EP1067947A1 - Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten - Google Patents

Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten

Info

Publication number
EP1067947A1
EP1067947A1 EP99917908A EP99917908A EP1067947A1 EP 1067947 A1 EP1067947 A1 EP 1067947A1 EP 99917908 A EP99917908 A EP 99917908A EP 99917908 A EP99917908 A EP 99917908A EP 1067947 A1 EP1067947 A1 EP 1067947A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
echinacea
extracts
treatment
cells
thrombocytopenia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99917908A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michel O. Ruepp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1067947A1 publication Critical patent/EP1067947A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/288—Taraxacum (dandelion)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to the use of Echinacea pallida and Echinacea angustifolia extracts, dandelion (Taraxacum) extracts, ribwort (Plantago) extracts, optionally in combination with artichoke (Cynara) extracts and / or nettle (Urtica) ) Extracts, in particular dry extracts, also in combination with other phytopharmaceuticals and / or chemically defined medicaments for the production of medicaments and for use in the context of high-dose phytopharmaceutical therapy.
  • E. pallida and E. angustifolia are very closely related.
  • Our own in-vivo studies show that the orally administered extract of E. angustifolia and E. pallida is bioequivalent.
  • the method of application made success in the treatment of viral and bacterial diseases possible.
  • Echinacea species as a kind of "omnia sanans" (panacea), for example in saddle wounds. They also target them against bacterial infections such as: - sore throat, diphtheria, meningitis, cholera, smallpox, syphilis, and typhoid
  • Echinacea tinctures were very common in the United States. Publications report healing successes in diphtheria, syphilis, typhoid, cerebrospinal meningitis, chronic laryngitis and herpes (Webster, H.T. 1898).
  • the name "taraxacum” was adopted in the Middle Ages from the writings of the Arab doctors Ibn Sina (Avicenna) and Serapion to avoid the name "Dens leonis' (dandelion), which has been known since the 13th century and recalls the toothed form of the Leaves.
  • Herbal book authors include the indications fever, cough, Gastrointestinal complaints, diarrhea, spitting blood and eye infections, taraxacum was also used as a diuretic and in wound care.
  • dandelion extract has a stimulating effect on bile and kidney function, is therefore often part of blood purification teas and is consumed as a salad from freshly collected herbs.
  • the plant contains sesquiterpene bitter substances (taraxin), triterpenes and taraxasterin, taraxasterol, taraxol, pectins, choline and inulin, especially in the roots, especially in the roots and leaves used officially.
  • the diuretic activity of a Taraxacum mother tincture in white mice is known from various sources. Dandelion crude extracts were also examined for diuretic activity in mice, with a statistically significant natri and caliuretic activity in mice.
  • Herba Taraxaci's fluid extract can result in more than 30% weight loss compared to baseline in mice and rats after the end of treatment.
  • Aqueous extracts have no choleretic effect. Furthermore, it is known that Taraxacum officinale in a study on SCALD mice with suppressed immune status showed stimulating effects on cell-mediated immunity, the humoral and cellular immune system.
  • Planta which means both “plant / seedling” and “sole of the foot” (especially the leaves of the plantain / Plantago major have a certain similarity to the sole of the foot).
  • “Lanceolata” goes back to Latin “lancea”: “lance”, “spear” and refers to the narrow, pointed shape of the leaves of the plantain.
  • Plantain refers to the location of the plant; it can be traced back to Gothic and Old High German ('hh [h] i': king) and originally means something like "master of the way".
  • the plant also plays an important role in medieval literature. In general, their hemostyptic, blood cleansing, antispasmodic and expectorant (and thus expectoration-promoting), antifebrile and wound healing effects are emphasized. - 5 -
  • the object of the present invention is to provide new drugs and thus new therapeutic options by using Echinacea pallida (EP) - and Echinacea angustifolia (EA) -, dandelions (Taraxacum, TA) - and ribwort (Plantago, PL) extracts.
  • EP Echinacea pallida
  • EA Echinacea angustifolia
  • dandelions Taraxacum, TA
  • ribwort Planttago, PL
  • a first embodiment of the present invention consists in the use of EP, EA, TA and PL extracts, in particular dry extracts for lowering the serum values of cholesterol, triglycerides, blood glucose, creatinine and / or bilirubin, GOT, GPT, GGT cellular immune stimulation, for the therapy of leukocytopenia, granulocytopenia, lymphocytopenia, thrombocytopenia, erythrocytopenia and for the treatment of radiation, infection and chemical-related damage to organs and tissues of the intestine, in particular the O-MALT system of the small intestine. of the lungs, bronchi and nasopharynx, bone marrow, thymus, spleen, lymph nodes, liver, pancreas and kidneys.
  • EP, EA, TA and PL experimentally increase liver parenchymal protein biosynthesis after oral administration.
  • the pronounced activation of the liver metabolism also explains the clear clinical influence on the increased activities of liver-specific enzymes such as GOT, GPT, Gamma-GT, GLDH and LDH as a result of infectious hepatitis.
  • EP, EA, TA and PL thus show curative effects on infectious liver cell damage.
  • the stimulation of the normal activity of the lymphopoietic cell system especially that of the T-lymphocytes (hyperplasia), documents the central event of the paramunization by Echinacea aar.
  • This activated state will also influenced by the stimulation of liver parenchymal protein biosynthesis.
  • the type and intensity of the initial immune response depends largely on the functional state of the T-
  • EP, EA, TA and PL not only leads to a non-pathogen and non-antigen-specific protection (paramunity) against various infectious agents, but also increases the already developed - often reduced
  • EP, EA, TA and PL also stimulate granulocyte and macrophage phagocytosis, the antibacterial effect can also be justified. Based on experimental and clinical reports and examinations, EP, EA, TA and PL are clinically effective in bacterial and viral-induced diseases, such as: angina, bronchitis, laryngitis, otitis, sinusitis, lymphadenitis, eyelid margin infection,
  • EP, EA, TA and PL show no signs of undesirable effects, neither in the experimental studies carried out nor in clinical studies.
  • the multiantigenic effect of the extractive substances (synergy effect of the individual ingredients and active ingredients, multiantigenicity) ultimately induces non-specific immune stimulation (paramunization, immunomodulation, immunotherapy).
  • EP, EA, TA and PL extracts act as paramunity inducers antiviral, antibacterial and antitumoral (anticarcinogenic).
  • Medication with immunoregulatory substances are substances that nonspecifically intervene in immune processes and intervene. (Mayer, A. et al. 1979).
  • immunostimulants seem to have in common that they are surface-active and activate the lymphocytes and macrophages responsible for the formation of immunity, such as gram-positive bacteria or their components.
  • Listeria monocytogenes preferentially stimulates the B lymphocytes, Corynbacterium parvum the macrophages and BCG the T lymphocytes (Hahn 1978).
  • Paraspecific inhibitory effects on non-pathogen and non-antigen-related infections have also become known for numerous vaccinations, for example smallpox vaccinations for the therapy of herpes simplex or BCG vaccination as additional therapy for tumors.
  • Paraspecific effects are induced by: a: increase in phagocytosis b: activation of the lymphopoietic cell system c: formation of interferon d: stimulation of humoral factors.
  • the local administration of the vaccine is apparently better for parasites than parenteral vaccination.
  • stimulation of the lymphopoietic cell system - especially that of the T lymphocytes - not only leads to a faster and stronger reaction with specific antigens, but also to an increase in the function of already antigen-specified T and B lymphocytes, whereby the stimulation of the T-cell-like repressor cells has a favorable regulatory effect (Mayer, A. et al., 1979).
  • the responsiveness of the phagocytic and lymphopoietic cell system does not appear to be due to a lymphopoetic multiplication of the phagocytes or lymphocytes to be based, but to be the result of an increase in metabolism (Mayer, A., et al., 1979).
  • a paramunity can be acquired naturally and artificially, both systemically and locally via the mucous membranes of the respiratory, digestion and urogenital tract.
  • the locally acquired paramunity is of particular importance (Mayer, A. et al., 1979).
  • EP, EA, TA and PL Treatment with EP, EA, TA and PL leads to an increase in the number of mobile B-lymphocytes in the follicles as well as the T-lymphocytes in the PALS, as well as to an increase in the lymphocytes in the peripheral blood.
  • EP, EA, TA and PL clearly shows that the stimulation is obviously not based solely on a numerical increase in lymphocytes, but that it is the result of an increase in metabolism (Mayer, A. et al., 1979) increase the metabolic activity of the hepatocytes, which among other things leads to increased protein biosynthesis.
  • Macrophages for example interferon, interleukin 1 and tumor necrosis factor c: increase in properdin level d: antiviral effect against influenza virus, genital herpes virus and
  • Viscular stomatitis virus Viscular stomatitis virus.
  • EP, EA, TA and PL are primarily capable of the function and performance of granulocytes and macrophages - important immune-competent cells of the non-specific
  • a paramunity - the developing "immediate defense of an organism" can be acquired in a natural as well as an artificial way (Mayer, A. et al., - 1 1 -
  • the protective effect of a naturally acquired paramunity against various infections also includes a protective function against carcinogenesis.
  • neoplasts can be directly inhibited "by artificial means” by stimulating macrophages or T-killer cells (Wagner, H., 1,983).
  • Paracortical hyperplasia is induced as early as 7 days after the injection of tumor cells. Reactions of the germ centers were observed in later stages of tumor growth, sometimes only after metastasis had broken out. On the 21st day, a clearly recognizable sinus histiocytosis developed, which decreased slightly as a result of advanced lymphogenic metastasis. Under the influence of an experimentally induced tumor, the histomorphology of the lymph node changes significantly chronologically even before - 12 -
  • the T cell areas and the undamaged pulp (paracortical zone and follicular cortex zone) of group II are significantly larger than those in group I (p ⁇ 0.05) . It was striking that the size of the B cell areas had no correlation with the carcinogenesis of the colon carcinoma.
  • the results of the histological changes in the T cell areas in the lymph nodes during the phase up to metastasis allow a description of the status of the immune status and prognoses.
  • the progression as well as the spontaneous regression of the tumor is not only influenced by the tumor but also by the type and intensity of the initial immune response (paramunity).
  • HSV herpes simplex virus
  • the antibodies formed by an initial infection with HSV 1 and 2 cannot provide complete protection against immunity in subsequent reinfections with the same or with the other virus type. However, the antibodies can reduce the severity of subsequent infections and shorten their duration.
  • Macrophages play a significant part in the defense against HSV infections. They are not only directly involved in the response of the T and B lymphocytes, but also. also crucial in controlling viral development. This includes phagocytosis of virions, the inhibition of viral replication by destroying virus-infected cells, and the induction of interferon production. This slows down or prevents the virus from spreading to non-infected cells.
  • the cellular immune response to a herpes infection is crucial for the recovery process
  • T-lymphocytes primarily exercise control functions in the herpes infection. Therefore, patients with suppressed cellular immunity with reduced or dysfunctional T cells are particularly susceptible to severe forms (Graham, Snell 1983). An example of this is infection with HIV (Human - 14 -
  • immunodeficiency virus whereby the immunological primary deficit is characterized by the virus-induced damage to the helper T / inducer T lymphocytes (Clumek et al. 1984).
  • the progression of HSV infection is decisively influenced by the type and intensity of the initial immune response (paramunity) by the lymphatic system.
  • EA, TA and PL are obviously critical in controlling viral development by activating the macrophages and the - 15 -
  • lymphopoietic cell system especially that of T-lymphocytes.
  • EP, EA, TA and PL thus also stimulate virus-related, suppressed, cellular immunity.
  • AAR antigen-antibody reaction
  • Immunity to bacteria is dominated not by specific and non-specific defense factors, but by the performance of antigen-unspecific phagocytic cells. These destroy the invaded microorganisms or prevent them from spreading.
  • the clear curative effect of EP, EA, TA and PL on lid margin infections and sinusitis is obviously shaped by stimulation of the granulocyte and macrophage phagocytosis.
  • Echinacea pallida Echinacea pallida
  • EA Echinacea angustifolia
  • Taraxacum TA dandelion
  • Plant PL ribwort
  • the object of the present invention is in particular to provide new use forms for Echinacea pallida and Echinacea angustifolia.
  • the above object is achieved according to the invention by the use of Echinacea pallida and Echinacea angustifolia extracts for cellular immune stimulation for induction of an increased non-specific immune defense (paramunization), for adjuvant therapy for inflammation, for improving the oxygen supply to the cell metabolism, for improving the flow properties of the Blood, to improve renal function and to protect the liver and heal.
  • the echinacea extract was examined in the context of an in vivo study in rats.
  • Echinacea pallida Echinacea angustifolia
  • EA Echinacea pallida
  • GALT well associated lymphoid tissue
  • micromorphological substrate of this orally induced stimulation speaks - 18 -
  • Echinacea pallida Echinacea angustifolia
  • lymph node histologically one can recognize a re-colonization of the reticular tissue with cells of the lymphatic group.
  • lymphatic group In the paracortical zone there are densely packed, intact lymphatic cells, in the cortical zone there are loose, intact lymphocytes with a clear tendency towards subcapsular follicle formation.
  • lymphoreticular tissue In the case of the lymph node, histologically one can recognize a re-colonization of the reticular tissue with cells of the lymphatic group. In the paracortical zone there are densely packed, intact lymphatic cells, in the cortical zone there are loose, intact lymphocytes with a clear tendency towards subcapsular follicle formation. With the restoration of the characteristic microstructure of the lymphoreticular tissue in the lymph node, its function obviously starts again.
  • lymph node has gained practical importance: If stimulation of the T cells (paracortical zone) is observed in the drainage area of carcinomas (breast carcinoma, portiocarcinoma), the patient has a better prognosis than when the B cell is activated. Region or no lymph node response.
  • Another object of the present invention is to provide new application forms for dandelion extracts.
  • lion tooth extracts for cellular immune stimulation, for adjuvant therapy for inflammation, for improving the oxygen supply to the cell metabolism, for improving the flow properties of the blood, for improving renal function and for liver protection and healing function .
  • the dandelion extract was examined which, in comparison with a control group, induced:
  • Hemoglobin content the hematocrit value, the content values of potassium
  • Triglyce den creatinine, GLDH, GOT and GPT.
  • the cell numbers of the segmental nuclei increased in comparison with the control group.
  • Granulocytes, T and B lymphocytes, helper and suppressor cells as well as NK cells clearly. - 20 -
  • the following are considered to be therapeutically desirable: the increase in the number of granulocytes, leukocytes and lymphocytes as well as the corresponding subsets as adjuvant for an anti-inflammatory effect (paramunization); - Lowering cholesterol and trigiyceride levels to improve
  • Fluidity of the blood the marked reduction in creatinine and urea levels with the simultaneous increase in potassium as an improvement in renal function; the marked reduction in bilirubin and the enzymes GLDH, GOT and GPT as markers for a clear hepatoprotective and curative
  • mice Male Wistar rats were divided into two groups and treated with dandelion extracts once a day for 7 days intragastric. Subsequently, blood was taken retroorbitally from the animals and then analyzed in vitro fully automatically and hematologically quantitative: leukocytes, erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, mean cell volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean hemoglobin concentration of the erythrocytes MCH.
  • MCV mean cell volume
  • MCH mean corpuscular hemoglobin
  • leucocyte differentiation was carried out by flow cytometry after specific monoclonal incubation using fluorescence-activated cell sorting.
  • the clinical parameters such as bilirubin, creatinine, urea, GLDH, GOT, GPT, AP, glucose, cholesterol, triglycerides, calcium, sodium, potassium, chloride and total protein were recorded selectively, photometrically or with the aid of ion-selective electrodes.
  • TDS taraxacum extract
  • dandelion extracts showed no undesirable effects at the tested dosage of 100 mg / kg body weight and the parameters used for the evaluation.
  • the fresh plant in particular pressed juice, in dried form, in particular powder or infusion, is suitable as an application form, in particular as a tincture
  • methanol is particularly preferably used as an extracting agent for the plant.
  • Another object of the present invention is to provide new uses for ribwort extracts.
  • ribwort extracts for cellular immune stimulation, for induction of an increased non-specific immune defense (paramunization) and an increased function of the mucus-producing goblet cells in the epithelium of the small intestine and the bronchi in the lungs, furthermore the PL extracts, used for adjuvant therapy for inflammation, to improve the flow properties of the blood, to improve renal function and to protect the liver and healing organs.
  • the plantain extract was examined in the context of the in vivo study on rats.
  • lympho-reticular tissue Under the influence of the test substance PL, micromorphologically demonstrable hyperplasia of the lympho-reticular tissue occurs in the secondary lymphatic organs mentioned (lymph nodes, subepithelial accumulations of lymphatic tissue, spleen and thymus), the T-lymphocyte areas appearing more stimulated than the B-lymphocyte areas .
  • the hyperplasia of the paracortical zones impress in the lymph nodes and the Peyer's plaques, and the hyperplasia of the marginal zones in the spleen.
