EP1268422A1 - Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können - Google Patents

Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können

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Publication number
EP1268422A1
EP1268422A1 EP01936103A EP01936103A EP1268422A1 EP 1268422 A1 EP1268422 A1 EP 1268422A1 EP 01936103 A EP01936103 A EP 01936103A EP 01936103 A EP01936103 A EP 01936103A EP 1268422 A1 EP1268422 A1 EP 1268422A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
different
mmol
cycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01936103A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Gunter Schmidt
Josef Pernerstorfer
Carsten Schmeck
Ulrich Müller
Hilmar Bischoff
Verena Vöhringer
Peter Reinemer
Heiner Apeler
Delf Schmidt
Willi Jonghaus
Christiane Faeste
Martin Zoche
Markus Hauswald
Michael Woltering
Axel Kretschmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10065434A external-priority patent/DE10065434A1/de
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1268422A1 publication Critical patent/EP1268422A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
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    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new indole derivatives, processes for their preparation and their use in pharmaceuticals.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • the reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects which clearly differ in chemical structure from the compounds according to the invention.
  • WO 99/50268 discloses substituted indolalkane carboxylic acids which are suitable for the treatment of chronic complications caused by diabetes mellitus.
  • WO 95/20588 discloses indole derivatives which act as 5-HT r agonists.
  • WO 98/11895 discloses the use of 5-HT-agonists for the treatment of
  • US-A-5 468 899 relates to bicyclic aryl compounds with selective properties as LTB4 antagonists.
  • EP-A 377 450 discloses substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives which act as 5-lipoxygenase inhibitors.
  • JP-A 07145 147 discloses testosterone-5-alpha-reductase inhibitors derived from benzoic acid, which can be used to treat prostate cancer and certain hair loss disorders.
  • GB-A-2 253 848 describes di-ortho-substituted phenyl-indole in the phenyl part
  • Described ethers with herbicidal activity which can be used as crop protection agents. Thyromimetic effects have so far not been known for these ortho-substituted indoles.
  • the object of the invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (C j -Cg) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one is not equal to hydrogen for both substituents and is in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical preferably of the formula
  • A represents CH 2 , O, S, CO or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) alkyl or (C 3 -Cg) cycloalkyl or for the group - (CH) n - ( CO) m is -O- (C r C 4 ) -alkyl,
  • n stands for a number from 0 to 3
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR ⁇ R 12 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, nitro, (-C-C4) alkyl, or the rest of the formula NR 18 R 19 , where R 18 and R 19 are those for R 10 have the meaning given and can be identical or different with this substituent,
  • R 6 represents halogen or has the meaning given for R 8 and is identical or different with this substituent or for the rest
  • R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) -
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen or an acyl group, the physiological
  • Conditions can be split off to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
  • a 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic optionally benzo-fused heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, i.e. a heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, piperididine 3-yl, 1,2-dihydropyridin-l-yl, 1,4-dihydropyridin-l-yl, piperazin-1-yl, morpholine-l-yl, azepin-1-yl, 1,4-diazepine l-yl, furan-yl, pyrrol-yl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl.
  • pyridyl pyrimidyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl and thiophenyl.
  • Derivatized carboxyl radicals in the definition of the substituent R 3 preferably mean groups which can be broken down in the sense of a prodrug to give the carboxylic acid or its salts, for example and preferably halides, anhydrides, esters and / or amides.
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical is preferred with 1 to 3 to carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic fora, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfon are preferred onic acid, toluenesulfonic acid or
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine,
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived
  • Ethylenediamine or 2-phenylethylamine Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A represents CH 2 .
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR n R 12 , (C r C 6 ) - alkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 21 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 R 16 stand and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl . where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A stands for O
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR U R 12 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 cycloalkyl, (Cg-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic Cs- Cio-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, Nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -
  • Cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR * 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 10 , RU, R * 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj-C) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn may be by amino or (-C-C4) ⁇ Alko y are substituted, R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 alkyl,
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2 1 together represent oxygen, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 stand and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A represents NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 1 °, NRüR 2 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C 5 -C ⁇ o-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 - C 8 > cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR 14 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 1 °, RU, R n , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R l?
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2 together represent oxygen, or are in each case identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position, for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably of the formula
  • A represents CH 2 , O or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or for the group - (CH 2 ) n -
  • n the number 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NRURI 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (Cg-C j o ⁇ aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5 is a 10-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxyl, Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 4 ) alkoxyphenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O-CO -R 3 , -CO-OR 14 , -CO-
  • NR15R16 ? -NHCORl 7 or -NHCOOR 17 are substituted, where Rl °, RU, R ! 2 , R, Rl 4 , R 5 , R16 and R i7 are the same or different and are each hydrogen, benzyl, (-Cg ⁇ alkyl or ( C 3 -Cg) - cycloalkyl, which in turn are optionally mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, -CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -NH-CO- O (C 1 -C 4 ) -alkyl, -O-CO- (C r C 4 ) -alkyl, imidazolyl, hydroxyphenyl or (Cj-C) - alkoxy are substituted,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
  • R 6 represents chlorine, fluorine, bromine or has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2i together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl, (C j -C) - alkoxy or the radical -NR i5 R 16 and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents oxygen or CH 2
  • Rl and R 2 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , vinyl or cyclopropyl, where both substituents are in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 stands for the group - ⁇ R 9 - (CO) m -R 8 in the para position to the bridge bond, where
  • R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 8 stands for (-C f -alkyl, pyridyl, OR ° or NRl R,
  • R 1 °, RU and R 12 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü Rl 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-C ⁇ o-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, Hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (-CC 4 ) - alkyl, (Ci
  • R 20 and R 1 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C1-C4) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , N Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-C ⁇ o-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rio, Rll, Rl 2 , Rl3 R14 ⁇ R 15 5 R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (-C ⁇ C4) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C1-C4) alkoxy,
  • R 7 represents hydrogen
  • Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 stands for the group -O- (CH) n -CO-R 8 in the para position to the bridge bond, where
  • R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • n 1
  • R 8 represents (dC ⁇ alkyl, pyridyl, ORl ° or ⁇ Rl R 2 ,
  • Rio, RU and R ⁇ 2 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C6) -cycloalkyl,
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, N Ü R 2 , (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ 0 ) aryl, or for a saturated , unsaturated or aromatic C 5 -hedral heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the S, O and / or ⁇ series, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being distinguished by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, ⁇ itro, amino, CF 3 , (C1-C4) - alkyl, (Cj- C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , - CO-O-Rl 4 , -CO- ⁇ R15R16 or -NHCOORl 7 are substituted, where Rl °, Rl 1 ,
  • R 20 and R 21 together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (Cg-Cio aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5- C ⁇ stands ⁇ -gtiedrigen heterocycle having up to three identical or different hetero atoms from the series S, O and / or N, where the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally same by one, two or three or! various substituents from the group halogen, hydroxy,
  • Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rl °, RU, R ⁇ 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj C) -alkyl or (C 3 -Cg) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (CC 4 ) -alkoxy,
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents CH 2 or in particular oxygen
  • Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 for the group -O- (CH 2 ) n -CO-R 8 or preferably for the group ⁇ R 9 - (CH) n - (CO) m -R 8 , each of which is in the para position to the bridge bond,
  • Cycloalkyl, -CO-CO-O- (-C-C 4 ) alkyl or in particular hydrogen, means
  • n represents the number 1 or in particular 2,
  • n the number 1 or 0,
  • R 8 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl or n-hexyl, thiophenyl, pyridyl or for the groups -CH 2 -O- benzyl, ORI ° or ⁇ R 1 ! R ! 2
  • Rio stands for hydrogen, or straight-chain or branched alkyl with up to 7 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, where R n and R 12 are identical or different and represent hydrogen,
  • R 4 and R 5 represent methyl, fluorine or chlorine or in particular hydrogen
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, R Ü R 2 , methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl, (C 3 -C6) cycloalkyl, (Cg-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , R.HR! 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C 1 o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three the same or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 ) - Cycloalkyl, O-CO-R 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 Rl 6 or -NHCOORl 7 are substituted, where R 10 , RU, R 12 , Rl 3 , R i4 , R i5 , R 6 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C - C) alkyl or (C 3 -C6) cycloalkyl, which in turn may be substituted by amino or (Cj-C 4 ) - A_koxy are substituted,
  • R 7 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • Ner compounds of the formula (I) in which Z represents oxygen are particularly preferred.
  • ⁇ H-CO-CO-R 8 is in the para position to the bridge bond and R 8 has the meanings given for a group which can be degraded in the sense of a prodrug to carboxylic acid or its salts.
  • Neritatien of formula (I) in which Rl and R 2 are both arranged in the meta position to each other and in particular both in the ortho position to Z and for chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyclopropyl and in particular
  • inventive compounds of the general formula (I) can be prepared by reacting reactive indole derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
  • R 3 ' has the meaning given for R 3 or represents ⁇ O 2 , NH 2 or NPG,
  • PG stands for a protective group
  • X and Y each represent groups of opposite reactivity, where, for example, X can be an electrophilic radical which reacts with a nucleophilic Y substituent and vice versa
  • Z ' has the meaning given for Z or represents CHOH
  • Coupling catalysts such as Pd and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • indoles of the general formula (II) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods (compare, for example, Oza i et al., Heterocycles, 1999, 51, pp. 727-731, Harvey et al., J. Chem. Soc 1959, 473;
  • phenyl derivatives of the general formula (III) are also known or can be prepared by known methods (compare, for example, EP 580 550 A).
  • the reaction of the starting compounds (II) with (HI) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to 200 ° C, preferably between -78 ° C and 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformnamide (DMF), tetrahydofuran (THF), diethyl ether etc.
  • intermediates of the formulas (IN) or (IN ') may also be formed in the reaction of (II) and (III), in which, for example, the substituent R 3 is an ⁇ itro group or Z is a CHOH group, which can then be reduced with or without isolation of these intermediates to the corresponding amino groups or methylene groups by customary methods and can then be reacted further using customary methods with carboxylic acids or carboxylic acid derivatives such as esters, anhydrides or halides to give amide compounds in the formula (I) ,
  • Rl, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above for formula (I),
  • Z ' has the meaning given for Z or represents CHOH
  • R 3 has the meaning given for R 3 or stands for ⁇ O 2 , NH 2 or NPG, where PG stands for a protective group (protective group),
  • R 3 ' represents NH 2
  • Rl and R 2 represent (Ci-C ⁇ alkyl
  • R 4 and R 5 stand for H and R 6 stands for C 3 -C 6 cycloalkyl substituted with amino
  • R 7 does not represent hydrogen.
  • Protective groups (PG) in the present application are understood to mean groups in starting, intermediate and / or end products which protect functional groups present, such as carboxyl, amino or hydroxyl groups, and those in preparative organic chemistry are common. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile drugs.
  • they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention.
  • obesity and heart failure can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the Neritatien are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the Neritatien are also suitable for the treatment of pain, in particular for the treatment of migraines.
  • the Neritatien can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the inventive compounds show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the known T 3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected, human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for the transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE) which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer in front of the luciferase gene.
  • TRE thyroid hormone responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine, sodium pyruvate, non-essential amino acids, insulin, selenium and transfine.
  • the cultures are grown for 48 hours at 37 ° C. and 10% CO 2 atmosphere.
  • serial dilutions of test substance or reference compound (T3, T4) and costimulator retinoic acid are added to the test cultures and these are incubated for a further 48 or 72 hours as before. Each substance concentration is tested in four replicates.
  • T3 or other substances the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin and immediately measured luminometrically. The EC50 values of each connection are calculated (see Table 1). Table 1
  • the substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 +
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group. Before the first substance application, blood is taken from each mouse to determine the serum cholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus (normal value). The animals are then given the test substance for the first time using a pharyngeal tube.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • NMRI mice for example, whether-ob mice, Wistar rats or fa, fa sugar rats can be used as test animals for this test.
  • the cholesterol-lowering effect of the Neritatien invention can also be checked on normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • HN2 hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel
  • mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994) , This was done after
  • RNA was isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco).
  • the HCN2 mRNA determination was carried out on an ABI Prism 7700 device (from Applied Biosystems). The sequence of the "forward" and "reverse” primers was: 5'-
  • This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • sequence of the "forward” and “reverse” primer in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-TAMRA-3.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. orally, parenterally, inhalatively, nasally, sub-lingually, rectally or externally, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be in Amounts are available which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • Ethanol, glycerin Ethanol, glycerin
  • glycols e.g. polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates)
  • sugar e.g. milk sugar
  • emulsifiers e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg body weight, are preferably administered per 24 hours.
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents,
  • the combined ethyl acetate extracts are washed twice with Washed brine, dried with sodium sulfate and concentrated to an oil.
  • the oily residue is dissolved in 4 ml of cyclohexane / ethyl acetate (9: 1), applied to 200 ml of dry SiO 2 and then eluted with cyclohexane in gradient mode with the addition of ethyl acetate.
  • the crude product is dissolved in about 50 ml of toluene, applied to about 200 ml of dry silica gel and eluted first with 490 ml of toluene, 10 ml of ethyl acetate mixture and then with 480 ml of toluene and 20 ml of ethyl acetate mixture.
  • the eluate is evaporated down, dissolved with a little dichloromethane and concentrated again, with crystallization sometimes starting.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate (9.5: 0.5).
  • Example XVI The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example XVI from 70.0 mg (0.19 mmol) of nitro compound of Example XIX with 0.21 g (0.93 mmol) of tin (II) chloride dihydrate at 40 ° C. for 2 hours and 1 hour at 55 ° C.
  • the crude product (60.6 mg) is on a YMC polyamine II column with tert-butyl methyl ether / methanol (97.5: 2.5) at a flow of 20 ml / min. Chromatograph.
  • Example XXI Nitro compound of Example XXI hydrogenated with 80 mg of 10% palladium on activated carbon in 30 ml of ethanol for 2 days. Then the hydrogenation solution is suctioned off over 15 ml of silica gel, rinsed with ethanol and i. Vak. concentrated. After the concentrate has been dissolved in 20 ml of toluene, it is purified by chromatography on 250 ml of silica gel with toluene with the addition of ethyl acetate.
  • Example XXIV The following compounds (Examples XXIV and XXV) are prepared in analogy to the procedure of Example XXIII:
  • Example XXTV Example XXTV
  • Example XXVI produced: Example XXVII
  • Example XXXIV to XL are prepared in analogy to the procedure of Example XXXIII:
  • Example XLIII 150 mg (0.24 mmol) of nitro compound from Example XLIII are based on the instructions of Example XXXIII with 150 mg of palladium / activated carbon (10%) in
  • Solvent in vacuo is obtained by stirring the residue in diethyl ether 441 mg (70%) of 3-cyclohexylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) - 1H-indoles.
  • the crude product is purified by chromatography on 200 ml of cheese gel, with toluene with the addition of ethyl acetate using the gradient method (490 ml of toluene / 10 ml of ethyl acetate to 400 ml of toluene / 100 ml of ethyl acetate mixture).
  • the preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 128.7 mg (0.3 mmol) of 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dibromo- ⁇ henylamine and 55.9 mg ( 0.41 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.05 ml (0.36 mmol) triethylamine.
  • the crude product is reprecipitated from 20 ml of toluene by adding cyclohexane, stirred in an ultrasound bath, suction filtered, washed on the suction filter with cyclohexane and dried in a high vacuum.
  • the preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 11 from 80 mg (0.19 mmol) phenylamine derivative from Example XVI, 30 mg (0.25 mmol) n-hexanoyl chloride and 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine in 10 ml dichloromethane.
  • the reaction solution is poured into saturated NH 4 C1 and NaHCO 3 solution, extracted three times with ethyl acetate, the organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated down i. Vak. distilled off.
  • Example 4 The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 62.2 mg (0.2 mmol) indole derivative from Example XVIII and 36.0 mg (0.26 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine.
  • the product is crystallized with diisopropyl ether.
  • Example 4 Following the instructions of Example 4, 40 mg (0.13 mmol) of indole derivative of Example XV with 30 mg (0.19 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.02 ml (0.15 mmol) of triethylamine implemented in 8 ml dichloromethane. After isolation and chromatography of the crude product, 8.1 mg are obtained
  • Example 4 Following the instructions of Example 4, 254.3 mg (0.51 mmol) of indole derivative of Example XXII are mixed with 93.1 mg (0.68 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.08 ml (0.56 mmol) of trieethylamine in 35 ml of dichloromethane in 2.5 hours.
  • the crude product was purified on about 80 ml of silica gel using toluene / acetonitrile (isocratic, 9: 1).
  • Washed saline After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over silica gel using toluene / ethyl acetate (20: 1).
  • Example 27 The following compounds (Examples 27 to 40) are prepared in analogy to the procedure of Example 26: Example 27

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

INDOLE ZUR BEHANDLUNG VON KRANKHEITEN
DIE MIT SCHILDDRÜSENHORMONEN
BEHANDELN WERDEN KÖNNEN
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Nerwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäurederivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her- vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen, die sich in ihrer chemischen Struktur eindeutig von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
Indole, die in 5-Position über ein Brückenglied mit einem substituierten Phenylring verbunden sind, sind bekannt (WO 94/14770; EP-A-674 619 AI oder WO 94/26737). Für diese 5 -substituierten Indole sind keine Thyroid-Hormon-artigen Eigenschaften beschrieben.
WO 99/50268 offenbart substituierte Indolalkancarbonsäuren, die sich für die Behandlung chronischer durch Diabetes mellitus verursachter Komplikationen eignen.
WO 95/20588 offenbart Indolderivate mit Wirkung als 5-HTrAgonisten.
WO 98/11895 offenbart die Nerwendung von 5-HTι-Agonisten zur Behandlung von
Migräne; als geeignete Wirkstoffe werden auch Indolderivate angegeben. In WO 98/06402 wird für dieselben Strukturen die Nerwendung zur Behandlung von Erkältung oder Rhinitis beschrieben. EP-A-639 573 offenbart benzokondensierte 5-Ringheterocyclen sowie ihre Nerwendung in Medikamenten und Diagnostika. Die offenbarten Verbindungen sind Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen- Antiporters.
