EP0861252B1 - Derives naphtamide de 3-beta-amino azabicyclo octane ou nonane, comme agents antipsychotiques - Google Patents

Derives naphtamide de 3-beta-amino azabicyclo octane ou nonane, comme agents antipsychotiques Download PDF

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EP0861252B1
EP0861252B1 EP96931105A EP96931105A EP0861252B1 EP 0861252 B1 EP0861252 B1 EP 0861252B1 EP 96931105 A EP96931105 A EP 96931105A EP 96931105 A EP96931105 A EP 96931105A EP 0861252 B1 EP0861252 B1 EP 0861252B1
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EP
European Patent Office
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azabicyclo
oct
phenylmethyl
methoxy
naphthalenecarboxamide
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EP96931105A
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Thierry Imbert
Barbara Monse
Wouter Koek
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Definitions

  • the present invention relates to new azabicyclo-naphthalinecarboxamide derivatives, their method of preparation and their use as a medicament.
  • These compounds are anti-dopaminergic and anti-serotonergic agents and used as an antipsychotic drug to treat schizophrenia, its positive and negative symptoms, or disorders of the central nervous system sensitive to anti-dopaminergic and anti-serotonergic treatment such as, for example, obsessive-compulsive disorder, anxiety, depression, addiction, tardive dyskinesia and gastrointestinal disorders.
  • Patent EP 539281 describes naphthamides of formula where Z represents a residue originating from 2-aminomethyl N-alkyl pyrrolidine, 2-aminoethyl-N, N-diethylamine, 2-aminoethyl morpholine, 2-aminoethyl-N, N-dibutylamine, 4-amino-N-butyl (or N -Benzyl) piperidine, active on the dopaminergic system, in particular the subclass of D 3 receptors and useful as antipsychotic agents, psychostimulants, antiautistics, antidepressants, antiparkinsonians, antihypertensives.
  • Patent EP 585116 describes l-alkoxynaphthalene-2-carboxamides, with a high affinity for the 5-HT 1A serotoninergic receptors, of formula
  • US Patent 4,536,580 describes benzamide derivatives of nortropane, having neuroleptic properties, of formula where A represents a pyrimidine or benzene nucleus differently substituted, the most powerful product being compound n ° 64 (tropapride) (Drug of the future, vol. 9, n ° 9, 673).
  • Patent EP 416521 describes compounds of the naphthamide tropane type, of structure: where R 2 may be a naphthalene ring, either unsubstituted or substituted by an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms. These compounds are active in the cardiovascular field.
  • Patent WO 84/03281 describes compounds of the azabicycloalkyl benzamide type of formula where R 4 can be a tropane skeleton and the ring formed by the AE junction can be a heterocycle and form a quinoline.
  • the subject of the present invention is the new 1-alkoxy 2-naphthamide derivatives substituted 3 ⁇ -amino-tropan-8-benzyl substituted, process for their preparation, their pharmaceutically acceptable salt form, the pharmaceutical compositions container and their application as a medicament in human therapy as antipsychotic.
  • the compounds of the present invention can form salts by addition of acid pharmaceutically acceptable mineral or organic and enter into compositions pharmaceutical to be able to be administered by the various usual routes, form oral, injectable, parenteral.
  • the anti-dopaminergic and antiserotonergic properties of the compounds of the invention are demonstrated on the basis of their affinity for the corresponding receptors by displacement of the radioactive ligand which specifically mark these receptors ([ 3 H] YM-09151-2 for the receptor D 2 and [ 3 H] Ketanserin for the 5-HT 2 receptor).
  • the compounds of the invention of structure according to formula 1 have affinities on the two receptors D 2 and 5-HT 2 as can be seen in this table, compared with the reference substances: the commonly used antipsychotic compound Sulpiride, the atypical antispychotic compound Risperidone as defined by HY Meltzer, Tropapride (US 4536580), as well as the compound of patent EP 539281, which have little or no affinity 5-HT 2 .
  • the interest of the compounds of the invention appears by the greater affinity, 10 times to 100 times more, that they manifest on the serotonergic receptors 5-HT 2 compared to Tropapride or to the compound of patent EP 539281 and have better balance between dopaminergic and serotonergic receptors, which allows compounds with a better clinical profile to be obtained, so as not only to have the power of antipsychotic effects but also the absence of undesirable side effects.
  • the in vivo test performed in rats, showing the antipsychotic activity, is that of inhibiting the behaviors induced by methylphenidate according to the method described by W. KOEK and FC COLPAERT in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181.
  • This test characterizes the antipsychotic activity of the compounds in more depth as the antagonism of the effects of apomorphine, a test conventionally used.
  • the present invention therefore relates to the compounds of general formula I as drugs useful especially in the treatment of schizophrenia.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I entering into a pharmaceutical composition of formulation corresponding to its mode of administration, tablets, capsules, capsules suitable for human clinical use and daily doses between 0.1 and 500 mg or more specifically 0.1 to 100 mg of active ingredient.
  • the products of the present invention are obtained by known methods, the key step of which is the formation of the amide function between 1-alkoxy 2-naphthoic acid of formula II and the amine of formula III
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same as those of the general formula I. These acids are either known in the chemical literature or prepared by the usual methods, by analogy with substituted benzoic acids (of the salicylic type) .
  • oxidation by means of potassium permanganate or using peracids such as metachloroperbenzoic acid, the corresponding sulfonyl substituents can be obtained.
