EP0586385A1 - Verfahren zur trennung von enantiomeren an chiralen trennphasen mit hilfe eines kontinuierlichen gegenstrom-chromatographieverfahrens. - Google Patents

Verfahren zur trennung von enantiomeren an chiralen trennphasen mit hilfe eines kontinuierlichen gegenstrom-chromatographieverfahrens.

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EP0586385A1
EP0586385A1 EP92905421A EP92905421A EP0586385A1 EP 0586385 A1 EP0586385 A1 EP 0586385A1 EP 92905421 A EP92905421 A EP 92905421A EP 92905421 A EP92905421 A EP 92905421A EP 0586385 A1 EP0586385 A1 EP 0586385A1
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mixture
adsorbent
eluent
columns
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EP0586385B1 (de
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Bruno Boemer
Rolf Grosser
Hanns-Ingolf Paul
Guenter Schnabel
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    • B01D2215/024—Provisions to deal with recirculated volumes, e.g. in order to regulate flow

Definitions

  • the adsorptive or chromatographic separation of a mixture of substances takes place in that these components form different specific interactions with solid phases (the adsorbents), which are coated with suitable optically active substances, from a gaseous or liquid solution.
  • the adsorbents solid phases
  • suitable optically active substances from a gaseous or liquid solution.
  • the stationary phases can be silica gels, activated carbons, zeolites, ion exchange resins or gels (see e.g. U.S. Pat. Nos. 3,665,046, 3,668,266, 4,319,929 and 4,519,845 for zeolite, activated carbon and resin adsorbents). All conceivable substances which influence the separation process in a favorable manner are suitable as eluents. However, the discontinuous procedure described proves to be unsatisfactory from a technical point of view as explained at the beginning.
  • a continuous countercurrent chromatography process can be implemented, for example, by gravitationally driven transport of the adsorbent particles against the Huid stream.
  • Another process alternative is based on the principle of the "simulated moving bed" (short SMB, US Pat. No. 2,985,589, E. Broughton).
  • the adsorbent is not actually moved, but only apparently. Rather, the addition and removal points are guided along the chromatography column, which can be thought of as a closed ring or as a sequence of individual columns. There is thus a relative movement between the mobile fluid and solid phases.
  • the liquid or gas flow is circulated so that the stationary concentration profile also rotates. So it's one Countercurrent process of feed mixture versus eluate and adsorbent.
  • the method according to the invention is based on the separation of a substance mixture by means of a continuously operated countercurrent chromatography, in which a relative movement between a liquid phase containing the substance mixture and a solid phase adsorbent in a plurality of chromatography columns connected in series is carried out sequential opening of liquid addition and withdrawal points along the columns is generated.
  • REPLACEMENT LEAF can set a constant system pressure freely. Careful compliance with the volume flows of the four streams fed to and discharged from the process creates the prerequisites for the use of chiral polymers which are sensitive to pressure (with respect to pressure fluctuations!) And have a consistently good efficiency under constant operating conditions as an adsorbent in the form of a fixed bed to separate a racemic mixture of substances can.
  • the raffinate flow BE is preferably readjusted, the system pressure prevailing in the flow direction upstream of the actuator for influencing the volume flow in the return line for the circulating flow Lj being used as the control variable.
  • enantiomeric mixtures of substances can be separated for the first time under very stable and self-regulating process conditions become. Small to medium disturbances due to fluctuations in the temperature and the concentration of the input product are compensated for without any control intervention.
  • the particular advantages of the process lie in the uniform operation with constant product qualities, higher concentrations, greater space / time yields with a long service life and the lower need for separating material (adsorbent). This opened a technical way for the continuous production of enantiomerically pure compounds.
  • Fig. 3 is a flow chart for the process engineering implementation
  • Fig. 4 is a snapshot of the concentration profile for the two enantiomer components A, B to be separated during the operation of the plant.
  • the adsorbent (stationary phase) is passed through the column circuit 2 in the circuit 1.
  • the feeds 3 and 4 for the eluent EO and the mixture ABE diluted with the eluent of the enantiomer components A, B to be separated and the runs 5 and 6 for the extract AE (separated component A) and the raffinate BE (separated component B) arranged
  • the adsorbent remains as a fixed bed in the column circuit and the countercurrent movement is simulated in that the inlet and outlet points migrate along the column circuit 2, ie be switched on or off successively.
  • the more strongly adsorbed component A compared to the
  • Zone I extends from eluent inlet 3 to extract outlet 5, zone II from extract outlet 5 to mixture inlet 4, zone III from inlet 4 to raffinate outlet 6 and zone IV from raffinate outlet 6 to the end of the column.
  • zone I component A is conveyed to the right in the direction of extract drain 5 and in zone II to the left in the direction of extract drain 5.
  • Each of the eight columns S ! to S g is equipped with a liquid collection and distribution device and contains the adsorbent in the form of a compact fixed bed with a predetermined height, so that the desired number of plates is achieved.
  • the columns can be thermostatted with the aid of temperature control devices 8, so that different temperature programs can also be run.
  • the solenoid valves 9 the addition points for the eluent EO and with the solenoid valves 10, the addition points for the feed mixture ABE along the column circuit can be selected (opened).
  • the removal points ⁇ for the raffinate BE are selected by means of the solenoid valves 11 and for the extract AE by means of the solenoid valves 12.
  • the Eluens EO is through the feed pump 13 in the line 14 and the feed mixture ABE through the feed pump 15 fed into the system.
  • the addition valves 9 for the eluent EO on the column Sj and the addition valves 10 for the feed mixture ABE on the column S 5 , as well as the removal valves 11 for the raffinate BE on the column S 6 and the removal valves 12 for the Extract AE opened on column S 2 . All other valves in valve groups 9, 10, 11 are closed.
  • the valves of the subsequent columns are actuated. After 8 cycles, one cycle is completed.