US-A-5 468 899 betrifft bicyclische Arylverbindungen mit selektiven Eigenschaften als LTB4-Antagonisten.
EP-A 377 450 offenbart substituierte Indol-, Benzofuran- und Benzothiophen-Deri- vate mit Wirkung als 5-Lipoxygenase-Inhibitoren.
JP-A 07145 147 offenbart von der Benzoesäure abgeleitete Testosteron-5-alpha- Reduktase-Inhibitoren, die zur Behandlung von Prostatakrebs und bestimmten Haarausfallerkrankungen eingesetzt werden können.
In der GB-A-2 253 848 werden im Phenylteil di-ortho-substituierte Phenyl-Indol-
Ether mit herbizider Wirkung beschrieben, die als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können. Thyromimetische Wirkungen sind für diese ortho-substituierten Indole bisher nicht bekannt geworden.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj-Cg)- Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho- Stellung zur Brückenbindung steht,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8. worin
A für CH2, O, S, CO oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH )n- (CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRπR12, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der
Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Ci-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (CrC6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R^, -CO-NR15R16, -NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl. (CrC6)- Alkoxy oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)- Alkoxy, -CO-O(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(Cr C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C4)-Alkyl, oder den Rest der Formel NR18R19 stehen, wobei R18 und R19 die für R10 angegebene Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 für Halogen steht oder die für R8 angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, worin
R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-
Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen
Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und deren Salze, vorzugsweise die Verbindungen die im Phenyl-Teil mono-, insbesondere di- substituiert, und bevorzugt in 2-, 4- und 6-Position substituiert sirid und einen Substituenten in 3-Position im Indolring besitzen
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R8 bzw. von R6 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperi- din-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpho- lin-l-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl, Furan-yl, Pyrrol-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thiophenyl.
Derivatisierte Carboxylreste in der Definition des Substituenten R3 bedeuten vor- zugsweise Gruppen die im Sinne eines Prodrug zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden können wie beispielhaft und vorzugsweise Halogenide, Anhydride, Ester und/oder Amide.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 zu Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n- P entoxy und n-Hexoxy .
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemforaien lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Toluolsulfonsäure oder
Naphthalindisulfonsäure .
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für O, CH2 oder CF2 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,
woπn
A für CH2 steht,
n für 0 oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (CrC6)- Alkyl, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Cs-Cjo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, A ino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16 oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei RIO, Rll, Rl , Rl , RI4. Rl5, Rl6 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, ( - C4)-Alkyl oder (C -C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl stehen,
R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,
worin
A für O steht,
n für 0 oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRUR12, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8 Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Cs-Cio-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)-
Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R*4, -CO-NR15R16 oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, RU, R*2, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj- C )-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenen- falls durch Amino oder (Cι-C4)~Alko y substituiert sind, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4 Alkyl stehen,
R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Sub- stituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy oder den Rest -NR15Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O, CH2 oder CF2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen, R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,
worin
A für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C7 Cycloalkyl bedeutet,
n für 0 oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRüR 2, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-griedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8> Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei Rl°, RU, Rn, R13, R14, R15, R16 und Rl? gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (C^- C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder
(Cι-C4)-Alkyl stehen, R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem
R20 und R2 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NR15Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
Z für O, CH2 oder CF2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen, für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8 die vorzugsweise in para-Position zur Brückenbindung steht,
woπn
A für CH2, O oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-
(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
m für die Zahl 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRURI2, (CrC8)- Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cg-Cjo^Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (CrC4)- Alkoxyphenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O-CO-R 3, -CO-O-R14, -CO-
NR15R16 ? -NHCORl7oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei Rl°, RU, R!2, R , Rl4, R 5, R16 und Ri7 gleich oder verscliieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, ( -Cg^Alkyl oder (C3-Cg)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO- O(Cι-C4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (Cj-C )- Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl stehen,
R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem
R20 und R2i gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cj-C )- Alkoxy oder den Rest -NRi5R16 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
Z für Sauerstoff oder CH2 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R3 für die Gruppe -ΝR9-(CO)m-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
m für 2 steht,
R8 für ( -Cf -Alkyl, Pyridyl, OR ° oder NRl R steht,
wobei Rl°, RU und R12 Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜRl2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cι-C4)- Alkyl, (Ci-
C4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, RU, Rl2, Rl , Rl4, Rl5. Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sind, oder für den Rest
in welchem
R20 und R 1 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, N ÜR 2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8 Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, Rll, Rl2, Rl3 R14} R155 R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι~ C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Von besonderer Bedeutung sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff oder CH2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R3 für die Gruppe -O-(CH )n-CO-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
n für 1 steht,
R8 für (d-C^-Alkyl, Pyridyl, ORl° oder ΝRl R 2 steht,
wobei Rio, RU und Rϊ2 Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, N ÜR 2, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo- hedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Νitro, Amino, CF3, (C1-C4)- Alkyl, (Cj- C4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-ΝR15R16 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei Rl°, Rl 1, Rl , Ri3, R14, R15, R16 und RI7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C-[-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder für den Rest
in welchem
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜR 2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cg-Cio Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιυ-gtiedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy,
Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8 Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, RU, RΪ2, R13, R14, R15, R16 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj- C )-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C C4)- Alkoxy substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze. Non besonderer Bedeutung sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
Z für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R3 für die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 oder vorzugsweise für die Gruppe ΝR9- (CH )n-(CO)m-R8, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei
R9 -CH2-CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiertes (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-
Cycloalkyl, -CO-CO-O-(Cι-C4)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff, bedeutet,
m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht,
n für die Zahl 1 oder 0 steht,
R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH2-O- Benzyl, ORl° oder ΝR1 !R!2 steht,
wobei Rio für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlen- sotffatomen steht, wobei Rn und R12 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, n- Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(Cι-C4)- Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, Lnidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,
R4 und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff, stehen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, RÜR 2, Methyl Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedri- gen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, RU, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj-C4)-Alkyl oder (C3- Cö)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj- C4)-Alkoxy substituiert sind,
oder für den Rest
steht, in welchem R20 und R2Ϊ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (C^-C4)- Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, R.HR!2, (CrC4)- Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C6-C1o)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-R 3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei R10, RU, R12, Rl3, Ri4, Ri5, R 6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (C - C )-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj-C4)-A_koxy substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher R3 für die Gruppe
ΝH-CO-CO-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht und R8 die angegebenen Bedeutungen für eine Gruppe steht die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden kann.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher R4, R5 und R7 für
Wasserstoff stehen.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher Rl und R2 beide in meta-Position zueinander und insbesondere beide in ortho-Position zu Z angeordnet sind und für Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyclopropyl und insbesondere
Methyl stehen.
Beispielhaft und vorzugsweise seinen die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Nerbindungen der Formel 1, in der X1 die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Nerknüpfungsstelle)
Tabellel
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Xl jeweils die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat und X2 an Stelle von Methyl aus der Formel 1 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 68 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für X2 hat:
Tabelle 2
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen X1 und X2 jeweil die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und X3 an Stelle von Methyl aus der Formel 2 für jede der Einzelverbindung 1 bis 2788 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Be- deutungen für X haben
Tabelle 3
Einzelverbindungen der Formel 4, in denen X1, X2 und X3 jeweils die in Tabellen 1, 2, und 3 angegebenen Bedeutungen haben und X4 an Stelle von Methyl aus der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 - 114 308 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für X4 haben
Tabelle 4
Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man reaktive Indol-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reak- tiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)
(II) (III) (IN)
wobei die Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO2, NH2 oder NPG steht,
wobei PG für eine Schutzgruppe steht, X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Substituenten reagiert und vice versa,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV), oder direkt zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt.
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd- und/oder Cu- Nerbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen X bzw. Y seien genannt: Halogen, Hydroxy,
CH2Br, Mercapto, CHO, Li, MgHal, Sn- oder Borderivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Indole der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. Oza i et al., Heterocycles, 1999, 51, S. 727-731, Harvey et al., J. Chem. Soc. 1959, 473;
Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297 (1954) 229; Chen et al., J. Org. Chem. 59 (1994), 3738).
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder kön- nen nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. EP 580 550 A).
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (II) mit (HI) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis 200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 150°C in Gegenwart von inerten Lösunngsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylforrnamid (DMF), Tetrahydofuran (THF), Diethylether etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (II) und (III) auch Zwischenprodukte der Formeln (IN) oder (IN') entstehen, in denen z.B. der Substituent R3 für eine Νitrogruppe steht oder Z für eine CHOH-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen zu den entsprechenden Amino- gruppen bzw. Methylengrupen nach üblichen Methoden reduziert und anschließend nach üblichen Methoden mit Carbonsäuren oder Carbonsäure-Dervaten wie Estern, Anhydriden oder Halogeniden zu Amidverbindungen in der Formel (I) weiter umgesetzt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Nerfahrensvariante (A)
(IV") (I)
Nerfahrensvariante (B)
Je nach Bedeutung der Substituenten Rl, R2, R4, R5, R6, R7 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Nerfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren. Die bei der Umsetzung von (II) und (III) auftretenden Norstufen bzw. Zwischenprodukte der Formel (IN) die im vorstehenden Formelschema mit (TV) und (IN") gekennzeichnet sind, sind neu. Gegenstand dieserAnmeldung sind daher auch Nerbindungen der allgemeinen Formel (IN)
in welcher
Rl, R2, R4, R5, R6 und R7 die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht, und
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO2, NH2 oder NPG steht, wobei PG für eine Schutzgruppe (Protective Group) steht,
mit der Maßgabe, dass wenn Z' für CH2 steht, R3' nicht für NO2 steht,
und dass wenn
Z' für CH2 steht,
R3' für NH2 steht,
Rl und R2 für (Ci-C^-Alkyl stehen,
R4 und R5 für H stehen und R6 für C3-C6-Cycloalkyl substituiert mit Amino steht,
R7 nicht für Wasserstoff steht. Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-, Zwischen- und/oder Endprodukten verstanden, die anwesende funktioneile Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino- oder Hydroxy- gruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktioneile Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Nerbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.
Die Nerbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzen, wie insbesondere zur Behandlung von Migräne. Außerdem lassen sich die Nerbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Nerbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay- Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8Bp Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine, Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transfeπin. Bei 37°C und 10 % CO2- Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimula- tor Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1). Tabelle 1
Auch in dem in folgenden beschriebenen in- vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Nerbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Nersuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +
Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten. Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Nor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Nersuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanzeinfluß werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden. In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob-ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Nerwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Nerbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin- gefütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Nerbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluß kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des
"HCN2" -Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nach
Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Be- stimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-
GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3. Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5c-Exonuklea- seaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10
Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.
Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.
Für die Applikation der Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intra- muskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kap- sein, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Nerwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Νatriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Mii- bitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.
Ausführungsbeispiele (Ausgangsverbindungen)
Beispiel I
5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol
3 g (22,5 mmol) 5-Hydroxyindol werden mit 6,61 g (22,5 mmol) 2,6-Bistrifluor- methyl-4-nitrochlorbenzol und 3,43 g Kaliumcarbonat (24,8 mmol) in 250 ml DMSO gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylecetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Toluol/Cyclohexan = 1:1) ergibt 4,98 g (56 %) 5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoro- methyl)phenoxy]- 1 H-indol.
200 MHz iH-NMR (DMSO-d6): 6,32, m, 1H; 6,80, dd, 1H; 6,88, m 1H; 7,36, m 2H; 8,86, s, 2H; 11.15, s, lH.
Beispiel II
4- [ 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -bis(trifluoromethyl)anilin
2 g (5,1 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]lH-indol werden in 250 ml Ethylacetat gelöst und mit 200 mg Pd/Kohle (10 %) bei 4 bar hydriert. Man saugt über Kieselgur ab, entfernt das Lösungsmittel im Nakuum und erhält 1,84 g (99 %) 4-[lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6,00, s, 2H; 6,30, s, 1H; 6,66, m 2H; 7,22, s, 2H; 7,28, m, 2H; l 1.00, s, lH.
Beispiel III
5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-lH-indol
2,3 g (17,27 mmol) 5-Hydroxyindol werden mit 3,21 g (17,27 mmol) 2,4-Dimethyl- 3-chlornitrobenzol und 11,26 g Cäsiumcarbonat (34,55 mmol) in 200 ml DMSO gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Νatriumchloridlösung, trocknet über Νatriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 2,63 g (54 %) 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-lH-indol.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6,30, m, 1H; 6,72, m, 2H; 7,32, m 2H; 8,12, s 2H; ll,09, s, 1H.
Beispiel IN
4-( 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethy lanilin
2,61 g (9,25 mmol) 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)lH-indol werden in 100 ml Ethylacetat mit 261 mg Pd auf Kohle (10 %) 2 Stunden bei 3 bar hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 2,33 g (99 %) 4-[lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylanilin. Rf = 0,49 (Toluol/Ethylacetat = 4:1)
Beispiel V
5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol
440 mmg (3 mmol) 3-Methyl-lH-indol-5-ol, 567 mg (3 mmol) 2,6-Dimethyl-4- nitrochlorbenzol und 460 mg (3,3 mmol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml DMSO gelöst 48 Stunden bei 125°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan und 3 mal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten, organischen Phasen über Νatriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Chromatographische Reinigung ergibt 333 mg (37 %) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3- methyl-lH-indol.
400 MHz !H-ΝMR (DMSO-d6): 2,12, s, 3H; 2,20, s, 6H; 6.68, m, 2H; 7,11, m, 1H; 7,29, d, 1H; 8,12, s 2H; 10,73, s, 1H. Beispiel VI
3 ,5 -Dimethyl-4- ["3 -methyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] anilin
510 mg (1,72 mmol), 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol werden mit 510 mg Pd/C (10 %) in 150 ml Ethylacetat 2 Stunden bei 3 bar Wasserstoff hydriert. Man verdünnt mit THF, filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 458 mg (99 %) 3,5-Dimethyl-4-[(3-methyl-lH-indol- 5 -yl)oxy] anilin.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 1,92, s, 6H; 2,10, s, 3H; 4.81, s, 2H; 6,32, s, 2H; 6,60, m, 2H; 7,05, s, 1H; 7,21, d, 1H; 10,59, s, 1H.
Beispiel Nil
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-bistrifluoro-methyl-phenoxy)-lH-indol
346,0 mg (1,97 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 300,18 mg (2,17 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und danach 579,63 mg (1,97 mmol) 2,6-Bis-trifluoraιethyl-4-nitro-chlorbenzol innerhalb einer Stunde langsam hinzugefügt. Unmittelbar danach wird der Ansatz in 20 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt; die Essigesterphase abgetrennt und noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden zweimal mit Koch- Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem Öl eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 4 ml Cyclohexan/Essigester (9:1) gelöst, auf 200 ml trockenes Siθ2 aufgetragen und anschließend mit Cyclohexan in Gradientenmodus unter Zusatz von Essigester eluiert.
Ausbeute: 6,48 mg (75,8 %)
Rf 0,23 (Cyclohexan:Essigester = 9:1)
HPLC: rt (%) = 5,28 (98,9); 1 %ige HClO Acetonitril
Beispiel VIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
648,0 mg (1,5 mmol) 3-Isoρropyl-5-(4-nitro-2,6-bistrifluoro-methyl-phenoxy)-lH- indol werden in 14 g Ethanol p.a. gelöst, mit 210 mg Palladium auf Aktivkohle (5 %ig) versetzt und 42 Stunden bei hydrostatischem Wasserstoff-Druck hydriert. Der Palladium-Katalysator wird über Siθ2 abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird in ca. 50 ml Toluol gelöst, auf ca. 200 ml trockenes Kieselgel aufgetragen und zunächst mit 490 ml Toluol 10 ml Essig- ester-Gemisch und anschließend mit 480 ml Toluol 20 ml Essigester-Gemisch eluiert. Das Eluat wird eingeengt, mit wenig Dichlormethan gelöst und wieder eingeengt, wobei teilweise Kristallisation einsetzt.
Ausbeute: 467 mg (76,9 %)
Rf 0,43 (ToluohEssigester = 9:1)
HPLC: rt (%) = 4,86 (99,36);
1 %ige HClθ4/Acetonitril Beispiel IX
3-(4-Fluorobenzyl)-5-r4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy1-lH-indol
100 mg (0.41 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-lΗ-indol-5-ol werden in 5 ml DMSO gelöst, bei Raumtemperatur mit 63 mg (0.46 mmol) Kaliumcarbonat und dann mit 121 mg (0.41 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf ges. Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, 3mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen lmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylactat=10:l) gereinigt. Man erhält 140 mg (62 %) 3-(4-Fluorobenzyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- phenoxy] - 1 H-indol .
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 6.46, d, 1H; 6.87, m, 5H; 7.10, m, 2H; 7.96, s, breit, 1H; 8.80, s, 2H.
Beispiel X
4-([3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-ylloxyl-3,5-bis(trifluoromethvDanilin
331 mg (1.57 mmol) Zinndichloriddihydrat werden zu 5 ml konz. ΗC1 gegeben und auf ca. 50°C erhitzt. Dann werden 122 mg (0.245 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-5-[4- nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol auf einmal hinzugegeben. Die Suspension wird über Nacht auf ca. 70°C erhitzt. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit IN NaOΗ alkalisch gestellt, 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereingten organischen Phasen 1 mal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, einrotiert und im Vakuum getrocknet.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 4.00, s, breit, 2H; 6.45, d, IH; 6.84, m, 4H; 7.12, m, 6H; 7.88, s, breit,lH.
Beispiel XI
5-(2,6-Dibromo-4-mtrophenoxy')-3-r4-fluorobenzv -lH-indol
100 mg (0.41 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-ol werden in 5 ml DMSO gelöst, bei Raumtemperatur mit 63 mg (0.46 mmol) Kaliumcarbonat und dann mit 124 mg (0.41 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf ges. Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 1 mal mit ges.
NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylactat=10:l) gereinigt. Man erhält 142 mg (62 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 4.02,s, 2H; 6.60, d,lH; 6.93, m, 4H; 7.18, m, 2H; 7.35, d, IH; 8.02, s, breit, IH; 8.53, s, 2H.
Beispiel XII
3,5-Dibromo-4--, 3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy} anilin
320 mg (1.42 mmol) Zinndichloriddihydrat werden zu 5 ml konz. ΗC1 gegeben und auf ca. 50°C erhitzt. Dann werden 123 mg (0.245 mmol) 5-(2,6-Dibromo-4-nitro- phenoxy)-3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol auf einmal hinzugegeben. Die Suspension wird über Nacht auf ca. 70°C erhitzt. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit IN NaOΗ alkalisch gestellt, 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereingten organischen Phasen 1 mal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, einrotiert und im Vakuum getrocknet. 300MHz 1H-NMR (CDC13): 3.71, s, breit, 2H; 3.92, s, 2H; 6.62, d, IH; 6.89, m, 6H; 7.18, m, 3H; 7.87, s, breit, IH.
Beispiel XIII tert-Butyl-4-[ { 1 -|"tert-butyl(dimethv silyl]-3 -isopropyl- lH-indol-5-yll (hydroxy)- methyl]-3,5-dimethylρhenylcarbamat
0,87 ml Methyllithium (1.6M in Diethylether, 1.39 mmol) werden in 1 ml Ether vorgelegt und mit 400 mg (1.33 mmol) tert-Butyl 4-bromo-3,5-dimethylphenyl- carbamat (gelöst in 0.53 ml Ether) bei -78 °C versetzt. Man rührt 20 min. 0.94 ml tert.-Butyllithium (1.7M in Pentan, 1.59 mmol) werden langsam zugeben und die Reaktionsmischung 30 min bei -78 °C gerührt. Dann wird eine Lösung aus 321 mg (1.07 mmol) l-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lΗ-indole-5-carbaldehyd in 0.5 ml Ether zugetropft und 1,75 h bei -78°C nachgerührt. Man entfernt das Kältebad und gibt NH C1-Lösung zu. Man gießt auf Diethylether und wäscht mit gesättigter NaCl-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan Ethylacetat) ergibt 46 mg (13 %) tert-Butyl 4-[{l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-isoρropyl-lH-indol-5-yl}(hydroxy)- methyl]-3 ,5-dimethylphenylcarbamat.
R = 0.38 (Cyclohexan/Ethylacetat=3:l) Beispiel XIV
4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yDmethyl]-3-5-dimethylamlin
Eine Lösung von 41 mg (0.078 mmol) tert-Butyl-4-[{l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3- isopropyl-lH-indol-5-yl}(hydroxy)methyl]-3,5-dimethylphenylcarbamat in 1 ml Dichlormethan wird bei 0°C innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 55 mg (0.47 mmol) Triethylsilan und 1 mg Trimethylsilyltriflat in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 30 min bei 0°C und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf NaΗCO3-Lösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat und rotiert ein. Das erhaltene Rohprodukt wird über Nacht in 10 ml 10 %ige Trifluores- sigsäure in Dichlormethan gerührt. Man neutralisiert mit NaHCO3-Lösung, trocknet die organische Phase und rotiert ein. Man erhält 11 mg 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5- yl)methyl] -3,5 -dimethylanilin.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.30, d, 6H; 2.26, s, 6H; 3.11, hept, IH; 4.12, s, 2H; 5.71, s, breit, 2H; 6.66, dd, IH; 6.92, s, IH; 7.02, s, 2H; 7.20, m, 2H; 7.78, s, breit, IH.
Beispiel XV
3-Isoproρyl-5-(4-nitro-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol
546,7 mg (3,12 mmol) 5-Hydroxy-3isopropyl-indol werden in Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels VII in Dimethylsulfoxid mit 932,5 mg (3,12 mmol) 2,6- Dibrom-4-nitro-fluorbenzol und 474,3 mg (3,43 mmol) Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden umgesetzt. Die chromatographische Reinigung des Rohprodukts erfolgt mit Cyclohexan/Essigester (von 9,5 : 0,5 bis 9:1).
Ausbeute: 1056,6 mg (73,3 %)
Rf: 0,47 (Cyclohexan : Essigester = 8:2) MS (EI): 454 ([M+H]+, 44 %)
NMR (300 MHz, CDd3): 5=1,3 (d, 6H); 3,09 (quin, IH); 6,77 (dd, IH); 6,95 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,28 (d, IH); 7,89 (breites s, IH); 8,51 (s, 2H) ppm.
Beispiel XVI
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenylamin
Zu einer Lösung von 0,51 g (1,13 mmol) Indolderivat aus Beispiel XV in 10 ml Di- methylformamid und 1,0 ml Wasser gibt man 1,32 g (5,67 mmol) Zinn (IΙ)-chlorid Dihydrat und rührt 3 Stunden bei 50°C. Anschließend wird die Reaktionslösung nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö- sung und 50 ml Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und viermal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Toluol Essigester (9:1) durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 0,346 g (69,6 %)
Rf: 0,58 (Toluol : Essigester = 8:2) MS (ESI): 425 ([M+H]+, 100 %) NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=l,21 (d, 6H); 2,97 (quin, IH); 5,55 (breites s, 2H); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 6,9 (s, 2H); 7,04 (d, IH); 7,22 (d, IH); 10,68 (s, IH) ppm.
Beispiel XVII
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-divinyl-phenoxy)-lH-indol
500 mg (1,10 mmol) Indol-derivat aus Beispiel XV werden in 33 ml Toluol gelöst, 1745,7 mg (5,51 mmol) Tributyl-vinyl-stannan und 508,9 mg (0,44 mmol) Tetrakis - (triphenylphosphin) - palladium hinzugegeben. Die Lösung wird unter Argon 20
Stunden lang unter Rückfluss gekocht; danach wird abgekühlt und die Reaktionslösung auf 200 ml trockenes Kieselgel aufgetragen. Es wird mit 1000 ml Toluol, 500 ml Toluol/Essigester (9:1) eluiert und die gewünschten Fraktionen i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 321,4 mg (80,9 %)
Rf: 0,65 (Toluol : Essigester = 9:1)
MS (EI): 348 ([M]+, 64 %)
NMR (300 MHz, CDCI3): δ=l,27 (d, 6H); 3,02 (quin, IH); 5,32 (d, 2H); 5,86 (d,
2H); 6,73 (dd, IH); 6,83-6,91 (m, 3H); 6,95 (d, IH); 7,24 (s, IH); 7,82 (breites s, IH); 8,41 (s, 2H) ppm. Beis iel XVIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-divinyl-phenylamin
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels XVI werden 100 mg (0,29 mmol)
Nitroverbindung aus Beispiel XVII in 2 ml DMF und 0,2 ml Wasser mit 323,8 mg (1,44 mmol) Zinn (IΙ)-chlorid Dihydrat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (9,5 : 0,5).
Ausbeute: 70,6 mg (77,2 %)
Rf: 0,38 (Toluol : Essigester = 9:1)
MS (ESI): 319 ([M+H]+, 100 %)
NMR (200 MHz, CDCI3): δ=l,27 (d, 6H); 3,04 (quin, IH); 3,67 (breites s, 2H); 5,11 (dd, 2H); 5,65 (dd, 2H); 6,72-6,91 (mm, 5H); 6,90 (s, 2H); 7,2 (d, IH); 7,75 (breites s, IH) ppm.
Beispiel XIX
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-dicyclopropyl-phenoxy)-lH-indol
102,2 mg (0,29 mmol) Divinyl-derivat aus Beispiel XVII werden unter Argon (nicht Argonstrom) mit 30 ml (30,0 mmol) Diazomethan-Diethylether-Lösung (hergestellt aus Diazald) bei 0°C versetzt. Nach Anstieg auf Raumtemperatur läßt man den Ansatz 2 Tage stehen und anschließend vertreibt man Diazomethan im Argonstrom. Der verbliebene Rückstand wird in 30 ml Xylol gelöst und 2,5 Stunden unter Rückfluss
(Badtemperatur: 160°C) gekocht. Nach Aufkonzentrieren der Xylol-lösung wird der Rückstand in Toluol gelöst und auf 100 ml trockenes Kieselgel aufgetragen. Man eluiert mit 500 ml Toluol und engt bis zur Trockene ein.
Ausbeute: 70,8 mg (64,1 %)
MS (DCI): 394 ([M+NH4]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 5,64 (93, 1 %)
0,01 mol. H3PO_ι/Aceto__itril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) - Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm.
Beispiel XX
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dicyclopropyl-phenylamin
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVI aus 70,0 mg (0,19 mmol) Nitroverbindung des Beispiels XIX mit 0,21 g (0,93 mmol) Zinn (II)- chlorid Dihydrat 2 Stunden lang bei 40°C und 1 Stunde bei 55°C. Das Rohprodukt (60,6 mg) wird an einer YMC-Polyamin Il-Säule mit tert.-Butyl-methyl- ether/Methanol (97,5 : 2,5) bei einem Fluss von 20 ml/Min. chromatographiert.
Ausbeute: 45,0 mg (69,1 %) MS (ESI): 347 ([M+H]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 4,76 (99,7 %) tert.-Butylmethylether/Methanol (95 :5)
YMC-Polyamin Il-Säule 5μm (250 x 4 mm), 210 nm
Fluss 1 ml/Min.
Beispiel XXI
3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- lH-indol
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VII aus 643, 7 mg (1,7 mmol) l,3-Bis-(2- tert.-butoxycarbonyl)-3-aminoethyl-5-hydroxy-indolin und 499,3 mg (1,7 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol in 6 ml Dimethyl- sulfoxid in Gegenwart von 258,6 mg (1,87 mmol) Kaliumcarbonat, wobei Rearoma- tisierung des Indolms unter Abspaltung der tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe am Indolstickstoff stattfindet.
Ausbeute: 410,5 mg (44,6 %) MS (DCI): 551 ([M+NH4]+, 100 %)
Rf: 0,64 (ToluokEssigester = 8:2) HPLC: rt (%) = 5,17 (98,6 %)
1 %-ige HCIO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml Min, 210 nm. Beispiel XXII
3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- lH-indol
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels VIII werden 396,2 mg (0,74 mmol)
Nitroverbindung des Beispiels XXI mit 80 mg 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle in 30 ml Ethanol 2 Tage mit Wasserstoff hydriert. Danach wird die Hydrierlösung über 15 ml Kieselgel abgesaugt, mit Ethanol nachgespült und i. Vak. konzentriert. Nach Auflösen des Konzentrates in 20 ml Toluol erfolgt die Reinigung durch Chromatographie am 250 ml Kieselgel mit Toluol unter Zusatz von Essigester.
Ausbeute: 371 mg (97,6 %)
Rf: 0,28 (Toluol : Essigester = 8:2)
MS (ESI): 387 ([M+H]+, 100 %)
NMR (300 MHz, CDCI3): 5=1,43 (s, 9H); 2,82 (t, 2H); 3,38 (m, 2H); 4,0 (breites s, 2H); 4,56 (breites s, IH); 6,75 (dd, IH); 6,8 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,15 (s, 2H); 7,22 (d, lH); 7,9 (s, lH) ppm.
Beispiel XXIII
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol
11,44 g (58,76 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 350 ml DMSO gelöst,
8,93 g (64,63 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und anschließend 9,94 g (58,76 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 100°C unter Argon gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat und 600 ml H O hinzugefügt; nach Phasentrennung wird Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclo- hexan/Ethy lacetat (10:1) gereinigt.
Ausbeute: 11,96 g (62,8 %)
MS (DCI): 342 ([M+NH4]+, 100 %)
Rf = 0,26 (Cyclohexan : Ethylacetat = 8:2)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,28 (d, 6H); 2,24 (s, 6H); 3,05 (quin, IH), 6,72 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,99 (d, IH), 7,27 (d, IH); 7,87 (s, IH), 8,03 (s, 2H).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXIV und XXV) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIII hergestellt: Beispiel XXTV
3-sec-Butyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden:
5 g (26,42 mmol) 5-Hydroxy-3-sec-butyl-indol
8,94 g (52,84 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol
4,02 g (29,06 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml DMSO
Ausbeute: 2,27 g (22,7 %)
MS (LC-Methode, ES+): 339 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,43 (Cyclohexan: Ethylacetat = 8:2)
HPLC rt = 5,80 (89,2 %)
0,01 mol HaPO Acetonitril Kromasil C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min, 210 nm
Beispiel XXV
3-Isobutyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden:
5 g (22,84 mmol) 5-Hydroxy-3-Isobutyl-indol 3,86 g (22,84 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol 3,47 g (25,12 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml DMSO
Ausbeute: 4 g (51,7 %)
Rf = 0,28 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
Beispiel XXVI
3-Isobutyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol
2,0 g (10,57 mmol) 5-Hydroxy-3-isobutyl-indol werden in 20 ml DMSO gelöst, 1,61 g (11,62 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und danach 2,79 g (9,50 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol portionsweise eingetragen. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die Ethylacetat-Phase abgetrenmt und die wässrige Phase noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cylcohexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt.
Ausbeute: 0,583 g (12,4 %)
Rf = 0,76 (Toluol : Ethylacetat = 4:1)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXVII bis XXXI) werden in Analogie zur
Vorschrift des Beispiels XXVI hergestellt: Beispiel XXVII
3-sec-Butyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden: 2,09 g (8,9 mmol) 5-Hydroxy-3-sec-butyl-indol
1,3 g (4,45 mmol) 2,6-Bis-trifluoπnethyl-4-nitro-chlorbenzol 1,35 g (9,79 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml DMSO
Ausbeute: 1,38 g (80,2 %)
Rf = 0,4 (Cyclohexan : Ethylacetat = 4:1) MS (EI): 446 (M+, 30 %) HPLC: rt = 5,54 (80,2 %)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml; 210 nm
Beispiel XXVIII
3-(4-Fluorphenyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden:
250 mg (1,10 mmol) 5-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-indol 320 mg (1,20 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol 170 mg (1,21 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml DMSO
Ausbeute: 135 mg (25,3 %)
MS (EI): 484 ([M+], 100 %)
Rf = 0,27 (Cyclohexan/Ethylacetat = 8:2) HPLC rt = 5,24 (93,6 %)
0,5 % HCLO4 Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel XXIX
3-Methyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden: 960 mg (6,51 mmol) 5-Hydroxy-3-methyl-indol
1,91 g (6,51 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol 990 mg (7,17 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMSO
Ausbeute: 554 mg (20,6 %)
MS (LC-Methode, ES"): 403 fl -BT, 100 %) HPLC rt = 4,99 (97,9 %)
0,01 mol HsPO Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Rf = 0,25 (Cyclohexan : Ethylacetat = 8:2)
Beispiel XXX
3-(Methoxycarbonylmethyl)-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol
Reaktanden:
1,00 g (4,87 mmol) 5-Hydroxy-3-(methoxy-carbonylmethyl)-indol
0,715 g (2,43 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol
0,74 g (5,36 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMSO
Ausbeute: 1,18 g (50,7 %)
MS (EI): 462 ([M]+, 49 %)
HPLC rt = 4,87 (97,1 %)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel XXXI
2-Acetylamino-3-f5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol-3-yl]- propionsäuremethylester (DL)
Reaktanden:
0,5 g (1,81 mmol) DL-N-Acetyl-5-hydroxy-tryptophan-methylester
0,265 g (0,903 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol
0,28 g (1,99 mmol) Kaliumcarbonat in 9 ml DMSO
Ausbeute: 0,25 g (22,7 %) MS (ESI): 534 ([M+H]+, 35 %) HPLC rt = 4,56 (87,4 %)
0,5 %ige HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min., 210 nm
Beispiel XXXII
2-Acetylamino-3-f5-(4-nitro-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol-3-yl]-ρropionsäure- methylester (DL)
Reaktanden:
1,00 g (3,60 mmol) DL-N-Acetyl-5-hydroxy-tryptophan-methylester
1,08 g (3,60 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol
0,55 g (3,96 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMSO
Ausbeute: 1,7 g (76 %)
MS (LC-Methode, ES ): 556 ([M+H]+, 100 %)
R = 0,63 (Dichloπnethan/Methanol = 9:1)
300 MHz 1H-NMR (CDC13) : 1,96 (s, 3H); 3,22 (d, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,9 (sext, IH);
5,96 (d, IH); 6,74 (dd, IH); 6,88 (d, IH); 7,01 (d, IH); 7,29 (d, IH); 8,15 (breites s, IH); 8,53 (s, 2H).
