EP1196620A1 - Verfahren zur oxidation von organischen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur oxidation von organischen verbindungen

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Publication number
EP1196620A1
EP1196620A1 EP00947872A EP00947872A EP1196620A1 EP 1196620 A1 EP1196620 A1 EP 1196620A1 EP 00947872 A EP00947872 A EP 00947872A EP 00947872 A EP00947872 A EP 00947872A EP 1196620 A1 EP1196620 A1 EP 1196620A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
alkylene
radical
alkylidene
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00947872A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Reinhard Langer
Alexander Klausener
Lars Rodefeld
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1196620A1 publication Critical patent/EP1196620A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C07D301/16—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof formed in situ, e.g. from carboxylic acids and hydrogen peroxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring

Definitions

  • the invention relates to a process for the oxidation of organic compounds with peroxycarboxylic acids which are generated in situ with hydrogen peroxide from saturated aliphatic carboxylic acid esters and / or mixtures of the corresponding carboxylic acids and alcohols in the presence of enzymes as catalysts.
  • Enzyme catalysts are produced is known in principle. Examples of reactions in which peroxycarboxylic acids are used as oxidizing agents are: the epoxidation of olefins - the Baeyer-Villiger oxidation of ketones to esters the oxidation of amines to amine oxides, nitroso and nitro compounds the oxidation of aliphatic aldehydes to carboxylic acids the oxidation aromatic aldehydes to phenols
  • peroxycarboxylic acids in such oxidation reactions are that they have a significantly greater and more selective oxidation power than hydrogen peroxide itself.
  • some peroxycarboxylic acids are useful and commercially available reagents, their use is limited because of their relatively high cost and the risks (particularly the risk of explosion) that the handling of the reagents entails, particularly on a production scale.
  • enzymes to produce the peroxycarboxylic acids significantly milder reaction conditions can be selected. In particular, this reduces the risks associated with handling peroxycarboxylic acids.
  • WO-A-91/04333 also describes a process for the preparation of peroxycarboxylic acids by reacting the corresponding carboxylic acids with hydrogen peroxide in the presence of enzymes as catalysts.
  • the process enables the production of peroxycarboxylic acids RCOOOH, where R em is an organic radical, in particular a linear or branched, saturated or unsaturated one
  • Alkyl radical an aryl radical or an alkylaryl radical, each of which may optionally be substituted by a wide variety of groups and radicals.
  • the radical R can be, for example, a C 1 -C 30 alkyl radical.
  • the clear focus of WO-A-91/04333 is on the longer-chain peroxycarboxylic acids with C 6 -C 8 -alkyl radicals produced in the examples. Hydrolases such as
  • the peroxycarboxylic acids can be prepared in the solution of the underlying carboxylic acid itself or in a solvent.
  • Water, aqueous buffer solutions or organic solvents e.g. Hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, methylene chloride, hexachloroethane, acetonitrile,
  • WO-A-91/04333 also describes the oxidation of organic compounds
  • WO-A-98/36058 describes the continuous removal of water of reaction which is formed in enzymatically catalyzed reactions by pressure permeation on a special non-porous membrane. At the same time, the enzyme catalyst is also fixed on this non-porous membrane.
  • the reactions catalyzed in this way include the etherification of monosaccharides to polysaccharides in the presence of carbohydrases, the esterification of carboxylic acids with alcohols in the presence of lipases and the formation of
  • EP-A-0 310 952 describes a process for the preparation of dilute aqueous
  • Peroxycarboxylic acid solutions for use as bleaching and disinfecting agents.
  • the process comprises the reaction of carboxylic acid esters with hydrogen peroxide in the presence of hydrolases.
  • hydrolases are proteases and that the work is carried out in the presence of surfactants and in alkaline, if necessary.
  • esters of monocarboxylic acids are esters of monocarboxylic acids.
  • esters of monocarboxylic acids with 1 to 24 carbon atoms in the acid part are mentioned, the concentration of the carboxylic acid esters preferably being between 1 and 10% by weight, based on the total solution.
  • the focus of EP-A-0 310 952 is on longer-chain monocarboxylic acids with 4 to 10 C atoms in the acid part and on short-chain alcohol residues with 1 to 4 C-atoms men. Particular attention is paid to the production of percarboxylic acids with 8 carbon atoms in the acid part, since such percarboxylic acids have particularly favorable properties when used as bleaching and disinfecting agents.
  • compositions are also known from DE-OS-2 240 605, which are used as bleaching agents for washing textiles in an aqueous medium for household or industrial purposes. These compositions contain acyl alkyl esters, each with 1 to 10 carbon atoms in the acid and alcohol residue, and a hydrolase. By raising the temperature, the corresponding peracids are formed in the wash liquor, which remove a broad spectrum of stains and soiling due to their bleaching effect. Similar bleaching agent compositions for washing textiles are also described in EP-A-0 268 456 and EP-A-0 253 487.
  • DE-197 38 442-A1 also describes the production of percarbonic acid semiesters of the formula ROC (O) OOH by catalytic perhydrolysis of carbonic acid diesters with hydrogen peroxide.
  • the percarbonic acid semiesters obtained in this way can be used in situ as oxidizing agents.
  • the object of the present invention was to provide an oxidation process which makes it possible to achieve higher conversions of starting material with simple technical measures and under mild reaction conditions
  • the invention relates to a process for the oxidation of organic compounds with peroxycarboxylic acids which are carried out in situ in the presence of enzymes
  • R represents a straight-chain or branched C -C-alkylene radical which is optionally substituted by one or two OR 'radicals, where R' independently of one another are hydrogen or a C? -C 4 -acyl radical, and whose alkyl chain is optionally interrupted by one or more oxygen atoms, and
  • saturated aliphatic carboxylic acid esters and / or mixtures of the corresponding carboxylic acids and alcohols are used for the in-situ production of the peroxycarbonate esters, the carboxylic acids having 1 to 4 carbon atoms, preferably 2 or 3 carbon atoms.
  • ROH Preferred alcohols of the formula ROH are those in which R is a linear or branched C 4 -C 8 -alkyl radical or a monohydroxy-substituted C 3 -C 6 -alkyl radical, in particular an ⁇ -hydroxy-C 3 -C 6 - Alkyl radical.
  • R is a C 3 -C 6 -alkyl radical which is substituted by one or two hydroxy or O- (C 2 -C 4 ) -acyl radicals are also suitable.
  • a glycerol radical in which 1 or 2 OH groups are esterified by an O- (C 4 -C 4 ) -acyl radical is particularly preferred here, butyl acetate as the ahphatic carboxylic acid ester and / or acetic acid-butanol mixtures are particularly preferably used in the process according to the invention.
  • Hydrolases such as esterases or proteases can be used as enzymes in the process according to the invention. Lipases, proteases or peptides are preferably used.
  • the suitability of a given enzyme for use in the present method can easily be tested by exposing the carboxylic acid ester substrate to hydrogen peroxide or a hydrogen peroxide precursor in the presence of the enzyme and monitoring the generation of peroxycarboxylic acid from the reaction.