  • the valves are actuated after predetermined cycle times by a process computer 18, in which the process algorithm is also stored.
  • the movement of the fixed bed relative to the eluent can be simulated by moving the addition and removal points on the basis of predetermined cycle times in the column switching.
  • Rinsing liquids can optionally be passed through the columns via the line 19 and the valves 20. With the help of the valves 21, individual columns or groups of columns can be hidden in the connecting lines 22. In process operation, the valves 21 are always closed. To reduce the system pressure loss that must be overcome by the feed pumps 13 and 15, 22 pulsation-free booster pumps 23 are installed in the connecting lines
  • the process computer can control different process variants including variable cycle times, column blanking and flushing and regeneration cycles. This enables the most difficult separation tasks to be carried out with high cycle times of up to 60 minutes and more, even when using incompressible and swelling adsorbents. In particular, it is ensured that pressure-sensitive chiral polymer adsorbents are not damaged by pressure cycling, so that long service lives can also be achieved with such adsorbents.
  • Raffinate stream BE is kept constant.
  • the mass flows are monitored by mass flow sensors, the output signals of which control PID controllers (FIC) 24, 25 and 26, which regulate the speeds of the associated positive-displacement pumps 15, 16, 17 (for example Zabnradpumpen) so that the deviations of the Mass flows can be minimized from the specified setpoints.
  • FID controllers for example Zabnradpumpen
  • other pumps can of course also be used in conjunction with suitable control valves as actuators for volume flow control.
  • the eluent flow EO is readjusted as a function of the pressure in the feed line 14 with the aid of the PID controller 27 connected to the feed pump 13 in such a way that the speed of the feed pump 13 and thus the feed flow is reduced when the pressure rises, and the speed when the pressure drops increased accordingly and thus the inflow flow is increased. This has the consequence that at a constant predetermined system pressure in the
  • Inlet line 14 can freely adjust the eluent flow depending on the other partial liquid flows ABE, AE and BE. In this way, in the closed liquid and therefore incompressible system, continuous flow conditions inevitably occur in continuous operation without the predetermined pressure limit values being exceeded.
  • the volume flow L j of the internal circuit which flows from the last column S 8 through the return line 28 to the first column Sj, is kept constant with the aid of a mass flow controller 29 and the pump 30. Due to the change in mass flows between the moving addition and removal points along the column circuit The four different setpoints L t - L 4 for the internal circuit current L j must be specified in succession in accordance with the partial flows L t - L 4 (see FIGS. 1 and 2). In this way, the internal volume flow balance for the partial flows is taken into account.
  • Particularly good separation conditions are obtained if the ABE feed is fed in at the optimum point depending on the concentration profile that occurs along the column connection.
  • the condition for this optimization is that the ABE mixture to be separated is given between the concentration maxima of the two components or fractions and is moved simultaneously with it.
  • the concentration profile can be obtained with the aid of an on-line analysis by examining the samples branched off at the measuring points 7. For this purpose, the withdrawn samples are analyzed online using spectroscopic methods. In most cases, however, it is sufficient
  • REPLACEMENT LEAF also an off-line analysis, e.g. by means of gas chromatography or HPLC, if a steady-state process state has developed and the shift in the concentration profile as a function of time has been determined empirically for given process parameters and thus represents a known process function.
  • the off-line measurement corresponds a snapshot of the concentration profile at a specific point in time. Such a snapshot is shown in the diagram according to FIG. 4, the abscissa being the number of columns and the ordinate being the concentration of the two components A and B (dashed curve A, solid curve B) in% by mass Fig. 4 was the total fixed bed length of the absorbent 8 x 125 mm.
  • eluents e.g. such as straight-chain, branched-chain aliphates or cycloaliphatic hydrocarbons, benzene, alkyl- and halogen-substituted benzenes, aliphatic halogenated hydrocarbons, aliphatic and aromatic alcohols, esters, ethers, amines and ketones.
  • eluents e.g. such as straight-chain, branched-chain aliphates or cycloaliphatic hydrocarbons, benzene, alkyl- and halogen-substituted benzenes, aliphatic halogenated hydrocarbons, aliphatic and aromatic alcohols, esters, ethers, amines and ketones.
  • Water and combinations of water-miscible representatives of the organic solvents mentioned can also be used.
  • Racemic 2-tert-butyl-3- (2,4-dichlorobenzoyl) oxazolidin-5-one (A + B) was separated.
  • the columns were filled with the chiral separation phase made of cross-linked poly (L-phenylalanine-d-methyl ester-acrylamide) as a selective adsorbent.
  • a mixture of 85/15% by weight of toluene and THF at a temperature of 50.1 ° C. was used as eluent EO.
  • the feed stream ABE consisted of 36 g of mixture (A + B + E) with 3.33 g of A + B per hour.
  • the cycle time was 1537 s.
  • the circulating current (L 0 ) was 500 gh, the eluent addition 3 (E) 90 g h.
  • An extract stream 5 (BE) of 57 g / h and a raffinate stream 6 (AE) of 69 g / h with a concentration of the enantiomers ((A + B) / (A + B + E)) in the eluate of 3, 7 to 4.3% can be achieved with an optical purity of 90 to 95% ee.
  • the concentration profile was monitored using an off-line HPLC analysis.
  • very small samples (approx. 1 ⁇ l) were taken from the column drains with gas-tight HPLC syringes during operation and analyzed immediately. The snapshot of the profile was available after about 90 minutes.
  • the concentration profile was recorded after each full cycle, i.e. eight cycles. After six full cycles in stationary operation, the profile was recorded only two to three times a day. The plant ran around the clock without any problems.
  • a solvent mixture of 80/20% by weight of toluene and THF was used as the eluent.
  • the cycle time was 1647 s.
  • the circulation flow (L 0 ) was 500 g / h, the eluent addition 3 (EO) 87 g / h.
  • a solvent mixture of 80/20% by weight of n-heptane and THF was used.
