EP1112271A1 - Ergolinamin-derivate mit blutdrucksenkender wirkung - Google Patents

Ergolinamin-derivate mit blutdrucksenkender wirkung

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EP1112271A1
EP1112271A1 EP99961974A EP99961974A EP1112271A1 EP 1112271 A1 EP1112271 A1 EP 1112271A1 EP 99961974 A EP99961974 A EP 99961974A EP 99961974 A EP99961974 A EP 99961974A EP 1112271 A1 EP1112271 A1 EP 1112271A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
substance
formula
mmol
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99961974A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Wyrwa
Albert Härtl
Erika Glusa
Susanne Grabley
Ralf Thiericke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Cybio Screening GmbH
Original Assignee
Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Cybio Screening GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU, Cybio Screening GmbH filed Critical Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Publication of EP1112271A1 publication Critical patent/EP1112271A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table

Definitions

  • the invention relates to new ergolinamine derivatives with an antihypertensive effect, in particular for use in medicine.
  • Germany alone around 10 million people suffer from high blood pressure [E. König, high blood pressure, first warning signals, dangers and treatment, Wort & Stamm Verlag Konradsdorf GmbH & Co, Baierbrunn, 1995].
  • high blood pressure E. König, high blood pressure, first warning signals, dangers and treatment, Wort & Stamm Verlag Konradsdorf GmbH & Co, Baierbrunn, 1995.
  • new active ingredients with new active principles, especially without the undesirable side effects that frequently occur with known preparations.
  • the invention has for its object to provide suitable, readily soluble, selective and well tolerated drugs that have a high antihypertensive activity after enteral and parenteral administration.
  • the compounds are said to enable effective treatment of high blood pressure disorders and to be better tolerated than therapeutic agents previously used.
  • the object is achieved according to the invention by the provision of novel 8 ⁇ -aminomethylergoyin derivatives which contain a diamine structural unit coupled via a dicarboxylic acid. It has surprisingly been found that 8 ⁇ -aminomethylergoline derivatives which are bonded to a diamine via the aminomethyl group by means of a dicarboxylic acid have a pronounced antihypertensive effect, with both the extent of the reduction in blood pressure and the duration of action of the pharmacological effect via the combination diamine / Dicarboxylic acid are regulated and structure-activity relationships can be derived. Due to the molecular structure of the introduced side chain, which differs greatly from ordinary peptides, new principles of action arise. The compounds tested show intravenous and enteral
  • the blood pressure lowering effect of the compounds according to the invention is not caused by an action on the central nervous system.
  • Substances in therapeutic use such as minoxidil and dihydroergocornin, are many times more effective than the substances according to the invention.
  • the undesirable side effects frequently observed with lysergic acid derivatives can be avoided by means of much lower effective doses.
  • aminoergoline derivatives according to the invention have the general formula 1:
  • R 5 H, alkyl, aryl, acyl, CN;
  • R 6 H, alkyl, halogen;
  • R 7 , R 8 H or together a bond;
  • R 1 together with the two adjacent N atoms is the residue of a diamine
  • R 4 together with the two adjacent carbonyl groups is the residue of a dicarboxylic acid
  • R 2 represents H
  • acyl and R 3 H
  • R 1 and R 4 have the following meanings: a) R 1 and R 4 are, independently of one another, CC ⁇ alkylene, branched or unbranched, which is optionally interrupted by O, S, NR 9 , arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene and / or is optionally substituted by R,
  • R 9 alkyl, benzyl, aryl, acyl
  • R 10 R 9 , furthermore halogen, OH, SH, NO 2 , CN; b) R 1 and R 4 are, independently of one another, C 1 -C 10 -alkylene, branched or unbranched, which contains one or more isolated and conjugated double bonds and is optionally substituted by R 10 , and / or optionally by O, S, NH, NR 9 , arylene, heteroarylene, cycloalkylene, heterocycloalkylene is interrupted; c) R 1 and R 4 are, independently of one another, cycloalkylene or heterocycloalkylene with 3-8 ring members or such cycles with optionally 1 or 2 bridges, each with 1 - 3 chain links, which contain C, O, NH, NR 9 , S, and arylene or heteroarylene with 5-7 ring members, which are optionally substituted by R 10 ; d) R 1 and R 4 are independently of one another two cycloalkylenes which are connected via R 1 and which are optionally interrupted
  • R 11 alkylene, O, S, S 2 , NR 9 .
  • Anion of a pharmaceutically acceptable acid is neutralized.
  • Salts of compounds of formula 1 are, in particular, pharmaceutically acceptable salts and can have been formed by quaternization, either by reacting the product with conventional alkylating agents or using building blocks which were already quaternized. Salts according to the invention are also those which have arisen from protonation of the compounds of the formula 1 by reaction with mono- to trivalent acids with a maximum charge which corresponds to the number of protonatable positions, in most cases the number of nitrogen atoms implemented. In this case, inorganic acids such as e.g. Hydrohalic acids, sulfuric acid and phosphoric acid, or their amides or other pharmacologically acceptable derivatives are used.
  • inorganic acids such as e.g. Hydrohalic acids, sulfuric acid and phosphoric acid, or their amides or other pharmacologically acceptable derivatives are used.
  • the organic acids can, for example, carbonic, sulfonic or sulfonic acid such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, Citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or naphthalenic acid .
  • R and R 4 independently of one another represent five- to eight-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally one or more unsaturated, or aryl and heteroaryl, consisting of one or two rings with a ring size of 5 up to 7 links.
  • the cycles mentioned can optionally be substituted with halogen, nitro, amino or alkyl substituted amino, alkoxy, OH, SH, O and S.
  • the heterocycles listed can contain one or more heteroatoms, in particular N, O or S.
  • R 1 and R 4 is C 2 -C 8 -alkylene, which can optionally be interrupted by one to three, preferably one, 5-7-membered saturated, mono- or polyunsaturated cycles, heterocycles and aryls or heteroaryia, the heteroatoms here being oxygen , Sulfur, nitrogen or nitrogen substituted by R 9 .
  • - Alkyl / -en stands (also in composite meanings such as alkoxy, alkoxycarbonyl, etc.) in particular for C r C 5 -alkyl / -en and also by -CN, -NO 2 , dialkylamine, halogen , OH, SH, -O-alkyl (alkoxy), -CONH 2 or alkoxycarbonyl substituted C 1 -C 5 alkyl / s, optionally one or more unsaturated.
  • Cycloalkyl / s mean in particular C 3 -C 8 cycloalkyl / s and also cycloalkyl / s, substituted by CN, NO 2 , dialkylamine, halogen, OH, SH, alkoxy, CONH 2 or alkoxycarbonyl, optionally one or more unsaturated.
  • Aryl / -en stands for example for a five- or six-membered aromatic, predominantly cyclopentadienide, phenyl / -en or phenyl / -en substituted by halogen, OH, SH, alkoxy, NO 2 , CN or alkyl.
  • - Heteroaryl / s means, for example, a six-membered aromatic which contains one to three nitrogen atoms or a five-membered aromatic which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom, optionally substituted by halogen, OH, SH, alkoxy, NO 2 , CN or Alkyl.
  • Aryl / s and heteroaryl / s also mean polyaromatic or condensed aromatic consisting of 2-8 five to seven-membered rings, optionally substituted by halogen, OH, SH, alkoxy, NO 2 , CN or alkyl.
  • Heterocycloalkyl / -en means, for example, 3-8-membered cycloalkyl / -en, which contains nitrogen, oxygen or sulfur as the heteroatom, but also stands for a polycyclic ring system consisting of 2-4 rings, which contains at least one heteroatom from the group nitrogen, oxygen or contains sulfur, optionally substituted by halogen, OH, SH, alkoxy, NO 2 , CN or alkyl.
  • Acyl means, for example, C 1-5 alkanoyl, which is optionally substituted by halogen, alkyl, cycloalkyl or aryl.
  • Acyl preferably means trifluoroacetate.
  • Halogen is the rest of a hydrohalic acid and means in particular fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkanoyloxy is, in particular, the remainder of a C 1-5 alkanoic acid, in particular CH 3 COO and CF 3 COO, which is optionally substituted by halogen, OH, SH.