  • the enzyme can be used as such be, as a solution, in lyophilized form, in chemically modified form or else immobilized on a carrier to its stability and its activity against the question Increase substrate. Easily manageable and stabilized enzymes are preferably used by immobilization on supports.
  • Lipases that can be used in the present method can be microbial lipases, which are derived, for example, from strains of Aspergillus, Enterobacterium,
  • Chromobacterium, Geotricium or Penicillium are produced.
  • Preferred lipases for use according to the invention are those produced by species of Mucor, Humicola, Pseudomonas or Candida.
  • Particularly preferred lipases are those which are produced by the following microorganism strains, all of which have been deposited in the German Collection of Microorganisms in accordance with the provisions of the Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedure:
  • Candida antaretica deposited on September 29, 1986 with the number DSM 3855 and on December 8, 1986 with the numbers DSM 3908 and DSM 3909.
  • Humicola lanuginosa deposited on August 13, 1986 and on May 4, 1987 with the deposit numbers 3819 and 4109, respectively.
  • Humicola brevispora deposited on May 4, 1987, with the accession number DSM 41 10.
  • Humicola brevis var. Thermoidea deposited on May 4, 1987, with the accession number DSM 41 1 1, and
  • DSM 1800 Currently preferred lipases are those produced by Candida antarctica, DSM 3855, DSM 3908 and DSM 3909. These enzymes can be produced using the method disclosed in WO 88/02775.
  • the Candida strains in question can be cultivated under aerobic conditions in a nutrient medium which contains assimilable carbon and nitrogen sources as well as essential minerals, trace elements etc., the medium being composed according to established practice.
  • liquid enzyme concentrates can be prepared by removing insoluble materials, for example by filtration or centrifugation, after which the culture broth can be concentrated by evaporation or reverse osmosis.
  • Solid enzyme preparations can be made from the concentrate by precipitation with salts or water-miscible solvents, such as ethanol, or by drying, such as spray drying, according to well known methods.
  • Additional lipases can be obtained from the following strains, which are from the Centraalbureau voor Schimmelculturen (CBS), the American Type Culture Collection (ATCC), the Agricultural Research Culture Collection (NRRL) and the Institute of Fermentation, Osaka (IFO) without restriction. are publicly available with the following deposit numbers: Candida antarctica, CBS 5955, ATCC
  • lipase by recombinant DNA techniques, cf. eg EP-A-0 238 023.
  • Recombinant lipases can also be used for the present purpose.
  • the enzyme When used in the method of the invention, the enzyme can be in a soluble state. However, it is preferred to immobilize the enzyme to facilitate the recovery of the peroxycarboxylic acids produced by the present process. Immobilization methods are well known and include cross-linking of cell homogenates, covalent coupling to insoluble organic or inorganic carriers, inclusion in gels and adsorption on ion exchange resins or other adsorbent materials. Application to a particulate carrier can also be used (eg AR Macrac and RC Hammond, Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, 3, 1985, p. 193). Suitable carrier materials for the immobilized enzyme are, for example, plastics
  • polysaccharides e.g. agarose or dextran
  • Ion exchange resins both cation and anion exchange resins
  • silicon polymers e.g. siloxane
  • silicates e.g. glass
  • a particularly preferred resin is a weakly basic one
  • Anion exchange resin which can be a polystyrene, acrylic or phenol-formaldehyde type resin.
  • Examples of commercially available resins of polyacrylic type are Lewatit ® E 1999/85 (registered trademark of Bayer, Federal Republic of Germany) and Duolite ® ES-568 (registered trademark of Rohm & Haas, Germany). Immobilization of enzymes on this type of resin can be carried out according to EP-A-0
  • Immobilization on phenyl-formaldehyde-type resins can be carried out in accordance with DK 85/878.
  • An example of a commercially available acrylic type resin is Lewatit "E 2001/85 (registered trademark of
  • Another suitable material for immobilizing enzymes is an inorganic carrier, such as a silicate.
  • the enzyme can be bound to the carrier by adsorption or by covalent coupling
  • the process according to the invention is carried out at temperatures from 10 to 110 ° C., preferably 20 to 90 ° C., particularly preferably 40 to 60 ° C.
  • the hydrogen peroxide used as the oxidizing agent is usually used in the form of a 10 to 70% solution, preferably in the form of a 20 to 40% aqueous solution, so that 1 to 100 mol, preferably 1.1 to 10 mol and in particular 1.2 up to 2 mol of hydrogen peroxide per oxidation equivalent of the organic compound are present.
  • the metering can be carried out either discontinuously in the form of a single addition or in several portions or else continuously at a specific desired rate.
  • a precursor of hydrogen peroxide which is given below releases the reaction conditions in situ hydrogen peroxide, eg percarbonates or perborates each in the form of their alkali metal or alkaline earth metal salts
  • An essential feature of the process according to the invention is that the water formed in the process according to the invention and / or fed to the reaction system is removed from the reaction system.
  • This water can be separated off directly in the reactor during the reaction, ie by evaporation, optionally by pervaporation or Steam pervaporation
  • a simple distillation is preferably carried out.
  • a partial stream of the liquid reaction mixture which is in contact with the enzyme can be removed from the reactor and then the water outside the reactor can be separated, for example by evaporation, and the water separated from the enzyme water-free stream to be returned to the reaction It has been preserved that To remove water to such an extent that the proportion of water in the reaction mixture is 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 3% by weight and in particular 0.1 to 2% by weight
  • temperatures in the range from 50 to 200 ° C., preferably 80 to 160 ° C., are set for the water separation
  • the water is separated off at a pressure in the range from 0.001 to 10 bar, preferably 0.01 to 1 bar
  • the carboxylic acid ester generally serves simultaneously as a solvent, but it has also proven useful to additionally use one or more inert organic solvents.
  • Some preferred organic solvents are hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, the isomeric xylenes and mixtures thereof , Chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, hexachloroethane, acetonitrile, dimethylformamide, dioxane and tetrahydrofuran.
  • the use of such a solvent is particularly advantageous when it forms an azeotrope with the water to be removed, thus simplifying the removal of the water the use of those solvents which form a heteroazeotrope with water, so that the solvent can be recycled easily.
  • the compound to be oxidized can also serve as a solvent
  • reaction times are usually from 0.5 to 24 hours, preferably from 2 to
  • the W ⁇ asserabtrennung can during the entire reaction time, or in certain time intervals
  • the method according to the invention is particularly suitable for converting pyndme to Pv ⁇ d ⁇ n - ⁇ - oxides, olefins to oxiranes, hydrosulfides to disulfides, sulfides to sulfoxides and Oxidize sulfones and ketones to esters.
  • Pyridines and olefins are particularly preferably oxidized, very particularly preferably pyridines are converted into the corresponding N-oxides.
  • pyridines of the formula Ia can be oxidized to pyridine-N-oxides of the form 1b.
  • n is an integer from 0 to 5
  • Pyridines of the form la are preferably used in which
  • R i 1 are the same or different and H, C
  • R are identical or different and represent CH 3 , NO 2 or Cl or two adjacent substituents R 1 , including the two carbon atoms of the pyridine ring, form a fused-on phenyl or naphthyl radical.