  • an inlet stream 4 of 65 g of mixture (A + B + E) was fed in at 6.5 g of A + B per hour.
  • the cycle time was 1560 s.
  • the circulation flow (L 0 ) was 156 g / h, the eluent addition (EO) 117 g / h.
  • An extract stream 5 (BE) of 100 g / h and a raffinate stream 6 (AE) of 83 g / h with a concentration of the enantiomers in the eluate of 1.7 to 3.3% with an optical purity of 98% ee were achieved become.

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Description

Verfahren zur Trennung von Enantiomeren an chiralen Trennphasen mit Hilfe eines kontinuierlichen Gegenstrom-Chromatographieverfahrens
In den letzten Jahren gewinnt die Trennung von Wirkstoff-Racematen zunehmend an Bedeutung, weil sich gezeigt hat, daß die Enantiomere eines Wirkstoff-Race- mates sich häufig in ihren biologischen Wirkungen und Nebenwirkungen unterschei¬ den.
Die äußerst schwierige verfahrenstechnische Aufgabe der Gewinnung enantiome- renreiner Produkte wird bereits auf verschiedene Weise gelöst, wobei klassische Verfahren wie enantioselektive Synthese, direkte und indirekte, d.h. über den Umweg von Substitutionsreaktionen o.a. Rektifikationen, Extraktionen mit Hilfs¬ stoffen, fraktionierte Kristallisation und diskontinuierlich betriebene präparative chromatographische Verfahren etc. in der Literatur beschrieben sind. Vor allem den physikalischen Verfahren haftet der Nachteil an, daß sie oft den engen wirtschaft- liehen Randbedingungen nicht genügen können.
Besonderes Augenmerk verdienen seit längerem die auf dem Prinzip der selektiven Adsorption basierenden Trennverfahren. Adsorptive Verfahren gewinnen angesichts wachsender Anforderungen an die Produktreinheit und spezifische Wirkungen von Enantiomeren zunehmend an Bedeutung. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die sehr schwierige Trennung von Diastereomeren und Racematen verlangt wird. Den Vorteilen hoher Trennleistung der chromatographischen Verfahren stehen jedoch die Nachteile der diskontinuierlichen Betriebsweise mit oft extremen Verdünnungen gegenüber.
Die adsorptive bzw. chromatographische Trennung eines Stoffgemisches geschieht dadurch, daß diese Komponenten aus einer gasförmigen oder flüssigen Lösung heraus unterschiedliche spezifische Wechselwirkungen mit festen Phasen (den Adsorbentien), die mit geeigneten optisch-aktiven Substanzen belegt sind, ausbilden. Durch Elution mit einem geeigneten gasförmigen oder flüssigen Desorbens (Eluens) können die gewünschten Verbindungen nacheinander selektiv von der stationären Phase gespült und voneinander isoliert werden. Die Selektivität ist hier definiert durch
Konzentration A im Zulauf/Konzentration A im Eluat = (1)
Konzentration B im Zulauf Konzentration B im Eluat
Bei den stationären Phasen kann es sich um Kieselgele, Aktivkohlen, Zeolithe, Ionentauscherharze oder Gele handeln (siehe z.B. US-PS 3 665 046, 3 668 266, 4 319 929 und 4 519 845 für Zeolith, Aktivkohle- und Harz-Adsorbentien). Als Elutionsmittel sind alle denkbaren Substanzen, die den Trennvorgang in günstiger Weise beeinflussen, geeignet Die beschriebene diskontinuierliche Prozedur erweist sich jedoch aus technischer Sicht wie eingangs erläutert als unbefriedigend.
Ein kontinuierliches Gegenstrom-Chromatographieverfahren kann beispielsweise durch gravitationsbetriebenen Transport der Adsorbenspartikel gegen den Huid- strom realisiert werden. Eine andere Verfahrensalternative stützt sich auf das Prinzip des "simulated moving bed" (kurz SMB, US-PS 2 985 589, E. Broughton). Bei diesem Verfahren wird das Adsorbens nicht tatsächlich sondern nur scheinbar bewegt. Es werden vielmehr die Zugabe- und Entnahmestellen entlang der Chroma¬ tographiesäule, die man sich als geschlossenen Ring oder als Folge von Einzelsäulen vorstellen kann, geführt. Somit liegt eine Relativbewegung zwischen mobiler fluider und fester Phase vor. Der Flüssigkeits- oder Gasstrom wird im Kreis geführt, so daß das stationäre Konzentrationsprofil ebenfalls umläuft. Es handelt sich also um einen Gegenstromprozeß von Einsatzmischung gegenüber Eluat und Adsorbens. Die be¬ wegte Zugabe und Entnahme der Flüssigkeits- oder Gasströme geschieht jedoch nicht in infinitesimalen sondern endlichen Schritten, die durch die Höhe der einzelnen Festbettstufen bestimmt sind. Insgesamt teilt sich die Festbettlänge in vier Sektionen: Der Rektifikationszone, der Verstärkerzone, der Abtriebszone und der Pufferzone. Die Schaltung der Ventile für die Zu- und Ablaufströme kann über einzelne separate Ventile oder eine zentrale Verteilereinrichtung (Rotationsschei¬ ben-Ventil US-PS 3 040 777, 3 422 848) erfolgen. Anwendungen sind aus dem Be¬ reich der Olefϊn-, Aromaten- und Zuckertrennungen bekannt und beschrieben (US-PS 3 205 166, 3 291 726, 3 416 961, 3 510423 sowie 3 707 550 und 4 157 267 etc.).