  • the radicals R at asymmetric centers in compounds of the formula 1 can be in the ⁇ or ⁇ position. Accordingly, the invention encompasses both the pure diastereomers and the corresponding diastereomer mixtures.
  • the compounds according to the invention are prepared, for example, by a) using a diamine in a suitable solvent, such as, for example, CH 2 Cl 2 , on the solid phase, such as, for example, chlorotrityl resin, in the presence of a base, such as, for example Diethylisopropylamine is bound; b) a dicarboxylic acid or a dicarboxylic acid anhydride to the amine described under a), in a suitable solvent, such as, for example, a mixture of CH 2 Cl 2 / N-methylpyrolidone (NMP) (1: 1), in the presence of suitable coupling reagents, such as for example hydroxybenzotriazole (HOBt) and diisopropylcarbodiimide (DIC).
  • a suitable solvent such as, for example, CH 2 Cl 2
  • NMP N-methylpyrolidone
  • a suitable ergoline derivative such as, for example, 8 ⁇ -aminomethyl-6-methylergoline
  • a suitable solvent such as, for example, NMP
  • suitable coupling reagents such as, for example, HOBt and DIC
  • the antihypertensive effect was demonstrated in animal experiments with the bloody blood pressure measurement.
  • the substances were administered intravenously and enterally (intraduodenally) to anesthetized rabbits and rats. Dose-dependent decreases in blood pressure were then observed, but the heart rate was not affected.
  • the maximum potency after 0.5 mg / kg iv or 5 mg / kg id differs only slightly, which suggests a quick and complete enteral absorption.
  • Tables 1 and 2 Because of their antihypertensive activity, the compounds of formula 1 are suitable for use in human medicine as medicaments for hypertension disorders or disorders whose symptoms are caused by increased blood pressure.
  • the derivatives of ergoline according to the invention can be combined either alone or in combination with other commercially available and new cardiovascular agents to potentiate the activity of these compounds, thereby reducing side effects by reducing the number of those to be used Dosages is achievable.
  • the derivatives of ergoline can be used either alone or in the form of pharmaceutical preparations with physiologically compatible auxiliaries and excipients known from the prior art, it being possible in principle for all customary pharmacological uses, such as enteral or parenteral administration.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 22 mg (0.13 mmol) of terephthalic acid.
  • NMP / CH 2 CI 2 (1: 1) is reacted at 30 ° C for 8 h.
  • the resin is then washed 3 times with 1.5 ml of NMP, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH, Et 2 O each. With 1 ml of 5% TFA in
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 22 mg (0.13 mmol) frans-1,2-cyclohexanedicarboxylic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 25 mg (0.13 mmol) of tetrafluorosuccinic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 85 mg (0.13 mmol) hemin.
  • the substance was analogous to substance 16 using 18 mg (0.15 mmol) rrans-1, 2-cyclohexanediamine and 23 mg (0.13 mmol) cis / trans-1, 4-
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 17.5 mg (0.15 mmol) of trans-1, 2-cyclohexanediamine and 22 mg (0.13 mmol) of terephthalic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 21 mg (0.15 mmol) of 3- (aminomethyl) benzylamine and 15 mg (0.13 mmol) of succinic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 21 mg (0.15 mmol) of 3- (aminomethyl) benzylamine and 19 mg (0.13 mmol) of adipic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 19 mg (0.13 mmol) adipic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 23 mg (0.20 mmol) 1, 6-diaminohexane and 36 mg (0.13 mmol) 1, 1 '-ferrocendicarboxylic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 40 mg (0.20 mmol) 1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine and 19 mg (0.13 mmol) adipic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 40 mg (0.20 mmol) 1, 4-bis (3-aminopropyl) piperazine and 15 mg (0.13 mmol) succinic acid.
  • the substance was prepared analogously to substance 16 using 15 mg (0.15 mmol) 1, 4-diazacycloheptane and 36 mg (0.13 mmol) 1, 1 '-ferrocendicarboxylic acid.
  • mice Male Wistar rats with a body mass (KM) of 300-450 g were used as test animals. The rats are administered intraperitoneally (i.p.) or 70 mg / kg inactin i.v. immediately before the experiment with 50 mg / kg pentobarbital-Na. anesthetized. PE tubing is integrated into the artery (A.) carotis and vena (V.) femoralis.
  • A. artery
  • V. vena
  • heparinized 0.9% NaCl solution are infused every hour through the femoral vein and 1.2 ml through the carotid artery.
  • Arterial blood pressure is measured bloodily using a PONEMAH Haemodynamic Analyzer (HSE, March, Germany).
  • the arterial blood pressure in the Statham transducer (ISOTEC) is converted mechano-electrically via the tube in the carotid artery, amplified in the Plugsys (DBA module, type 660), digitized in the A / D converter and stored in the memory during certain time intervals of the PC.
  • the stored values are then treated with an adapted algorithm in order to determine the blood pressure parameters to be calculated for heart rate, systolic, diastolic and mean blood pressure.
  • the administration of the ergoline derivatives is carried out i.v. via the femoral vein as 5 percent EtOH-NaCI (0.9%) solution, 1 ml / kg in a dosage of 0.5 mg / kg test substance.
  • the rabbit was treated with 100 mg / kg of inactin IV immediately before the experiment. anesthetized.
  • PE tubes are integrated in the artery (A.) carotis and vena (V.) femoralis and a rigid probe for intraduodenal application (i.d.) is integrated in the duodenum.
  • Ecolid is a ganglion blocker that competitively blocks the postsynaptic cholinergic (nicotinergic) receptors in the vegetative ganglia. This interrupts the transmission of excitation in the ganglia in the vegetative nervous system in both the parasympathetic and sympathetic areas. The consequence of this is, among other things, a drop in blood pressure. In this way, central and peripheral (ie direct points of attack on the smooth Muscle) effects can be differentiated.
  • mice Male Wistar rats with KM of 300-450 g were used as test animals. The rats are treated with 70 mg / kg of inactin IV immediately before the experiment. anesthetized. PE tubing is integrated in the artery (A.) carotis and vena (V.) femoralis.
  • the administration of the ergoline derivatives is carried out i.v. via the femoral vein as 5 percent EtOH-NaCI (0.9%) solution, 1 ml / kg in a dosage of 0.5 mg / kg test substance.
  • the results of the testing are shown in Table 2.
  • the time given in the table corresponds to the time between the administration of Ecolid and the injection of the test substances.
  • the contractions and relaxations were measured isometrically using the F30 force transducer (Hugo Sachs Elektronik, March). After 60 minutes of adaptation of the vascular rings in the organ bath, the first contraction was carried out by adding KCI (45mM). After each 45-minute rest phase (two bath changes), contractions were triggered two to three times by PGF 2 ⁇ (3 ⁇ M) or phenylephrine (1 ⁇ M) until the contraction amplitude remained approximately constant. After a contraction plateau was formed, bradykinin (10nM) was added. Preparations with an intact endothelium resulted in 80-100% relaxation of the pre-contracted vessels.
  • N G -Nitro-L-arginine methyl ester (0.2nM), which inhibits NO synthesis in the endothelial cells, the vessels showed no or a strongly weakened reaction with bradykinin.
  • the substance 9703113 relaxes phenylephrine-pre-contracted vessels depending on the concentration (see Figure 1).
  • the relaxation is independent of the endothelium, since the relaxation is not significantly changed even when NO synthesis is inhibited by L-NAME.
  • Figure 1 shows the influence of substance 9703113 on isolated pulmonary arteries from pigs pre-contracted with the help of phenylephedrine.
  • Table 1.1 Influence of various 8-aminomethylergoline derivatives according to Formula 1, as well as various comparative preparations, on the arterial blood pressure of normotensive Wistar rats (dose: 0.5 mg / kg, i.v.)
  • Table 2 Influence of various 8-aminoergoline derivatives according to Formula 1, as well as a comparative preparation, on the arterial blood pressure of normotensive Wistar rats after pretreatment with Ecolid (dose: 0.5 mg / kg, i.v.)