  • R, R, R 4 and R 5 are independently H, C ⁇ -C] 0 alkyl, C 3 -C] 0 cycloalkyl, C 6 - C 2 -aryl, OH, C, -C
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another H, C
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 independently of one another are CH 3 , NO 2 or Cl or in each case two adjacent radicals from the group of R 2 "5 , including the two olefin carbon atoms, form a phenyl or naphthyl radical.
  • R and R 8 are the same or different and are H, G-cin-alkyl, Ci-Cio-cycloalkyl or
  • C ( , -Ci 2 aryl mean or both substituents R 'and R together form a C 2 -C 2 n-alkylene or C 2 -C 2 (i-alkylidene radical, these alkylene and alkylidene radicals being carried out one or more times O, COO or CO can be interrupted.
  • Sulfides of the formula purple are preferably used, in which
  • R and R are identical or different and are H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or
  • R 9 and R 10 are the same or different and are H, Ci-Go-alkyl, C 3 -C ⁇ o-cycloalkyl or C ö -C ⁇ 2 aryl or both substituents R 9 and R 10 together form a C 2 -C 2 o -Alkylene or C2-C 2 o-alkylidene form, where these alkylene and alkylidene residues can be interrupted one or more times by O, COO or CO.
  • Ketones of the formula IVa are preferably used in which
  • R and R are identical or different and are H, GC 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, or phenyl or both substituents R and R 10 together form one
  • Alkylidene radicals can be interrupted one or more times by O, COO or CO.
  • the molar ratio between the organic compound to be oxidized and the carboxylic acid ester or the carboxylic acid in the process according to the invention is 0.1: 1 to 1000: 1, preferably 0.5: 1 to 500: 1.
  • reactors for the process according to the invention are all reactors for the
  • the catalyst particles are used in a floating manner in the liquid or the reaction mixture can flow through them as solid, stationary catalyst beds.
  • reactors e.g. Suitable stirred tanks, preferably those with a column and water separator, also bubble columns, loop reactors with or without a stationary catalyst bed, tubular reactors and tube bundle reactors with a stationary catalyst bed.
  • the process according to the invention is characterized in that the oxidation of a broad spectrum of organic compounds is possible using only slight excesses of hydrogen oxide and small amounts of enzyme catalyst.
  • the mild reaction conditions, the short reaction times and the high achievable sales should also be emphasized.

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Abstract

Das neue Verfahren ermöglicht die Oxidation von organischen Verbindungen mit Peroxycarbonsäuren, die in situ in Gegenwart von Enzymen durch Umsetzung von Wasserstoffperoxid mit gesättigten aliphatischen Carbonsäureestern und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsäuren und Alkohole erzeugt werden, wobei kurzkettige Carbonsäuren und längerkettige Alkohole eingesetzt werden und das bei der Umsetzung entstehende und/oder zugeführte Wasser ganz oder teilweise entfernt wird.

Description

Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen mit Peroxycarbonsäuren, die in situ mit Wasserstoffperoxid aus gesättigten aliphati- schen Carbonsäureestern und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsauren und Alkohole in Gegenwart von Enzymen als Katalysatoren erzeugt werden.
Die Oxidation von organischen Verbindungen unter Einsatz von Peroxycarbon- säuren, die in situ aus Carbonsäuren mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von
Enzym-Katalysatoren hergestellt werden, ist prinzipiell bekannt. Beispiele für Reaktionen, bei denen Peroxycarbonsäuren als Oxidationsmittel verwendet werden, sind: die Epoxidation von Olefmen - die Baeyer-Villiger-Oxidation von Ketonen zu Estern die Oxidation von Aminen zu Aminoxiden, Nitroso- und Nitroverbin- dungen die Oxidation aliphatischer Aldehyde zu Carbonsäuren die Oxidation aromatischer Aldehyde zu Phenolen
Für die Verwendung von Peroxycarbonsäuren in solchen Oxidationsreaktionen spricht, daß sie eine deutlich größere und selektivere Oxidationskraft als Wasserstoffperoxid selber besitzen. Obgleich einige Peroxycarbonsäuren nützliche und kommerziell verfügbare Reagenzien sind, ist ihre Verwendung wegen ihrer relativ hohen Kosten und der Risiken (insbesondere der Explosionsgefahr), die die Handhabung der Reagenzien insbesondere im produktionstechnischen Maßstab mit sich bringt, beschränkt. Durch den Einsatz von Enzymen zur Herstellung der Peroxycarbonsäuren können deutlich mildere Reaktionsbedingungen gewählt werden. Hierdurch werden vor allem die Risiken verringert, die im Umgang mit den Peroxy- carbonsäuren bestehen. Zum anderen wird es möglich, auch thermisch empfindlichere Carbonsäuren zu den entsprechenden Peroxycarbonsäuren umzusetzen. So wird in Tetrahedron 48 ( 1992), 4587-92 die Lipase-katalysierte Herstellung von langkettigen C(,-C| (.-Peroxycarbonsäuren durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsauren mit Wasserstoffperoxid beschπeben, und die in situ Verwendung dieser Peroxycarbonsäuren zur Oxidation von Alkenen bzw. Sulfiden Diese in-situ Herstellung der Peroxy carbonsäuren sowie die Oxidation der Alkene bzw. Sulfide erfolgt dabei entw eder in einem 2-Phasen-System aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser oder aber nur in Gegenwart von Wasser ohne weiteres Lösungsmittel.
WO-A-91/04333 beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Peroxycarbonsäuren durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäuren mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Enzymen als Katalysatoren. Das Verfahren ermöglicht die Herstellung von Peroxycarbonsäuren RCOOOH, wobei R em organischer Rest ist, insbesondere em linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter
Alkylrest, ein Arylrest oder ein Alkylarylrest, die jeweils gegebenenfalls durch unterschiedlichste Gruppen und Reste substituiert sein können. Der Rest R kann z.B. für einen C1-C30- Alkylrest stehen. Der eindeutige Schwerpunkt der WO-A-91/04333 liegt dabei auf den in den Beispielen hergestellten längerkettigen Peroxycarbon- säuren mit C6-Cι8-Alkylresten Als Enzyme werden bevorzugt Hydrolasen wie
Proteasen oder Lipasen eingesetzt. Die Herstellung der Peroxycarbonsäuren kann in der Lösung der zugrundeliegenden Carbonsäure selber oder aber in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel werden explizit Wasser, wäßπge Pufferlösungen oder aber organische Losungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cylcohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Hexachlorethan, Acetonitπl,
DMF, Dioxan oder THF genannt
WO- A-91/04333 beschreibt ferner die Oxidation organischer Verbindungen unter
Einsatz der in-situ hergestellten Peroxycarbonsäuren Experimentell beschπeben wird die Oxidation von Alkenen zu Oxiranen, von Ketonen zu Estern und von
Sulfiden zu Sulfoxiden in Gegenwart von Wasserstoffperoxid und men sowie den längerkettigen Carbonsäuren Octansäure oder Myristinsäure. Der Bedarf an Wasserstoffperoxid ist dabei mit 1 ,5 bis 5 mol pro mol Edukt deutlich überstöchio- metrisch, und in vielen Fällen muß hochkonzentriertes 60 %iges Wasserstoffperoxid eingesetzt werden. Auch das immobilisierte Enzym wird in sehr großen Mengen eingesetzt. Trotzdem werden bei langen Reaktionszeiten zwischen 4 und 24 h im allgemeinen keine vollständigen, bisweilen sogar nur geringe Umsätze bzw. Ausbeuten von ungefähr 10 bis 60 % erzielt.