Beispiel XXXIII 4-(3 -Isobutyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethyl-phenylamin
4,0 g (11,82 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXV werden in 80 ml Methanol/Ethanol (1:1) gelöst, mit 210 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) versetzt und über Nacht bei 3 bar mit Wasserstoff hydriert. Der Palladium-Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0,151 g (78,4 %) MS (DCI): 309 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,32 (Toluol : Acetonitril = 9:1)
HPLC rt = 3,86 (95,9 %)
0,01 mol HsPOJAcetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXXIV bis XL) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXIII hergestellt:
Beispiel XXXIV 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin
Reaktanden:
11,95 g (36,85 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIII 550 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig)
500 ml Methanol/Ethanol-Gemisch 3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 10,75 g (97,9 %)
MS (DCI): 295 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,36 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) HPLC rt = 4,15 (98,9 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel XXXV
4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin
Reaktanden:
1,67 g (4,935 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIV
167 mg Palladium/Aktivkohle (10 %) in 395 ml Ethanol
3 bar, Wasserstoff
Ausbeute: 1,522 (100 %)
MS (ESI): 309 ([M+H]+, 47 %)
HPLC rt = 4,26 (86,5 %)
0,5 %ige HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml; 210 nm Beispiel XXXVI
4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
Reaktanden:
0,583 g (1,31 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVI
58 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 100 ml Methanol
3 bar, Wasserstoff
Ausbeute: 543 mg (99,9 %)
Rf = 0,58 (Toluol : Ethylacetat = 4:1)
Beispiel XXXVII
4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
Reaktanden: 1,08 g (2,42 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVII
101 mg Palladium/Aktivkohe (10 %ig) in 36 ml Ethanol p.a. 3 bar, Wasserstoff
Ausbeute: 0,869 g (89,5 %) MS (ESI): 417 ([M+H]+, 100 %) HPLC rt = 5,08 (89,5 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel XXXVIII
4- -(4-Fluorphenyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
Reaktanden:
100 mg (0,206 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVIII
100 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 10 ml Ethanol
3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 38,8 mg (39,6 %)
MS (ESI): 455 ([M+H]+, 100 %)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 4,07 (breites s, 2H); 6,78 (dd, IH); 7,04 - 7,16 (m, 5H);
7,25 - 7,31 (m, 2H); 7,45 - 7,51 (m, 2H); 8,12 (breites s, IH). Beispiel XXXIX
4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
Reaktanden:
0,55 g (1,37 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIX
350 mg Palladium Aktivkohle (10 %) in 100 ml Methanol
3 bar, Wasserstoff
Ausbeute: 0,341 g (66,4 %)
MS (ES): 374 ([M]+, 100 %)
Rf = 0,69 (Toluol : Ethylacetat = 1:1)
Beispiel XL
4-[(3-Methoxycarbonylmethyl)-lH-indol-5-yloxy1-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin
Reaktanden:
0,55 g (1,05 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXX 50 mg Palladium/Aktivkohle (10 %) in 20 ml Methanol 3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 0,436 g (94,8 %) MS (ESI): 433 ([M+H]+, 15 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 3,62 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 6,79 (m, 2H); 7,13 (s, 3H); 7,22 (d, IH); 7,95 (breites s, IH).
Beispiel XLI
2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol-3-yll- propionsäure-methylester (DL)
Reaktanden:
250 mg (0,41 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXXI
120 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 100 ml Methanol
3 bar, Wasserstoff
Ausbeute: 228,6 mg (94,4 %)
MS (DCI): 521 ([M+NH4f, 100 %)
Rf = 0,1 (Toluol : Ethylacetat = 1 :2)
HPLC rt = 4,18 (84,7 %)
0,5 % HClO Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel XLII
2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol-3-yll-propionsäure- methylester (DL)
Zu einer Lösung von 0,868 g (1,563 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXXII in 16 ml Dimethylformamid und 1,6 ml Wasser gibt man 1,764 g (7,817 mmol) Zinn- II-chlorid Dihydrat und rührt 2 Stunden bei 50°C. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, filtriert und im Nakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Toluol/Ethylacetat (20:1) durch Chromatographie gereinigt.
Ausbeute: 0,697 g (84,9 %)
MS (LC-Methode, ES+): 526 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,81 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
Beispiel XLIII
3 -Cyclobutancarbonyl-5 -(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- 1 H-indol
Zu 550 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I gelöst in 7 ml Dichlormethan gibt man unter Argon 380 mg (2,8 mmol) Zinkchlorid und 0,47 ml (1,43 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 molar in Ether) hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raum- temperatur gibt man 0,2 ml (1,77 mmol) Cyclobutancarbonylchlorid hinzu und rührt
1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von 80 mg (0,61 mmol) Aluminiumchlorid läßt man die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Danach wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und 1 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 10 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rohproduktes erfolgt an Kieselgel mittels Toluol/Ethylacetat (9:1).
Ausbeute: 283,8 mg (32,2 %)
MS (ESI)): 473 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,24 (Toluol : Ethylacetat = 2:1)
Beispiel XLIV 4-(3-Cyclobutylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin
150 mg (0,24 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XLIII werden in Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels XXXIII mit 150 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in
Wasserstoff- Atmosphäre bei 3 bar 8 Tage lang hydriert. Ausbeute: 69,2 mg (63 %)
MS (ESI): 429 ([M+H]+, 100 %)
HPLC rt = 5,04 (93,1 %) 0,5 % HClO Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel XLV 5 -(2, 6-Dibrom-4-nitror-henoxy - 1 H-indol
8,00 g (26,77 mmol) l,3-Dibrom-2-fluor-5-nitrobenzol werden in 100 ml DMSO ge- löst. Bei Raumtemperatur werden 4,069 g (29,44 mmol) Kaliumcarbonat und 3,674 g
(26,77 mmol) 5-Ηydroxyindol zugegeben. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, versetzt das Reaktionsgemisch mit 50 ml ges. Ammoniumchlorid-Lsg und extrahiert die organische Phase zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lsg. Gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Verrühren des Rückstandes
(Cyclohexan/Diethylether/Dichlormethan 3:3:1) ergibt 7,9 g (72 %) des 5-(2,6-Di- brom-4-nitrophenoxy)-lH-indols als gelben Feststoff.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 6.31, m, 1Η; 6.79, , 2Η; 7.37, m, IH; 7.39, d, IH; 8.63, s, 2H; 11.12, s, breit, IH. Beispiel XLVI
3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxyVlH-indol
Zu einer Suspension von 324 mg (2,43 mmol) Aluminiumtrichlorid in 10 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 178 mg (1,21 mmol) Cyclohexansäurechlorid in 5 ml Dichlormethan bei 0°C zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wird bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1,21 mmol) des 5-(2,6-Dibrom-4- nitrophenoxy)-lH-indols in 8 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann 8h auf 50°C erhitzt und unter weiterer Zugabe von 178 mg (1,21 mmol) Cyclohexansäurechlorid über Nacht auf 50°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch auf Eis/2N Salzsäure gegeben, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum erhält man durch Verrühren des Rückstandes in Diethylether 441 mg (70 %) des 3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)- lH-indoles.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.37, m, 5Η; 1.71, m, 5H; 3.12, m, IH; 6.95, dd, IH;
7.44, dd, IH; 7.47, d, IH; 8.38, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.00, d, breit, IH. Beispiel XLVII
5 -(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -isopropylcarbonyl- 1 H-indol
In analoger Weise erhält man aus 500 mg (1,21 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitro- phenoxy)-lH-indol, 129 mg (1,21 mmol) Isobuttersäurechlorid und 324 mg (2,43 mmol) Aluminiumtrichlorid nach Verrühren des Rohproduktes in Diisopropyl- ether/Dichlormethan 5:1 276 mg (47 %) des 3-Isopropylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)- 1 H-indols.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.07, d, 6Η; 3.40, sept, IH; 6.97, dd, IH; 7.46, dd, IH; 7.49, d, IH; 8.39, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.01, d, breit, IH.
Beispiel XLVIII
3-rN-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl -5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol
Zu einer Lösung von 300 mg (0,73 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol und 119,5 mg (0,80 mmol) N-Benzyl-N-isopropylamin in 2 ml 1,4-Dioxan und 0,4 ml Essigsäure werden bei Raumtemperatur 63 μl (0,80 mmol) einer 35 %igen Formaldehyd-Lsg. gegeben. Das Gemisch wird 45 min gerührt, anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rückstandes an Kiesegel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 - 2:1) erhält man 286 mg (69 %) des 3-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom- 4-nitrophenoxy)l- lH-indols.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 2.74, sept, IH; 3.40, s, 2H; 3.50, s, 2H;
6.88, s, IH; 6.91, dd, IH; 7.16, m, 6H; 7.34, d, IH; 8.72, s, 2H; 10.85, d, breit, IH.
Beispiel IL
3-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl')-5-(2.6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol
In analoger Weise erhält man durch die Reaktion von 350 mg (0,85 mmol) 5-(2,6-Di- brom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 126,3 mg (0,93 mmol) N-Benzyl-N-ethylamin und 74 μl (0,93 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 2 ml 1,4-Dioxan und 0,4 ml
Essigsäure 272 mg (57 %) 3-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)!- 1 H-indol.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 2.30, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.52, s, 2H; 6.86, dd, IH; 6.89, s, IH; 7.20, m, 6H; 7.33, d, IH; 8.71, s, 2H; 10.92, d, breit, IH. Beispiel L
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxyVlH-indol
3,25 g (7,89 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol werden in 35 ml DMF und 8 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,90 g (39,44 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in 8 ml konz. ΗC1 zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf 50°C erwärmt. Nach Zugabe wird das Gemisch weitere
4 h gerührt, anschließend mit 45 %iger Natronlauge auf pH 12 eingestellt, mit 10 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert, die Mutterlauge wird nochmals chromatographisch gereinigt (Kieselgel
60, Cyclohexan/Essigester 3:1). Man erhält insgesamt 2,53 g (84 %) des 5-(4-Amino- 2,6-dibromphenoxy)-lH-indols als weißen Feststoff.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 5.57, s, breit, 2Η; 6.30, m, IH; 6.68, m, IH; 6.70, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.30, m, 2H; 10.98, s, breit, IH.
Beispiel LI
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-cyclohexylcarbonyl-lH-indol
Zu einer Lösung von 300 mg (0,575 mmol) 3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)-lH-indol in 25 ml Ethanol wird bei 50°C eine Lösung von 600 mg (3,447 mmol) Natriumdithionit in 15 ml Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt, nochmals mit 200 mg (1,15 mmol)
Natriumdithionit in 5 ml Wasser versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung werden die festen Rückstände abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mit Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen. Die organische Phase wird lx mit ges. NaΗCO3-Lsg. gewaschen, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:2) erhält man 70 mg (25 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-cyclohexylcarbonyl-lH-indols.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.35, m, 5Η; 1.72, m, 5H; 3.13, m, IH; 5.10, s, breit,
2H; 6.87, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.36, d, IH; 7.39, d, IH; 8.31, s, IH; 11.89, s, breit, IH.
Beispiel LII 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-isopropylcarbonyl-lH-indol
Zu einer Lösung von 276 mg (0,572 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-iso- propylcarbonyl-lH-indol in 30 ml DMF/Wasser (5:1) werden 646 mg (2,86 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei 50°C gerührt.
Anschließend wird das Gemisch auf ges. NaΗCO3-Lsg. gegeben, die wässrige Phase 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man durch Reinigung des Rückstandes an Kieselgel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:2) 142 mg (55 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-isopropylcarbonyl-lH-indols.
400 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 3.39, sept., IH; 5.58, s, breit, 2H; 6.87, dd, IH; 6.92, s, 2H; 7.40, m, 2H; 8.30, d, IH; 11.87, d, breit, IH.
Beispiel LHI
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-(N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-lH-indol
Analog erhielt man durch Reaktion von 285 mg (0,497 mmol) 3-(N-Benzyl-N-iso- propyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 561 mg
(2,49 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat in 1,8 ml DMF und 0,2 ml Wasser nach 3 h bei 50°C und Aufarbeitung mit ges. ΝaΗCO3-Lsg. 148 mg (55 %) des 5-(4-Amino-2,6- dibromphenoxy)- 3-(N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)- lH-indols.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.91, d, 6Η; 2.77, sept., IH; 3.42, s, 2H; 3.48, s, 2H; 5.54, s, breit, 2H; 6.80, dd, IH; 6.96, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.20, m, 7H; 10.69, d, breit, IH. Beispiel LIV
5-(,4-Amino-2,6-dibromρhenoxy)-3-(N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-lH-indol
Analog erhielt man durch Reaktion von 250 mg (0,447 mmol) 3-(N-Benzyl-N-ethyl- aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 504 mg (2,24 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat in 1,8 ml DMF und 0,2 ml Wasser nach 21/2 h bei 50°C und Aufarbeitung mit ges. ΝaΗCO3-Lsg. 205 mg (86 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibrom- phenoxy)-3 -(N-benzyl-N-ethyl-aminomethy 1)- 1 H-indols .
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.92, t, 3Η; 2.29, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 5.57, s, breit, 2H; 6.78, dd, IH; 6.94, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.22, m, 7H; 10.78, d, breit, IH.
Beispiel LV
4-Benzyloxyphenylhydrazinhydrochlorid
40g (0,2mol) 4-Benzyloxyanilin werden in 400ml Wasser supendiert und bei 0°C mit 1600 ml konz. HCl versetzt.16,6g (0,24mol) Natriumnitrit werden, gelöst in 100 ml Wasser, zugetropft. Man rührt 3h kräftig bei 0-5°C. Die dunkle Lösung wird auf -10°C gekühlt und vorsichtig mit 113g (0,5mol) Zinnchloriddihydrat in 50 ml konz. HCl tropfenweise versetzt. Man rührt eine Stunde bei dieser Temperatur, saugt den violetten Feststoff ab, wäscht mit Ether und trocknet im Vakuum. Das Produkt (51,6 g) wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Beispiel INI 5-Benzyloxy-3-isoproρylindol
51,6g (0,2mol) 4-Benzyloxyphenylhydrazinhydrochlorid werden in 800 ml Methanol mit 2 Tropfen konz. Schwefelsäure und 17,7 g (0,2 mol) 3-Methylbutyraldehyd 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat digeriert. Die organische Lösung wird mit ges. ΝaHCO3 Lösung und ges. NaCl Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat=20: bis 10:1) ergibt 38,5 g (57 %, 81 % Reinheit) 5-Benzyloxy-3-isoρropylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.32, d, 6H; 3.13, hept, IH; 5.11, s, 2H; 6.91, m, 2H;
7.35, m, 7H; 7.76, s, breit, IH.
Beispiel LVII
5 -B enzyloxy-3 -hexy lindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von lg (4mmol) 4-Benzyloxyphenylhydra- zinhydrochlorid und 511 mg (4 mmol) Octanal 1,21 g (81 %, 82 % Reinheit) 5- Benzyloxy-3-hexylindol. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Beispiel LVIII
5-Benzyloxy-3-cyclohexylmethylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 839 mg (6 mmol) 3-Cyclohexylpropionaldehyd 1,45 g (76 %) 5-Benzyloxy-3-hexylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.29, m, 6H; 1.65, m, 5H; 2.56, d, 2H; 5.11, s, 2H;
6.93, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.81, s, breit, IH.
Beispiel LIX
5 -B enzyloxy-3 -pentylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxy- phenylhydrazinhydrochlorid und 683 mg (6 mmol) Heptanal 1,58 g (Rohausbeute) 5- B enzy loxy-3 -pentylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, m, 3H; 1.30, m, 2H; 1.55, , 4H; 2.69, t, 2H; 5.11, s, 2H; 6.93, m, 2H; 7.38, m, 7H; 7.79, s, breit, IH.
Beispiel LX
5-Benzyloxy-3-butylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 599 mg (6 mmol) Hexanal 1,36 g (Rohausbeute) 5- Benzyloxy-3-butylindol. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Beispiel LXI
5 -B enzy loxy-3 -propylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 5 g (19,9 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 1,72 g (19,9 mmol) Pentanal 1,1 g (20 %) 5-Benzyloxy-3- propylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.71, m, 2H; 2.69, t, 2H; 5.12, s, 2H; 6.95, m, 2H; 7.35, m, 7H; 7.80, s, breit, IH. Beispiel LXII
5 -Hy droxy-3 -hexy lindol
1,39 g (3,63 mmol) 5-Benzyloxy-3-hexylindol werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 140 mg Pd auf Kohle (10 %) über Nacht bei Atmosphärendruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Man erhält 223 mg (27 %) 5-Hydroxy-3-hexylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.68, m, 2H; 2.67, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.95, m, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel LXIII
5-Hydroxy-3-cyclohexylmethylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,45 g (4,54 mmol) 5-Benzyloxy-3- cyclohexylmethylindol 344 mg (32 %) 5-Hydroxy-3-cyclohexylmethylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.96, m, 5H; 1.19,m, 4H; 1.71, m, H; 2.56, d, 2H; 4.40, s, IH; 6.72, dd, IH; 6.96, dd, IH; 7.21, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel LXIV
5-Hydroxy-3-pentylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,57 g (5,35 mmol) 5-Benzyloxy-3- pentylindol in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 10 ml Ether 241 mg (19 %)
5-Hydroxy-3-pentylindol
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.90, m, 5H; 1.36, m, 2H; 1.68, m, 2H; 2.68, t, 2H;
4.48, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.98, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, breit, IH.
Beispiel LXV
5 -Hydroxy-3 -butylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,35 g (4,83 mmol) 5-Benzyloxy-3- butylindol in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Ether 273 mg (19 %) 5- Hydroxy-3 -buty lylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.93, t, 3H; 1.41, m, 2H; 1.68, , 2H; 2.68, t, 2H; 4.43, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.97, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, breit, IH.
Beispiel LXVI
5-Hydroxy-3 -propylindol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,08 g (4,07 mmol) 5-Benzyloxy-3- propylindol 565 mg (79 %) 5-Hydroxy-3-propylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.99, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.65, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.99, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel LXVII
5-(2,6-Dimethyl-4-mtrophenoxy)-3-propyl-lH-indol
116 mg (0,66 mmol) 5 -Hydroxy-3 -propylindol werden in 4 ml DMSO gelöst. Bei
Raumtemperatur werden 100 mg (0,73 mmol) Kaliumcarbonat und 112 mg (0,66 mmol) 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol zugegeben. Man rührt 3h bei Raum- temperatur und 2h bei 110°C. Die Reaktionsmischung wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lsg. gegeben, 3x mit EE extrahiert, die vereingten organischen Phasen werden 3x mit ges.NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1). Man erhält 173 mg (78 %) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propyl-lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.91, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.27, s, 6H; 2.58, t, 2H; 6.77, m, 2H; 6.90, m, IH; 7.26, dd, IH; 7.87, s, breit, IH; 8.02, s, 2H.
