrosolubles

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Publication number
EP1268496A1
EP1268496A1 EP01921464A EP01921464A EP1268496A1 EP 1268496 A1 EP1268496 A1 EP 1268496A1 EP 01921464 A EP01921464 A EP 01921464A EP 01921464 A EP01921464 A EP 01921464A EP 1268496 A1 EP1268496 A1 EP 1268496A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
compound according
formula
acid
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01921464A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christine Saluzzo
Thierry Lamouille
Marc Lemaire
Robert Ter Halle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B01J2531/96—Water

Definitions

  • the invention relates to water-soluble chiral diphosphines useful as ligands in the synthesis of water-soluble complexes for asymmetric catalysis.
  • the preparation of water-soluble catalyst complexes is desirable in order to facilitate the implementation of asymmetric reactions in a biphasic medium. Furthermore, the supply of water-soluble catalyst complexes makes it possible to carry out asymmetric reactions in a single-phase aqueous or hydroorganic medium.
  • the catalyst is easily separated from the reaction products by elimination of the aqueous phase, the reaction products remaining dissolved in the organic phase.
  • Application FR 99 02 1 19 relates to a process for the preparation of chiral diphosphines useful as ligands in the synthesis of complexes intended for asymmetric catalysis which correspond to formula I.
  • A represents naphthyl or phenyl
  • An and Ar 2 independently represent a saturated or aromatic carbocyclic group
  • the present invention provides water soluble ligands prepared from the compounds of formula I which are useful in the preparation of water soluble complexes effective in asymmetric catalysis.
  • the invention relates to a water-soluble compound of formula ⁇
  • - A represents naphthyl or phenyl
  • - An and Ar 2 independently represent a saturated or aromatic carbocyclic group
  • X a , X b are independently chosen from an amino group, an ammonium group and an amino group modified by a linear polyoxyalkylenated chain; it being understood that at least one of X a and X b represents ammonium or modified amino.
  • phenyl and naphthyl radicals are optionally substituted.
  • carrier radical is understood to mean, according to the invention, an optionally substituted monocyclic or polycyclic radical, preferably C 3 - C 50 . Preferably, it is a C 3 -C 18 radical, preferably mono-, bi- or tricyclic.
  • the carbocyclic radical can comprise a saturated part and / or an aromatic part.
  • the carbocyclic radical comprises more than one cyclic nucleus (in the case of polycyclic carbocycles)
  • the cyclic nuclei can be condensed two by two or attached two by two by ⁇ bonds.
  • saturated carbocyclic radicals are cycloalkyl groups.
  • cycloalkyl groups are cyclic saturated hydrocarbon radicals, preferably C 3 -C 18, more preferably C 3 -C 1 0, including cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl or norbornyl.
  • aromatic carbocyclic radicals are the groups
  • substituents of the phenyl, naphthyl and carbocyclic radicals are therefore any which do not interfere with the complexing of the ligand to the metal during the preparation of the catalyst.
  • substituents are the alkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkyl, thioalkoxyalkyl, polyoxyalkylene, -S0 3 H, -S0 3 M radicals where M is a metallic or ammonium cation, -PO 3 H 2 , -PO 3 HM or -PO 3 M 2 where M is as defined above.
  • alkyl means a hydrocarbon radical, linear or branched, preferably having from 1 to 15 carbon atoms, better still from 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms.
  • M is an alkali metal cation such as Na, Li or K.
  • alkyl, alkoxy, thioalkoxy, alkoxyalkyl and thioalkoxyalkyl radicals the alkyl parts are saturated, linear or branched hydrocarbon radicals, comprising in particular up to 25 carbon atoms, and, for example from 1 to 12 carbon atoms, better still from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1-methylpentyl, 3- methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1 - methyl-1-ethylpropyl, heptyle, 1-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyle, 2- ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, decyl, 1-methylnonyl, 3,7-dimethyloctyl and 7,7-
  • polyoxyalkylene type substituent is meant a linear polyoxyalkylenated chain attached to the phenyl, naphthyl and carbocyclic groups by an oxygen atom situated at the end, said chain consisting of oxyalkylene units where alkylene is preferably C 2 -C 5 , better still in C 2 -C3.
  • said chain comprises up to 200 oxyalkylene units, preferably from 100 to 150.
  • the substituents are alkyl or alkoxy groups.
  • A represents naphthyl or phenyl, optionally substituted by one or more radicals chosen from (C ⁇ -C 6 ) alkyl and (C ⁇ -C 6 ) alkoxy; and Ar-i, Ar 2 independently represent a phenyl group optionally substituted by one or more (CrC ⁇ Jalkyle or (C ⁇ -Ce) alkoxy; or a (C -Cs) cycloalkyl group optionally substituted by one or more groups (C ⁇ -C 6 ) alkyl.
  • alkyl groups examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, 1- methylpentyle, 3-methylpentyle, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and 1-methyl-1-ethylpropyl.
  • the alkyl radical comprises from 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy designates the radical -O-alkyl where alkyl is as defined above.
  • the cycloalkyl groups are chosen from cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • each of the naphthyl and phenyl groups representing A can be substituted.
  • Ar * ⁇ and Ar 2 are independently phenyl optionally substituted by methyl or tert-butyl; or (C 5 -C 6 ) cycloalkyl optionally substituted by methyl or tert-butyl.
  • Ar-i and Ar 2 are identical.
  • a much preferred meaning of Ar-i and Ar 2 is optionally substituted phenyl.
  • A represents naphthyl optionally substituted by one to five, preferably one to two, groups chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy. More preferably, A represents unsubstituted naphthyl.
  • A represents optionally substituted phenyl
  • a group of more particularly preferred compounds consists of the compounds of formula ⁇ prepared from compounds of formula I having an axis of symmetry C 2 to the exclusion of any other element of symmetry.
  • Ar-i and Ar 2 are as defined above and S represents a compatible substituent as defined above, and for example alkyl or alkoxy, preferably Ci-C ⁇ ,
  • the compounds of formula I are optically active.
  • the racemic mixtures of the compounds of formula I lead to racemic ⁇ compounds which can be used according to the invention in combination with a chiral amine for the selective hydrogenation of ketones as will be explained below.
  • amino group modified by a polyoxyalkylenated chain designates an amino group linked to a polyoxyalkylenated chain via an appropriate bridging chain.
  • a polyoxyalkylenated chain is a polymer chain made up of alkylene oxide units, preferably of C 2 -C 5, for example C 2 -C 3 .
  • the recurring units of the polyoxyalkylenated chains have the formula:
  • Ri and R 2 are independently chosen from a hydrogen atom; an alkyl group optionally substituted by aryl; alkoxy and / or aryloxy; an aryl group; each aryl group being optionally substituted.
  • alkyl and aryl groups are generally as defined above.
  • Suitable substituents of the aryl group are, for example, alkyl and alkoxy.
  • R 1 and R 2 in the above formula represent a hydrogen atom.
  • a first group of ammonium salts consists of the salts resulting from the addition of a compound of formula I
  • a second group of ammonium salts consists of the salts resulting from the addition of a compound of formula I
  • mineral acid suitable for the preparation of a salt of a compound of formula I mention may be made of nitric acid, a hydrohalic acid (such as hydrochloric or hydrobromic acid), a sulfuric acid (including at least one acid function is in free form, the other possibly being in salified form) or a phosphoric acid (at least one acid function of which is in free form, the others possibly being in salified form).
  • nitric acid such as hydrochloric or hydrobromic acid
  • sulfuric acid including at least one acid function is in free form, the other possibly being in salified form
  • a phosphoric acid at least one acid function of which is in free form, the others possibly being in salified form.
  • sulfuric or phosphoric acid has at least one acid function in salified form, this is preferably salified with an alkali or alkaline-earth metal.
  • the salt formula of the compound of formula I is preferably the following:
  • monocarboxylic acid designates a saturated and / or cyclic, saturated or aromatic aliphatic molecule, carrying a single -COOH function.
  • aliphatic and cyclic molecule is meant a molecule comprising both a cyclic part and an aliphatic part.
  • polycarboxylic is meant according to the invention saturated aliphatic and / or saturated or aromatic cyclic molecules carrying more than one -COOH function, preferably carrying 1, 2 or 3 -COOH functions.
  • Cyclic carboxylic acids are carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or polycyclic.
  • the carbocyclic radicals, saturated or aromatic, are as defined above.
  • saturated or aromatic mono- or polycyclic heterocycles forming the heterocyclic radicals are pyridine, furan, thiophene, pyrrole, pyrrazole, imidazole.
  • Other examples are pyrrolidine, diox
  • heterocycles are in particular pyridine, furan, thiophene, pyrrole, benzofuran and benzothiophene.
  • carboxylic acids are acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, acid maleic, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, cinnamic acid, manoleic acid, triflic acid, methane-sulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , salicylic acid and benzoic acid.
  • the addition salt is easily prepared by bringing the acid and the compound of formula I into contact, at room temperature, in a suitable solvent capable of dissolving the compound of formula I.
  • a suitable solvent is for example an aprotic solvent such as than a halogenated aliphatic hydrocarbon (of the dichloromethane or trichlorethylene type) or halogenated aromatic such as benzene or halogenated toluene.
  • the acid When the acid is monocarboxylic, it is necessary to react at least two equivalents of acid on the compound of formula I. When the acid is dicarboxylic, one molar equivalent is sufficient.
  • the inventors have realized that after coordination with an appropriate metal, the resulting water-soluble complex acts as a catalyst in asymmetric synthesis.
  • the preferred polyoxyalkylenated derivatives (i) of the invention consist of one or more polyoxyalkylenated chains, of one or more Gi groups of formula:
  • A, An and Ar 2 are as defined above, and further comprise the number of bridging chains suitable for the attachment of said groups Gi and G 2 to said polyoxyalkylenated chains.
  • the groups Gi and / or G 2 can either cap the ends of polyoxyalkylenated chains, or be linked to internal units of said polyoxyalkylenated chains.
  • a first type of polyoxyalkylene derivative (i) is a linear polyoxyalkylene carrying at least one group G-i as defined above.
  • G-i can be located at the end of the polyoxyalkylenated chain, or be attached to an internal motif of the polyoxyalkylenated chain so as not to cap either end of the polyoxyalkylenated chain.
  • a second type of polyoxyalkylene derivative (i) consists of at least one G 2 group as defined above, each amino radical of said group G being attached to a polyoxyalkylene chain.
  • the two amino radicals of the same G 2 group can be attached to the same polyoxyalkylenated chain or to two distinct polyoxyalkylenated chains.
  • each NH radical of said G 2 groups can either cap the end of a polyoxyalkylenated chain, or be connected to an internal motif of a polyoxyalkylenated chain so as not to cap the end of a polyoxyalkylenated chain.
  • the NH radicals of the groups G1 and / or G2 above which are linked to the end of a polyoxyalkylenated chain are attached to said polyoxyalkylenated chain via a chain bridging formula:
  • C is linked to -NH- and D is linked to the oxygen atom at the end of the polyoxyalkylenated chain, and where - C represents a bond, the group -CO-; or -CO-NH-;
  • - alk represents a bond, an alkylene group or a group -CH (L) - where L is the side chain of an ⁇ -amino acid to which is optionally grafted a polyoxyalkylenated chain;
  • - D represents the group -CO-; -NH-CO-; or the group -CH (OH) -CH 2 -.
  • said bridging chain -C-alk-D- is chosen from:
  • L is the side chain of a natural or synthetic ⁇ -amino acid to which a polyoxyalkylenated chain is optionally grafted.
  • alkylene denotes a linear or branched aliphatic divalent hydrocarbon group, preferably having from 1 to 10 carbon atoms, better still from 1 to 6 carbon atoms, more advantageously still from 1 to 2 carbon atoms.
  • ⁇ -amino acid is meant according to the invention, any natural ⁇ -amino acid or any analog or synthetic derivative that can be envisaged.
  • the letter ⁇ indicates that the amino function and the carboxylic acid function of the ⁇ -amino acid are attached to the same carbon atom which further carries a hydrogen atom and a side chain L.
  • the side chains of natural ⁇ -amino acids are well known.
  • the side chain can represent a hydrogen atom (as in the case of glycine); an alkyl group (as in the case of alanine, valine, leucine, isoleucine and praline); an alkyl group substituted by hydroxy, by alkythio, by thiol, by carboxy, by amino, by aminocarbonyl and / or by guanidino (as in the case of threonine, serine, methionine, cysteine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, arginine and lysine); an arylalkyl group optionally substituted for example by hydroxy (as in the case of tyrosine and phenylalanine); or a heteroarylalkyl group (as in the case of tryptophan and histidine).
  • L represents the side chain of an ⁇ -amino acid, or alternatively the side chain of a basic ⁇ -amino acid having a terminal amino group substituted by -CO-O- POA, POA representing a polyoxyalkylenated chain.
  • Particularly advantageous side chains are the side chains H (glycine), - (CH 2 ) 3 -OH (norleucine) and - (CH 2 ) -NH-CO-O-POA where POA is a polyoxyalkylenated chain.
  • the groups G1 and / or G2 are attached to the polyoxyalkylenated chain without covering the ends of the said chain.
  • the groups Gi and / or G2 are linked to an internal motif of the polyoxyalkylenated chain.
  • the radicals -NH- of groups G1 and G 2 are linked to said polyoxyalkylenated chain by a bridging chain of formula -alk-CO- where alk represents an alkylene chain as defined above, CO is linked to NH and alk is directly attached to the polyoxyalkylene chain.
  • the side chain has the formula
  • the polyoxyalkylene derivative (i) comprises less than 20 G1 and / or G2 groups, preferably less than 15, better still less than 10.
  • a first preferred subgroup of polyoxyalkylene derivatives (i) consists of polyoxyalkylene derivatives comprising a single group G1 or a single group G2. For these derivatives (i), it is preferred that the groups G1 or G2 are attached at the end of the polyoxyalkylenated chain.
  • polyoxyalkylene derivatives consist of polyoxyalkylene derivatives (i) comprising from 2 to 20 groups G1 and / or G2, preferably from 3 to 15, better still from 4 to 10.
  • the groups G1 or G2 do not cover the ends of the polyoxyalkylenated chains but are attached to internal units of said polyoxyalkylenated chains.
  • this latter type of derivative (i) comprises exclusively G1 groups.
  • the ends of the polyoxyalkylenated chains not carrying a G1 or G2 group are preferably capped by hydroxy or alkoxy groups.
  • the derivative (i) comprises a single group Gi
  • the latter is preferably linked to a linear polyoxyalkylenated chain having a number of "alkylene oxide" units of at least 20, preferably included between 20 and 150, better still between 50 and 120.
  • the molar mass of the derivative (i) preferably varies between 1000 and 9000.
  • the molar mass of the derivative (i) preferably varies between 3000 and 7000.
  • the derivative (i) comprises a single group G 2
  • this is preferably linked to two linear polyoxyalkylenated chains ⁇ by each of its groups -NH, each linear polyoxyalkylenated chain having a number of "alkylene oxide" units d '' at least 10, preferably between 10 and 150, better still between 50 and 120.
  • the molar mass preferably varies between 2000 and 15000
  • the molar mass preferably varies between 5000 and 12000.
  • - n which is an average value, varies between 5 and 150, preferably between 15 and 150, better still between 50 and 120;
  • - R 3 represents H or alkyl
  • - W represents -O-C-alk-D, where C, alk and D are as defined above.
  • n is defined so as to ensure the water-solubility of the corresponding compound II.
  • water-soluble means a molecule which has a greater solubility in water than in octanol-1 as described in "Principles and Practices of solvent extraction", J. Rydberg, C diffas and GR Choppin, 1992, M. Dekker editions, chapter II, page 66.
  • n is at least 10.
  • n is between 10 and 150, better still between 50 and 120.
  • the molar mass of compound II varies between 2000 and 15000, better still between 5000 and 12000.
  • POA represents the monovalent group of formula:
  • R * ⁇ , R 2 , n and R 3 are as defined above.
  • R 3 H or -OCH 3 are preferred.
  • the compound ⁇ is a compound of formula:
  • the compounds of formula I can be prepared by implementing the following process, which comprises the steps consisting in: i) carrying out the bromination of a diol of formula XXXIV:
  • A is as defined above; ii) esterifying the compound of formula XXXV obtained in the previous step by the action of a sulfonic acid or of an activated form thereof so as to obtain the corresponding disulfonate; iii) substituting the two bromine atoms for cyano groups by reacting the disulfonate obtained in the previous step with an appropriate nucleophilic agent so as to obtain the corresponding nitrile; iv) coupling of a phosphine of formula XXXVI:
  • step (i) the phenyl nucleus, respectively naphthyl, of the diol of formula II, is brominated by the action of an appropriate brominating agent.
  • A is a phenyl ring which is unsubstituted or bearing in the meta position relative to the OH group a substituent, such as (C ⁇ -C 6 ) alkyl or (Cr C ⁇ jalcoxy, the corresponding diol of formula XXXIVa:
  • Si and S 2 are as defined for S above or independently represent a hydrogen atom, an alkyl or alkoxy group, preferably in C ⁇ -C 6 , leads to the corresponding brominated compound of formula XXXVa:
  • the hydroxyl groups present on the naphthyl and phenyl nuclei direct the electrophilic reaction so that the position of the bromine atoms on these nuclei is well determined.
  • the bromination reaction of phenyl or naphthyl rings is an electrophilic reaction which is easily carried out by the action of Br on the corresponding diol.
  • This reaction can be carried out in the presence of a catalyst such as a Lewis acid and in particular iron chloride.
  • a catalyst such as a Lewis acid and in particular iron chloride.
  • the diols of formula XXXIV are so reactive that it is desirable to carry out the bromination at low temperature, for example between -78 ° and -30 ° C, preferably between -78 ° C and -50 ° C.
  • the bromination takes place in an inert aprotic solvent such as a halogenated aromatic hydrocarbon (for example chlorobenzene and dichlorobenzene); a nitrated aromatic hydrocarbon such as nitrobenzene; an optionally halogenated aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, methylene chloride, carbon tetrachloride or dichloroethane; or an alicyclic hydrocarbon.
  • a halogenated aromatic hydrocarbon for example chlorobenzene and dichlorobenzene
  • a nitrated aromatic hydrocarbon such as nitrobenzene
  • an optionally halogenated aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane, methylene chloride, carbon tetrachloride or dichloroethane
  • an alicyclic hydrocarbon such as a halogenated aromatic hydrocarbon (for example chlorobenzene and dichlorobenzene); a nitrated aromatic hydro
  • aromatic hydrocarbons having aromatic nuclei depleted in electrons that is to say carrying one or more electron-withdrawing substituents, can be used.
  • halogenated aliphatic hydrocarbons and in particular methylene chloride.
  • the molar ratio of the brominating agent to the diol XXXIV varies between 2 and 5, better still between 2 and 3.
  • the concentration of reagents can vary widely between 0.01 and 10 mol / l, for example between 0.05 and 1 mol / l.
  • the hydroxyl functions of the diol XXXV are esterified by the action of a sulfonic acid or of an activated form thereof, so as to obtain the corresponding disulfonate.
  • the nature of the sulfonic acid used is not decisive in itself.
  • the sulfonic acid has the formula: P-SO 2 -OH where P represents an aliphatic hydrocarbon group; an aromatic carbocyclic group; or an aliphatic group substituted by an aromatic carbocyclic group.
  • aliphatic hydrocarbon group is understood to mean in particular an alkyl group as defined above, optionally substituted.
  • the nature of the substituent is such that it does not react under the conditions of the esterification reaction.
  • a preferred example of an alkyl group substituent is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • aromatic carbocyclic group is meant the mono- or polycyclic aromatic groups and in particular the mono-, bi- or tricyclic groups defined above and for example, phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl.
  • the aromatic carbocyclic group is optionally substituted.
  • the nature of the substituent is not critical since it does not react under the conditions of esterification.
  • the substituent is optionally halogenated alkyl, alkyl being as defined above and halogen representing chlorine, fluorine, bromine or iodine and, preferably chlorine.
  • optionally halogenated alkyl denotes perfluorinated alkyl such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • the sulfonic acid has the formula:
  • P-SO2-OH where P represents (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl optionally substituted by one or more (C ⁇ -C 6 ) optionally halogenated alkyl; (C ⁇ -C- 6 ) optionally halogenated alkyl; or (C 6 -C ⁇ 0 ) aryl- (C ⁇ -C 6 ) alkyl in which the aryl group is optionally substituted by one or more (Ci-C ⁇ jalkyle optionally halogen and the alkyl group is optionally halogen.
  • Suitable examples of such sulfonic acids are paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, the latter being more particularly preferred.
  • an activated derivative of sulfonic acid is used.
  • activated derivative is meant a sulfonic acid in which the acid function -SO 3 H is activated, for example by the formation of an anhydride bond or of the group -SO 3 CI.
  • a particularly advantageous sulfonic acid derivative is the symmetrical anhydride of trifluoromethanesulfonic acid, of formula (CF 3 - SO 2 ) 2 0.
  • the disulfonate obtained at the end of step ii) corresponds to the formula XXXVII:
  • a and P are as defined above.
  • the conditions for the esterification reaction will be easily developed by a person skilled in the art. These depend in particular on the nature of the esterification agent.
  • the esterifying agent is a sulfonic acid
  • a higher reaction temperature between 20 and 100 ° C
  • an activated form of this acid such as an anhydride or sulfonyl chloride
  • a lower temperature may be suitable.
  • the esterification is preferably carried out in a solvent.
  • Suitable solvents are in particular aliphatic, aromatic or cyclic hydrocarbons, optionally halogenated, such as those defined above. above. Mention may be made of carbon tetrachloride and dichloromethane. Dichloromethane is particularly preferred.