WO-A-98/36058 beschreibt die kontinuierliche Entfernung von Reaktionswasser, welches bei enzymatisch katalysierten Reaktionen gebildet wird, durch Druck- permeation an einer speziellen nicht-porösen Membran. Auf dieser nicht-porösen Membran ist dabei gleichzeitig auch der Enzym-Katalysator fixiert. Als derart katalysierte Reaktionen werden die Veretherung von Monosacchariden zu Poly- sacchariden in Gegenwart von Carbohydrasen genannt, ferner die Veresterung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart von Lipasen und die Bildung von
Amiden aus Aminosäuren in Gegenwart von Proteasen. Die beschriebenen Membransysteme sind kompliziert und werden nicht für die Herstellung von Peroxycarbonsäuren oder die Oxidation organischer Verbindungen eingesetzt.
EP-A-0 310 952 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung verdünnter wäßriger
Peroxycarbonsäurelösungen zum Einsatz als Bleich- und Desinfektionsmittel. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung von Carbonsäureestern mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Hydrolasen. Für das Erreichen einer vernünftigen Selektivität ist es hierbei essentiell, daß es sich bei den Hydrolasen um Proteasen handelt und gege- benenfalls in Anwesenheit von Tensiden und im Alkalischen gearbeitet wird. Als
Ausgangsstoffe für die Percarbonsäuren werden Ester von Monocarbonsäuren verwendet. Als prinzipiell einsetzbar werden Ester von Monocarbonsäuren mit 1 bis 24 C- Atomen im Säureteil genannt, wobei die Konzentration der Carbonsäureester bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtlösung, liegt. Der Schwerpunkt der EP-A-0 310 952 liegt auf längerkettigen Monocarbonsäuren mit 4 bis 10 C-Atomen im Säureteil und auf kurzkettigen Alkoholresten mit 1 bis 4 C-Ato- men. Besonderer Augenmerk ist auf die Herstellung von Percarbonsäuren mit 8 C- Atomen im Säureteil gerichtet, da solche Percarbonsäuren beim beabsichtigten Einsatz als Bleich- und Desinfektionsmittel besonders günstige Eigenschaften besitzen.
Auch aus der DE-OS-2 240 605 sind Zusammensetzungen bekannt, die beim Waschen von Textilien in wäßrigem Medium zu Haushalts- oder industriellen Zwecken als Bleichmittel eingesetzt werden. Diese Zusammensetzungen enthalten Acylalkylester mit jeweils 1 bis 10 C-Atomen im Säure- und Alkoholrest sowie eine Hydrolase. Durch Temperaturerhöhung kommt es in der Waschlauge zur Bildung der entsprechenden Persäuren, die aufgrund ihrer bleichenden Wirkung ein breites Spektrum von Flecken und Verschmutzungen entfernen. Auch in EP-A-0 268 456 und EP-A-0 253 487 werden ähnliche Bleichmittelzusammensetzungen für das Waschen von Textilien beschrieben.
Aus DE- 197 38 442-A1 ist ferner die Herstellung von Perkohlensäurehalbestern der Formel ROC(O)OOH durch katalytische Perhydrolyse von Kohlensäurediestern mit Wasserstoffperoxid beschrieben. Die so erhaltenen Perkohlensäurehalbester können in situ als Oxidationsmittel eingesetzt werden.
Aus Proc. World Congr. Int. Soc. Fat Res., 21st (1996), 3, 469-471 ist es ebenfalls bekannt, die Oxidation von Alkenen in Gegenwart von Peroxycarbonsäuren durchzuführen, die in-situ durch Umsetzung von Carbonsäuren und Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Eingesetzt wird ein breites Spektrum von Carbonsäuren; das besondere Augenmerk liegt dabei widerum auf den langkettigen Carbonsäuren/Fettsäuren mit bis zu 22 C-Atomen, da diese bei der Oxidation von 1-Okten zu Ausbeuten im Bereich um 60 % führen. Der Einsatz von kurzkettigen Carbonsäuren wie Propionsäure oder Isobutyrsäure liefert dagegen nur Ausbeuten von 41 % bzw. sogar nur 25 % 1,2-Epoxyoktan. Beschrieben wird ferner der Einsatz von Estern langkettiger Carbonsäuren mit kurzkettigen Alkoholen, die in Gegenwart von
Lipasen unter Einwirkung des Wasserstoffperoxids ebenfalls zu Peroxycarbonsäuren gespalten werden und dann die Alken-Oxidation katalysieren Diese Carbonsaure- ester führen jedoch bei der Oxidation von 1 -Okten immer zu deutlich schlechteren Ausbeuten als die entsprechenden freien Carbonsauren So w erden bei Verwendung des Methyl-, Butyl- oder Vιn\ lcsters von Dodecansaure nur Ausbeuten zwischen 13 und 33 % erhalten, w ahrend die freie Saure eine Ausbeute von 59 % liefert Vor diesem Hintergrund deutlich schlechterer Ausbeuten geben die Autoren als einzigen Grund für den Einsatz \ o Carbonsaureestern den Vorteil an, daß medπger konzentrierte Wasserstoffperoxid-Losungen verwendet werden können Nur bei Einsatz des Tπfluorethyl esters der Dodecansaure wird eine zur freien Dodecansaure vergleich- bare gute Ausbeute von 62 % erreicht, was die Autoren aber auf den Tπfluorethylrest als gute Abgangsgruppe zurückführen
Da Oxidationsreaktionen zu den grundlegenden und häufigsten Reaktionen der organischen Chemie zahlen, bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung dann, ein Oxidationsverfahren bereitzustellen, welches es erlaubt, mit einfachen technischen Maßnahmen und unter milden Reaktionsbedingungen höhere Umsätze an Edukt zu erzielen
Gegenstand der Erfindung ist em Verfahren zur Oxidation von organischen Ver- bmdungen mit Peroxycarbonsäuren, die in situ m Gegenwart von Enzymen durch
Umsetzung von Wasserstoffperoxid mit gesattigten ahphatischen Carbonsaureestern und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsauren und Alkohole erzeugt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die gesattigten ahphatischen Carbonsauren geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 C-Atome aufweisen und die Alkohole die Formel
R-OH besitzen, wobei
R fui einen geradkettigen oder verzweigten C -Cis-Alkvlrest steht, der gege- benenfalls durch ein oder zwei Reste OR' substituiert ist wobei R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein C?-C4-Acylrest bedeuten, und dessen Alkylkette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist, und
daß das bei der Umsetzung entstehende und/oder zugeführte Wasser ganz oder teil- weise entfernt wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden zur in-situ Herstellung der Peroxycarbon- säureester gesättigte aliphatische Carbonsäureester und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsäuren und Alkohole eingesetzt, wobei die Carbonsäuren 1 bis 4 C-Atome, bevorzugt 2 oder 3 C-Atome aufweisen.
