EP1177208A1 - Sprühtrocknung von thrombininhibitoren - Google Patents

Sprühtrocknung von thrombininhibitoren

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EP1177208A1
EP1177208A1 EP00927129A EP00927129A EP1177208A1 EP 1177208 A1 EP1177208 A1 EP 1177208A1 EP 00927129 A EP00927129 A EP 00927129A EP 00927129 A EP00927129 A EP 00927129A EP 1177208 A1 EP1177208 A1 EP 1177208A1
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EP
European Patent Office
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thrombin
formula
compounds
diseases
dependent
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00927129A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bernd Schäfer
Guido Harms
Hermann Ascherl
Georg Arnold Krei
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to methods for producing weight-constant thrombin inhibitors, especially the spray drying of such inhibitors.
  • the invention also relates to new salts of thrombin inhibitors, medicaments containing them and the use of these salts for the production of medicaments with an antithrombotic effect.
  • the invention relates to new salts of the general formula I, their preparation and use, the formula I having the following meaning:
  • n 0, 1, 2 and their tautomers.
  • thrombin inhibitor I as acetate is described in WO 96/25426 (Example 93, page 128). If the active substance is isolated on an RP column operated with acetic acid buffer (see PCT application page 65, line 25/26), the product is obtained in the form of the acetic acid salt regardless of its history.
  • the acetic acid salt is hygroscopic and forms a number of by-products during storage.
  • Defined compounds of the formula I are obtained by titration of acidic solutions of the active ingredient with aqueous ammonia.
  • the betaine of the active ingredient precipitates and can be obtained in pure form by filtering or centrifuging and drying.
  • the hydrochlorides of the general formula I are obtained by adding stoichiometric amounts of HCl to the betaine.
  • Suitable solvents are water, C ⁇ -C 6 alcohols, C ß ether, C ⁇ -C6 esters, toluene, xylenes, DMF, DMSO, THF in question.
  • the product is isolated by filtration or centrifugation and drying.
  • the active ingredient tends to irreversibly adsorb organic solvents.
  • Organic solvent residues are disadvantageous for pharmaceutical preparations. Isolation from water would be an attractive process. This does not result in products that are constant in weight, since the active ingredient is highly hygroscopic. The extent of hygroscopy depends on the relative humidity.
  • samples of the dry active substance are stored in desiccators in which a constant air humidity has been set by saturated salt solutions at a constant temperature.
  • the change in weight is determined by weighing every few days.
  • the weight gain is determined using the following formula:
  • Weight gain x 100 dry matter
  • the invention was therefore based on the object of producing an easy-to-use, constant-weight active ingredient. Surprisingly, it was found that, in contrast to all other drying techniques in vacuum, spray drying has constant, adjustable residual moisture and is therefore constant in weight during further processing. The amorphous form obtained is also of pharmacological interest because of the influence of crystallinity on the bioavailability.
  • the aqueous solution of the active ingredient to be dried is atomized using a two-component nozzle.
  • a gas flowing in cocurrent, preferably nitrogen, dries the distributed drops to amorphous solid particles.
  • the solid particles are usually separated off in a cyclone.
  • the exhaust gas is filtered and fed to a wash tower.
  • the concentration of the solution to be dried is in the range from 5 to 40% by weight, preferably in the range from 15 to 25% by weight.
  • the gas inlet temperature is in the range from 80 to 150 ° C, preferably in the range from 110 to 130 ° C.
  • the gas outlet temperature is in the range from 30 to 70 ° C., preferably in the range from 50 to 60 ° C.
  • the pressure of the atomizing gas is in the range from 1.1 to 10 bar, preferably in the range from 2 to 5 bar.
  • the products manufactured in this way are compact and galenically easy to process.
  • a product manufactured in this way can be open to the
  • Air can be handled without quickly changing its weight.
  • the spray-dried products of the general formula I show a weight gain of less than 1% after several days, even at a relative atmospheric humidity of 75%.