  • the ethers can also be used as a solvent. Examples include C dialkyl ethers
  • C- 6 diethyl ether and diisopropyl ether
  • cyclic ethers tetrahydrofuran and dioxane
  • dimethoxyethane dimethoxyethane and dimethyl ether of diethylene glycol.
  • esterifying agent is an activated form of a sulfonic acid
  • Basic examples are N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 2,6-dimethylpyridine, 4- (1- pyrrolidinyl) pyridine, picoline, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline.
  • the reaction can also be carried out in a two-phase mixture of water and an organic solvent such as a halogenated aliphatic hydrocarbon
  • an esterifying agent in the form of anhydride and to operate in the presence of a water-soluble base such as KOH, NaOH or K 2 CO 3 , preferably KOH.
  • the reaction of the sulfonic acid or its activated derivative on the brominated diol XXXV is stoichiometric. Nevertheless, it is preferable to operate in the presence of an excess of the acid or of its activated form. Thus, a ratio of the acid optionally in activated form, to the diol XXXV of between 2 and 5, better still between 2 and 3, is it recommended.
  • the concentration of the reactants which is not a critical parameter according to the invention, may vary between 0.1 and 10 mol / l, advantageously between 1 and 5 mol / l.
  • concentration of the reactants may vary between 0.1 and 10 mol / l, advantageously between 1 and 5 mol / l.
  • the next step (iii) is a nucleophilic substitution.
  • the two bromine atoms carried by the A nuclei are displaced by cyano groups by the action of an appropriate nucleophilic agent.
  • the nucleophilic agent used is copper cyanide.
  • the molar ratio of copper cyanide to disulfonate is preferably greater than 2, it can advantageously vary between 2 and 4, preferably between 2 and 3.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent.
  • solvents that may be mentioned include amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and hexamethylphosphorylamide. Dimethylformamide is much preferred. Pyridine is also a suitable solvent.
  • the reaction temperature is advantageously maintained between 50 and 200 ° C, for example between 70 and 190 ° C, better still between 80 and 180 ° C.
  • a more particularly suitable temperature is between 100 and 190 ° C.
  • the concentration of reagents in the reaction medium generally varies between 0.1 and 10 mol / l, for example between 2 and 7 mol / l.
  • the isolation of the nitrile involves the decomposition of the intermediate complex formed and the trapping of the excess cyanide.
  • the hydrolysis of the intermediate complex can be carried out either by the action of hydrated iron chloride, or by the action of aqueous ethylenediamine.
  • reaction medium is poured into an aqueous solution of iron chloride at 50-80% (g / ml) containing concentrated hydrochloric acid.
  • the resulting solution is heated to 40-80 ° C until complete decomposition of the complex.
  • the medium is decanted and extracted in a conventional manner.
  • reaction medium is poured into an aqueous solution of ethylenediamine (ethylenediamine / water: 1/5 - 1/1 (v / v), for example 1/3) then the whole is stirred vigorously. The medium is then decanted and extracted in a manner known per se.
  • ethylenediamine ethylenediamine / water: 1/5 - 1/1 (v / v), for example 1/3
  • XPAnAr 2 XXXVI in which X is a halogen or hydrogen atom and An, Ar 2 are as defined above with the nitrile obtained in the preceding step, in the presence of a metal-based catalyst of transition.
  • Suitable catalysts for carrying out this step are catalysts based on nickel, palladium, rhodium, ruthenium, platinum or a mixture of these metals.
  • the preferred catalysts are nickel-based catalysts such as those selected from NiCI 2 ; NiBr 2 ; NiCI 2 (dppp); NiCI 2 (dppb); NiCI 2 (dppf); NiCI 2
  • dppe means (diphenylphosphino) ethane
  • dppp means (diphenylphosphino) propane
  • dppb means (diphenylphosphino) butane
  • dppf means (diphenylphosphino) ferrocenyl
  • NiCI 2 (dppe) is preferred.
  • the reaction is generally carried out at a temperature of 50 to 200 ° C, preferably from 80 to 130 ° C.
  • the molar ratio of compound XXXVI to nitrile is at least 2. It generally varies between 2 and 4, for example between 2 and 3.
  • the amount of catalyst is preferably such that the molar ratio of nitrile to catalyst varies between 5 and 100, in particular between 5 and 80.
  • the reaction is preferably carried out in a polar aprotic solvent and in particular an amide such as those mentioned above . Again, N, N-dimethylformamide is preferred.
  • Other types of polar solvents can nevertheless be used such as (CrC 6 ) alkanols (ethanol), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene and benzene), ethers (dioxane) and acetonitrile.
  • the precise reaction conditions depend on the nature of the compound of formula XXXVI involved in the reaction.
  • Particularly suitable bases are pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-di-tertbutylpyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] - undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO or triethylenediamine).
  • DABCO will be used as a base.
  • the molar ratio of the nitrile to the catalyst is between 5 and 20, for example between 7 and 15.
  • the amount of zinc is preferably such that the molar ratio of zinc to halPAnAr 2 varies between 1 and 2, preferably between 1, 2 and 1, 7.
  • reaction mixture containing the solvent, the nitrile and the compound XXXVI it is desirable to cool the reaction mixture containing the solvent, the nitrile and the compound XXXVI to a temperature between -10 and 20 ° C throughout the addition of zinc to the reaction medium. Then, the reaction takes place by heating to an appropriate temperature between 50 and 200 ° C.
  • the molar ratio of the nitrile to the catalyst is between 40 and 80, for example between 50 and 70.
  • step (iv) When A represents phenyl optionally substituted preferably with (C ⁇ -C 6 ) alkyl or (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, the compound obtained at the end of step (iv) has the formula XXXIXa:
  • step (iv) When A represents naphthyl, the compound obtained at the end of step (iv) has the formula XXXIXb:
  • step v a suitable reducing agent is lithium aluminum hydride (AILiH 4 ).
  • AILiH 4 lithium aluminum hydride
  • the use of another type of reducing agent is not excluded.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents.
  • the solvent advantageously comprises one or more aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene and xylene) in admixture with one or more ethers.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ether mention may be made of C -C ⁇ alkyl ethers (diethyl ether and diisopropyl ether), cyclic ethers (dioxane, tetrahydrofuran), dimethoxyethane and dimethyl ether of diethylene glycol. Cyclic ethers of the tetrahydrofuran type are preferred.
  • the reducing agent is AILiH 4
  • the reduction may be carried out at a temperature between
  • the molar ratio of the reducing agent to the compound of formula I generally varies between 1 and 30, for example between 2 and 20, in particular between 5 and 18.
  • the concentration of reagents in the medium is variable; it can be maintained between 0.005 and 1 mol / l.
  • a linear polyoxyalkylene having a reactive end (the other end being optionally protected by an appropriate protective group) is reacted with a molecule capable of reacting with said reactive end and, moreover, carrying a latent function capable of reacting, optionally after appropriate activation, with an amino group; then, if necessary, after activation of said latent function, the compound obtained is reacted with a compound of formula I as defined above.
  • latent function is meant a function capable of reacting with an amino group or else a function which can easily be transformed into a reactive function so as to react it with an amino group.
  • the reactive function comprises a free -COOH or activated carboxylic group of formula -CO-T where T is an activating group.
  • activating groups are well known in the art, such as, for example, halogen (chlorine or bromine), azide, imidazolide, p-nitrophenoxy, 1 -benzotriazole, ON-succinimide, acyloxy and, more particularly, pivaloyloxy, alkoxycarbonyloxy such as, for example, C 2 H 5 OCO-0-, dialkyl- or dicycloalkyl-O-ureide.
  • the latent function comprises a free carboxy function
  • an activating agent such as for example dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or O- tetrafluoroborate [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1, 1, 3,3-tetramethyIuronium (TOTU).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • TOTU O- tetrafluoroborate [(cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino] -1, 1, 3,3-tetramethyIuronium
  • POA-Fo the intermediate compound carrying the reactive function capable of reacting with the amino group.
  • POA denotes a polyoxyalkylene and Fo a function capable of reacting with an amino group.
  • -Nsu denotes the group
  • POA a polyoxyalkylene group of formula R 3 -rO - alk 0 j - where R 3 and n are as defined above and alk 0 represents alkylene, linear or branched, preferably in C2-C 10 , better still in C 2 - C 6 , for example C 2 -C 3 .
  • This method illustrates the preparation of a compound of formula III.
  • a linear polyoxyalkylene carrying a leaving group X is reacted at one of its ends (and for example a halogen atom, an optionally substituted arylsulfonyloxy function, such as tosyloxy, or an optionally substituted alkylsulfonyloxy function such than mesyloxy) with an azide ion (for example from an alkali metal azide).
  • an azide ion for example from an alkali metal azide.
  • the resulting azide is reduced either by catalytic hydrogenation or by the action of a hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride so as to lead to the amino derivative XIII.
  • the intermediate compound of formula XI can be transformed into amino derivative XIII by synthesis of Gabriel.
  • the compound of formula XI is treated with an alkali metal phthalimide or an alkali metal succinimide and then the resulting compound is hydrolyzed, for example by the action of a base such as a hydroxide.
  • Gabriel's synthesis is notably described in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 7, 919-930 (1968).
  • the next step is to react the resulting amino derivative, of formula XIII, with phosgene.
  • This last step involves a conventional reaction for the preparation of isocyanate.
  • the skilled person can refer to Chem. Soc. Rev. 3, 209-230 (1974).
  • XV having a free -OH end (and the other end of which is optionally protected by an appropriate protective group) in acid chloride of formula XVI.
  • This transformation can be carried out simply by implementing the following reaction sequence: - The terminal hydroxy function of compound XV is transformed into a leaving group, for example into a halogen atom, into an optionally substituted arylsulfonyloxy function (tosyloxy) or into an optionally substituted alkylsulfonyloxy function (mesyloxy); - The resulting compound is reacted with a cyanide ion (for example from an alkali metal cyanide) under the conventional conditions recommended in the art for the preparation of nitriles;
  • a cyanide ion for example from an alkali metal cyanide
  • the carboxylic acid is then converted in a conventional manner into the corresponding acid chloride (for example by action of SOCI 2 ).
  • the next step consists in reacting the carboxylic acid obtained of formula XVI with an azide such as an alkali metal azide.
  • an azide such as an alkali metal azide.
  • the pyrolysis of the resulting acylazide, of formula XVII leads to the corresponding isocyanate by Curtius rearrangement under the usual conditions prescribed in the literature.
  • This method illustrates the preparation of a compound of formula IV.
  • NSu denotes the N-succinimidyl group
  • POA denotes a polyoxyalkylene as defined above.
  • a first step the terminal hydroxy group of a polyoxyalkylene (the other end of which is optionally protected by an appropriate protective group) is reacted with succinic anhydride, and the resulting compound of formula XIX is isolated.
  • This reaction is carried out under the conventional conditions of organic chemistry.
  • the desired compound of formula IV is obtained by reaction of acid XIX with N-hydroxysuccinimide, if appropriate after activation of the carboxylic acid function.
  • Activation of the carboxylic function can for example be obtained in the presence of carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimides and diisopropylcarbodiimides.
  • N-hydroxysuccinimide on the acid chloride of formula XVI leads to the desired compound V.
  • This reaction uses the usual conditions known to those skilled in the art.
  • a base preferably an organic base.
  • Suitable bases are, for example, N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4- (1-pyrrolidinyl) pyridine, picoline, 4- ( N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylamine, N, N-diethylaniline, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0 ] -undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,4-diazabicyclo
  • pyridine or triethylamine are used.
  • Diagram 5 illustrates a typical variant of synthesis.
  • PEG is as defined above, AA denotes an ⁇ -amino acid of formula H 2 N-CH (L) -COOH and -NSu denotes the group N-succinimidyl.
  • phosgene is reacted with the terminal hydroxy function of a polyethylene glycol, the other end of which is optionally protected by an appropriate protective group. This reaction leads, under conventional conditions, to compound XX.
  • the carboxylic acid chloride XX is reacted with an ⁇ -amino acid in which, where appropriate, the reactive functions other than the amino function have been protected.
  • the resulting compound XXI is then esterified by the action of N-hydroxysuccinimide, optionally in the presence of an appropriate activator such as. carbodiimide.
  • an appropriate activator such as. carbodiimide.
  • carbodiimides are dicyclohexylcarbodiimides and diisopropylcarbodiimides. The protective functions are eliminated before or after reaction with the
  • the base is preferably an organic base as defined above in method D, more particularly pyridine or triethylamine.
  • Diagram 7 NSu and PEG are as defined above.
  • the terminal -CH 2 -OH function of a polyethylene glycol the other end of which is optionally protected is first of all oxidized in a conventional manner to the carboxy function.
  • Figure 8 reports a simple synthetic variant.
  • a linear polyoxyalkylene carrying a leaving group X is reacted at one of its ends (such as a halogen atom, an optionally substituted arylsulfonyloxy group - tosyloxy - or optionally substituted alkylsulfonyloxy - mesyloxy) and whose the other end is optionally protected by a protective group with allyl alcohol under the usual conditions of nucleophilic substitution.
  • the resulting compound is epoxidized for example by the action of a peracid such as metachloroperbenzoic acid, perbenzoic acid or peracetic acid.
  • Suitable protecting groups are the alkoxy groups (and in particular methoxy or ethoxy).
  • the operating conditions for this latter reaction depend on the type of POA-Fo compound.
  • the reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. In this case, a polar aprotic solvent is preferred.
  • a suitable solvent is an aliphatic halogenated hydrocarbon (such as dichloromethane or trichlorethylene) or a halogenated aromatic hydrocarbon (such as benzene or halogenated toluene).
  • aliphatic halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or trichlorethylene
  • a halogenated aromatic hydrocarbon such as benzene or halogenated toluene
  • the reaction temperature depends on the reactivity of the Fo function. It generally varies between room temperature and the reflux temperature of the reaction medium.
  • (i) comprises a group Gi
  • less than one molar equivalent of the POA-Fo compound will preferably be used.
  • (i) comprises a group G 2
  • at least two molar equivalents of the compound POA-Fo will preferably be used.
  • the polyoxyalkylene derivatives (i) in which the NH groups of the Gi and / or G2 groups are linked to an internal motif of the polyoxyalkylene chain via a bridging chain can be prepared by using a method analogous to method J proposed below, which more precisely illustrates the case of a bridging chain of formula -alk-CO-, where -CO- is linked to the NH function of groups G1 and / or G 2 and alk is directly linked to the polyoxyalkylenated chain. It should be understood that alk is as defined above.
  • R ' represents -CH 2 -CH 2 -C0 2 -
  • the anion XXIV is prepared simply by reacting the terminal hydroxy function of a polyoxyalkylene, the other end of which is optionally protected by an appropriate protective group with a base.
  • suitable organic bases are N-methylmorpholine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4- (1- pyrrolidinyl) pyridine, picoline, 4- (N , N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di-f-butyl-4-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline.
  • Suitable inorganic bases are NaOH, KOH, NaHC0 3 , Na 2 C0 3 , KHC0 3 , K 2 C0 3 and NaH.
  • the resulting anion then reacts on the epoxy XXV, causing the opening of the epoxide and the formation of the alcohol XXVI.
  • the latter is again subjected to the action of a base and the alcoholate obtained is again reacted with the epoxide XXV.
  • the water-soluble compounds of the invention can be used as ligands in the preparation of water-soluble metal complexes suitable for the asymmetric catalysis of hydrogenation, hydrosilylation, hydroboration of unsaturated compounds, epoxidation of allyl alcohols, vicinal hydroxylation, hydrovinylation, hydroformylation, cyclopropanation, isomerization of olefins, polymerization of propylene, addition of organometallic compounds to aldehydes, allyl alkylation, aldol-type reactions, Diels-Alder and, in general, CC bond formation reactions (such as allylic substitutions or Grignard cross-couplings).
  • the complexes which can be used in this type of reaction are complexes of rhodium, ruthenium, palladium, platinum, iridium, cobalt, nickel or rhenium, preferably complexes of rhodium, ruthenium, iridium, palladium and platinum. Even more advantageously, rhodium, ruthenium or iridium complexes are used.
  • the invention relates to the complexes of water-soluble ligands of formula ⁇ .
  • Preferred complexes are those of rhodium, ruthenium or iridium.
  • P represents a ligand according to the invention.
  • a preferred group of rhodium and iridium complexes is defined by the formula:
  • P represents a ligand according to the invention
  • Y ⁇ represents an coordinating anionic ligand
  • Me represents iridium or rhodium
  • Lig represents a neutral ligand.
  • Lig represents an olefin having from 2 to 12 carbon atoms
  • - Y represents an anion PF 6 " , PCI 6 " , BF 4 " , BCI 4 “ , SbF 6 “ , SbCI 6 “ , BPh 4 ⁇ , B (C 6 F 5 ) 4 " , CI0 " , CN “ , CF 3 SO 3 " , halogen, preferably CI " or Br " , a 1, 3-diketonate, alkylcarboxylate, haloalkylcarboxylate anion with a lower alkyl radical (preferably Ci-Ce), a phenylcarboxylate or phenolate anion including the benzenic ring may be substituted by lower alkyl radicals (preferably C ⁇ -C 6 ) and / or halogen atoms, are particularly preferred.
  • Lig 2 can represent two Lig ligands as defined above or a bidental ligand such as bidental ligand, linear or cyclic, polyunsaturated and comprising at least two unsaturations. It is preferred according to the invention that Lig 2 represents 1,5-cyclooctadiene, norbomadiene or that Lig represents ethylene.
  • lower alkyl radicals is generally meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
  • Other iridium complexes are those of formula:
  • - P represents a ligand according to the invention
  • - m is a non-zero integer greater than 1; it being understood that when m is 1, then Y
  • m 1, the complex XXXII is a monomer.
  • ruthenium complexes are those corresponding to the following formula XXXIII: [RuY, 3 arPY
  • - P represents a ligand according to the invention
  • - Ar represents benzene, p-methylisopropylbenzene or hexamethylbenzene;
  • 3 represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine;
  • Y ⁇ 4 represents an anion, preferably an anion PF 6 " , PCI 6 “ , BF 4 “ , BCI 4 “ , B (C 6 F 5 ) 4 -, SbF 6 “ , SbCI 6 “ , BPh 4 “ , CI0 4 “ , CF3SO3 “ . It is also possible to use in the process of the invention complexes based on palladium and platinum.
  • Pd (hal) 2 P and Pt (hal) 2 P where P represents a ligand according to the invention and hal represents halogen such as, for example, chlorine.
  • the complexes comprising a ligand according to the invention and the transition metal can be prepared according to the known methods described in the literature.
  • the complexes are generally prepared from a precatalyst, the nature of which varies according to the transition metal selected.
  • the precatalyst is for example one of the following compounds: [Rh '(CO) 2 CI] 2 ; [Rh '(COD) CI] 2 where COD denotes cyclooctadiene; or Rh '(acac) (CO) 2 where acac denotes acetylacetonate.
  • particularly suitable precatalysts are bis- (2-methylallyl) -cycloocta-1, 5-diene ruthenium and [RuCI 2 (benzene)] 2 .
  • Ru (COD) ⁇ 3 - (CH2) 2CHCHs
  • a solution or suspension is prepared containing the metal precatalyst, a ligand and a perfectly degassed solvent such as acetone (the ligand concentration of the solution or suspension varying between 0.001 and 1 mol / l), to which a methanolic solution of hydrobromic acid is added.
  • the ratio of ruthenium to bromine advantageously varies between 1: 1 and 1: 4, preferably between 1: 2 and 1: 3.
  • the molar ratio of the ligand to the transition metal is about 1. It can be between 0.8 and 1.2.
  • complexes of rhodium, ruthenium, palladium, platinum, iridium, cobalt, nickel or rhenium and more generally complexes of transition metals can be prepared.
  • the complex is prepared by mixing the precatalyst, the ligand and an organic solvent and the reaction medium is maintained at a temperature between 15 and 150 ° C for 1 minute at 24 hours, preferably 30 to 120 ° C for 10 minutes to 5 hours.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone or hexamethylphosphorylamide
  • alcohols such as ethanol, methanol, n-propanol and isopropanol
  • the solvent is an amide, in particular dimethylformamide
  • the mixture of the ligand, the precatalyst and the solvent is heated to between 80 and 120 ° C.
  • the reaction medium is heated to a temperature between 30 and 70 ° C.
  • the catalyst is then recovered according to conventional techniques
  • reaction to be catalyzed by the complex thus prepared can be carried out without intermediate isolation of the catalyst complex.
  • the hydrogenation is for example carried out at a pressure varying between 1, 5 and 100 bar, and at a temperature between 20 ° C and 100 ° C.
  • the exact conditions of implementation depend on the nature of the substrate to be hydrogenated. However, in the general case, a pressure of 20 to 80 bars, preferably 30 to 50 bars, and a temperature of 30 to 70 ° C, are particularly suitable.
  • the complexes of the invention being water-soluble, the hydrogenation reaction is carried out either in aqueous or hydroorganic monophasic medium, or in hydroorganic biphasic medium.
  • the hydrogenation reaction is carried out in a single-phase medium.
  • Suitable water-miscible organic solvents are dimethylformamide and C 1 -C 4 aliphatic alcohols such as methanol or propanol.
  • the hydrogenation reaction is carried out in a two-phase medium.
  • the substrate can be dissolved in an organic solvent which is generally an aliphatic, saturated cyclic or aromatic hydrocarbon. Examples of suitable solvents are cyclohexane or toluene.
  • the ratio of the respective phases in the biphasic medium is arbitrary.
