ES2094346T5 - Procedimiento para la separacion de enantiomeros sobre fases de separacion quirales con ayuda de un procedimiento cromatografico a contra-corriente en continuo. - Google Patents

Abstract

EN UN PROCEDIMIENTO DE CROMATOGRAFIA EN CONTRACORRIENTE FUNCIONAMIENTO EN CONTINUO SE PRODUCE UN MOVIMIENTO RELATIVO ENTRE EL ABSORBENTE CONSISTENTE EN UNA FASE SOLIDA Y UNA FASE LIQUIDA MOVIL EN COLUMNAS DE CROMATOGRAFIA CONECTADAS UNA TRAS OTRA A TRAVES DE APERTURAS SECUENCIALES DE POSICIONES DE TOMA Y DE ADICION DE LIQUIDOS A LO LARGO DE LAS COLUMNAS DE CROMATOGRAFIA. COMO ABSORBENTE SE EMPLEA UN POLIMERO O MATERIAL QUIRAL SOBRE UN SOPORTE INORGANICO. DE ESTE MODO TIENE EXITO LA SEPARACION DE UNA MEZCLA DE ENANTIOMEROS CON AYUDA DE LA CROMATOGRAFIA EN CONTRACORRIENTE CONTINUA. PARTICULARMENTE DAN BUEN RESULTADO LOS ABSORBENTES DE POLIMERIZADOS RETICULADOS QUE SE OBTIENEN DE ACRILAMIDAS, METACRILAMIDAS Y FLUROACRILAMIDAS OPTICAMENTE ACTIVAS.

Description

Procedimiento para la separación de enantiómeros sobre fases de separación quirales con ayuda de un procedimiento cromatográfico a contra-corriente en continuo.

Procedimiento para la separación de enantiómeros sobre fases de separación quirales con ayuda de un procedimiento cromatrográfico a contra-corriente en continuo. La invención se refiere a un procedimiento para la separación de una mezcla quiral de productos con ayuda de un procedimiento cromatográfico a contra-corriente, en el que se alimentan en continuo la mezcla de productos EAB, a ser separada, y el eluyente a una batería de columnas constituida por una pluralidad de columnas de cromatografía, conectadas de manera sucesiva, rellenas con un adsorbente y se descarga en continuo, en otro punto de la batería de columna una corriente de extracto AE, que contiene el componente A, así como una corriente de refinado BE, que contiene el componente B. Simultáneamente se genera un movimiento relativo entre una fase móvil, líquida, constituida por la mezcla de productos ABE y por el eluyente EO, y el adsorbente en fase sólida, mediante la apertura secuencial de puntos de alimentación y de descarga de líquidos a lo largo de las columnas de cromatografía.

En los últimos años ha adquirido un significado, cada vez mayor, la separación de racematos de productos activos, dado que se ha observado que los enantiómeros de un racemato de producto activo se diferencian, frecuentemente, en cuanto a sus actividades biológicas y efectos secundarios.

La tarea, extraordinariamente difícil desde el punto de vista de la tecnología de procedimiento, de la obtención de productos enantiómeros se ha resuelto ya por diversas vías, habiéndose descrito en la literatura procedimientos clásicos tales como síntesis enantioselectiva, rectificaciones directas e indirectas, es decir a través del rodeo de reacciones de substitución o similares, extracciones con productos auxiliares, cristalización fraccionada y procedimientos de cromatografía preparativa, realizados de manera discontinua, etc. Ante todo los procedimientos físicos adolecen del inconveniente de que no pueden cumplir frecuentemente las condiciones marginales económicas estrechas.

Desde hace mucho tiempo han merecido una atención especial los procedimientos de separación basados en la adsorción selectiva. Los procedimientos de adsorción adquieren cada vez mayor significado desde el punto de vista de los requisitos crecientes exigidos con relación a la pureza del producto y a los efectos específicos de los enantiómeros. Esto ocurre, ante todo, cuando se exige la separación, muy difícil, de diastereómeros y de racematos. Sin embrago, frente a las ventajas de la elevada potencia separadora de los procedimientos cromatográficos, se sitúan los inconvenientes del trabajo en discontinuo con diluciones frecuentemente extremas.