  • the microarchitecture of the thymus is unchanged, but the density of lymphatic cells in the cortical zones is increased.
  • oral treatment with PL primarily leads to an increased non-specific immune defense (Paramuntician: Mayer et al. 1979), as it were ascending from the application site via Peyer's plaques and the subepithelial accumulations of lymphoid tissue into the lymph nodes of the abdominal cavity organs and ultimately the spleen. - 24 -
  • T-lymphocytes as well as the other lymphocyte subsets could be measured in the present in vivo study after specific monoclonal incubation by means of fluorescence-activated cell sorting in the blood:
  • the signs of an increased function of the goblet cells in the small intestine as well as the indicated increase in the proliferation of the glandular epithelium in all animals of group II (PL) can also be attributed to a local effect of the test substance.
  • Group II liver substrate can be interpreted in terms of improved liver function. It would be conceivable to have this effect of Plantago in mind - 25 -
  • liver protection therapeutically.
  • Animals and ⁇ ierharm Male Wistar rats were g with an average body weight of 321 under conventional conditions at a room temperature of 21 +/- 1 ° C, a relative humidity of about 60% and a 12 hour day held / night rhythm. Before the start of the experiment, they were subject to an acclimatization period of 12 days.
  • the diet was carried out with the pelleted standard diet Altromin C1000, Misch. No. 100 (Altrogge company, location); the animals received tap water ad libidum as drinking water.
  • Drageekern granules with dry extract from dried roots of Echinacea pallida EP (Ch. No. 1134), extracting agent methanol 30 vol.%, Ch. No. 113934, herb of Taraxacum officinale (TD), extracting agent ethanol (60% v / v).
  • EP was administered intragastric to the non-sedated animals once a day for 7 days using a rigid button probe.
  • the suspension was freshly prepared immediately before application and applied homogeneously.
  • the aim of the investigations was to use a defined in-vivo model to simultaneously acquire specific markers that indicate the therapeutic effect as a synergistic effect of differently influenced physiological control circuits at an early stage.
  • Ery Erythrocytes, (Ery), leukocytes (Leu), platelets (Plt), hemoglobin
  • MCV Mean cell volume
  • MCH mean corpuscular hemoglobin
  • MCHC mean hemoglobin concentration of erythrocytes
  • RW erythrocyte distribution width
  • Leukocyte differentiation granulocytes, monocytes, lymphocytes, B and
  • T cells helper and suppressor cells
  • Creatinine, urea, total protein Creatinine, urea, total protein.
  • the main unit of this device essentially consists of a hydraulic (HS) and an electronic system (ES).
  • the HS is used to aspirate, pipette, dilute, mix and lyse.
  • the ES analyzes and converts the signals from the HS and transmits the results to the printer.
  • the ES also monitors the test processes, the test station and carries out quality control.
  • the hematocrit value indicates the percentage volume of the erythrocytes in the blood.
  • Hemoglobin the chromoprotein contained in the erythrocytes, is an important criterion for the diagnosis of anemia in addition to the number of erythrocytes and the hematocrit value.
  • the classification is based on the erythrocyte indices. - 28 -
  • the red cell distribution width (RDW) is a measure of anisocytosis.
  • the parameters such as enzymes, glucose, lipids, electrolytes, creatinine, urea and protein are recorded with the aid of the Cobas Mira analyzer in a method-oriented, photometric or ion-selective manner.
  • the general well-being of the animals was checked during acclimatization before the start of the experiment and throughout the entire duration of the experiment. In addition, the body weight was determined daily.
  • test substance EP was indirectly determined by its stimulating effect on the number of leukocytes (WBS), erythrocytes (RBC) and thrombocytes (Plt).
  • WBS leukocytes
  • RBC erythrocytes
  • Plt thrombocytes
  • the samples of groups I and II were analyzed in vitro by flow cytometry, the measurement of the cell size and the granularity making possible the discrimination of leukocytes, monocytes and granulocytes on the basis of the registration of corresponding scattering intensity.
  • the strength of the immunopotentials of the test substances in group II (EP) with regard to their biological action was determined with the aspect of changing the cell number of the lymphocyte population.
  • T and B lymphocytes, helper and suppressor cells and NK cells were differentiated and quantified by flow cytometry using immunofluorescence.
  • the cell counts of segmented granulocytes, T and B lymphocytes, helper and suppressor cells and NK cells were increased compared to the control group.
  • NK cells 25.86% - granulocytes 13.14%
  • Bilirubin creatinine, urea, glutamate dehydrogenase (GLDH), glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), alkaline phosphatase (AP), glucose, cholesterol, triglycerides, calcium, sodium, potassium, chloride and total protein.
  • GLDH glutamate dehydrogenase
  • GAT glutamate oxaloacetate transaminase
  • GTT glutamate pyruvate transaminase
  • AP alkaline phosphatase
  • glucose glucose
  • cholesterol triglycerides
  • calcium sodium, potassium, chloride and total protein.
  • Echinacea pallida EP
  • EA Echinacea angustifolia
  • the histological examinations were carried out after formalin fixation of the organ samples on paraffin sections (Medim Plast) with hematoxylin-eosin staining (H.E.) and additionally on the liver on frozen sections with fat staining (il-Rot-O).
  • flu infection refers to a viral infection of the respiratory tract which manifests itself in inflammation of the mucous membranes, which can be triggered by various viruses (e.g. influenza viruses, rhinoviruses, parainfluenza viruses, ECHO viruses, etc.).
  • the "flu infection” is the most common human disease; the transmission takes place by droplet infection. The disease mainly occurs in the cold season, since hypothermia leads to reduced blood flow to the mucous membranes and the body's defenses are weakened. This explains the colloquial term “cold”.
  • the "flu infection” manifests itself in the following clinical pictures: tracheobronchitis (trachea and central airways), rhinitis, tonsillitis, pharyngitis - 32 -
  • Rhinitis is a catarrhal or serous mucus inflammation, like a simple runny nose. Conjunctivitis also focuses on edema of the connective tissue with hyperemia, itching and lacrimation. In the area of the larynx, tracheal and bronchial mucosa there is a high degree of hyperemia with small bleeding as a result of stronger toxic vascular lesions, which give these mucous membranes a "flaming" flush.
  • Echinacea pallida extract coated tablets were administered in the following standard dose: 3 x 3 coated tablets / day before meals.
  • Herpes infections are triggered by the herpes simplex virus (HSV), which occurs in the two main types HSV I and HSV II.
  • HSV herpes simplex virus
  • the transmission takes place mostly in infancy or infancy through droplet infection or direct skin contact.
  • the primary infection is clinically normal and can only be detected by the presence of homologous antibodies.
  • antibodies there is no complete elimination of the herpes simplex virus, which remains in the organism and leads to a non-productive latent infection phase.
  • a reactivation of the latent herpes simplex virus then leads to secondary and subsequent infections, i.e. to recurrent herpes.
  • Various exogenous factors can be mentioned as the cause of the occurrence of recurrences: e.g. Infectious diseases, strong sun exposure, menstruation, mechanical trauma, food intolerance, psychological stress.
  • the characteristic feature of an infection with herpes viruses is that after the initial infection the viruses retreat along the nerve pathways that supply the entry area to the ganglia. They remain in this "hiding place” for a lifetime, in many cases without causing any symptoms of the disease. Only about ten percent of those infected have an initial infection - 36 -
  • the herpes viruses "sleeping" in the nerve nodes can be reactivated. Around eight to ten million Germans in Germany have a recurrence at more or less regular intervals - some even suffer from cold sores every month. The herpes viruses then migrate back to the area of skin into which they entered during the initial infections and cause the disease to break out again. Clinical observations indicate that a defect or change in the immune system is the possible cause of the relapse. For example, reactivity disorders of the immune cells were found in the lymphocyte transformation test, the macrophage inhibition inhibition test and the lymphocyte toxicity test. The reduced interferon production during HSV infection also indicates a reduced cellular immune competence.
  • herpes simplex diseases can be divided into two groups, which are characterized by their location.
  • Herpes labiales diseases occur primarily on the lips, but also on the oral mucosa and the skin on the head and upper body, they are induced by HSV I.
  • HSV II predominantly leads to genital herpes diseases (lower half of the body, especially the genital and gluteal regions).
  • prodronic signs of a disease itching, burning and a feeling of tension may appear in the affected area.
  • erythema usually grouped, weeping vesicles develop.
  • swelling and pain are very common.
  • the lesions usually heal within about 10 days with scab formation.
  • the treatment period until the herpes lesions healed averaged 5 days. In comparison to the usual average disease duration of 10 days, this must be seen as a clear treatment success of Echinacea therapy.
  • Echinacea angustifolia / pallida extract therapy was rated "good or very good" by 16 patients. There were no side effects. - 38 -
  • echinacea is administered simultaneously with radiation and chemotherapy in a dose of 3 x 3 coated tablets / day, the radiation or chemotherapy-related immunosuppressive potential can obviously be significantly reduced.
  • Echinacea is applied following a radiation or therapeutic measure, it can be established that Echinacea with an application of 3 x 2 to 3 x 3 coated tablets over a period of 1 to 2 months reduces the therapy-related number of lymphocytes by approx. 30 to 50% and that of the granulocytes can increase by approx. 20 to 30%. - 39 -
  • Male Wistar rats with an average body weight of 321 g were kept under conventional conditions at room temperature (21 +/- 1 ° C), a relative humidity of about 60% and a 12 hour day / night rhythm. Before the start of the experiment, they were subject to an acclimatization period of 12 days.
  • the diet was based on a standard pelleted Altromin C 1000 Misch diet. No. 100 (company Altrogge Lü).
  • the animals received tap water ad libidum as drinking water.
  • TDS was administered intragastric to the non-sedated animals once a day for 7 days using a rigid button probe.
  • the suspension was freshly prepared immediately before application and applied homogeneously.
  • TDS leukocytes
  • RBC erythrocytes
  • PIt thrombocytes
  • the index MCV represented the quotient of hematocrit and erythrocyte number
  • the index MCH the quotient of hemoglobin and erythrocyte number
  • the index MCHC the quotient of hemoglobin and hematocrit value
  • the samples of groups I and II were analyzed in vitro by flow cytometry, the measurement of the cell size and the granularity making possible the discrimination of leukocytes, monocytes and granulocytes on the basis of the registration of corresponding scattering intensity.
  • TDS T and B lymphocytes, helper and suppressor cells and NK cells were differentiated and quantified by flow cytometry using immunofluorescence.
  • the cell counts of segmented granulocytes, T and B lymphocytes, helper and suppressor cells and NK cells were increased compared to the control group.
  • NK cells by 40.3% granulocytes by 53.0%
  • Bilirubin ⁇ creatinine, H_amsi ⁇ fiJ3lukose, _Lipid_e, electrolytes jndJ ⁇ i The following metabolic parameters were combined and analyzed in a method-specific manner:
  • Bilirubin creatinine, urea ,.
  • Glutamate dehydrogenase GLDH
  • GT glutamate oxaloacetate transaminase
  • GT glutamate pyruvate transaminase
  • AP alkaline phosphatase
  • Male Wistar rats with an average body weight of 324 g were kept under conventional conditions at a room temperature of 21 +/- 1 ° C, a relative humidity of about 60% and a 12 hour day / night rhythm. Before the start of the experiment, they were subject to an acclimatization period of 12 days.
  • the diet was carried out with the pelleted standard diet Altromin C1000, Misch. No. 100 (Altrogge company, location); the animals received tap water ad libidum as drinking water.
  • Drageekerngranulat with standardized commercial dry extract from ribwort herb (3-6: 1); Extracting agent: purified water DAB 10, Ch.-Nr. 019144; Parent drug: Ribwort herb (Plantaginis lanceolatae herba) DAB 10; 1 coated tablet Plantago N with 445 mg contains 80 mg native plantain herb extract (3-6: 1; PL).
  • PL was administered intragastric to the non-sedated animals once a day for 7 days using the rigid button probe.
  • the suspension was freshly prepared immediately before application and applied homogeneously.
  • WBS leukocytes
  • RBC erythrocytes
  • PIt platelets
  • test substance PL a clear increase in the number of leukocytes by 41.8% and an increase in the number of erythrocytes by 5.5%
  • the index MCV represents the quotient from hematocrit and erythrocyte number
  • the index MCH the quotient from hemoglobin and erythrocyte number
  • the index MCHC the quotient from hemoglobin and hematocrit value
  • the strength of the immunopotentials of the test substances in group II (PL) with regard to their biological action was determined with the aspect of changing the cell number of the lymphocyte population.
  • T and B lymphocytes, helper and suppressor cells and NK cells were differentiated and quantified by flow cytometry using immunofluorescence.
  • test substance PL of: - leukocytes by 41.8%
  • Bilirubin creatinine, urea, glutamate dehydrogenase (GLDH), glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate pyruvate transaminase (GPT), alkaline phosphatase (AP), glucose, cholesterol, triglycerides, calcium, sodium, potassium, chloride and total protein.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Echinacea pallida-(EP), Echinacea angustifolia-(EA), Löwenzahn-(Taraxacum, TA)- und Spitzwegerich-(Plantago, PL)-Extrakten, insbesondere Trockenextrakte aus der frischen oder getrockneten Pflanze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prävention (Protektion) von strahlen- (Radioprävention, -protektion), infektions- (Infektionsprophylaxe) und chemisch bedingten Organ- und Gewebeschädigungen (Chemoprävention, -protektion, insbesondere des O-MALT-Systems des Dünndarms (entzündliche Erkrankungen, Enteritis regionalis Crohn) der Lunge, (Entzündung, Erkrankung) der Bronchien und des Nasen-Rachenraums (Rhino-Pharyngo-Bronchitis, Rhinitis, Pharyngitis, Sinusitis), des Knochenmarks (Knochenmarkaplasie), des Thymus (Dysfunktion, Aplasie oder Hypoplasie infolge Medikamenten- oder strahlenbedingter Schädigung), der Leber (Atrophie, Nekrose), Hepatitis A, B, und C der Bauchspeicheldrüse, Insuffizienz der exokrinen, sekretorischen Funktion von Proteasen, Esterasen, Carbohydrasen und Nukleasen sowie der endokrinen Funktionsstörung des Kohlenhydratstoffwechsels (Langerhanssche Inseln) und der Nieren (Insuffizienz) sowie von allgemein immunsupprimierten Zuständen, zur zellulären Immunstimulation, zur Therapie von Leukozytopenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Erythrozytopenie (Infekt-, Tumoranämie u.a.) und bei Immunglobulin-Mangelzuständen, auch in Folge von AIDS, Tumoren und Erkrankungen mit supprimiertem Immunsystem.

Description

VERWENDUNG VON ECHINACEA-PALLIDA UND ECHINACEA ANGUSTIFOLIA- EXTRAKTEN; LÖWENZAHN-(TARAXACUM)-EXTRAKTEN; SPITZWEGERICH-
(PLANTAGO)-EXTRAKTEN
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Echinacea-pallida und Echinacea angustifolia-Extrakten, Löwenzahn-(Taraxacum)-Extrakten, Spitzwegerich-(Plantago)-Extrakten, gegebenenfalls in Kombination mit Artischocken-(Cynara)-Extrakten und/oder Brennessel-(Urtica)-Extrakten, insbesondere Trockenextrakten auch in Kombination mit anderen Phytopharmaka und/oder chemisch definierten Arzneimitteln zur Herstellung von Arzneimitteln und zur Anwendung im Rahmen der Hoch-Dosis-Phytopharmaka-Therapie.
E. pallida und E. angustifolia stehen verwandschaftlich sehr nahe. Der Compositen- Spezialist Cronquist betrachtet E. angustifolia als geographische Variante von E. pallida. Die eigenen In-Vivo-Untersuchungen zeigen, daß der oral applizierte Extrakt von E. angustifolia und E. pallida bioäquivalent ist.
Die Anwendung von Extrakten aus Echinacea-Arten zur Prophylaxe und Therapie leichter und mittelschwerer Erkältungskrankheiten, grippaler Infekte und septischer Prozesse geht zurück auf die erfolgreiche Behandlung eitriger Wunden und Schlangenbisse durch die indianische Urbevölkerung Nordamerikas. Aus der Überlieferung ist bekannt, daß die nordamerikanischen Indianer die Wurzeln von Echinacea angustifolia und Echinacea pallida verwendeten: - bei bakteriellen Infektionen wie Mumps, Pocken, Masern, Fieber, Bronchitis, Rachenentzündung, Augenentzündung - bei viralen Infektionen als Antidotum bei Schlangenbissen und Insektenstichen.