  • Ar has the same characteristic as what is mentioned for formula I.
  • the condensation of acid II and amine III is done by activation of acid II either by through its acid chloride, for example acid acid chloride corresponding naphthalene, either via mixed anhydride obtained by reaction acid II with an alkyl chloroformate, for example ethyl, at 0 ° C. in the presence a base such as triethylamine in methylene chloride or other inert solvent, followed by the reaction with the amine of formula III.
  • acid chloride for example acid acid chloride corresponding naphthalene
  • an alkyl chloroformate for example ethyl
  • the NH 2 derivative in position 4 can be acetylated under the usual conditions, that is to say with acetic anhydride alone or in pyridine or else with acetyl chloride in CH 2 Cl 2 or THF in the presence a base such as triethylamine or K 2 CO 3 .
  • the debenzylation of the N-benzyl function of the heterocycle can be carried out in the presence of hydrogen on 10% palladium-on-carbon in neutral or acid medium, possibly under pressure in an autoclave.
  • the dealkylation method with ⁇ -chloroethylchloroformate is used as indicated in J. Org. Chem. 1984, 49 , 2081.
  • the alkylation of the secondary amine resulting from a substituted benzyl chloride is carried out conventionally at the reflux of acetonitrile in the optional presence of a base such as K 2 CO 3 .
  • the deacetylation of the aniline in position 4 can be carried out by heating in an acid medium, for example aqueous hydrochloric acid in a water-miscible solvent such as ethanol.
  • Fluorination in position 4 can also be carried out in a conventional manner, as is indicated in Organic Syntheses Coll. Flight. II, p. 299, by decomposition of the diazonium tetrafluoroborate on the corresponding naphthalene ester
  • Stage 1 1-Methoxy-4- (N, N-dimethylaminosulfonyl) -2-methyl naphthalene carboxylate.
  • Oxalyl chloride solution is added to a solution of 1,3-dimethoxy-2-naphthalene carboxylic acid (1.0 g; 4.31 mmol; 1 eq) with a few drops of DMF in 90 ml of dichloromethane at 0 ° C. (0.412 ml; 4.74 mmol; 1.1 eq) in 20 ml of dichloromethane. Then allowed to stir at RT for 1 h.

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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo-naphtalinecarboxamides, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament.
Ces composés sont des agents antidopaminergiques et antisérotoninergiques et utilisés ainsi en tant que médicament antipsychotique pour traiter la schizophrénie, ses symptômes positifs et négatifs, ou les troubles du système nerveux central sensibles au traitement antidopaminergique et antisérotoninergique comme, par exemple, les désordres obsessionnels compulsifs, l'anxiété, la dépression, la toxicomanie, de la dyskinésie tardive et les troubles gastro-intestinaux.
La nécessité d'avoir une activité antidopaminergique, en particulier sur les récepteurs dopaminergiques de la sous-classe D2, constitue une approche classique du traitement de la schizophrénie (Carlsson A., Am. J. Psychiatry, 135, 164, 1978). Cependant, la plupart des composés ayant un tel mécanisme d'action ont l'inconvénient de présenter en clinique des effets secondaires indésirables, en particulier d'ordre extrapyramidaux (voir Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Suppl 388) : 24-30).
Il est apparu que le fait d'associer à une puissante activité antidopaminergique, dans la même molécule, une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques de la sous-classe 5-HT2 pourrait constituer une condition pour éviter ces effets extrapyramidaux secondaires (H. Y. Meltzer J.P.E.T. 1989, 251, 238).
Le brevet US 5,395,835 décrit des naphtamides de formule
Figure 00010001
où le noyau naphtalène est diversement substitué par des groupements R variables, ces produits sont des agents antidopaminergiques de la sous-classe D3, utiles comme agents antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie ou d'autres pathologies qui répondent au blocage des récepteurs dopaminergiques
Le brevet EP 539281 décrit des naphtamides de formule
Figure 00020001
où Z représente un reste provenant de 2-aminométhyl N-alkyl pyrrolidine, 2-aminoéthyl-N,N-diéthylamine, 2-aminoéthyl morpholine, 2-aminoéthyl-N,N-dibutylamine, 4-amino-N-butyl (ou N-Benzyl) pipéridine, actifs sur le système dopaminergique, en particulier la sous-classe des récepteurs D3 et utiles comme agents antipsychotiques, psychostimulants, antiautistiques, antidépresseurs, antiparkinsoniens, antihypertenseurs. Le composé le plus proche structurellement des composés de la présente invention correspond à la structure ci-dessus où R = H, Y = CH3, X= H, Z = 4-amino N-benzylpiperidine , et sera appelé dans ce qui suit: composé brevet EP 539281.
Le brevet EP 585116 décrit des l-alcoxynaphtalène-2-carboxamides, avec une haute affinité sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, de formule
Figure 00020002
Le brevet US 4,536,580 décrit des dérivés benzamide du nortropane, ayant des propriétés neuroleptiques, de formule
Figure 00030001
où A représente un noyau pyrimidinique ou benzénique différemment substitué, le produit le plus puissant étant le composé n° 64 (tropapride) (Drug of the future, vol. 9, n° 9, 673).
Le brevet EP 416521 décrit des composés du type naphtamide tropane, de structure :
Figure 00030002
où R2 peut être un noyau naphtalène, soit non substitué soit substitué par un groupement alkyl de 1 à 10 atomes de carbone. Ces composés sont actifs dans le domaine cardiovasculaire.