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Derivate des Ergolins der allgemeinen Formel (1), worin R1 zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen den Rest eines Diamins und R4 zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen den Rest einer Dicarbonsäure darstellen. R?2, R3, R6, R7, R8¿ können für H oder einen organischen Rest stehen. R?7 und R8¿ sind H bzw. zusammen eine Bindung. Die Verbindungen zeigen eine starke antihypertensive Wirkung. Dabei treten diese Wirkungen nach intravenöser und enteraler Verabreichung schon bei Dosierungen im Bereich von einigen νg/kg (Körpermasse) auf. Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel gegen Blutdruckhocherkrankungen in der Humanmedizin zur Anwendung gelangen.

Description

ERGOLINAMIN-DERIVATE MIT BLUTDRUCKSENKENDER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft neue Ergolinamin-Derivate mit antihypertensiver Wirkung, insbesondere zur Anwendung in der Medizin. Etwa 10 Millionen Menschen leiden allein in Deutschland an Bluthochdruck [E. König, Bluthochdruck, Erste Warnsignale, Gefahren und Behandlung, Wort & Bild Verlag Konradshöhe GmbH & Co, Baierbrunn, 1995]. Zur Behandlung dieser Erkrankung, die als Hauptrisikofaktor verschiedener Herz-Kreislauf-Krankheiten, wie Arteriosklerose, Herzinfarkt, Gehirnschlag und Nierenschäden gilt, besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen mit neuen Wirkprinzipien, insbesondere ohne den mit bekannten Präparaten häufig auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen.
Bei bereits bekannten und in der Literatur beschriebenen Ergolinamin-Derivaten stehen antisekretorische und antiulcus-Wirkungen im Vordergrund. Des weiteren sind aus dieser Substanzklasse Stimulatoren für das Zentralnervensystem und Antiparkinson-wirksame Ergolinthiohamstoffderivate bekannt. Andere Ergolin- derivate zeigen Antiprolactin-Aktivität, Serotonin-antagonistische Effekte, sympatholytische sowie oxytocinähnliche Aktivität. Auf der Suche nach neuen Antihypertensiva wurden von den meist pressorisch wirksamen Mutterkornalkaloiden auch wenige 8ß-Aminomethylergolinderivate mit antihypertensiver Wirkung gefunden, wobei Harnstoff- und Thioharnstoffderivate [A. Temperilli, D. Ruggieri, P. Salvati, Eur. J. Med. Chem., 1988, 23, 77.] oder metallorganische Derivate des 8ß-Aminomethy!ergolins als Strukturelemente fungieren. Es ist bekannt, daß nach Anwendung von Antihypertensiva, wie zum Beispiel Clonidin, Reserpin, Nifedipin, Dihydralazin sowie bekannten Harnstoff- uπd Thiohamstoffde vaten des 8ß-Aminomethylergolins, ein Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auftreten, vor allem Übelkeit, Diarrhöe, Müdigkeit, Depressionen und Ödeme.
Insgesamt wird eingeschätzt, daß bekannte antihypertensiv wirkende Arzneistoffe die Forderungen nach hinreichender blutdrucksenkender Aktivität und guter Verträglichkeit nicht erfüllen, was die Suche nach neuen Verbindungen, vor allem mit neuen Wirkmechanismen, erforderlich macht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete, gut lösliche, selektiv wirkende und gut verträgliche Arzneistoffe bereitzustellen, die eine hohe antihypertensive Wirksamkeit nach enteraler und parenteraler Verabreichung besitzen. Die Verbindungen sollen eine effektive Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen ermöglichen und besser verträglich sein als bisher in der Anwendung befindliche Therapeutika.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung neuartiger 8ß- Aminomethylergoiin-Derivate gelöst, die eine über eine Dicarbonsäure gekuppelte Diamin-Struktureinheit enthalten. Überraschend wurde gefunden, daß 8ß-Amino- methylergolin-Derivate, die über die Aminomethylgruppe mittels einer Dicarbonsäure an ein Diamin gebunden sind, eine ausgeprägte antihypertensive Wirkung besitzen, wobei sowohl das Ausmaß der Blutdrucksenkung als auch die Wirkdauer des pharmakologischen Effektes über die Kombination Diamin/Dicarbonsäure geregelt werden und sich Struktur-Wirkungsbeziehungen ableiten lassen. Aufgrund der Molekülstrukturen der eingeführten Seitenkette, die von gewöhnlichen Peptiden stark abweicht, ergeben sich neue Wirkprinzipien. Die getesteten Verbindungen zeigen bei intravenöser und enteraler
(intraduodenaler) Applikation von 0,1 bis 5 mg/kg Körpermasse an narkotisierten Ratten eine dosisabhängige und anhaltende, hohe blutdrucksenkende Wirkung und zeigen an isolierten Gefäßen eine hohe Selektivität am α Rezeptor.
Die Blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht durch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem verursacht.
In der therapeutischen Anwendung befindliche Substanzen wie Minoxidil und Dihydroergocornin werden in ihrer Wirkung von den erfindungsgemäßen Substanzen um ein Vielfaches übertroffen. Die häufig bei Lysergsäurederivaten beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen können durch sehr viel niedrigere Wirkdosen vermieden werden.
Die erfindungsgemäßen Aminoergolin-Derivate haben die allgemeine Formel 1 :
(1 ) worin
R5 = H, Alkyl, Aryl, Acyl, CN; R6 = H, Alkyl, Halogen; R7, R8 = H oder zusammen eine Bindung;
R1 zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen der Rest eines Diamins ist, R4 zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen der Rest einer Dicarbonsäure ist, R2 H, Acyl und R3= H darstellen, oder R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest R1 bedeuten und Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze dieser Verbindungen.
Insbesondere haben R1 und R4 die folgenden Bedeutungen: a) R1 und R4 sind unabhängig voneinander C C^-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt, das gegebenenfalls durch O, S, NR9, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch R substituiert ist,
R9 = Alkyl, Benzyl, Aryl, Acyl,
R10 = R9, ferner Halogen, OH, SH, NO2, CN; b) R1 und R4 sind unabhängig voneinander C1-C10-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt, das eine oder mehrere isolierte und konjugierte Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch R10 substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch O, S, NH, NR9, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen ist; c) R1 und R4 sind unabhängig voneinander Cycloalkylen bzw. Heterocycloalkylen mit 3-8 Ringgliedern oder solche Cyclen mit gegebenenfalls 1 - 2 Brücken mit jeweils 1 - 3 Kettengliedern, die C,O, NH, NR9, S enthalten, sowie Arylen bzw. Heteroarylen mit 5-7 Ringgliedem, die gegebenenfalls durch R10 substituiert sind; d) R1 und R4 sind unabhängig voneinander zwei über R1 verbundene Cycloalkylene, die im Ring gegebenenfalls durch O, S, NH, NR9 unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls durch R10, O oder S substituiert sind;
R11 = Alkylen, O, S, S2, NR9. Ferner kann R4 die folgenden Bedeutungen besitzen: a) R4 kann für zwei über R12 verbundene Arylen- bzw. Heteroarylenreste stehen; R12 = Alkylen, Fe, O, S, S2, NR9 b) R4 kann Porphyrindiyl sein, gegebenenfalls ein oder mehrfach subsituiert mit Alkyl, ein oder mehrfach ungesättigt, mit Zentralatomen wie z.B. Zn, Ca, Mg und Fe, wobei eine nach der Komplexierung auftretende Restladung durch ein
Anion einer pharmazeutisch akzeptablen Säure neutralisiert wird.