Die Indianer kannten offensichtlich bereits die richtige Rohstoffauswahl und Dosierung des Wirkstoffs. Bei innerlicher Applikation wurden die Echinacea- Wurzeln durch Kauen der Wurzel angewendet. "The Choctaws use it be chewing and swallowing the salvia. They keep a small piece of the root in the mouth nearly all the time, continuing the use for a long time" (Hopps, C.R., 1989). Diese - 2 -
Anwendungsweise ermöglichte erst den Erfolg bei der Behandlung viraler und bakterieller Erkrankungen.
Auch die weißen Siedler Nordamerikas nutzten Echinacea-Arten als eine Art von "omnia sanans" (Allheilmittel), beispielsweise bei Sattelwunden. Sie setzten sie auch gezielt gegen bakterielle Infektionen wie: - Halsschmerzen, Diphterie, Meningitis, Cholera, Pocken, Syphilis, Typhus und
Sepsis und gegen virale Infektionen wie: - Masern, Tollwut sowie Herpes ein.
Ende des 19. bzw. Anfang des 20. Jahrhunderts waren Echinacea-Tinkturen in den USA sehr gebräuchlich. Publikationen berichten über Heilerfolge bei Diphterie, Syphilis, Typhus, cerebrospinaler Meningitis, chronischer Laryngitis und Herpes (Webster, H.T. 1898).
In der älteren Literatur (Lloyd, J.U., 1904) wird von einer therapeutischen Wirkung mit einem Echinacea angustifolia-Präparat bei einer Krebserkrankung berichtet. Prof. King in Cincinatti konnte mit dem Präparat "Meyer's Blood Purifier" als einzigem Mittel eine Verbesserung der klinischen Situation einer an Krebs erkrankten Frau über lange Zeit erreichen. Zu Anfang dieses Jahrhunderts wurden Echinacea-Zubereitungen auch in Europa eingeführt.
Der Name des zu den Compositae gehörenden Taraxacum (Familie: Korbblütengewächse/Cichoriaceae) ist aus dem Arabisch-Persischen (tharakhchakon = ein Korbblütler) entlehnt. Auch eine Herleitung über die griechischen Begriffe ταpαξις (Bauchgrimmen; Augenentzündung) und ακεισθ ι (heilen) erscheint denkbar. Die Bezeichnung "taraxacum" wird im Mittelalter aus den Schriften der arabischen Ärzte Ibn Sina (Avicenna) und Serapion zur Vermeidung des Namens "Dens leonis' (Löwenzahn) übernommen. Dieser ist seit dem 13. Jh. bekannt und rekurriert auf die gezähnte Form der Blätter.
Die Kräuterbuchautoren nennen unter anderem die Indikationen Fieber, Husten, Magendarmbeschwerden, Durchfall, Blutspeien und Augenentzündungen, ferner fand Taraxacum als Diuretikum Anwendung sowie bei der Wundversorgung.
Römpp Chemielexikon, 9. Auflage, S. 2544 (1990) ist zu entnehmen, daß Löwenzahnextrakt anregend auf die Gallen- und Nierenfunktion wirkt, daher häufig Bestandteil von Blutreinigungstees ist und als Salat aus frisch gesammeltem Kraut verzehrt wird. Die Pflanze enthält insbesondere in den offizinell genutzten Wurzeln und Blättern Sesquiterpen-Bitterstoffe (Taraxin), Triterpene und Taraxasterin, Taraxasterol, Taraxol, Pektine, Cholin und Inulin, besonders in der Wurzel.
Aus verschiedenen Quellen ist beispielsweise die diuretische Wirksamkeit einer Taraxacum Urtinkturan weißen Mäusen bekannt. Löwenzahn-Rohextrakte wurden auch in bezug auf die diuretische Wirkung an Mäusen untersucht, wobei eine statistisch signifikante natri- und kaliuretische Wirkung an Mäusen festgestellt wurde.
Der Fluidextrakt von Herba Taraxaci kann bei Mäusen wie auch bei Ratten nach Behandlungsende einen Gewichtsverlust von mehr als 30 % im Vergleich zu den entsprechenden Ausgangswerten ergeben.
Auch ist eine Zunahme des Gallenflusses nach intraduodenaler Gabe des wäßrigen Extrakts an Ratten seit langem bekannt. Wäßrige Auszüge zeigen keine choleretische Wirkung. Weiterhin ist bekannt, daß Taraxacum officinale in einer Untersuchung an SCALD-Mäusen mit supprimierten Immunstatus stimulierende Effekte auf die zellvermittelte Immunität, das humorale und zelluläre Immunsystem zeigte.
Aus älteren Lehrbüchern der biologischen Heilmittel sind Zusammenstellungen klinischer Anwendungsgebiete von Taraxacum officinale bekannt, die sich zusammenfassen lassen unter Leber- und Gallenleiden, Cholelithiasis und Ikterus, Diabetes mellitus, Blutreinigungsmittel, Magen-Darmleiden, Nephro- und Cystopathien, Hämorrhoiden und Enuresis. Ebenso sind hepatokurative Effekte, - 4 -
nämlich die Senkung erhöhter Serumbilirubinwerte, die Normalisierung pathologisch veränderter Gallenfarbstoffwerte im Urin, der Rückgang der entzündlichen Leberschwellung und der Normalisierung der Blutsenkungsgeschwindigkeit bekannt.
Die Bezeichnung "Plantago" leitet sich von It. "planta" ab, welches sowohl "Pflanze/Setzling" als auch "Fußsohle" bedeutet (insbesondere die Blätter des Breitwegerich/Plantago major haben eine gewisse Ähnlichkeit mit einer Fußsohle). "Lanceolata" geht auf lat. "lancea": "Lanze", "Speer" zurück und weist auf die schmale, spitze Form der Blätter des Spitzwegerich hin. Der deutsche Name
"Wegerich" bezieht sich auf den Standort der Pflanze; er läßt sich bis ins Gotische und Althochdeutsche ('hh[h]i': König) zurückverfolgen und bedeutet ursprünglich etwa "Wegbeherrscher".
Verschiedene Plantago-Arten standen als häufig gebrauchte Arzneipflanzen schon in der Heilkunde des klassischen Altertums in hohem Ansehen und wurden von den griechischen und römischen Ärzten gegen eine Vielzahl von Krankheiten zur innerlichen sowie äußerlichen Anwendung verordnet. Erstmals erwähnt wird die Pflanze bei Theophrast (371-287) als "αpvoyλrüσσv" ("Schafszunge", wegen der Blattform; Hist. plant. VII 8, 3, u.a.); ausführlich beschrieben wird sie in Dioskurides (1. Jh. n. Chr.), der auch bereits viele der später geläufigen Indikationen nennt und eine Reihe über nachfolgende Autoren weitertradierte Rezepturen anführt (De material medica II, 152). Insbesondere Plinius d. Ä. listet eine große Anzahl möglicher Anwendungen von Plantago auf (Nat. hist. Insbes. XXVI passim und XXV passim, botanische Beschreibung XXV, 80); vor allem die adstringierende und reinigende Wirkung der Blätter wurde überaus geschätzt.
In der Literatur des Mittelalters spielt die Pflanze ebenfalls eine bedeutsame Rolle. Allgemein werden ihre hämostyptischen, blutreinigenden, krampflösenden sowie schleimlösenden (und damit expektorationsfördernden), antifebrilen und wundheilenden Wirkungen hervorgehoben. - 5 -
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen Arzneimitteln und damit neuen Therapiemöglichkeiten durch Anwendung von Echinacea pallida (EP) - und Echinacea angustifolia (EA)-, Löwenzahn (Taraxacum, TA) - und Spitzwegerich (Plantago, PL) - Extrakten.
Demgemäß besteht eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in der Verwendung von EP-, EA-, TA- und PL-Extrakten, insbesondere Trockenextrakten zur Senkung der Serumwerte von Cholestehn, Triglyceriden, Blutglucose, Kreatinin und/oder Bilirubin, GOT, GPT, GGT zur zellulären Immunstimulation, zur Therapie von Leukozytopenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Erythrozytopenie und zur Behandlung von strahlen-, infektions- und chemischbedingten Organ- und Gewebeschädigungen des Darms, insbesondere des O- MALT-Systems des Dünndarms,. der Lungen, der Bronchien und des Nasen- Rachenraumes, des Knochenmarks, des Thymus, der Milz, der Lymphknoten, der Leber, der Bauchspeicheldrüse und der Nieren.
EP, EA, TA und PL steigern experimentell nach peroraler Applikation die leberparenchymale Proteinbiosynthese. Die ausgeprägte Aktivierung des Leberstoffwechsels erklärtauch die deutliche klinische Beeinflussung der erhöhten Aktivitäten leberspezifischer Enzyme wie GOT, GPT, Gamma-GT, GLDH und LDH infolge infektiöser Hepatitiden. EP, EA, TA und PL zeigen somit kurative Wirkungen auf infektiöse Leberzellschädigungen.
Die orale Applikation von EP, EA, TA und PL induziert experimentell über das darmassozierte Immunsystem (GALT = gut associated lymphoid tissue) eine Stimulation der Hämatopoese aller Zelleelemente im Knochenmark, des lymphatischen Gewebes in den Peyerschen Plaques, den mesenterialen und cervikalen Lymphknoten in Milz und Thymus.
Die Stimulierung der normalen Aktivität des lymphopoetischen Zellsystems, insbesondere das der T-Lymphozyten (Hyperplasie), dokumentiert das zentrale Ereignis der Paramunisierung durch Echinacea aar. Dieser aktivierte Zustand wird zudem durch die Stimulierung der leberparenchymalen Proteinbiosynthese mitgeprägt.
Bei der viralen Infektion und der Karzinogenese wird die Art und die Intensität der initialen Immunantwort (Paramunität) wesentlich vom Funktionszustand der T-
Regionen im lymphatischen Gewebe beim Tier wie auch beim Menschen geprägt.
Die orale Applikation von EP, EA, TA und PL führt nicht nur zu einem Nicht-Erregerund Nicht-Antigen-spezifischen Schutz (Paramunität) gegenüber verschiedenen Infektionserregern, sondern verstärkt auch die bereits ausgebildete - oft verringerte
- infektionsbedingte Induktion der lymphatischen Aktivität. Die Therapie von Herpes Erkrankungen mit EP, EA, TA und PL in ausreichender Dosierung führt zu einer zusätzlichen Aktivierung der - oft verringerten - zeilvermittelten Immunantwort mit den klinischen Wirkungen: deutliche Suppression der Dissemination, rasche Milderung der Läsion hinsichtlich Rötung, Schwellung und Schmerzintensität.
Infolge der EP-, EA-, TA- und PL -Applikation wird ein Zustand einer erhöhten Infektabwehr (Paramunität) induziert, der nach Unterbrechung der Einnahme wieder absinkt. Durch die Ausbildung einer Paramunität hinterbleibt somit keine spezifische Gedächnisreaktion (Unterschied zur Immunität), deshalb müssen beispielsweise rezidivierende Herpes-simplex-Infektionen in Intervallen therapiert werden. Die Rezidivhäufigkeit/Jahr wird durch eine Intervalltherapie oft deutlich gesenkt oder gar verhindert.
Da EP, EA, TA und PL auch die Granulozyten- und Makrophagen-Phagozytose stimulieren, kann auch die antibakterielle Wirkung begründet werden. EP, EA, TA und PL sind aufgrund von experimentellen und klinischen Berichten und Untersuchungen klinisch wirksam bei bakteriellen- und viral-induzierten Erkrankungen, wie: Angina, Bronchitis, Laryngitis, Otitis, Sinusitis, Lymphadenitis, Lidrandinfektion,
Herpes labiaiis, Herpes genitalis, Herpes zoster, Pharyngitis, Influenza, Morbus Bechterew. Außerdem sind EP, EA, TA und PL hilfreich in der prä- und postoperativen therapeutischen Phase von Karzinomen.
EP, EA, TA und PL zeigen keine Anzeichen unerwünschter Wirkungen, weder in den durchgeführten experimentellen Studien noch in klinischen Untersuchungen.
EP-, EA-, TA- und PL-Extrakte werden oral vorzugsweise in hoher Dosis appliziert (= Hoch-Dosis-Phytopharmakatherapie) und wirken aufgrund ihrer stofflichen Vielfalt unter immunologischen Aspekten offensichtlich multiantigen. Der multiantigene Effekt der Extraktivstoffe (Synergieeffekt der einzelnen Inhalts- und Wirkstoffe, Multiantigenität) induziert letztendlich eine unspezifische Immunstimulation (Paramunisierung, Immunmodulation, Immuntherapie). EP-, EA-, TA- und PL-Extrakte wirken als Paramunitätsinducer antiviral, antibakteriell und antitumoral (antikarzinogen).
Bei der Medikation mit immunregulatorisch wirksamen Substanzen handelt es sich um Stoffe, die unspezifisch in Immunvorgänge fördernd und hemmend eingreifen. (Mayer, A. et al. 1979).
Den sogenannten Immunstimulantien scheint gemeinsam zu sein, daß sie oberflächenaktiv sind und die für die Immunitätsbildung verantwortlichen Lymphozyten und Makrophagen aktivieren wie zum Beispiel grampositive Bakterien oder ihre Bestandteile. Listeria monocytogenes stimuliert bevorzugt die B- Lymphozyten, Corynbacterium parvum die Makrophagen und BCG die T- Lymphozyten (Hahn 1978).
Auch bei zahlreichen Schutzimpfungen sind paraspezifische Hemmwirkungen auf Nicht-Erreger- und Nicht-Antigen- verwandte Infektionen bekannt geworden, zum Beispiel Pocken-Schutzimpfungen zur Therapie von Herpes Simplex oder BCG- Impfung als Zusatztherapie bei Tumoren. Paraspezifische Wirkungen werden induziert durch: a: Steigerung der Phagozytose b: Aktivierung des lymphopoetischen Zellsystems c: Bildung von Interferon d: Stimulierung humoraler Faktoren.
Die lokale Verabreichung des Impfstoffes, vor allem oral und nasal, wirkt offensichtlich paraspezifisch besser als die parenterale Impfung.
Die Steigerung der Infektabwehr, die Stimulierung der für die Immunität verantwortlichen Mechanismen, die Induktionen von Interferon und die paraspezifischen Wirkungen bestimmter Schutzimpfungen haben eines gemeinsam: Sie erzeugen einen sich rasch entwickelnden Erreger- und Antigen- unspezifischen, mehr oder weniger belastbaren Schutz gegenüber einer Mehrzahl von Infektionen (= Paramunität, Mayer, A. et al., 1979).
Die Ausbildung einer Paramunität führt zu einer Erhöhung der Phagozytose- Tätigkeit, zu einer besseren Erkennung, Aufnahme und Vermittlung von Antigenen - besonders an T-Lymphozyten - und damit zu einer schnelleren Entwicklung der von den Antigen-spezifizierten T-Zellen abstammenden Killerzellen, Effektorzellen, Memoryzellen, Helferzellen und Repressorzellen, die zusammen mit den B- Lymphozyten zentral den Immunmechanismus regeln.
In Verbindung zu diesen Induktionen führt die Stimulierung des lymphopoetischen Zellsystems - besonders das der T-Lymphozyten - gleichzeitig nicht nur zu einer schnelleren und stärkeren Reaktion mit spezifischen Antigenen, sondern auch zu einer Funktionssteigerung bereits Antigen-spezifizierter T- und B-Lymphozyten, wobei sich die Stimulierung derT-zellartigen Repressorzellen regulatorisch günstig auswirkt (Mayer, A. et al., 1979).
Diesen Vorgängen parallel läuft eine Infiltration von Makrophagen in Milz, Leber und Lymphknoten und eine Zunahme von Monozyten in der Zirkulation. Die erhöhte
Reaktionsfähigkeit des phagozytären und lymphopoetischen Zellsystems scheint nicht auf einer lymphopoetischen Vermehrung der Phagozyten bzw. Lymphozyten zu beruhen, sondern die Folge einer Steigerung des Stoffwechsels zu sein (Mayer, A., et al., 1979).
Eine Paramunität kann auf natürlichem wie auf künstlichem Wege sowohl systemisch als auch lokal über die Schleimhäute des Respirations-, Digestionsund Urogenital-Traktes erworben werden. Der lokal erworbenen Paramunität kommt dabei eine besondere Bedeutung zu (Mayer, A. et al., 1979).
Die orale Applikation von EP, EA, TA und PL induziert experimentell über das darmassoziierte Immunsystem (GALT = gut associated lymphoid tissue) eine Stimulation der Hämatopoese aller Zellelemente im Knochenmark, des lymphatischen Gewebes, in den Peyerschen Plaques, mesenterialen und cervikalen Lymphknoten, in Milz und Thymus.