Bei den Alkoholen der Formel ROH sind solche bevorzugt, bei denen R für einen linearen oder verzweigten C4-C8-Alkylrest oder einen Monohydroxy-substituierten C3-C6-Alkylrest, insbesondere einen ω-Hydroxy-C3-C6- Alkylrest steht. Geeignet sind auch solche Alkohole, bei denen R für einen C3-C6- Alkylrest steht, der durch ein oder zwei Hydroxy- oder O-(C2-C4)-Acylreste substituiert ist. Hierbei ist insbesondere ein Glycerinrest bevorzugt, bei dem 1 oder 2 OH Gruppen durch einen O-(C -C4)-Acylrest verestert sind Besonders bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Butylacetat als ahphatischer Carbonsäureester und/oder Essigsaure-Butanol-Mischungen eingesetzt.
Als Enzyme können im erfindungsgemäßen Verfahren Hydrolasen wie Esterasen oder Proteasen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Lipasen, Proteasen oder Pepti- dasen eingesetzt. Die Eignung eines gegebenen Enzyms zur Verwendung im vor- liegenden Verfahren kann leicht getestet werden, indem em Carbonsäureester-Substrat in Gegenwart des Enzyms Wasserstoffperoxid oder einer Wasserstoffperoxid- Vorstufe ausgesetzt wird und die Erzeugung von Peroxycarbonsaure aus der Reaktion überwacht wird Das Enzym kann als solches eingesetzt werden, als Losung, in lyophilisierter Form, in chemisch modifizierter Form oder aber immobilisiert auf einem Träger, um seine Stabilität und seine Aktivität gegenüber dem fraglichen Substrat zu erhöhen. Bevorzugt werden durch Immobilisierung auf Trägem leicht handhabbare und stabilisierte Enzyme eingesetzt.
Lipasen, die im vorliegenden Verfahren eingesetzt werden können, können mikro- bielle Lipasen sein, die z.B von Stämmen von Aspergillus, Enterobacterium,
Chromobacterium, Geotricium oder Penicillium produziert werden. Bevorzugte Lipasen zur Verwendung gemäß der Erfindung sind diejenigen, die von Spezies von Mucor, Humicola, Pseudomonas oder Candida produziert werden.
Besonders bevorzugte Lipasen sind diejenigen, die von folgenden Mikroorganismenstämmen produziert werden, die alle in der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen gemäß den Bestimmungen des Budapester Vertrages über die Internationale Anerkennung der Hinterlegung von Mikroorganismen für die Zwecke von Patentverfahren hinterlegt worden sind:
Candida antaretica, hinterlegt am 29. September 1986, mit der Nummer DSM 3855, und am 8. Dezember 1986, mit den Nummern DSM 3908 und DSM 3909.
Pseudomonas cephacia, hinterlegt am 30. Januar 1987, mit der Nummber 3959.
Humicola lanuginosa, hinterlegt am 13 August 1986 und am 4. Mai 1987 mit den Hinterlegungsnummem 3819 bzw. 4109.
Humicola brevispora, hinterlegt am 4. Mai 1987, mit der Hinterlegungsnummer DSM 41 10.
Humicola brevis var. thermoidea, hinterlegt am 4. Mai 1987, mit der Hinterlegungsnummer DSM 41 1 1 , und
Humicola insolens, hinterlegt am 1 . Oktober 1981, mit der Hinterlegungsnummer
DSM 1800. Gegenwärtig bevorzugte Lipasen sind diejenigen, die von Candida antarctica, DSM 3855, DSM 3908 und DSM 3909, produziert werden. Diese Enzyme können mit dem in WO 88/02775 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Die fraglichen Candida-Stämme können dabei unter aeroben Bedingungen in einem Nährstoffmedium kultiviert werden, das assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen sowie essentielle Mineralien, Spurenelemente etc. enthält, wobei das Medium gemäß etablierter Praxis zusammengesetzt ist. Nach Kultivierung können flüssige Enzymkonzentrate hergestellt werden, indem unlösliche Materialien, z.B. durch Filtration oder Zentrifugation, entfernt werden, wonach die Kulturbrühe durch Eindampfen oder Umkehrosmose konzentriert werden kann. Feste Enzymzubereitungen können aus dem Konzentrat durch Ausfällung mit Salzen oder wasser-mischbaren Lösungsmitteln, z.B. Ethanol, oder durch Trocknung, wie etwa Sprühtrocknung, gemäß gut bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zusätzliche Lipasen können aus den folgenden Stämmen erhalten werden, die ohne Beschränkung vom Centraalbureau voor Schimmelculturen (CBS), von der American Type Culture Collection (ATCC), von der Agricultural Research Culture Collection (NRRL) und vom Institute of Fermentation, Osaka (IFO) öffentlich zugänglich sind, mit den folgenden Hinterlegungsnummern: Candida antarctica, CBS 5955, ATCC
34888, NRRL Y-8295, CBS 6678, ATCC 28323, CBS 6821 und NRRL Y-7954; Candida tsukubaensis, CBS 6389, ATCC 24555 und NRRL Y-7795; Candida auriculariae, CBS 6379, ATTC 24121 und IFO 1580; Candida humicola, CBS 571, ATCC 14438, IFO 0760, CBS 2041, ATTC 9949, NRRL Y-1266, IFO 0753 und IFO 1527; und Candida foliorum, CBS 5234 und ATCC 18820.
Es ist bekannt, Lipase durch rekombinante DNA-Techniken herzustellen, vgl. z.B. EP-A-0 238 023. Rekombinante Lipasen können auch für den vorliegenden Zweck eingesetzt werden. Wenn es im Verfahren der Erfindung eingesetzt wird, kann das Enzym in einem löslichen Zustand vorliegen. Es ist jedoch bevorzugt, das Enzym zu immobilisieren, um die Gewinnung der Peroxycarbonsäuren, die mit dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden, zu erleichte . Immobilisierungsverfahren sind gut bekannt und schließen Vernetzung von Zellhomogenaten, kovalente Kopplung an unlösliche organische oder anorganische Träger, Einschluß in Gele und Adsorption an Ionen- austauschharze oder andere adsorbierende Materialien ein. Aufbringen auf einen teil- chenförmigen Träger kann ebenfalls eingesetzt werden (z.B. A.R. Macrac und R.C. Hammond, Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, 3, 1985, S. 193). Geeignete Trägermaterialien für das immobilisierte Enzym sind z.B. Kunststoffe
(z.B. Polypropylen, Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyurethan, Latex. Nylon, Teflon, Dacron, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol oder jedes geeignete Copolymer derselben), Polysaccharide (z.B. Agarose oder Dextran). Ionenaustauscherharze (sowohl Kationen- als auch Anionen- Austauschharze), Sihciumpolymere (z.B. Siloxan) oder Silikate (z.B. Glas).