  • the vacuum-dried and freeze-dried products of the general formula I have a weight gain of greater than 6% at 75% relative humidity.
  • the compounds of the formula I are inhibitors of thrombin and can be used in the following indications:
  • platelet derived growth factor P-selectin, ICAM-1, tissue factor
  • inhibition e.g. NO synthesis in smooth muscle cells
  • epithelial cells e.g. vascular endothelial cells
  • thrombin-dependent, thromboembolic events such as deep vein thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or cerebral infarction, atrial fibrillation, bypass occlusion,
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Reocclusion and to shorten the reperfusion time when comedicated with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC, plasminogen activators from the salivary glands of animals and the recombinant and mutant forms of all these substances,
  • the new compounds for the therapy and prophylaxis of thrombin-dependent thromboembolic events such as deep venous thrombosis, pulmonary embolism, myocardial or
  • Cerebral infarction and unstable angina continue to be used for the therapy of disseminated intravascular coagulation (DIC). They are also suitable for combination therapy with thrombolytics such as streptokinase, urokinase, prourokinase, t-PA, APSAC and other plasminogen activators to shorten the reperfusion time and extend the reocclusion time.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Further preferred fields of application are the prevention of thrombin-dependent early reocclusion and late restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasia, the prevention of thrombin-induced proliferation of smooth muscle cells, the prevention of active thrombin accumulation in the CNS (e.g. in M. Alzheimer's disease), the fight against tumors and the prevention of mechanisms lead to adhesion and metastasis of tumor cells.
  • the new compounds can also be used to coat artificial surfaces such as hemodialysis membranes and the hose systems and lines required for them, as well as oxygenators for extravascular circulation, stents and heart valves.
  • the new compounds can also be used in diseases whose pathomechanism is based directly or indirectly on the proteolytic action of kininogenases, in particular kallikrein, for example in inflammatory diseases such as asthma. Pancreatitis, rhinitis, arthritis, urticaria and other internal inflammatory diseases.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, rectally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. In particular, the compounds can be given orally.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient per person is between approximately 10 and 2000 mg when administered orally and between approximately 1 and 200 mg when administered parenterally. This dose can be given in 2 to 4 single doses or once a day as a depot form.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al.: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 99% by weight.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung gewichtskonstanter Thrombininhibitoren der Formel (I), wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere, wobei eine wässrige Lösung des Wirkstoffs sprühgetrocknet wird.

Description

Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von gewichtskonstanten Thrombininhibitoren, speziell die Sprühtrocknung solcher Inhibitoren. Außerdem betrifft die Erfindung neue Salze von Thrombinhibitoren, Arzneimittel, die diese enthalten und Verwendung dieser Salze zur Herstellung von Medikamenten mit antithrombotischer Wirkung.
Speziell betrifft die Erfindung neue Salze der allgemeinen Formel I, deren Herstellung und Verwendung, wobei die Formel I folgende Bedeutung besitzt:
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere.
Bevorzugt sind die R-Konfiguration des Cyclohexylalanins und die S-Konfiguration Dehydroprolins .
Die Herstellung des Thrombininhibitors I als Acetat ist in WO 96/25426 (Beispiel 93, Seite 128) beschrieben. Bei der Isolierung des Wirkstoffs über eine mit Essigsäure-Puffer betriebene RP-Säule (siehe PCT-Anmeldung Seite 65, Zeile 25/26) erhält man das Produkt in Form des Essigsäure-Salzes unabhängig von dessen Vorgeschichte. Das Essigsäuresalz ist hygroskopisch und bildet während der Lagerung eine Reihe von Nebenprodukten.