La separación por adsorción o bien por cromatografía de una mezcla de productos se verifica debido a que estos componentes, procedentes de una solución gaseosa o líquida, forman interacciones específicas, diferentes, con fases sólidas (los adsorbentes), que están cubiertos con substancias ópticamente activas adecuadas. Mediante la elución con un desorbedor adecuado, gaseoso o líquido (eluyente) pueden arrastrase los compuestos deseados sucesivamente, de manera selectiva, a partir de la fase estacionaria y aislarse entre sí. La selectividad está definida en este caso por

\alpha = \frac{Concentración \ A \ en \ la \ alimentación/concentración \ A \ en \ el \ eluato}{Concentración \ B \ en \ la\ alimentación/concentración \ B \ en \ el \ eluato}

Las fases estacionarias pueden estar constituidas por geles de sílice, carbones activos, zeolitas, resinas intercambiadoras de iones o geles (véanse por ejemplo las publicaciones US-PS 3 6645 046, 3 668 266, 4 319 929 y 4 519 845 para adsorbentes de zeolita, de carbón activo y de resina). También se conoce el empleo de polímeros reticulados a base de amidas del ácido acrílico o amidas del ácido metacrílico polimerizadas, ópticamente activas, como adsorbentes para la separación racémica en columnas de cromatografía convencionales (véase la publicación DEA 2 500 523). Como agentes de elusión son adecuadas todas las substancias imaginables, que influyan de manera favorable sobre el procedimiento de separación. La forma de proceder en discontinuo descrita se ha revelado, sin embargo, desde un punto de vista técnico como insatisfactoria, como se ha indicado al principio.

Puede realizarse un procedimiento por cromatografía en continuo, a contra-corriente, por ejemplo, mediante transporte realizado por gravedad de las partículas del adsorbente contra la corriente líquida. Otra alternativa del procedimiento se basa en el principio del "simulated moving bed" (lecho con simulación de movimiento) (en abreviatura SMB, US-PS 2 985 589, E. Broughton). En este procedimiento no se mueve realmente el adsorbente sino que únicamente lo hace de manera aparente. En este caso se conducen los puntos de alimentación y de descarga a lo largo de la columna de cromatografía, que puede imaginarse como anillo cerrado o como una serie de columna individuales. De este modo se presenta un movimiento relativo entre la fase móvil fluida y la fase sólida. La corriente líquida o gaseosa se conduce en circuito cerrado, de modo que también gira el perfil estacionario de la concentración. Se trata pues de un procedimiento a contra-corriente de la mezcla de partida con respecto al eluato y al adsorbente. La adición móvil y la descarga de las corrientes líquida y gaseosa no se lleva a cabo sin embrago, sin embargo con etapas infinitesimales sino con etapas finitas, que están determinadas por la altura de las etapas individuales de lecho sólido. En conjunto la longitud del lecho fijo se divide en cuatro secciones: la zona de rectificación, la zona de enriquecimiento, la zona de trabajo y la zona de equilibrio. La conexión de las válvulas para las corrientes de alimentación y de descarga puede llevarse a cabo a través de válvulas separadas, individuales o a través de una instalación central de distribución (válvula de disco giratorio US-PS 3 040 777, 3 422 848). Se conocen y se han descrito aplicaciones en el campo de las separaciones de olefinas, de hidrocarburos aromáticos y de azúcares (US-PS 3 205 166, 3 291 726, 3 416 961, 3 510 423 así como 3 707 550 y 4 157 267, etc.). Especialmente se describe en la US-A-3 268 605 un sistema de regulación principal para un procedimiento en continuo cromatográfico a contra-corriente a base de una columna de cromatografía, dotada con conductos de conexión secuenciales, en combinación con una válvula de canales múltiples. Se alimenta, en continuo, a la columna cromatográfica el producto a ser separado (racemato) y un desorbedor (eluyente), mientras que se descarga, en continuo, una corriente de sorbato (extracto) y una corriente de refinado. El sistema de regulación se ha realizado de tal modo que están reguladas, desde el punto de vista del flujo de masas, tres de las cuatro corrientes de producto, mientras que la cuarta corriente de producto está estrangulada de tal modo que se mantiene una contra-presión constante en la zona de contacto. Especialmente se ajustarían la corriente alimentadas de producto y de eluyente a un valor predeterminado y se estrangulan bien una o ambas corrientes de descarga con fines de regulación. Se describen detalladamente los algoritmos de regulación tomados como base. Como fase estacionaria se emplean en las columnas de separación por cromatografía los denominados tamices moleculares constituidos por aluminosilicatos metálicos deshidratados.