Die Behandlung mit EP, EA, TA und PL führt am Beispiel der Milz zu einer Zunahme der mobilen B-Lymphozyten in den Follikeln als auch der T-Lymphozyten im PALS, sowie zu einer Erhöhung der Lymphozyten im peripheren Blut. Die Stimulierung der normalen Aktivität des lymphopoetischen Zellsystems, insbesondere das der T-Lymphozyten, dokumentiert das zentrale Ereignis der Paramunisierung durch EP, EA, TA und PL. Daß offensichtlich die Stimulierung nicht alleine auf einer numerischen Vermehrung der Lymphozyten beruht, sondern die Folge einer Steigerung des Stoffwechsels zu sein scheint (Mayer, A. et al., 1979), belegt auch die Beobachtung, daß EP, EA, TA und PL deutlich die Stoffwechselaktivität der Hepatozyten erhöhen, was u.a. zu einer gesteigerten Proteinbiosynthese führt.
Entsprechende In-vitro und experimentelle Untersuchungen von anderen Autoren mit Echinacea purpurea Extrakten und daraus isolierten Einzelstoffen ergänzen die bisher beschriebenen funktioneilen Grundlagen der Paramunisierung durch EP, EA, TA und PL.
Im einzelnen wurde nachgewiesen: - 10 -
a: Stimulierung der Granulozyten und Makrophagen-Phagozytose b: Erhöhte Freisetzung von Effektorsubstanzen aus Granulozyten und
Makrophagen, zum Beispiel Interferon, Interleukin 1 und Tumornekrosefaktor c: Erhöhung des Properdinspiegels d: Antivirale Wirkung gegen Influenza Virus, Herpes Virus pro genitalis sowie
Viscular-stomatitis-Virus.
EP, EA, TA und PL vermögen neben der Aktivierung des lymphopoetischen Zellsystems auch primär die Funktion und Leistungsfähigkeit der Granulozyten und Makrophagen - wichtige immunkompetente Zellen des unspezifischen
Abwehrsystems - zu stimulieren.
In den Patientenstudien mit Echinacea purpurea wurden immunologische Wirkungen dargestellt, die eine Paramunisierung auch beim Menschen belegen: a: Erhöhung der Granulozyten-Phagozytose-Aktivität b: Steigerung der Lymphozyten-Aktivität im NK-Zell-Test c: Induktion einer Erhöhung der Leukozytenzahl d: Steigerung der zellvermittelten Immunität
Ein bemerkenswertes Ergebnis einer Patientenstudie hinsichtlich der Prüfung zur Beeinflussung der Phagozytose-Aktivität durch eine Zubereitung aus Echinacea purpurea ist, daß nach p.o. Applikation eine wesentlich höhere Stimulierungsrate als parenteraler Gabe gemessen wurde. Dieser lokal über die Schleimhäute des Digestionstraktes erworbene Paramunität kommt dabei eine besondere Bedeutung zu (Mayer, A. et al. 1979), die auch durch EP, EA, TA und PL besonders eindruckvoll durch die wirksame Therapie bei bakteriell- und virusbedingteή Erkrankungen bestätigt wird.
Antitumorale Aktivität
Eine Paramunität - die sich entwickelnde "Soforf-Abwehr eines Organismus - kann auf natürlichem wie auf künstlichem Wege erworben werden (Mayer, A. et al. , - 1 1 -
1979). Die Schutzwirkung einer auf natürlichem Wege erworbenen Paramunität gegenüber verschiedenen Infektionen schließt auch eine Schutzfunktion gegenüber der Karzinogenese ein.
Durch Einsatz von Immunstimulantien können "auf künstlichem Wege" durch Stimulierung von Makrophagen oderT-Killerzellen Neoplasten direkt im Wachstum gehemmt werden (Wagner, H., 1,983).
Günstige Überlebensprognose bei Karzinomen infolge einer auf natürlichem Wege erworbenen Paramunität
In der Arbeit Vollmer, E. et al., Reaction Patterns of Lymph Nodes in the Development and Spread of Cancer, in Current Topics in Pathology, Berlin- Heidelberg, Vol. 84/2 (1991 ), wird die Bedeutung des aktuellen Immunstatus für die Tumorgenese dargestellt.
In experimentellen Untersuchungen wurden die Wirkungen karzinogener und transplantierbarer Tumor-Zellen auf das Immunsystem der Ratte untersucht. Offensichtlich erfolgt eine Immunreaktion unmittelbar als Antwort auf die initiale Karzinogen-Applikation: Zunahme der T-Helferzellen und später auch der B- und Plasmazellen sowie eine abnehmende Tendenz der T-Suppressorzellen.
Im weiteren Stadium wurde versucht, den Einfluß von tumorassozierten Faktoren und ihrer prognostischen Werte zu bestimmen.
Bereits 7 Tage nach der Injektion von Tumorzellen wird eine parakortikale Hyperplasie induziert. Reaktionen der Keimzentren wurden in späteren Stadien des Tumorwachstums beobachtet, zum Teil erst nach Ausbruch der Metastasierung. Am 21. Tag bildete sich eine deutlich erkennbare Sinus- Histiozytose aus, die infolge einer fortgeschrittenen lymphogenen Metastasierung leicht zurückgeht. Unter dem Einfluß eines experimentell induzierten Tumors ändert sich chronologisch deutlich die Histomorphologie des Lymphknotens noch vor der - 12 -
Ausbildung der Metastasierung.
In der retrospektiven Studie an 65 Patienten wurden histologisch die Veränderungen der Lymphknoten infolge eines kolorectalen Karzinoms morphometrisch untersucht und ihre Korrelation mit der Überlebenszeit nach der Operation dokumentiert. Die durchschnittliche Überlebenszeit in Gruppe I (32 Patienten) betrug 16 Monate, in Gruppe II (33 Patienten) 59,7 Monate. Die lymphatische Hyperplasie war häufiger in Gruppe II (p < 0,01 ), wohingegen ein Lymphozyten Rückgang häufiger in Gruppe I anzutreffen war. Die sogenannte "colorful hyperplasia" der Pulpa war noch häufiger in Gruppe II als in Gruppe I anzutreffen (p < 0,01 ). Das mittlere relative Volumen der diffusen parakortikalen Gebiete war in Guppe III signifikant größer als in Gruppe I.
Wurden lediglich die Präparate mit dem höchsten Einzelwert je Patient untereinander verglichen, so sind die T-Zell-Gebiete und die unversehrte Pulpa (parakortikale Zone und follikuläre Kortexzone) der Gruppe II deutlich größer ausgebildet als in der Gruppe I (p < 0,05). Auffallend war, daß die Größe der B- Zellgebiete keine Korrelation mit der Karzinogenese des Kolonkarzinoms aufwies.
Die Ergebnisse der histologischen Veränderungen der T-Zell-Gebiete in den Lymphknoten während der Phase bis zur Metastasierung ermöglichen eine Zustandsbeschreibung des Immunstatus und Verlaufsprognosen. Die Progression wie auch die spontane Regression des Tumors wird nicht nur tumorspezifisch sondern auch von der Art und der Intensität der initialen Immunantwort (Paramunität) beeinflußt.
Diese Antwort wird wesentlich von dem Funktionszustand der T-Lymphozyten- abhängigen parakortikalen Zone in den Lymphknoten beim Tier wie auch beim Menschen geprägt.
Eine Herpes-simplex-Virus (HSV)-lnfektion löst eine Vielzahl humoraler und zellulärer Immunantworten (Paramunität) aus. Diese wirtsspezifischen Antworten - 13 -
induzieren während der ersten Infektionsphase eine Schutzwirkung gegen eine Dissemination und prägen den weiteren Verlauf während der latenten Phase.
Ist das Immunsystem gestört oder geschädigt, ist die Latenz oft nicht aufrechtzuerhalten. Die Folge sind Reaktivierungen des Virus, die sich bis zu großflächigen Disseminationen ausweiten können.
Die durch eine Erstinfektion mit HSV 1 und 2 gebildeten Antikörper können bei folgenden Reinfektionen mit demselben oder mit dem anderen Virustyp keinen vollständigen Immunitätsschutz bilden. Die Antikörper vermögen jedoch die Folgeinfektionen in ihrer Schwere zu mildern und in ihrer Dauer zu verkürzen.
Makrophagen haben einen bedeutenden Anteil an der Verteidigung gegen HSV Infektionen. Sie sind nicht nur unmittelbar an der Antwort der T- und B- Lymphozyten beteiligt, sondern. auch entscheidend an der Kontrolle über die virale Entwicklung. Dies schließt eine Phagozytose von Virionen, die virale Replikationshemmung durch Zerstörung virusinfizierter Zellen, wie auch die Induktion der Interferonproduktion ein. Diese verlangsamt oder unterbindet die Virusverbreitung auf nicht-infizierte Zellen.
Die zelluläre Immunantwort auf eine Herpesinfektion ist entscheidend für den Genesungsverlauf
- der Erstinfektion und
- des folgenden Rezidivs.
Patienten mit supprimierter zellulärer Immunität, zum Beispiel infolge maligner Erkrankungen, schwerer Infektionen durch AIDS, erkranken gehäuft an schweren herpetischen Schleimhautinfektionen oder an disseminierten Herpesinfektionen. T-Lymphozyten üben primär Kontrollfunktionen bei der Herpesinfektion aus. Deshalb sind Patienten mit supprimierter zellulärer Immunität mit verminderten oder funktionsgestörten T-Zellen besonders anfällig für schwere Verlaufsformen (Graham, Snell 1983). Ein Beispiel hierfür ist die Infektion mit HIV (Human - 14 -
immunodeficiency virus), wobei das immunologische Primärdefizit durch die virusinduzierte Schädigung der Helfer-T/Induktor-T-Lymphozyten geprägt wird (Clumek et al. 1984).
Ferner zeigen Studien mit Herpes labialis Patienten die Aktivierung der virusspezifischen T-Zellsubpopulationen während der Ausbildung des Rezidivs (Tsutsumi et al. 1986).
Auch bei Patienten mit Herpes genitalis ist die Ausprägung der zellulären Immunantwort wichtig (Corey et al. 1979). Die Bedeutung der Schutzfunktion der thymusgeprägten Lymphozyten gegen HSV-Infektionen wurde in zahlreichen Studien belegt (Kapoor, et al. 1982, Nagafuchi et al. 1979).
Zu einer ähnlich deutlichen Anfälligkeit für progressive HSV-Infektionen führen andere immunsuppressive Maßnahmen wie Röntgenstrahlenbelastung, Behandlung mit Cyclophosphamid und einem Antithymozyten-Serum (Oakes 1975, Rager-Zisman, Allison 1976).
Werden neugeborene thymektomierte Mäuse mit HSV infiziert, kann eine unmittelbar folgende Injektion mit immunisierten T-Zellen das Krankheitsbild unterdrücken (Kapoor et al. 1982).
Die Progression der HSV-Infektion wird wie bei der Karzinogenese entschieden von der Art und der Intensität der initialen Immunantwort (Paramunität) durch das lymphatische System beeinflußt.
Da die Behandlung mit EP, EA, TA und PL auf "künstlichem Wege" eine Hyperplasie der T-Regionen mit lymphatischen Gewebe induziert, liegt hier auch die Begründung dafür, daß diese Stoffe unter entsprechender Dosierung spontan klinische kurative Wirkung auf Herpes-simplex-Virus-Erkrankungen zeigen. EP,
EA, TA und PL sind offensichtlich entscheidend an der Kontrolle über die virale Entwicklung beteiligt durch die Aktivierung der Makrophagen und des - 15 -
lymphopoetischen Zellsystems - besonders das der T-Lymphozyten. EP, EA, TA und PL stimulieren somit auch eine virusbedingte, supprimierte, zelluläre Immunität.
Zelluläre immunreaktionen richten sich auch gegen lebende Zellen oder Mikroorganismen. Im Gefolge der spezifischen Antigen-Antikörper-Reaktion (AAR) werden unspezifische Produkte frei, welche zur Bakteriolyse und Virolyse führen.
Die Immunität gegen Bakterien wird dominant nicht von spezifischen und unspezifischen Abwehrfaktoren geprägt sondern von der Leistung antigenunspezifischer phagozytierender Zellen. Diese vernichten die eingedrungenen Mikroorganismen oder verhindern deren Ausbreitung. Die deutliche kurative Wirkung von EP, EA, TA und PL auf Lidrandinfektionen und Sinusitis wird offensichtlich durch eine Stimulierung der Granulozyten- und Makrophagen-Phagozytose geprägt.
Bevorzugte Ausführungsformen sind den abhängigen Ansprüchen zu entnehmen. Erfindungsgemäß konnten durch In-vivo-Studien an Ratten mit einem Trockenextrakt in dergalenischen Zubereitung als Granulat- aus der getrockneten Pflanze Echinacea pallida (EP), Echinacea angustifolia (EA), Löwenzahn (Taraxacum TA) und Spitzwegerich (Plantago PL) definierte Parameter des Kreislauf- und Immunsystems sowie definierte Funktionen von Leber, Bauchspeicheldrüse und Nieren beeinflußt werden. Die verwendeten Prüfsubstanzen EP, EA, TA und PL, die in einer Menge von 100 mg/KGW eingesetzt wurden, induzierten:
eine Zunahme der Zellzahlen von Erythrozyten, Thrombozyten, segmentkernigen Granulozyten sowie Lymphozyten, T-, B-, Helfer-, Suppressor- und NK-Zellen als Ausdruck einerzellulären Immunstimulation, wobei besonders die dominant spezifische Zunahme der B-Lymphozyten hervorzuheben ist (Paramunisierung); - 16 -
eine Abnahme der Gehaltswerte von Kreatinin, Bilirubin, Harnstoff, Cholesterin, Triglyzeriden, Glucose, GPT und GOT.
Als therapeutisch wünschenswert werden angesehen:
die Senkung der Cholesterin- und Triglyzerid-Werte im Sinne einer positiven Beeinflussung pathologischer Fettstoffwechselstörungen und somit Herabsetzung atherogener Risikofaktoren;
- die generelle Zunahme definierter immunkompetenter Zellen als Möglichkeit einer unspezifischen Behandlung entzündlicher Vorgänge unterschiedlich kausaler Pathogenese (Paramunisierung);
die dominant spezifische Zunahme der Zellzahlen der B-Lymphozyten als Adjuvanz zur Therapie toxisch ausgelöster B-Zell-Suppression;
der Rückgang von Bilirubin sowie des leberzellspezifischen Aktivitätswertes von GOT und GPT unter dem Aspekt eines hepatokurativen Effekts;
- die Abnahme des Glucosewertes im Serum als funktionelles Äquivalent für eine hypoglykämische Wirkung;
die Abnahme der Serumwerte von Kreatinin und Harnstoff als Zeichen einer
Verbesserung der renalen Funktion und Entgiftung des im Eiweißstoffwechsel entstehenden Ammoniaks und im Zusammenhang mit diesem
Reaktionszyklus eine gesteigerte mitochondriale Leistung der Hepatozyten;
die Zunahme der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehaltes und Hämatokritwertes als Ausdruck einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Zellstoffwechsels, fehlende Anzeichen unerwünschter Wirkungen.
Die registrierten Änderungen definierter hämatologischer und klinisch-chemischer - 17 -
Analysenwerte sind unter zwei Aspekten zu betrachten: Einerseits sprechen die erfindungsgemäßen Ergebnisse der verwendeten Parameter für die in der Literatur beschriebenen kurativen und protektiven Effekte der eingesetzten EP-, EA-, TA- und PL-Extrakte, andererseits für neue - bisher noch nicht bekannte - biologische Wirkungen, die unter therapeutischen Aspekten bei Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, der Leber- und Nierenfunktion sowie Defiziten des zellulären Immunstatus (Paramunisierung) Verwendung finden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht insbesondere in der Bereitstellung von neuen Anwendungsformen für Echinacea pallida und Echinacea angustifolia. Die vorstehend genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Echinacea pallida- und Echinacea angustifolia-Extrakten zur zellulären Immunstimulation zur Induktion einer erhöhten unspezifischen Immunabwehr (Paramunisierung), zur adjuvanten Therapie bei Entzündungen, zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Zellstoffwechsels, zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes, zur Verbesserung der renalen Funktion und zur Leberschutz- und Heilungsfunktion. Erfindungsgemäß wurde der Echinacea- Extrakt im Rahmen einer In-Vivo-Studie an Ratten untersucht.
Die orale Applikation von Echinacea pallida (EP), Echinacea angustifolia (EA) induziert experimentell über das darmassoziierte Immunsystem (GALT = gut associated lymphoid tissue) eine Stimulation der Hämatopoese aller Zellelemente im Knochenmark, des lymphatischen Gewebes in den Peyerschen Plaques, mesenterialen und zervikalen Lymphknoten in Milz und Thymus.
Histologisch werden bei der Stimulation des klinisch gesunden lymphatischen Systems keine Alterationen der für Knochenmark, Thymus, Milz sowie mesenteriale und zervikale Lymphknoten.charakteristischen Strukturelemente beobachtet. Darüber hinaus ändert sich nicht die Qualität der lymphatischen Zellelemente dieser Organe und es werden keine Anzeichen einer gesteigerten mitotischen Aktivität beobachtet.