  • the ratio of the organic phase to the aqueous phase is maintained between 0.5: 1 and 5: 1, preferably between 1: 1 and 3: 1.
  • the substrate alone constitutes the organic phase.
  • the molar ratio of the substrate to the catalyst generally varies from 1/100 to 1/100,000, preferably from 1/20 to 1/2000. This ratio is for example of 1/1000.
  • the rhodium complexes prepared from the ligands of the invention are more particularly suitable for the asymmetric catalysis of isomerization reactions of olefins.
  • the catalyst When the asymmetric reaction (and for example the hydrogenation reaction) is carried out in a two-phase medium, the catalyst is simply eliminated by separation from the aqueous phase.
  • the asymmetric reaction (and for example the hydrogenation reaction) is carried out in an aqueous or hydroorganic single-phase medium, the catalyst is separated from the reaction medium by nanofiltration.
  • the nanofiltration technique is more particularly suitable for the case of polymer type catalysts.
  • the application of this technique is for example illustrated in Tetrahedron: Asymmetry, vol. 8, no.12, 1975-1977, 1997.
  • the complex of the invention is used in combination with a water-soluble additive which may be a water-soluble amine, a polyoxyalkylene such as a polyethylene glycol, or one of its corresponding monoalkyl or dialkyl ethers. It is thus possible to improve the enantioselectivity of the catalytic reaction.
  • a water-soluble additive which may be a water-soluble amine, a polyoxyalkylene such as a polyethylene glycol, or one of its corresponding monoalkyl or dialkyl ethers.
  • the polyoxyalkylene compounds which can be used preferably have at least 20, better still from 20 to 150, for example from 50 to 120 oxyalkylene units.
  • the molar mass of the polyoxyalkylene is between 1000 and 9000.
  • the molar mass of the polyoxyalkylene is between 3000 and 7000.
  • the polyoxyalkylene is a polyethylene glycol.
  • micellar systems which are known to positively influence the enantioselectivity of organic reactions due to their ability to promote the formation of micellar systems.
  • the suitable substrates are of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid type and / or derivatives of ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid. These substrates are described in EP 95943260.0.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxylic acid and / or its derivative more particularly corresponds to formula A:
  • R3 can be any hydrocarbon or functional group designated by R,
  • R-j or R2 represents a hydrogen atom and if R-] is different from
  • R2 then R3 is different from a hydrogen atom and different from -COOR4, .
  • Rj is identical to R2 and represents any hydrocarbon or functional group designated by R, then R3 is different from -C - (R) 2 and different from -COOR4,
  • , R2 and R3 can represent a functional group.
  • a first group of preferred substrates is formed by substituted acrylic acids which are precursors of amino acids and / or derivatives.
  • substituted acrylic acids is meant all of the compounds whose formula derives from that of acrylic acid by substitution of at most two of the hydrogen atoms carried by the ethylenic carbon atoms by a hydrocarbon group or by a functional group. They can be symbolized by the following chemical formula:
  • Rg, R'g, identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an acyl group preferably having from 2 to 12 carbon atoms , an acetyl or benzoyl group,
  • R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical having from 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms, a heterocyclic radical having 4 to 7 carbon atoms,
  • - R-jo represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • a second preferred group of substrates consists of itaconic acid and its derivatives of formula:
  • Rj -j, Rj 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a cycloalkyl radical having from 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 carbon atoms, a heterocyclic radical having from 4 to 7 carbon atoms.
  • RJ O, R'10 > identical or different represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • a third preferred group of substrates is defined by the formula A3:
  • - R " ⁇ o represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • - Rj 3 represents a phenyl or naphthyl group, optionally carrying one or more substituents.
  • substrates by hydrogenation leading to 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (Ketoprofen ®), 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (Ibuprofen ®), 2- (5-methoxynaphthylpropionic (Naproxene ® ).
  • the appropriate ketone type substrates more preferably correspond to formula B:
  • - R5 and RQ represent a hydrocarbon radical having from 1 to 30 carbon atoms optionally comprising one or more functional groups, - R5 and RQ can form a ring optionally comprising another heteroatom,
  • - Z is or comprises a heteroatom, oxygen or nitrogen or a functional group comprising at least one of these heteroatoms.
  • a first preferred group of such ketone substrates has the formula
  • R5 is different from RQ, the radicals R5 and RQ represent a hydrocarbon radical having from 1 to 30 carbon atoms optionally comprising another ketone and / or acid function, ester, thioacid, thioester;
  • R5 and RQ can form a carbocyclic or heterocyclic ring, substituted or not, having from 5 to 6 atoms.
  • ketones chosen from:
  • Aldehyde / ketone type substrates having a second carbonyl group in position ⁇ , ⁇ , ⁇ or ⁇ relative to the first carbonyl group are also particularly suitable in the context of the invention.
  • diketonic compounds are:
  • keto acids or their derivatives and cetothioacids or their derivatives with a functional group (acid, ester, thioacid or thioester) in the ⁇ , ⁇ , ⁇ or ⁇ position relative to the carbonyl group.
  • a functional group as acid, ester, thioacid or thioester
  • Examples are: - 2-acetylbenzoic acid,
  • the product obtained is generally a derivative of ⁇ -butyrolactone and in the case of a ⁇ -keto acid, it s' is a derivative of valerolactone.
  • ketones there may be mentioned, among others, the following cyclic, saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic ketone compounds:
  • R represents a phenyl substituted or not by alkyl radicals, alkoxy or a halogen atom; or R represents an alkyl or cycloalkyl group substituted or not substituted by alkyl, alkoxy radicals, or a halogen atom, a hydroxyl, ether or amino group; or R represents a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or amino group.
  • ketones of steroid type for example 3-cholestanone, 5-cholesten-3-one.
  • R14, R-15, Ri ⁇ e R ⁇ ⁇ which represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 30 carbon atoms.
  • Examples of compounds of formula B2 are: - »N-alkylketoimine, such as: - N-isobutyl-2-iminopropane - N-isobutyl-1-methoxy-2-iminopropane - N-arylalkyl ketoimine, such as:
  • the substrate is a ⁇ -ketoester (such as ethyl acetoacetate or methyl 3-oxovalerate), an ⁇ -ketoester (such as methyl benzoyiformate or methyl pyruvate), a ketone (such as acetophenone), or an ⁇ , ⁇ -ethylenic carboxylic acid (such as itaconic acid).
  • a ⁇ -ketoester such as ethyl acetoacetate or methyl 3-oxovalerate
  • an ⁇ -ketoester such as methyl benzoyiformate or methyl pyruvate
  • a ketone such as acetophenone
  • an ⁇ , ⁇ -ethylenic carboxylic acid such as itaconic acid
  • the invention relates to the use of a water-soluble compound of the invention for the preparation of a metal complex of a transition metal intended for asymmetric catalysis, and more particularly of a ruthenium, iridium or rhodium complex.
  • the invention also relates to the use of the combination of a water-soluble compound according to the invention, optically active, with a diamine, chiral or not, for the selective reduction of ketones.
  • a chiral diamine is used in this association.
  • the diamines which can be used for this purpose are the optically active diamines described in WO 97/20789 and the corresponding racemic diamines.
  • the diamine is 1, 2-diamino-1, 2-diphenylethane; 1,1-bis (p-methoxyphenyl) -2-methyl-1,2-diaminoethane; 1,1-bis (p-methoxyphenyl) -2-isobutyl-1,2-diaminoethane; or 1, 1-bis (p-methoxyphenyl) -2-isopropyl-1, 2-diaminoethane.
  • chiral diamines are more particularly those of formula:
  • G 4 is alkyl, for example methyl, isobutyl or isopropyl.
  • ketones which can be reduced according to this process are those described above.
  • the conditions for implementing the reduction are those generally described above.
  • the invention further relates to the use of the combination of a water-soluble, racemic compound according to the invention with a chiral diamine, for the selective reduction of ketones.
  • the chiral diamine which can be used is as described in WO 97/20789, the ketones and the operating conditions being as defined above.
  • the title compound can be prepared from (R) -6,6 ' ⁇ dibromo-2,2'-dihydroxy-1, 1' -binaphtyle following the procedure described below.
  • This compound is prepared by carrying out the successive reactions illustrated in preparations 1 to 6 above but starting from (R) -2,2'-dihydroxy- 1, 1 '-binaphtyle.
  • (S) -HydroNAP denotes the polymer obtained from (S) -6,6'-bis (aminomethyl) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1 '-binaphthyl and by (R) - HydroNAP the polymer obtained from (R) -6,6'-bis (aminomethyl) -2,2'- bis (diphenylphosphine) -1, 1 '-binaphtyle.
  • MALDI-TOF-MS Matrix Assisted Laser Desorption / lonisation Time of Flight / Mass Spectrometry: 6009.5 (monopolyoxyalkylenated); 11557.9 (dipolyoxyalkylene of formula 11).
  • the general hydrogenation protocol is as follows.
  • the previously degassed water (v1) is added, under argon, to the conical reactor where the catalyst has just been prepared.
  • the water-insoluble ethyl acetoacetate (v2, x2 mmol) is then added (ratio: catalyst / substrate of 1/1000).
  • the operation of vacuuming and filling the reactor is repeated ⁇ three times.
  • the septum is then replaced by a pierced plug and the reactor is placed in an autoclave.
  • the autoclave is purged three times under argon then three times under hydrogen before receiving 40 bar of hydrogen pressure.
  • the autoclave is placed on a magnetic stirrer heating to a temperature of 50 ° C and stirring is continued overnight.
  • the plug is replaced by a septum and then argon is reinjected into this reactor: the reaction mixture is designated solution M in the following.
  • solution M (a single phase) is injected into a chromatography column for gas chromatography (Lipodex A 25 mx 0.25 mm). Solution M is extracted twice with 10 ml of pentane. For recycling, the aqueous phase containing the catalyst is reacted with v2 (x2 mmol) of ethyl apetoacetate. In all cases, the hydrogenation of ethyl acetoacetate leads to ethyl 3-hydroxybutanoate.
  • the previously degassed water (0.5 ml) is added, under argon, to the conical reactor where the catalyst complex of Example 5 has just been prepared. Itaconic acid (24.4 mg, 0.187 mmol) is then added (ratio: catalyst / substrate of 1/1000).
  • the operation of vacuuming and filling the argon reactor is repeated three times.
  • the septum is then replaced by a pierced plug and the reactor is placed in an autoclave.
  • the autoclave is purged three times under argon then three times under hydrogen before receiving 40 bar of hydrogen pressure.
  • the autoclave is placed on a magnetic stirrer at a temperature of 10 ° C and stirring is continued overnight.
  • the reactor is then recovered, the plug being replaced by a septum, and the argon is reinjected into this reactor.
  • the solution is placed in a 50 ml flask, the water is evaporated under vacuum and the solid obtained is dissolved in 20 ml of methanol.
  • To this mixture are added 3 mL of thionyl chloride in order to esterify the acid at room temperature. After 2 hours of reaction, the solution is evaporated, the resulting solid is then dissolved in 20 ml of methanol.
  • the solution thus obtained is ready to be injected into a chromatography column for gas chromatography for analysis of the activity and of the enantioselectivity of the reaction.
  • the reactor is then recovered, the plug being replaced by a septum, and the argon is reinjected into this reactor.
  • the organic phase diluted in 10 ml of methanol is injected into a chromatography column for gas chromatography (Lipodex A 25 mx 0.25 mm).
  • the operation of vacuuming and filling the argon reactor is repeated three times.
  • the septum is then replaced by a pierced plug and the reactor is placed in an autoclave.
  • the autoclave is purged three times under argon then three times under hydrogen before receiving 40 bar of hydrogen pressure.
  • the autoclave is placed on a magnetic stirrer heating to a temperature of 50 ° C and stirring is continued overnight.
  • the reactor is then recovered, the plug being replaced by a septum, and the argon is reinjected into this reactor.
  • the organic phase diluted in 15 ml of methanol is injected into a chromatography column for gas chromatography (Lipodex A 25 m x 0.25 mm).
  • the methanol degassed beforehand (0.5 ml) is added, under argon, to the conical reactor where the catalyst has just been prepared.
  • Acetophenone (0.52 ml, 4.46 mmol), potassium hydroxide and diamine (1 eq) are then added (catalyst / substrate ratio of 1/1000).
  • the operation of vacuuming and filling the argon reactor is repeated three times.
  • the septum is then replaced by a pierced plug and the reactor is placed in an autoclave.
  • the autoclave is purged three times under argon then three times under hydrogen before receiving 40 bar of hydrogen pressure.
  • the autoclave is placed on a magnetic stirrer which heats to a temperature of 50 ° C and stirring is maintained. During the night.
  • the reactor is then recovered, the plug being replaced by a septum, and the argon is reinjected into this reactor.
  • the organic phase diluted in 10 ml of methanol is injected with CPG (Lipodex A 25 mx 0.25 mm).

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Abstract

Cette invention concerne un composé hydrosoluble de formule ( alpha ) dans laquelle: A représente naphtyle ou phényle; et Ar1 et Ar2 représentent indépendamment un groupe carbocyclique saturé ou aromatique; Xa, Xb sont indépendamment choisis parmi un groupe amino, un groupe ammonium et un groupe amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée linéaire; étant entendu qu'au moins l'un de Xa et Xb représente ammonium ou amino modifié.

Description

DIPHOSPHINES CHIRALES HYDROSOLUBLES
L'invention concerne des diphosphines chirales hydrosolubles utiles comme ligands dans la synthèse de complexes hydrosolubles destinés à la catalyse asymétrique.
La préparation de complexes catalyseurs hydrosolubles est souhaitable en vue de faciliter la mise en œuvre de réactions asymétriques en milieu biphasique. Par ailleurs, la fourniture de complexes catalyseurs hydrosolubles rend possible la mise en œuvre de réactions asymétriques en milieu aqueux ou hydroorganique monophasique.
Dans le cas de réactions asymétriques mises en oeuvre en milieu biphasique, le catalyseur est facilement séparé des produits de réaction par élimination de la phase aqueuse, les produits de réaction restant solubilisés dans la phase organique.
Dans le cas de réactions asymétriques mises en oeuvre en milieu monophasique, le catalyseur peut-être séparé du milieu réactionnel par nanofiltration par passage du milieu réactionnel au travers de membranes appropriées. La demande FR 99 02 1 19 concerne un procédé de préparation de diphosphines chirales utiles comme ligands dans la synthèse de complexes destinés à la catalyse asymétrique qui répondent à la formule I.
dans laquelle A représente naphtyle ou phényle ; et An et Ar2 représentent indépendamment un groupe carbocyclique saturé ou aromatique Ces composés ne sont pas hydrosolubles et conduisent à la préparation de complexes qui ne sont pas hydrosolubles.
La présente invention fournit des ligands hydrosolubles préparés à partir des composés de formule I qui sont utilisables dans la préparation de complexes hydrosolubles efficaces dans la catalyse asymétrique.
Plus précisément et selon un premier de ses aspects, l'invention concerne un composé hydrosoluble de formule α
dans laquelle :
- A représente naphtyle ou phényle ; et - An et Ar2 représentent indépendamment un groupe carbocyclique saturé ou aromatique ;
- Xa, Xb sont indépendamment choisis parmi un groupe amino, un groupe ammonium et un groupe amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée linéaire ; étant entendu qu'au moins l'un de Xa et Xb représente ammonium ou amino modifié.
Dans le cadre de l'invention, les radicaux phényle et naphtyle sont éventuellement substitués.
Par radical carbocyclique, on entend selon l'invention un radical monocyclique ou polycyclique éventuellement substitué, de préférence en C3- C50. De préférence, il s'agit d'un radical en C3-C18 de préférence mono-, bi- ou tricyclique.
Le radical carbocyclique peut comprendre une partie saturée et/ou une partie aromatique. Lorsque le radical carbocyclique comprend plus d'un noyau cyclique (cas des carbocycles polycycliques), les noyaux cycliques peuvent être condensés deux à deux ou rattachés deux à deux par des liaisons σ.
Des exemples de radicaux carbocycliques saturés sont les groupes cycloalkyle.
De manière préférée, les groupes cycloalkyles sont des radicaux hydrocarbonés saturés cycliques de préférence en C3-C18, mieux encore en C3-C10, et notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle. Des exemples de radicaux carbocycliques aromatiques sont les groupes
(C6-Cι8)aryle et notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle.
Les substituants des radicaux phényle, naphtyle et carbocycliques sont quelconques dès lors qui n'interfèrent pas avec la complexation du ligand au métal lors de la préparation du catalyseur. Des exemples de substituants sont les radicaux alkyle, alcoxy, thioalcoxy, alcoxyalkyle, thioalcoxyalkyle, polyoxyalkylene, -S03H, -S03M où M est un cation métallique ou ammonium, -PO3H2, -PO3HM ou -PO3M2 où M est tel que défini ci-dessus.
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, présentant préférablement de 1 à 15 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone.
De préférence, M est un cation de métal alcalin tel que Na, Li ou K.
Il est souhaitable que les substituants n'interfèrent pas avec les réactions mises en œuvre dans la préparation des composés α à partir des composés de formules I appropriés. Toutefois, des étapes de protection et déprotection peuvent être envisagées, le cas échéant. L'homme du métier pourra se reporter aux deux ouvrages suivants en vue de réaliser la protection de fonctions organiques particulières : - Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., éd. John Wiley et Sons, 1991 ; et - Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Dans les radicaux alkyle, alcoxy, thioalcoxy, alcoxyalkyle et thioalcoxyalkyle, les parties alkyle sont des radicaux hydrocarbonés saturés, linéaires ou ramifiés, comprenant notamment jusqu'à 25 atomes de carbone, et, par exemple de 1 à 12 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 ,1-diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1 - methyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4- diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-éthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Par substituant de type polyoxyalkylene, on entend une chaîne polyoxyalkylénée linéaire rattachée aux groupes phényle, naphtyle et carbocycliques par un atome d'oxygène situé en extrémité, ladite chaîne étant constituée de motifs oxyalkylène où alkylène est de préférence en C2-C5, mieux encore en C2-C3.
De façon générale, ladite chaîne comprend jusqu'à 200 motifs oxyalkylène, de préférence de 100 à 150.
De façon préférée, les substituants sont des groupes alkyle ou alcoxy.
De manière particulièrement avantageuse :
A représente naphtyle ou phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Cι-C6)alkyle et (Cι-C6)alcoxy ; et Ar-i, Ar2 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs (CrCβJalkyle ou (Cι-Ce)alcoxy ; ou un groupe (C -Cs)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Cι-C6)alkyle.
Des exemples de groupes alkyle préférés sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1- méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1 ,1-diméthylbutyle, 1 ,3-diméthylbutyle, 2- éthylbutyle et 1-méthyl-1-éthylpropyle.
De façon avantageuse, le radical alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme alcoxy désigne le radical -O-alkyle où alkyle est tel que défini ci-dessus.
De façon avantageuse, les groupes cycloalkyle sont choisis parmi cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.
Il doit être entendu que selon l'invention chacun des groupes naphtyle et phényle représentant A peut être substitué.
Parmi les composés de formule α préférés, on compte ceux pour lesquels Ar*ι et Ar2 sont indépendamment phényle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle ; ou (C5-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle. On préfère tout particulièrement les composés de formule α dans lesquels Ar-i et Ar2 sont identiques. Une signification nettement préférée de Ar-i et Ar2 est phényle éventuellement substitué.
Par ailleurs, on préfère que A représente naphtyle éventuellement substitué par un à cinq, de préférence un à deux, groupes choisis parmi (C-i- C6)alkyle et (Cι-C6)aIcoxy. Mieux encore, A représente naphtyle non substitué. Lorsque A représente phényle éventuellement substitué, on préfère que celui-ci soit substitué en position meta par rapport au groupe PArιAr2 par (C-ι-C6)alkyle ou (C-i-CβJalcoxy, mieux encore par méthyle ou méthoxy, les autres positions du radical phényle étant non substituées. Un groupe de composés plus particulièrement préféré est constitué des composés de formule α préparés à partir de composés de formule I présentant un axe de symétrie C2 à l'exclusion de tout autre élément de symétrie.
La notion d'axe de symétrie C2 est décrite dans "Eléments of Stereochemistry" Wiley, New York, 1969, et dans "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, Stereochemistry, chapître 4. Parmi ces composés de formule I, on distingue notamment les composés de formules la et Ib suivants :
dans laquelle Ar-i et Ar2 sont tels que définis ci-dessus et S représente un substituant compatible tel que défini ci-dessus, et par exemple alkyle ou alcoxy, de préférence en C-i-Cβ,
dans laquelle Ar-i et Ar2 sont tels que définis ci-dessus.
De façon générale, les composés de formule I sont optiquement actifs. Les mélanges racémiques des composés de formule I conduisent à des composés α racémiques utilisables selon l'invention en association avec une aminé chirale pour l'hydrogénation sélective de cétones ainsi qu'il sera expliqué ci-dessous.
L'expression "groupe amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée" désigne un groupe amino relié à une chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante appropriée.
De manière générale, une chaîne polyoxyalkylénée est une chaîne polymère constituée de motifs oxyde d'alkylène, de préférence en C2-C5, par exemple en C2-C3. De façon avantageuse, les motifs récurrents des chaînes polyoxyalkylénées ont pour formule :
dans laquelle
R-i et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué par aryle ; alcoxy et/ou aryloxy ; un groupe aryle ; chaque groupe aryle étant éventuellement substitué.
Les groupes alkyle et aryle sont généralement tels que définis ci-dessus.
Des substituants appropriés du groupe aryle sont par exemple alkyle et alcoxy.