Salze von Verbindungen der Formel 1 sind insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salze und können durch Quartemisierung entstanden sein, entweder durch Umsetzung des Produktes mit herkömmlichen Alkylantien oder unter Verwendung von Bausteinen, die bereits quarternisiert waren. Erfindungsgemäße Salze sind ferner solche, die durch Protonierung der Verbindungen der Formel 1 entstanden sind durch Umsetzung mit ein- bis dreiwertigen Säuren mit einer maximalen Ladung, die der Anzahl der protonierbaren Positionen, in den meisten Fällen der Anzahl der implementierten Stickstoff atome, entspricht. Als Säuren können hierbei anorganische Säuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure und Phosphorsäure, bzw. deren Amide oder andere pharmakologisch unbedenkliche Derivate verwendet werden. Die organischen Säuren können zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäure wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2- Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1 ,2- disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2- sulfonsäure sein.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen gemäß Formel 1 , in denen
R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= CH3 sind,
R und R4 stehen unabhängig voneinander für fünf- bis achtgliedriges Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach ungesättigt, oder für Aryl und Heteroaryl, bestehend aus ein oder zwei Ringen mit einer Ringgröße von 5 bis 7 Gliedern. Die genannten Cyclen können gegebenenfalls substituiert sein mit Halogen, Nitro, Amino oder durch Alkyl substituiertes Amino, Alkoxy, OH, SH, O und S. Die aufgeführten Heterocycien können ein oder mehrere Heteroatome enthalten insbesondere N, O oder S. Des weiteren können R1 und R4 C2-C8- Alkylen sein, das gegebenenfalls durch ein bis drei, vorzugsweise ein, 5-7- gliedrige gesättigte, ein oder mehrfach ungesättigte Cyclen, Heterocycien sowie Aryle oder Heteroaryie, unterbrochen sein kann, die Heteroatome können hierbei Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder durch R9 substituierter Stickstoff sein.
Solche Verbindungen der Formel 1 , in denen R2, R3, R6, R7, R8= H, R5= CH3 bedeuten, sind insbesondere die in der folgenden Tabelle dargestellten.
In der vorstehenden Beschreibung gelten folgende Bedeutungen: - Alkyl/-en steht (auch in zusammengesetzten Bedeutungen wie Alkoxy, Alkoxycarbonyl, usw.) insbesondere für CrC5-Alkyl/-en sowie durch -CN, -NO2, Dialkylamin, Halogen, OH, SH, -O-Alkyl (Alkoxy), -CONH2 oder Alkoxycarbonyl substituiertes C1-C5-Alkyl/-en, gegebenenfalls ein oder mehrfach ungesättigt.
- Cycloalkyl/-en bedeuten insbesondere C3-C8-Cycloalkyl/-en sowie durch CN, NO2, Dialkylamin, Halogen, OH, SH, Alkoxy, CONH2 oder Alkoxycarbonyl substituiertes Cycloalkyl/-en, gegebenenfalls ein oder mehrfach ungesättigt.
- Aryl/-en steht z.B. für einen fünf- oder sechsgliedrigen Aromaten, vorwiegend Cyclopentadienid, Phenyl/-en oder durch Halogen, OH, SH, Alkoxy, NO2, CN oder Alkyl substituiertes Phenyl/-en. - Heteroaryl/-en bedeutet z.B. einen sechsgliedrigen Aromaten, der ein bis drei Stickstoffatome enthält bzw. einen fünfgliedriger Aromaten, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH, SH, Alkoxy, NO2, CN oder Alkyl.
- Aryl/-en und Heteroaryl/-en bedeuten auch Polyaromat oder kondensierter Aromat bestehend aus 2 - 8 fünf bis siebengliedrigen Ringen, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH, SH, Alkoxy, NO2, CN oder Alkyl.
Heterocycloalkyl/-en bedeutet z.B. 3-8-gliedriges Cycloalkyl/-en, das Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom enthält, steht aber auch für ein polycyclisches Ringsystem bestehend aus 2 - 4 Ringen, das zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH, SH, Alkoxy, NO2, CN oder Alkyl.
- Acyl bedeutet z.B. C1-5 -Alkanoyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl substituiert ist. Bevorzugt bedeutet Acyl Acetat und Trifluoracetat.
- Halogen ist der Rest einer Halogenwasserstoffsäure und bedeutet insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder lod.
- Alkanoyloxy ist insbesondere der Rest einer gegebenenfalls durch Halogen , OH, SH, substituierten C1-5 - Alkansäure, insbesondere CH3COO und CF3COO. Die Reste R an asymmetrischen Zentren in Verbindungen der Formel 1 können in der α- oder ß-Position stehen. Dementsprechend umfaßt die Erfindung sowohl die reinen Diastereomeren als auch die entsprechenden Diastereomerengemische. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zum Beispiet hergestellt, indem in an sich bekannter Weise a) ein Diamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel CH2CI2, an die Festphase, wie zum Beispiel Chlorotrityl-Harz, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Diethylisopropylamin, gebunden wird; b) eine Dicarbonsäure bzw. ein Dicarbonsäureanhydhd an das unter a) beschriebene Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Gemisch aus CH2CI2/N-Methylpyrolidon (NMP) (1 :1 ), in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, wie zum Beispiel Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Diisopropylcarbodiimid (DIC), gekuppelt wird; c) ein geeignetes Ergolin-Derivat, wie zum Beispiel 8ß-Aminomethyl-6-methyl- ergolin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel NMP, in Gegenwart geeigneter Kupplungsreagentien, wie zum Beispiel HOBt und DIC, an das wie unter b) beladene Harz gekuppelt wird; d) die unter c) dargestellte Substanz mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure (TFA), vom Trägermaterial abspalten wird, wobei man
Verbindungen der Formel 1 erhält, die Salze der Trifluoressigsäure darstellen; e) die wie unter d) erhaltene Substanz mit geeigneten Basen, wie zum Beispiel K2CO3, in das freie Amin überführt wird; f) die nach e) dargestellten Derivate mit Säuren, wie zum Beispiel HCI, Essigsäure oder Ammoniumsalzen, wie beispielsweise NH4CI sowie mit Alkyl- und Benzylhalogeniden, wie zum Beispiel Mel, PhCH2Br zu den entsprechenden Ammoniumsalzen umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel 1 erhält, die Ammoniumsalze oder quartemierte Aminoverbindungen darstellen; g) die nach e) dargestellten Derivate mit Acylierungsmitteln, wie zum Beispiel Acetanhydrid, in Gegenwart basischer Lösungsmittel, wie zum Beispiel Pyridin, zu den entsprechenden Acylamido-Derivaten umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel 1 erhält, in denen R2= Acyl sind. Die antihypertensive Wirkung wurde tierexpeπmentell mit der blutigen Blutdruckmessung nachgewiesen. Dazu wurden die Substanzen intravenös und enteral (intraduodenal) narkotisierten Kaninchen und Ratten appliziert. Danach wurden dosisabhängige Blutdrucksenkungen beobachtet, wobei die Herzfrequenz nicht beeinträchtigt war. Die maximale Wirkungsstärke nach 0.5 mg/kg i.v. oder 5 mg/kg i.d. unterscheidet sich nur unwesentlich, was auf eine schnelle und vollständige enterale Resorption schließen läßt. Die Ergebnisse ausgewählter Verbindungen sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt. Die Verbindungen der Formel 1 eignen sich auf Grund ihrer antihypertensiven Wirksamkeit zur Anwendung in der Humanmedizin als Arzneimittel gegen Bluthochdruckerkrankungen oder Erkrankungen, deren Symptomatik durch erhöhten Blutdruck bedingt ist.
Die erfindungsgemäßen Derivate des Ergolins können entweder allein oder in Kombination mit anderen handelsüblichen und neuen Herz-Kreislauf-Mitteln zur Potenzierung der Aktivität dieser Verbindungen kombiniert werden, wodurch eine Verringerung von Nebenwirkungen durch Herabsetzung der einzusetzenden Dosierungen erreichbar ist.
Bei den genannten Erkrankungen können die Derivate des Ergolins entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten mit physiologisch verträglichen, aus dem Stand der Technik bekannten Hilfs- und Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen, wie enterale oder parenterale Applikation, möglich sind.
Die Darstellung der Derivate des Ergolins soll nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, einschließlich der Befunde der blutigen Blutdruckmessung näher erläutert werden.
1. Substanz 1 (9703113): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4- frans-Cyclohexan; R4= 1 ,4-c/s/frans-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol); 1 ,0 g (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 350 mg (3.06 mmoi) trans-1 ,4- Diaminocyclohexan, 2.0 ml Diisopropylethylamin (DIEA), 4.0 ml CH2CI2 werden 6 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 0.5 ml CH3OH wird noch 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 3 ml CH3OH, CH2CI2, i-PrOH, Et2O gewaschen. Anschließend wird 8 h in 4 ml NMP (N-Methylpyrrolidon)/CH2CI2 (2:1 ) mit 450 mg (2.61 mmol) cis/trans-1 ,4-Cyclohexandicarbonsäure, 1.30 g (8.5 mmol) HOBt und 0.95 ml (6.13 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 4 ml NMP, CH2CI2 und Et2O wird 3 Mal gewaschen. Nach Zugabe von 550 mg (2.15 mmol) 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin 4 ml NMP/CH2CI2 (1 :1 ) wird 8 h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 3 ml NMP, CH2CI2, CH3OH, Et2O gewaschen. Mit 4 ml 5%iger Trifluoressigsäure (TFA) in CH2CI2 wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 1.5 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 252 mg (36.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 507.2 m/e. Ber.: C 55.65, H 6.18, N 9.54, Gef.: C 55.00, H 6.02, N 9.70%.