Definierte Verbindungen der Formel I erhält man durch Titration saurer Lösungen des Wirkstoffs mit wäßrigem Ammoniak. Hierbei fällt das Betain des Wirkstoffs aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren und Trocknen in reiner Form erhalten werden. Die Hydrochloride der allgemeinen Formel I erhält man durch Zugabe stöchiometrischer Mengen von HCI zum Betain. Als Lösungsmittel kommen Wasser, Cι-C6-Alkohole, Ci-Cß-Ether, Cι-C6-Ester, Toluol, Xylole, DMF, DMSO, THF in Frage. Die Isolierung des Produktes erfolgt durch Filtration oder Zentrifugation und Trocknung. Der Wirkstoff neigt dazu, organische Lösungsmittel irreversibel zu adsorbieren. Organische Lösungsmittelreste sind für pharmazeutische Präparationen von Nachteil. Die Isolierung aus Wasser wäre ein attraktives Verfahren. Hierbei gelangt man nicht zu wägekonstanten Produkten, da der Wirkstoff stark hygroskopisch ist. Das Ausmaß der Hygroskopie ist von der relativen Luftfeuchte abhängig .
Zur Bestimmung der Hygroskopie lagert man Proben des trockenen Wirkstoffs in Exsikkatoren, in denen durch gesättigte Salzlösungen eine konstante Luftfeuchte eingestellt wurde, bei konstanter Temperatur. Im Abstand von wenigen Tagen ermittelt man durch Wägung die GewichtsVeränderung. Die Gewichtszunahme wird ermittelt durch folgende Formel:
(Gewicht nach der Adsorption) - Trockenmasse
Gewichtzunahme = x 100 Trockenmasse
In der folgenden Tabelle 1 ist am Beispiel von Vakuu -ge- trocknetem Wirkstoff mit n=l die Gewichtszunahme beispielhaft gezeigt:
Tabelle 1
Der Aufbau einer Prozeßkette, in der der Wirkstoff bei konstanter Luftfeuchte von der Produktion über die Lagerung bis zur galenischen Verarbeitung gehandhabt wird, ist außerordentlich aufwendig.
Der Erfindung lag also die Aufgabe zugrunde, einen leicht handhabbaren, wägekonstanten Wirkstoff herzustellen. Überraschend wurde gefunden, daß der Wirkstoff I im Gegensatz zu allen anderen Trocknungstechniken im Vakuum bei der Sprüh- trocknung konstante einstellbare Restfeuchte besitzt und damit wägekonstant während der Weiterverarbeitung ist. Die erhaltene amorphe Form ist außerdem pharmakologisch interessant wegen des Einflusses der Kristallinität auf die Bioverfügbarkeit .
Die zu trocknende wäßrige Lösung des Wirkstoffs wird mittels einer Zweistoffdüse zerstäubt. Ein im Gleichstrom zuströmendes Gas, bevorzugt Stickstoff, trocknet die verteilten Tropfen zu amorphen Feststoffpartikeln. Die Abtrennung der Feststoffpartikel erfolgt üblicherweise in einem Zyklon. Das Abgas wird filtriert und einem Waschturm zugeführt.
Die Konzentration der zu trocknenden Lösung liegt im Bereich von 5 bis 40 Gew. -%, bevorzugt im Bereich von 15 bis 25 Gew.-%.
Die Gaseintrittstemperatur liegt im Bereich von 80 bis 150°C, bevorzugt im Bereich von 110 bis 130°C.
Die Gasaustrittstemperatur liegt im Bereich von 30 bis 70°C, bevorzugt im Bereich von 50 bis 60°C.
Der Druck des Zerstäubungsgases liegt im Bereich von 1,1 bis 10 bar, bevorzugt im Bereich von 2 bis 5 bar.
Die auf diese Weise hergestellten Produkte sind kompakt und galenisch leicht zu verarbeiten.
Ein auf diese Weise hergestelltes Produkt kann offen an der
Luft gehandhabt werden, ohne daß es rasch sein Gewicht verändert.
Die sprühgetrockneten Produkte der allgemeinen Formel I zeigen nach Sprühtrocknung auch bei relativer Luftfeuchte von 75 % eine Gewichtszunahme von weniger als 1 % nach mehreren Tagen.