Le brevet WO 84/03281 décrit des composés de type azabicycloalkyl benzamides de formule
Figure 00030003
où R4 peut être un squelette tropane et le cycle formé par la jonction A-E peut être un hétérocycle et former une quinoléine.
Cependant, il n'apparaít pas, ou n'est pas suggéré dans les brevets sus mentionnés, que le fait d'associer un squelette 3β aminotropane à un système aromatique 1-alcoxy 2-naphtamide, puisse fournir des composés ayant cette double activité : à la fois antagoniste et agoniste dopaminergique sur la sous-classe D2, et à la fois antagoniste et agoniste sérotoninergique ce qui est le fait de la présente invention.
La meilleure balance que représente les dérivés de l'invention entre les récepteurs sérotoninergiques, en particulier mais non exclusivement les récepteurs 5-HT2, en comparaison des récepteurs dopaminergiques D2, permet de mettre en lumière l'avantage de ces produits en clinique humaine, alliant l'efficacité thérapeutique associée à une faible propention à manifester des effets secondaires extrapyramidaux (Meltzer H.Y. Psychopharmacology, 1989, 99, 18-27 et Meltzer H.Y. J. Clin. Psychopharmacology, 15 suppl. 1 : 1S, 1995).
Le meilleur composé actuellement utilisé et correspondant aux critères ainsi définis est la Rispéridone, de structure :
Figure 00040001
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés 1-alcoxy 2-naphtamide substitués de 3β-amino-tropane-8-benzyl substitué, leur procédé de préparation, leur forme de sel pharmaceutiquement acceptable, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur application en tant que médicament en thérapeutique humaine comme antipsychotique.
Ces nouveaux composés répondent à la formule générale I
Figure 00040002
dans laquelle Ar représente un noyau phényl, le noyau phényl étant ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi, alkyl C1-4, halogène Cl, F, Br, O alkyl C1-4,
  • n pouvant être un ou deux et forme ainsi un 8-azabicyclo[3.2.1]octane ou un 9-azabicyclo[3.3.1]nonane.
  • R1 représente un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en C1-6.
  • R2 et R3 identiques ou différents, portés par les carbones du cycle aromatique, chacun pouvant être H, Cl, Br, F, alkyl en C1-4, OH, CN, NO2, alkylthio en C1-4, NH2, alkylamino en C1-4, dialkylamino en C1-4, acylamino, SO2NH2, SO2Ndialkyl en C1- 4, SO2alkyl en C1-4 .
    • De manière préférentielle, le groupement Ar est un phényl substitué ou non par un halogène, le substituant R1 peut être un méthyle ou un éthyle, le substituant R2 en position 4 étant préférentiellement un H, Br, Cl, F, NO2, NH2,NMe2, CN, OCH3, OH et correspondent ainsi aux composés suivants :
    • 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Chloro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Cyano-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Bromo-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Amino-1-éthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Fluoro-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Fluoro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Bromo-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Amino-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Méthylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Ethylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-]-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Ethylsulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Aminosulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Hydroxy-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 4-Hydroxy-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    • 1-Méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3β-yl]-2-naphtalène carboxamide
    • 1-Ethoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]-2-naphtalène carboxamide
    Les composés de la présente invention peuvent former des sels par addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et entrer dans des compositions pharmaceutiques pour pouvoir être administrées par les différentes voies usuelles, forme orale, injectable, parentérale.
    La mise en évidence des propriétés antidopaminergiques et antisérotoninergiques des composés de l'invention est faite sur la base de leur affinité sur les récepteurs correspondants par déplacement du ligand radioactif qui marquent spécifiquement ces récepteurs ([3H] YM-09151-2 pour le récepteur D2 et [3H] Ketansérine pour le récepteur 5-HT2).
    Ce procédé d'étude de liaison spécifique est décrit Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 329, 333-338, 1985 et Mol. Pharmacol. 21, 301-314, 1982.
    A titre d'exemple, les valeurs sont indiquées dans le tableau suivant en comparaison des substances de référence
    Liaison au récepteur Ki (M)
    Composé Site D2 ligand [3H] YM09151-2 Ki Site 5-HT2 ligand [3H] Ketansérin Ki
    Sulpiride 4.63 10-9 M >10-5 M
    Risperidone 2.00 10-9 M 2.74 10-9 M
    Tropapride US4,536,580 1.06 10-10 M 2.94 10-7 M
    Composé brevet EP 539281 3.32 10-9 M 1.29 10-6 M
    Exemple 3 1.43 10-10M 6.68 10-8M
    Exemple 5 4.08 10-10M 1.64 10-8 M
    Exemple 4 7.76 10-10M 3.76 10-9 M
    Exemple 13 9.44 10-10 M 7.79 10-9 M
    Il ressort de cette étude que, de façon surprenante, les composés de l'invention de structure selon la formule 1, possèdent des affinités sur les deux récepteurs D2 et 5-HT2 comme on peut le voir dans ce tableau, comparativement avec les substances de référence : le Sulpiride composé antipsychotique usuellement utilisé, la Rispéridone composé antipsychotique atypique tel que défini par H. Y. Meltzer, le Tropapride (US 4536580), de même que le composé du brevet EP 539281, qui ne présentent que peu ou pas d'affinité 5-HT2.