Das mikromorphologische Substrat dieser peroral induzierten Stimulation spricht - 18 -
in erster Linie für eine quantitative Verbesserung der Bereitstellung physiologischer Zellelemente der lymphatischen Gruppe.
Nach Applikation eines alkylierenden Zytostatikums, welches Atrophie und lymphatische Zellschädigungen von Thymus, Milz, mesenterialen und zervikalen Lymphknoten induziert, läßt sich histologisch eine partielle akzidentielle Regeneration nach Behandlung mit Echinacea pallida (EP) und Echinacea angustifolia (EA) nachweisen. Mikromorphologisch zeigen die entsprechenden Organe deutliche Anzeichen einer Restaurierung der organspezifischen Architektur und eine deutliche Wiederbesiedlung des retikulären Stromas mit intakten Zellen der lymphatischen
Gruppe.
Diese akzidentielle Regeneration des lymphoretikulären Gewebes läßt keine Anzeichen einer gesteigerten mitotischen Aktivität im Sinne einer pathologisch gesteigerten Proliferation erkennen.
Im Falle des Lymphknotens zum Beispiel, erkennt man histologisch eine Wiederbesiedlung des retikulären Gewebes mit Zellen der lymphatischen Gruppe. In der parakortikalen Zone imponieren dichtgelagerte, intakte lymphatische Zellen, in der kortikalen Zone finden sich locker gelagerte, intakte Lymphozyten mit deutlicher Tendenz zur subkapsulären Follikelbildung. Mit der Wiederherstellung der charakteristischen MikroStruktur des lymphoretikulären Gewebes im Lymphknoten setzt offensichtlich auch dessen Funktion wieder ein.
In jüngster Zeit haben die verschiedenen Reaktionsformen des Lymphknotens eine praktische Bedeutung erlangt: wird im Drainagegebiet von Karzinomen (Mammakarzinom, Portiokarzinom) eine Stimulation derT-Zellen (Parakortikalzone) beobachtet, besteht bei den Patienten eine bessere Prognose als bei der Aktivierung der B-Zellen-Region oder keiner Reaktion des Lymphknotens.
Die erfolgreiche Abwehr belebter äußerer Krankheitsursachen durch das körpereigene Immunsystem hängt ganz entscheidend von der Stärke und Qualität - 19 -
der Immunreaktion des Wirts ab. Eine intakte, zelluläre und humorale Abwehr des Wirtsorganismus kann Entstehung und Ausbreitung eines Tumors in Schach halten. Die wesentlichste Quelle der Abwehrschwäche heutzutage ist aber die zytostatische Kortikoidtherapie bei Krebspatienten. Die Ergebnisse umfangreicher experimenteller Studien bestätigen letztendlich die exzellenten Befunde, die klinisch mittels der Hoch-Dosis-Therapie mit Echinacea bei der Behandlung von Herpes simplex- Erkrankungen oder grippalen Infekten, wie auch als Adjuvanz bei der Tumortherapie beobachtet wurden.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen Anwendungsformen für Löwenzahnextrakte.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Löwen zahn extra kten zur zellulären Immunstimulation, zur adjuvanten Therapie bei Entzündungen, zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Zellstoffwechsels, zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes, zur Verbesserung der renalen Funktion und zur Leberschutz- und Heilungsfunktion.
Erfindungsgemäß wurde der Löwenzahnextrakt untersucht, der im Vergleich mit einer Kontrollgruppe induzierte:
Zunahme der Leukozyten-, Erythrozyten-, Thrombozytenzahl sowie des
Hämoglobingehaltes, des Hämatokritwertes, der Gehaltswerte von Kalium,
Calcium, Protein und Glukose, - eine Abnahme der Gehaltswerte von Bilirubin, Harnstoff, Cholesterin,
Triglyce den, Kreatinin, GLDH, GOT und GPT.
In der Behandlungsgruppe gemäß der Erfindung stiegen im Vergleich mit der Kontrollgruppe die Zellzahlen der segmentkernigen. Granulozyten, T- und B- Lymphozyten, Helfer- und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen deutlich an. - 20 -
Als therapeutisch wünschenswert werden angesehen: die Zunahme der Granulozyten-, Leukozyten- und Lymphozytenzahl wie auch der entsprechenden Subsets als Adjuvanz für eine entzündungshemmende Wirkung (Paramunisierung); - die Senkung der Cholesterin- und Trigiyzeridwerte zur Verbesserung der
Fließeigenschaft des Blutes; die deutliche Senkung von Kreatinin- und Harnstoffwerten mit der gleichzeitigen Zunahme von Kalium als Verbesserung der renalen Funktion; die ausgeprägte Senkung des Bilirubinwertes sowie der Enzyme GLDH, GOT und GPT als Marker für eine deutliche hepatoprotektive und -kurative
Wirkung; die deutliche Zunahme der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehaltes und Hämatokritwertes als Ausdruck einer verbesserten Sauerstoffversorgung des Zellstoffwechsels.
Aus den Ergebnissen kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Daten definierter hämatologischer, immunologischer und klinisch-chemischer Parameter auch im Sinne der in der Literatur beschriebenen Wirkungen, nämlich: aquaretische und diuretische Eigenschaften - Zunahme des Gallenflusses immunstimulierende und antitumorale Effekte kurative Wirkungen bei Hepatopathien
interpretiert werden können.
In diesem Zusammenhang sind die gefundenen Anzeichen einer deutlichen leukozytenstimulierenden Wirkung, die von einer Zellzahlzunahme der Granulozyten, Leukozyten und bestimmter Subsets (Paramunisierung) geprägt wird, besonders bemerkenswert, da sie durch verschiedene Berichte über Taraxacum-spezifische Wirkungen gestützt werden.
Erfindungsgemäß wurde der Nachweis einer morphofunktionellen Wirkung auf den - 21 -
Stoffwechsel von Leber und Nieren sowie auf Kreislauf und Immunsystem erbracht.
Zu diesem Zweck wurden männliche Wistar Ratten in zwei Gruppen eingeteilt und mit Löwenzahnextrakten einmal pro Tag 7 Tage lang intragastral behandelt. Anschließend wurde den Tieren retroorbital Blut entnommen und anschließend in-vitro vollautomatisch hämatologisch quantitativ analysiert: Leukozyten, Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, Mittleres Zellvolumen (MCV), Mittleres korpuskulares Hämoglobin (MCH), Mittlere Hämoglobinkonzentration der Erythrozyten (MCHC).
Zusätzlich wurde durchflußzytometrisch die Leukozytendifferenzierung nach spezifischer monoklonaler Inkubation mittels fluoreszenzaktivierter Zellsortierung durchgeführt.
Die klinischen Parameter wie Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, GLDH, GOT, GPT, AP, Glucose, Cholesterin, Triglyceride, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid und Gesamtprotein wurden selektiv, photometrisch oder mit Hilfe ionenselektiver Elektroden erfaßt.
Die In-vivo-Untersuchung zeigte, daß der standardisierte Taraxacumextrakt (TDS) positiv auf die physiologischen Stoffwechselverhältnisse von Leber, Nieren und Knochenmark einwirkte.
Aus den Ergebnissen kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Daten definierter hämatologischer immunologischer und klinisch-chemischer Parameter auch im Sinne der im Stand der Technik beschriebenen pharmokologischen Wirkungen wie aquaretische, diuretische, gallenflußstimulierende, immunstimulierende, kurative und hepatokurative Effekte interpretiert werden können.
Es konnte darüber hinaus aus den vorgelegten und den aus der Literatur zur Verfügung stehenden Daten abgeleitet werden, daß Löwenzahnextrakte auch - 22 -
protektive Wirkungen gegen chemisch-toxische Noxen wie auch gegen bakterielle oder virale Infektionen zeigen und kurative Eigenschaften bei Intoxikationen durch chemisch definierte Stoffe oder bei hepatischen Krankheitsbildern besitzten.
Löwenzahnextrakte zeigten in der vorliegenden experimentellen Studie bei der geprüften Dosierung von 100 mg/kg KGW und den zur Auswertung verwendeten Parametern keine unerwünschten Wirkungen.
Als Applikationsform bietet sich die Frischpflanze, insbesondere Preßsaft, in getrockneter Form, insbesondere Pulver oder Aufguß, als Tinktur, insbesondere
Tropfen, Granulat, insbesondere Kapsel, und als Tablette, insbesondere Dragee oder Pastille an. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung wird als Auszugsmittel der Pflanze Methanol eingesetzt.
Eine weitere Aufgabe der.vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen Anwendungsformen für Spitzwegerichextrakte.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von Spitzwegerichextrakten zur zellulären Immunstimulation, zur Induktion einer erhöhten unspezifischen Immunabwehr (Paramunisierung) sowie einer gesteigerten Funktion der schleimproduzierenden Becherzellen im Epithel des Dünndarms und der Bronchien in den Lungen, ferner werden die PL-Extrakte , zur adjuvanten Therapie bei Entzündungen, zur Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes, -zur Verbesserung der renalen Funktion und zur Leberschutz- und Heiluragsfunktion eingesetzt.
Erfindungsgemäß wurde der Spitzwegerichextrakt im Rahmen der In-Vivo-Studie an Ratten untersucht.
Die histologisch Untersuchung von mesenterialen Lymphknoten einschließlich der
Pankreaslymphknoten, der Peyerschen Plaques im Dünndarm, der Milz, des Thymus sowie der Becherzellen des Dünndarms und der Bronchien in den Lungen ergab - 23 -
im Vergleich mit den entsprechenden Organen der Kontrolltiere aus Gruppe I abweichende Befunde.
Unter dem Einfluß der Prüfsubstanz PL kommt es in den genannten sekundären lymphatischen Organen (Lymphknoten, subepitheliale Ansammlungen von Lymphgewebe, Milz und Thymus) zu einer mikromorphologisch nachweisbaren Hyperplasie des lympho-retikulären Gewebes, wobei die T-Lymphozytenareale stärker stimuliert erscheinen als die B-Lymphozytenareale. Dabei imponieren in den Lymphknoten und den Peyerschen Plaques die Hyperplasie der parakortikalen Zonen, in der Milz die Hyperplasie der Marginalzonen. Die Mikroarchitektur des Thymus ist unverändert, jedoch die Dichte lymphatischer Zellen in den kortikalen Zonen erhöht.
Geht man davon aus, daß Wirkstoffe, die einen Effekt auf die Immunfunktion ausüben und dadurch die Morphologie der T- und B-Lymphozytenareale in den genannten lymphatischen Organen erheblich verändern - sowohl im Sinne einer Regression als auch einer Stimulation -, kann aus den vorliegenden histologischen Befunden, insbesondere in Lymphknoten und Milz, die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die orale Applikation der Prüfsubstanz Plantago zu einer erheblichen Stimulation, insbesondere in den parakortikalen T-Lymphozytenarealen führt.
Dazu passen die Anzeichen einer gesteigerten Bildung von Lymphozyten im Kortex des Thymus sowie die Ergebnisse der hämatologischen Untersuchung des peripheren Blutes. Das Knochenmark (in dem sich die Lymphozytenstammzellen befinden) der Tiere aus Gruppe II hingegen ließ keine morpho-funktionellen Unterschiede im Vergleich mit dem Knochenmark der Kontrolltiere erkennen.
Demnach führt die orale Behandlung mit PL in erster Linie zu einer erhöhten unspezifischen Immunabwehr (Paramunität: Mayer et al. 1979), gewissermaßen aufsteigend vom Applikationsort über die Peyerschen Plaques und die subepithelialen Ansammlungen von Lymphgewebe in die Lymphknoten der Bauchhöhlenorgane und letztendlich der Milz. - 24 -
Die vermehrte Ausschüttung von T-Lymphozyten wie auch der übrigen Lymphozytensubsets konnte in der vorliegenden In-vivo-Studie nach spezifischer monoklonaler Inkubation mittels fluoreszensaktivierter Zellsortierung im Blut gemessen werden:
eine Zunahme der Zellzahlen von Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, segmentkernigen Granulozyten sowie der Lymphozyten, T-, B-, Helfer-, Suppressor- und NK-Zellen als Ausdruck einer zellulären Immunstimulation; besonders hervorzuheben ist, daß es zu keinen Änderungen der physiologischen Relationen dieser geprüften immunkompetenten Zelltypen kommt.
Die Anzeichen einer gesteigerten Funktion der Becherzellen im Dünndarm sowie die angedeutete Steigerung der Proliferation des Drüsenepithels bei allen Tieren der Gruppe II (PL) kann ebenfalls auf eine lokale Wirkung der Prüfsubstanz zurückgeführt werden.
Die gefundenen Veränderungen im peripheren Blut, charakterisiert durch eine Abnahme der Gehaltswerte von Kreatinin, Bilirubin, Harnstoff, GLDH, GOT, GPT, AP, Cholesterin, Triglyzeriden und Glukose fügen sieh in die bisher gezogenen Schlußfolgerungen ein, da sie unter dem Aspekt des Stoffwechsels den morphofunktionellen Veränderungen der oben beschriebenen Organsysteme zuzuordnen sind, beispielsweise Senkung der Transaminase und Cholesterin der gesteigerten Syntheseaktivität der Leberzellen.
Die lichtmikroskopische Untersuchung der Leber in Gruppe II (PL) zeigte bei allen Tieren einen überwiegend gleichgeschalteten Funktionszustand der Hepatozyten in Form großer Leberzellen mit großen hellen Zellkernen (leichte funktionelle Kernschwellung). Im Vergleich mit den Kontrollen ließ sich nur ein geringgradiger Glykogengehalt in den Hepatozyten nachweisen. Dieses mikromorphologische
Substrat der Leber in Gruppe II kann im Sinne einer verbesserten Leberfunktion interpretiert werden. Es wäre denkbar, diese Wirkung von Plantago auch im Sinne - 25 -
einer Leberprotektion therapeutisch auszunutzen.
Alle übrigen Organe, die laut Versuchsplan histologisch untersucht wurden, zeigten keine Unterschiede im Vergleich der Tiere beider Gruppen.
Ausführungsbeispiel I .¬
Tiere und ~ierhaltung Männliche Wistar Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 321 g wurden unter konventionellen Bedingungen bei einer Raumtemperatur von 21 +/- 1 °C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 60 % und einem 12 Std.-Tag/Nacht- Rhythmus gehalten. Sie unterlagen vor Versuchsbeginn einer Akklimatisation von 12 Tagen an diese Haltungsbedingungen.
Die Ernährung erfolgte mit der pelletierten Standarddiät Altromin C1000, Misch. Nr. 100 (Firma Altrogge, Lage); als Trinkwasser erhielten die Tiere Leitungswasser ad libidum.
PrDfsubsJanz
Drageekerngranulat mit Trockenextrakt aus getrockneten Wurzeln von Echinacea pallida EP (Ch. Nr. 1134), Auszugsmittel Methanol 30 Vol.%, Ch. Nr. 113934, Kraut von Taraxacum officinale (TD), Auszugsmittel Ethanol (60 % v/v).
Applikationsfotm
1 mg nativer Trockenextrakt (EP) wurde in 0,02 ml Aqua. dest. suspendiert.
Die Untersuchungen wurden mit den standardisierten Extrakten in calciumcarbonat- und saccharidhaltiger Granulatform durchgeführt (Hilfsstoffe für die Granulatform: Calciumcarbonat, Einsenoxid, Magnesiumstearat, Celluloseacetat-phthalat, Natriumcarboxymethylcellulose, Talkum, Triacetin, Arabisches Gummi, Camaubawachs, Saccharose, Lactose und Siliziumdioxid, Kartoffelstärke). 26
Applikation
EP wurde einmal täglich 7 Tage lang den nicht sedierten Tieren intragastral mit Hilfe einerstarren Knopfsonde verabreicht. Die Suspension wurde unmittelbar vor ihrer Applikation frisch hergestellt und homogen appliziert.
Dosis und Behandlungsgruppen
10 männliche Wistar- Ratten wurden zur Untersuchung in folgende
Behandlungsgruppen eingeteilt:
Gruppe Dosis Tierzahl (mg/kg KGW)
I Kontrollgruppe — 5 (Vergleich)
II EP (Erfindung) 100 5
Blutentnahme Am 7. Behandlungstag wurde den Tieren 2 Stunden nach Applikation 2 x 500 μl Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus entnommen, in Natrium EDTA beschichtete Gefäße gefüllt und gut durchgemischt.
An alytischa. Methoden Die Untersuchungen verfolgten das Ziel, mit Hilfe eines definierten In-Vivo-Modells spezifische Marker simultan zu erfassen, die die therapeutische Wirkung als synergistischen Effekt unterschiedlich beeinflußter physiologischer Regelkreise frühzeitig anzeigen.