2. Substanz 2 (9703113.1 ): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-frans-Cyclohexan; R4= 1 ,4-c/s frans-Cyclohexan; C30H43N5O2 (505.69 g/mol);
100 mg (0.14 mmol) der Substanz 1 werden in 1 .5 ml CH2Cl2 mit 50 mg K2CO3 4 h bei 20°C gerührt. Anschließend wird filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 65 mg (94.0 %), weißes Pulver; [M+H]+= 507.6 m/e. 3. Substanz 3 (9703112): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4- frans-Cyclohexan; R4= p-Phenyien; C34H39F6N5O6 (727.70 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (35.5 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 501 .1 m/e.
4. Substanz 4 (9703158): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4- Cyclohexan; R4= c/s-1 ,2-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 20 mg (0.13 mmol) c/s-1 ,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid dargestellt. Ausbeute: 14 mg (41.0 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 507.5 m/e. 5. Substanz 5 (9703159): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R = 1 ,4-Cyclohexan; R4= cis/trans-λ ,3-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) eis/tränst ,3-Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt. Ausbeute: 15 mg (43.9 %), farbloses, zähes Öl; [M-2TFA+H]+= 507.4 m/e.
6. Substanz 6 (9703152): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1, R4= 1 ,4-frans-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol);
100 mg (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 35 mg (0.31 mmol) trans-1 ,4- Diaminocyclohexan, 0.5 ml DIEA, 1.5 ml CH2CI2 werden 6 h bei 25°C gerührt.
Nach Zugabe von 0.2 ml CH3OH wird weitere 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 1 ml CH3OH, CH2CI2, i-PrOH, Et2O gewaschen.
Anschließend wird 8 h in 2 ml NMP/CH2CI2 (2:1 ) mit 45 mg (0.26 mmol) frans-1 ,4-
Cyclohexandicarbonsäure, 130 mg (0.85 mmol) HOBt und 0.1 ml (6.2 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 1.5 ml NMP, CH2CI2 und Et2O wird 3 Mal gewaschen.
Nach Zugabe von 55 mg (0.21 mmol) 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin 2 ml
NMP/CH2CI2 (1 :1 ) wird 8 h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 1.5 ml NMP, CH2CI2, CH3OH, Et2O gewaschen. Mit 1 ml 5%iger TFA in
CH2CI2 wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 0.5 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 43 mg (62.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 507.4 m/e.
7. Substanz 7 (9703153): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4- Cyclohexan; R4= trans- ,2-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.13 mmol) frans-1 , 2-Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (43.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 507.4 m/e. 8. Substanz 8 (9703150): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = frans-1 ,4-Cyclohexan; R4= o-4,5-Dichlorophenylen; C34H37CI2F6N5O6 (796.59 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 4,5-Dichlorophthalsäure dargestellt. Ausbeute: 17 mg (45.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 570.2 m/e.
9. Substanz 9 (9703154): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = trans-
1 ,4-Cyclohexan; R4= 2,3,5,6-Tetrafluor-p-phenylen; C34H35F10N5O6 (799.7 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 2,3,5,6-Tetrafluorterephthalsäure dargestellt. Ausbeute: 14 mg (37.6 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 573.1 m/e.
10. Substanz 10 (9703156): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = frans-1 , 4-Cyclohexan; R4= 3,4,5,6-Tetrafluor-o-phenylen; C34H35F10N5O6
(799.7 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 31 mg (0.13 mmol) 3,4,5,6-Tetrafluorphthalsäure dargestellt. Ausbeute: 12 mg (32.3 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 573.2 m/e. 1 1. Substanz 11 (9703157): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = frans-1 ,4-Cyclohexan; R4= 1 ,2-Tetrafluorethylen; C30H35F10N5O6 (751.6 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 25 mg (0.13 mmol) Tetrafluorbernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (45.8 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 525.1 m/e.
12. Substanz 12 (9703136): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-Cyclohexan; R4= 2,3-cis-Norbomen; C35H43F6N5O6 (743.75 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 24 mg (0.13 mmol) cis-5-Norbornen-endo-2,3-dicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 15 mg (43.4 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 517.8 m/e.
13. Substanz 13 (9703137): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-Cyclohexan; R4= 3,5-(2,6-Dimethylpyridin); C35H42F6N6O6 (756.75 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 26 mg (0.13 mmol) 2,6-Dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 15 mg (42.6 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 530.3 m/e. 14. Substanz 14 (9703134): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-Cyclohexan; R4= 3,3'-[1 ,2-Bis(5-oxopyrrolidino)ethan]; C38H49F6N7O8 (845.84 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 37 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ethylen-bis-(5-oxopyrrolidin-3-carbonsäure) dargestellt. Ausbeute: 15 mg (38.1 %), gelbliches Öl; [M-2TFA+H]+= 619.7 m/e.
15. Substanz 15 (9703135): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-Cyclohexan; R4= 1 R,3S-(+)-1 '-Methyl-2,2'-dimethylcyclopentan; C36H49F6N5O6 (761.81 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 26 mg (0.13 mmol) (1 R,3S)-(+)-Camphersäure dargestellt. Ausbeute: 17 mg (48.0 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 535.4 m/e.
16. Substanz 16 (9703106): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-frans-Cyclohexan; R4= 1 , 1 '-Ferrocen; C38H43FeF6N5O6 (835.62 g/mol);
50 mg (0.93 mmol/g) Clorotrityl-Harz, 17.5 mg (0.15 mmol) frans-1 ,4- Diaminocyclohexan, 0.3 ml DIEA, 1.0 ml CH2CI2 werden 6 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von 0.2 ml CH3OH wird weitere 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 3 Mal mit je 1 ml CH3OH, CH2CI2, i-PrOH, Et2O gewaschen. Anschließend wird 8 h in 1 .5 ml NMP/CH2CI2 (2:1 ) mit 36 mg (0.13 mmol) 1 , 1 '- Ferrocendicarbonsäure, 70 mg (0.46 mmol) HOBt und 50 μl (3.2 mmol) DIC bei 30°C umgesetzt. Mit je 2 ml NMP, CH2CI2 und Et2O wird 3 Mal gewaschen. Nach Zugabe von 30 mg (0.12 mmol) 8ß-Aminomethyl-6-methylergolin 2 ml NMP/CH2Cl2 (1 :1 ) wird 8 h bei 30°C umgesetzt. Anschließend wird das Harz 3 Mal mit je 1.0 ml NMP, CH2CI2, CH3OH, Et2O gewaschen. Mit 0.5 ml 5%iger TFA in CH2CI2 wird die Substanz abgespalten. Das Harz wird abfiltriert und zweimal mit 0.2 ml Methanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 17 mg (43.7 %), gelbbraunes, zähes Öl; [M-2TFA+H]+= 609.8 m/e. 17. Substanz 17 (9703155): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = rrans-1 ,4-Cyclohexan; R4= 6,6'-Dithionicotin; C38H41F6N7O6S2 (869.9 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.13 mmol) 6,6'-Dithionicotinsäure dargestellt. Ausbeute: 16 mg (39.6 %), hellbraunes Pulver; [M-2TFA+H]+= 642.5 m/e.
18. Substanz 18 (9703118): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-rrans-Cyclohexan; R4= Hemin; C60H65CIFeF6N9O6 (1213.56 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 85 mg (0.13 mmol) Hemin dargestellt.
Ausbeute: 18 mg (31.9 %), schwarzes Pulver; [M-CI]+= 952.3 m/e.