Hasta el presente no se ha conseguido la separación de enantiómeros con ayuda de procedimientos, realizados en continuo, por cromatografía a contra-corriente. El procedimiento según la invención se refiere a la separación de una mezcla de productos mediante un procedimiento, realizado en continuo, por cromatografía a contracorriente, en el que se genera a lo largo de la columna un movimiento relativo, mediante aperturas secuenciales de los puntos de alimentación de líquido y de descarga, entre una fase móvil, líquida, constituida por la mezcla de productos y un adsorben-
te, en fase sólida, que se encuentra en una pluralidad de columnas de cromatografía conectadas de manera sucesiva.

El núcleo del procedimiento según la invención consiste en que se alimenta la mezcla enantiómera de productos ABE (A = primer componente, B = segundo componente, E = eluyente) al circuito de columnas cargado con un polímero quiral a modo de adsorbente en forma de una carga a granel en lecho fijo, regulándose de manera constante los flujos de masas EO, ABE, AE y BE (EO = corriente de eluyente, AE = primer componente + eluyente [= extracto], BE = segundo componente + eluyente [= refinado], mientras que se reajusta a una presión del sistema ajustada previamente en el conducto que conduce esta corriente parcial, de tal manera que la presión del sistema permanezca constante, empleándose como magnitud de regulación la presión del sistema en el conducto de alimentación del eluyente, que reina en el sentido de flujo tras el elemento de regulación del flujo de masas. Así pues, en la cuarta corriente parcial se utilizaría la presión del sistema a modo de magnitud de regulación. Esto significa que puede ajustarse libremente el cuarto flujo de masas con mantenimiento de una presión del sistema constante. El mantenimiento cuidadoso de los flujos de masas de las cuatro corrientes, alimentadas y descargadas del procedimiento, proporciona las condiciones básicas para poder emplear también polímeros quirales, sensibles a la presión (¡frente a las oscilaciones de la presión!) con un buen rendimiento, constante, bajo condiciones constantes de trabajo, a modo de adsorbente en forma de una carga a granel en lecho fijo para la separación de una mezcla racémica de productos.

Según otro desarrollo del procedimiento se miden, en estado de funcionamiento estacionario, las trayectorias en concentración de ambos componentes enantiómeros A, B a lo largo de circuito de columnas y la mezcla de productos, a ser separada, ABE se alimenta entre las columnas en el punto de alimentación de líquido mas próximo al punto de intersección de ambos perfiles de concentración.

Como adsorbentes quirales para la separación de enantiómeros pueden emplearse, preferentemente: polímeros perlados reticulados a base de acril-, metacril- y \alpha-flúoracrilamidas óptimamente activas; polímeros de trifenilmetilmetacrilatos y derivados procedentes de los mismos; ésteres y carbamatos de celulosa, tales como, por ejemplo, triacetato de celulosa y trifenilcarbamato de celulosa; además soporte inorgánicos tales como, por ejemplo, geles de sílice, que estén recubiertos con los polímeros citados precedentemente. Los polímeros citados precedentemente deben presentar, preferentemente, un tamaño de grano comprendido entre 10 \mum y 150 \mum y un grado de hinchamiento comprendido entre 3 ml/g y 9 ml/g.

Con el procedimiento según la invención pueden separarse, por primera vez, mezclas enantiómeras de productos bajo condiciones del procedimiento muy estables y auto-reguladoras. Se compensan perturbaciones pequeñas hasta medianas debidas a oscilaciones de la temperatura y de la concentración del producto de partida sin intervenciones de regulación. Las excelencias particulares del procedimiento residen en la forma de trabajo homogénea con calidades constantes de los productos, elevadas concentraciones, elevados rendimientos espacio/tiempo con elevados tiempos de vida así como en las reducidas necesidades en material de separación (adsorbente). De este modo se ha abierto una vía técnica para la producción en continuo de compuestos enantiómeramente puros.

Muestran:

la figura 1, un diagrama substitutivo para explicar el principio en que se basa la conducción del procedimiento,

la figura 2, el principio del circuito de columnas para la realización del procedimiento por cromatografía a contra-corriente,

la figura 3, un diagrama de flujos para la realización técnica del procedimiento y

la figura 4, una representación instantánea del perfil de las concentraciones para ambos componentes enantiómeros A, B, a ser separados, durante el funcionamiento de la instalación.