Im einzelnen wurden im peripheren Blut erfaßt:
kombiniert:
Erythrozyten, (Ery), Leukozyten (Leu), Thrombozyten (Plt), Hämoglobin
(HGB), Hämatokrit (HCT) - 27 -
Erythrozytenindizes:
Mittleres Zellvolumen (MCV), Mittleres korpuskulares Hämoglobin (MCH), Mittlere Hämoglobinkonzentration der Erythrozyten (MCHC) und Erythrozytenverteilungsbreite (RDW)
durchflußzytometrisch:
Leukozytendifferenzierung: Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten, B- und
T-Zellen, Helfer- und Suppressorzellen
- säulenchromatographisch:
Serotonin
kombiniert:
GLDH, GPT, GOT, AP Glukose,
Cholesterin, Triglyceride,
Na, K, Cl, Ca,
Kreatinin, Harnstoff, Gesamtprotein.
Mit Hilfe des vollautomatischen Hämatologie-Analysengerätes Sysmex K-1000 können bestimmt werden: WBC, RBC, PLT sowie HGB und HCT, ferner MCV, MCH und MCHC. Die Haupteinheit dieses Gerätes besteht im wesentlichen aus einem hydraulischen (HS) und einem elektronischen System (ES). Mit Hilfe des HS wird angesaugt, pipettiert, verdünnt, gemischt und lysiert. Das ES analysiert und wandelt die Signale des HS um und übermittelt die Ergebnisse an den Drucker. Das ES überwacht mit Hilfe von Mikroprozessoren ebenso die Testabläufe, die Teststation und führt die Qualitätskontrolle durch.
Der Hämatokritwert gibt den prozentualen Volumenanteil der Erythrozyten im Blut an. Hämoglobin, das in den Erythrozyten enthaltenen Chromoprotein, ist neben der Erythrozytenzahl und dem Hämatokritwert ein wichtiges Kriterium der Diagnostik von Anämien. Die Klassifizierung erfolgt durch die Erythrozytenindizes. - 28 -
Erythrozytengröße und Hämaglobingehalt werden durch das Erythrozytenvolumen (MCV = mean corpuscular volume), den Hämoglobingehalt der Erythrozyten (MCH = mean corpuscular haemoglobin) und die mittlere korpuskulare Hämoglobinkonzentration (MCHC = mean corpuscular haemoglobin concentration) gekennzeichnet. Die Erythrozyten-Verteilungsbreite (RDW = red cell distribution width) ist ein Maß der Anisozytose.
Die Parameter wie Enzyme, Glukose, Lipide, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff und Protein werden mit Hilfe des Analysengerätes Cobas Mira selektiv methodenorientiert, photometrisch oder ionenselektiv erfaßt.
Während der Akklimatisation vor Versuchsbeginn und im Verlauf der gesamten Versuchsdauer wurde das Allgemeinbefinden der Tiere kontrolliert. Zusätzlich erfolgte täglich eine Bestimmung des Körpergewichts.
Alle Tiere überstanden die intragastrale Applikation ohne Beeinträchtigungen. Die Tiere, die mit den Prüfsubstanzen behandelt wurden, zeigten klinisch kein nachteiliges Verhalten bis zum Versuchsende.
E ιytrιr_oz.yie.α,. eu ozytejD, Dirombozytejα
Die Potentiale der Prüfsubstanz EP wurden indirekt durch ihre Stimulationswirkung auf die Anzahl der Leukozyten (WBS), Erythrozyten (RBC) und Thrombozyten (Plt) bestimmt.
Für die Prüfsubstanz EP wurde gemessen: eine deutliche Zunahme der Leukozytenzahl um 31 ,0 %
Hämoglobin ,J-iämatQkrit ΕrythrQzytenindizes
Die prozentuale Zunahme des Hämoglobingehaltes wie auch des Hämatokritwertes in der Behandlungsgruppe (EP) kollidierte mit der entsprechenden Zunahme der
Erythrozyten. Da der Index MCV den Quotienten aus Hämatokrit und
Erythrozytenzahl, der Index MCH den Quotienten aus Hämoglobin und - 29 -
Erythrozytenzahl und der Index MCHC den Quotienten aus Hämoglobin und Hämatokritwert darstellt, war es erklärlich, daß diese Indizes der entsprechenden Behandlungsgruppen im Vergleich mit denen der Kontrollgruppe nicht deutlich unterschieden waren.
Leukozytendiffer.enzierung
Die Proben der Gruppen I und II wurden in-vitro durchflußzytometrisch analysiert, wobei die Messung der Zellgröße und der Granularität aufgrund der Registrierung entsprechender Streuintensität die Diskriminierung von Leukozyten, Monozyten und Granulozyten ermöglichte. Darüber hinaus wurde die Stärke der Immunpotentiale der Prüfsubstanzen in der Gruppe II (EP) hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung unter dem Aspekt der Änderung der Zellzahl der Lymphozytenpopulation bestimmt. In-vitro wurden T- und B-Lymphozyten, Helferund Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen durchflußzytometrisch mit Hilfe der Immunfluoreszenz differenziert und quantitativ erfaßt.
In der Behandlungsgruppe II wurden im Vergleich mit der Kontrollgruppe die Zellzahlen der segmentkernigen Granulozyten, T- und B-Lymphozyten, Helfer- und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen erhöht.
Für die Prüfsubstanz EP wurde eine deutliche Zunahme gemessen von:
Leukozyten 30,99 %
Lymphozyten 31 ,16 % - T-Zellen 42,59 %
B-Zellen 26,04 %
Helfer-Zellen 48,44 %
Suppressor-Zellen 39,17 %
NK-Zellen 25,86 % - Granulozyten 13,14 %
Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, Lipide, Elektrolyte und Eiweiß - 30 -
Folgende Stoffwechsel-Meßgrößen wurden kombiniert methodenspezifisch analysiert:
Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Glutamat- Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Alkalische Phosphatase (AP), Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid und Gesamtprotein.
Für die Prüfsubstanz EP wurde eine deutliche Abnahme gemessen von:
- Kreatinin um -30,68 %
Harnstoff um -17,54 %
GLDH um -18,32 %
GPT um -18,05 %
Cholesterin um -17,76 % - Triglyzeriden um -22,22 %
Glukose um 7,18 %
Ausführungsbeispiel 2:
Prüfung von Echinacea pallida (EP) und Echinacea angustifolia (EA) nach peroraler Applikation auf ein Regenerationspotential bei simultan induzierten Alterationen von Leber und lymphatischen Organen durch Cyclophosphamid.
Die diagnostisch-morphologischen Untersuchungen von Leber und lymphatischen Organen wurden entsprechend dem Modell "Ausführungsbeispiel" mit folgenden zusätzlichen Prüfsubstanzen erarbeitet:
Drageekerngranulat mit Trockenextrakt aus getrockneten Wurzeln von Echinacea angustifolia, Ch.Nr. 058937 (EA), Cyclophosphamid (CyS): 1 mg CyS gelöst in 0,05 ml Auq. dest. 31
Gruppe Dosis Tierzahl (mg/kg KGW)
I Kontrollgruppe — 7 (Vergleich)
II EA (Erfindung) 100 7
II EP (Erfindung) 100 7
IV EA + CyS 100 + 10 4
V EP + CyS 100 + 10 4
Die histologischen Untersuchungen wurden nach Formalinfixierung der Organproben an Paraffinschnitten (Medim Plast) mit Hämatoxylin-Eosin-Färbung (H.E.) und zusätzlich bei der Leber an Gefrierschnitten mit Fettfärbung (il-Rot-O) durchgeführt.
Ausführungsbeispiel 3:
Untersuchung zur Beeinflussung "grippaler Infekte" sowie chronischer Verlaufsformen zur Rhino-Pharyngo-Bronchitis wie auch Sinusits durch Echinacea pallida unter dem besonderen Aspekt der Rezidivhäufigkeit (Hoch-Dosis-Therapie)
Mit der Bezeichnung "grippaler Infekt" wird eine Virusinfektion des Respirationstraktes bezeichnet, die sich in einer Entzündung der Schleimhäute äußert, die durch verschiedene Viren ausgelöst werden kann (z. B. Influenzaviren, Rhinoviren, Parainfluenzaviren, ECHO-Viren u.a.). Der "grippale Infekt" ist die häufigste Erkrankung des Menschen überhaupt; die Übertragung erfolgt durch Tröpfcheninfektion. Die Krankheit tritt vorwiegend in der kalten Jahreszeit auf, da Unterkühlung zu einer Minderdurchblutung der Schleimhäute führt und die körpereigene Abwehr somit geschwächt ist. Damit erklärt sich auch der umgangssprachliche Begriff "Erkältung". Der "grippale Infekt" äußert sich je nach schwerpunktmäßiger Lokalisation der Infektion in folgenden Krankheitsbildern: Tracheobronchitis (Trachea und zentrale Atemwege), Rhinitis, Tonsillitis, Pharyngitis - 32 -
und Laryngitis. Das klinische Bild eines "grippalen Infekts" ist in unterschiedlichem Ausmaß durch Husten, Schnupfen, Halsschmerzen, Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen sowie durch ein allgemeines Krankheitsgefühl charakterisiert. Die Prüfung der Wirksamkeit von Echinacea aar Dragees wurde unter dem Aspekt der Beeinflussung der Häufigkeit und Schwere der rezidivierenden mit oft chronischen Verlaufsformen bei grippalen Infekten, Rhino-Pharyngo-Bronchitiden sowie Sinusitis durchgeführt. In der Zeit von Februar 1989 bis Oktober 1991 wurden in einer Praxis für Allgemeinmedizin 19 Patienten mit rezidivierenden, oft chronisch grippalen Infekten, Rhino-Pharyngo-Bronchitiden und Sinusitis in die Studie aufgenommen.
Kriterien für die Diagnose grippaler Infekte
Gliederschmerzen, erhöhte Temperatur, Bronchitis, Rhinitis, Laryngitis, Pharyngitis,
Schwächegefühl/Mattigkeit, Frösteln/Schwitzen, Tränenfluß/tränende/brennende Augen, verstopfte Nase/Schnupfen/Sekretfluß, Halsschmerzen/Kopfdruck/heißer Kopf, Husten, Rötung im Rachenraum. Die Rhinitis ist eine katarrhalische oder serösschleimige Entzündung, wie beim einfachen Schnupfen. Bei der Konjunktivitis steht ebenfalls das Ödem des Schleimhautbindegewebes mit Hyperämie, Juckreiz und Tränenfluß im Vordergrund. Im Bereich der Larynx-, Tracheal- und Bronchialschleimhaut findet sich infolge stärkerer toxischer Gefäßläsionen eine hochgradige Hyperämie mit kleinen Blutungen, die diesen Schleimhäuten eine "flammende" Röte verleihen. Am 2. bis 3. Tag verursachen Epithel- und Fibrinexsudationen (= fibrinös verschorfende oder hämorrhagische Schädigung) "kleieförmig" schuppende Schleimhäute. Mikroskopisch sind ein Ödem mit Hyperämie und Erythrozytenextravasate mit lymphoplasmazellulären Infiltrationen typisch. Es kann innerhalb von 8 Tagen regenerieren, eine Heilung mit Restitutio ad integrum ist die Regel. Spezielle diagnostische Maßnahmen sind nicht erforderlich. Ist die Heilungsphase nach 14 Tagen nicht abgeschlossen, entfaltet sich das Krankheitsbild subakut oder chronisch.
Die viralinduzierten Infektionen führen zu Schleimhautläsionen mit Schädigung des Zylinderephithels. Der Verlust dieser physiologischen Abwehrschranken erleichtert - 33 -
die Bakterieninvasion. Meist dringen verschiedene Bakterienarten ein (= Mischflora), v.a. Streptokokken, Staphylococcus aureus, Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Eschericha coli und Klebsiellen. Die Entzündung wird intensiver, es finden sich dichte Trachea und Bronchien, dabei kann sogar eine eitrige Bronchitis auftreten.
Sinusitis
Kopfschmerzen/Druckgefühl, verlegte Nasenatmung, Nasenschleimhautrötung,
Nasenschleimhautschwellung, Schleimstraße im Rachen, Nasen- und Rachensekret, allgemeine Abgeschlagenheit, Gesichtsschmerzen, chronische Sinusitis, die auch symptomarm verlaufen kann (Inspektion des Rachens, der Nasenhaupthöhe mit Spekulum und Rhinoskopie posteria oder Diaphanoskopie). Als Ursache für rezidivierende Erkrankungen der Atemwege nennt Beloradsky Abwehrschwächen, die überwiegend nicht als Immundefizienzen anzusehen sind, sondern als vorübergehende Beeinträchtigungen der Immunabwehr, hervorgerufen durch Störfaktoren verschiedenster Art aus der Umwelt der Patienten. Das Auftreten und die Schwere der klinischen Symptome hängen dabei von der Massivität der Erregerinvasion und der jeweiligen Abwehrlage des Infizierten ab.
Kriterieαiü zu&ätelicheJvled ika men.te
In den ersten 4 Tagen der Erkrankung waren keine anderen Medikamente zulässig außer evtl. notwendigen Dauermedikamenten (z.B. bei Herzinsuffizienz, Diabetes u.a.). Nach dem 4. Krankheitstag wurde eine Nebenmedikation empfohlen, wenn dadurch die Beurteilung des Versuchs nicht gestört wurde (z. B. keine Hustenmittel mit Codein). Dauer- und Nebenmedikation wurden bei der Datensammlung namentlich dokumentiert.
Ablau dejL U ntersuch u ng
Für die Dokumentation wurden die Patienten weitgehend am 1., 4. und 10. Tag ärztlich untersucht. Das verordnete Mittel erhielt der Patient bei der Erstuntersuchung ausgehändigt, um den sofortigen und bei allen Patienten gleichen Therapiebeginn zu gewährleisten. - 34 -
Medikation: Echinacea pallida Extraktdragees wurde in folgender Standarddosis verabreicht: 3 x 3 Dragees/Tag vor den Mahlzeiten.
Erhebungsverfahren: Jeder Patient erhielt eine Anleitung mit Anweisungen zur Aufzeichnung und Bewertung seiner Symptome. Die Wertigkeit der Krankheitszeichen wurde bei der ersten Untersuchung am ersten Krankheitstag von Arzt und Patient gemeinsam festgelegt. Es bedeuten: 0 = keine Beschwerden, 1 = geringe Beschwerden,
2 = leichte Beschwerden,
3 = Beschwerden mittlerer Stärke,
4 = stärkere Beschwerden,
5 = starke Beschwerden.
Die "Benotung" der Krankheitssymptome konnte sich im Verlauf des Beobachtungszeitraumes verbessern, aber auch verschlechtern. Angaben zur Verträglichkeit der Medikation wurden erbeten.
Ergebnisse
Die Therapie mit 3 x Dragees Echinacea-Extrakt/Tag hatte bei Patienten mit rezidivierenden, oft chronisch oder subchronisch verlaufenden Infekten mit den vorherrschenden Krankheitsbildern von Rhino-Pharyngo-Bronchitiden eine deutliche klinische Verbesserung zur Folge. Der Schweregrad und die Häufigkeit von Rezidiven nach einer Intervallbehandlung mit Echinacea führte im Vergleich zu zurückliegenden Echinacea-freien Therapieverläufen bei denselben Patienten unter subjektiver und klinischer Bewertung zu: a) einer Reduzierung derßegleitsymptome wie Schwächegefühl, Kopf- und Glieder-, Muskel- und Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Ohrenschmerzen, b) einer deutlichen Verminderung der Anfälligkeit gegenüber grippaler Infekten und somit zu einem Rückgang der Häufigkeit bestimmter Rezidive/Jahr, c) einer Verkürzung der durchschnittlichen Krankheitsdauer von Rhino-Pharyngo- - 35 -
Bronchitiden von 9,5 auf 5,25 Tage.
Alle behandelten Patienten bewerteten die Verträglichkeit von Echinacea mit "gut bis sehr gut", es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Der therapeutische Erfolg wurde mit "gut" bewertet.
Ausführungsbeispiel 4:
Untersuchungen der Wirksamkeit von Echinacea bei Herpes simplex Virus- Erkrankungen unter dem besonderen Aspekt der Rezidivhäufigkeit (Hoch-Dosis-
Therapie)
Herpes-Infektionen werden durch das Herpes-simplex-Virus (HSV) ausgelöst, das in den beiden Haupttypen HSV I und HSV II auftritt. Die Übertragung erfolgt meist im Säuglings- bzw. Kleinkinderalter durch Tröpfcheninfektion oder direkten Hautkontakt. Die Primärinfektion verläuft in den meisten Fällen klinisch unauffällig und kann nur durch das Vorkommen homologer Antikörper nachgewiesen werden. Trotz Antikörperbildung kommt es jedoch zu keiner vollständigen Eliminierung des Herpes-simplex-Virus, der im Organismus bleibt und zu einer nicht produktiven latenten Infektionsphase führt.