19. Substanz 19 (9703163): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = frans-1 , 2-Cyclohexan; R4= c/s/rrans-1 ,4-Cyclohexan; C34H45F6N5O6 (733.76 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 18 mg (0.15 mmol) rrans-1 ,2-Cyclohexandiamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans-1 ,4-
Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 14 mg (41.0 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 507.6 m/e.
20. Substanz 20 (9703164): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = frans-1 ,2-Cyclohexan; R4= 1 ,4-Phenylen; C34H39F6N5O6 (727.70 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 17.5 mg (0.15 mmol) trans-1 , 2-Cyclohexandiamin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (35.5 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 501.1 m/e.
21 . Substanz 21 (9703126): Formel 1 mit a R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= p-Phenylen; C36H37F6N5O6 (749.71 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt. Ausbeute: 16 mg (45.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 523.1 m/e. 22. Substanz 22 (9703166): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= cis/trans- ,4-Cyclohexan; C36H49N5O6 (647.82 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans- ,4- Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt. Die Abspaltung erfolgte vom Harz mit konzentrierter Essigsäure. Ausbeute: 15 mg (49.8 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 529.1 m/e.
23. Substanz 23 (9703120): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= Ethylen; C32H37F6N5O6 (701.7 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (36.8 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 475.3 m/e. 24. Substanz 24 (9703123): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= butylen; C34H41F6N5O6 (729.72 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (44.2 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 503.0 m/e.
25. Substanz 25 (9703131): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= cis/trans-1 ,4-Cyclohexan; C36H43F6N5O6 (755.76 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 23 mg (0.13 mmol) cis/trans ,A-
Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (42.7 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 529.2 m/e.
26. Substanz 26 (9703161): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= 2,3,5,6-Tetrafluor-p-phenylen; C36H33F10N5O6 (820.58 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 31 mg (0.13 mmol) 2,3,5,6- Tetrafluorterephthalsäure dargestellt. Ausbeute: 15 mg (39.3 %), graues Pulver; [M-2TFA+H]+= 593.8 m/e.
27. Substanz 27 (9703162): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= 3,4,5,6-Tetrafluor-o-phenylen; C36H33F10N5O6
(820.58 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzylamin und 31 mg (0.13 mmol) 3,4,5,6- Tetrafluorphthalsäure dargestellt. Ausbeute: 16 mg (41.9 %), graues Pulver; [M-2TFA+H]+= 593.8 m/e.
28. Substanz 28 (9703129): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R = 1 ,3-Bismethylenphenyl; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C40H41FeF6N5O6 (857.64 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 3-(Aminomethyl)-benzyiamin und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '- Ferrocendicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 20 mg (50.1 %), gelbbraunes Pulver; [M-2TFA+H]+= 631.7 m/e.
29. Substanz 29 (9703140): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 2,3-cis-Norbornen; C37H47F6N5O6 (771.80 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1 ,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 24 mg (0.13 mmol) cis-5-Norbornen- endo-2,3-dicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 17 mg (47.4 %), farbloses Pulver; [M-2TFA+H]+= 545.7 m/e.
30. Substanz 30 (9703141 ): Formel 1 mit R2, R3, Rδ, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 3,5-(2,6-Dimethylpyridin); C37H46F6N6O6 (784.79 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1 ,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 26 mg (0.13 mmol) 2,6- Dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (32.9 %), farbloses Pulver; [M-2TFA+H]+= 558.6 m/e.
31. Substanz 31 (9703138): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 3,3'-[1 ,2-Bis(5-oxopyrrolidino)ethan];
C40H53F6N7O8 (873.90 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1 ,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 37 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ethylen-bis- (5-oxopyrrolidin-3-carbonsäure) dargestellt. Ausbeute: 13 mg (32.0 %), farbloses, zähes Öl; [M-2TFA+H]+= 648.1 m/e.
32. Substanz 32 (9703139): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 1 R,3S-(+)-1 '-Methyl-2,2'- dimethylcyclopentan; C38H53F6N5O6 (789.86 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 28 mg (0.20 mmol) 1 ,3-Bis(aminomethyl)cyclohexan und 26 mg (0.13 mmol) (1 R,3S)-(+)- Camphersäure dargestellt. Ausbeute: 12 mg (32.7 %), farbloses, zähes Öl; [M-2TFA+H]+= 563.7 m/e. 33. Substanz 33 (9703130): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C40H47FeF6N5O6 (863.7 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1 ,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) dargestellt. Ausbeute: 15 mg (37.4 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 637.3 m/e.
34. Substanz 34 (9703132): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= 1 ,4-c/s frans-Cyclohexan; C36H49F6N5O6 (761.82 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1 ,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 22 mg (0.13 mmol) cis/trans-1 ,4-Cyclohexandicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (42.3 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 535.4 m/e. 35. Substanz 35 (9703121): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R = 1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= Ethylen; C32H43F6N5O6 (707.7 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1 ,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt. Ausbeute: 13 mg (42.5 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 481.0 m/e.
36. Substanz 36 (9703124): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 =
1 ,3-Bismethylencyclohexan; R = 1 ,4-Butylen; C34H47F6N5O6 (735.77 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1 ,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt. Ausbeute: 14 mg (40.9 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 509.2 m/e.
37. Substanz 37 (9703127): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 =
1 ,3-Bismethylencyclohexan; R4= p-Phenylen; C36H43F6N5O6 (755.8 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 22 mg (0.15 mmol) 1 ,3-Bisaminomethylcyclohexan (Isomerengemisch) und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt. Ausbeute: 16 mg (45.5 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 529.2 m/e. 38. Substanz 38 (9703144): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-Bismethylenphenyl; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C40H41FeF6N5O6 (857.64 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 21 mg (0.15 mmol) 4-(Aminomethyl)-benzylamin und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1'- Ferrocendicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 15 mg (37.6 %), gelbbraunes Pulver; [M-2TFA+H]+= 631.7 m/e.
39. Substanz 39 (9703143): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 3- Oxo-1 ,5-pentylen; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C36H41FeF6N5O7 (825.60 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 15 mg (0.15 mmol) 1 ,4-Diazacycloheptan und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ferrocendicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 14 mg (36.5 %), gelbbraunes Pulver; [M-2TFA+H]+= 598.4 m/e.
40. Substanz 40 (9703114): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,4-frans-Cyclohexan; R4= 1 , 4-Butylen; C32H43F6N5O6 (707.71 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 13 mg (39.5 %), weißes Pulver; [M-2TFA+H]+= 481.2 m/e. 41. Substanz 41 (9703147): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Propylen; R = 1 ,1 '-Ferrocen; C35H39FeF6N5O6 (795.66 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 17 μl (0.20 mmol) 1 ,3-Diaminopropan und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ferrocendicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 12 mg (32.4 %), gelbbraunes Öl; [M-2TFA+H]+= 569.0 m/e.
42. Substanz 42 (9703148): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = 1 ,3-Ethylen; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C34H37FeF6N5O6 (781.63 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 13.5 μl (0.20 mmol) Ethylendiamin und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ferrocendicarbonsäure dargestellt. Ausbeute: 1 1 mg (30.3 %), gelbbraunes Öl; [M-2TFA+H]+= 555.2 m/e.
43. Substanz 43 (9703149): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = Hexamethylen; R = 1 ,1 '-Ferrocen; C38H45FeF6N5O6 (837.65 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 23 mg (0.20 mmol) 1 ,6-Diaminohexan und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (30.8 %), gelbbraunes Pulver; [M-2TFA+H]+= 61 1 .0 m/e.
44. Substanz 44 (9703133): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = N,N'-Bis-(3-propylen)piperazin; R4= 1 ,4-Cyclohexan; C42H57F12N7O10 (1047.87 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1 ,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 23 mg (0.13 mmol) c/s/raπs-1 ,4- Cyclohexandicarbonsäure (Isomerengemisch) dargestellt. Ausbeute: 21 mg (43.1 %), farbloses, zähes Öl; [M-4TFA+H]+= 593.0 m/e.
45. Substanz 45 (9703122): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = N,N'-Bis-(3-propylen)piperazin; R4= 1 ,4-Butylen; C40H55F12N7O10 (1021.90 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1 ,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 19 mg (0.13 mmol) Adipinsäure dargestellt.
Ausbeute: 16 mg (33.7 %), weißes Pulver; [M-4TFA+H]+= 567.0 m/e.