Die vakuumgetrockneten und gefriergetrockneten Produkte der allgemeinen Formel I weisen bei 75 % relativer Feuchte Gewichtszunahme von größer 6 % auf .
Vergleicht man außerdem die Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Salze I im Vergleich zu Fumerat- und Acetatsalz, findet man überraschenderweise, daß die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lagerstabiler sind als die entsprechenden Salze organischer Säuren. Tabelle 2: Lagerung bei 70°C, 1 bar im offenen Gefäß. Angaben sind Wirkstoffgehalt bezogen auf Anfangswirkstoffgehalt im offenen Gefäß in HPLC-Flächen %
Tabelle 3: HPLC-Gehalt des Wirkstoffs in Flächen-% Wirkstoff Formel I n=l
Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren des Thrombins und lassen sich in folgenden Indikationen einsetzen:
Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinab- hängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht ,
- Krankheiten, die mit Stimulation [z.B. durch PAI-1, PDGF
(platelet derived growth factor) , P-Selectin, ICAM-1, Tissue Factor] oder Inhibition (z.B. NO-Synthese in Glattmuskelzellen) von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
- Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktili- täts- und PermeabilitätsVeränderung von Epithelzellen (z.B. Gefäßendothelzellen) beruhen,
thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myocard- oder Cerebralinfarkt, Vorhofflimmern, Bypassverschluß,
disseminierte intravasale Koagulation (DIC) , Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusionszeit bei Komedikation mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC, Plasminogenaktivatoren aus den Speicheldrüsen von Tieren sowie die rekombinanten und mutierten Formen all dieser Substanzen,
das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosierung nach PTCA,
- die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer) ,
- das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
Insbesondere lassen sich die neuen Verbindungen zur Therapie und Prophylaxe von thrombinabhängigen thromboembolisehen Ereignissen wie tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, Myocard- oder
Cerebralinfarkten und instabiler Angina, weiterhin zur Therapie der Disseminierten Intravasalen Koagulation (DIC) einsetzen. Weiter eignen sie sich zur Kombinationstherapie mit Thrombolytika wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, t-PA, APSAC und anderen Plasminogenaktivatoren zur Verkürzung der Reperfusionszeit und Verlängerung der Reokklusionszeit .
Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Verhinderung thrombinabhängiger früher Reokklusion und später Restenosierung nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplasie, die Verhinderung thrombininduzierter Proliferation glatter Muskelzellen, die Verhinderung der Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS (z.B. bei M. Alzheimer) , die Tumorbekämpfung und die Verhinderung von Mechanismen, die zu Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen führen.
Die neuen Verbindungen lassen sich auch zur Beschichtung von künstlichen Oberflächen wie Hämodialysemembranen und den dazu erforderlichen Schlauchsystemen und Leitungen sowie von Oxy- genatoren der extravasalen Zirkulation, Stents und Herzklappen verwenden.