Eine Reaktivierung der latent vorhandenen Herpes-simplex-Viren führt dann zu Sekundär- und Folgeinfektionen, also zu rezidivierendem Herpes. Als Ursache für das Auftreten der Rezidive sind verschiedene exogene Faktoren zu nennen: z.B. Infektionskrankheiten, starke Sonnenbestrahlung, Menstruation, mechanische Traumen, Nahrungsmittelunverträglichkeit, psychische Belastungen.
Das charakteristische Merkmal einer Infektion mit Herpes-Viren ist, daß sich die Viren nach der Erstinfektion entlang der Nervenbahnen, die das Eintrittsareal versorgen, bis in die Ganglien zurückziehen. In diesem "Versteck" verbleiben sie ein Leben lang, in vielen Fällen, ohne jegliche Krankheitssymptome hervorzurufen. Nur bei etwa zehn Prozent der Infizierten kommt es bei der Erstinfektion zu - 36 -
Krankheitserscheinungen; und von diesen wiederum weist nur ein Prozent eine klinisch schwerwiegende Symptomatik auf.
In bestimmten Situationen können die in den Nervenknoten "schlafenden" Herpes- Viren jedoch wieder aktiviert werden. Bei etwa acht bis zehn Millionen Bundesbürgern in Deutschland kommt es in mehr oder weniger regelmäßigen Abständen zu einem Rezidiv - einige leiden sogar jeden Monat an einem Lippenherpes. Die Herpes-Viren wandern dann zurück zu dem Hautareal, in das sie bei der Erstinfektionen eingedrungen sind und verursachen den erneuten Ausbruch der Erkrankung. Klinische Beobachtungen deuten darauf hin, daß ein Defekt oder eine Veränderung im Immunsystem die mögliche Ursache für die Rezidive ist. So wurden unter anderem im Lymphozyten-Transformationstest, im Makrophagen-Inhibitions-Hemmungstest und im Lymphozyten-Toxizitätstest Reaktivitätsstörungen der Abwehrzellen festgestellt. Auch die bei der HSV-Infektion herabgesetzte Interferon-Produktion deutet auf eine verminderte zelluläre Immunkompetenz hin.
Klinisch lassen sich die Herpes-simplex-Erkrankungen in zwei Gruppen unterteilen, die durch ihre Lokalisation charakterisiert werden. Herpes labiales-Erkrankungen treten bevorzugt an den Lippen, aber auch an der Mundschleimhaut und der Haut am Kopf und Oberkörper auf, sie werden durch den HSV I induziert. Der HSV II führt überwiegend zu Herpes genitales-Erkrankungen (untere Körperhälfte, vor allem Genital- und Glutealregion). Als prodron'ale Anzeichen einer Erkrankung können an der betroffenen Stelle Juckreiz, Brennen und Spannungsgefühl auftreten. Nachfolgend entwickeln sich meist ein Erythem sowie meist gruppierte, nässende Bläschen. Außerdem treten sehr häufig eine Schwellung und Schmerzen auf. Die Läsionen heilen meist innerhalb von ca. 10 Tagen unter Schorfbildung ab.
Die Prüfung der Wirksamkeit von Echinacea Dragees wurde unter dem Aspekt der Beeinflussung von Häufigkeit und Schwere bei rezidivierenden Herpes-simplex-
Erkrankungen durchgeführt. - 37 -
ln der Praxis für Allgemeinmedizin wurden 16 Patienten mit rezidivierenden Herpes- simplex-Erkrankungen in die Studie aufgenommen.
In dem der Studie zugrundeliegenden Protokoll wurde neben den Daten zur Person des Patienten nach rezidivierendem Auftreten der Hauterscheinungen sowie nach den Lokalisationen der Hauterscheinungen gefragt. Begleiterkrankungen und deren Behandlung wurden gleichfalls erfaßt. Vor Beginn und bei Ende der Therapie wurden die typischen klinischen Erscheinungsbilder einer HSV-Infektion wie Jucken, Schmerzen, Schwellung, Erythem und Bläschenbildung beurteilt. Bei Ende der Studie wurden Arzt und Patient nach ihrer Einschätzung des Behandlungserfolgs, der Patient zudem nach der Verträglichkeit der Echinacea Therapie gefragt. Nebenwirkungen waren mit Angabe der Art, der Intensität, dem Zeitpunkt des Auftretens und ihrer Dauer genau zu beschreiben, Behandlungsabbrüche zu begründen.
Da die Untersuchung über den Zeitraum von mehreren Monaten verlief, konnten außerdem Aussagen über die Beeinflussung von Echinacea aar auf die Rezidivhäufigkeit der Herpes-simplex-Erkrankung gemacht werden.
Ergebnisse
Die Behandlungsdauer bis zur Abheilung der Herpes-Läsionen betrug durchschnittlich 5 Tage. Dies muß im Vergleich zu der sonst üblichen durchschnittlichen Krankheitsdauer von 10 Tagen als deutlicher Behandlungserfolg der Echinacea Therapie gewertet werden.
In zwei Fällen bewirkte die Therapie sogar eine Abheilung der Läsionen in 36 bzw. 48 Stunden. Bei allen Patienten war außer der Verkürzung der Krankheitsdauer auch eine deutlich reduzierte Ausprägung der Symptomatik bezüglich Juckreiz, Bläschenbildung, Schwellung und Schmerzintensität festzustellen. Der Erfolg der
Echinacea angustifolia/pallida-Extrakt-Therapie wurde von 16 Patienten mit "gut oder sehr gut" bewertet. Nebenwirkungen traten nicht auf. - 38 -
Hinsichtlich der Beeinflussung der Rezidivhäufigkeit/Jahr war ebenfalls ein deutlicher Erfolg der Echinacea-Therapie festzustellen. Durchschnittlich sank die Rezidivrate von 3,6 Rezidiven/Jahr vor Beginn Therapie auf 1 ,35 Rezidive/Jahr. 8 Patienten blieben nach der erfolgreichen Echinacea Therapie sogar länger als 6 Monate rezidivfrei.
Insgesamt wurde der Erfolg der Echinacea Therapie bei Herpes simplex- Erkrankungen sowohl von den behandelnden Ärzten als auch von den Patienten durchschnittlich mit "gut" bewertet. Im allgemeinen waren eine deutliche Abkürzung des Krankheitsverlaufs und eine geringere Symptomatik festzustellen. Außerdem konnte eine deutliche Senkung der Rezidivhäufigkeit/Jahr erreicht werden.
Ausführungsbeispiel 5:
Untersuchungen zur immunaktiven Wirkung von Echinacea angustifolia/pallida (Hoch-Dosis-Therapie)
Erste Hinweise auf eine therapeutisch verwertbare Wirkung von Echinacea angustifolia/pallida-Extraktdragees auf das zelluläre Immunsystem mit Hilfe der Phänotypisierung mononukleärer Zellen konnten verifiziert werden.
1. Wird gleichzeitig zur Strahlen- und Chemotherapie Echinacea in einer Dosis von 3 x 3 Dragees/Tag appliziert, kann das Strahlen- bzw. Chemotherapiebedingte immunsuppressive Potential offensichtlich deutlich reduziert werden.
2. Wird Echinacea im Anschluß an eine strahlen- oder therapeutische Maßnahme appliziert, kann festgestellt werden, daß Echinacea bei einer Applikation von 3 x 2 bis 3 x 3 DrageesTag über einen Zeitraum von 1 bis 2 Monaten die therapiebedingt erniedrigte Anzahl der Lymphozyten um ca. 30 bis 50 % und die der Granulozyten um ca. 20 bis 30 % zu erhöhen vermag. - 39 -
3. Wird Echinacea bereits in der prä- und postoperativen Phase wie auch in der anschließenden chemotherapeutischen Behandlungsphase appliziert, lassen offensichtlich die Befunderhebungen einen deutlicheren Effekt einer kurativen Immunstimulation erkennen, als diejenigen Erhebungen, die in der Fallstudie ermittelt wurden, in der Echinacea erst in der postoperativen, chemotherapeutischen Phase verabreicht wurde.
Ausführungsbeipiel 6:
Tiere und Tierhaltung
Männliche Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 321 g wurden unter konventionellen Bedingungen bei Raumtemperatur (21 +/- 1 °C), einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 60 % und einem 12 Std.-Tag/Nacht-Rhythmus gehalten. Sie unterlagen vor Versuchsbeginn einer Akklimatisation von 12 Tagen an diese Haltungsbedingungen.
Die Ernährung erfolgte mit einer pelletierten Standarddiät Altromin C 1000 Misch. Nr. 100 (Firma Altrogge Lage).
Als Trinkwasser erhielten die Tiere Leitungswasser ad libidum.
Prüfsubstanzen:
Drageekerngranulat mit handelsüblichem Trockenextrakt aus Kraut von Taraxacum officinale (TD) - Auszugsmittel Ethanol (60 % v/v)
1 Drageekern mit 300 mg enthält Löwenzahnextrakt 5,6-8,4 = 1 ) 150 mg Applikationsform: TD-Granulat 1 ,89 mg (= 1 mg nativer Trockenextrakt) wurden in 0,02ml Aqua dest. suspendiert (TDS).
Die Untersuchungen wurden mit den standardisierten Extrakten in calciumcarbonat- und saccharidhaltiger Granulatform durchgeführt. (Hilfsstoffe für die Granulatform: Calciumcarbonat, Eisenoxid, Magnesiumstearat, Celluloseacetat-phthalat, - 40 -
Natriumcarboxymethylcellulose, Talkum, Triacetin, Arabisches Gummi, Carnaubawachs, Saccharose, Lactose und Siliziumdioxid, Kartoffelstärke)
Applikation TDS wurde einmal täglich 7 Tage lang den nicht sedierten Tieren intragastral mit Hilfe einerstarren Knopfsonde verabreicht. Die Suspension wurde unmittelbar vor ihrer Applikation frisch hergestellt und homogen appliziert.
Dosis und Behandlungsgruppen: 10 männliche Wistar-Ratten wurden zur Untersuchung in folgende
Behandlungsgruppen eingeteilt:
Gruppe: Dosis: Tierzahl:
(mg/kg KGW) I Kontrollgruppe (Vergleich) - 5
II TDS (Erfindung) 100 5
Blutentnahme
Am 7. Behandlungstag wurde den Tieren 2 Stunden nach der Applikation 2 x 500 μl Blut aus dem retetroorbitalen Venenplexus entnommen, in Natrium EDTA beschichtete Gefäße gefüllt und gut durchmischt.
Analytische Methoden: (siehe Ausführungsbeispiel 1)
Alle Tiere überstanden die Intragastrale Applikation ohne Beeinträchtigungen. Die Tiere, die mit den Prüfsubstanzen behandelt wurden, zeigten klinisch kein nachteiliges Verhalten bis zum Versuchsende. - 41 -
Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten
Die Potentiale der Prüfsubstanz TDS wurden indirekt durch ihre Stimulationswirkung auf die Anzahl der Leukozyten (WBS), Erythrozyten (RBC) und Thrombozyten (PIt) bestimmt.
Für die Prüfsubstanz TDS wurde gemessen: eine deutliche Zunahme der Leukozytenzahl um 46,5% (entsprechende Werte der Kontrollgruppe = 100 %) - eine Zunahme der Erythrozytenzahl um 6,9 % und der
Thrombozytenzahl um 6,8 %
Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozytenindizes
Die prozentuale Zunahme des Hämoglobingehaltes wie auch des Hämatokritwertes in der Behandlungsgruppe (TDS) kollidierte mit der entsprechenden Zunahme der Erythrozyten.
Da der Index MCV den Quotienten aus Hämatokrit und Erythrozytenzahl, der Index MCH den Quotienten aus Hämoglobin und Erythrozytenzahl und der Index MCHC den Quotienten aus Hämoglobin und Hämatokritwert darstellte, war es erklärlich, daß diese Indizes der entsprechenden Behandlungsgruppen im Vergleich mit denen der Kontrollgruppe nicht deutlich unterschieden waren.
Leu o yieadiffer^nzisxung
Die Proben der Gruppen I und II wurden in-vitro durchflußzytometrisch analysiert, wobei die Messung der Zellgröße und der Granularität aufgrund der Registrierung entsprechender Streuintensität die Diskriminierung von Leukozyten, Monozyten und Granulozyten ermöglichte.
Darüber hinaus wurde die Stärke der Immunpotentiale der Prüfsubstanzen in der - 42 -
Gruppe II (TDS) hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung unter dem Aspekt der Änderung der Zellzahl der Lymphozytenpopulation bestimmt. In-vitro wurden T- und B-Lymphozyten, Helfer- und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen durchflußzytometrisch mit Hilfe der Immunfluoreszenz differenziert und quantitativ erfaßt.
In der Behandlungsgruppe II wurden im Vergleich mit der Kontrollgruppe die Zellzahlen der segmentkernigen Granulozyten, T- und B-Lymphozyten, Helfer- und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen erhöht.
Für die Prüfsubstanz TDS wurde eine deutliche Zunahme gemessen von:
Lymphozyten um 45,5 %
T-Zellen um 62,5 % B-Zellen um 24,7 %
Helfer-Zellen um 49,7 %
Suppressor-Zellen um 71 ,0 %
NK-Zellen um 40,3 % Granulozyten um 53,0 %
Bilirubin ^Kreatinin, H_amsiαfiJ3lukose,_Lipid_e, Elektrolyte jndJΞiweiß Folgende Stoffwechsel-Meßgrößen wurden kombiniert methodenspezifisch analysiert:
Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff,. Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Glutamat- Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Alkalische Phosphatase (AP), Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid und Gesamtprotein. - 43 -
Für die Prüfsubstanzen TDS wurde eine deutliche Abnahme gemessen von:
Bilirubin um 67,2 %
Kreatinin um 5,8 % - Harnstoff um 10,1 %
GLDH um 10,7 %
GOT um 14,7 % GPT um 6,8 % Cholesterin um 6,3 % - Triglyzeriden um 26,8 %
eine Zunahme gemessen von:
Kalium um 4,4 % - Calcium um 3,0 %
Protein um 4,6 %
Glukose um 11 ,7 %
Ausführungsbeispiel 7:
Tier_e_unc XLerlιaItung
Männliche Wistar-Ratten mit einem durchschnittlichen Körpergeweicht von 324 g wurden unter konventionellen Bedingungen bei einer Raumtemperatur von 21 +/- 1 °C, einer relativen Luftfeuchtigkeit von etwa 60 % und einem 12 Std.-Tag/Nacht- Rhythmus gehalten. Sie unterlagen vor Versuchsbeginn einer Akklimatisation von 12 Tagen an diese Haltungsbedingungen.
Die Ernährung erfolgte mit der pelletierten Standarddiät Altromin C1000, Misch. Nr. 100 (Firma Altrogge, Lage); als Trinkwasser erhielten die Tiere Leitungswasser ad libidum.
Prüfsubstanz 44
Drageekerngranulat mit standardisiertem handelsüblichem Trockenextrakt aus Spitzwegerichkraut (3-6:1 ); Auszugsmittel: Gereinigtes Wasser DAB 10, Ch.-Nr. 019144; Ausgangsdroge: Spitzwegerichkraut (Plantaginis lanceolatae herba) DAB 10; 1 Drageekern Plantago N mit 445 mg enthält 80 mg nativen Spitzwegerichkrautextrakt (3-6:1 ; PL).
Applikationsform
Spitzwegerichkraut N Granulat 5 mg (= 1 mg PL) Nativextrakt werden in 0,02 ml
Aqua dest. suspendiert (PL), 0,5 ml PLS * 25 mg PL/250 mg KGW.
Die Untersuchungen wurden mit den standarisierten Extrakten in calciumcarbonat- und saccharidhaltiger Granulatform durchgeführt (Hilfsstoffe für die Granulatform: Calciumcarbonat, Eisenoxid, Magnesiumstearat, Celluloseacetat-phthalat, Natriumcarboxymethylcellulose, Talkum, Triacetin, Arabisches Gummi, Carnaubawachs, Saccharose, Lactose und Siliziumdioxid, Kartoffelstärke).
Applikation
PL wurde einmal täglich 7 Tage lang den nicht sedierten Tieren intragastral mit Hilfe der starren Knopfsonde verabreicht. Die Suspension wurde unmittelbar vor ihrer Applikation frisch hergestellt und homogen appliziert.
Dos Ls_und_Beiιan Lung sg tuppen
10 männliche Wistar-Ratten wurden zur Untersuchung in folgende
Behandlungsgruppen eingeteilt:
Gruppe Dosis Tierzahl (mg/kg KGW)
I Kontrollgruppe — 5 (Vergleich)
II PL (Erfindung) 100 5 - 45 -
Blutentnahme
Am 7. Behandlungstag wurde den Tieren 2 Stunden nach Applikation 2 x 500 μl Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus entnommen, in Natrium EDTA beschichtete Gefäße gefüllt und gut durchgemischt.
Analytische Methoden (siehe Ausführungsbeispiel 1 )
Erythrozyten, Leukozyten,_Thrombozyten Die Potentiale der Prüfsubstanz PL wurden indirekt durch ihre Stimulationswirkung auf die Anzahl der Leukozyten (WBS), Erythrozyten (RBC) und Thrombozyten (PIt) bestimmt.