Beispiel LXVIII
5 -[4-Nitro-2, 6-bis(trifluormethyl)phenoxy1 -3 -propyl- 1 H-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 120 mg (0,68 mmol) 5-Hydroxy-3- propylindol, 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat und 201 mg 2-Chlor-5-nitro-l,3- bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 301 mg (98 %) 5-[4-Nitro-2,6- bis(trifluoromethyl)phenoxy]-3-propyl-lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, t, 3H; 1.64, sext, 2H; 2.59, t, 2H; 6.72, dd, IH;
6.83, d, IH; 7.00, d, IH; 7.27, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.82, s, 2H. Beispiel LXIX
5 -(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -propyl- lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 100 mg (0,57 mmol) 5-Hydroxy-3- propylindol, 87 mg (0,63 mmol) Kaliumcarbonat und 171 mg (0,57 mmol) 2-Fluor- 5-nitro-l,3-dibrombenzol 247 g (71 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-propyl- lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.98, t, 3H; 1.68, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 6.78, dd, IH; 6.89, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, dd, IH; 7.92, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXX
5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,26 g (8,56 mmol) 5-Hydroxy-3- methylindol, 1,3 g (9,4 mmol) Kaliumcarbonat und 2,56 g (8,56 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 2,81 g (75 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-methyl- lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 2.23, s, 3H; 6.82, m, 2H; 7.00, m, IH; 7.28, dd, IH; 7.88, s, breit, IH; 8.53, s, 2H. Beispiel LXXI
3 -Butyl-5 -(2, 6-dibrom-4-nitrophenoxy)- 1 H-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 130 mg (0,44 mmol) 5-Hydroxy-3- butylindol, 66 mg (0,48 mmol) Kaliumcarbonat und 131 mg (0,44 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 141 mg (66 %) 3-Butyl-5-(2,6-dibromo-4-nitrophenoxy)-lH- indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.93, t, 3H; 1.38, m, 2H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.02, m, IH; 7.28, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.51, s, 2H.
Beispiel LXXII
3 -Butyl-5- [4-ni tro-2, 6-bis(trifluormethyl)phenoxy] - 1 H-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 130 mg (0,44 mmol, Reinheit 64 %) 5- Hydroxy-3-butylindol, 67 mg (0,48 mmol) Kaliumcarbonat und 129 mg (0,44 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 126 mg (57 %) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.90, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.60, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 7.00, m, IH; 7.24, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXIII
5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxyl-3-pentyl-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 110 mg (0,54 mmol, Reinheit 64 %) 5- Hydroxy-3-pentylindol, 82 mg (0,59 mmol) Kaliumcarbonat und 159 mg (0,54 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 91 mg (34 %) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.87, t, 3H; 1.31, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.61, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXIV
5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 110 mg (0,54 mmol) 5-Hydroxy-3- pentylindol, 82 mg (0,59 mmol) Kaliumcarbonat und 162 mg (0,54 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 72 mg (22 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH- indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, t, 3H; 1.30, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.88, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXXV
3-(Cyclohexylmethyl)-5-r4-nitro-2,6-bis(trifluonnethyl)phenoxy]-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 170 mg (0,74 mmol) 5-Hydroxy-3- cyclohexylmethylindol, 113 mg (0,82 mmol) Kaliumcarbonat und 217 mg (0,74 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 319 mg (84 %) 3-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]- lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 2H; 1.19, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.50, d, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, d, IH; 7.92, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXVI
3-(Cyclohexylmethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 165 mg (0,72 mmol) 5-Hydroxy-3- cyclohexylmethylindol, 109 mg (0,79 mmol) Kaliumcarbonat und 215 mg (0,72 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol 281 mg (69 %) 3-(Cyclohexyl- methyl)-5-(2,6-dibromo-4-nitrophenoxy)-lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.52, d, 2H; 6.75, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, breit, IH; 8.51, s, 2H.
Beispiel LXXVII
3-Hexyl-5-|"4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 97 mg (0,4 5mmol) 5-Hydroxy-3- hexylindol, 68 mg (0,49 mmol) Kaliumcarbonat und 131 mg (0,45 mmol) 2-Chlor-5- nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 121 mg (57 %) 3-Hexyl-5- [4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)ρhenoxy]-lH-indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 5H; 1.25, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.60, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.84, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXVIII 5 -(2 ,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -hexyl- lH-indol
In analoger Weise erhält man ausgehend von 97 mg (0,45 mmol) 5-Hydroxy-3- hexylindol, 68 mg (0,49 mmol) Kaliumcarbonat und 133 mg (0,45 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 108 mg (49 %) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-hexyl-lH- indol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.79, d„ IH; 6.89, d, IH; 7.00, , IH; 7.28, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXXIX {5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxyl-lH-indol-3-yl)(phenyl)methanon
200 mg (0,4 mmol) 3-Benzyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol werden in 3 ml eines Gemisches THF/Wasser (10:1) gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 182 mg (0,8 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4- benzochinon in 2 ml THF versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand mit Dichlormethan. Man saugt ab und trocknet den Feststoff. Man erhält 165 mg (80 %) {5-[4-Nitro-2,6- bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol-3-yl} (phenyl)methanon.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 7.03, , IH; 7.13, m, 2H; 7.42, d, IH; 7.52, d, IH; 7.69, d, IH; 7.80, dd, 2H; 8.68, s, breit, IH; 8.83, s, 2H. Beispiel LXXX
3,5-Dibrom-4-r(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin
102 mg (0,21 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-hexyl-lH-indol werden in einer Lösung aus 278 mg (1,2 mmol) Zinnchloriddihydrat in 2 ml komz. HCl gelöst und die Lösung wird für 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 68 mg (51 %; 72 % Reinheit) 3,5-Dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)- oxy]anilin, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.98, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, breit, 2H; 6.80, m, IH; 6.92, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, breit, IH.
Beispiel LXXXI
3,5-Dibrom-4- { 3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy} anilin
In analoger Weise erhält man ausgehend von 265 mg (0,52 mmol) 3-(Cyclohexyl- methyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-l H-indol und 706 mg (3,13 mmol) Zinn- chloriddihydrat unter Zusatz von Ethanol 193 mg (53 %) 3,5-Dibromo-4-{[3-(cyclo- hexylmethyl)-lH-mdol-5-yl]oxy} anilin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.90, m; 1.88, m; 1.68, m; 2.52, d, 2H; 3.71, s, breit,
2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 3H; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH.
Beispiel LXXXII
4-{["3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)anilin
300 mg (0,62 mmol) 3-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- phenoxy]-l H-indol werden in 30 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 30 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 258 mg (66 %) 4-{[3-(Cyclo- hexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m; 1.13, m; 1.67, M; 2.50, d, 2H; 3.99, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.90, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.70, d, IH; 7.80, s, breit, IH.
Beispiel LXXXIII 3,5-Dibrom-4- (3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin
65 mg (0,11 mmol) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-l H-indol werden in einer Lösung aus 146 mg (0,65 mmol) Zinnchloriddihydrat in 2 ml konz. HCl und 2 ml Ethanol gelöst und die Lösung wird für 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 35mg (69 %) 3,5-Dibromo-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.89, m; 1.32, m; 1.68, M; 2.63, t, 2H; 3.70, s, breit,
2H; 6.80, dd, IH; 6.93, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, breit, IH.
Beispiel LXXXIV
4-[(3-Pentyl-lH-indol-5-yl)oxyl-3,5-bis(trifluormethyl)anilin,
72 mg (0,16 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-3-pentyl-lH-indol werden in 10 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 7 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 46 mg (66 %) 4-[(3-Pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluor-methyl)anilin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.29, m; 1.69, m; 2.60, t, 2H; 4.00, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, m, IH; 6.92, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.
Beispiel LXXXV
3,5-Dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy1anilin
119 mg (0,25 mmol) 3-Butyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol werden in 4 ml konz. HCl, 2 ml Ethanol und 2 ml THF mit 343 mg (1,52 mmol) Zinn- chloriddihydrat 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) ergibt 78 mg (61 %, 86 % Reinheit) 3,5-Dibromo-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]anüin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m; 1.38, m; 1.70, ; 2.63, t, 2H; 6.80, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH. Beispiel LXXXVI
4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxyl-3,5-bis(trifluormethyl)anilin
104 mg (0,23 mmol) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol werden in 10 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 10mg Palladium auf Kohle
(10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan Ethylacetat = 10:1) ergibt 50 mg (49 %) 4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.91, t, 3H; 1.37, m, 2H; 1.62, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.98, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.95, m, IH; 7.28, s, 2H; 7.21, d, IH; 7.79, s, breit, IH.
Beispiel LXXXVII
4-[(3-Propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin
290 mg (0,67 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-3-propyl-lH-indol werden in 30 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 30 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 77 mg (28 %) 4-[(3-Proρyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)anilin. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,95, t, 3H; 1.66, sext., 2H; 2.61, t, 2H; 6.76, dd, IH; 6.86, m, IH; 6.98, m, IH; 7.28, m; 7.86, s, breit, IH.
Beispiel LXXXVIII
3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxylanilin
240 mg (0,53 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-propyl-lH-indol werden mit 716 mg (3,17 mmol) Zinnchloriddihydrat gelöst in 8 ml konz. HCl versetzt. Man gibt Ethanol zu bis zum Erreichen einer klaren Lösung und erhitzt 60 min auf 70°C. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) ergibt 215 mg (96 %) 3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol- 5 -yl)oxy] anilin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.97, t, 3H; 1.67, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, breit, 2H; 6.79, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.23, d, IH; 7.81, s, breit, IH.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Ethyl 2-[4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetat
200 mg (0,56 mmol) 4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin werden mit 1,05 g (7,22 mmol) Diethyloxalat in 10 ml Toluol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 158 mg (62 %) Ethyl 2-[4-(lH-indol-5- yloxy)-3,5-bis-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetat.
200 MHz iH-NMR (DMSO-d6): l,3r, t, 3H: 4,36, quart, 2H; 6,30 s, IH: 6,71, m,
2H; 7,30, m, 2H; 8,61, s, 2H; 11,05, s, IH; 11,42, s, IH.
Beispiel 2
Ethyl 2- \4-( 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -dimethylanilinol-2-oxoacetat
840 mg (3,33 mmol) 4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylanilin werden mit 6,32 g (43,3 mmol) Diethyloxalat in 60 ml Toluol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird einer chromatographischen Reinigung unterworfen (Toluol/Ethylacetat = 4:1). Man erhält 890 mg (76 %) Ethyl 2-[4-(lH-indol-5- yloxy)-3,5-bis-dimethylanilino]-2-oxoacetat.
400 MHz Η-NMR (DMSO-d6): 1,33, t, 3H: 2,08, s, 6H; 4,31, quart, 2H; 6,26, m, IH; 6,63, m, IH; 6,71, dd, IH; 7,30, m, 2H; 7,51, s, 2H; 10,62, s, IH; 10,95, s, IH.
Beispiel 3
Ethyl-2- {3.5 -dimethyl-4-[3 -methyl- 1 H-indol-5 -vDoxy] anilino) -2-oxoacetat
72 mg (0,72 mmol) 3,5-Dimethyl-4-[(3-methyl-lΗ-indol-5-yl)oxy]anilin werden mit 513 mg (3,5 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 5 ml Toluol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chromatographische Reinigung (Toluol/Ethylacetat = 9:1 -Ethylacetat) ergibt 97 mg (99 %) Ethyl-2-{3,5-dimethyl-4-[(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]- anilino} -2-oxoacetat.
200 MΗz Η-NMR (DMSO-d6): 1,33, t, 3Η: 2,08, s, 6H; 2,11 s, 3H: 4,31, quart, 2H; 6,62, s, 2H; 7,08, m, IH; 7,25, dd, IH; 7,52, s, 2H; 10,66, s, IH; 10,70, s, IH.
Beispiel 4
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl1oxamidsäure- ethylester
457 mg (1,14 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,2 ml (1,43 mmol) Tri- ethylamin versetzt und unter Argon mit 210 mg (1,53 mmol) Oxalsäureethylester- chlorid - gelöst in 50 ml Dichlormethan - innerhalb von 1 Stunde bei Raumtemperatur tropfenweise umgesetzt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 100 ml Pufferlösung (pH = 7,0) abgebrochen, die Dichlormethanschicht abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein graues Pulver zurückbleibt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 200 ml Kaeselgel, mit Toluol unter Zugabe von Essigester im Gradientenverfahren (490 ml Toluol/10 ml Essigester bis 400 ml Toluol/100 ml Essigestergemisch) gereinigt.
Ausbeute: 492,5 mg (81,4 %)
Rf. 0,36 (ToluohEssigester = 9:1)
HPLC: rt (%) = 5,16 (94,28) Beispiel 5
N-r4-(3-Ethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]oχamidsäure- ethylester
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 326,7 mg (0,84 mmol) 4-(3- Ethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin mit 235,0 mg
(1,72 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,13 ml (0,93 mmol) Tri- ethylamin und 40 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur werden nochmals 80 mg (0,59 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid - gelöst in 50 ml Dichlormethan - innerhalb von 15 Minuten zugetropft.
Nach Addition des Säurechlorids erfolgt gemäß Vorschrift aus Beispiel 4 die Isolierung und Chromtographie des Produktes.
Ausbeute: 345,6 mg (94,2 %)
Rf 0,38 (ToluokEssigester = 9:1)
HPLC: rt (%) = 4,98 (94,2) 1 %ige HClOyAcetonitril
Beispiel 6
Ethyl- { F4- 1 [3 -(4-fluorobenzyl - 1 H-indol-5 -yl] oxy) -3,5 -bisfirifluoromethyPphenyl ]amino} (oxo)acetat
106 mg (0.12 mmol) 4-{[3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluoro- methyl)anilin und 13 mg (0.13 mmol) Triethylamin werden zusammen in 1.3 ml Dichlormethan vorgelegt. Man tropft 22 mg (0.16 mmol) Oxalsäureesterchlorid zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ges. NaΗCθ3-Lsg. versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase noch 1 mal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril) erhält man 33 mg (40 %) Ethyl-{[4-{[3-(4-fluorobenzyl)-lH- indol-5-yl]oxy} -3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]amino} (oxo)acetat.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.48, t, 3H; 3.95, s, 2H; 4.48, quart, 2H; 6.42, d, IH;
6.88, m, 4H; 7.12, m, 2H; 7.23, m, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.21, s, 2H; 9.10, s, breit, IH.
Beispiel 7
Ethyl|"(3,5-dibromo-4-{[3-(4-fluorobenzyl -lH-indol-5-yl1oxy>phenyl amino]- (oxo)acetat
50 mg (0.10 mmol) 3,5-Dibromo-4-{[3-(4-fluorobenzyl)-lΗ-indol-5-yl]oxy} anilin und 11 mg (0.11 mmol) Triethylamin werden zusammen in 1,3 ml Dichlormethan vorgelegt. Man tropft 19 mg (0.14 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ges. NaHCO3-Lsg. versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase noch lx mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril) erhält man 34 mg (57 %).
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.45, t, 3H; 3.96, s, 2H; 4.45, quart, 2H; 6.57, d, IH; 6.88, m, 4H; 7,17, m, 2H; 7.28, m, IH; 7.90, s, breit, IH; 7.95, s, 2H; 8.87, s, IH.
Beispiel 8
Ethyl-({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethyl-phenyl-}amino)- (oxo)acetat
8 mg 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethylanilin (0.026 mmol) und 5 mg (0.035 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt. 3 mg (0.029 mmol) Tri ethylamin, gelöst in 1 ml Dichlormethan werden innerhalb von ca. 20 min bei 0°C hinzugetropft. Man rührt 4 h bei 0°C. Man verdünnt mit Dichlormethan, extrahiert mit NaΗCθ3- und NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase und rotiert ein. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat=7:l) ergibt 10 mg Ethyl-({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethyl-phenyl-)-amino)- (oxo)acetat. Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) = 0.35
Beispiel 9
N-f4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenyl -oxamidsäure-ethylester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 128,7 mg (0,3 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-ρhenylamin und 55,9 mg (0,41 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,05 ml (0,36 mmol) Tri- ethylamin. Das Rohprodukt wird aus 20 ml Toluol durch Zugabe von Cyclohexan umgefällt, im Ultraschallbad verrührt, abgesaugt, auf der Nutsche mit Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 156,1 mg (97,6 %) Rf: 0,53 (Toluol : Essigester = 8 :2)
MS (DCI): 525 ([M+H]+, 40 %)
NMR (300 MHz, CDCI3): 5=1,29 (d, 6H); 1,45 (t, 3H); 3,09 (quin, IH); 4,44 (quart, 2H); 6,78 (dd, IH); 6,96 (dd, 2H); 7,26 (d, IH); 7,83 (s, IH); 7,97 (s, 2H); 8,88 (s, IH) ppm. Beispiel 10
N-F4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenyll-oxamidsäure
35 mg (0,067 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 9 werden unter Argon in 2 ml Dioxan gelöst und 0,9 ml 1 molare Natronlauge zugetropft. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 ml 1 molarer Salzsäure und 3 ml NH C1-Lösung unter Zusatz von 40 ml Essigester versetzt, die Essigester- Schicht abgetrennt und wässrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mittels Toluol/Essigester (1:1) und Essigester/Methanol (1:1).
Ausbeute: 21 ,3 mg (64,5 %)
MS (ES): 497 ([M+H]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 4,43 (100 %)
0,01 mol. H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm. Beispiel 11
Pyridin-2-carbonsäurer3,5-dibrom-4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-phenyl]-amid
Zu einer Lösung von 110 mg (0,26 mmol) Phenylamin-derivat aus Beispiel XVI in 10 ml Dichormethan werden nacheinander 0,11 ml (0,79 mmol) Triethylamin und 60 mg (0,40 mmol) Picolinoylchlorid Hydrochlorid bei Eiskühlung hinzugefügt. Anschließend wird ohne Kühlung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, die Reaktionslösung mit 60 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter NH C1- Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol und Toluol/ Acetonitril (25:1) gereinigt.