Bisher ist die Trennung von Enantiomeren-Stoffgemischen mit Hilfe kontinuierlich betriebener Gegenstrom-Chromatographieverfahren nicht gelungen. Das erfindungs¬ gemäße Verfahren geht aus von der Trennung eines Stoffgemisches durch ein kontinuierlich betriebenes Gegenstrom-Chromatographie verfahren, bei dem eine Relativbewegung zwischen einer das Stoffgemisch enthaltenden, einer flüssigen mobilen Phase und einem in einer Vielzahl von hintereinander geschalteten Chromatographiesäulen befindlichen Adsorbens in fester Phase durch sequentielles Öffnen von Flüssigkeitszugabe- und Entnahmestellen entlang der Säulen erzeugt wird.
Der Kern des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der mit einem chira- len Polymer als Adsorbens in Form einer Festbettschüttung gefüllten Säulenschal¬ tung das enantiomere Stoffgemisch ABE (A = 1. Komponente, B = 2. Komponente, E = Eluens) zugeführt wird, wobei die Mengenströme von drei der vier zugeleiteten und abgeführten Flüssigkeitsteilströme EO, ABE, AE und BE (LO = Eluensstrom, AE = 1. Komponente + Eluens [= Extrakt], BE = 2. Komponente + Eluens [= Raffi¬ nat]) konstant geregelt werden, während der vierte Teilstrom bei einem voreinge¬ stellten Systemdruck in der diesen Teilstrom führenden Zuleitung oder in der den Kreislaufstrom L0 führenden Rückleitung so nachgeregelt wird, daß der System¬ druck konstant bleibt. Bei dem vierten Teilstrom wird also der Systemdruck als Regelgröße benutzt. Dies bedeutet, daß sich der vierte Mengenstrom unter Einhai-
ERSATZBLATT tung eines konstanten Systemdrucks frei einstellen kann. Die sorgfältige Einhaltung der Mengenströme der vier dem Prozeß zugeleiteten und abgeführten Ströme schafft die Voraussetzungen, daß auch druckempfindliche (gegenüber Druckschwankun¬ gen!) chirale Polymere mit gleichbleibend gutem Wirkungsgrad unter konstanten Betriebsbedingungen als Adsorbens in Form einer Festbettschüttung zur Trennung eines racemis chen Stoffgemisches eingesetzt werden können.
Als vierter Teilstrom wird vorzugsweise der Raffinatstrom BE nachgeregelt, wobei der in Strömungsrichtung vor dem Stellglied für die Beeinflussung des Mengen¬ stroms herrschende Systemdruck in der Rückleitung für den Kreislaufstrom Lj als Regelgröße benutzt wird.
Alternativ kann auch der Eluensstrom EO als vierter Teilstrom nachgeregelt werden. In diesem Fall wird der in Strömungsrichtung nach dem Mengenstrom-Stellglied herrschende Systemdruck in der Eluens-Zuleitung als Regelgröße verwendet
Gemäß einer Weiterentwicklung des Verfahrens werden im stationären Betriebs¬ zustand die Konzentrationsverläufe der beiden enantiomeren Komponenten A, B längs der Säulenschaltung gemessen und das zu trennende Stoffgemisch ABE an der dem Schnittpunkt der beiden Konzentrationsprofile zunächst benachbarten Flüssigkeitsaufgabestelle zwischen den Säulen zugeführt
Als chirale Adsorbentien für die Enantiomerentrennung kommen vorzugsweise zum Einsatz: Vernetzte Perlpolymerisate auf der Basis von optisch aktiven Acryl-, Methacryl- und α-Fluoracrylamiden; Polymere aus Triphenylmethylmethacrylaten und davon abgeleiteten Derivaten; Celluloseester und -carbamate, wie z.B. Cellulosetriacetat und Cellulosetriphenylcarbamat; ferner anorganische Träger wie z.B. Kieselgele, die mit den zuvor genannten Polymeren belegt sind. Die zuvor erwähnten Perlpolymerisate sollten vorzugsweise eine Korngröße zwischen 10 μm und 150 μm und einen Quellungsgrad zwischen 3 ml/g und 9 ml/g aufweisen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können zum ersten Male enantiomere Stoff¬ gemische unter sehr stabilen und selbstregulierenden Prozeßbedingungen getrennt werden. Kleine bis mittlere Störungen durch Schwankungen der Temperatur und der Konzentration des Einsatzproduktes werden dabei ohne steuernde Eingriffe ausgeglichen. Die besonderen Vorzüge des Verfahrens liegen in der gleichmäßigen Betriebsweise mit konstanten Produktqualitäten, höheren Konzentrationen, größeren Rau m-/Zeit-Ausbeuten bei hohen Standzeiten sowie dem geringeren Bedarf an Trennmaterial (Adsorbens). Damit wurde ein technischer Weg für die kontinuierliche Produktion von enantiomerenreinen Verbindungen eröffnet.
Es zeigen:
Fig. 1 ein strömungstechnisches Ersatzschaltbild zur Erläuterung der prinzi¬ piellen Prozeßführung,
Fig. 2 das Prinzip der Säulenschaltung zur Realisierung des chromatographi¬ schen Gegenstromprozesses,
Fig. 3 ein Fließbild für die verfahrenstechnische Realisierung und
Fig. 4 eine Momentaufnahme des Konzentrationsprofils für die beiden zu trennenden Enantiomeren-Komponenten A, B während des Betriebs der Anlage.