    L'intérêt des composés de l'invention apparaít par la plus grande affinité, 10 fois à 100 fois plus, qu'ils manifestent sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 par rapport au Tropapride ou au composé du brevet EP 539281 et possèdent une meilleure balance entre les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques, ce qui permet d'obtenir des composés possédant un meilleur profil clinique, pour non seulement avoir la puissance des effets antipsychotiques mais aussi l'absence des effets secondaires indésirables.
    Le test in vivo, pratiqué chez le rat, montrant l'activité antipsychotique, est celui de l'inhibition des comportements induits par le méthylphénidate selon la méthode décrite par W. KOEK et F.C. COLPAERT dans J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181.
    Les résultats obtenus ont montré que les composés de l'invention sont capables non seulement d'inhiber le machonnement stéréotypé, mais aussi de normaliser tous les comportements induits par le méthylphénidate et ceci en l'absence d'effets secondaires indésirables.
    Ce test caractérise l'activité antipsychotique des composés de manière plus approfondie que l'antagonisme des effets de l'apomorphine, test classiquement utilisé.
    La présente invention concerne donc les composés de formule générale I comme médicaments utiles en particulier dans le traitement de la schizophrénie.
    La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I entrant dans une composition pharmaceutique de formulation correspondante à son mode d'administration, comprimés, capsules, gélules adaptés à la clinique humaine et à des doses quotidiennes comprises entre 0,1 et 500 mg ou plus spécifiquement 0,1 à 100 mg de principe actif.
    Les produits de la présente invention sont obtenus par des procédés connus dont l'étape clé est la formation de la fonction amide entre l'acide 1-alcoxy 2-naphtoïque de formule II et l'amine de formule III
    Figure 00090001
    Les valeurs de R1, R2, R3 sont les mêmes que celles de la formule générale I. Ces acides sont soit connus dans la littérature chimique soit préparés par les méthodes usuelles, par analogie avec les acides benzoïques substitués (du type salicylique).
    Pour exemple, l'acide benzoique II
    où R1 = CH3 ; R2 = R3 = H est décrit dans Monatshef. Chem. 1884, 15, 735 où R1 = CH3 ; R2 = 4-NO2 ; R3 = H dans Indian Acad. Sci. Sect. A 1938, 7, 261 où R1 = CH3 ; R2 = H ; R3 = 5-OCH3 est décrit dans J. Chem. Soc 1937, 937-940 où R1 = C2H5 ; R2 = R3 = H est décrit dans Austr. J. Chem. 1974, 27, 2209 où R1 = CH3 ; R2 = 4-Br ; R3 = H est décrit dans J. Indian Chem. Soc. 1936, 13, 645.
    De façon analogue, est préparé l'acide II où R1 = C2H5 ; R2 = 4-Br ; R3 = H, dans le même article est préparé l'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-Cl ; R3 = H, l'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-OH ; R3 = H est décrit dans le J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 798-800 ; et où R1 = CH3 ; R2 = 4-NH2 ; R3 = H, dans J. Chem. Soc. 1922, 1658, de même où R1 = CH3 ; R2 = 4-OCH3 ; R3 = H, dans J. Organomet. Chem. 1969, 20, 251 ; où R1 = CH3 ; R2 = 3-OCH3 ; R3 = H, dans J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1624, où R1 = CH3 ; R2 = 4-NMe2 ; R3 = H dans le brevet EP 585116. L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-CN ; R3 = H s'obtient par la réaction classique de Sandmeyer à partir du dérivé 4-amino décrit dans le brevet EP 539281.
    L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = SCH3 ; SC2H5, SO2CH3, SO2C2H5, SO2NH2 s'obtient selon le procédé décrit dans les brevets Be 874490 ou Spain 454931 sur les acides benzoïques 2-alcoxy, par réaction avec la chlorhydrine sulfurique et pour obtenir le dérivé 4-SO2Cl qui se réduit en se dimérisant en dérivé dithio, duquel on peut obtenir le dérivé méthylthio ou éthylthio par traitement par l'halogénure d'alkyl en milieu basique. Par oxydation, au moyen du permanganate de potassium ou à l'aide de peracides comme l'acide métachloroperbenzoïque, on peut obtenir les substituants sulfonyls correspondants.
    L'amine polycyclique 3β-amino 8-azabicyclo[3.2.1]octane 8-benzyl de formule III (n = 1) est préparée selon le procédé décrit (Eur. J. Med. Chim. 1984, 19, 105)
    L'amine polycyclique 3β-amino 9-azabicyclo[3.3.1]nonane 9-benzyl de formule III (n = 2) est préparée par analogie directe et selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 26, 395, 1961.
    Figure 00110001
    Ar a la même caractéristique que ce qui est mentionné pour la formule I.
    La condensation de l'acide II et l'amine III se fait par activation de l'acide II soit par l'intermédiaire de son chlorure d'acide, par exemple le chlorure d'acide de l'acide naphtalénique correspondant, soit par l'intermédiaire anhydride mixte obtenu par réaction de l'acide II avec un chloroformiate d'alkyle par exemple d'éthyle à 0° C en présence d'une base comme la triéthylamine dans le chlorure de méthylène ou autre solvant inerte, suivi de la réaction avec l'amine de formule III.
    Le dérivé NH2 en position 4 peut être acétylé dans les conditions usuelles c'est-à-dire par l'anhydride acétique seul ou dans la pyridine ou bien par le chlorure d'acétyle dans le CH2Cl2 ou le THF en présence d'une base comme la triéthylamine ou le K2CO3.