De manière particulièrement avantageuse, Ri et R2 dans la formule ci- dessus représentent un atome d'hydrogène.
On distingue de façon préférée :
- les composés de formule α du type "sel d'ammonium" dans lesquels l'un au moins de Xa et Xb représente un groupe ammonium ;
- les composés de formule α du type "dérivé polyoxyalkylene (i)" dans lesquels l'un au moins de Xa et Xb représente un groupe amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée.
Un premier groupe de sels d'ammonium est constitué des sels résultant de l'addition d'un composé de formule I
dans laquelle A, An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec un acide minéral. Un second groupe de sels d'ammonium est constitué des sels résultant de l'addition d'un composé de formule I
dans laquelle A, An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec un acide organique.
En tant qu'acide minéral approprié pour la préparation d'un sel d'un composé de formule I, on peut citer l'acide nitrique, un acide halohydrique (tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique), un acide sulfurique (dont au moins une fonction acide est sous forme libre, l'autre étant éventuellement sous forme salifiée) ou un acide phosphorique (dont au moins une fonction acide est sous forme libre, les autres étant éventuellement sous forme salifiée).
Lorsque l'acide sulfurique ou phosphorique présente au moins une fonction acide sous forme salifiée, celle-ci est de préférence salifiée par un métal alcalin ou alcalino-terreux.
Lorsque l'acide minéral est un diacide XH2, la formule du sel du composé de formule I est de préférence la suivante :
symbolisée par [IH2 2+jX= où I représente le composé de formule (I) et H représente un atome d'hydrogène. Lorsque l'acide minéral est un monoacide XH, la formule du sel est
Comme sel d'addition préféré avec un acide minéral, on mentionnera le dibromate, le phosphate, le sulfate et le dinitrate. En tant qu'acide organique préféré pour la préparation de sel d'un composé de formule I, on peut citer les acides monocarboxyliques, dicarboxyliques et plus généralement les acides polycarboxyliques et sulfoniques.
Le terme acide monocarboxylique désigne une molécule aliphatique saturée et/ou cyclique, saturée ou aromatique, portant une seule fonction -COOH.
Par molécule aliphatique et cyclique, on entend une molécule comprenant à la fois une partie cyclique et une partie aliphatique.
Par « polycarboxylique », on entend selon l'invention des molécules aliphatiques saturées et/ou cycliques saturées ou aromatiques portant plus d'une fonction -COOH, de préférence portant 1 , 2 ou 3 fonctions -COOH.
Les acides carboxyliques cycliques sont carbocycliques ou hétérocycliques, monocycliques ou polycycliques.
Les radicaux carbocycliques, saturés ou aromatiques, sont tels que définis ci-dessus.
Des exemples d'hétérocycles mono- ou polycycliques, saturés ou aromatiques formant les radicaux hétérocycliques, sont la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole. le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les triazines, l'indolizine, l'indole, l'isoindole, le benzofurane, le benzothiophène, l'indazole, le benzimidazole, le benzothiazole, la purine, la quinoline, l'isoquinoline, la cinnoline, la phtalazine, la quinazoline, la quinoxaline, la ptérine, les naphthyridines, le carbazole, l'acridine, la phénazine, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole, le thiadiazole et le cas échéant leurs dérivés saturés. D'autres exemples sont les pyrrolidine, dioxolane, imidazolidine, pyrazolidine, pipéridine, dioxane, morpholine, dithiane, thiomorpholine, pipérazine et trithiane.
Des hétérocycles particulièrement préférés sont notamment la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le benzofurane et le benzothiophène. Des exemples d'acides carboxyliques sont l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide cinnamique, l'acide manoléique, l'acide triflique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide salicylique et l'acide benzoïque.
Le sel d'addition est facilement préparé par mise en présence de l'acide et du composé de formule I, à température ambiante, dans un solvant approprié capable de solubiliser le composé de formule I. Un solvant approprié est par exemple un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène (du type du dichlorométhane ou du trichloréthylène) ou aromatique halogène tel que le benzène ou le toluène halogène.
Lorsque l'acide est monocarboxylique, il est nécessaire de faire réagir au moins deux équivalents d'acide sur le composé de formule I. Lorsque l'acide est dicarboxylique, un équivalent molaire suffit.
Cependant l'utilisation d'un excès d'acide est possible.
Dans le cas d'acide polycarboxylique, l'homme du métier déterminera facilement la quantité d'acide nécessaire à la salification.
La formation de sel d'aminé fait partie des connaissances de l'homme du métier.
De façon étonnante, les inventeurs se sont rendu compte qu'après coordination à un métal approprié, le complexe résultant, hydrosoluble, agit comme catalyseur en synthèse asymétrique.
La préparation des complexes en question est décrite plus loin. En variante, on notera que la complexation et la salification peuvent être réalisées en une seule étape ainsi qu'il sera décrit plus loin. De façon générale, les dérivés polyoxyalkylénés (i) préférés de l'invention sont constitués d'une ou plusieurs chaînes polyoxyalkylénées, d'un ou plusieurs groupes Gi de formule :
ou/et d'un ou plusieurs groupes G2 de formule :
dans lesquelles A, An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, et comprennent en outre le nombre de chaînes pontantes approprié pour le rattachement desdits groupes Gi et G2 auxdites chaînes polyoxyalkylénées.
Les groupes G-i et/ou G2 peuvent soit coiffer les extrémités de chaînes polyoxyalkylénées, soit être reliés à des motifs internes desdites chaînes polyoxyalkylénées.
Un premier type de dérivé polyoxyalkylene (i) est un polyoxyalkylene linéaire portant au moins un groupe G-i tel que défini ci-dessus. Dans ce type de dérivé, G-i peut être situé en extrémité de la chaîne polyoxyalkylénée, ou être rattaché à un motif interne de la chaîne polyoxyalkylénée de façon à ne pas coiffer l'une ou l'autre des extrémités de la chaîne polyoxyalkylénée.
Un second type de dérivé polyoxyalkylene (i) est constitué d'au moins un groupe G2 tel que défini ci-dessus, chaque radical amino dudit groupe G étant rattaché à une chaîne polyoxyalkylénée.
Dans ce type de dérivé, les deux radicaux amino d'un même groupe G2 peuvent être rattachés à une même chaîne polyoxyalkylénée ou à deux chaînes polyoxyalkylénées distinctes. Par ailleurs, chaque radical NH desdits groupes G2 peut soit coiffer l'extrémité d'une chaîne polyoxyalkylénée, soit être relié à un motif interne d'une chaîne polyoxyalkylénée de façon à ne pas coiffer l'extrémité d'une chaîne polyoxyalkylénée.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les radicaux NH des groupes G1 et/ou G2 ci-dessus qui sont reliés à l'extrémité d'une chaîne polyoxyalkylénée sont rattachés à ladite chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante de formule :
-C-alk-D- où C est relié à -NH- et D est relié à l'atome d'oxygène de l'extrémité de la chaîne polyoxyalkylénée, et où - C représente une liaison, le groupe -CO- ; ou -CO-NH- ;
- alk représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe -CH(L)- où L est la chaîne latérale d'un α-aminoacide à laquelle est éventuellement greffée une chaîne polyoxyalkylénée ; et
- D représente le groupe -CO- ; -NH-CO- ; ou le groupe -CH(OH)-CH2-.
De façon avantageuse, ladite chaîne pontante -C-alk-D- est choisie parmi :
-alk-NH-CO-
-CO-alk-CO- -alk-CO-
-alk-CH(OH)-CH2- et
-CO- où alk représente alkylène, ou bien le résidu -C-alk-D- représente
-CO-NH-CH(L)-CO- où L est la chaîne latérale d'un α-aminoacide naturel ou synthétique à laquelle est éventuellement greffée une chaîne polyoxyalkylénée.
Un exemple de chaîne latérale portant une chaîne polyoxyalkylénée est une chaîne latérale comprenant un groupe amino relié à une chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante appropriée. De façon générale, alkylène désigne un groupement divalent hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, présentant de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, plus avantageusement encore de 1 à 2 atomes de carbone.
Par « α-aminoacide » on entend selon l'invention, tout α-aminoacide naturel ou tout analogue ou dérivé synthétique envisageable. La lettre α indique que la fonction amino et la fonction acide carboxylique de l'α- aminoacide sont rattachées au même atome de carbone lequel porte en outre un atome d'hydrogène et une chaîne latérale L.
Les chaînes latérales des α-aminoacides naturels sont bien connues. La chaîne latérale peut représenter un atome d'hydrogène (comme dans le cas de la glycine) ; un groupe alkyle (comme dans le cas de l'alanine, de la valine, de la leucine, de l'isoleucine et de la praline) ; un groupe alkyle substitué par hydroxy, par alkythio, par thiol, par carboxy, par amino, par aminocarbonyle et/ou par guanidino (comme dans le cas des thréonine, serine, méthionine, cystéine, acide aspartique, asparagine, acide glutamique, glutamine, arginine et lysine) ; un groupe arylalkyle éventuellement substitué par exemple par hydroxy (comme dans le cas des tyrosine et phénylalanine) ; ou bien un groupe hétéroarylalkyle (comme dans le cas des tryptophane et histidine).
Les chaînes latérales d'α-aminoacides synthétiques sont décrites dans la littérature, par exemple dans Williams (ed), Synthesis of Optically Active α- Amino Acids, Pergamon Press (1989) ; Evans et al., J. Amer. Chem. Soc. 1 12,
401 1 -4030 (1990) ; Pu et al. J. Amer. Chem. Soc. 56, 1280-1283 (1991 ) ; et
Williams et al. J. Amer. Chem. Soc. 1 13, 9276-9286 (1991 ).
Lorsque la chaîne latérale de l'aminoacide porte une fonction amino celle-ci peut-être éventuellement substituée par une chaîne polyoxyalkylénée. Des significations particulièrement préférées de -C-alk-D- sont :
-CO-CH2-CH2-CO- ;
-CH2-CH2-CO- ;
-CO- , -CH2-CO- ;
-CH2-CH(OH)-CH2- ; -CO-NH-CH(L)-CO- où L représente la chaîne latérale d'un α- aminoacide, ou bien encore la chaîne latérale d'un α-aminoacide basique présentant un groupe amino terminal substitué par -CO-O-POA, POA représentant une chaîne polyoxyalkylénée. Des chaînes latérales particulièrement avantageuses sont les chaînes latérales H (glycine), -(CH2)3-OH (norleucine) et -(CH2) -NH-CO-O-POA où POA est une chaîne polyoxyalkylénée.
En variante, les groupes G1 et/ou G2 sont rattachés à la chaîne polyoxyalkylénée sans coiffer les extrémités de ladite chaîne. Dans le cadre de l'invention, pour caractériser ce type de rattachement, on indique que les groupes G-i et/ou G2 sont reliés à un motif interne de la chaîne polyoxyalkylénée. Dans ce cas de figure, on préfère que les radicaux -NH- des groupes G1 et G2 soient reliés à ladite chaîne polyoxyalkylénée par une chaîne pontante de formule -alk-CO- où alk représente une chaîne alkylène telle que définie ci-dessus, CO est relié à NH et alk est directement rattaché à la chaîne polyoxyalkylénée. Mieux encore, la chaîne latérale a pour formule
Le dérivé polyoxyalkylene (i) comprend moins de 20 groupes G1 et/ou G2, de préférence moins de 15, mieux encore moins de 10. Un premier sous-groupe préféré de dérivés polyoxyalkyiénés (i) est constitué des dérivés polyoxyalkyiénés comprenant un seul groupe G1 ou un seul groupe G2. Pour ces dérivés (i), on préfère que les groupes G1 ou G2 soient rattachés en extrémité de chaîne polyoxyalkylénée.
Un autre sous-groupe de dérivés polyoxyalkyiénés préféré est constitué des dérivés polyoxyalkyiénés (i) comprenant de 2 à 20 groupes G1 et/ou G2, préférablement de 3 à 15, mieux encore de 4 à 10. Pour ces dérivés (i), on préfère que les groupes G1 ou G2 ne coiffent pas les extrémités des chaînes polyoxyalkylénées mais soient rattachés à des motifs internes desdites chaînes polyoxyalkylénées. Mieux encore, ce dernier type de dérivé (i) comprend exclusivement des groupes G1. Les extrémités des chaînes polyoxyalkylénées ne portant pas de groupe G1 ou G2 sont préférablement coiffées par des groupes hydroxy ou alcoxy.
A titre d'indication, lorsque le dérivé (i) comporte un seul groupe G-i, celui-ci est de préférence relié à une chaîne polyoxyalkylénée linéaire présentant un nombre de motifs "oxyde d'alkylène" d'au moins 20, de préférence compris entre 20 et 150, mieux encore compris entre 50 et 120. Pour une valeur du nombre de motifs d'oxyde d'alkylène compris entre 20 et 150, la masse molaire du dérivé (i) varie préférablement entre 1000 et 9000. Pour une valeur du nombre de motifs oxyde d'alkylène compris entre 50 et 120, la masse molaire du dérivé (i) varie préférablement entre 3000 et 7000.
Lorsque le dérivé (i) comporte un seul groupe G2, celui-ci est de préférence relié à deux chaînes polyoxyalkylénées linéaire^ par chacun de ses groupes -NH, chaque chaîne polyoxyalkylénée linéaire présentant un nombre de motifs "oxyde d'alkylène" d'au moins 10, de préférence compris entre 10 et 150, mieux encore entre 50 et 120. Dans ce cas, lorsque le nombre de motifs d'oxyde d'alkylène varie entre 10 et 150, la masse molaire varie préférablement entre 2000 et 15000. Pour une valeur du nombre de motifs oxyde d'alkylène compris entre 50 et 120, la masse molaire varie préférablement entre 5000 et 12000. Plus généralement, il sera facile à l'homme du métier de faire varier la taille des chaînes polyoxyalkylénées dans le dérivé (i) en fonction du nombre de groupes Gi et/ou G2 de façon à assurer Phydrosolubilité du composé résultant.
Un sous-groupé également préféré des composés de l'invention est constitué des composés hydrosolubles de formule II ci-dessous :
dans laquelle
- A, An, Ar2 sont tels que définis ci-dessus,
- R-i et R2 sont tels que définis ci-dessus,
- n, qui est une valeur moyenne, varie entre 5 et 150, de préférence entre 15 et 150, mieux encore entre 50 et 120 ;
- R3 représente H ou alkyle ;
- W représente -O-C-alk-D, où C, alk et D sont tels que définis ci-dessus.
Plus généralement, n est défini de façon à assurer l'hydrosolubilîté du composé II correspondant. Dans le cadre de l'invention, on entend par « hydrosoluble » une molécule qui possède une solubilité plus importante dans l'eau que dans l'octanol-1 comme décrit dans "Principles and Practices of solvent extraction", J. Rydberg, C. Musikas et G.R. Choppin, 1992, éditions M. Dekker, chapître II, page 66. Plus particulièrement, n est au moins 10. De préférence, n est compris entre 10 et 150, mieux encore entre 50 et 120. De façon préférée, la masse molaire du composé II varie entre 2000 et 15000, mieux encore entre 5000 et 12000.
Lorsque alk représente -CH(L)- dans lequel L porte un groupe POA, il est souhaitable que POA représente le groupe monovalent de formule :
où R*ι, R2, n et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Les composés II préférés sont ceux pour lesquels Rι=R2=H. Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels R3=H ou -OCH3.
Plus préférablement encore, on préfère que le composé α soit un composé de formule :
Les composés α sont simplement préparés à partir des composés de formule I correspondants.
Les composés de formule I peuvent être préparés par mise en oeuvre du procédé suivant, lequel comprend les étapes consistant à : i) réaliser la bromation d'un diol de formule XXXIV :
XXXIV
dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, au moyen d'un agent de bromation approprié de façon à obtenir un composé dibromé de formule XXXV :
dans laquelle A est tel que défini ci-dessus ; ii) estérifier le composé de formule XXXV obtenu à l'étape précédente par action d'un acide sulfonique ou d'une forme activée de celui-ci de façon à obtenir le disulfonate correspondant ; iii) réaliser la substitution des deux atomes de brome par des groupes cyano par réaction du disulfonate obtenu à l'étape précédente avec un agent nucléophile approprié de façon à obtenir le nitrile correspondant ; iv) couplage d'une phosphine de formule XXXVI :
XPAnAr2 XXXVI dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec le nitrile obtenu à l'étape précédente en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, de façon à obtenir le composé correspondant de formule XXXIX :
dans laquelle A, An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus ; et v) réduire la fonction nitrile du composé ainsi obtenu par action d'un agent réducteur de façon à obtenir le composé attendu de formule I.
A l'étape (i) le noyau phényle, respectivement naphtyle, du diol de formule II, est bramé par action d'un agent de bromation approprié. Lorsque A est un noyau phényle non substitué ou portant en position meta par rapport au groupe OH un substituant, tel que (Cι-C6)alkyle ou (Cr Cβjalcoxy , le diol correspondant de formule XXXIVa :
XXXIVa
où Si et S2 sont tels que définis pour S ci-dessus ou représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcoxy, de préférence en Cι-C6, conduit au composé bramé correspondant de formule XXXVa :
XXXVa
dans laquelle Si et S2 sont tels que définis ci-dessus. Lorsque A est un noyau naphtyle, la bromation du diol correspondant de formule XXXIVb :
XXXIVb
conduit au composé XXXVb suivant
XXXVb
Plus généralement, les groupes hydroxyles présents sur les noyaux naphtyle et phényle orientent la réaction électrophile de telle sorte que la position des atomes de brome sur ces noyaux est bien déterminée. La réaction de bromation de noyaux phényle ou naphtyle est une réaction électrophile qui est facilement réalisée par action de Br sur le diol correspondant.
Cette réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un catalyseur tel qu'un acide de Lewis et notamment le chlorure de fer. Cependant, dans la mesure où les groupes hydroxyle présents sur les noyaux phényle et naphtyle activent ces noyaux, la bromation est facilement réalisée en l'absence de tout catalyseur.
Les diols de formule XXXIV sont tellement réactifs qu'il est souhaitable d'effectuer la bromation à basse température, par exemple entre -78° et -30° C, de préférence entre -78° C et -50° C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la bromation a lieu dans un solvant aprotique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique halogène (par exemple chlorobenzène et dichlorobenzène) ; un hydrocarbure aromatique nitré tel qu'un nitrobenzene ; un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogène tel que hexane, heptane, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone ou dichloroéthane ; ou un hydrocarbure alicyclique.
De manière générale, les hydrocarbures aromatiques présentant des noyaux aromatiques appauvris en électrons, c'est-à-dire portant un ou plusieurs substituants électroattracteurs, peuvent être utilisés.
A titre de solvant préféré, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques halogènes et notamment le chlorure de méthylène.
En variante, il est possible d'opérer dans l'acide acétique glacial comme solvant. Dans ces conditions, on ajoute généralement goutte à goutte une solution du brome dans l'acide acétique à une solution du diol XXXIV dans l'acide acétique.
Que l'on opère en présence d'acide acétique ou non, on utilise un excès de l'agent de bromation par rapport au diol XXXIV.
De manière préférée, le rapport molaire de l'agent de bromation au diol XXXIV varie entre 2 et 5, mieux encore entre 2 et 3.
Lorsqu'on travaille en solution, la concentration des réactifs peut varier très largement entre 0,01 et 10 mol/l, par exemple entre 0,05 et 1 mol/l. A l'étape (ii), les fonctions hydroxyle du diol XXXV sont estérifiées par action d'un acide sulfonique ou d'une forme activée de celui-ci, de façon à obtenir le disulfonate correspondant.
Selon l'invention, la nature de l'acide sulfonique utilisé n'est pas déterminante en soi.
De manière avantageuse, l'acide sulfonique a pour formule : P-S02-OH où P représente un groupe aliphatique hydrocarboné ; un groupe carbocyclique aromatique ; ou un groupe aliphatique substitué par un groupe carbocyclique aromatique.
Par groupe aliphatique hydrocarboné, on entend notamment un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, éventuellement substitué. La nature du substituant est telle que celui-ci ne réagit pas dans les conditions de la réaction d'estérification. Un exemple préféré de substituant de groupe alkyle est un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode.
Par groupe carbocyclique aromatique, on entend les groupes aromatiques mono- ou polycycliques et notamment les groupes mono-, bi- ou tricycliques définis ci-dessus et par exemple, phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle. Le groupe carbocyclique aromatique est éventuellement substitué. La nature du substituant n'est pas critique dès lors que celui-ci ne réagit pas dans les conditions de l'estérification. De façon avantageuse, le substituant est alkyle éventuellement halogène, alkyle étant tel que défini ci-dessus et halogène représentant chlore, fluor, brome ou iode et, de préférence chlore. A titre d'exemple, alkyle éventuellement halogène, désigne alkyle perfluore tel que trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'acide sulfonique a pour formule :
P-SO2-OH où P représente (C6-Cι0)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle éventuellement halogène ; (Cι-C-6)alkyle éventuellement halogène ; ou (C6-Cι0)aryle-(Cι-C6)alkyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci-Cβjalkyle éventuellement halogène et le groupe alkyle est éventuellement halogène.
Des exemples appropriés de tels acides sulfoniques sont l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluorométhanesulfonique, ce dernier étant plus particulièrement préféré.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un dérivé activé de l'acide sulfonique. Par dérivé activé, on désigne un acide sulfonique dans lequel la fonction acide -SO3H est activée, par exemple par formation d'une liaison anhydride ou du groupe -SO3CI. Un dérivé d'acide sulfonique particulièrement avantageux est l'anhydride symétrique de l'acide trifluorométhanesulfonique, de formule (CF3- S02)20.