Es ist bevorzugt, das Enzym auf einem Ionenaustauschharz zu immobilisieren, indem das Enzym an das Harz adsorbiert wird oder indem es mit Hilfe von Glutaraldehyd oder einem anderen Vernetzungsmittel in einer per se bekannten Art und Weise mit dem Harz vernetzt wird. Ein besonders bevorzugtes Harz ist ein schwachbasisches
Anionen-Austauschharz, das ein Harz vom Polystyrol-, Acryl- oder Phenol-Formaldehyd-Typ sein kann. Beispiele kommerziell verfügbarer Harze vom Polyacryl-Typ sind Lewatit® E 1999/85 (eingetragene Marke von Bayer, Bundesrepublik Deutschland) und Duolite® ES-568 (eingetragene Marke von Rohm & Haas, Bundesrepublik Deutschland). Immobilisierung von Enzymen an diesen Harztyp kann gemäß EP-A-0
140 542 durchgeführt werden. Immobilisierung an Harze vom Phenyl-Formaldehyd- Typ kann gemäß DK 85/878 durchgeführt werden. Ein Beispiel eines kommerziell verfügbaren Harzes vom Acryl-Typ ist Lewatit" E 2001/85 (eingetragene Marke von
Bayer, Bundesrepublik Deutschland). Ein anderes geeignetes Material zur Immobilisierung von Enzymen ist ein anorganischer Trager, w ie etwa ein Silikat Das Enzym kann an den Trager durch Adsorption oder durch kovalente Kopplung gebunden werden
Auch Mischungen von Enzymen können Verwendung finden
Das erfindungsgemaße Verfahren wird bei Temperaturen von 10 bis 1 10°C, bevorzugt 20 bis 90°C, besonders bevorzugt 40 bis 60°C durchgeführt
Das als Oxidationsmittel verwendete Wasserstoffperoxid wird üblicherweise in Form einer 10 bis 70 %-ιgen, bevorzugt in Form einer 20 bis 40 %-ιgen wäßrigen Losung eingesetzt, so daß 1 bis 100 mol, bevorzugt 1,1 bis 10 mol und insbesondere 1,2 bis 2 mol Wasserstofφeroxid pro Oxidationsaquivalent der organischen Verbindung vorliegen Die Dosierung kann dabei entweder diskontinuierlich in Form einer ein- maligen Zugabe erfolgen oder in mehreren Portionen oder aber auch kontinuierlich mit einer bestimmten gewünschten Geschwindigkeit Alternativ ist es möglich, eine Vorstufe von Wasserstofφeroxid einzusetzen, die unter den Reaktionsbedingungen in situ Wasserstofφeroxid freisetzt, z B Percarbonate oder Perborate jeweils m Form ihrer Alkali- oder Erdalkahmetallsalze
Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht dann, daß das im erfindungsgemaßen Verfahren entstehende und/oder dem Reaktionssystem zugeführte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wird Diese Wasserabtrennung kann zum einen direkt im Reaktor wahrend der Umsetzung erfolgen, d h durch Ver- dampfung, gegebenenfalls durch Pervaporation oder Dampf-Pervaporation Bevorzugt wird eine einfache Destillation duchgeführt Alternativ dazu kann ein Teilstrom des flussigen Reaktionsgemisches, das mit dem Enzym im Kontakt steht, aus dem Reaktor entfernt werden und dann räumlich getrennt vom Enzym das Wasser außerhalb des Reaktors z B durch Verdampfung entfernt werden und der von Wasser befreite Strom der Reaktion wieder zugeführt zu werden Es hat sich bewahrt, das Wasser soweit zu entfernen, daß der Wasseranteil im Reaktionsgemisch bei 0,001 bis 10 Gew -%, bevorzugt 0,01 bis 3 Gew -% und insbesondere 0,1 bis 2 Gew -% hegt
Erfolgt die Wasserabtrennung aus der Reaktionsmischung räumlich getrennt \ om Enzym, so werden bei der Wasserabtrennung Temperaturen im Bereich von 50 bis 200°C, be\ orzugt 80 bis 160°C eingestellt
Die Wasserabtrennung erfolgt bei einem Druck im Bereich von 0,001 bis 10 bar, bevorzugt 0,01 bis 1 bar
Im erfindungsgemaßen Verfahren dient der Carbonsaureester im allgemeinen gleichzeitig als Losungsmittel Es hat sich aber auch bewahrt, zusätzlich em oder mehrere inerte organische Losungsmittel zu benutzen Einige bevorzugte organische Losungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, die isomeren Xylole und deren Mischungen, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylen- chlond, Hexachlorethan, Acetonitnl, Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydro- furan Die Verwendung eines solchen Losungsmittels ist besonders dann vorteilhaft, wenn es mit dem zu entfernenden Wasser ein Azeotrop bildet und so die Abtrennung des Wassers vereinfacht Besonders bevorzugt ist die Verwendung solcher Losungs- mittel, die mit Wasser ein Heteroazeotrop bilden, damit die einfache Ruckführung des Losungsmittels gewährleistet ist Alternativ zur Zugabe organischer Losungsmittel kann auch die zu oxidierende Verbindung gleichzeitig als Losungsmittel dienen
Die Reaktionszeiten hegen üblicherweise bei 0,5 bis 24 Stunden, bevorzugt bei 2 bis
12 Stunden und besonders bevorzugt bei 4 bis 8 Stunden Die Wτasserabtrennung kann wahrend der gesamten Reaktionszeit oder in bestimmten Zeitabschnitten erfolgen
Das ei findungsgemaße V erfahren ist besonders geeignet, um Pyndme zu Pvπdιn-\- oxiden, Olefine zu Oxiranen, Hydrosulfide zu Disulfiden, Sulfide zu Sulfoxiden und Sulfonen und Ketone zu Estern zu oxidieren. Besonders bevorzugt werden Pyridine und Olefine oxidicrt, ganz besonders bevorzugt Pyridine in die entsprechenden N- Oxide überführt.
Im erfindungsgem ßen Verfahren können Pyridine der Formel la zu Pyridin-N- oxiden der Fomiel 1 b oxidicrt werden.