    La débenzylation de la fonction N-benzyl de l'hétérocycle peut s'effectuer en présence d'hydrogène sur charbon palladié à 10 % en milieu neutre ou acide, éventuellement sous pression en autoclave. Dans le cas des composés halogénés en postion 4, la méthode de déalkylation par le α-chloroethylchloroformate est utilisée comme indiqué dans J. Org. Chem. 1984, 49, 2081.
    L'alkylation de l'amine secondaire résultant par un chlorure de benzyle substitué se fait de façon classique au reflux de l'acétonitrile en présence éventuellement d'une base comme le K2CO3. La déacétylation de l'aniline en position 4 peut se faire par chauffage en milieu acide par exemple acide chlorhydrique aqueux dans un solvant miscible à l'eau comme l'éthanol.
    La fluoration en position 4 peut se faire de façon également classique comme il est indiqué dans Organic Syntheses Coll. Vol. II, p. 299, par décomposition du tétrafluoroborate de diazonium sur l'ester naphtalénique correspondant
    Les dérivés phénoliques en position 4 du noyau naphtalène s'obtiennent par hydrogénolyse des dérivés protégés par un groupement benzyle ou benzyl carbonate, par l'hydrogène en présence de charbon palladié à 10 % (T. N. Greene Protective Groups in Organic Synthesis 1991, p. 156 et 157) à partir des composés 1 où R1 = CH3 ; R2 = OCH2Ph ; R3 = H ; dans le cas présent, la fonction N-benzyl n'est pas affectée par ces conditions d'hydrogénolyse.
    L'acide II où R1 = CH3 ; R2 = 4-OH ; R3 = H connu est protégé par un des groupements protecteurs sus mentionnés avant l'étape d'amidification.
    A titre d'exemples et de façon non limitative, les exemples suivants sont donnés :
    Exemple 1: 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8 azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate. (Formule I : R1 = CH3 ; R2 = 4-SO2N(CH3)2 ; R3 = H ; Ar = Ph ; n = 1) Stade 1. 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylate de méthyle.
    On chauffe à reflux un mélange de 2.0 g d'acide 4-aminosulfonyl-1-hydroxy-2-naphthoïque (7.48 mmole ; 1 eq) avec 3.0 ml de diméthylsulfate (32 mmole ; 4.2 eq) et 4.65 g de carbonate de potassium (33.7 mmole ; 4.5 eq) dans 100 ml d'acétone pendant la nuit. On filtre le précipité et on évapore le solvant sous vide. On reprend dans l'acétate d'éthyle, on lave plusieurs fois par l'eau, on sèche par Na2SO4 et on évapore sous vide.
    On obtient 2.3 g du produit pur (95 %).
    RMN (1H ; CDCl3) : 2.79 (s ; 6H ; N-(CH3)2), 3.97 (s ; 3H ; C(O)OCH3), 4.10 (s ; 3H; OCH3) ; 7.59-7.77 (m ; 2H), 8.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz ; 1H), 8.56 (s ; 1H), 8.70 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz ; 1H).
    Stade 2 : Acide 1-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylique
    On chauffe à reflux une solution de 1-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylate de méthyle (2.3 g ; 7.13 mmole; 1 eq) dans l'éthanol 50 % avec 428 mg de NaOH (10.71 mmole ; 1.5 eq) pendant 2 h. Ensuite, on évapore sous vide, on reprend dans l'eau, on extrait une fois par l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse d'HCl 1N jusqu'à pH 1-2. On extrait 2 fois par le dichlorométhane, on sèche et on évapore.
    On obtient 1.92 g de l'acide pur (87 %).
    RMN (1H ; DMSO-d6) : 2.75 (s ; 6H ; N(CH3)2), 4.08 (s ; 3H ; OCH3), 7.74-7.92 (m ; 2H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz ; 1H), 8.40 (s ; 1H), 8.65 (d, J = 7.9 Hz ; 1H), 13.57 (s ; 1H ; COOH)
    Stade 3 : 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    On additionne 0.4 ml de chloroformiate d'éthyle (3.56 mmole, 1.1 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à une solution du 1.0 g de l'acide 1-méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-2-naphthalène carboxylique (3.24 mmole, 1 eq) avec 0.55 ml de la triéthylamine (3.88 mmole, 1.2 eq) dans 70 ml du dichlorométhane à 0°C. Après 15 min, on additionne 0.74 g du 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-β-amine (3.4 mmole, 1.05 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C. On laisse agiter à T.A. jusqu'à la consommation totale des produits de départ. On lave trois par l'eau suivie d'une solution aqueuse saturée de NaCl avant de sécher et d'évaporer. On obtient 1.45 g (88 %) du produit pur après chromatographie Flash sur silice.
    RMN (1H; CDCl3): 1.65-1.87 (m ; 4H); 1.96-2.15 (m ; 4H), 2.93 (s ; 6H ; N(CH3)2), 3.32 (m ; 2H; H1 et H5), 3.57 (s ; 2H; N-CH2-Ph) ; 4.00 (s ; 3H ; OCH3), 4.48 (m ; 1H ; H3) ; 7.22-7.42 (m ; 4H), 7.59-7.78 (m ; 3H), 8.24 (dd, J = 7.7,2.3 ; 1H), 8.63 (s ; 1H), 8.79 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz ; 1H)
    Préparation du sel:
    On dissout 644 mg de la base obtenu (1.31 mmole; 1 eq) dans 4 ml de méthyléthylcétone. On additionne 0.36 ml d'une solution HCI dans l'isopropanol (3.65 N). On filtre le précipité formé et on sèche.