Ausbeute: 115,2 mg (82,4 %)
Rf: 0,67 (Toluol : Acetonitril = 4:1)
MS (DCI): 545 ([M+NH4]+, 52 %)
NMR (200 MHz, CDCI3): 5=1,3 (d, 6H); 3,19 (quin, IH); 6,79 (d, IH); 6,84 (d, IH); 6,95-6,99 (dd, 2H); 7,27 (d, IH); 7,48-7,55 (m, IH); 7,81 (breites s, IH); 7,93 (m, IH); 8,13 (s, 2H); 8,3 (d, IH); 8,51 (m, IH); 10,1 (s, IH) ppm. Beispiel 12
Hexansäure[3,5-dibrom-4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-phenyl]-amid
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 11 aus 80 mg (0,19 mmol) Phenylamin-derivat aus Beispiel XVI, 30 mg (0,25 mmol) n- Hexanoylchlorid und 0,03 ml (0,21 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan. Die Reaktionslösung wird in gesättigter NH4C1- und NaHCO3-Lösung gegeben, drei- mal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert.
Ausbeute: 80,9 mg (80,3 %) Rf: 0,35 (Toluol : Essigester = 9:1) MS (DCI): 538 ([M+NH4]+, 68 %)
NMR (400 MHz, CDCI3): 5=0,91 (t, 3H); 1,29 (d, 6H); 1,37 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 3,08 (quin, IH); 6,78 (dd, IH); 6,95 (dd, 2H); 7,08 (s, IH); 7,23 (d, IH); 7,8 (s, IH); 7,85 (s, 2H) ppm.
Beispiel 13
N-r4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-divinyl-phenyl]-oxamidsäure-ethlyester
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 62,2 mg (0,2 mmol) Indol-derivat aus Beispiel XVIII und 36,0 mg (0,26 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,03 ml (0,21 mmol) Triethylamin. Das Produkt wird mit Diisopropylether kristallisiert.
Ausbeute: 57,1 mg (68,2 %)
Rf: 0,29 (Toluol : Essigester = 9:1)
MS (ESI): 441 ([M+Na , 100 %)
NMR (200 MHz, CDCI3): 5=1,27 (d, 6H); l,46(t, 3H); 3,03 (quin, IH); 4,45 (quart,
2H); 5,21 (d, 2H); 5,77 (d, 2H); 6,72 (dd, IH); 6,81 (d, IH); 6,9 (dd, 2H); 7,21 (d, IH); 7,79 (breites s, IH); 7,85 (s, 2H); 8,9 (s, IH) ppm.
Beispiel 14
N-r4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dicyclopropyl-phenyl1-oxamidsäure- ethylester
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 40 mg (0,13 mmol) Indol- derivat des Beispiels XV mit 30 mg (0,19 mmol) Oxalsäure-ethylesterchlorid in Gegenwart von 0,02 ml (0,15 mmol) Tri ethylamin in 8 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach Isolierung und Chromatographie des Rohproduktes erhält man 8,1 mg
(15,7 %).
MS (ESI): 496 ([M+Na , 96,8 %) Rf: 0,58 (Toluol-.Acetonitril = 8:2) HPLC: rt (%) = 5,24 (96,8 %)
0,01 mol. H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml Min, 210 nm.
Beispiel 15
N-{ 3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis- trifluormethyl-phenylj-oxamidsäure-ethylester
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 254,3 mg (0,51 mmol) Indolderivat des Beispiels XXII mit 93,1 mg (0,68 mmol) Oxalsäureethyl-ester- chlorid in Gegenwart von 0,08 ml (0,56 mmol) Trieethylamin in 35 ml Dichlormethan in 2,5 Stunden umgesetzt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte an ca. 80 ml Kieselgel mit Toluol/Acetonitril (isokratisch, 9:1).
Ausbeute: 331,7 mg (100 %) MS (ESI): 604 ([M+H]+, 15 %) Rf: 0,38 (Toluol: Acetonitril = 8:2) HPLC: rt (%) = 4,80 (94,3 %)
1 %-ige HCIO Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)
Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm. In Analogie zu den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Beispiele hergestellt:
Beispiel 26
N-[4-(sec-Butyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethyl-phenyl] -oxamidsäure-ethy lester
1,52 g (4,93 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylphenylamin werden in 200 m Dichlormethan gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur 0,44 ml (5,43 mmol) Pyridin und anschließend 0,75 ml (6,66 mmol) Oxalsäureethylester- chlorid unter Argon zugetropft.
Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird zur Reaktionslösung Puffer von pH = 7 zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 1 N-Salzsäure, NaHCθ3-Lösung und zum Schluss nochmals mit
Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel abdestilliert und der Rückstand gelöst in wenig Toluol über Kieselgel mit Toluol Ethylacetat (20:1) chromatographiert.
Ausbeute: 1 ,82 g (90,4 %)
HPLC rt = 5,11 (96,0 %)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm MS (ESI): 409 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,31 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,85 (t, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,43 (t, 3H); 1,53 - 1,78 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 2,81 (quart., IH); 4,43 (quart., 2H); 6,72 (dd, IH); 6,86 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,4 (s, 2H); 7,81 (s, IH); 8,8 (s, IH).
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 27 bis 40) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 26 hergestellt: Beispiel 27
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure-ethylester
Reaktanden:
12,78 g (43,41 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin
8,0 g (58,6 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid
3,86 ml (47,75 mmol) Pyridin in 350 ml Dichlormethan
Ausbeute: 17,16 g (97,6 %) MS (ESI): 315 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,29 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
300 MHz, 1H-NMR (CDC13): 1,26 (d, 6H); 1,43 (t, 3H); 2,17 (s, 6H); 3,06 (quin., IH); 4,42 (quart., 2H); 6,73 (dd, IH); 6,87 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,39 (s, 2H); 7,78 (s, IH); 8,78 (s, IH).
Beispiel 28
N-[4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure-ethylester
Reaktanden:
0,13 g (0,41 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylphenylamin 0,08 g (0,55 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid 0,04 ml (0,49 mmol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 32,2 mg (19,5 %) MS (ESI): 409 ([M+H]+, 12 %) HPLC rt = 5,23 (77,6 %) 0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml Min.; 210 nm
Beispiel 29
N- [4-(3 -Isobutyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -dimethyl-phenyl] -N' -methoxy-N' -methyl- oxalamid
Reaktanden:
80 mg (0,259 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin
0,025 ml (0,311 mmol) Pyridin
59 mg (0,389 mmol) (Methoxy-methylamino)-oxo-acetylchlorid in 6 ml Dichlormethan
Ausbeute: 85,2 mg (77,6 %)
MS (ESI): 424 ([M+H]+, 100 %)
HPLC: rt = 4,81 (94,6 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Rf : 0,44 (Toluol : Ethylacetat = 8:2)
Beispiel 30
N- [4-(3-Isobutyl- 1 H-indol-5 -y loxy)-3 ,5-bis-trifluormethyl-phenyl] -oxamidsäure- ethylester
Reaktanden:
0,54 g (1,31 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin
0,24 g (1,76 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid
0,12 ml (1,44 mmol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 354 mg (52,5 %) MS (ESI): 517 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,34 (Toluol : Acetonitril = 9:1)
Beispiel 31
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäure- ethylester
Reaktanden:
170 mg (0,4 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin 0,062 ml (0,44 mmol) Triethylamin
0,062 ml (0,54 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 30 ml Dichlormethan
Ausbeute: 197,4 mg (93,8 %) Rf = 0,44 (Dichlormethan)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,84 (t, 3H), 1,24 (d, 3H); 1,47 (t, 3H); 1,42 - 1,77 (m, 2H); 2,81 (quart, IH); 4,47 (quart, 2H); 6,72 (dd, IH); 6,83 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,22 (d, IH); 7,83 (s, IH); 8,24 (s, 2H); 9,09 (s, IH).
Beispiel 32
N-[4-{3-(4-Fluorphenyl)-lH-indol-5-yloxy}-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamidsäure-ethylester
Reaktanden:
30 mg (0,066 mmol) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin
0,01 ml (0,073 mmol) Pyridin
0,01 ml (0,09 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 23,6 mg (62,8 %)
MS (LC-Methode, ES4): 572 ([M+NE , 100 %) HPLC: rt = 5,00 (97,4 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml /Min.; 210 nm Beispiel 33
N-[4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethylρhenyl)-oxamidsäure- ethyletser
Reaktanden:
270 mg (0,673 mmol) 4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin
0,06 ml (0,74 mmol) Pyridin
0,101 ml (0,91 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 35 ml Dichlormethan
Ausbeute: 307,7 mg (93,3 %) MS (DCI): 492 ([M+NH4]+, 100 %)
Rf = 0,17 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) HPLC rt = 4,88 (96,7 %)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 m/Min.; 210 nm
Beispiel 34
4-[N-(3-Cyclobutylmethyl-lH-mdol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamid-säure-ethylester
Reaktanden:
64 mg (0,15 mmol) 4-(3-Cyclobutylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluor- methyl-phenylamin
0,013 ml (0,16 mmol) Pyridin
0,023 ml (0,202 mol) Oxalsäureethylesterchlorid in 16 ml Dichlormethan
Ausbeute: 68 mg (77,9 %)
MS (ESI): 529 ([M+H]+, 42 %)
HPLC rt = 5,20 (90,4 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Rf = 0,16 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)
Beispiel 35
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-N'-methoxy-N' methoxy-oxalamid
Reaktanden:
100 mg (0,249 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin
0,022 ml (0,273 mmol) Pyridin
51 mg (0,336 mmol) (Methoxy-methylamino)-oxo-acetylchlorid in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 77,5 mg (60,3 %) MS (ESI): 518 ([M+H]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 1,5 (s, 3H); 3,05 (quin., IH); 3,84 (s, 3H); 6,73 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,95 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,21 (s, 2H); 9,65 (s, IH).
Beispiel 36
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-C-oxo-C- thiophen-2-yl-acetamid
Reaktanden:
100 mg (0,24 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin
21 μl (0,264 mmol) Pyridin
62,8 mg (0,36 mmol) 2-Thiophenglyoxyloylchlorid in 8 ml Dichlormethan
Ausbeute: 68 mg (51,1 %)
MS (LC-Methode, ES""): 555 ([M+H]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,85 (t, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,51 - 1,75 (m, 2H); 2,81 (quin., IH); 6,72 (dd, IH); 6,85 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,15 - 7,39 (m, IH); 7,23 (d, IH); 7,81 (s, IH); 7,92 (dd, IH); 8,32 (s, 2H); 8,53 (dd, IH); 9,37 (s, IH). Beispiel 37
N-[4-(3-Isoρropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-C-oxo-C- thiophen-2-yl-acetamid
Reaktanden:
100 mg (0,248 mmol) 4-(3-Isopropyl)-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl)- phenylamin
0,1 ml (1,236 mmol) Pyridin
86,8 mg (0,497 mmol) 2-Thiophenylglyoxyloyl-chlorid in 5 ml Dichlormethan
Ausbeute: 69 mg (51,4 %) MS (ESI): 541 ([M+H]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 3,04 (quin., IH); 6,73 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,13 - 7,28 (m, 2H); 7,79 (s, IH); 7,92 (dd, IH); 8,3 (s, 2H); 8,53 (dd, IH); 9,35 (s, IH).
Beispiel 38
N-[4-(3-Methoxycarbonylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamidsäure-ethylester
Reaktanden:
150 mg (0,347 mmol) 4-(3-Methoxycarbonyl-methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-trifluor- methyl-phenylamin
0,031 ml (0,382 mol) Pyridin
0,052 ml (0,468 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 118 mg (63,9 %)
MS (ESI): 532 ([M+H]+, 53 %)
HPLC rt = 4,75 (87,4 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel 39
2-Acetylamino-3-(5-{2,6-bis-trifluormethyl-4-[(l-ethoxycarbonyl-methanoyl)- amino]-phenoxy}-lH-indol-3-yl)-propionsäure-methylester (DL)
Reaktanden:
218 mg (0,368 mmol) 2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phen- oxy)- lH-indol-3-yl]-propionsäuremethylester (DL) 0,033 ml (0,405 mmol) Pyridin
0,056 ml (0,497 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 15 ml Dichlormethan Ausbeute: 171,9 mg (90,4 %) MS (ESI): 604 ([M+H]+, 30 %) Rf = 0,23 (Toluol : Ethylacetat = 1 :2)
HPLC rt = 4,42
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel 40
2-Acetylamino-3-(5-{2,6-dibrom-4-[(l-ethoxycarbonyl-methanoyl)-amino]- ρhenoxy}-lH-indol-3-yl)-propionsäure-methylester (DL)
Reaktanden:
219 mg (0,22 mmol) 2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol- 3-yl]-ρropionsäuremethylester (DL)
0,02 ml (0,242 mmol) Pyridin 0,034 ml (0,297 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan
Ausbeute: 100 mg (72,6 %)
MS (ESI): 646 ([M+Na , 72 %) HPLC rt = 4,31 (92,4 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,44 (t, 3H); 1,93 (s, 3H); 3,21 (d, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,45 (quart., 2H); 4,86 - 4,95 (m, IH); 5,93 (d, IH); 6,81 (dd, 2H); 6,99 (d, IH); 7,3 (s und d, 3H); 8,04 (s, IH); 8,9 (s, IH). Beispiel 41
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure
12,4 g (31,43 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 27 werden unter Argon in 1300 ml Dioxan gelöst, 330 ml 1 molare Natronlauge hinzugegeben und ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle auf Edukt). Die Reaktionslösung wird danach mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Natrium- chlorid (Test) gesättigt und mit Ethylacetat viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird die Substanz in Dichlormethan bei 40°C gelöst und durch Zugabe der 10-fachen Menge von Cyclohexan wieder ausgefällt, abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und über Nacht bei 70°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 11,49 g (99,7 %) MS (ESI): 367 ([M+H]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,2 (d, 6H); 2,06 (s, 6H); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d,
IH); 7,03 (d, IH); 7,22 (d, IH); 7,53 (s, 2H); 10,43 (s, IH); 10,61 (s, IH). Rf = 0,18 (Dichlormethan/Methanol = 9:1)
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 42 und 43) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 41 hergestellt: Beispiel 42
N-[4-(3 -sec-Butyl- 1 H-indol-5-yloxy)-3 ,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäure
Reaktanden:
90 mg (0,174 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 31
2,15 mg 1 molare Natronlauge und 4,5 ml Dioxan
Ausbeute: 75,8 mg (87,3 %)
MS (LC-Methode, ES+): 489 ([M+H]+, 15 %) HPLC rt =4,76 (98,0 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml Min.; 210 nm
Rf = 0,16 (Ethylacetat : Methanol = 9:1)
Beispiel 43
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure
Reaktanden:
17 mg (0,042 mmol) Oxa idsäureethylester aus Beispiel 26
0,45 ml 1 molare Natronlauge und 1,2 ml Dioxan
Ausbeute: 15,8 mg (100 %)
MS (ES): 403 ([M+Na]+, 84 %)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (t, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 2,03 (s, 6H); 2,7 (quart., IH); 6,6 (dd, IH); 6,7 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,23 (d, IH); 7,55 (s, 2H); 10,37 (s, IH); 10,68 (s, IH).
Beispiel 44
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäure- methylester
10 mg N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamid- säure-ethyleser (Beispiel 4) werden in 10 ml Methanol bei 40C gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdestillieren des Lösemittels erhält man quantitativ den Methylester. MS (DCI): 506 ([M+NH4]+, 100 %) Rf = 0,27 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) Beispiel 45
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluoπnethyl-ρhenyl]-oxalamid
200 mg (0,4 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) werden in 4 ml Methanol p.a. gelöst und bei -10°C Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 4 Tagen stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 185,5 mg (98,4 %) MS (ESI): 474 ([M+H]+, 100 %)
200 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,17 (d, 6H); 2,94 (quin., IH); 6,61 (dd, IH); 6,7 (d,
IH); 7,07 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,1 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,7 (s, 2H); 10,72 (d, IH).
Beispiel 46
N-Isoρroρyl-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxalamid
100 mg (0,2 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) werden in 3 ml Ethanol p.a. gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Argon und Rühren 0,136 ml (1,59 mmol) Isopropylamin hinzugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt anschließend die Lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Cyclohexan verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 85,7 mg (83,5 %)
MS (DCI): 533 ([M+NH4]+, 60 %)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,28 (dd, 12H); 3,05 (quin., IH); 4,12 (m, IH); 6,72 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,36 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,28 (s, 2H); 9,67 (s, IH).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 47 bis 48) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 46 hergestellt:
Beispiel 47
N-Cyclopropyl-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxalamid
Reaktanden: 100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) 0,11 ml (1,59 mmmol) Cyclopropylamin in 4 ml Ethanol p.a. Ausbeute: 84,6 mg (82,8 %)
MS (DCI): 531 ([M+NH4]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,7 ( , 2H); 0,91 (m, 2H); 1,27 (d, 6H); 2,88 ( , IH); 3,04 (quin., IH); 6,71 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,79 (s, IH); 8,24 (s, 2H); 9,55 (s, IH).
Beispiel 48
N-[4-(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5 -yloxy] -3,5 -bis-trifluormethy l-phenyl]-Nc ,N' -dimethyl- oxalamid
Reaktanden: 100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)
1,592 ml (1,592 mmol) Dimethylamin als 2,0 molare Lösung in Tetrahydrofuran in 3 ml Ethanol p.a.
Ausbeute: 90,7 mg (90,9 %)
MS (DCI): 519 ([M+NH4]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 3,04 (quart., IH); 3,11 (s, 3H); 3,55 (s,
3H); 6,71 (dd, IH); 6,85 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,20 (d, IH); 7,79 (s, IH); 8,21 (s,
2H); 9,65 (s, IH). Beispiel 49
N-(2-Hydroxyethyl)-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluoπnethyl- phenyl]-oxalamid
Reaktanden:
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl] -oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) 0,12 ml (1,99 mmol) 2-Aminoethanol in 4 ml Ethanol p.a.