Lorsque l'acide sulfonique utilisé a la formule P-SO3H ci-dessus ou est une forme activée de cet acide, le disulfonate obtenu à l'issue de l'étape ii) répond à la formule XXXVII :
XXXVII
dans laquelle A et P sont tels que définis ci-dessus. Les conditions de la réaction d'estérification seront facilement mises au point par l'homme du métier. Celles-ci dépendant notamment de la nature de l'agent d'estérification. Lorsque l'agent d'estérification est un acide sulfonique, une température de réaction plus élevée, comprise entre 20 et 100° C, peut s'avérer nécessaire. A l'inverse, au départ d'une forme activée de cet acide, telle qu'un anhydride ou un chlorure de sulfonyle, une température plus basse peut convenir. Généralement, une température comprise entre -30° C et 50° C, de préférence entre -15 et 20° C, peut en ce cas suffire. L'estérification est préférablement mise en oeuvre dans un solvant. Les solvants appropriés sont notamment les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques ou cycliques éventuellement halogènes, tels que ceux définis ci- dessus. On peut citer le tétrachlorure de carbone et le dichlorométhane. Le dichlorométhane est particulièrement préféré. Les éthers sont également utilisables comme solvant. On citera par exemple les éthers de dialkyle en C
C-6 (éther diéthylique et éther diisopropylique), les éthers cycliques (tétrahydrofurane et dioxane), le diméthoxyéthane et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol.
Lorsque l'agent d'estérification est une forme activée d'un acide sulfonique, il est souhaitable d'introduire une base dans le milieu réactionnel.
Des exemples de base sont la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropylèthylamine, la dicyclohexylamine, la N- méthylpipéridine, la pyridine, la 2,6-diméthylpyridine, la 4-(1- pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t- butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la N,N- diéthylaniline. Comme bases préférées, on retiendra essentiellement la pyridine et la
4-diméthylaminopyridine.
La réaction peut également être réalisée dans un mélange biphasique d'eau et d'un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène
(par exemple le tétrachlorure de carbone). Dans ce cas, il est préférable d'utiliser un agent d'estérification sous forme d'anhydride et d'opérer en présence d'une base soluble dans l'eau telle que KOH, NaOH ou K2CO3, de préférence KOH.
La réaction de l'acide sulfonique ou de son dérivé activé sur le diol bramé XXXV est stoechiométrique. Néanmoins, il est préférable d'opérer en présence d'un excès de l'acide ou de sa forme activée. Ainsi, un rapport de l'acide éventuellement sous forme activée, au diol XXXV compris entre 2 et 5, mieux encore entre 2 et 3, est-il recommandé.
Lorsque la réaction est réalisée en solution, la concentration des réactifs, qui n'est pas un paramètre critique selon l'invention, pourra varier entre 0,1 et 10 mol/l, avantageusement entre 1 et 5 mol/l. L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires illustrées dans J. Org. Chem. , vol. 58, n° 7, 1993, 1945-1948 et Tetrahedron Letters, vol. 31 , n° 7, 985-988, 1990 pour la mise en oeuvre de l'estérification.
L'étape suivante (iii) est une substitution nucléophile. Les deux atomes de brome portés par les noyaux A sont déplacés par des groupes cyano par action d'un agent nucléophile approprié.
De façon à réaliser cette substitution, l'homme du métier pourra utiliser l'une quelconque des méthodes connues dans la technique.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent nucléophile utilisé est le cyanure de cuivre.
Le rapport molaire du cyanure de cuivre au disulfonate est de préférence supérieur à 2, il peut varier avantageusement entre 2 et 4, préférablement entre 2 et 3.
La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant. Comme exemple de solvants, on peut citer les amides tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone et l'hexaméthylphosphorylamide. Le diméthylformamide est nettement préféré. La pyridine est également un solvant approprié. La température de la réaction est maintenue avantageusement entre 50 et 200° C, par exemple entre 70 et 190° C, mieux encore entre 80 et 180° C.
Une température plus particulièrement appropriée est comprise entre 100 et 190° C.
La concentration des réactifs dans le milieu réactionnel oscille généralement entre 0,1 et 10 mol/l, par exemple entre 2 et 7 mol/l. L'isolement du nitrile implique la décomposition du complexe intermédiaire formé et le piégeage de l'excès de cyanure.
L'hydrolyse du complexe intermédiaire pourra être réalisée soit par action de chlorure de fer hydraté, soit par action d'éthylènediamine aqueux.
Dans le premier cas, on verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure de fer à 50-80 % (g/ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré. La solution résultante est chauffée à 40-80° C jusqu'à décomposition complète du complexe. Puis le milieu est décanté et extrait de façon conventionnelle.
Dans le second cas, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'éthylènediamine (éthylènediamine/eau : 1/5 - 1/1 (v/v), par exemple 1/3) puis l'ensemble est agité vigoureusement. Le milieu est alors décanté et extrait de façon connue en soi.
L'homme du métier pourra s'inspirer des travaux de L. Friedman et al. publiés dans J.O.C. 1961 , 26, 1522, pour isoler le nitrile.
Au départ du disulfonate de formule XXXVII mentionné ci-dessus, on obtient à l'issue de cette étape le nitrile de formule XXXVIII :
XXXVIII
dans laquelle A et P sont tels que définis ci-dessus et la position du groupe cyano sur le noyau A est la même que celle du brome dans le composé XXXVII. A l'étape suivante (iv), on opère à un couplage croisé d'une phosphine de formule XXXVI :
XPAnAr2 XXXVI dans laquelle X est un atome d'halogène ou d'hydrogène et An, Ar2 sont tels que définis ci-dessus avec le nitrile obtenu à l'étape précédente, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition.
Des exemples de catalyseurs appropriés pour la mise en oeuvre de cette étape sont des catalyseurs à base de nickel, de palladium, de rhodium, de ruthénium, de platine ou d'un mélange de ces métaux.
Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs à base de nickel tels que ceux choisis parmi NiCI2 ; NiBr2 ; NiCI2(dppp) ; NiCI2(dppb) ; NiCI2(dppf) ; NiCI2
(dppe) ; NiCI2(PPh3)2 ; Ni(CO)2(PPh3)2 ; Ni(PPh3)4 et Ni[P(PhO)3]4 où dppe signifie (diphénylphosphino)éthane, dppp signifie (diphénylphosphino)propane, dppb signifie (diphénylphosphino)butane, et dppf signifie (diphénylphosphino)ferrocényl.
Parmi ces catalyseurs, on préfère NiCI2(dppe).
La réaction est généralement mise en oeuvre à une température de 50 à 200° C, de préférence de 80 à 130° C.
Le rapport molaire du composé XXXVI au nitrile est d'au moins 2. Il varie généralement entre 2 et 4, par exemple entre 2 et 3.
La quantité de catalyseur est de préférence telle que le rapport molaire du nitrile au catalyseur varie entre 5 et 100, notamment entre 5 et 80. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant aprotique polaire et notamment un amide tel que ceux mentionnés ci-dessus. Là encore, le N,N-diméthylformamide est préféré. D'autres types de solvants polaires sont néanmoins utilisables tels que les (CrC6)alcanols (éthanol), les hydrocarbures aromatiques (toluène, xylène et benzène), les éthers (dioxane) et l'acétonitrile. Les conditions réactionnelles précises dépendent de la nature du composé de formule XXXVI mis en jeu dans la réaction.
Lorsque le composé XXXVI est HPAnAr2, la réaction est avantageusement réalisée en présence d'une base.
Des bases convenant particulièrement bien sont la pyridine, la 4- diméthylaminopyridine, la 2,6-di-tertbutylpyridine, le 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]- undec-7-ène (DBU), le 1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN) et le 1 ,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO ou triéthylènediamine). On utilisera avantageusement DABCO comme base. En ce cas, on préfère que le rapport molaire du nitrile au catalyseur soit compris entre 5 et 20, par exemple entre 7 et 15.
Lorsque le composé de formule XXXVI est halPAnAr2 où hal est un atome d'halogène, de préférence Cl ou Br (mieux encore Cl), il est nécessaire d'ajouter du zinc au milieu réactionnel.
La quantité de zinc est préférablement telle que le rapport molaire du zinc à halPAnAr2 varie entre 1 et 2, de préférence entre 1 ,2 et 1 ,7.
Dans ce cas, il est souhaitable de refroidir le mélange réactionnel contenant le solvant, le nitrile et le composé XXXVI à une température comprise entre -10 et 20° C pendant toute l'addition du zinc au milieu réactionnel. Puis, la réaction a lieu par chauffage à une température appropriée comprise entre 50 et 200° C.
Lorsque le composé de formule XXXVI est halPAnAr2, on préfère que le rapport molaire du nitrile au catalyseur soit compris entre 40 et 80, par exemple entre 50 et 70.
Pour plus de précisions sur la mise en oeuvre de ces réactions de couplage, l'homme du métier se rapportera à D. Cai et al. J.O.C. 1994, 59, 7180 et D.J. Ager et al. Chem. Comm. 1997, 2359.
Lorsque A représente phényle éventuellement substitué de préférence par (Cι-C6)alkyle ou (Cι-C6)alcoxy, le composé obtenu à l'issue de l'étape (iv) a pour formule XXXIXa :
XXXIXa
dans laquelle An, Ar2, Si et S2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule XXXIVa.
Lorsque A représente naphtyle, le composé obtenu à l'issue de l'étape (iv) a pour formule XXXIXb :
XXXIXb
dans laquelle An et Ar2 sont tels que définis ci-dessus. A l'étape v), un agent réducteur approprié est l'hydrure de lithium et aluminium (AILiH4). Toutefois, l'utilisation d'un autre type d'agent réducteur n'est pas exclue.
La réaction est préférablement mise en oeuvre dans un solvant ou un mélange de solvants.
Lorsque l'agent réducteur est AILiH4, le solvant comprend de façon avantageuse un ou plusieurs hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène, le toluène et le xylène) en mélange avec un ou plusieurs éthers.
A titre d'éther on peut citer les éthers d'alkyle en C -Cβ (éther diéthyiique et diisopropylique), les éthers cycliques (dioxane, tétrahydrofurane), le diméthoxyéthane et l'éther diméthylique de diéthylèneglycol. On préfère les éthers cycliques du type du tétrahydrofurane.
Lorsque l'agent réducteur est AILiH4, on optera plus préférablement pour un mélange de toluène et de tétrahydrofurane dans des proportions variant entre (v/v) 70-50/30-50 : toluène/tétrahydrofurane (par exemple 60/40 : toluène/THF). La réduction pourra être conduite à une température comprise entre
20° C et 100° C, de préférence entre 40° C et 80° C.
Habituellement, on utilise un large excès de l'agent réducteur. Ainsi, le rapport molaire de l'agent réducteur au composé de formule I varie généralement entre 1 et 30, par exemple entre 2 et 20, notamment entre 5 et 18. La concentration des réactifs dans le milieu est variable ; elle pourra être maintenue entre 0,005 et 1 mol/l.
Les composés de formule I ainsi obtenus permettent la préparation des composés α par mise en œuvre de méthodes conventionnelles de la chimie organique.
Lorsqu'il s'agit de préparer un dérivé polyoxyalkylene (i) présentant un groupe G1 et/ou G2 en extrémité d'une chaîne polyoxyalkylénée linéaire, on pourra s'inspirer de l'une des méthodes de synthèse illustrées ci-dessous.
De façon générale, on fait réagir un polyoxyalkylene linéaire présentant une extrémité réactive (l'autre extrémité étant éventuellement protégée par un groupe protecteur approprié) avec une molécule capable de réagir avec ladite extrémité réactive et portant par ailleurs une fonction latente capable de réagir, éventuellement après activation appropriée, avec un groupe amino ; puis, le cas échéant, après activation de ladite fonction latente, on fait réagir le composé obtenu avec un composé de formule I tel que défini ci-dessus.
Par fonction latente, on entend une fonction capable de réagir avec un groupe amino ou bien une fonction que l'on peut facilement transformer en fonction réactive de façon à la faire réagir avec un groupe amino.
De façon avantageuse, la fonction réactive comprend un groupe carboxylique libre -COOH ou activé de formule -CO-T où T est un groupe activateur. Des groupes activateurs préférés sont bien connus dans l'état de la technique, tels que, par exemple, halogène (chlore ou brome), azide, imidazolide, p-nitrophénoxy, 1 -benzotriazole, O-N-succinimide, acyloxy et, plus particulièrement, pivaloyloxy, alcoxycarbonyloxy tel que, par exemple, C2H5OCO-0-, dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréide.
Une série de méthodes appropriées pour la préparation de dérivés activés d'acide carboxylique est proposée par J. March dans Advanced Organic Chemistry, éd. John Wiley & Sons.
Lorsque la fonction latente comprend une fonction carboxy libre, il est souhaitable de mettre en oeuvre sa réaction avec le(s) groupe(s) amino du composé de formule I en présence d'un agent activateur tel que par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le tétrafluoroborate d'O- [(cyano(éthoxycarbonyl)méthylène)amino]-1 ,1 ,3,3-tétraméthyIuronium (TOTU). On se rapportera par exemple à Proceedings of the 21 European Peptide Symposium, Peptides, 1990, E. Giralt et D. Andreu éditeurs, Escom, Leiden, 1991. De façon schématique, on représente par POA-Fo le composé intermédiaire portant la fonction réactive capable de réagir avec le groupe amino. Dans cette formule, POA désigne un polyoxyalkylene et Fo une fonction capable de réagir avec un groupe amino.
Des exemples préférés de ce composé POA-Fo sont les suivants : POA-N=C=0 III
POA-0-CO-CH2-CH2-CO-0-Nsu IV
POA-O-CH2-CH2-CO-O-Nsu V
POA-O-CO-NH-CH(L)-CO-O-Nsu VI
POA-0-CH2-CO-O-NSU VIII
O POA — O— C H2-C H— C H2 X
Dans ces formules, -Nsu désigne le groupe ; et POA un groupe polyoxyalkylene de formule R3-rO — alk0j — où R3 et n sont tels que définis ci-dessus et alk0 représente alkylène, linéaire ou ramifié, de préférence en C2-C10, mieux encore en C2-C6, par exemple en C2-C3.
Méthode A
Cette méthode illustre la préparation d'un composé de formule III.
Les étapes réactionnelles mises en œuvre sont rapportées dans le schéma 1 ci-dessous. POA-X > POA-N3 > P0A— NH2
N3-
XI XII XIII
synthèse de Gabriel
CI
O≈C CI *» POA— N=C=0
XIV
Schéma 1
Dans ce schéma, POA est tel que défini ci-dessus. Dans une première étape, on fait réagir un polyoxyalkylene linéaire portant un groupe partant X à l'une de ses extrémités (et par exemple un atome d'halogène, une fonction arylsulfonyloxy éventuellement substituée, telle que tosyloxy, ou une fonction alkylsulfonyloxy éventuellement substituée telle que mésyloxy) avec un ion azoture (provenant par exemple d'un azoture de métal alcalin). L'azide résultant est réduit soit par hydrogénation catalytique, soit par action d'un hydrure tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et aluminium de façon à conduire au dérivé amino XIII. En variante, le composé intermédiaire de formule XI peut être transformé en dérivé amino XIII par synthèse de Gabriel. Dans ce cas, le composé de formule XI est traité par un phtalimide de métal alcalin ou un succinimide de métal alcalin puis le composé résultant est hydrolyse, par exemple par action d'une base telle qu'un hydroxyde. La synthèse de Gabriel est notamment décrite dans Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 7, 919-930 (1968).
L'étape suivante consiste à faire réagir le dérivé amino résultant, de formule XIII, avec du phosgène. Cette dernière étape met en jeu une réaction classique de préparation d'isocyanate. Pour sa réalisation, l'homme du métier pourra se référer à Chem. Soc. Rev. 3, 209-230 (1974).
Méthode B
Cette méthode illustre la synthèse d'un composé de formule III dans lequel POA désigne un polyéthylèneglycol (PEG). Le schéma 2 ci-dessous illustre la voie de synthèse correspondante.
PEG -0-CH2-C H2-OH »• *- »> PEG-0-C H2-C H2-COCI
XV XVI
PEG-0-CH2-C H2-N=C=0 Δ PEG -0-C H2-C H2-CO-N3
XVII Schéma 2
Dans un premier temps, on transforme un polyéthylèneglycol de formule
XV présentant une extrémité -OH libre (et dont l'autre extrémité est éventuellement protégée par un groupement protecteur approprié) en chlorure d'acide de formule XVI. Cette transformation peut être réalisée simplement par mise en oeuvre de la séquence de réactions suivantes : - la fonction hydroxy terminale du composé XV est transformée en groupe partant, par exemple en atome d'halogène, en fonction arylsulfonyloxy éventuellement substituée (tosyloxy) ou en fonction alkylsulfonyloxy éventuellement substituée (mésyloxy) ; - le composé résultant est mis à réagir avec un ion cyanure (par exemple provenant d'un cyanure de métal alcalin) dans les conditions classiques préconisées dans la technique pour la préparation de nitriles ;
- l'hydrolyse du dérivé nitrile ainsi obtenu conduit à l'acide carboxylique correspondant. Les conditions de mise en oeuvre de cette réaction font également partie des connaissances de l'homme du métier ;
- l'acide carboxylique est alors converti de façon conventionnelle en chlorure d'acide correspondant (par exemple par action de SOCI2).
L'étape suivante consiste à faire réagir l'acide carboxylique obtenu de formule XVI avec un azoture tel qu'un azoture de métal alcalin. La pyrolyse de l'acylazide résultant, de formule XVII, conduit à l'isocyanate correspondant par réarrangement de Curtius dans les conditions habituelles prescrites dans la litérature. On pourra par exemple se reporter à Banthorpe, "The chemistry of the Azido Group", pp. 397-405, Interscience, New-York, 1971.
Méthode C
Cette méthode illustre la préparation d'un composé de formule IV.
Le schéma réactionnel proposé est le suivant :
P0A-0H *• P0A-0-C0-CH2-CH2-C00H
Anhydride XVIII succinique XIX
HO-NSu
POA-O-CO-C H2-C H2-CO-O-N;
IV 0
Schéma 3 Dans ce schéma, NSu désigne le groupe N-succinimidyle et POA un polyoxyalkylene tel que défini ci-dessus.
Dans une première étape, on fait réagir le groupe hydroxy terminal d'un polyoxyalkylene (dont l'autre extrémité est éventuellement protégée par un groupe protecteur approprié) avec de l'anhydride succinique, et on isole le composé résultant de formule XIX. Cette réaction est mise en oeuvre dans les conditions classiques de la chimie organique.
Le composé souhaité de formule IV est obtenu par réaction de l'acide XIX avec le N-hydroxysuccinimide, le cas échéant après activation de la fonction acide carboxylique. Une activation de la fonction carboxylique peut par exemple être obtenue en présence de carbodiimides tels que les dicyclohexylcarbodiimides et diisopropylcarbodiimides.
Méthode D
Préparation d'un composé de formule V dans lequel POA représente une chaîne de polyéthylèneglycol (PEG).
Une variante de synthèse est notamment illustrée sur le schéma 4. PEG-0-CH2-CH2-CO-CI ** PEG-0-CH2-CH2-CO-0-NSu
XVI H0"NSu V
Schéma 4
La réaction du N-hydroxysuccinimide sur le chlorure d'acide de formule XVI conduit au composé V souhaité. Cette réaction met en oeuvre les conditions habituelles connues de l'homme du métier . On opère notamment en présence d'une base, de préférence une base organique. Des bases appropriées sont, par exemple, la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropylèthylamine, la dicyclohexylamine, la N- méthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N- diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N- diméthylamine, la N,N-diéthylaniline, le 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-ène (DBU), le 1 ,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN) et le 1 ,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO ou triéthylènediamine).
Plus particulièrement, on utilise la pyridine ou la triéthylamine.
Méthode E
Préparation d'un composé de formule VI dans lequel POA représente une chaîne de polyéthylèneglycol (PEG).
Le schéma 5 illustre une variante type de synthèse.
.CI
0=C -CI
PEG-0-CH2-CH2-OH PEG-0-CH2-CH2-0-CO-CI
XX
AA
VI
Schéma 5
Dans le schéma 5, PEG est tel que défini ci-dessus, AA désigne un α- aminoacide de formule H2N-CH(L)-COOH et -NSu désigne le groupe N- succinimidyle.
Dans une première étape, on fait réagir du phosgène sur la fonction hydroxy terminale d'un polyéthylèneglycol dont l'autre extrémité est éventuellement protégée par un groupe protecteur approprié. Cette réaction conduit dans les conditions classiques, au composé XX.
Dans une deuxième étape, on fait réagir le chlorure d'acide carboxylique XX avec un α-aminoacide dans lequel, le cas échéant, les fonctions réactives autres que la fonction amino ont été protégées.
Le composé XXI résultant est alors estérifié par action de N- hydroxysuccinimide, éventuellement en présence d'un activateur approprié tel qu'un . carbodiimide. Des exemples de carbodiimides sont les dicyclohexylcarbodiimides et les diisopropylcarbodiimides. Les fonctions protectrices sont éliminées avant ou après réaction avec le
N-hydroxysuccinimide suivant le cas. Méthode F
Préparation d'un composé de formule VII dans lequel POA représente une chaîne de polyéthylèneglycol (PEG). Le schéma 6 représente une méthode de synthèse appropriée.
PEG-0 -C H2-
Schéma 6
La réaction du composé XX dont la synthèse a été décrite ci-dessus
(schéma 5) avec l'imidazole conduit dans les conditions habituelles (et notamment en présence d'une base) au composé VII souhaité. La base est de préférence une base organique telle que définie ci-dessus à la méthode D, plus particulièrement la pyridine ou la triéthylamine.