Aus Gründen der Anschaulichkeit bei der Erläuterung der prinzipiellen Prozeßbedingungen wird gemäß Fig. 1 unterstellt daß das Adsorbens (stationäre Phase) im Kreislauf 1 durch die Säulenschaltung 2 geführt wird. Längs der Säulenschaltung 2 sind die Zuläufe 3 und 4 für das Eluens EO und die mit dem Eluens verdünnte Mischung ABE der zu trennenden Enantiomeren-Komponenten A, B sowie die Abläufe 5 und 6 für den Extrakt AE (abgetrennte Komponente A) und das Raffinat BE (abgetrennte Komponente B) angeordnet In Wirklichkeit verbleibt jedoch das Adsorbens als ortsfeste Festbettschüttung in der Säulenschaltung und die Gegenstrombewegung wird dadurch simuliert, daß die Zulauf- und Entnahmestellen entlang der Säulenschaltung 2 wandern, d.h. sukzessive ein- bzw. ausgeschaltet werden. Dadurch wird die stärker adsorbierte Komponente A gegenüber dem
ERSATZBLATT bewegten Zulauf 4 zurückgehalten, während die andere Komponente B dem Zulauf vorauseilt Einem mit der bewegten Zulaufstelle 4 wandernden Beobachter scheint somit der Feststoff entgegenzuströmen, während er vom Eluens EO überholt wird. Gemäß Fig. 1 kann die Säulenschaltung 2 in vier Zonen unterteilt werden. Die Zone I erstreckt sich vom Eluenszulauf 3 bis zum Extraktablauf 5, die Zone II vom Extraktablauf 5 bis zum Mischungszulauf 4, die Zone III vom Zulauf 4 bis zum Raffinatablauf 6 und die Zone IV vom Raffinatablauf 6 bis zum Ende der Säule. In der Zone I wird die Komponente A nach rechts in Richtung Extraktablauf 5 und in der Zone II nach links in Richtung Extraktablauf 5 gefördert. Dagegen wird in der Zone III die Komponente B nach rechts in Richtung Raffinatablauf 6 und in der Zone IV nach links in Richtung Raffinatablauf 6 gefördert. Die zu den einzelnen Zonen gehörenden Flüssigkeitsteilströme sind mit Lj, I_2, L3 und L4 bezeichnet
Gemäß Fig. 2 wird die Säulenschaltung 2 durch acht hintereinander geschaltete Trennsäulen Sx bis S8 realisiert. Die Zone I besteht also hier aus den Säulen Sj und S2, die Zone π aus den Säulen S3 und S4, die Zone III aus den Säulen S5 und S6 und die Zone IV aus den Säulen S7 und S8. Der im Kreislauf geführte Flüssigkeitsstrom wird mit L0 bezeichnet Zwischen den Säulen sind Meßstellen (QIR) 7 für die Erfassung der Konzentrationen für die Komponenten A und B vorgesehen. Im übrigen gelten die gleichen Bezeichnungen für die Teilströme sowie für die Zuläufe und Abläufe längs der Säulenschaltung wie in Fig. 1.
Fig. 3 zeigt ein Fließbild für die technische Realisierung des Verfahrens. Jede der acht hintereinandergeschalteten Säulen S! bis Sg ist mit einer Flüssigkeitssammel- und Verteilungseinrichtung ausgestattet und enthält das Adsorbens in Form einer kompakten Festbettschüttung mit vorgegebener Höhe, so daß die gewünschte Trenn¬ stufenzahl erreicht wird. Die Säulen sind mit Hilfe von Temperaturregelvorrich¬ tungen 8 thermostatisierbar, so daß auch unterschiedliche Temperatiuprogramme gefahren werden können. Mit den Solenoidventilen 9 können die Zugabestellen für das Eluens EO und mit den Solenoidventilen 10 die Zugabestellen für die Zulaufmischung ABE entlang der Säulenschaltung angewählt (geöffnet) werden. Die Entnahmestelleπ für das Raffinat BE werden mittels der Solenoidventile 11 und für den Extrakt AE mittels der Solenoidventile 12 angewählt. Das Eluens EO wird durch die Förderpumpe 13 in der Leitung 14 und die Zulaufmischung ABE durch die Förderpumpe 15 in die Anlage eingespeist Der Extrakt AE wird mit Hilfe der Förderpumpe 16 am Extraktablauf 5 und das Raffinat BE mit Hilfe der Förder¬ pumpe 17 am Raffinatablauf 6 abgezogen. Zu Beginn eines Zyklus werden z.B. die Zugabeventile 9 für das Eluens EO an der Säule Sj und die Zugabeventile 10 für die Zulaufmischung ABE an der Säule S5, sowie die Entnahmeventile 11 für das Raffinat BE an der Säule S6 und die Entnahmeventile 12 für den Extrakt AE an der Säule S2 geöffnet. Dabei sind alle anderen Ventile der Ventilgruppen 9,10,11 geschlossen. Beim nächsten Takt werden dann jeweils die Ventile der darauffolgen¬ den Säulen betätigt Nach 8 Takten ist jeweils ein Zyklus abgeschlossen. Die Betätigung der Ventile nach vorgegebenen Taktzeiten erfolgt durch einen Proze߬ rechner 18, in dem auch der Prozeßalgorithmus hinterlegt ist Somit kann durch die Wanderung der Zugabe- und Entnahmestellen auf der Grundlage vorgegebener Taktzeiten in der Säulenschaltung die Bewegung des Festbettes gegenüber dem Eluens simuliert werden.
Über die Leitung 19 und die Ventile 20 können ggf. Spülflüssigkeiten durch die Säulen geleitet werden. Dabei können mit Hilfe der Ventile 21 in den Verbindungs¬ leitungen 22 einzelne Säulen oder Säulengruppen ausgeblendet werden. Im Proze߬ betrieb sind die Ventile 21 stets geschlossen. Zur Reduzierung des Systemdruck- verlusts, der durch die Zulaufpumpen 13 und 15 überwunden werden muß, sind in den Verbindungsleitungen 22 pulsationsfreie Boosterpumpen 23 eingebaut
Der Prozeßrechner kann unterschiedliche Prozeßvarianten einschließlich variabler Taktzeiten, Säulenausblendungen und Spül- und Regenerationszyklen steuern. Damit gelingt auch die Durchführung schwierigster Trennaufgaben mit hohen Taktzeiten bis zu 60 Minuten und mehr auch beim Einsatz von inkompressiblen und quellenden Adsorbentien. Insbesondere ist gewährleistet, daß druckempfindliche chirale Polymeradsorbentien nicht durch Druckwechselbeanspruchung geschädigt werden, so daß auch mit solchen Adsorbentien lange Standzeiten realisiert werden können.