46. Substanz 46 (9703125): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = N,N'-Bis-(3-propylen)piperazin; R = p-Phenylen; C42H51F12N7O10 (1041.9 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1 ,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 22 mg (0.13 mmol) Terephthalsäure dargestellt. Ausbeute: 22 mg (45.4 %), farbloses, zähes Öl; [M-4TFA+H]+= 587.1 m/e.
47. Substanz 47 (9703128): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = N,N'-Bis-(3-propylen)piperazin; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C46H55FeF12N7O10 (1149.8 g/mol); Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1 ,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin dargestellt. Ausbeute: 21 mg (39.3 %), farbloses, zähes Öl; [M-4TFA+H]+= 695.3 m/e.
48. Substanz 48 (9703119): Formel 1 mit R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = N,N'-Bis-(3-propylen)piperazin; R4= Ethylen; C38H51F12N7O10 (993.9 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 40 mg (0.20 mmol) 1 ,4-Bis(3-aminopropyl)piperazin und 15 mg (0.13 mmol) Bernsteinsäure dargestellt.
Ausbeute: 15 mg (32.4 %), farbloses, zähes Öl; [M-4TFA+H]+= 539.3 m/e.
49. Substanz 49 (9703142): Formel 1 mit R2, R3 zusammen CH2CH2; R6, R7, R8= H; R5= Me; R1 = CH2CH2CH2; R4= 1 ,1 '-Ferrocen; C37H41FeF6N5O6 (821.60 g/mol);
Die Substanz wurde analog der Substanz 16 unter Verwendung von 15 mg (0.15 mmol) 1 ,4-Diazacycloheptan und 36 mg (0.13 mmol) 1 ,1 '-Ferrocendicarbonsäure dargestellt.
Ausbeute: 12 mg (31.4 %), gelbbraunes Öl; [M-2TFA+H]+= 595.8 m/e.
50. Testung an Ratten
Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Ratten mit einer Körpermasse (KM) von 300 - 450 g verwendet. Die Ratten werden unmittelbar vor dem Experiment mit 50 mg/kg Pentobarbital-Na intraperitoneal (i.p.) oder 70 mg/kg inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE-Schläuche eingebunden.
Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 2.5 ml heparinisierte 0.9%ige NaCI-Lösung über die V. femoralis und 1.2 ml über die A. carotis infundiert. Der arterielle Blutdruck wird blutig mit einem PONEMAH Haemodynamic Analyzer (HSE, March, Deutschland) gemessen. Über den Schlauch in der A. carotis wird der arterielle Blutdruck im Statham-Tansducer (ISOTEC) mechano- elektrisch gewandelt, im Plugsys (DBA-Modul, Typ 660) verstärkt, im A/D-Wandler digitalisiert und während bestimmter Zeitintervalle in den Speicher des PC eingelesen. Danach werden die gespeicherten Werte mit einem angepaßten Algorithmus behandelt, um die zu errechnenden Blutdruckparameter für Herzrate, systolischen, diastolischen und mittleren Blutdruck zu ermitteln.
Die Verabreichung der Ergolinderivate erfolgt i.v. über die Femoralvene als 5proz. EtOH-NaCI (0.9%)-Lösung, 1 ml/kg in einer Dosierung von 0.5 mg/kg Testsubstanz.
Die Ergebnisse der Tesung sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Tabelle enthält zusätzlich Daten von aus der Literatur bekannten Vergleichs-Verbindungen. 51. Intraduodenale Testung von 9703113
Als Versuchstier wurde ein weibliches Kaninchen (Weißer Neuseeländer) mit einer Körpermasse (KM) von 3.3 kg verwendet. Das Kaninchen wurde unmittelbar vor dem Experiment mit 100 mg/kg Inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE-Schläuche und in das Duodenum wird eine starre Sonde für die intraduodenale Applikation (i.d.) eingebunden.
Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 30 ml heparinisierte 0.9%ige NaCI-Lösung über die V. femoralis und 7 ml über die A. carotis infundiert. Die Verabreichung der Ergolinderivate erfolgt i.d. über die Duodenalsonde als 5proz. EtOH-NaCI (0.9%)-Lösung, 1 ml/kg in einer Dosierung von 0.5 mg/kg Testsubstanz.
Ergebnis:
Druckparameter Systolisch Diastolisch Mittlerer Herzrate Zeit
(mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) (Schläge/min) (min)
Ausgang 113 99 105 278 0
Minimum 87 75 81 260 170
Senkung (%): 23 24 23 7
Versuchsende 102 83 91 300
Die maximale Blutdrucksenkung gegenüber dem Ausgangswert lag zwischen 20 und 30%. Während der Blutdrucksenkung war die Herzrate im Vergleich zum Versuchsausgang nur geringfügig vermindert. 52. Testung ausgewählter Substanzen nach Blockierung der vegetativen Nervenbahnen mit Ecolid
Ecolid ist ein Ganglienblocker, der in den vegetativen Ganglien die postsynaptischen cholinergen (nikotinergen) Rezeptoren kompetitiv blockiert. Dadurch wird die Erregungsübertragung in den Ganglien im vegetativen Nervensystem sowohl im Bereich des Parasympathikus als auch des Sympathikus unterbrochen. Die Folge davon ist u.a. ein Abfall des Blutdrucks. Es können auf diese Weise zentrale und periphere (d.h. direkte Angriffspunkte an der glatten Muskulatur) Effekte differenziert werden.
Als Versuchstiere wurden männliche Wistar-Ratten mit KM von 300 - 450 g verwendet. Die Ratten werden unmittelbar vor dem Experiment mit 70 mg/kg Inactin i.v. narkotisiert. In Arteria (A.) carotis und Vena (V.) femoralis werden PE- Schläuche eingebunden.
Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes und zur Verhinderung von Thrombenbildung in den PE-Schläuchen der Blutgefäße werden stündlich 2.5 ml heparinisierte 0.9%ige NaCI-Lösung über die V. femoralis und 1.2 ml über die A. carotis infundiert. Vor der Testung der Ergolinderivate wurden die Versuchstiere mit Ecolid (Dosis: 0.5 mg/kg, i.v.) behandelt.
Die Verabreichung der Ergolinderivate erfolgt i.v. über die Femoralvene als 5proz. EtOH-NaCI (0.9%)-Lösung, 1 ml/kg in einer Dosierung von 0.5 mg/kg Testsubstanz. Die Ergebnisse der Testung sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Die in der Tabelle angegebene Zeit entspricht dem Zeitraum zwischen der Gabe von Ecolid und der Injektion der Testsubstanzen.
53. Relaxations-Untersuchungen an isolierten Gefäßen mit 9703113 Seitenäste der Arteria pulmonalis vom Schwein (frische Präparate vom Schlachthof) wurden vorsichtig freipräpariert, das umgebende Lungenparenchym und Bindegewebe entfernt. Die Gefäße wurden in ca. 2-3 mm breite Ringe geschnitten und zwischen L-förmig gebogenen Platindrähten in Organbädern fixiert. Die 10 ml Organbäder enthielten als Medium Krebs-Henseleit-Lösung, welche auf 37°C temperiert und mit einem Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast wurde. Die fixierten Gefäßringe wurden mit einer Spannung von 2g vorbelastet, welche während der Versuchsdauer konstant gehalten wurde.
Die Kontraktionen und Relaxationen wurden isometrisch mittels Kraftaufnehmer F30 (Hugo Sachs Elektronik, March) gemessen. Nach 60-minütiger Adaptionszeit der Gefäßringe im Organbad erfolgte die erste Kontraktion durch Zugabe von KCI (45mM). Nach jeweils 45-minütiger Ruhephase (zweimaliger Badwechsel) wurden im folgendem zwei- bis dreimal Kontraktionen durch PGF2α (3μM) oder Phenylephrin (1μM) ausgelöst, bis die Kontraktionsamplitude annähernd konstant blieb. Nach Ausbildung eines Kontraktionsplateaus wurde Bradykinin (10nM) zugegeben. Bei Präparaten mit intaktem Endothel kam es zu einer 80-100%igen Relaxation der vorkontrahierten Gefäße. Nach mechanischer Entfernung des Endothels oder 15 minütiger Vorinkubation mit NG-Nitro-L-Argininmethylester (0.2nM), welches die NO-Synthese in den Endothelzellen hemmt, zeigten die Gefäße keine oder eine stark abgeschwächte Reaktion mit Bradykinin. Die zu prüfende Substanz wurde dem Organbad zugesetzt, wenn die durch PGF2α oder Phenylephrin hevorgerufene Kontraktion ihr Maximum erreicht hatte. Die Relaxation wurde in Prozent zur vorangegangenen Kontraktion (=100%) berechnet.