Méthode G Préparation d'un composé de formule VIII dans lequel POA désigne un polyéthylèneglycol (PEG).
Le schéma 7 illustre la synthèse proposée pour ce composé.
[O] PEG -0-C H2-C H2-O H » PEG -0-C H2-COO H
XV XXI
PEG-0-C H2-CO-0-NSu
V III
Schéma 7 NSu et PEG sont tels que définis ci-dessus. La fonction -CH2-OH terminale d'un polyéthylèneglycol dont l'autre extrémité est éventuellement protégée est tout d'abord oxydée de façon conventionnelle en fonction carboxy.
Le composé résultant de formule XXI est mis à réagir avec le N- hydroxysuccinimide pour conduire au composé attendu de formule VIII. Les conditions réactionnelles sont semblables à celles mises en jeu dans le cas de la transformation du composé XIX en composé IV (schéma 3).
Méthode H Préparation d'un composé de formule IX dans lequel POA désigne un polyéthylèneglycol (PEG).
Le schéma 8 rapporte une variante simple de synthèse.
La réaction du chlorure d'acide XX dont la préparation a été décrite ci- dessus, avec le paranitrophénol, est mise en oeuvre dans les conditions classiques et conduit au composé attendu de formule IX. On opère notamment en présence d'une base organique, telle que définie ci-dessus et plus particulièrement la triéthylamine ou la pyridine.
Méthode I
Préparation d'un composé de formule X. Pour ce faire, on se référera par exemple au schéma 9 ci-dessous : POA-X *- POA-0-CH2-CH=CH2
POA-0-CH2-CH-CH2 \ /
O
XXIII Schéma 9
Dans une première étape, on fait réagir un polyoxyalkylene linéaire portant un groupe partant X à l'une de ses extrémités (tel qu'un atome d'halogène, un groupe arylsulfonyloxy éventuellement substitué - tosyloxy - ou alkylsulfonyloxy éventuellement substitué - mésyloxy) et dont l'autre extrémité est éventuellement protégée par un groupe protecteur avec de l'alcool allylique dans les conditions habituelles d'une substitution nucléophile. Puis le composé résultant est époxydé par exemple par action d'un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide perbenzoïque ou l'acide peracétique.
Pour la mise en oeuvre des méthodes A à G ci-dessus, il est possible de protéger l'une des extrémités des polyoxyalkylene ou polyéthylèneglycol utilisés comme produit de départ.
Des exemples de groupes protecteurs appropriés sont les groupes alcoxy (et notamment méthoxy ou éthoxy).
On notera que les composés III à X ci-dessus sont généralement disponibles dans le commerce. Quoi qu'il en soit, leur synthèse est facilement mise en oeuvre ainsi qu'illustré ci-dessus et fait appel à des méthodes connues de la chimie organique. Les composés intermédiaires III à X ci-dessus portent chacun une fonction capable de réagir avec un groupe amino.
La réaction de ces composés avec un composé de formule I conduit donc au dérivé polyoxyalkylene attendu (i).
Les conditions opératoires pour cette dernière réaction dépendent du type de composé POA-Fo. La réaction peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant. Dans ce cas, un solvant aprotique polaire est préféré.
Un solvant approprié est un hydrocarbure halogène aliphatique (tel que le dichlorométhane ou le trichloréthylène) ou un hydrocarbure aromatique halogène (tel que le benzène ou le toluène halogène).
La température réactionnelle dépend de la réactivité de la fonction Fo. Elle varie généralement entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel.
Il va sans dire que les quantités respectives de composés de formule I et de l'intermédiaire POA-Fo mises en jeu dans cette réaction dépendant de la structure visée du dérivé polyoxyalkylene intermédiaire (i).
Lorsque (i) comprend un groupe Gi, on utilisera de préférence moins d'un équivalent molaire du composé POA-Fo.
Lorsque (i) comprend un groupe G2, on utilisera de préférence au moins deux équivalents molaires du composé POA-Fo.
Lorsque les groupes Gi et/ou G2 sont reliés à l'extrémité d'une chaîne latérale de polyoxyalkylene, la synthèse du dérivé polyoxyalkylene (i) sera réalisée simplement par l'homme du métier au départ de composés commerciaux. Les dérivés polyoxyalkyiénés (i) dans lesquels les groupes NH des groupes Gi et/ou G2 sont reliés à un motif interne de la chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante peuvent être préparés par mise en oeuvre d'une méthode analogue à la méthode J proposée ci-dessous, laquelle illustre plus précisément le cas d'une chaîne pontante de formule -alk-CO-, où -CO- est relié à la fonction NH des groupes G1 et/ou G2 et alk est directement lié à la chaîne polyoxyalkylénée. Il doit être entendu que alk est tel que défini ci-dessus. Méthode J POA-O- ^ POA-0-CH2-CHR'(OH) XXVI
XXVIII Schéma 10 χχv|I
Dans ce schéma, R' représente -C H2-C H2-C02-
L'anion XXIV est préparé simplement en faisant réagir la fonction hydroxy terminale d'un polyoxyalkylene dont l'autre extrémité est éventuellement protégée par un groupe protecteur approprié avec une base.
Des exemples de bases organiques appropriées sont la N- méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropylèthylamine, la dicyclohexylamine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1- pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-f- butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la N,N- diéthylaniline.
Des exemples de bases inorganiques appropriées sont NaOH, KOH, NaHC03, Na2C03, KHC03, K2C03 et NaH. L'anion résultant réagit ensuite sur l'époxyde XXV, provoquant l'ouverture de l'époxyde et la formation de l'alcool XXVI. Ce dernier est soumis à nouveau à l'action d'une base et Palcoolate obtenu est de nouveau mis à réagir avec l'époxyde XXV.
Ces deux dernières étapes sont répétées le nombre nécessaire de fois.
Puis, l'alcool de formule XXVII est mis à réagir avec un dérivé X-Hal où X représente arylsulfonyloxy (tosyloxy) ou alkylsulfonyloxy (mésyloxy) et Hal représente un atome d'halogène.
Le composé résultant réagit sur un alcoolate de type XXIV pour conduire au composé souhaité de formule XXVIII.
Le composé XXVIII conduit facilement au dérivé (i) polyoxyalkylene par réaction avec un composé de formule I, les fonctions -CO2-NSU de ce composé réagissant avec les fonctions aminométhyle du composé I.
Les conditions réactionnelles pour cette dernière réaction sont semblables à celles indiquées ci-dessus pour la réaction de POA-Fo avec le composé I. On notera cependant que dans la mesure où le composé XXVII comprend n fonctions -C02NSu, il sera possible de greffer jusqu'à n groupes
G et/ou G2 sur la chaîne polyoxyalkylénée.
Les composés hydrosolubles de l'invention sont utilisables comme ligands dans la préparation de complexes métalliques hydrosolubles appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation, d'hydrosilylation, d'hydroboration de composés insaturés, d'epoxydation d'alcools allyliques, d'hydroxylation vicinale, d'hydrovinylation, d'hydroformylation, de cyclopropanation, d'isomérisation d'oléfines, de polymérisation du propylène, d'addition de composés organométalliques à des aldéhydes, d'alkylation allylique, des réactions de type aldol, des réactions de Diels-Alder et, de façon générale, des réactions de formation de liaisons C-C (telles que les substitutions allyliques ou les couplages croisés de Grignard).
Comme ligand, il est également possible d'utiliser un mélange de composés de formule α. On peut notamment utiliser un composé de formule II et son dérivé monopolyoxyalkyléné correspondant. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les complexes sont utilisés pour l'hydrogénation des liaisons C=0, C=C et C=N. Les complexes utilisables dans ce type de réactions sont des complexes du rhodium, du ruthénium, du palladium, du platine, de l'iridium, du cobalt, du nickel ou du rhénium, de préférence des complexes du rhodium, du ruthénium, de l'iridium, du palladium et du platine. De façon encore plus avantageuse, on utilise les complexes du rhodium, du ruthénium ou de l'iridium.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les complexes des ligands hydrosolubles de formule α. Des complexes préférés sont ceux du rhodium, du ruthénium ou de l'iridium.
Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif.
Dans les formules suivantes, P représente un ligand selon l'invention. Un groupe préféré des complexes du rhodium et de l'iridium est défini par la formule :
[MeLig2P]Yι XXX dans laquelle :
P représente un ligand selon l'invention ; Yι représente un ligand anionique coordinant ; Me représente l'iridium ou le rhodium ; et Lig représente un ligand neutre. Parmi ces composés, ceux dans lesquels :
- Lig représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone ;
- Y, représente un anion PF6 ", PCI6 ", BF4 ", BCI4 ", SbF6 ", SbCI6 ", BPh4 ~, B(C6F5)4 ", CI0 ", CN", CF3SO3 ", halogène, de préférence CI" ou Br", un anion 1 ,3-dicétonate, alkylcarboxylate, halogénoalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure (de préférence en Ci-Ce), un anion phenylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzenique peut être substitué par des radicaux alkyle inférieurs (de préférence en Cι-C6) et/ou des atomes d'halogène, sont particulièrement préférés.
Dans la formule XXX, Lig2 peut représenter deux ligands Lig tels que définis ci-dessus ou un ligand bidente tel que ligand bidente, linéaire ou cyclique, polyinsaturé et comprenant au moins deux insaturations. On préfère selon l'invention que Lig2 représente le 1 ,5-cyclooctadiène, le norbomadiène ou bien que Lig représente Péthylène.
Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. D'autres complexes d'iridium sont ceux de formule :
[IriJgPjY, XXXI dans laquelle Lig, P et Y| sont tels que définis pour la formule XXX. Un groupe préféré de complexes du ruthénium est constitué des composés de formule : [RuY|1Yι2P]m XXXII dans laquelle :
- P représente un ligand selon l'invention ;
- Yι1 et Yi2, identiques ou différents, représentent un anion PF6 ",PCI6 ", BF4 ", BCI4 ", SbF6 ", SbCI6 ", BPh4 ", CI04 ", CF3SO3 ", un atome d'halogène, plus particulièrement chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement acétate, trifluoroacétate ;
- m est un entier non nul supérieur à 1 ; étant entendu que lorsque m est 1 , alors Y|1 et/ou Y2 peuvent représenter en outre B(C6F5)4". Lorsque m = 1 , le complexe XXXII est un monomère.
Lorsque m = 2, le complexe XXXII est un dimère. Lorsque m est supérieur à 2, le complexe XXXII est un polymère. D'autres complexes du ruthénium sont ceux répondant à la formule XXXIII suivante : [RuY,3arPY|4] XXXI II dans laquelle :
- P représente un ligand selon l'invention ;
- ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène ou Phexaméthylbenzène ; Y|3 représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome ;
Yι4 représente un anion, de préférence un anion PF6 ",PCI6 ", BF4 ", BCI4 ", B(C6F5)4-, SbF6 ", SbCI6 ", BPh4 ", CI04 ", CF3SO3". Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine.
Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres Pd(hal)2P et Pt(hal)2P où P représente un ligand selon l'invention et hal représente halogène tel que, par exemple, le chlore.
Les complexes comprenant un ligand selon l'invention et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.
Les complexes sont généralement préparés à partir d'un précatalyseur dont la nature varie suivant le métal de transition sélectionné.
Dans le cas des complexes du rhodium, le précatalyseur est par exemple l'un des composés suivants : [Rh'(CO)2CI]2 ; [Rh'(COD)CI]2 où COD désigne le cyclooctadiène ; ou le Rh'(acac)(CO)2 où acac désigne l'acétylacétonate. Dans le cas des complexes du ruthénium, des précatalyseurs convenant particulièrement bien sont le bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1 ,5-diène ruthénium et le [RuCI2(benzène)]2. On peut citer également le Ru(COD)(η3- (CH2)2CHCHs)2.
A titre d'exemple, au départ du bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1 ,5-diène ruthénium, on prépare une solution ou suspension contenant le précatalyseur métallique, un ligand et un solvant parfaitement dégazé tel que l'acétone (la concentration en ligand de la solution ou suspension variant entre 0,001 et 1 mol/l), à laquelle on ajoute une solution méthanolique d'acide bromhydrique. Le rapport du ruthénium au brome varie avantageusement entre 1:1 et 1 :4, de préférence entre 1 :2 et 1 :3. Le rapport molaire du ligand au métal de transition est quant à lui d'environ 1. Il peut être compris entre 0,8 et 1 ,2.
Lorsqu'on utilise cette méthode, il est possible de réaliser la salification d'un composé de formule I et la complexation du sel résultant par le ruthénium de façon simultanée. Pour cela, il suffit de mettre en œuvre la complexation dans les conditions décrites ci-dessus, directement au départ d'un composé diaminométhylé de formule I. De façon analogue, on peut envisager la préparation directe du complexe catalyseur à partir d'un composé de formule I par salification et complexation simultanée. Pour ce faire, il suffit de réaliser la réaction de complexation au départ du complexe précurseur approprié en présence d'un acide organique ou minéral.
Ainsi, on peut préparer des complexes du rhodium, du ruthénium, du palladium, du platine, de l'iridium, du cobalt, du nickel ou du rhénium et plus généralement des complexes de métaux de transition.
Lorsque le précatalyseur est [RuCl2(benzène)]2, le complexe est préparé par mélange du précatalyseur, du ligand et d'un solvant organique et le mileu réactionnel est maintenu à une température comprise entre 15 et 150° C pendant 1 minute à 24 heures, de préférence 30 à 120° C pendant 10 minutes à 5 heures.
A titre de solvant, on peut mentionner les hydrocarbures aromatiques (tels que benzène, toluène et xylène), les amides (tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide), les alcools (tels que l'éthanol, le méthanol, le n- propanol et l'isopropanol) et leurs mélanges.
De manière préférée, lorsque le solvant est un amide, notamment le diméthylformamide, on chauffe le mélange du ligand, du précatalyseur et du solvant entre 80 et 120° C.
En variante, lorsque le solvant est un mélange d'un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) avec un alcool (tel que l'éthanol), on chauffe le milieu réactionnel à une température comprise entre 30 et 70° C. Le catalyseur est alors récupéré selon les techniques classiques
(filtration ou cristallisation) et utilisé dans des réactions asymétriques. Néanmoins, la réaction devant être catalysée par le complexe ainsi préparé peut être mise en oeuvre sans isolement intermédiaire du complexe catalyseur.
Dans la suite, le cas de l'hydrogénation (exemple type de réaction qui est avantageusement catalysée par les complexes de l'invention) est exposé en détail. Le substrat insaturé, en solution dans un solvant comprenant le catalyseur, est placé sous pression d'hydrogène.
L'hydrogénation est par exemple effectuée à une pression variant entre 1 ,5 et 100 bar, et à une température comprise entre 20° C et 100° C. Les conditions exactes de mise en oeuvre dépendent de la nature du substrat devant être hydrogéné. Néanmoins, dans le cas général, une pression de 20 à 80 bars, de préférence de 30 à 50 bars, et une température de 30 à 70° C, conviennent particulièrement bien.
Les complexes de l'invention étant hydrosolubles, la réaction d'hydrogénation est mise en œuvre soit en milieu aqueux ou hydroorganique monophasique, soit en milieu hydroorganique biphasique.
Lorsque le substrat est hydrosoluble ou soluble dans un solvant organique miscible à l'eau dans les proportions nécessaires à la solubilisation du substrat, la réaction d'hydrogénation est réalisée en milieu monophasique. Des solvants organiques miscibles à l'eau appropriés sont le diméthylformamide et les alcools aliphatiques en C1-C4 tels que le méthanol ou le propanol.
Lorsque le substrat n'est pas soluble dans l'un de ces solvants ou n'est pas hydrosoluble, la réaction d'hydrogénation est réalisée en milieu biphasique. Le substrat peut être solubilisé dans un solvant organique qui est généralement un hydrocarbure aliphatique, cyclique saturé ou aromatique. Des exemples de solvants appropriés sont le cyclohexane ou le toluène.
Le rapport des phases respectives dans le milieu biphasique est quelconque. De manière préférée, on maintient le rapport de la phase organique à la phase aqueuse entre 0,5 :1 et 5:1 , de préférence entre 1 :1 et 3 :1.
En variante, le substrat constitue à lui seul la phase organique.
Le rapport molaire du substrat au catalyseur varie généralement de 1/100 à 1/100 000, de préférence de 1/20 à 1/2000. Ce rapport est par exemple de 1/1000. Les complexes du rhodium préparés à partir des ligands de l'invention sont plus spécialement appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'isomérisation d'oléfines.
L'élimination du catalyseur du milieu réactionnel est facilitée de par les caractéristiques mêmes d'hydrosolubilité ou de structure du catalyseur.
Lorsque la réaction asymétrique (et par exemple la réaction d'hydrogénation) est mise en oeuvre en milieu biphasique, le catalyseur est simplement éliminé par séparation de la phase aqueuse. Lorsque la réaction asymétrique (et par exemple la réaction d'hydrogénation) est mise en oeuvre en milieu monophasique aqueux ou hydroorganique, le catalyseur est séparé du milieu réactionnel par nanofiltration.
La technique de nanofiltration est plus particulièrement appropriée au cas des catalyseurs de type polymérique. L'application de cette technique est par exemple illustrée dans Tetrahedron : Asymmetry, vol. 8, n° 12, 1975-1977, 1997.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le complexe de l'invention est utilisé en association avec un additif hydrosoluble qui peut être une aminé hydrosoluble, un polyoxyalkylene tel qu'un polyéthylèneglycol, ou un de ses éthers monoalkyliques ou dialkyliques correspondants. On peut ainsi améliorer l'énantiosélectivité de la réaction catalytique.
Les polyoxyalkyiénés utilisables présentent préférablement au moins 20, mieux encore de 20 à 150, par exemple de 50 à 120 motifs oxyalkylène.
Pour une valeur du nombre de motifs oxyalkylène compris entre 20 et 150, la masse molaire du polyoxyalkylene est comprise entre 1000 et 9000. Pour une valeur du nombre de motifs oxyalkylène compris entre 50 et
120, la masse molaire du polyoxyalkylene est comprise entre 3000 et 7000.
De préférence, le polyoxyalkylene est un polyéthylèneglycol.
A titre d'éther monoalkylique ou dialkylique, on peut citer les éthers de (CrCιo)alkyle et notamment les éthers de (CrC^alkyle. Plus particulièrement, les éthers méthyliques et ethyliques sont préférés. Il doit être entendu que le radical alkyle est tel que généralement défini ci-dessus. En tant qu'autre additif hydrosoluble utilisable, on peut citer les composés décrits dans les références suivantes :
- SENDLER J.H., Membran Mimetic Chem., 1982, Wiley & Sons, N.Y.,
- BENTON C.A., SAVELLI G., Adv. Phys. Org. Chem., 1986, 22, p. 213, lesquels sont connus pour influencer de façon positive l'enantiosélectivité des réactions organiques du fait de leur aptitude à favoriser la formation de systèmes micellaires.
- OEHME G.; PEATZOLD E. ; SELKE R., J. Mol. Catal., 1992, 71 , décrit plus particulièrement des composés influençant favorablement l'hydrogénation asymétrique par des complexes du rhodium.
Les complexes du ruthénium préparés à partir des ligands de l'invention sont plus spécialement appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation de liaisons carbonyle, de liaisons C=C et de liaisons C=N. Pour ce qui est de l'hydrogénation de doubles liaisons, les substrats appropriés sont de type acide carboxylique α,β-insaturé et/ou dérivés d'acide carboxylique α,β-insaturé. Ces substrats sont décrits dans EP 95943260.0.
L'acide carboxylique α,β-insaturé et/ou son dérivé répond plus particulièrement à la formule A :
dans laquelle : - R-| , R2, R3 et R4, représentent un atome d'hydrogène ou n'importe quel groupe hydrocarboné, dans la mesure où :
. si R-j est différent de R2 et différent d'un atome d'hydrogène alors R3 peut être n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par R,
. si R-j ou R2 représente un atome d'hydrogène et si R-] est différent de
R2, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène et différent de -COOR4, . si R-j est identique à R2 et représente n'importe quel groupe hydrocarboné ou fonctionnel désigné par R, alors R3 est différent de -C -(R)2 et différent de -COOR4,
- l'un des groupes R-| , R2 et R3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.
Comme exemple spécifique, on peut mentionner entre autres, l'acide 2- méthyl-2-buténoïque.
Un premier groupe de substrats préférés est formé par les acides acryliques substitués précurseurs d'aminoacides et/ou dérivés. Sous le terme acides acryliques substitués, on entend l'ensemble des composés dont la formule dérive de celle de l'acide acrylique par substitution d'au plus deux des atomes d'hydrogène portés par les atomes de carbone éthylénique par un groupe hydrocarboné ou par un groupe fonctionnel. Ils peuvent être symbolisés par la formule chimique suivante :
dans laquelle :
- Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyie,
- R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone,
- R-jo représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. On peut citer plus particulièrement : - l'α-acétamidocinnamate de méthyle,
- l'acétamidoacrylate de méthyle,
- l'acide benzamidocinnamique,
- l'acide α-acétamidocinnamique. Un second groupe préféré de substrats est constitué de l'acide itaconique et de ses dérivés de formule :
A2 dans laquelle :
- R-j -j , R-j 2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone.
- R-J O, R'10> identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples plus particuliers, on peut mentionner notamment l'acide itaconique et l'itaconate de diméthyle.