ERSATZBLATT 5 Für den stationären kontinuierlichen Betrieb ist eine sorgfältige Einhaltung der Mengenströme der vier dem Prozeß zugeleiteten und abgeführten Teilströme unabdingbare Voraussetzung. Dies wird durch folgendes Regelungskonzept erreicht:
1. Die Mengenströme von drei der vier zu- und abfließenden Ströme, 0 vorzugsweise der Produktstrom ABE, der Extraktstrom AE und der
Raffinatstrom BE werden konstant gehalten. Zu diesem Zweck werden die Mengenströme durch Massenstromsensoren überwacht, deren Ausgangssig¬ nale PID-Regler (FIC) 24, 25 und 26 ansteuern, die die Drehzahlen der zugeordneten zwangsfördernden Pumpen 15, 16, 17 (z.B. Zabnradpumpen) so nachregeln, daß die Abweichungen der Massenströme von den vorgege¬ benen Sollwerten rninimiert werden. Anstelle der zwangsfördernden Pumpen können natürlich auch andere Pumpen in Verbindung mit geeigneten Regelventilen als Stellglieder zur Mengenstromregelung eingesetzt werden.
o 2. Der Eluensstrom EO wird in Abhängigkeit des Drucks in der Zulaufleitung 14 mit Hilfe des mit der Förderpumpe 13 verbundenen PID-Reglers 27 derart nachgeregelt, daß bei einem Druckanstieg die Drehzahl der Förderpumpe 13 und damit der Zulaufstrom reduziert und bei einem Druckabfall die Drehzahl entsprechend erhöht und damit der Zulaufstrom vergrößert wird. Dies hat zur Folge, daß sich bei einem konstant vorgegebenen Systemdruck in der
Zulaufleitung 14 der Eluensmengenstrom in Abhängigkeit der anderen Flüssigkeitsteilströme ABE, AE und BE frei einstellen kann. Auf diese Weise stellen sich in dem geschlossenen flüssigen und daher inkompressib- len System im kontinuierlichen Betrieb zwangsläufig bilanzgerechte Strömungsverhältnisse ein, ohne daß es zu einer Überschreitung von vorgegebenen Druckgrenzwerten kommt. Der Mengenstrom Lj des internen Kreislaufes, der von der letzten Säule S8 durch die Rückleitung 28 zur ersten Säule Sj strömt, wird mit Hilfe eines Massenstromreglers 29 und der Pumpe 30 konstant gehalten. Aufgrund der Änderung der Massenströme zwischen den wandernden Zugabe- und Entnahmestellen entlang der Säulenschaltung müssen dabei entsprechend den Teilströmen Lt - L4 (s. Fig. 1 und 2) nacheinander die vier unterschiedlichen Sollwerte Lt - L4 für den internen Kreislaufstrom Lj vorgegeben werden. Auf diese Weise wird der inneren Mengenstrombilanz für die Teilströme Rechnung getragen.
Der Sollwert des Druckes in der Eluenszuleitung 14 wird so eingestellt
(vorgewählt), daß der Druck an den Ausgängen 5 und 6 für das Extrakt AE und das Raffinat BE stets deutlich über dem Sättigungsdampfdruck des betreffenden Eluens unter Berücksichtigung des Druckverlustes in der Säulenschaltung liegt In der Regel wird ein Sicherheitsabstand von 50 bis 150 kPa ausreichend sein.
Eine Variante gegenüber dem unter Pkt. 1 und 2 beschriebenen Regelkonzept besteht darin, daß als Regelgröße für den Raffinatstrom BE der Druck vor der Umlaufpumpe 30 (in Strömungsrichtung gesehen) in der den Kreislaufstrom Lj führenden Rückleitung 28 als Regelgröße benutzt wird; d.h., daß der Raffinatstrom BE mittels eines drucksensitiven Reglers 31 und der Zahnradpumpe 17 als Stellglied so nachgeregelt wird, daß dieser Druck konstant bleibt. In diesem Fall entfällt natürlich die unter Pkt 1 beschriebene Regelung 26 für den Raffinatstrom. Der Stelldruck in der Rückleitung 28 wird auf einem Wert zwischen 230 und 295 kPa gehalten. Alle anderen Flüssigkeitsteilströme werden analog zu Pkt. 1 wieder mit Hilfe von Mengenstromreglern konstant gehalten. Die zuletzt beschriebene Variante hat sich in der Praxis besonders gut bewährt
Besonders gute Trennbedingungen erhält man, wenn die Zuspeisung des Zulaufes ABE in Abhängigkeit des sich einstellenden Konzentrationsprofils längs der Säulenschaltung jeweils an der optimalen Stelle erfolgt Die Bedingung für diese Optimierung besteht darin, daß die aufzutrennende Mischung ABE zwischen den Konzentrationsmaxima der beiden Komponenten oder Fraktionen aufgegeben wird und simultan damit bewegt wird. Das Konzentrationsprofil kann mit Hilfe einer On-line- Analyse durch Untersuchung der an den Meßstellen 7 abgezweigten Proben gewonnen werden. Zu diesem Zweck werden die abgezogenen Proben On-line mit Hilfe spektroskopischer Methoden analysiert In den meisten Fällen genügt jedoch
ERSATZBLATT auch eine Off-line- Analyse, z.B. mittels Gaschromatographie oder HPLC, wenn sich ein stationärer Prozeßzustand herausgebildet hat und die Verschiebung des Konzentrationsprofils als Funktion der Zeit bei vorgegebenen Prozeßparametern einmal empirisch bestimmt wurde und somit eine bekannte Prozeßfunktion darstellt Die Off-line-Messung entspricht einer Momentaufnahme des Konzentrationsprofils zu einem bestimmten Zeitpunkt. Eine solche Momentaufnahme ist in dem Diagramm gemäß Fig. 4 gezeigt, wobei als Abszisse die Zahl der Säulen und als Ordinate die Konzentration der beiden Komponenten A und B (gestrichelte Kurve A, durchgezogene Kurve B) in %-Massenanteilen aufgetragen ist Bei dem Versuch gemäß Fig. 4 betrug die gesamte Festbettlänge des Absorbens 8 x 125 mm. Die Proben wurden nach jeder Säule beim ersten Takt nach 67 vollständigen Zyklen an allen 8 Säulen (Meßstellen 7) gleichzeitig entnommen und mittels HPLC (Hochdruck-Rüssigkeitschromatographie) untersucht Es wurde gefunden, daß der optimale Aufgabeort für die aufzutrennende Mischung ABE zwischen den Konzentrationsmaxima der beiden Komponenten A, B liegt. Zum Zeitpunkt der Momentaufnahme gemäß Fig. 4 liegt dieser Aufgabeort gerade zwischen der vierten und fünften Säule. Die Momentaufnahme des Konzentrationsprofils wird zweckmäßig von Zeit zu Zeit wiederholt, wobei der zeitliche Abstand im stationären Betrieb mehrere vollständige Zyklen (z.B. 2 bis 3) betragen sollte.