Ausbeute: 60 mg (51,6 %)
MS (ESI): 518 ([M+H]+, 100 %)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,19 (d, 6H); 2,95 (quin., IH); 3,17 - 3,34 (m, 2H);
3,41 - 3,55 (m, 2H); 4,73 (sext, IH); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 7,06 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,52 (m, IH); 8,7 (s, 2H); 8,88 (t, IH); 10,7 (d, IH). Rf = 0,12 (Toluol : Ethylacetat = 8:2)
Beispiel 50
N-[N-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-N'-methyl- oxalamid
Reaktanden:
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)
0,498 ml (0,995 mmol) Methylamin als 2 molare Lösung in Tetrahydrofuran in 3 ml Ethanol p.a.
Ausbeute: 79,3 mg (81,7 %)
MS (LC-Methode, ES+): 488 ([M+H]+, 100 %)
Rf = 0,33 (Toluol : Ethylacetat = 8:2)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,18 (d, 6H); 2,75 (d, 3H); 2,97 (quin., IH); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,7 (s, 2H), 9,0 (s, IH); 10,69 (s, IH); 11,31 (s, IH).
Beispiel 51
N-(2-Hydroxy- 1 , 1 -bis-hydroxymethyl-ethyl)-N'-[4-(3-isopropyl- lH-indol-5-yloxy)- 3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxalamid
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)
241 mg (1,99 mmol) Tris-(hydroxymethyl)-methylamin in 4 ml Ethanol und 0,3 ml Wasser
Ausbeute: 30,8 mg (26,8 %)
MS (DCI): 594 ([M+NH4f, 64 %)
Rf = 0,5 (Toluol : Ethylacetat = 1:9) Beispiel 52
N-(2-Hydroxy-proρyl)-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxalamid
Reaktanden:
80 mg (0,159 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)
0,123 ml (1,59 mmol) l-Amino-2-propanol in 4 ml Ethanol p.a.
Ausbeute: 36,8 mg (43,5 %)
MS (ESI): 532 ([M+Hf , 100 %)
HPLC rt = 4,78 (100 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm
Beispiel 53
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxalamid
Reaktanden:
100 mg (0,240 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 27
Ammoniak-Zunihr bis zu Sättigung in 10 ml Ethanol p.a.
Ausbeute: 87,7 mg (100 %) MS (ESI): 366 ([M+H]+, 100 %) HPLC rt = 4,58 (100 %)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min., 210 nm
Beispiel 54
[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oχy}ρhenyl amino](oxo)essigsäureethylester
Zu einer Suspension von 1,67 g (4,37 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-lH- indol und 531 mg (5,25 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 656 mg (4,81 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach wird die organische Phase lx mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,13 g (87 %) des [(3,5-Dibrom-4- {[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters in guter Reinheit.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 4.33, q, 2H; 6.32, m, IH; 6.71, m, 2H; 6.74, dd, IH; 7.33, m, IH; 7.35, d, IH; 8.22, s, 2H; 11.05, s, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.
Beispiel 55 (3,5-Dibrom-4-{[3-cyclohexylcarbonyl-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)- essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 35 mg (0,071 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-cyclo- hexylcarbonyl-1 H-indol und 6,5 mg (0,064 mmol) Triethylamin 4n 2 ml Dichlormethan werden 9,9 mg (0,071 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 4,9 mg (0,035 mmol) Oxalsäureesterchlorid und 1 mg 4-Dimethylammopyridin zu- gegeben und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird anschließend über Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 - 1:1), man erhält 25 mg (59 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-cyclohexylcarbonyl)-lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethyl-esters.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 1.35, m, 5H; 1.70, m, 5H; 3.10, m, IH;
4.34, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.37, d, IH; 7.46, d, IH; 7.95, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, s, IH; 11.14, s, breit, IH; 11.95, s, breit, IH. Beispiel 56
[(3,5-Dibrom-4-{[3-isopropylcarbonyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)- essigsäureethylester
Analog werden 40 mg (0.088 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-isopropyl- carbonyl-lH-indol, 8,0 mg (0,080 mmol) Triethylamin, 17,8 mg (0,130 mmol) Oxal- säureethylesterchlorid und 1 mg 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Dichlormethan und
3 Tropfen DMF zu 47 mg (96 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-isopropylcarbonyl)-lH- indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester umgesetzt.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 1.35, t, 3H; 3.39, sept., IH; 4.33, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.38, d, IH; 7.45, d, IH; 7.96, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, d, IH; 11.15, s, breit, IH; 11.96, s, breit, IH.
Beispiel 57
[(3,5-Dibrom-4- {[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)methyl- lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)-amino](oxo)essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 119 mg (0,22 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibrornphenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-lH-indol und 19,9 mg (0,20 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan werden 31,4 mg (0,23 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und die Mischung 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml ges. ΝaΗCO3-Lsg. zugegeben, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rückstandes an Kieselgel 60 (Cyclohexan Ethylacetat 10:1 - 1 :1) erhält man 84,4 mg (60 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isoproρylamino)methyl-lH-indol-5-yl]- oxy}ρhenyl)amino](oxo)essigsäureetlιylesters.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 1.31, t, 2.75, sept., IH; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 4.30, q, 2H; 6.87, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.15, , 6H; 7.30, d, IH; 7.96, s, IH; 8.30, s, 2H; 10.74, s, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.
Beispiel 58
[(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-ethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- amino](oxo)essigsäureethylester
Analog werden aus 183 mg (0,346 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-(N- benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-lH-indol, 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin und 51,9 mg (0,380 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 2 ml Dichlormethan nach zweimaliger Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel 60 (Dichlormethan - Dichlor- methan Methanol 10:1) 40 mg (16 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-ethyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters gewonnen.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 1.32, t, 3H; 2.28, q, 2H; 3.41, s, 2H; 3.50, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.83, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.18, m, 7H; 7.30, d, IH; 8.30, s, 2H; 10.83, d, breit, IH; 11.12, s, breit, IH.
Beispiel 59 [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentylamino)methyl-lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester
Zu einer Lösung von 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester und 8,8 mg (0.046 mmol) 4-Fluorobenzyl- cyclopentylamin in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure werden 6 μl (0.069 mmol) 35 %ige Formaldehyd-Lsg. gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit ΝaΗC03-Lsg. versetzt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung an Kieselgel 60 (Dichlormethan - Dichlormethan/Methanol 10:1) ergibt 10 mg (35 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters. 300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3H; 1.33, m, 4H; 1.48, m, 4H; 2.95, m, IH; 3.43, s, 2H; 3.51, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.82, d, IH; 6.87, dd, IH; 6.99, dd, 2H; 7.11, dd, 2H; 7.21, d, IH; 7.30, d, IH; 8.31, s, 2H; 10.80, d, breit, IH; 11.15, s, breit, IH.
Beispiel 60
[(3,5-Dibrom-4-([3-(4-morpholinyl)methyl-lH-indol-5-yl]oxy>phenyl^amino](oxo - essigsäureethylester
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 4,3 mg (0.050 mmol) Morpholin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Ethylacetat - Dichlormethan/Methanol 5:1) 18 mg (67 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-morpholinyl)- methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 2.28, m, 4H; 3.47, m, 4H; 3.50, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.29, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.88, d, breit, IH; 11.10, s, breit, IH. Beispiel 61 r(3.5-Dibrom-4-(["3-(l-piperidyl methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl amino](oxoV essigsäureethylester
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 4,2 mg (0.050 mmol) Piperidin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Ethylacetat/Triethyl- amin 20:1) 10 mg (42 %) [(3,5-Dibrom-4-{[(l-piperidyl)methyl-lH-indol-5-yl]- oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 1.35, m, 6H; 2.25, m, 4H; 3.46, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.18, d, IH; 7.27, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.83, d, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.
Beispiel 62
[(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -( 1 -pyrrolidinvDmethy 1- 1 H-indol-5- yl]oxy> phenvDamino] (oxo - essigsäure)
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 3,5 mg (0.050 mmol) Pyrrolidin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 20:1 + 5 % Triethylamin) und Umkristallisation aus Dichlormethan 5,9 mg (26 %)
[(3 ,5 -Dibrom-4- { [( 1 -pyrrolidiny l)methy 1- 1 H-indol-5 -yl] oxy }phenyl)amino] (oxo)- essigsäure gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.86, m, 4Η; 3.10, m, 4H; 4.38, m, 2H; 6.71, dd, IH; 7.12, d, IH; 7.37, d, IH; 7.57, d, IH; 8.26, s, 2H; 10.28, s, breit, IH; 10.46, s, breit,
IH; 11.40, s, breit, IH.
Beispiel 63
["(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -(diethylamino)methyl- 1 H-indol-5 -yl] oxy) phenyDamino] (oxo)- essigsäure
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 3,6 mg (0.050 mmol) Diethylamin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach Reinigung über ΗPLC 9,3 mg (42 %) [(3,5-Dibrom-4- {[(diethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.20, m, 6Η; 3.00, m, 4H; 4.37, m, 2H; 6.79, dd, IH; 6.96, d, IH; 7.40, d, IH; 7.60, m, IH; 8.28, s, 2H; 9.37, s, breit, IH; 10.46, s, breit,
IH; 11.50, s, breit, IH. Beispiel 64 f(3,5-Dibrom-4-{ 3-(diethylamino')methyl-lH-indol-5-ylloxy)phenvDamino1(oxoV essigsäure
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 5,6 mg (0.050 mmol) 40 %iger Dimethylamin-Lsg. und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach Reinigung über ΗPLC 5,7 mg (27 %) [(3,5- Dibrom-4-{[(dimethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essig- säure gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 2.65, m, 6Η; 4.30, m, 2H; 6.72, dd, IH; 7.10, d, IH; 7.39, d, IH; 7.55, d, IH; 8.27, s, 2H; 9.92, s, breit, IH; 10.47, s, breit, IH; 11.42, s, breit, IH.
Beispiel 65
["(3,5-Dibrom-4-{[3-("N-benzyl-N-isopropylamino methyl-lH-indol-5- ylloxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure Ηydrochlorid
Eine Lösung von 20 mg (0,031 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester in 1 ml Dioxan wird mit 0,31 ml IN Natronlauge (0,31 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit IN Salzsäure auf pΗ2 gebracht, die wässrige Phase 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20,2 mg (100 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure Hydrochlorid.
200 MHz 1H-ΝMR (DMSO): 1.36, d, 6H; 1.31, t, 3.45, m, IH; 4.18, m, 2H; 4.46, m,
2H; 6.74, d, IH; 6.80, m, IH; 7.50, m, 7H; 8.28, s, 2H; 9.26, s, breit, IH; 10.98, s, breit, IH; 11.52, s, breit, IH.
Beispiel 66 |"(3,5-Dibrom-4-{|'lH-indol-5-yl]oxy|phenyl)amino](oxo -N-(2-hvdroxyethyl - acetamid
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester und 9,5 mg (0,156 mmol) Aminoethanol in 1 ml TΗF wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 44,5 mg (86 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)-N-(2-hydroxyethyl)acetamids. 300 MHz 1H-NMR (DMSO): 3.29, q, 2H; 3.51, q, 2H; 4.76, t, IH; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.29, s, 2H; 8.85, t, IH; 11.01, m, breit, 2H.
Beispiel 67
Methyl-N-r(3,5-dibrom-4-(["lH-indol-5-yl]oxy}phenyl amino](oxo acetylglycinat
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 19,5 mg (0,156 mmol) Glycinmethylester Ηydrochlorid und 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin in 1,5 ml TΗF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 35,5 mg (65 %) des Methyl-N-[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)- acetyl-glycinats.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 3.69, s, 3Η; 4.00, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.34, t, IH; 11.01, s, breit, IH; 11.06, s, breit, IH.
Beispiel 68 tert-Butyl-N-|"(3,5-dibrom-4--f[lH-indol-5-yl]oxy)ρhenyl)amino](oxo^acetylglvcinat
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibronι-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- amino](oxo)essigsäureethylester, 26,1 mg (0,156 mmol) Glycin-tert-butylester Ηydrochlorid und 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin in 1,5 ml TΗF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ver- bleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 45,6 mg
(78 %) des tert-Butyl-N-[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}ρhenyl)amino](oxo)- acetylglycinats.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.43, s, 9Η; 3.87, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.34, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.23, t, IH; 11.02, s, breit, IH; 11.07, s, breit, IH.
Beispiel 69
Methyl-N-l("4-(r3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bisrtrifluor-methyl)phenyl]- amino) (oxo)acetylglycinat
Eine Lösung von 35 mg (0,070 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isoproρyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 17,5 mg (0,139 mmol) Glycinmethy lester Hydrochlorid und 21,1 mg (0,209 mmol) Triethylamin in 1,5 ml THF wird 48 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 36,2 mg (95 %) des Methyl-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}- 3 ,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino) (oxo)acetylglycinats.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.68, s, 3H; 4.01, d, 2H; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.38, t, IH; 10.70, s, breit, IH; 11.40, s, breit, IH.
Beispiel 70
N- IT4- lT3-(isopropyD-lH-indol-5-yl]oxy) -3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino) - (oxo)acetylserinmethyl-ester
Analog werden aus 35 mg (0,070 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 21,7 mg (0,139 mmol) Serinmethy lester Hydrochlorid und 21,1 mg (0,209 mmol) Triethylamin in 1,5 ml THF 35,7 mg (89 %) des N-{t4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]amino} (oxo)acetylserinmethylesters gewonnen.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.69, s, 3H; 3.84, , 2H; 4.50, dt, IH; 5.19, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 8.95, d, IH; 10.70, d, breit, IH; 11.43, s, breit, IH. Beispiel 71 tert-Butyl-N-(r4-( 3-(isopropyD-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bisrtrifluor-methyl)phenyl]- amino) (oxo)acetylglycinat
Eine Lösung von 100 mg (0,199 mmol) Ethyl- {[4- {[3 -(Isopropyl)- lH-indol-5 - yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)ρhenyl]amino}(oxo)acetat, 66,7 mg (0,398 mmol) Glycin-tert-butylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Nakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 115 mg (98 %) des tert-Butyl-N-{[4-{[3- (isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino)(oxo)acetyl- glycinats.
400 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.51, s, 9H; 3.06, sept., IH; 4.07, d, 2H;
6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.91, t, IH; 8.26, s, 2H; 9.45, s, breit, IH.
Beispiel 72 N- { ["4- { f 3 -(isopropyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy) -3 , 5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] amino) -
(oxo)acetylthreoninmethyl-ester
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)ρhenyl]amino}(oxo)acetat, 67,5 mg (0,398 mmol) Threoninmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 85 mg (72 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- mdol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylthreoninmethyl- esters gewonnen.
400 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.29, t, 3H; 1.99, d, IH; 3.07, sept., IH; 3.82, s, 3H; 4.50, dq, IH; 4.60, dd, IH; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.13, d, breit, IH; 8.28, s, 2H; 9.43, s, breit, IH.
Beispiel 73
N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]- amino)(oxo)acetyltyrosinmethyl-ester
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 92,2 mg (0,398 mmol) Tyrosinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 122 mg (94 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetyltyrosinmethyl- esters gewonnen. 200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 3.05, sept, IH; 3.13, t, 2H; 3.72, s, IH; 3.78, s, 3H; 4.84, dt, IH; 6.72, dd, IH; 6.78, d, 2H; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.02, d, 2H; 7.21, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.88, d, breit, IH; 8.24, s, 2H; 9.39, s, breit, IH.
Beispiel 74
N-{[4-{[3-(isopropyl -lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl phenyl]amino)- (oxo)acetylalaninmethyl-ester
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 55,6 mg (0,398 mmol) Tyrosinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 93 mg (84 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylalaninmethylesters gewonnen.
300 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.55, d, 3H; 3.05, sept, IH; 3.80, s, 3H; 4.64, dq, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.79, s, breit, IH; 7.97, d, breit, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, breit, IH. Beispiel 75
N-{r4-{f3-(isopronyl -lH-indol-5-yl1oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl phenvnamino)- (oxo)acetylleucinmethyl-ester
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 72,3 mg (0,398 mmol) Leucinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 84 mg (70 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylleucinmethylesters gewonnen.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.90, t, 6Η; 1.19, d, 6H; 1.62, m, 2H; 1.89, m, IH; 2.95, sept, IH; 3.67, s, 3H; 4.46, m, IH; 6.64, dd, IH; 6.71, d, IH; 7.08, d, IH; 7.25, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.42, d, breit, IH; 10.74, d, breit, IH; 11.42, s, breit, IH.
Beispiel 76
2-({r4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)ρhenyl]- amino)(oxo acetylamino)-6-tgrt-butoxycarbonylamino-hexansäuremethylester
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 118,1 mg (0,398 mmol) 6-Boc-Lysinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 106 mg (74 %) des 2-({[4-{[3-(isopropyl)- lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino)-6-tert- butoxycarbonylamino-hexansäuremethylesters gewonnen.
300 MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.40, m, 2H; 1.44, s. 9H; 1.54, m, 2H; 1.85, m, IH; 2.00, m, IH; 3.05, quint, IH; 3.10, q, 2H; 3.79, s, 3H; 4.53, m, IH; 4.63, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 9.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.94, d, breit, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, breit, IH.
Beispiel 77
2- { [4- { [3 -(isopropyl)- lH-indol-5 -yl] oxy) -3 ,5 -bis("trifluor-methyl phenyl] amino ) - (oxo)acetylamino-3-(4-imidazolyl)-methylpropionat
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 81,9 mg (0,398 mmol) Histidinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 18 mg (14 %) des 2- {[4- {[3 -(isopropyl)- 1H- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino-3-(4- imidazolyl)-methylpropionates gewonnen. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 3.05, sept., IH; 3.16, dd, IH; 3.30, dd, IH; 3.74, s, 3H; 4.89, ddd, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.87, s, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.67, s, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.27, s, 2H; 9.12, s, breit, IH; 9.43, s, breit, IH.