Un troisième groupe préféré de substrats est défini par la formule A3 :
A3 dans laquelle :
- R"ι o représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. - R-j 3 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants. Comme exemples spécifiques, on peut citer les substrats conduisant par hydrogénation à l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (Kétoprofène®), l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique (Ibuprofène®), l'acide 2-(5-méthoxynaphtyl- propionique (Naproxène®).
Pour ce qui est de l'hydrogénation de liaisons carbonyle, les substrats appropriés de type cétonique répondent plus préférablement à la formule B :
dans laquelle :
- R5 est différent de RQ
- R5 et RQ représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone comprenant éventuellement un ou plusieurs groupes fonctionnels, - R5 et RQ peuvent former un cycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome,
- Z est ou comprend un hétéroatome, oxygène ou azote ou un groupe fonctionnel comprenant au moins un de ces hétéroatomes.
Ces composés sont précisément décrits dans FR 96 08 060 et EP 97930607.3.
Un premier groupe préféré de tels substrats cétoniques a pour formule
dans laquelle :
- R5 est différent de RQ, les radicaux R5 et RQ représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone comprenant éventuellement une autre fonction cétone et/ou acide, ester, thioacide, thioester ;
- R5 et RQ peuvent former un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, substitué ou non, ayant de 5 à 6 atomes. Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement les cétones choisies parmi :
- méthylphénylcétone,
- isopropylphénylcétone, - cyclopropylphénylcétone,
- allylphénylcétone,
- p-méthylphénylméthylcétone,
- benzylphénylcétone,
- o-bromoacétophénone, - α- bromoacétone,
- α-dibromoacétone,
- α-chloroacétone,
- α-dichloroacétone,
- α-trichloroacétone, - 1-chloro-3,3-dichloroacétone,
- 1-fluoro-2-oxobutane,
- 1-chloro-3-méthyl-2-butanone,
- α-chloroacétophénone,
- 1-chloro-3-phénylacétone, - α-méthylaminoacétone,
- α-diméthylaminoacétone,
- 1-butylamino-2-oxopropane,
- 1-dibutylamino-2-oxopropane.
- 1-méthylamino-2-oxobutane, - 1-diméthylamino-2-oxobutane,
- 1-diméthylamino-3-méthyl-2-oxobutane,
- 1-diméthyiamino-2-oxopentane,
- α-hydroxyacétone,
- 1-hydroxy-3-méthyl-2-butanone, - 1-hydroxy-2-oxobutane,
- 1-hydroxy-2-oxopentane, - 1-hydroxy-2-oxohexane,
- 1 -hydroxy-2-oxo-3-méthylbutane,
- α-hydroxyacétophénone,
- 1-hydroxy-3-phénylacétone, - α-méthoxyacétone,
- α-méthoxyacétophénone,
- α-butoxyacétophénone, - α-chloro-p-méthoxyacétophénone,
- α-naphténone, - 1-éthoxy-2-oxobutane,
- 1-butoxy-2-oxobutane.
Les substrats de type aldéhyde/cétone présentant un second groupe carbonyle en position α, β, γ ou δ par rapport au premier groupe carbonyle sont également particulièrement appropriés dans le cadre de l'invention. Des exemples de tels composés dicétoniques sont :
- 3,4-dioxohexane,
- 4,5-dioxooctane,
- 1-phényl-1 ,2-dioxopropane,
- 1-phényl-2,3-dioxobutane, - 1 ,2-cyclopentanedione,
- 1 ,2-cyclohexanedione,
- acétylacétone,
- 3,5-heptanedione,
- 1-phényl-1 ,3-butanedione, - 1-phényl-1,3-pentanedione,
- 1-phényl-1 ,3-hexanedione,
- 1-phényl-1 ,3-heptanedione,
- 1 ,3-di(trifluorométhyl)-1 ,3-propanedione,
- 3-chloro-2,4-pentanedione - 1 ,5-dichloro-2,4-pentanedione,
- 1 ,5-dihydroxy-2,4-pentanedione, - 1 ,5-dibenzyIoxy-2,4-pentanedione, - 1 ,5-diamino-2,4-pentanedione, - 1 ,5-di(méthylamino)2,4-pentanedione, - 1 ,5-di(diméthylamino)-2,4-pentanedione, - 3,5-dioxo-hexanoate de méthyle.
- 3-carbométhoxy-2,4-pentanedione, - 3-carboéthoxy-2,4-pentanedione, - 1 ,3-cyclopentanedione, - 1 ,3-cyclohexanedione, - 1 ,3-cycloheptanedione.
Comme autres substrats convenant particulièrement bien, on peut citer les cétoacides ou leurs dérivés et les cetothioacides ou leurs dérivés avec un groupe fonctionnel (acide, ester, thioacide ou thioester) en position α, β, γ ou δ par rapport au groupe carbonyle. Des exemples en sont les : - acide 2-acétylbenzoïque,
- acide pyruvique,
- acide 2-oxobutanoïque,
- acide p-méthoxyphénylpyruvique,
- acide 3,4-diméthoxyphénylpyruvique, - acétoacétate de méthyle,
- acétoacétate d'éthyle,
- acétoacétate de n-propyle,
- acétoacétate d'isopropyle,
- acétoacétate de n-butyle, - acétoacétate de t-butyle,
- acétoacétate de n-pentyle,
- acétoacétate de n-hexyle,
- acétoacétate de n-heptyle,
- acétoacétate de n-octyle, - 3-oxopentanoate de méthyle,
- 4-fluoroacétoacétate de méthyle,
- 3-trifluorométhyl-3-oxopropanoate d'éthyle, - 4-hydroxy-3-oxobutanoate d'éthyle,
- 4-méthoxyacétoacétate de méthyle,
- 4-tert-butoxyacétoacétate de méthyle,
- 4-benzyloxy-3-oxobutanoate de méthyle, - 4-benzyloxy-3-oxobutanoate d'éthyle,
- 4-amino-3-oxobutanoate de méthyle,
- 3-méthyIamino-3-oxobutanoate d'éthyle,
- 4-diméthylamino-3-oxobutanoate de méthyle,
- 4-diméthylamino-3-oxobutanoate d'éthyle, - 2-méthylacétoacétate de méthyle,
- 2-méthylacétoacétate d'éthyle,
- 2-chloroacétoacétate d'éthyle,
- 2-acétylsuccinate de diéthyle,
- 2-acétylglutarate de diéthyle, - acétylmalonate de diméthyle,
- pyruvate de méthyle,
- 3-méthyl-2-oxobutanoate d'éthyle,
- phénylglyoxolate d'éthyle,
- phénylpyruvate de méthyle, - phénylpyruvate d'éthyle.
Il est à noter que lorsque l'on a à faire l'hydrogénation asymétrique d'un γ-cétoacide ou dérivé, le produit obtenu est généralement un dérivé de γ- butyrolactone et dans le cas d'un δ-cétoacide, il s'agit d'un dérivé de valérolactone. Comme autres exemples de cétones, on peut mentionner entre autres, les composés cétoniques cycliques, saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques suivants :
où R représente un phényle substitué ou non par des radicaux alkyles, alcoxy ou un atome d'halogène ; ou R représente un groupement alkyle ou cycloalkyle substitué ou non par des radicaux alkyle, alcoxy, ou un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, éther, aminé ; ou R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, alcoxy, aminé.
On peut également mettre en oeuvre des cétones de type stéroïde (par exemple 3-cholestanone, 5-cholesten-3-one).
Comme autres dérivés cétoniques, on peut citer les composés de formule B2 :
dans laquelle :
- R5 différent de RQ ont la signification donnée précédemment,
- R7 représente :
• un atome d'hydrogène,
• un groupe hydroxyle,
• un groupe OR-^7,
• un radical hydrocarbone R-j 7,
.Rij.4
/ un groupe de formule — N 1 \
R -.15
un groupe de formule
avec R14, R-15, Riβ e R^γ qui représentent un atome d'hydrogène ou un groupement hydrocarboné ayant de 1 à 30 atomes de carbone. Des exemples de composés de formule B2 sont les : -» N-alkylcétoimine, tels que : - N-isobutyl-2-iminopropane - N-isobutyl-1 -méthoxy-2-iminopropane - N-arylalkylcétoimine, tels que :
- N-benzyl-1 -imino-1 -(phényl)éthane
- N-benzyl-1 -imino-1 -(4-méthoxyphényl)éthane - N-benzyl-1-imino-1-(2-méthoxyphényl)éthane
-> N-arylcétoimine, tels que :
- N-phényl-2-iminopentane
- N-(2,6-diméthylphényl)-2-iminopentane
- N-(2,4,6-triméthylphényl)-2-iminopentane - N-phényl-1-imino-1-phényléthane
- N-phényl-1 -méthoxy-2-iminopropane
- N-(2,6-diméthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane
- N-(2-méthyl-6-éthylphényl)-1 -méthoxy-2-iminopropane
- les composés de type hydrazone éventuellement N-acylés ou N- benzoylés :
- 1-cyclohexyl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1 -phényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -p-méthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1-p-éthoxyphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 1-p-nitrophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1-p-bromophényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane,
- 1 -p-carboéthoxyphényl-1 -(2-benzoylhydrazρno)éthane, - 1 ,2-diphényl-1-(2-benzoylhydrazono)éthane, - 3-méthyl-2-(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)butane, - 1-phényl-1-(2-p-méthoxylbenzoylhydrazono)éthane,
- 1 -phényl-1 -(2-p-diméthylaminobenzoylhydrazono)éthane,
- éthyl-2-(2-benzoylhydrazono)propionate
- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)butyrate
- méthyl-2-(2-benzoylhydrazono)valérate - méthyl-2-phényl-2-(2-benzoylhydrazono)acétate. D'autres substrats de départ sont les semi-carbazones et les cétoimines cycliques à liaison endo ou exocycliques, telles que :
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le substrat est un β-cétoester (tel que l'acétoacétate d'éthyle ou le 3-oxovalérate de méthyle), un α-cétoester (tel que le benzoyiformiate de méthyle ou le pyruvate de méthyle), une cétone (telle que l'acétophénone), ou un acide carboxylique α,β-éthylénique (tel que l'acide itaconique).
Plus particulièrement, les complexes du ruthénium préparés à partir des ligands de l'invention sont appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation des liaisons C=0 de β-cétoesters, de α-cétoesters ou de cétones.
Les complexes du ruthénium des ligands de l'invention sont par ailleurs appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation des liaisons C=C d'acides carboxyliques α,β-éthyléniques. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé hydrosoluble de l'invention pour la préparation d'un complexe métallique d'un métal de transition destiné à la catalyse asymétrique, et plus spécialement d'un complexe du ruthénium, de l'iridium ou du rhodium.
L'invention concerne par ailleurs l'utilisation de l'association d'un composé hydrosoluble selon l'invention, optiquement actif, avec une diamine, chirale ou non, pour la réduction sélective de cétones. De manière avantageuse, on utilise dans cette association une diamine chirale.
Les diamines utilisables à cet effet sont les diamines optiquement actives décrites dans WO 97/20789 et les diamines racémiques correspondantes.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la diamine est le 1 ,2-diamino-1 ,2-diphényléthane ; le 1 ,1-bis(p-méthoxyphényl)-2- méthyl-1 ,2-diaminoéthane ; le 1 ,1-bis(p-méthoxyphényl)-2-isobutyl-1 ,2- diaminoéthane ; ou le 1 ,1-bis(p-méthoxyphényl)-2-isopropyl-1 ,2- diaminoéthane.
Des exemples de diamines chirales sont plus particulièrement celles de formule :
dans laquelle G4 est alkyle, par exemple méthyle, isobutyle ou isopropyle.
On citera plus particulièrement l'éthylènediamine non chirale et le 1 ,2- diamino-1 ,2-diphényl-éthane non chiral ou chiral, tel que le R.R-1 ,2-diamino- 1 ,2-diphényléthane.
Les cétones pouvant être réduites selon ce procédé sont celles décrites ci-dessus.
Les conditions de mise en oeuvre de la réduction sont celles généralement décrites ci-dessus. L'invention concerne en outre l'utilisation de l'association d'un composé hydrosoluble, racémique, selon l'invention avec une diamine chirale, pour la réduction sélective de cétones. La diamine chirale utilisable est telle que décrit dans WO 97/20789, les cétones et les conditions opératoires étant telles que définies ci-dessus.
Les exemples proposés ci-dessous illustrent plus spécifiquement l'invention.
PREPARATION 1
Préparation du (SJ-βjθ'-dibromo^^'-dîhydroxy-l ^'-blnaphtyle
7,7 g (26,9 moles) de (S)-2,2'-dihydroxy-1 ,1'-binaphtyle sont dissous dans 145 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à -75° C puis 3,66 ml de Br2 (71 ,7 mmoles) sont ajoutés goutte à goutte pendant 30 minutes sous agitation constante. La solution est agitée 2 heures et demie de plus avant d'être ramenée à température ambiante. Après ajout de 180 ml de bisulfite de sodium (10% massique), la phase organique est lavée par une solution de NaCI saturée et séchée sur Na2S0 . Après évaporation du solvant, le solide obtenu est recristallisé dans un mélange toluène/cyclohexane ) à 80° C pour donner 9,8 g (22 mmoles, 82% de rendement) de produit attendu.
Le pouvoir rotatoire tel que mesuré sur un polarimètre Perkin-Elmer- 241 (I = 10 cm, 25° C, concentration c en g/dm3) est de 124,3 à c - 1 ,015 et 578 nm.
Pour la préparation du dérivé dibromé du titre, on pourra se reporter à G. Dotsevi et al., J. Am. Chem. Soc, 1979, 101 , 3035.
PREPARATION 2 Préparation du (SJ-δ^'-dibromo^^'-bis rifluorométhane- sulfonyloxy)-1 ,1 "-binaphtyle
9,52 g (21 ,4 mml) de (S)-6,6'-dibromo-2,2'-dihydroxy-1 ,1 '-binaphtyle sont dissous dans un mélange de 40 ml de CH2CI2 et 5,4 ml de pyridine. Après avoir refroidi le mélange à 0° C, 8,7 ml (14,5 g, 51 ,5 mmol) d'anhydride triflique ((CF3-Sθ2)2θ) sont ajoutés lentement. Après agitation pendant 6 h, le solvant est évaporé et la masse réactionnelle est dissoute dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir lavé avec une solution aqueuse d'HCI à 5%, une solution saturée de NaHC03 et une solution saturée de NaCI, la phase organique est séchée sur Na2S04 puis le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile jaune est purifiée par chromatographie sur silice (CH2CI2) pour donner 12,5 g (17,7 mmol, 83% rendement) de produit attendu.
[α]D = 151 ,3 (c = 1 ,005, THF), le pouvoir rotatoire étant mesuré dans les mêmes conditions qu'à la préparation 1 mais à la longueur d'onde correspondant à la raie D du sodium.
Pour la préparation du composé du titre, on pourra se reporter également aux travaux de M. Vondenhof, Tetrahedron Letters, 1990, 31 , 985.
PREPARATION 3
Préparation du (S)-6>6" Hbromo-2,2, is(trifluorométhane- sulfonyloxy)-1 ,1 '-binaphtyle
En variante, le composé du titre peut être préparé à partir du (R)-6,6'~ dibromo-2,2'-dihydroxy-1 ,1 '-binaphtyle en suivant le mode opératoire décrit ci- après.
10,0 g (22,52 mmol) de (R)-6,6'-dibromo-2,2'-dihydroxy-1 ,1 '-binaphtyle sont dissous dans une solution de 6,3 g (0,11 mol de KOH dans 300 ml d'eau dégazée. Le mélange est refroidi à 0° C et ensuite une solution de 11 ,4 ml (19,1 g, 68 mmol) d'anhydride triflique dans 200 ml de CCI est ajoutée pendant 45 minutes de façon à ce que la température ne dépasse pas 10° C. Après avoir agité pendant 30 min, 300 ml de CH2CI2 sont ajoutés. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgS04. 15,89 g de produit brut sont ensuite purifiés par chromatographie sur silice (CH2CI2:cyclohexane 1:1) pour donner 12,94 g (18,27 mmol, 81% rendement) de produit pur.
[α]o ≈ -153,2 (c=0,945, THF), le pouvoir rotatoire étant mesuré dans les mêmes conditions qu'à la préparation 1 mais à la longueur d'onde correspondant à la raie D du sodium.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : δ (ppm) : 7,07 (d (JH-H = 7,07), CH, 2H) ; 7,48 (dd (JVH = 9,05 ; J2 H-H = 1 ,94), CH, 2H) ; 7,62 (d (JH-H = 9,11 ), CH, 2H) ; 8,06 (d (JH-H = 9,13), CH, 2H) ; 8,18 (d (JH-H = 1 ,90), CH, 2H). RMN 13C (CDCI3, 200 MHz) : δ (ppm) = 118,1 (Cq (JC-F = 320)) ; 120,2 (Cq) ; 120,7 (CH) ; 122,0 (Cq) ; 123,4 (Cq) ; 128,2 (CH) ; 130,5 (CH) ; 131 ,4 (CH) ; 131 ,6 (Cq) ; 131 ,7 (CH) ; 133,4 (Cq).
PREPARATION 4
Préparation du (S)-6,6'-dicyano-252'-bis(trifluorométhanΘ sulfonyloxy)-1 ,1 '-binaphtyle
12,5 g (17,7 mmol) du composé préparé à la préparation 2 et 3,5 g (38,8 mmol) de CuCN sont agités à 180° C dans 20 ml de N-méthyl-pyrrolidone pendant 4 h. Après avoir refroidi à température ambiante, la suspension noire est versée dans une solution de 15 ml de diaminoéthane dans 35 ml d'eau. La solution est extraite plusieurs fois avec 30 ml de CH2CI2, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse à 10% de KCN, et une solution saturée de NaCI. Après séchage sur Na2S0 , le solvant est évaporé sous pression réduite. L'huile noire ainsi obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (CH2CI2:cyclohexane 9:1) pour donner 6,5 g (10,8 mmol, 61% rendement) de produit pur.
[αjD = 171 ,7 (c=1 ,15, THF), le pouvoir rotatoire étant mesuré dans les mêmes conditions qu'à la préparation 1 mais à la longueur d'onde correspondant à la raie D du sodium.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : δ (ppm) = 7,30 (d(JH-H = 9,81 ), CH, 2H) ; 7,59 (dd(J1 H-H = 8,82, J2 H- = 1 ,65), CH, 2H) ; 7,78 (d(JH-H = 9,11), CH, 2H) ; 8,29 (d(JH-H = 8,09), CH, 2H) ; 8,46 (d(JH-H = 1 ,29), CH, 2H).
RMN 13C (CDCI3, 200 MHz) : δ (ppm) ≈ 111 ,7 (CN) ; 118,0 (Cq) ; 118,1 (Cq(Jc-F = 320)) ; 121,6 (CH) ; 123,3 (Cq) ; 127,7 (CH) ; 128,9 (CH) ; 131 ,4 (Cq) ; 133,2 (CH) ; 134,4 (Cq) ; 134,5 (CH) ; 147,4 (Cq).
Pour la préparation du composé du titre, l'homme du métier pourra se reporter aux travaux de Friedman & coll., J. Org. Chem. 1961 , 26, 2522 et M. S. Neuman & coll., J. Org. Chem., 1961 , 26, 2525. PREPARATION 5
Préparation du (S)-6,6"-dicyano-252'-bis(diphényl phosphino)-1,1"- binaphtyle
Dans un ballon tricol de 100 ml surmonté d'une arrivée d'argon, une solution de NiCI2dppe (371 mg, 0,7 mmoles) et de diphénylphosphine (3ml, 17 mmoles) dans 14 ml de DMF (anhydre et dégazé) est chauffée pendant 30 minutes à 100° C. Le (SJ-e.θ'-dicyano^. -bis^rifluorométhanesulfonyloxy)-
1 ,1 '-binaphtyle (4,4 g, 7,4 mmoles) et le DABCO (3,375 g, 30 mmoles) dissous dans 20 ml de DMF sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé à 100° C. Au bout de 1 ,3 et 7 heures, on ajoute 0,75 ml de diphénylphosphine. La solution est laissée sous agitation pendant 2 jours. Elle est ensuite refroidie à 0° C, puis filtrée sous argon, lavée au méthanol (2 x 10 mi). Le solide est enfin séché sous vide pour fournir le produit attendu avec un rendement de 50 %. Analyse élémentaire pour C46H3oN2P2 calculée : C = 80,88 ; H = 4,43 ; N = 4,10 ; P = 9,07 ; trouvée : C = 81 ,61 ; H = 4,45 ; N = 4,11 ; P = 8,99. RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 6,59 (d, 2H, CH) ; 6,87 (dd, 2H, CH) ; 6,92-6,99 (m, 4H, CH) ; 7,09 (t, 4H, CH) ; 7,17-7,31 (m, 12H, CH) ; 7,57 (d, 2H, CH) ; 7,95 (d, 2H, CH) ; 8,20 (s, 2H, CH).
RMN 13C (CDCI3, 50 MHz) δ (ppm) : 109,8 (CN) ; 119,0 (Cq) ; 126,3
(CH) ; 127,7 (CH) ; 128,4 (CH) ; 128,5 (CH) ; 128,5 (CH) ; 128,6 (CH) ; 128,8
(CH) ; 129,3 (CH) ; 132,0 (CH) ; 132,1 (Cq) ; 132,9 (CH(triplet JC-P = 1 1 ,7) ;
133,9 (Cq) ; 134,1 (Cq) ; 134,9 (CH(triplet JC.P = 9,9)) ; 136,8 (Cq) ; 140,6 (Cq). RMN 31P (CDCI3, 81 MHz) δ (ppm) : -12,75.