Als Eluens sind alle gebräuchlichen Lösungsmittel oder Gemische aus ihnen geeignet z.B. wie geradkettige, verzweigtkettige Aliphate oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, alkyl- und halogensubstituierte Benzole, aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Alkohole, Ester, Ether, Amine und Ketone. Auch Wasser und Kombinationen aus wassermischbaren Vertre- tern der angeführten organischen Lösungsmittel können eingesetzt werden.
Die zum Einsatz kommende chirale stationäre Phase muß im Hinblick auf die spezielle Trennaufgabe ausgesucht werden. Hinsichtlich des Temperaturbereiches gibt es keine besonderen Beschränkungen; vorzugsweise wird der Prozeß zwischen 0°C und 120°C, in speziellen Fällen bis zu 240°C, betrieben, wobei darauf geachtet werden muß, daß der Systemdruck p oberhalb des Dampfdruckes poi gemäß p> 2...3,5 poi liegt. Beispiele
Die chromatographischen Trennungen von racemischen Gemischen im kontinuier¬ lichen Gegenstrombetrieb wurden in einer Laboranlage aus 8 hintereinandergeschal- teten Glassäulen DN 50 * 125 mm (Versuche I bis III) bzw. Stahlsäulen DN 20 * 125 mm (Versuch IV) durchgeführt Die exakte Einhaltung der korrekten Taktzeiten und Bilanzen wurde durch eine rechnergesteuerte Ventilschaltung ermöglicht.
Versuch I:
Getrennt wurde racemisches 2-tert-Butyl-3-(2,4-dichlorbenzoyl)oxazolidin-5-on (A +B). Die Säulen waren hierbei mit der chiralen Trennphase aus vernetztem Poly(L-phenylalanin-d-methylester-acrylamid) als selektivem Adsorbens gefüllt. Als Eluens EO wurde ein Gemisch aus 85/15 Gew.-% Toluol und THF bei einer Temperatur von 50,1°C eingesetzt Der Zulaufstrom ABE bestand aus 36 g Mischung (A +B+E) mit 3,33 g A+B pro Stunde. Die Taktzeit lag bei 1537 s. Der Kreislaufstrom (L0) betrug 500 g h, die Eluenszugabe 3 (E) 90 g h. Es konnte ein Extraktstrom 5 (BE) von 57 g/h und ein Raffinatstrom 6 (AE) von 69 g/h mit einer Konzentration der Enantiomeren ((A +B)/(A+B +E)) im Eluat von 3,7 bis 4,3 % bei einer optischen Reinheit von 90 bis 95 % ee erzielt werden.
Die sorgfältige Einhaltung der Mengenströme der vier dem Prozeß zugeleiteten und abgeführten Ströme wurde hier durch die direkte Regelung des zulaufenden Produktstromes (ABE), des abfließenden Extrakt-(AE) und Raffinatstromes (BE) kontrolliert. Die Messung der Massenströme erfolgte mit einem temperaturkompen¬ sierten Corioliskraft-Biegeschwinger. Als Stellgröße für die PID-Regler 24, 25, 26 fungierte die Drehzahl von zwangsfördernden Zahnradpumpen 15, 16, 17. Der Eluensstrom E0 wurde über den Druck in der Zulaufleitung 14 als Regelgröße (Druckregler 27) kontrolliert, so daß sich im geschlossenen flüssigen, inkompressiblen System bilanzgerechte Strömungsverhältnisse einstellen. Als Sollwert für den Druck hat sich ein Wert von 65 kPa zuzüglich des Druckverlustes der Säulen von 8*25 kPa bewährt. Bei Druckanstieg wurde die Drehzahl der
ERSATZBLATT Zulaufpumpe 13 und somit der Zulauf ström reduziert, bei Druckabfall wurde die Drehzahl entsprechend erhöht und somit auch der Zulaufstrom. Der interne Kreislaufstrom Lj in der Rückleitung 28 wurde durch einen Massenstromregler 29 mit einer Pumpe 30 als Stellglied geregelt Durch die ortsfeste Regelung in den aufeinanderfolgenden Phasen des Prozesses mußte mit vier unterschiedlichen Sollwerten für den Kreislaufstrom L£ gearbeitet werden:
Lx = 587 g/h, 1^ = 530 g/h, L3 = 566 g/h, L4 = 500 g/h.
Um sicherzustellen, daß die aufzutrennende Mischung zwischen den Konzentra- tionsmaxima der beiden Komponenten oder Fraktionen aufgegeben wird, wurde das Konzentrationsprofil mit Hilfe einer Off-line-HPLC- Analyse verfolgt. Dazu wurden an den Säulenabläufen mit gasdichten HPLC-Spritzen sehr kleine Proben (ca. 1 μl) während des Betriebes entnommen und sofort analysiert. Die Momentaufnahme des Profils lag nach etwa 90 Minuten vor. Beim Anfahren wurde nach jedem vollen Zyklus, also acht Takten, das Konzentrationsprofil aufgezeichnet. Nach sechs vollen Zyklen im stationären Betrieb erfolgte die Profilaufnahme nur zwei- bis dreimal am Tag. Die Anlage lief rund um die Uhr ohne Störungen.