  • Rdt.:654 mg (92 %)
  • Pf: 196 °C
  • Formule : C28 H34 Cl N3 O4 S, 0.1 H2O
  • Masse moléculaire: base : 507.66 sel : 545.92
    % C % H % N
    Trouvé 61.78 6.38 7.53
    Calculé 61.60 6.31 7.70
    • Exemple 2 : 1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate ( Formule I : R1 = CH3 ; R2 = 3-OCH3 ; R3 = H ; Ar = Ph ; n = 1 )
    On additionne à une solution de l'acide 1,3-diméthoxy-2-naphthalène carboxylique (1.0 g; 4.31 mmole ; 1 eq) avec quelques gouttes de DMF dans 90 ml du dichlorométhane à 0°C une solution de chlorure d'oxalyle (0.412 ml ; 4.74 mmole ; 1.1 eq) dans 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, on laisse agiter à T.A. pendant 1 h.
    On additionne cette solution obtenue à une solution du 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-β-amine (0.979 g ; 4.52 mmole ; 1.05 eq) avec 0.72 ml de triéthylamine (5.17 mmole ; 1.2 eq) dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C. Ensuite, on laisse agiter à T.A. jusqu'à ce que la réaction soit complète. On lave le mélange réactionnel trois fois par l'eau puis de l'eau saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique et on évapore. On obtient le produit pur après purification par chromatographie Flash sur silice.
    Rdt.: 0.375 g (20 %)
    RMN(1H;CDCl3): 1.67-1.89 (m ; 4H) ; 1.97-2.12 (m ; 4H), 3.31 (m ; 2H ; H1 et H5), 3.60 (s ; 2H ; N-CH2-Ph) ; 3.88 (s ; 3H ; OCH3), 3.98 (s ; 3H : OCH3), 4.45 (m ; 1H ; H3), 7.20-749 (m ; 8H) ; 7.68 (d, J = 7.8 Hz ; 1H), 7.99 (d ; J = 7.8 Hz ; 1H)
    Préparation du sel :
    On dissout 355 mg de la base obtenu (0.82 mmole ; 1 eq) dans 4 ml de méthyléthylcétone. On additionne 0.23 ml d'une solution HCl dans l'isopropanol (3.65 N). On filtre le précipité formé et on sèche.
  • Rdt. : 341 mg (88 %)
  • Pf: : 124°C
  • Formule : C27 H30 N2 O3, 0.9 HCl, 1 H2O
  • Masse moléculaire : base : 430.55 sel : 481.38
    % C % H % N
    Trouvé 67.41 6.97 5.45
    Calculé 67.32 6.89 5.82
    • Exemple 3 : 1-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2=R3=H
  • C26H28N2O2
  • P.M.=400.53
  • F°C=125
  • Ar=Ph
  • n= 1
    % C % H % N
    Trouvé 77.81 7.05 6.95
    Calculé 77.97 7.05 6.99
    • Exemple 4 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-Br
  • R3 = H
  • C28H29BrN2O6
  • P.M.=569.46
  • F°C=193
  • Ar=Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 58.99 5.19 4.84
    Calculé 58.76 5.17 4.80
    *+ 0.1
    AcOEt
    • Exemple 5: 4-Chloro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-Cl
  • R3 = H
  • C26H29Cl2N2O2
  • P.M. = 472.44
  • F°C =203
  • Ar = Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 66.37 6.05 5.88
    Calculé 66.07 6.14 5.93
    • Exemple 6: 1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-N(CH3)2
  • R3 = H
  • C31H36N3O8
  • (0.4 H2O)
  • (1.5 oxalate)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M. =578.65
  • (585.85)
  • F°C=165
    % C % H % N
    Trouvé 63.67 6.28 7.21
    Calculé 63.53 6.33 7.17
    • Exemple 7: 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide dioxalate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu.