la Ib wobei
n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,
R1 gleich oder verschieden sind und H, Ci-Cio-Alkyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C6- Ci2-Aryl, OH, C,-Cι0-Alkoxy, C(=O)-C,-Cι0-Alkyl, C(=O)-O-Cι-Cι0-AlkyI, CN, NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Cj-Cio- Alkylrest stehen, NH-C(=O)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Substituenten R1 gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C2o- Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
Bevorzugt werden Pyridine der Fomiel la eingesetzt, bei denen
eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und unabhängig davon
R i1 gleich oder verschieden sind und H, C|-C(1-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, OH, C,-C6-Alkoxy, C(=0)-C,-C()-Alkyl, C(=O)-0-C,-C6-Alkyl, CN, NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasser- stoff oder einen Cι-C6- Alkylrest stehen, NH-C(=O)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Substi- tuenten R1 gemeinsam einen C3-C10- Alkylen- oder C3-Cιo-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
Besonders bevorzugt werden Pyridine der Formel la eingesetzt, bei denen
eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und unabhängig davon
R gleich oder verschieden sind und für CH3, NO2 oder Cl stehen oder zwei benachbarte Substituenten R1 unter Einschluß der beiden Kohlenstoff-Atome des Pyridin-Ringes einen ankondensierten Phenyl- oder Naphthylrest bilden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es femer, Olefine der Formel Ila zu
Oxiranen der Formel Ilb zu oxidieren,
Ila Ilb wobei
R , R , R4 und R5 unabhängig voneinander H, Cι-C]0-Alkyl, C3-C] 0-Cycloalkyl, C6- Ci2-Aryl, OH, C,-C|0-Alkoxy, C(=O)-C,-Cι0-Alkyl, C(=O)-O-C,-C,0-Alkyl, CN, NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Ci-Cio- Alkylrest stehen, NH-C(=O)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Reste aus der Gruppe von R- gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C2o-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können. Bevorzugt werden Olefine der Formel Ila eingesetzt, bei denen
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, C|-C„-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, OH, C,-C6-Alkoxy, C(=O)-C,-C(.-All yl, C(=O)-O-C,-C6-Alkyl, CN,
NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Cι-C6-Alkylrest stehen, NH-C(=O)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Reste aus der Gruppe von R2"5 gemeinsam einen C3-Cιo-Alkylen- oder C3- Cio-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
Besonders bevorzugt werden Olefine der Formel Ila eingesetzt, bei denen
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander CH3, NO2 oder Cl bedeuten oder jeweils zwei benachbarte Reste aus der Gruppe von R2"5 unter Einschluß der beiden Olefm-Kohlenstoff- Atome einen Phenyl- oder Naphthylrest bilden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist femer die Oxidation von Sulfiden der Formel lila zu Sulfoxiden der Formel Illb und zu Sulfonen der Formel IIIc möglich,
O O — S — R8 R^-S — R8 R^S — R8
O lila Illb IIIc wobei
R und R8 gleich oder verschieden sind und H, G-Cin-Alkyl, Ci-Cio-Cycloalkyl oder
C(,-Ci2-Aryl bedeuten oder aber beide Substituenten R' und R gemeinsam einen C2-C2n-Alkylen- oder C2-C2(i-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können. Bevorzugt werden Sulfide der Formel lila eingesetzt, bei denen
7 8
R und R gleich oder verschieden sind und H, C|-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, oder
7 8 Phenyl bedeuten oder aber beide Substituenten R und R gemeinsam einen
C4-Cιo-Alkylen- oder C4-C| -Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es femer, Ketone der Formel IVa zu
Estern der Formel IVb zu oxidieren,
O O
R9 C R10 R9— C OR10
IVa IVb wobei
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und H, Ci-Go-Alkyl, C3-Cιo-Cycloalkyl oder Cö-Cι2-Aryl bedeuten oder aber beide Substituenten R9 und R10 gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C2o-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
Bevorzugt werden Ketone der Formel IVa eingesetzt, bei denen
R und R gleich oder verschieden sind und H, G-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, oder Phenyl bedeuten oder aber beide Substituenten R und R10 gemeinsam einen
Ci-Go-Alkylen- oder C3-Cιo-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und
Alkylidenreste ein oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können. Das molare Verhältnis zwischen der zu oxidierenden organischen Verbindung und dem Carbonsäureester bzw. der Carbonsäure beträgt im erfindungsgemäßen Verfahren 0, 1 : 1 bis 1000: 1 , bevorzugt 0,5 : 1 bis 500: 1.
Als Reaktoren für das erfindungsgemäße Verfahren sind alle Reaktoren für die
Umsetzung flüssiger Reaktionsmischungen geeignet, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. Im bevorzugten Fall der Verwendung von auf Trägem immobilisierten Enzyme werden die Katalysatorpartikel in der Flüssigkeit schwimmend eingesetzt oder können als feste stationäre Katalysatorschüttungen vom Reaktions- gemisch durchströmt werden.
Als Reaktoren sind z.B. Rührkessel geeignet, bevorzugt solche mit Kolonne und Wasserabscheider, ferner Blasensäulen, Schlaufenreaktoren mit oder ohne stationäre Katalysatorschüttung, Rohrreaktoren und Rohrbündelreaktoren mit stationärer Kata- lysatorschüttung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß die Oxidation eines breiten Spektrums organischer Verbindungen unter Verwendung nur geringer Überschüsse an Wasserstofφeroxid und geringer Mengen an Enzym-Katalysator möglich ist. Hervorzuheben sind femer die milden Reaktionsbedingungen, die kurzen Reaktionszeiten und die hohen erzielbaren Umsätze.
Beispiele
Beschreibung des Versuchsaufbaus
Alle Reaktionen werden in einem 500 ml Dreihalskolben durchgeführt, der mit einem Wasserabscheider, einem Rührer mit Magnetkupplung und einem Tropftrichter ausgestattet ist. Über den Kühler des Wasserabscheiders wird eine Vakuumpumpe angeschlossen.
Alle Versuche werden gaschromatographisch oder über HPLC hinsichtlich des Umsatzes und der Selektivität mit gegen Reinsubstanzen der Ausgangs- und Endprodukte kalibrierten Methoden ausgewertet.
Beispiel la
Oxidation von Lutidin zu Lutidin-N-oxid
26,8 g Lutidin und 1 g Novozym 435 (eingetragene Marke der Firma Novo Nor- disk) werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 40 mbar läßt man 30 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 4 Stunden bei 45°C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. Luti- din wird mit einem Umsatz von 100 % und einer Selektivität von 96 % zu Lutidin-N- oxid umgesetzt. Beispiel lb
(Vergleichsbeispiel zu Beispiel la ohne Wasserabtrennung)
26,8 g Lutidin und 2,6 g Novozym 435® werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C läßt man 34 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 4 Stunden bei 45°C nachgerührt. Lutidin wird mit einem Umsatz von 62 % und einer Selektivität von 95 % zu Lutidin-N-oxid umgesetzt.
Trotz 2,6-facher Katalysatormenge wird, relativ zum Beispiel la, welches unter erfindungsgemäßen Bedingungen durchgeführt wird, in der gleichen Reaktionszeit nur ein sehr viel geringerer Umsatz erzielt.
Beispiel 2
Oxidation von 4-Cyanpyridin zu 4-Cyanpyridin-N-oxid
26,0 g 4-Cyanpyridin und 1 g Novozym 435® werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 40 mbar läßt man 30 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 3 Stunden bei 45 °C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und das in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. 4-Cyanpyridin wird mit einem Umsatz von 67 % und einer Selektivität von 95 % zu 4-Cyanpyridin-N-oxid umgesetzt. Beispiel 3
Oxidation von Cyclohexen zu Cyclohexenoxid
20,6 g Cyclohexen und 1 g Novozym 435 werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 70 mbar läßt man 30 g Wasserstoffperoxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 3 Stunden bei 48°C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und das in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. Cyclohexen wird mit einem Umsatz von 100 % und einer Selektivität von 97 % zu Cyclohexenoxid umgesetzt.
Beispiel 4
Oxidation von Styrol zu Styroloxid
26,3 g Styrol und 1 g Novozym 435 werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 40 mbar läßt man 30 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 3 Stunden bei 45°C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und das in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. Styrol wird mit einem Umsatz von 70 % und einer Selektivität vom 99 % zu Styroloxid umgesetzt. Beispiel 5
Oxidation von Cyclohexanon zu Caprolacton
24,6 g Cyclohexanon und 1 g Novozym 435® werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 40 mbar läßt man 30 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 4 Stunden bei 40°C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und das in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. Cyclohexanon wird mit einem Umsatz von 45 % und einer Selektivität von 82 % zu Caprolacton umgesetzt.