Beispiel 78
2-({["4-{['3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3.5-bisrtrifluormethyl phenyl]- amino)(oxo)acetylamino)-dimethylsuccinat
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 78,6 mg (0,398 mmol) Asparagmsäuredimethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 37 mg (30 %) des 2-2-({[4-{[3-(iso- propyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino)- dimethylsuccinates gewonnen.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.96, m, 2H; 3.20, m, IH; 3.62, s, 3H; 3.68, s, 3H; 4.85, q, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 7.08, d, IH; 7.23, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.48, d, breit, IH; 10.73, d, breit, IH; 11.48, s, IH. Beispiel 79 tert-Butyl-{r4-{[3-(isopropylVlH-indol-5-yl]oxy)-3.5-bis(trifluor-methvDphenyl]- amino) (oxo)acetat
Zu einer Lösung von 100 mg (0,224 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluormethyl)- phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol und 45,3 mg (0,447 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 38,7 mg (0,235 mmol) Oxalsäure-tert-butylesterchlorid in 1 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch
5 h gerührt. Durch Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) erhält man 104 mg (88 %) des tert-Butyl- { [4- { [3 -(isopropyl)- lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetates.
400 MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.63, s, 9H; 3.05, sept., IH; 6.73, dd, IH;
6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.24, s, 2H; 9.08, s, breit, IH.
Beispiel 80
3-(2,5-Dimethvnpentyl-{r4-{[3-(,isopropyn-lH-indol-5-vnoxy)-3,5-bisCtrifluor- methyl)phenyl] amino) (oxo)acetat
In analoger Weise werden aus 100 mg (0,249 mmol) 5-[4-Ammo-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 45,3 mg (0,497 mmol) Triethylamin und 50,3 mg (0,261 mmol) 3-[(2,5-Dimethyl)pentyl]chloroxalat in 2 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Methylenchlorid 1:1) 120 mg (84 %) des 3-(2,5-Dimethyl)pentyl-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] amino) (oxo)acetates gewonnen.
200 MΗz 1H-NMR (CDC13): 0.96, dd, 12Η; 1.27, d, 6H; 2.10, oct, 2H; 3.05, sept., 4.79, t, IH; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 6.94, d, IH; 7.23, d, IH; 7.81, s, breit, IH;
8.29, s, 2H; 9.14, s, breit, IH.
Beispiel 81
2-Propyl- ( [4- { f 3 -(isopropyl)- lH-indol-5-yl] oxy) -3,5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] - amino) (oxo)acetat
In analoger Weise werden aus 100 mg (0,224 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 45,3 mg (0,447 mmol) Triethylamin und 35,4 mg (0,235 mmol) Oxalsäureisopropylesterchlorid in 2 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan Ethylacetat 5:1) 10 mg (9 %) des 2-Propyl-{[4- { [3 -(isopropyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy) -3,5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] amino) (oxo)- acetates gewonnen.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.18, d, 12Η; 1.34, d, 6H; 2.97, sept, IH; 3.05, sept, 5.12, sept, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 6.94, d, IH; 7.08, d, IH; 7.26, d, IH; 8.61, s, 2H; 10.74, d, breit, IH; 11.38, s, breit, IH.
Beispiel 82
2-Benzyloxy-N-{ 4-{['3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl1oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] acetamid
In analoger Weise werden aus 200 mg (0,497 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 75,4 mg (0,746 mmol) Triethylamin und 96,4 mg (0,522 mmol) Benzyloxyessigsäurechlorid in 4 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Methylenchlorid 1:1) 200 mg (73 %) des 2- Benzyloxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)- phenyl]acetamids gewonnen.
300 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 3.05, sept., IH; 4.15, s, 2H; 4.70, s, 2H; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, m, 5H; 7.79, s, breit, IH;
8.14, s, 2H; 8.50, s, breit, IH. Beispiel 83
2-Hvdroxy-N-{r4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] acetamid
Eine Lösung von 166 mg (0,302 mmol) 2-Benzyloxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]acetamid in 10 ml Ethanol wird mit Pd/C (10 %) versetzt und über Nacht mit Wasserstoff hydriert. Durch Abfiltrieren des Katalysators über Kieselgur und Entfernen des Lösungsmittels im Nakuum erhält man 130 mg (94 %) des 2-Ηydroxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5- bis(trifluor-methyl)phenyl]acetamids.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.18, d, 6Η; 2.96, sept., IH; 4.08, d, 2H; 5.89, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.68, d, IH; 7.06, d, IH; 7.23, d, IH; 8.62, s, 2H; 10.45, s, breit, IH; 10.73, s, breit, IH.
Beispiel 84
[(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)essig- säure
20 mg (0,03 mmol) Ethyl-[(3,5-dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)acetat werden in 0,4 ml IN NaOH und 1ml Dioxan 3,5h bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert auf pH4 an, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 18 mg (93 %) [(3,5-Dibrom-4- {[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)- essigsäure.
Beispiel 85
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetat
62 mg (0.13 mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin und 15 mg Triethylamin werden in 2 ml Dichloπnethan gelöst und tropfenweise mit 25 mg (0,18 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit ges.ΝaHCO -Lsg. geschüttelt, die wässrige Phase wird noch lx mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden lx mit gesNaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 20:1) ergibt 37mg (50 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5- yl)oxy]phenyl) amino)(oxo)acetat.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.30, m, 4H; 1.46, t, 3H; 1.65, m, 2H;
2.63, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, m, IH; 7.26, d, IH; 7.83, s, breit, IH; 7.97, s, 2H; 8.87, s, breit, IH. Beispiel 86
Ethyl-[(3,5-dibrom-4-{ 3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)- amino] (oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 122 mg (0.255 mmol) 3,5-Dibrom-4-
{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)anilin 51 mg (35 %) Ethyl-[(3,5-dibrom- 4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)acetat
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1,45, t, 3H; 1.68, m, 5H; 2.52, d, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 2H; 7.23, d, IH; 7.86, s, breit,
IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, breit, IH.
Beispiel 87
Ethyl-{|'4-{['3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]amino) (oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 253 mg (0,55 mmol) 4-{[3-(Cyclo- hexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)anilin 162 mg (48 %) Ethyl- {[4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- amino) (oxo)acetat. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.48, t, 3H; 1.63, m, 5H; 2.50, d, 2H; 4.46, quart, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, d, IH; 6.95, m, IH; 7.19, m, IH; 7.83, s, IH; 8.27, s, 2H; 9.09, s, IH.
Beispiel 88
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-ρentyl-lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 25 mg (0,06 mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3- pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 30mg (99 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-ρentyl-lH- indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetat
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.45, t, 3H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 7.89, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, m; 7.83, s, breit, IH; 7.97, s, 2H; 8.88, s, breit, IH.
Beispiel 89
Ethyl-oxo{r4-[(3-ρentyl-lH-indol-5-yl)oxy1-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]amino ) acetat,
In analoger Weise erhält man ausgehend von 38,8 mg (0,09 mmol) 4-[(3-Pentyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin 32 mg (66 %) Ethyl-oxo{[4-[(3- pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino)acetat.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.47, t, 3H; 1.62, , 2H; 2.60, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.73, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.97, m, IH; 7.22, d, IH;
7.81, s, IH; 8.24, s, 2H; 9.11, s, IH.
Beispiel 90
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxylphenyl)amino)(oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 72mg (0,14mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3- butyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 68mg (82 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-butyl-lH- indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetat. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.45, t, 3H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.91, d, IH; 6.99, m, IH; 7.23, d, IH; 7.83, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.86, s, IH.
Beispiel 91
Ethyl- { 4-r(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino)- (oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 44 mg (0,11 mmol) 4-[(3-Butyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)anilin 49 mg (77 %) Ethyl- {[4-[(3-butyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-amino}(oxo)acetat.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.90, t, 3H; 1.30, m, 2H; 1.47, t, 3H; 1.61, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.48, quart., 2H; 6.72, dd, IH; 6.8, d, IH; 6.97, m, IH; 7.21, m, IH; 7.83, s, IH; 8.28, s, 2H; 9.10, s, IH.
Beispiel 92
Ethyl-({3,5-dibromo-4-r(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetat,
In analoger Weise erhält man ausgehend von 185 mg (0,44 mmol) 3,5-Dibromo-4- [(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 114 mg (41 %) Ethyl-({3,5-dibromo-4-[(3- propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)-(oxo)acetat
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.96, t, 3H; 1.45, t, 3H; 1.67, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.79, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, d, IH; 7.20, m, IH; 7.82, s, IH; 7.96, s, 2H; 8.86, s, IH.
Beispiel 93
Ethyl-({3,5-dibromo-4-[(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetat,
In analoger Weise erhält man ausgehend von 650 mg (1,64 mmol) 3,5-dibromo-4- [(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 520 mg (60 %) Ethyl- ({3,5-dibromo-4-[(3- methyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)-(oxo)acetat.
300MHz 1H-NMR (CDCI3): 1.45, t, 3H; 2.25, s, 3H; 4.45, quart., 2H; 6.82, m, 2H; 6.96, d, IH; 7.26, d, IH; 7.81, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, IH.
Beispiel 94 Ethyl-( {3,5-dimethyl-4-f(3-propyl- lH-indol-5-yl)oxy]phenyl) amino)(oxo)acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 120mg (0,41mmol) 3,5-Dimethyl-4-[(3- propyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 157mg (97 %) Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-propyl- lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)-(oxo)acetat.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, t, 3H; 1.43, t, 3H; 1.62, m, 2H; 2.15, s, 6H; 2.59, t,
2H; 4.41, quart., 2H; 6.86, m, 2H; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.81, s, IH; 8.81, s, IH.
Beispiel 95 tert-Butyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)- acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 200 mg (0,679 mmol) 4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylanilin und 151 mg (0,917 mmol) tert-Butyloxal- säureesterchlorid 188 mg (65 %) tert-Butyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]- 3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)acetat.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 1.61, s, 9H; 2.17, s, 6H; 3.05, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.39, s, 2H; 7.78, s, IH; 8.78, s, IH.
Beispiel 96
Isopropyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)- acetat
In analoger Weise erhält man ausgehend von 200 mg (0,679 mmol) 4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]~3,5-dimethylanilm und 138 (0,917 mmol) Isopropyloxalsäure- esterchlorid 247 mg (89 %) Isopropyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-di- methylphenyl) amino)(oxo)acetat.
300MHz 1H-NMR (CDC13):1,27, d, 6H; 1.41, d, 6H; 2.18, s, 6H; 3.05, m, IH; 5.21. m, IH; 6.72, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.79, s, IH; 8.80, s, IH.
Beispiel 97 2-Hydroxyethyl{|"4-{r3-(4-fluorbenzyl)-lH-mdol-5-ylloxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] amino ) (oxo)-acetat
5 mg Natrium werden unter Argon in Ethandiol gelöst. Man gibt 65 mg (0,11 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- amino)(oxo)acetat zu, rührt 3h bei Raumtemperatur und gibt die Reaktionsmischung auf Wasser. Man extrahiert mit Dichlormetan, torcknet über Natriumsulfat und ent- fernt das Lösx gsmittel im Nakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 1:1) ergibt 15 mg (22 %) 2-Hydroxyethyl{[4-{[3-(4-fluor- benzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)-acetat.
300 MHz 1H-ΝMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 4.03, t, 2H; 4.51, t, 2H; 6.41, d, IH; 6.80, dd, IH; 6.90, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.23, , IH; 7.90, s, IH; 8.21, s, 2H; 9.14, s IH.
Die nachfolgenden Beispiele werde nach den in den vorangehenden Beispielen und gemäß der allgemeinen Nerfahrensbeschreibung hergestellt.
Beispiel-Nr.
174
175
176
177
178

Claims

Patentansprüche
Nerbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Νitro, (Cj-C^-Alkyl, oder den Rest der Formel ΝR18R19 stehen, wobei R18 und R19 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C^-Cg)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder (Cß-Cg^Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(C1-C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R6 für Halogen steht oder für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cj-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes
(CrC6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16, -NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R1», RU. Rl2, Rl3, Rl s Rl5; R163 R17 und R 23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Ci-Cg)- Alkyl, (Cι-Cö)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)- Alkyl, -O-CO-(Cι-C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, oder für den Rest
steht, worin
R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorge- nannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cj-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (Cj-Cg)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16,
-NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl ste- hen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch
Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(CrC4)- Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und deren Salze.
2. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R3 für eine Kopfgruppe der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8, worin
A für CH2, O, S, CO oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff, oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜRl2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe
Halogen, Hydroxy, Cyano, Νitro, Amino, CF3, (Cι-Cg)-Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (CrC6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-ΝRl5Rl6, -NHCORl7oder -NHCOORl"7 substituiert sind, wobei R10, RU, Rl , Rl3, RI4, R15, Rl6, RI7 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)- Alkoxy, -CO-O(Cι~ C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder
Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cj- )- Alkyl, oder den Rest der Formel NRl8Rl9 stehen, wobei Rl§ und Ri9 die für Rl° angegebenen
Bedeutungen haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 für Halogen steht oder die für R8 angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, worin
R20 und R2i gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist, R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und deren Salze.
3. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
Z für O, CH2 oder CF2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8 steht,
worin
A für CH2, O oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)-
Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,
m für die Zahl 1 oder 2 steht, R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cg-Cio^Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC4)-
Alkoxyphenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16, -NHCORI7 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, R , R 2, R13, R14, R15, Rl6 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)- Alkyl, -O-CO-(CrC )-Alkyl, Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (C]-C )- Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C4)-Alkyl stehen,
R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NR 5Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
4. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in welcher
Z für CH2 oder für Sauerstoff steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R3 für die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 oder für die Gruppe ΝR9-(CH2)n- (CO)m-R8, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei
R9 -CH2-CO-O-(CrC4)-Alkyl substituiertes (CrC4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -CO-CO-O-(CrC4)-Alkyl oder Wasserstoffbedeutet,
m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht, n für die Zahl 1 oder 0 steht,
R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH2-O-Benzyl, ORl° oder NR! lR12 steht,
wobei Rl° für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei Rn und R12 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, Imidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,
R4 und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder Wasserstoff stehen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NR Rl2, Methyl Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, (C3-Cö)-Cycloalkyl, (C6-Cιn)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cr C4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, ,(C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-R13,
-CO-O-R14, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl"7 substituiert sind, wobei Rl°, U, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6 und Ri7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)- Alkyl oder (C3-CÖ)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder für den Rest
in welchem
R20 und R 1 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
(CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR , NRÜRl2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Ci- )- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)-
Cycloalkyl, O-CO-R 3, -CO-O-Rl4, -CO-NR 5Rl6 oder -NHCOOR 7 substituiert sind, wobei Rl°, R11, Rl2, Ri3, R14, Rl5, Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Nerbindungen der allgemeinen Formel (I)
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel
A-(CH2)n-(CO)m-R8, worin
A für CH2, O, S, CO oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC8)- Alkyl,
(C3-Cg)-Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorge- nannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC6)- Alkyl, (CrC6)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, OCO-Rl3, -CO-O-Rl4, CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, Rl 1, Rl2, Ri3, R ,
Rl5, Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl, oder den Rest der
Formel NR18R19 stehen, wobei R18 und R19 die für R10 angegebene
Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder ver- schieden sein können,
R6 die für R8 angebene Bedeutxmg hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, worin
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -N l5Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und deren Salze.
6. Nerbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5,
in welcher
Z für O, CH2 oder CF2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel A-(CH2)n-(CO)m-R8, die in para-Position zur Brückenbindung steht,
worin
für CH2, O oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
n für 0 oder 1 steht,
m für 1 oder 2 steht,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜR 2, (CrC6)-Alkyl, (C -C )-Cycloalkyl, (C6-Cj )-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebe- nenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei R10, RÜ, Rl , R!3, R14, Rl5, Ri6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C C4)- Alkoxy substituiert sind,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (Cι-C )- Alkyl stehen, R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest
steht, in welchem
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
Nerbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, in welcher
Z für Sauerstoff oder CH2 steht,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,
R3 für die Gruppe -ΝR9-(CO)m-R8 oder die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
m für 2 steht,
n für 1 steht,
R8 für (Cι-C6)-Alkyl. Pyridyl, ORl° oder NR1 lR12 steht,
wobei Rl°, R und Rl Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cg-C^-Ary-, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano,
Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORi7 substituiert sind, wobei Rio, Rü, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-Cö)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sind,
oder für den Rest
in welchem
R20 und R2i gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
(CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRi5Rl6 stehen und
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, N Rl2, (CrC4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C -Cj )-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gege- benenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, Rü, Rl2, Ri3, Rl4, Rl5, Rl6 und Ri7 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj- C4)-Alkoxy substituiert sind,
R7 für Wasserstoff steht,
und deren Salze.
8. Nerfahren zur Herstellung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Indol- Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenyl-Derivaten der allgemeinen Formel (III)
(II) (HI) (IV)
wobei die Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für NO , NH2 oder NPG steht, wobei PG für eine Schutzgruppe steht,
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IN), oder direkt zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt.
9. Nerbindungen der Formel (IN)
in welcher Rl, R2, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die im Anspruch 1 für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht und
R3' die für R3 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat oder für NO2, NH2 oder NPG steht,
mit der Maßgabe, dass wenn Z' für CH2 steht, R3' nicht für NO2 steht,
und dass wenn
Z' für CH2 steht,
R3' für NH2 steht,
Rl und R2 für (CrC4)-Alkyl stehen,
R4 und R5 für H stehen und R6 für (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert mit Amino steht,
R7 nicht für Wasserstoff steht.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8.
11. Nerfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
12. Nerwendung der Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
13. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß min- destens einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Behandlung und/oder
Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.
14. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von ICrankheitsformen, die mit natürlichem
Schilddrüsenhormon behandelt werden können.
15. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 in Kombination mit anderen Arznei- mittein.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
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