Substanzen: PGF2α Prostaglandin F2α (Serva, Heidelberg)
Bradykinin Bradykinintriacetat (Serva,
Heidelberg) Kalium (KCI) Kaliumchlorid (Roth, Karlsruhe) Nü-Nitro-L- L-NAME (Sigma, Deisenhofen)
Argininmethylester
Phenylephrin (Serva, Heidelberg)
Prazosin (Arzneimitteiwerk Dresden)
Krebs-Hensekleit- Lösung Angaben in mM: NaCI 118.0, KCI 4.7, (pH=7.4) MgSO4(H2O)7 1.2, NaHCO3 25,
KH2PO4 1.2, CaCI2 2.5, Glucose 11.
Die durch KCI ausgelöste Kontraktion wird durch die Substanz 9703113 (30μM) nicht vermindert. Demzufolge ist bei der geprüften Konzentration keine calciumantagonistische Wirkung (Hemmung spannungsabhängiger
Calciumkanäle) anzunehmen. Nach den vorliegenden Untersuchungen relaxiert die Substanz 9703113 konzentrationsabhängig Phenylephrin-vorkontrahierte Gefäße (vgl. Abbildung 1 ). Die Relaxation ist endothelunabhängig, da auch bei Hemmung der NO-Synthese durch L-NAME die Relaxation nicht signifikant geändert wird. Diese Ergebnisse sprechen dafür, daß die geprüfte Substanz vorwiegend eine Relaxation über αr Adrenozeptoren hervorruft, da eine vollständige Hemmung der durch Phenylephrin induzierten Kontraktion erreicht wird.
Insgesamt gesehen sprechen die Untersuchungen dafür, daß die gefäßdilatierende als auch die blutdrucksenkende Wirkung der Substanz 9703113 über eine Blockade von rAdrenozeptoren zustande kommen. In der beiliegenden Abbildung 1 wird der Einfluß der Substanz 9703113 auf mit Hilfe von Phenylephedrin vorkontrahierten isolierten Pulmonalarterien vom Schwein dargestellt.
Tabelle 1.1 : Einfluß verschiedener 8-Aminomethylergolinderivate nach Formel 1 , sowie verschiedener Vergleichspräparate, auf den arteriellen Blutdruck normotensiver Wistar-Ratten (Dosis: 0,5 mg/kg, i.v.)
Bewertung
Druck → ohne Wirkung bis 5% (4-) bis 10% 4- bis 20% 44 bis 30% 4-U > 30%
Dauer (I) < 5 mm I bis 10 min 4-4- bis 30 min 4-11 >30 min
1 mg/kg, i.v Tabelle 1.2 Einfluß verschiedener 8-Aminomethylergolιnderivate nach
Formel 1 auf den arteriellen Blutdruck normotensiver Wistar-Ratten (Dosis: 0,5 mg/kg, i.v.) Bewertung
Druck → ohne Wirkung bis 5% (4-) bis 10% 1 bis 20% 14- bis 30% 4-14- > 30% Dauer (4-) < 5 min 4- bis 10 min II bis 30 min 4-4-4- >30 min
Tabelle 2: Einfluß verschiedener 8-Aminoergolinderivate nach Formel 1 , sowie eines Vergleichspräparates, auf den arteriellen Blutdruck normotensiver Wistar-Ratten nach Vorbehandlung mit Ecolid (Dosis: 0,5 mg/kg, i.v.)
Bewertung
Druck → ohne Wirkung bis 5% (4-) bis 10% I is 20% II bis 30% UI > 30% Dauer (I) < 5 min I bis 10 min II bis 30 min 111 >30 min

Claims

Patentansprüche
1 . Aminomethylergoiin-Derivate der Formel 1 :
(D
worin
R5 = H, Alkyl, Aryl, Acyl, CN;
R6 = H, Alkyl, Halogen;
R7, R8= H oder zusammen eine Bindung;
R1 zusammen mit den zwei benachbarten N-Atomen der Rest eines Diamins ist,
R4 zusammen mit den zwei benachbarten Carbonylgruppen der Rest einer
Dicarbonsäure ist, R2 = H, Acyl und R3= H darstellen, oder R2 und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest R1 bedeuten, und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R4 die folgenden Bedeutungen haben: a) R1 und R4 sind unabhängig voneinander C1-C10-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt, das gegebenenfalls durch O, S, NH, NR9, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch R substituiert ist,
R9 = Alkyl, Benzyl, Aryl, Acyl,
R10 = R9, ferner Halogen, OH, SH, NO2, CN; b) R1 und R4 sind unabhängig voneinander C C10-Alkylen, verzweigt oder unverzweigt, das eine oder mehrere isolierte und konjugierte Doppelbindungen enthält und gegebenenfalls durch R10 substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch O, S, NH, NR9, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen unterbrochen ist; c) R1 und R4 sind unabhängig voneinander Cycloalkylen bzw. Heterocycloalkylen mit 3-8 Ringgliedern oder solche Cyclen mit gegebenenfalls 1 - 2 Brücken mit jeweils 1 - 3 Kettengliedern, die C,O, NH, NR , S enthalten, sowie Arylen bzw. Heteroarylen mit 5-7 Ringgliedern, die gegebenenfalls durch R10 substituiert sind; d) R1 und R4 sind unabhängig voneinander zwei über R11 verbundene Cycloalkylene, die im Ring gegebenenfalls durch O, S, NH, NR9 unterbrochen sind und/oder gegebenenfalls durch R10, O oder S substituiert sind;
R11 = Alkylen, O, S, S2, NR9.
3. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin R1 die in Anspruch 2 angebene Bedeutung hat und R4 eine der folgenden Bedeutungen hat: a) R4 steht für zwei über R12 verbundene Arylen- bzw. Heteroarylenreste; R12 = Alkylen, Fe, O, S, S2, NR9 b) R4 steht für Porphyrindiyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach subsituiert mit Alkyl, ein oder mehrfach ungesättigt, mit Zentralatomen wie z.B. Zn, Ca, Mg und Fe, wobei eine nach der Komplexierung auftretende Restladung durch ein Anion einer pharmazeutisch akzeptablen Säure neutralisiert wird.
4. Verbindungen gemäß Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin
R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= CH3 sind,
R1 und R4 stehen unabhängig voneinander für fünf- bis achtgliedriges Cycloaikyl oder Heterocycloalkyl, gegebenenfalls ein oder mehrfach ungesättigt, oder für Aryl und Heteroaryl, bestehend aus ein oder zwei Ringen mit einer Ringgröße von 5 bis 7 Gliedern, wobei die genannten Cyclen gegebenenfalls substituiert sind mit Halogen, Nitro, Amino oder durch Alkyl substituiertes Amino, Alkoxy, OH, SH, O und S, die Heterocyclreste ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O oder S enthalten; oder
R1 und R4 stehen für C2-C8-Alkylen, das gegebenenfalls durch ein bis drei, vorzugsweise ein, 5-7-gliedrige gesättigte, ein oder mehrfach ungesättigte Cyclen, Heterocycien sowie Aryle oder Heteroaryie, unterbrochen ist, wobei die Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, NH oder NR9 sind.
5. Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 , worin R2, R3, R6, R7, R8= H; R5= CH3 sind und die Reste R1 und R4 die folgenden Bedeutungen haben:
6. Pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7, enthaltend eine Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 in Kombination mit anderen handelsüblichen oder neuen Herz-Kreislauf-Mitteln.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneistoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel 1 gemäß den Anspruch 1 zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen oder Erkrankungen deren Symptomatik durch erhöhten Blutdruck bedingt ist.
EP99961974A 1998-07-17 1999-07-15 Ergolinamin-derivate mit blutdrucksenkender wirkung Withdrawn EP1112271A1 (de)

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