Con el fin de facilitar la comprensión, se supondrá según la figura 1, en la explicación de las condiciones en las que se basa el principio del procedimiento, que el adsorbente (fase estacionaria) es conducido en el circuito cerrado 1 a través del circuito de columnas 2. A lo largo del circuito de columnas 2 se han dispuesto alimentaciones 3 y 4 para el eluyente EO y para la mezcla ABE, diluida con el eluyente, de los componentes enantiómeros A, B, a ser separados, así como descargas 5 y 6 para el extracto AE (componente A separado) y para el refinado BE (componente B separado). En realidad, el adsorbente permanece, sin embargo, en forma de carga a granel en lecho fijo, estacionario, en el circuito de columnas y se simula el movimiento a contra-corriente debido a que los puntos de alimentación y de descarga se desplazan a lo largo del circuito de columnas 2, es decir que se conectan y se desconectan sucesivamente. De este modo se retiene el componente A, fuertemente adsorbido, con respecto a la alimentación móvil 4, mientras que el otro componente B precede a la alimentación. Así pues un observador, que se desplace con los puntos de alimentación móviles 4, vería que el producto sólido fluye a contra-corriente, mientras que será sobrepasado por el eluyente EO. Según la figura 1 puede subdividirse el circuito de columnas 2 en cuatro zonas. La zona I se extiende desde la alimentación del eluyente 3 hasta la descarga del extracto 5, la zona II desde la descarga del extracto 5 hasta la alimentación de la mezcla 4, la zona III desde la alimentación 4 hasta la descarga del refinado 6 y la zona IV desde la descarga del refinado 6 hasta el final de la columna. En la zona I se transporta el componente A hacia la derecha, en el sentido de la descarga del extracto 5 y en la zona II hacia la izquierda, en el sentido de la descarga del extracto 5. Por el contrario, en la zona III se transporte el componente B hacia la derecha, en el sentido de la descarga del refinado 6 y, en la zona IV, hacia la izquierda, en el sentido de la descarga del refinado 6. Las corrientes líquidas, pertenecientes a las zonas individuales, se han designado con L_{1}, L_{2}, L_{3} y L_{4}.

Según la figura 2, el circuito de columnas 2 está realizado por medio de ocho columnas de separación, conectadas en serie, S_{1} hasta S_{8}. La zona I está constituida, por lo tanto, en este caso por las columnas S_{1} y S_{2}, la zona II por las columnas S_{3} y S_{4}, la zona III por las columnas S_{5} y S_{6} y la zona IV por las columnas S_{7} y S_{8}. La corriente de líquido, conducida en circuito cerrado, se designa como Lo. Entre las columnas se han previsto puntos de medida (QIR) 7 para la detección de las concentraciones de los componentes A y B. Por lo demás son válidas las mismas referencias de la figura 1 para las corrientes parciales así como para las alimentaciones y las descargas a lo largo del circuito de columnas.

La figura 3 muestra un diagrama de flujos para la realización técnica del procedimiento. Cada una de las ocho columnas conectadas en serie S_{1} hasta S_{8} está equipada con un dispositivo acumulador de líquido y con un dispositivo de distribución y contiene al adsorbente en forma de una carga a granel compacta en lecho fijo con altura predeterminada, de modo que se consiga el número de etapas de separación deseado. Las columnas pueden ser termostatadas con ayuda de dispositivos de regulación de la temperatura 8, de modo que también puede trabajarse con diferentes programas de temperatura. Pueden seleccionarse (abrirse), con las válvulas de solenoide 9, los puntos de alimentación para el eluyente EO y, con las válvulas de se solenoide 10, los puntos de alimentación de la mezcla de partida ABE, a lo largo del circuito de columnas. Los puntos de descarga para el refinado BE se eligen por medio de las válvulas de solenoide 11 y para el extracto ES por medio de las válvulas de solenoide 12. El eluyente EO se alimenta en la instalación, por medio de la bomba de transporte 13, en el conducto 14 y la mezcla de partida ABE, por medio de la bomba de transporte 15. El extracto AE se descarga con ayuda de la bomba de transporte 16 en la descarga de extracto 5 y el refinado BE con ayuda de la bomba de transporte 17 en la descarga de refinado 6. Al inicio de un ciclo se abrirían, por ejemplo las válvulas de alimentación 9 para el eluyente EO en las columnas S_{1} y la válvula de alimentación 10 para la mezcla de partida ABE en la columna S_{5}, así como la válvula de descarga 11 para el refinado BE en la columna S_{6} y la válvula de descarga 12 para el extracto AE en la columna S_{2}. En este caso están cerradas todas las demás válvulas del grupo de válvulas 9, 10, 11. En la cadencia siguiente se accionarán, respectivamente, las válvulas de las columnas siguientes. Al cabo de 8 cadencias se ha cerrado respectivamente un ciclo. El accionamiento de las válvulas, al cabo de los tiempos de cadencia prefijados, se lleva a cabo por medio un ordenador para el procedimiento 18, en el que se ha introducido también el algoritmo para el procedimiento. De este modo puede simularse en el circuito de columnas el movimiento del lecho fijo con respecto al eluyente, mediante el desplazamiento de los puntos de alimentación de descarga en base a los tiempos de cadencia prefijados.