Für die Prüfsubstanz PL wurde gemessen: - eine deutliche Zunahme der Leukozytenzahl um 41 ,8 % eine Zunahme der Erythrozytenzahl um 5,5 %
HämogiQb.in,_Hämato_krJt,__Erythrozytenindizes
Die prozentuale Zunahme des Hämoglobingehaltes wie auch des Hämatokritwertes in der Behandlungsgruppe (PL) kollidierte mit der entsprechenden Zunahme der Erythrozyten.
Da der Index MCV den Quotienten aus Hämatokrit und Erythrozytenzahl, der Index MCH den Quotienten aus Hämoglobin und Erythrozytenzahl und der Index MCHC den Quotienten aus Hämoglobin und Hämatokritwert darstellt, war es erklärlich, daß diese Indizes der entsprechenden Behandlungsgruppen im Vergleich mit denen der Kontrollgruppe nicht deutlich unterschieden waren.
Leukozytendifferenzieαing Die Proben der Gruppen I und II wurden in-vitro durchflußzytometrisch analysiert, wobei die Messung der Zellgröße und der Granularität aufgrund der Registrierung entsprechender Streuintensität die Diskriminierung von Leukozyten, Monozyten - 46 -
und Granulozyten ermöglichte.
Darüber hinaus wurde die Stärke der Immunpotentiale der Prüfsubstanzen in der Gruppe II (PL) hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung unter dem Aspekt der Änderung der Zellzahl der Lymphozytenpopulation bestimmt. In-vitro wurden T- und B-Lymphozyten, Helfer- und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen durchflußzytometrisch mit Hilfe der Immunfluoreszenz differenziert und quantitativ erfaßt.
In der Behandlungsgruppe II wurden im Vergleich mit der Kontrollgruppe die
Zellzahlen der segmentkernigen Granulozyten, T- und B-Lymphozyten, Helfer und Suppressor-Zellen sowie NK-Zellen erhöht.
Für die Prüfsubstanz PL wurde eine deutliche Zunahme gemessen von: - Leukozyten um 41 ,8 %
Lymphozyten um 44,2 %
T-Zellen um 57,5 %
B-Zellen um 42,7 %
Helfer-Zellen um 46,9 % - Suppressor-Zellen um 53,3 %.
NK-Zellen um 15,6 %
Granulozyten um 17,5 %
B iü rjJn,_.Kr_eatinin Jiari^^ Folgende Stoffwechsel-Meßgrößen wurden kombiniert methodenspezifisch analysiert:
Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff, Glutamat-Dehydrogenase (GLDH), Glutamat- Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), Alkalische Phosphatase (AP), Glukose, Cholesterin, Triglyzeride, Calcium, Natrium, Kalium, Chlorid und Gesamtprotein. -47-
Für die Prüfsubstanz PL wurde eine deutliche Abnahme gemessen von:
Kreatinin um 12,4 %
Harnstoff um 14,0 %
GLDH um 11,8% - GOT um 10,5%
GPT um 23,7 %
Cholesterin um 13,8%
Triglyzeriden um 31,8%
eine Zunahme gemessen von:
Natrium um 5,7 %
Kalium um 17,1 %

Claims

- 48 -PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung von Echinacea pallida-(EP), Echinacea angustifolia-(EA), Löwenzahn-(Taraxacum, TA)- und/oder Spitzwegerich-(Plantago, PL)-Extrakten, insbesondere Trockenextrakte aus der frischen oder getrockneten Pflanze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prävention (Protektion) von strahlen- (Radioprävention, -protektion), infektions- (Infektionsprophylaxe) und chemisch bedingten Organ- und Gewebeschädigungen (Chemoprävention, - protektion, insbesondere des O-MALT-Systems des Dünndarms (entzündliche Erkrankungen, Enteritis regionalis Crohn) der Lunge, (Entzündung, Erkrankung) der Bronchien und des Nasen-Rachenraums (Rhino-Pharyngo-Bronchitis, Rhinitis, Pharyngitis, Sinusitis), des Knochenmarks (Knochenmarkaplasie), des Thymus (Dysfunktion, Apiasie oder Hypoplasie infolge Medikamenten- oder strahlenbedingter Schädigung), der Leber (Atrophie, Nekrose), Hepatitis A, B, und C der Bauchspeicheldrüse, Insuffizienz der exokrinen, sekretorischen Funktion von Proteasen, Esterasen, Carbohydrasen und Nukleasen sowie der endokrinen Funktionsstörung des Kohlenhydratstoffwechsels (Langerhanssche Inseln) und der Nieren (Insuffizienz) sowie von allgemein immunsupprimierten Zuständen, zur zellulären Immunstimulation, zurTherapie von Leukozytopenie, Granulozytopenie, Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Erythrozytopenie (Infekt-, Tumoranämie u.a.) und bei Immunglobulin-Mangelzuständen, auch in Folge von AIDS, Tumoren und Erkrankungen mit supprimiertem Immunsystem.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die zelluläre Immunstimulation (Paramunisierung), insbesondere nach einer Immunsuppression durch Strahlen- oder Chemotherapiebehandlungen, d. h. die Zunahme der Zellzahlen von Leukozyten, segmentkernigen Granulozyten und Lymphozyten, T-, B-, Helfer-, Suppressor- und NK-Zellen, insbesondere von B-Lymphozyten in der terminalen Strombahn bewirkt, daß eine Zunahme vitaler Lymphozyten in der Rindenzone und den Follikel in den Peyerschen Plaques (Dünndarm) zu erkennen ist, die mit einer sekretorischen Induktion von sIGA in den Dünndarm verbunden ist, daß eine - 49 -
Zunahme aller Blutbildungselemente im Knochenmark feststellbar ist, daß eine zelluläre Stimulation immunkompetener Zellen in Thymus, Milz und mesenterialen Lymphknoten nachweisbar ist und/oder daß die Stoffwechselfunktionen von Leber, Pankreas und Nieren (Senkung der Serumwerte von Kreatinin, Harnsäure, Glucose, Bilirubin, Cholesterin und Triglyceriden sowie GOT, GPT und GGT) deutlich aktiviert werden.
3. Verwendung von EA-, EP-, TA- und PL-Extrakten nach Anspruch 1 , Hoch- Dosis-Phytopharmaka, insbesondere in einer Dosis für Echinacea 300 - 2700 mg/Tag ≥ 2-3 x 1 bis 9 Dragees a 100 mg nativer
Extrakt,
Dosis für Taraxacum 600 - 5400 mg/Tag = 2-3 x 1 bis 6 Dragees a 300 mg nativer
Extrakt,
Dosis für Plantago 300 - 3600 mg/Tag = 2-3 x 1 bis 12 Dragees a 100 mg nativer Extrakt.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und der Leber- und Nierenfunktion, zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, prädiabetischen, insbesondere senilen Veriaufsformen zur Behandlung von Infektionen in Kombination mit chemisch definierten Antidiabetika.
5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 als orale Adjuvanzien der malignen Tumorbehandlung insbesondere der Behandlung von Mamma-, Portio-, Kolon- oder Prostatakarzinomen, auch in Kombination mit Zytostatika, insbesondere Cyclophosphamid oder Strahlentherapie sowie der Behandlung von AIDS und Erkrankungen mit supprimiertem Immunsystem.
6. Verwendung nach Anspruch 1 zur Steigerung der Verträglichkeit von chemo-, zytostatischer, radiologischerTherapie, insbesondere in Kombination mit chemisch definierten Substanzen ausgewählt aus Zytostatika, wie Cisplatin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluoruracil, Bleomycin und/oder Clofibrat, ACE-Hemmem, α-2- - 50 -
Rezeptor-Antagonisten, Ca-Antagonisten und/oder Diuretika, als Adjuvanz der Analgesie, insbesondere als pharmakologische Komponente der positiven Beeinflussung der Wechselwirkungen zwischen Endokrinum, Nerven- und Immunsystem.
7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 als Adjuvanz bei der Behandlung von bakteriell und viral induzierten Krankheitsbildern, insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Dünndarms (Enteritis regionalis Crohn), der Lungen, der Bauchspeicheldrüse und der Nieren, Leberatrophie, Hepatitis A, B und C, Hautläsionen (Ulcus cruris), wie auch Herpes simplex I und II und Herpes zoster,
AIDS.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 als frische oder getrocknete Pflanze, insbesondere Preßsaft oder in extrahierter Form mit Hilfe von wäßrigen, organischen und/oder überkritischen Lösungsmitteln, insbesondere Kohlendioxid; in getrockneter Form, insbesondere Pulver, Trockextrakte aus der Frischpflanze oder Droge (getrocknete Pflanze, Granulat, insbesondere als Kapsel und als Tablette sowie als Dragee oder Pastille).
9. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Echinacea-, Taraxacum- oder Plantagoextrakte mit einem Droge/Extrakt-Verhältnis (DEV nativ) von 4-9:1 einsetzt.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Echinacea pallida-, Echinacea angustifolia-, Löwenzahn (Taraxacum)- und Spitzwegerich (Plantago)- Extrakte einzeln oder untereinander kombiniert oder jeweils in Kombination mit Cynara- und/oder Mistel- (Viscum)- Extrakten und/oder mit Brennessel-(Urtica)-Extrakten, insbesondere Trockenextrakten aus den Wurzeln, Blättern oder Kraut, ferner mit Birkenblätter- (Betula)-Extrakten sowie mit Putamen ovi-Präparationen auf der Basis von
Eischalenbestandteilen, insbesondere der zentralen Pallisaden- und Mammillenzone, gegebenenfalls in Kombination mit chemisch definierten Chemotherapeutika, - 51 -
Antibiotika, Diuretika, Zytostatika zur Hemmung der Knochendemineralisation und/oder -Depression zur malignen Tumorbehandlung, insbesondere der Behandlung von primären und sekundären Knochentumoren, Mamma-, Portio-, Kolon- oder Prostatakarzinomen sowie Tumoranämie und Infektanämie einsetzt.
11. Oral applizierbares Arzneimittel enthaltend Echinacea pallida-, Echinacea angustifolia-, Löwenzahn (Taraxacum)- und Spitzwegerich (Plantago)- Trockenextrakte, wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, definiert in Calciumcarbont- und Saccharid-haltiger Granulatform.
EP99917908A 1998-04-02 1999-03-26 Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten Withdrawn EP1067947A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814725A DE19814725A1 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Verwendung von Echinacea-pallida und Echinacea angustifolia-Extrakten; Löwenzahn-/Taraxacum)-Extrakten; Spitzwegerich-(Plantago)-Extrakten
DE19814725 1998-04-02
PCT/EP1999/002152 WO1999051250A1 (de) 1998-04-02 1999-03-26 Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1067947A1 true EP1067947A1 (de) 2001-01-17

Family

ID=7863315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99917908A Withdrawn EP1067947A1 (de) 1998-04-02 1999-03-26 Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1067947A1 (de)
AU (1) AU3602199A (de)
DE (1) DE19814725A1 (de)
WO (1) WO1999051250A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050042236A1 (en) * 2001-11-16 2005-02-24 Ataullakhonov Ravshan Inoyatovich Plant extract active as an immunostimulating agent
EP1325681A1 (de) * 2001-12-11 2003-07-09 Société des Produits Nestlé S.A. Zusammensetzung für die Förderung des Knochenwachstums und die Erhaltung der Knochen
EP1325682A1 (de) * 2001-12-11 2003-07-09 Societe Des Produits Nestle S.A. Lebensmittel- oder Tierfutterzusammensetzung enthaltend Pflanzenextracte für den Erhalt der Knochen und die Vorbeugung oder Heilung von Knochenkrankheiten
TWI269656B (en) * 2003-03-05 2007-01-01 Original Image Co Ltd Therapeutical composition for hepatitis C
DE10346950A1 (de) * 2003-10-09 2005-07-07 Heinz Kiefer Verwendung eines Arzneimittels (Tumorthera peutikum) in Kapselform zur Langzeitbehandlung bösartiger Geschwulsten (prä- und postoperativ), Zusatzbehandlung während der Strahlentherapie, zur Metastasenprophylaxe und bei Chemotherapieresistenz, dadurch gekennzeichnet, daß eine Kapsel eine Kombination von Viscialbiherba, Echinacea pallidae radix, Hypericiherba und Papain enthält
BRPI0901822A2 (pt) * 2009-05-21 2011-01-25 Ybios S A formulações cosméticas e/ou farmacéuticas contendo extratos de cynara scolymus e/ou echinacea purpurea
CN111617146B (zh) * 2020-06-05 2021-10-15 广州中医药大学第三附属医院(广州中医药大学第三临床医学院、广州中医药大学附属骨伤科医院、广州中医药大学骨伤科研究所) 一种治疗小儿咽部炎症的中药雾化液
US11147835B1 (en) 2020-08-20 2021-10-19 Frank Kelly Reilly, III Nutritional supplement

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB939735A (en) * 1960-07-19 1963-10-16 Louis Lafon A process for the preparation of a therapeutic extract of taraxacum dens leonis and pharmaceutical compositions thereof
DE3744570A1 (de) * 1987-12-30 1989-07-13 Lohmann Rudolf Lomapharm Pharmazeutische zubereitungen mit immunstimulierender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3744571A1 (de) * 1987-12-30 1989-07-13 Lohmann Rudolf Lomapharm Pharmazeutische zubereitungen zur stimulierung des immunsystems und verfahren zu ihrer herstellung
CH676931A5 (en) * 1988-08-02 1991-03-28 Spagyros S A Herbal medicaments prodn. - contg. essential antimicrobial oils and Echinacea tinctures, for treating infections, etc.
US6355684B1 (en) * 1990-10-11 2002-03-12 Meryl J. Squires Antimicrobial treatment for herpes simplex virus and other infectious diseases
US6027716A (en) * 1997-04-02 2000-02-22 Farmo-Nat Ltd. Synergistic herbal extracts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9951250A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999051250A1 (de) 1999-10-14
DE19814725A1 (de) 1999-10-07
AU3602199A (en) 1999-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60117711T2 (de) Antineoplastisches arzneimittel
EP0912189A1 (de) Verwendung von artischocken-(cynara)-extrakten
KR100671432B1 (ko) 천식의 유지치료용 약제
EP0125634B1 (de) Verwendung einer sekretolytisch wirkenden Substanz zur Herstellung eines Antischnarchmittels und zur Bekämpfung des Schnarchphänomens
WO1999051250A1 (de) Verwendung von echinacea pallida und echinacea angustifolia-extrakten; löwenzahn-(taraxacum)-extrakten; spitzwegerich-(plantago)-extrakten
EP0932410B1 (de) Mistel-(viscum)-extrakte
DE4418976A1 (de) Phytotherapeutikum und Verfahren zu seiner Herstellung
Ajibade et al. Histopathological and toxicological effects of crude saponin extract from Phyllanthus niruri, L (Syn. P. franternus. Webster) on organs in animal studies
US8158159B2 (en) Pharmaceutical formulation for treating tinea of feet and hands and preparation thereof
CH676931A5 (en) Herbal medicaments prodn. - contg. essential antimicrobial oils and Echinacea tinctures, for treating infections, etc.
CN115025112B (zh) 白芷多糖在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的用途
EP0256353A2 (de) Pharmazeutikum zur Therapie einer schlechten Absorption von Nahrungsmitteln und von Oral einzunehmenden Medikamenten
CN109125703A (zh) 一种用于治疗阴道炎的药物组合及其制备方法
Mushtaq et al. Anti-nociceptive and anti-inflammatory activity of Trapa bispinosa, Chenopodium album and Cuscuta reflexa
EP0711170B1 (de) T-lymphozyten enthaltende pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von infektionen
DE69919040T2 (de) Verwendung einer synergistischen zusammensetzung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von lebererkrankungen
WO2011070096A1 (de) Zusammensetzung zur behandlung von magen- und darmbeschwerden
WO2022077358A1 (zh) 护理组合物及其用途
EP1067948A1 (de) Verwendung von bärentraubenblättern (arctostaphylos uva ursi)-, birkenblätter (betula)-,schachtelhalkraut (equisetum)- und brennessel (urtica)-extrakte
EP2268294A1 (de) Propolis-extrakt
DE2015877A1 (de) Arzneimittel
DE3317558A1 (de) Orales antischnarchmittel
Kusuma et al. An experimental evaluation of the Lithotriptic Activity of Ayurvedic drug Kāśīśa Bhasma
DE102004008375B4 (de) Verwendung von physiologisch verträglichen Ascorbatverbindungen in Kombination mit einem Sympathomimetikum als lokales Therapeutikum für Schleimhäute der Atemwege
DE2162190A1 (de) Medikament zur Behandlung von Geschwüren

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20000922

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB IT LI LU NL SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20010907

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20020319