Die neuen Verbindungen lassen sich weiter bei Krankheiten einsetzen, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Kininogenasen, insbesondere Kalli- krein, beruht, z.B. bei Entzündungskrankheiten wie Asthma, Pankreatitis, Rhinitis, Arthritis, Urticaria und anderen inneren Entzündungskrankheiten .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peritoneal, rektal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Insbesondere können die Verbindungen oral gegeben werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 10 und 2000 mg bei oraler Gabe und zwischen etwa 1 und 200 mg bei parenteraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Depotform gegeben werden.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
Beispiele
1. Beispiel
N- ( (Hydroxycarbonyl) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S)-3 , 4- dehydroprolin- (6-amidino-3-picolinyl )-amid (Betain)
90 g (0,116 mol) der in WO 98/09950 Beispiel 3 beschriebenen Verbindung N-Boc-N- ( (t-Butoxycarbonyl ) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- ( 6-amidino-3-picolinyl) -amid-N- acetyl- (S) -cysteinat, 360 g Wasser und 44,56 g (38 %ig, 0,464 mol) Salzsäure wurden 2 h auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 mal mit Essigester extrahiert, die Phasen getrennt und mit 105 g einer 25 %igen wäßrigen Ammoniaklösung pH 8,2 eingestellt. Hierbei fiel das Produkt aus. Man rührte noch eine Stunde nach, saugte ab, wusch mit Eiswasser und trocknete anschließend im Vakuumtrockenschrank. Es wurden 41,66 g (0,091 mol, 79 %) N- ( (Hydroxycarbonyl ) -methylen) - (R) - cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- ( 6-amidino-3-picolinyl) - amid in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
2. Beispiel N- ( (Hydroxycarbonyl) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S)-3, 4- dehydroprolin- (6-amidino-3-picolinyl)-amid-hydrochlorid
29,4 kg (88 %ig, 57 mol) N- ( (Hydroxycarbonyl ) -methylen) - (R) - cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- (6-amidino-3-picolinyl) - amid in 100 kg Wasser wurden mit 5,45 kg (38 %ig, 57 mol) Salzsäure versetzt, klarfiltriert und sprühgetrocknet. Es wurden 27,1 kg (93 %ig, 51 mol, 89 %) N- ( (Hydroxycarbonyl ) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- ( 6-amidino-3- picolinyl) -amid-hydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten.
3. Beispiel
N- ( (Hydroxycarbonyl) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4- dehydroprolin- (6-amidino-3-picolinyl ) -amid-dihydrochlorid
3,2 g (6,1 mmol) N- ( (Hydroxycarbonyl ) -methylen) - (R) -cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- ( 6-amidino-3-picolinyl) -amid-hydrochlorid wurden in 40 ml Wasser vorgelegt, 6,1 g 1 molare Salzsäure zugegeben und die Lösung gefriergetrocknet. Es wurden 3,25 g (6,1 mmol, 100 %) N- ( (Hydroxycarbonyl ) -methylen) - (R) - cyclohexylalanyl- (S) -3 , 4-dehydroprolin- (6-amidino-3-picolinyl) - amid-dihydrochlorid in Form eines farblosen Pulvers erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung gewichtskonstanter Thrombininhibitoren der Formel I
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere,
wobei eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs sprühgetrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der zu trocknenden Lösung im Bereich zwischen 5 und 40 Gew. -% liegt
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Gaseintrittstemperatur im Bereich zwischen 30°C und 70°C liegt.
4. Verbindungen der Formel I
H
wobei n 0, 1, 2 bedeutet und deren Tautomere und Stereoisomere.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 in amorpher Form.
6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von:
• Krankheiten, deren Pathomechanismus direkt oder indirekt auf der proteolytischen Wirkung von Thrombin beruht,
• Krankheiten, deren Pathomechanismus auf der thrombinabhängigen Aktivierung von Rezeptoren und Signaltransduktionen beruht,
• Krankheiten, die mit Stimulation oder Inhibition von Genexpressionen in Körperzellen einhergehen,
• Krankheiten, die auf der mitogenen Wirkung von Thrombin beruhen,
• Krankheiten, die auf einer thrombinabhängigen Kontraktilitäts- und Permeabilitätsveränderung von Epithelzellen beruhen,
• thrombinabhängige, thromboembolische Ereignisse,
• disseminierte intravasale Koagulation,
• Reokklusion und zur Verkürzung der Reperfusions- zeit bei Komedikation mit Thrombolytika, • das Auftreten von früher Reokklusion und später Restenosierung nach PTCA,
• die thrombinabhängige Proliferation von Glattmuskelzellen,
• die Akkumulation aktiven Thrombins im ZNS, • das Tumorwachstum sowie gegen die Adhäsion und Metastasierung von Tumorzellen.
8. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4 oder 5 zur Beschichtung von Oberflächen.
EP00927129A 1999-05-10 2000-05-03 Sprühtrocknung von thrombininhibitoren Withdrawn EP1177208A1 (de)

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EP (1) EP1177208A1 (de)
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