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-NH2
  • R3 = H
  • C26H29N3O2,
  • 1.73 HCl
  • (1.75 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M. = 488.45
  • (510.88)
  • F°C = 189
    % C % H % N
    Trouvé 61.17 6.51 8.05
    Calculé 61.13 6.75 8.22
    • Exemple 8 : 1-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-NO2
  • R3 = H
  • C26H28ClN3O4
  • (0.1 H2O)
  • Ar = Ph
  • n= 1
  • P.M. = 481.98
  • (483.78)
  • F°C = 192
    % C % H % N
    Trouvé 64.31 5.84 8.47
    Calculé 64.55 5.88 8.69
    • Exemple 9 : 4-Cyano-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-CN
  • R3 = H
  • C27H28ClN3O2
  • (0.2 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M. = 462.00
  • (465.59)
  • F°C = 174
    % C % H % N
    Trouvé 69.88 6.17 8.94
    Calculé 69.65 6.15 9.03
    • Exemple 10 : 1,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = H
  • R3 = 5-OCH3
  • C27H31ClN2O3
  • (0.14 H2O)
  • Ar=Ph
  • n = 1
  • P.M. = 466.72
  • (469.24)
  • F°C = 216
    % C % H %N
    Trouvé 69.12 6.75 5.90
    Calculé 69.11 6.72 5.97
    • Exemple 11: 1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-OCH3
  • R3 = H
  • C27H31ClN2O3
  • P.M. = 467.01
  • F°C = 216
  • Ar = Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 69.69 6.76 5.94
    Calculé 69.44 6.69 6.00
    • Exemple 12 : 1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3 , mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = C2H5
  • R2 = R3 = H
  • C27H31ClN2O2
  • (0.1 H2O)
  • Ar=Ph
  • n = 1
  • P.M. = 451.01
  • (452.81)
  • F°C = 237
    % C % H % N
    Trouvé 71.56 7.04 6.06
    Calculé 71.62 6.95 6.18
    • Exemple 13 : 4-Bromo-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = C2H5
  • R2 = 4-Br
  • R3=H
  • C27H30ClBrN2O2
  • P.M. = 529.91
  • F°C = 215
  • Ar=Ph
  • n = 1
    %C %H %N
    Trouvé 61.35 5.70 5.32
    Calculé 61.20 5.71 5.29
    • Exemple 14 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4- NHCOCH3
  • R3 = H
  • C28H32ClN3O2
  • (0.2 H2O)
  • Ar=Ph
  • n = 1
  • P.M.=494.04
  • (497.63)
  • F°C = 249
    % C % H % N
    Trouvé 67.87 6.66 8.25
    Calculé 67.58 6.56 8.44
    • Exemple 15 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4- NHCOCH3
  • R3 = H
  • C28H31FClN3O3
  • (0.1 H2O)
  • Ar = 4+F Ph
  • n = 1
  • P.M.=494.04
  • (497.63)
  • F°C = 249
    % C % H % N
    Trouvé 67.87 6.66 8.25
    Calculé 67.58 6.56 8.44
    • Exemple 16 : 4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-NHCOCH3
  • R3 = H
  • C28H21Cl2N3O3
  • (0.4 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M.=528.48
  • (535.68)
  • F°C = 255
    % C % H % N
    Trouvé 62.83 5.92 7.53
    Calculé 62.78 5.98 7.84
    • Exemple 17 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide dichlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4- NH2
  • R3 = H
  • C26H28ClN3O2, 1.9 Hcl
  • (0.5 H2O)
  • Ar=4-Cl Ph
  • n = 1
  • P.M. = 519.26
  • (528.26)
  • F°C = 239
    % C % H % N
    Trouvé 58.90 5.78 7.85
    Calculé 59.11 5.89 7.95
    • Exemple 18 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide dichlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = CH3
  • R2 = 4-NH2
  • R3 = H
  • C26H28FN3O2, 1.95
  • HCl
  • (0.6 H2O)
  • Ar=4-F Ph
  • n = 1
  • P.M. = 504.63
  • (515.44)
  • F°C = 236
    % C % H % N
    Trouvé 60.37 6.09 7.93
    Calculé 60.59 6.09 8.15
    • Exemple 19 : 4-Amino-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide dichlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = C2H5
  • R2 = 4-NH2
  • R3 = H
  • C27H34Cl2N3O2
  • (1 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M. = 503.49
  • (521.505)
  • F°C = 230
    % C % H % N
    Trouvé 62.27 6.84 8.02
    Calculé 62.19 6.96 8.06
    • Exemple 20 : 1-Ethoxy-4-fluoro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 = C2H5
  • R2 = 4-F
  • R3 = H
  • C27H30FClN2O2
  • (0.1 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M. = 469.003
  • (470.804)
  • F°C = 223
    %C %H %N
    Trouvé 68.86 6.43 5.86
    Calculé 68.88 6.46 5.95
    • Exemple 21 : 4-Fluoro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-F
  • R3 = H
  • C26H28FClN2O2
  • (0.1 H2O)
  • Ar=Ph
  • n = 1
  • P.M.=454.98
  • (456.77)
  • F°C = 210
    % C % H % N
    Trouvé 68.25 6.21 6.03
    Calculé 68.37 6.22 6.13
    • Exemple 22 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-Br
  • R3=H
  • C26H27BrN2O2
  • P.M.=479.43
  • F°C = 142
  • Ar = Ph
  • n=2
    % C % H % N
    Trouvé 65.57 5.97 5.67
    Calculé 65.72 5.92 5.68
    • Exemple 23 : 4-Amino-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide dichlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-NH2
  • R3=H
  • C27H33Cl2N3O2
  • (1.1 H2O)
  • Ar = Ph
  • n=2
  • P.M.=502.49
  • (522.31)
  • F°C =260
    % C % H % N
    Trouvé 62.25 6.92 7.93
    Calculé 62.09 6.79 8.04
    • Exemple 24 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-Br
  • R3 = H
  • C28H28BrFN2O6
  • (0.5 H2O)
  • Ar=4-FPh
  • n = 1
  • P.M.=587.45
  • (596.46)
  • F°C = 149
    % C % H % N
    Trouvé 56.61 4.76 4.77
    Calculé 56.38 4.90 4.69
    • Exemple 25 : 4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide oxalate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-Br
  • R3 = H
  • C28H28BrClN2O6
  • (0.5 H2O)
  • Ar = 4-Cl Ph
  • n = 1
  • P.M.=603.91
  • (612.91)
  • F°C = 138
    % C % H % N
    Trouvé 54.77 4.60 4.61
    Calculé 54.87 4.77 4.57
    • Exemple 26 : 4-Méthylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-SCH3
  • R3 = H
  • C27H30N2O2S
  • P.M.=446.61
  • F°C =104
  • Ar = Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 72.79 6.94 6.25
    Calculé 72.91 6.77 6.27