PREPARATION 6
Préparation du (S)-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'-bis(diphényl- phosphino)-1,1 '-binaphtyle (I : A = napthyle ; Ar-i ≈ Ar2= -C6H5) Dans un ballon de 250 ml placé sous atmosphère d'argon, on dissout
557 mg (14,7 mmoles) de LiAIH4 dans un mélange de THF (30 ml)/toluène (60 ml). Le (S)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphtyle (650 mg, 0,97 mmoles) est ajouté à cette solution qui est agitée et portée à reflux pendant 4 heures. Elle est ensuite refroidie à 0° C. On ajoute 600 μl d'eau et 600 μl de NaOH à 15 %. Puis 2 g de célite sont rajoutés et le mélange est filtré sur millipore sous argon. 60 ml de dichlorométhane sont ajoutés, le mélange est agité et à nouveau filtré. Cette opération est effectuée trois fois. La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCI puis séchée sur Na2S0 . Le solvant est évaporé pour obtenir un solide jaune (657 mg, rendement quantitatif) caractérisé par RMN (proton, carbone et phosphore) correspondant à la structure attendue.
Analyse élémentaire pour C46H38N2P2 calculée : C = 80,59 ; H = 6,00 ; N = 3,55 ; P = 7,84 ; trouvée : C = 81 ,14 ; H = 5,51 ; N = 3,13 ; P = 7,90.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm) : 1 ,68 (s, 4H, NH2) ; 3,81 (s, 4H, CH2) ; 6,72 (s, 4H, CH) ; 6,9-7,3 (m, 20H, CH) ; 7,33 (d, 2H, CH) ; 7,64 (s, 2H, CH) ; 7,76 (d, 2H, CH).
RMN 31P (CDCI3, 81 MHz) δ (ppm) : -15,08.
PREPARATION 7 Préparation du
(diphénylphosphino)-1 ,1 '-binaphtyle (I : A = naphtyle ; An = Ar = -C6H5)
Ce composé est préparé par mise en oeuvre des réactions successives illustrées aux péparations 1 à 6 ci-dessus mais au départ du (R)-2,2'-dihydroxy- 1 ,1 '-binaphtyle.
EXEMPLE 1
Préparation du dibromhydrate de (S)-6,6'-bis (ammoniométhyl) -2,2'-bis (diphénylphospino)-1,1 '-binaphtyle (dibromhydrate du composé I dans lequel A = napthyle ; An = Ar2 = CβHs).
17 mg de (S)-6,6'-bis(aminométhyl)~2,2'-bis(diphénylphosphino) -1 ,1 -binapthyle (0,025 mmol) sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 1 ml de CH2CI2.
8,4 μl d'une solution de HBr (0,05 mmol) dans l'eau sont ajoutés à cette solution et le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante. La solution est ensuite évaporée et le produit obtenu est analysé par spectrométrie infrarouge. IR (pastille de KBr) : 3500-2200 cm"1 bande large caractéristique des
NH3 + ; 2962 cm"1 et 2924 cm"1 C-H aliphatiques ; 1437 cm"1, 1261 cm"1 et 803 cm"1 3 bandes fines caractéristiques des naphtyles.
EXEMPLE 2 Préparation du complexe du ruthénium du sel de l'exemple 1.
Θ Br
Sous atmosphère d'argon, 16 mg (0,024 mmol) du composé de l'exemple 1 et 7,5 mg (0,024 mmol) de complexe de ruthénium (II) bis(2-méthylallyl)cycloocta-1 ,5-diène sont dissous dans 1 ml d'acétone.
8,4 μl d'une solution de HBr (0,05 mmol) dans l'eau sont ajoutés à la solution précédente et le mélange réactionnel est agité 30 minutes à température ambiante. L'acétone est ensuite évaporée et le complexe ainsi formé est utilisé tel quel.
EXEMPLE 3
Préparation du complexe de l'exemple 2, en une seule étape, à partir du (S)-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'-bis(diphényl- phosphino)-1 ,1 '-binaphtyle.
Sous atmosphère d'argon, dans une solution d'acide bromhydrique dans de l'acétone (0,87 mol/L) (0,0588 mmol, 4 éq.), 10 mg (0,0147 mmol) de (S)-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1 '-binaphtyle et 4,69 mg (0,0147 mmol, 1 éq.) du complexe bis(2-méthylallyl)cycloocta-1 ,5-diène Ru (II) (30-32% Ru) sont dissous. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température ambiante puis l'acétone est évaporée. Le complexe ainsi formé est utilisé tel quel.
EXEMPLE 4
Préparation d'un dérivé polyoxyalkylene de formule II dans laquelle Ri = R2 ≈ H ; R3 = -CH3 ; W ≈ -O-CH2-CO- ; A ≈ naphtyle ; An = Ar2 = -C6H5 ; n = 110-113.
Sous atmosphère d'argon, 40 mg (0,059 mmol) de
(S )-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1 '-binaphtyle
(respectivement de (R)-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'- binaphtyle) sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane puis, 587 mg (0,118 mmol, 2 éq.) de 0-[(N-succinimidyloxycarbonyl)-méthyl]- O'-méthylpolyéthylène glycol (Fluka) (de masse moléculaire ≈ 5000 g/mol) sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, 500 mg (0,55 mmol) d'aminométhylpolystyrène sont ajoutés. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est agité pendant 2 heures puis filtré et lavé avec 6 mL de dichlorométhane. Après évaporation du filtrat 460 mg du composé du titre sont obtenus soit un rendement de 73%.
On désigne par (S)-HydroNAP le polymère obtenu à partir du (S)-6,6'-bis (aminométhyl)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1 '-binaphtyle et par (R)- HydroNAP le polymère obtenu à partir du (R)-6,6'-bis(aminométhyl)-2,2'- bis(diphénylphosphine)-1 ,1 '-binaphtyle.
A titre d'exemple, on fournit ci-dessous les données spectrales de caractérisation du (S)-HydroNAP. [α]D = -12,75 (c = 0,8 ; H20) à 19° C IR (pastille de KBr) : 3450, 2890, 1710, 1610, 1470, 1360, 1340, 1280, 1 150, 1 1 10, 1060, 960, 842.
RMN 1H (500 MHz) (δ : ppm) : 2,90 (s large, CH30) ; 3,00 (s large, CH20) ; 3,10 (s large, CH20) ; 3,1-3,4 (m, CH20) ; 3,40 (s large, CH20) ; 3,5-3,8 (m, CH20) ; 4,0-4,1 (m, CH20) ; 4,45 (s large, CH2N) ; 6,5-7,8 (m, H aromatiques). RMN31P (81 MHz) (δ : ppm) : -15,02. Ces données spectrales caractérisent un mélange 1 :2 du composé dipolyoxyalkyléne de formule II défini dans le titre et du composé monopolyoxyalkylené correspondant, tel que mis en évidence par spectrométrie de masse à temps de vol.
MALDI-TOF-MS (Matrix Assisted Laser Desorption/lonisation Time of Flight/Mass Spectrometry) : 6009,5 (monopolyoxyalkylené) ; 11557,9 (dipolyoxyalkyléne de formule 11). EXEMPLE 5
Préparation d'un complexe du ruthénium du dérivé polyoxyalkylene de l'exemple 4.
Sous atmosphère d'argon, une solution de 100 mg (9,36.10"3 mmol) du polymère (S)-HydroNAP de l'exemple 4 et 2,2 mg (8,9.10"3 mmol) de [RuCI2(benzène)]2 (ACROS) dans 1 mL de diméthylformamide est maintenue sous agitation à 100°C pendant 15 minutes. Après refroidissement à 50°C, le solvant est évaporé sous pression réduite. Après refroidissement à température ambiante, l'évaporation est poursuivie sous pression réduite (0,1 mbar) pour conduire à la formation d'un solide orange.
EXEMPLE 6
Hydrogénation de l'acétoacétate d'éthyle.
Le protocole général d'hydrogénation est le suivant. L'eau préalablement dégazée (v1 ) est ajoutée, sous argon, dans le réacteur conique où le catalyseur vient d'être préparé. L'acétoacétate d'éthyle insoluble dans l'eau (v2, x2 mmoles) est ensuite ajouté (rapport : catalyseur/substrat de 1/1000). L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur est répétée~trois fois. Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression d'hydrogène. L'autoclave est placé sur un agitateur magnétique chauffant à une température de 50°C et l'agitation est maintenue durant la nuit. Après refroidissement, le bouchon est remplacé par un septum puis de l'argon est réinjecté dans ce réacteur : le mélange réactionnel est désigné solution M dans la suite.
Une aliquote de la solution M (une seule phase) est injectée dans une colonne de chromatographie pour chromatographie en phase gazeuse (Lipodex A 25 m x 0,25 mm). La solution M est extraite par deux fois par 10 ml de pentane. Pour le recyclage, la phase aqueuse contenant le catalyseur est mise en réaction avec v2 (x2 mmoles) d'apétoacétate d'éthyle. Dans tous les cas, l'hydrogénation de l'acétoacétate d'éthyle conduit au 3-hydroxybutanoate d'éthyle.
Les conditions opératoires exactes ainsi que les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau suivant :
EXEMPLE 7
Hydrogénation de l'acide itaconique.
L'eau préalablement dégazée (0,5 mL) est ajoutée, sous argon, dans le réacteur conique où le complexe catalyseur de l'exemple 5 vient d'être préparé. L'acide itaconique (24,4 mg, 0,187 mmoles) est ensuite ajouté (rapport : catalyseur/substrat de 1/1000). L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur d'argon est répétée trois fois. Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression d'hydrogène. L'autoclave est placé sur un agitateur magnétique à une température de 10°C et l'agitation est maintenue durant la nuit. Le réacteur est ensuite récupéré, le bouchon étant remplacé par un septum, et l'argon est réinjecté dans ce réacteur. La solution est placée dans un ballon de 50 mL, l'eau est évaporée sous vide et le solide obtenu est dissous dans 20 mL de methanol. A ce mélange sont rajoutés 3 mL de chlorure de thionyle afin d'estérifier l'acide à température ambiante. Après 2 heures de réaction, la solution est évaporée, le solide résultant est ensuite dissous dans 20 mL de methanol. La solution ainsi obtenue est prête à être injectée dans une colonne de chromatographie pour chromatographie en phase gazeuse pour analyse de l'activité et de l'enantiosélectivité de la réaction.
L'hydrogénation de l'acide itaconique conduit à l'acide 2-méthyl butan-1 ,4-dioïque. La détermination des excès énantiomériques est effectuée par chromatographie chirale sur l'ester correspondant sur une colonne β-DEX 2 x 30 m x 0,25 mm. Les résultats obtenus sont : - un taux de conversion de 91 %
- un excès énantiomérique de 19 %
EXEMPLE 8
Hydrogénation du benzoyiformiate de méthyle. L'eau préalablement dégazée (0,5 mL) est ajoutée, sous argon, dans le réacteur conique où le catalyseur vient d'être préparé. Le benzoyiformiate de méthyle insoluble dans l'eau (0,63 mL, 4,46 mmoles) est ensuite ajouté (rapport : catalyseur/substrat de 1/1000). L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur d'argon est répétée trois fois. Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression d'hydrogène. L'autoclave est placé sur un agitateur magnétique chauffant à une température de 50°C et l'agitation est maintenue durant la nuit. Le réacteur est ensuite récupéré, le bouchon étant remplacé par un septum, et l'argon est réinjecté dans ce réacteur. La phase organique diluée dans 10 ml de methanol est injectée dans une colonne de chromatographie pour chromatographie en phase gazeuse (Lipodex A 25 m x 0,25 mm).
L'hydrogénation du benzoyiformiate de méthyle conduit au 1-hydroxyl-1 -phenyl éthanoate de méthyle. On obtient :
- un taux de conversion de 60 % ;
- un excès énantiomérique de 13 %.
EXEMPLE 9 Préparation d'un complexe du ruthénium du dérivé polyoxyalkylene de l'exemple 4
Sous atmosphère d'argon, une solution de 50 mg (0,046 mmol) du polymère (R)-HydroNAP de l'exemple 4 et 1 ,15 mg (0,024 mmol) de [RuCI2(benzène)j2 dans 1 ml de diméthylformamide préalablement dégazé est maintenue sous agitation à 100° C pendant 10 minutes. Après refroidissement à 25° C, 1 mg (0,046 mmol) de (R,R)-diphényléthylènediamine est ajouté et la solution est agitée pendant 3 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite (0,1 mbar) pour conduire à la formation d'un complexe orange. EXEMPLE 10
Hydrogénation de l'acétophenone en milieu diphasique.
L'eau préalablement dégazée (1 mL) et 10 mg (0,25 mmol) de NaOH sont ajoutés, sous argon, dans le réacteur conique où le catalyseur de l'exemple 9 vient d'être préparé. L'acétophenone insoluble dans l'eau (2,69 mL,
23 mmoles) est ensuite ajoutée (rapport : catalyseur/substrat de 1/5000).
L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur d'argon est répétée trois fois. Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression d'hydrogène.
L'autoclave est placé sur un agitateur magnétique chauffant à une température de 50°C et l'agitation est maintenue durant la nuit. Le réacteur est ensuite récupéré, le bouchon étant remplacé par un septum, et l'argon est réinjecté dans ce réacteur. La phase organique diluée dans 15 ml de methanol est injectée dans une colonne de chromatographie pour chromatographie en phase gazeuse (Lipodex A 25 m x 0,25 mm).
L'hydrogénation de l'acétophenone conduit au 1-phényléthan-1-ol. On obtient :
- un taux de conversion de 100 % ; - un excès énantiomérique de 21 %.
EXEMPLE 11
Hydrogénation de l'acétophenone en milieu monophasique.
Le methanol préalablement dégazé (0,5 ml) est ajouté, sous argon, dans le réacteur conique où le catalyseur vient d'être préparé. L'acétophenone (0,52 ml, 4,46 mmoles), la potasse et la diamine (1 éq) sont ensuite ajoutés (rapport catalyseur/substrat de 1/1000). L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur d'argon est répétée trois fois. Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression d'hydrogène. L'autoclave est placé sur un agitateur magnétique qhauffant à une température de 50° C et l'agitation est maintenue durant la nuit. Le réacteur est ensuite récupéré, le bouchon étant remplacé par un septum, et l'argon est réinjecté dans ce réacteur. La phase organique diluée dans 10 ml de methanol est injectée en CPG (Lipodex A 25 m x 0,25 mm).
L'hydrogénation de l'acétophenone conduit au 1-phényléthan-1-ol avec une conversion de 100% et un excès énantiomérique de 26%.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé hydrosoluble de formule α
dans laquelle : - A représente naphtyle ou phényle ; et
- Ar-i et Ar2 représentent indépendamment un groupe carbocyclique saturé ou aromatique ;
- Xa, Xb sont indépendamment choisis parmi un groupe amino, un groupe ammonium et un groupe amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée linéaire ; étant entendu qu'au moins l'un de Xa et Xb représente ammonium ou amino modifié.
2. Composé selon la revendication 1 de formule α, qui est un sel d'ammonium dans lequel au moins l'un de Xa et Xb représente un groupe ammonium.
3. Composé selon la revendication 2, qui est le produit d'addition d'un composé de formule I
dans laquelle A, A et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1 , avec un acide minéral ou organique.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide minéral est choisi parmi un acide halohydrique, un acide sulfurique, l'acide nitrique et un acide phosphorique.
5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide organique est choisi parmi un acide carboxylique, un acide polycarboxylique et un acide sulfonique.
6. Composé selon la revendication 1 , de formule α, qui est un dérivé polyoxyalkylene (i) dans lequel au moins l'un de Xa et Xb représente amino modifié par une chaîne polyoxyalkylénée linéaire.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit dérivé polyoxyalkylene (i) est un polyoxyalkylene linéaire portant au moins un groupe
dans lequel A, Ar-i et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1.
8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit dérivé polyoxyalkylene (i) est constitué d'au moins un groupe G2 :
dans lequel A, Ar-i et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1 , chaque radical amino dudit groupe G2 étant rattaché à une chaîne polyoxyalkylénée.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que les radicaux NH des groupes G ou G2 sont reliés- à l'extrémité d'une chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante de formule : -C-alk-D- où C est relié à -NH- et D est relié à l'atome d'oxygène de l'extrémité de la chaîne polyoxyalkylénée, et où :
- C représente une liaison, le groupe -CO- ; ou -CO-NH- ;
- alk représente une liaison ; un groupe alkylène ou un groupe -CH(L)- où L est la chaîne latérale d'un α-aminoacide à laquelle est éventuellement greffée une chaîne polyoxyalkylénée; et
- D représente le groupe -CO- ; -NH-CO- ; ou le groupe -CH(OH)-CH2- .
10. Composé selon la revendication 9 caractérisé en ce que ladite chaîne pontante de formule -C-alk-D- est choisie parmi :
-alk-NH-CO ;
-CO-alk-CO ;
-alk-CO- : -alk-CH(OH)-CH2- ; et
-CO- dans lesquels alk représente alkylène ; ou bien ledit résidu représente :
-CO-NH-CH(L)-CO- où L est la chaîne latérale d'un α-aminoacide, à laquelle est éventuellement greffée une chaîne polyoxyalkylénée.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite chaîne pontante de formule -C-alk-D est choisie parmi -CH2-CH2-NH-CO- ; -CO-CH2-CH2-CO- ; -CH2-CH2-CO- ; -CO- ; -CH2-CO- ; -CH2-CH(OH)-CH2-
; CO-NH-CH[L]-CO- ; où L est la chaîne latérale d'un α-aminoacide ou bien encore la chaîne latérale d'un α-aminoacide basique présentant un groupe amino terminal substitué par -CO-O-POA, POA représentant une chaîne polyoxyalkylénée.
12. Composé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que L représente la chaîne latérale de la glycine (H) où la chaîne latérale de la norleucine [-(-CH2)3-OH] ou bien encore le groupe -(CH2)4-NH-CO-0-POA.
13. Composé selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisé en ce que les groupes G-i ou G2 ne coiffent pas les extrémités de la chaîne polyoxyalkylénée à laquelle ils sont rattachés, les radicaux -NH- desdits groupes G-i et/ou G2 étant reliés à ladite chaîne polyoxyalkylénée par l'intermédiaire d'une chaîne pontante de formule -alk-CO- où alk représente alkylène, de préférence -CH2-CH2- , -CO- étant relié à -NH- et alk étant directement rattaché à la chaîne polyoxyalkylénée.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que ledit dérivé polyoxyalkylene comprend un seul groupe G-i ou un seul groupe G2.
15. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit dérivé polyoxyalkylene est un polyoxyalkylene linéaire portant de 2 à 20 groupes G1, de préférence de 4 à 10, qui ne coiffent pas les extrémités de la chaîne polyoxyalkylénée.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le motif récurrent de ladite chaîne polyoxyalkylénée a pour formule générale :
dans laquelle
Ri et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué par aryle ; alcoxy et/ou aryloxy ; un groupe aryle ; chaque groupe aryle étant éventuellement substitué.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les extrémités de ladite chaîne polyoxyalkylénée ne portant pas de groupe G1 ou G2, sont coiffées par un groupe hydroxy ou alcoxy.
19. Composé hydrosoluble selon la revendication 8 de formule II
dans laquelle
- A, Ar-i, Ar2 sont tels que définis à la revendication 1 ,
- Ri et R2 sont tels que définis à la revendication 16 ou 17,
- n varie entre 5 et 150, de préférence entre 15 et 150, mieux encore entre 50 et 120 ;
- R3 représente H ou alkyle ;
- W représente -O-C-alk-D où C, alk et D sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 11 étant entendu que POA représente préférablement le groupe : R3~τ°— CH— ÇH- — i K2 où R-i, R2, n et R3 sont tels que définis ci-dessus.
20. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
A représente naphtyle ou phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (CrCe)alkyle et (Cι-Ce)alcoxy ; et
An, Ar2 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cι-C6)alkyle ou (Cι-C6)alcoxy ; ou un groupe (C4-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C*]-C6)alkyle.
22. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ar-i et Ar2 sont indépendamment choisis parmi phényle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle ; et (C5-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, -caractérisé en ce que Ar-i et Ar2 sont identiques et représentent de préférence phényle éventuellement substitué.
24. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que A représente naphtyle.
25. Composé selon la revendication 24, de formule :
26. Complexe d'un métal de transition comprenant un ou plusieurs composés de formule α tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 25 en tant que ligand.
27. Complexe selon la revendication 26, dans lequel le métal de transition est le ruthénium, le rhodium ou l'iridium.
28. Utilisation d'un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 comme ligand pour la préparation d'un complexe métallique d'un métal de transition utile dans la catalyse asymétrique.
29. Utilisation selon la revendication 28, caractérisée en ce que ledit complexe est destiné à catalyser l'hydrogénation asymétrique de liaisons C=0 ou de liaisons C=C.
30. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 à 28, caractérisée en ce que le complexe métallique est un complexe du ruthénium, du rhodium ou de l'iridium.
31. Utilisation d'une association d'un composé hydrosoluble, optiquement actif, selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 avec une diamine chirale ou non pour la réduction sélective de cétones.
32. Utilisation d'une association d'un composé hydrosoluble, racémique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 avec une diamine chirale pour la réduction sélective de cétones.
33. Utilisation selon la revendication 31 ou 32, caractérisée en ce que la diamine est le 1 ,2-diamino-1 ,2-diphényléthane chiral ou non.
34. Utilisation d'une association d'un composé hydrosoluble, racémique, selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 avec un additif hydrosoluble de type polyoxyalkylene pour la réduction sélective de cétones.
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