Versuch II:
Als Eluens wurde ein Lösungsmittelgemisch aus 80/20 Gew.-% Toluol und THF eingesetzt Bei einer Temperatur von 49,8°C wurde ein Zulaufstrom 4 von 36 g Mischung (A +B +E) mit 5,04 g A+B pro Stunde aufgegeben. Die Taktzeit lag bei 1647 s. Der Kreislaufstrom (L0) betrug 500 g/h, die Eluenszugabe 3 (EO) 87 g/h. Es konnte ein Extraktstrom 5 (BE) von 57 g/h und ein Raffinatstrom 6 (AE) von 66 g/h mit einer Konzentration der Enantiomeren im Eluat von 4,1 bis 4,4 % bei einer optischen Reinheit von 91 bis 97 % ee erzielt werden. Versuch III:
Im Unterschied zu Versuch II wurde mit variablen Taktzeiten gearbeitet Die Taktzeiten lagen für die einzelnen Phasen des Prozesses bei 1587, 1647, 1543, 1587, 1647, 1483, 1587 und 1647 s. Der Kreislaufstrom (L0) betrug 500 g/h, die Eluenszugabe 3 (EO) 102 g/h. Es konnte ein Extraktstrom 5 (BE) von 64 g/h und ein Raffinatstrom 6 (AE) von 74 g/h mit einer Konzentration der Enantiomeren im Eluat von 4,3 bis 4,5 % bei einer optischen Reinheit von 94 bis 97,2 % ee erzielt werden.
Versuch IV:
Getrennt wurde das in Versuch I angeführte Racemat an kieselgelgebundenem Poly- L-phenylalaninethylesteracrylamid.
Eingesetzt wurde ein Lösungsmittelgemisch aus 80/20 Gew.-% n-Heptan und THF. Bei einer Temperatur von 30.0°C wurde ein Zulaufstrom 4 von 65 g Mischung (A+B+E) mit 6,5 g A+B pro Stunde aufgegeben. Die Taktzeit lag bei 1560 s. Der Kreislaufstrom (L0) betrug 156 g/h, die Eluenszugabe (EO) 117 g/h. Es konnte ein Extraktstrom 5 (BE) von 100 g/h und ein Raffinatstrom 6 (AE) von 83 g/h mit einer Konzentration der Enantiomeren im Eluat von 1,7 bis 3,3 % bei einer optischen Reinheit von 98 % ee erzielt werden.
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Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Trennung eines Stofϊgemisches mit Hilfe eines Gegen¬ strom-Chromatographieverfahrens, bei dem einer aus einer Vielzahl von hintereinandergeschalteten, mit einem Adsorbens gefüllten Chromato- graphiesäulen bestehenden Säulenschaltung (2) das zu trennende Stoff¬ gemisch EAB und das Eluens kontinuierlich zugeführt werden und an anderen Stellen der Säulenschaltung (2) ein die Komponente A enthaltender Extraktstrom AE, sowie ein die Komponente B enthaltender Raffinatstrom BE kontinuierlich entnommen werden und bei dem eine Relativbewegung zwischen einer aus dem Stoffgemisch ABE und dem Eluens EO bestehenden flüssigen, mobilen Phase und dem Adsorbens in fester Phase durch sequen¬ tielles Öffnen von Flüssigkeitszugabe- und -entnahmestellen entlang der Säulen Si bis S8 erzeugt wird, dadurch gekennzeichnet, daß der mit einem chiralen Polymer als Adsorbens gefüllten Säulenschaltung (2) ein enan- tiomeres Stoffgemisch ABE zugeführt wird, wobei die Mengenströme von drei der vier zugeleiteten und abgeführten Flüssigkeitsteilströme EO, ABE, AE und BE konstant geregelt werden, während der vierte Teilstrom bei einem voreingestellten Systemdrack in der diesen Teilstrom führenden Zuleitung (14) oder in der den Kreislaufstrom Lj führenden Rückleitung (28) so nachgeregelt wird, daß der Systemdruck konstant bleibt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als vierter Teil¬ strom der Eluensstrom EO nachgeregelt wird, wobei der in Strömungsrich¬ tung nach dem Stellglied (13) herrschende Systemdruck in der Zuleitung (14) als Regelgröße benutzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als vierter Teil¬ strom der Raffinatstrom BE nachgeregelt wird, wobei der in Strömungsrich¬ tung vor dem Stellglied (30) herrschende Systemdruck in der Rückleitung (28) für den Kreislaufstrom Lf als Regelgröße benutzt wird.
5 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß im statio¬ nären Betrieb die Konzentrationsverläufe der beiden Komponenten A, B längs der Säulenschaltung (2) gemessen werden und daß die Einspeisung (4) des zu trennenden Stoffgemischs ABE an der dem Schnittpunkt der beiden Konzentrationsprofile nächst benachbarten Aufgabestelle zwischen den o Säulen Sj bis S8 erfolgt
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Adsorbens vernetzte Perlpolymerisate verwendet werden, die aus optisch aktiven Acryl-, Methacryl- und α-Fluoracrylamiden hergestellt sind. 5
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Adsorbens Kieselgele verwendet werden, die mit Polymeren belegt sind, die aus optisch aktiven Acryl-, Methacryl- und α-Fluoracrylamiden hergestellt sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die Perlpoly¬ merisate gemäß Anspruch 5 eine Korngröße zwischen 10 und 150 μm und einen Quellungsgrad zwischen 3 und 9 ml/g aufweisen. •
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