Beispiel 6
Oxidation von Thioanisol zu Methylphenylsulfoxid
18,8 g Thioanisol und 1 g Novozym 435 werden in der oben beschriebenen Versuchsapparatur zusammen mit 400 ml Butylacetat vorgelegt. Unter Rühren bei 45°C und vermindertem Druck von 40 mbar läßt man 18,5 g Wasserstofφeroxid in Form einer 35 %>-igen wäßrigen Lösung innerhalb von 2 Stunden zutropfen. Anschließend wird 4 Stunden bei 40°C nachgerührt. Während der gesamten Zeit wird das bei der Reaktion freiwerdende und das in die Reaktion eingetragene Wasser kontinuierlich über den Wasserabscheider abgetrennt. Thioanisol wird mit einem Umsatz von 93 % und einer Selektivität von 93 % zu Methylphenylsulfoxid umgesetzt.

Claims

Patentansprüche;
1. Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen mit Peroxycarbonsäuren, die in situ in Gegenwart von Enzymen durch Umsetzung von Wasser- stoffperoxid mit gesättigten ahphatischen Carbonsaureestern und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsäuren und Alkohole erzeugt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die gesättigten aliphatischen Carbonsäuren geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 C-Atome aufweisen und die Alkohole die Formel R-OH besitzen, wobei
R für einen geradkettigen oder verzweigten C3-Cι8- Alkylrest steht, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste OR' substituiert ist, wobei R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C2-C4-Acylrest bedeuten, und dessen C3-Cι8-Alkylkette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist, und
daß das bei der Umsetzung entstehende und/oder zugeführte Wasser ganz oder teilweise entfernt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gesättigte alipha- tische Carbonsäureester und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsäuren und Alkohole eingesetzt werden, bei denen die Carbonsäuren 2 oder 3 C-Atome aufweisen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß gesättigte aliphatische Carbonsäureester und/oder Mischungen der korrespondierenden Carbonsäuren und Alkohole eingesetzt werden, bei denen R für einen geradkettigen oder verzweigten C4-C8-Alkylrest, einen
Monohydroxy-substituierten C3-C6-Alkylrest, insbesondere einen ω- Hydroxy-CvC(,-Alkylrest, oder einen C3-C6-Alkylrest steht, der durch zwei Hydroxy- oder O-(C2-C4)-Acylreste substituiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Butylacetat und/oder Essigsäure-Butanol-Mischungen eingesetzt werden.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn- zeichnet, daß als Enzyme Hydrolasen, bevorzugt Esterasen, Lipasen oder
Proteasen eingesetzt werden.
6. Verfahren nach Anspmch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Enzym Candida antarctica eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Umsetzung entstehende und/oder dem Reaktionssystem zugeführte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wird, so daß der Wassergehalt des Reaktionssystems bei 0,001 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 3 Gew.-% und insbesondere 0,1 bis 2 Gew.-% liegt.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridine zu Pyridin-N-oxiden, Olefine zu Oxiranen, Sulfide zu Sulfoxiden und Sulfonen oder Ketone zu Estern oxidiert werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Pyridine der Formel la zu Pyridin-N-oxiden der Fomiel I b oxidiert werden,
Ib wobei
eine ganze Zahl von 0 bis 5, bevorzugt 0 bis 3 und insbesondere 1 bis 3 ist.
R gleich oder verschieden sind und H, Cι-Cιo-Alkyl, bevorzugt Cι-C6-
Alkyl, insbesondere CH3, C3-Cιo-Cycloalkyl, bevorzugt C3-Cö-Cyclo- alkyl, C6-Ci2-Aryl, bevorzugt Phenyl, OH, G-Cio-Alkoxy, bevorzugt C C6-Alkoxy, C(=O)-Cι-Cι0-Alkyl, bevorzugt C(=O)-G-C6-Alkyl, C(=O)-O-Cι-C10-Alkyl, bevorzugt C(=O)-O-G-C6-Alkyl, CN, NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Q-Cio- Alkylrest, bevorzugt Cι-C6- Alkylrest, stehen, NH-C(=O)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Substituenten R1 gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C20-Alkylidenrest, bevorzugt einen C3-Cιo-Alkylen- oder C3-Cιo-Alkylidenrest, bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
10. Verfahren nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Olefine der Formel Ila zu Oxiranen der Formel Ilb oxidiert werden,
Ila Ilb wobei
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, Ci-Cio-Alkyl, bevorzugt Cι-C6- Alkyl C3-Go-Cycloalkyl, bevorzugt C3-C6-Cycloalkyl, Cö-C^-Aryl, bevorzugt Phenyl, OH, Ci-Qo-Alkoxy, bevorzugt Cι-C6-Alkoxy, C(=O)-C1-C10-Alkyl, bevorzugt C(=O)-C,-C6-Alkyl, C(=O)-O-C,- Cio-Alkyl, bevorzugt C(O)-0-C,-C6-Alkyl, CN, NO2, F, Cl, Br, C(=O)N(R')2, wobei R' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen Ci-Cio- Alkylrest, bevorzugt Cι-C6- Alkylrest, stehen, NH-C(=0)R', wobei R' die zuvor genannte Bedeutung hat, bedeuten, oder aber jeweils zwei benachbarte Reste aus der Gruppe von R2"5 gemeinsam einen C2-C20- Alkylen- oder C2-C2o-Alkylidenrest, bevorzugt einen C3-Cιo-Alkylen- oder C3-Cιo-Alkylidenrest, bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
11. Verfahren nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfide der Formel lila zu Sulfoxiden der Formel Illb und zu Sulfonen der Formel IIIc oxidiert werden,
O O
R^ -Rö R— S — R8 R— S — R8
O lila Illb IIIc wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sind und H, Ci-Cio-Alkyl, bevorzugt Ci-
C6-Alkyl, C3-Cn,-Cycloalkyl, bevorzugt C -C6-Cycloalkyl, oder C6-
Ci2-Aryl, bevorzugt Phenyl, bedeuten oder aber beide Substituenten
R7 und R8 gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C20- Alkylidenrest, bevorzugt C4-Cιo-Alkylen- oder C4-Cιo-Alkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
12. Verfahren nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ketone der Formel IVa zu Estern der Fomiel IVb oxidiert werden,
O O
R9 C R10 R9— C OR10
IVa IVb wobei
R und R gleich oder verschieden sind und H, Ci-Cio-Alkyl, bevorzugt Q-
C6-Alkyl, C3-CiQ-Cycloalkyl, bevorzugt C3-C6-Cycloalkyl, oder C6- Ci2-Aryl, bevorzugt Phenyl, bedeuten oder aber beide Substituenten R9 und R10 gemeinsam einen C2-C2o-Alkylen- oder C2-C20- Alkylidenrest, bevorzugt C3-C1Q- Alkylen- oder C3-Cιo-Aιkylidenrest bilden, wobei diese Alkylen- und Alkylidenreste ein- oder mehrfach durch O, COO oder CO unterbrochen sein können.
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