    • Exemple 27 : 4-Ethylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-SC2H5
  • R3 = H
  • C28H32N2O2S
  • P.M.=460.64
  • F°C = 82
  • Ar = Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 73.05 7.13 5.97
    Calculé 73.01 7.00 6.08
    • Exemple 28 : 4-Ethylsulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2=4-
  • SO2C2H5
  • R3 = H
  • C28H32N2O4S
  • (1.36 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M.=492.64
  • (483.20)
  • F°C = 119
    % C % H % N
    Trouvé 65.03 6.54 5.31
    Calculé 65.03 6.76 5.41
    • Exemple 29 : 4-Aminosulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-SO2NH2
  • R3 = H
  • C26H29N3O4S
  • (0.2 H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M.=479.60
  • (483.20)
  • F°C = 199
    % C % H % N
    Trouvé 64.54 6.09 8.48
    Calculé 64.63 6.13 8.69
    • Exemple 30 : 4-Hydroxy-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2 = 4-OH
  • R3 = H
  • C26H28N2O3
  • (0.1H2O)
  • Ar = Ph
  • n = 1
  • P.M.=416.52
  • (418.33)
  • F°C = 216
    % C % H % N
    Trouvé 74.63 6.90 6.64
    Calculé 74.65 6.79 6.69
    • Exemple 31 : 4-Hydroxy-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
  • R1 = C2H5
  • R2 = 4-OH
  • R3=H
  • C27H30N2O3
  • P.M. = 430.55
  • Ar = Ph
  • n=1
    • Exemple 32 : 1-Méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =CH3
  • R2=H
  • R3 = H
  • C27H31ClN2O2
  • (0.25H2O)
  • Ar=Ph
  • n = 2
  • P.M. =451.01
  • (455.51)
  • F°C = 232
    % C % H % N
    Trouvé 70.93 7.22 6.10
    Calculé 71.19 6 97 6.15
    • Exemple 33 : 1-Ethoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3b-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate
    De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :
  • R1 =C2H5
  • R2 =4- NO2
  • R3 = H
  • C27H30ClN3O4
  • P.M.=496.01
  • F°C = 187
  • Ar = Ph
  • n = 1
    % C % H % N
    Trouvé 65.26 6.14 8.43
    Calculé 65.38 6.10 8.47

    • Claims (7)

    1. Un composé de formule générale I :
      Figure 00310001
      où Ar représente un noyau phényl, le noyau phényl étant ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi, alkyl C1-4, halogène Cl, F, Br, O alkyl C1-4,
      n pouvant être un ou deux et former ainsi un 8-azabicyclo[3.2.1]octane ou un 9-azabicyclo[3.3.1]nonane.
      Le substituant R1 étant un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en C1-6
      Les substituants R2 et R3 pouvant être les mêmes ou différents portés par les carbones du cycle aromatique, chacun pouvant être H, Cl, Br, F, alkyl en C1-4, OH, CN, NO2, S alkyl en C1-4, NH2, NH alkyl en C1-4, Ndialkyl en C1-4, NHacyl, SO2NH2, SO2Ndialkyl en C1-4, SO2alkyl en C1-4.
      ainsi que les sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable.
    2. Un composé de formule générale I selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 est un méthoxy ou un éthoxy, R2 est un halogène Cl, Br F, NH2, NMe2, OH, Ar un phénol substitué par un halogène Cl, F.
    3. Un composé de formule générale I selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable :
      1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Chloro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Cyano-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-]-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Bromo-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Acétamido-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthaléne carboxamide
      4-Amino-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Amino-1-éthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Fluoro-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Fluoro-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Bromo-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Amino-1-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Bromo-1-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Méthylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Ethylthio-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Ethylsulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Aminosulfonyl-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Hydroxy-1-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      4-Hydroxy-1-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3b-yl]-2-naphthalène carboxamide
      1-Ethoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3b-yl]-2-naphthalène carboxamide
    4. Procédé de préparation du composé de formule générale I selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide naphtalénique de formule II ayant les caractéristiques R1, R2, R3 selon les revendications 1 à 3 avec une amine polycyclique de formule III 3β-amine 8-benzyl 8-azabicyclo[3.2.1]octane ou 3β-amino 9-benzyl 9-azabicyclo[3.3.1]nonane dans les conditions de couplage avec action du chloroformiate d'alkyle en présence de triethylamine dans du chlorure de méthylène à basse température ou par l'intermédiaire du chlorure d'acide de l'acide naphtalénique correspondant.
    5. A titre de médicament, les composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 3.
    6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 3 et un excipient approprié.
    7. Utilisation d'un composé de formule I, selon l'une des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la schizophrénie, ses symptômes positifs et négatifs, des désordres obsessionels compulsifs, de l'anxiété, de la dépression, de la toxicomanie, de la dyskinésie tardive et les désordres gastro-intestinaux.
    EP96931105A 1995-09-12 1996-09-11 Derives naphtamide de 3-beta-amino azabicyclo octane ou nonane, comme agents antipsychotiques Expired - Lifetime EP0861252B1 (fr)

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