A través del conducto 19 y de la válvula 20 pueden conducirse, en caso dado, líquidos de enjuagado a través de las columnas. En este caso pueden liberarse de obturaciones columnas individuales o grupos de columnas con ayuda de la válvula 21 en los conductos de comunicación 22. Durante el funcionamiento del procedimiento las válvulas 21 están permanentemente cerradas. Para reducir la pérdida de presión del sistema, que tiene que compensarse por medio de las bombas de alimentación 13 y 15, se han montado en los conductos de comunicación 22 bombas Booster 23, exentas de pulsación.

El ordenador para el procedimiento puede controlar diversas variantes del procedimiento con inclusión de tiempos de cadencia variables, eliminación de obturaciones de las columnas y ciclos de enjuagado y de regeneración. De este modo se consigue también la realización de las tareas mas difíciles de separación con elevados tiempos de cadencia de hasta 60 minutos y mayores que este valor cuando se emplean adsorbentes incompresibles e hinchables. Especialmente se garantiza el que no sean dañados los adsorbentes polímeros quirales, sensibles a la presión, por las solicitaciones debidas al cambio de presión, de modo que también pueden realizarse prolongados tiempos de vida con tales adsorbentes.

Para el funcionamiento en continuo, estacionario, constituye una condición previa imperativa un mantenimiento cuidadoso de los flujos de masas de las cuatro corrientes parciales alimentadas y descargadas del proceso. Esto se consigue por medio del siguiente concepto de regulación:

1.

Se mantienen constantes la corriente de producto ABE, la corrientes de extracto AE y la corriente de refinado BE. Con esta finalidad se vigilan los flujos de masas por medio de sensores de flujos de masas, cuyas señales de salida excitan reguladores PID (FIC) 24, 25 y 26, que reajustan el número de revoluciones de las bombas con circulación formada, asociadas, 15, 16, 17 (por ejemplo bombas de ruedas dentadas) de tal manera que se minimicen las desviaciones de los flujos de masas con respecto a los valores teóricos prefijados. En lugar de las bombas de circulación forzada pueden emplearse, naturalmente, también, otras bombas en combinación con válvulas de regulación adecuadas como elementos de ajuste para la regulación de los flujos de masas.

2.

La corriente de eluyente EO se reajusta, en función de la presión en el conducto de alimentación 14, con ayuda del regular PID 27, conectado con bomba de transporte 13, de tal manera que, en caso de un aumento de la presión, se reduzca el número de revoluciones de la bomba de transporte 13 y, de este modo, la corriente de alimentación y, en caso de una caída de presión, se aumente correspondientemente el número de revoluciones y, por lo tanto, la corriente de alimentación. Esto tiene como consecuencia el que, en caso de una presión del sistema predeterminada, constante, en el conducto de alimentación 14, puede ajustarse libremente el flujo de masas del eluyente en función de las otras corrientes parciales de líquido ABE, AE y BE. De este modo se establecen en el sistema líquido cerrada, y por lo tanto incompresible, en el funcionamiento en continuo, obligatoriamente relaciones de flujo correspondientes al balance, sin que se produzca un aumento de los valores de la presión por encima de los que han sido prefijados. El flujo da masas L_{i} del circuito cerrado interno, que fluye desde la última columna S_{8}, a través del conducto de reciclo 28, hasta la primera columna S_{1}, se mantiene constante con ayuda de un regulador de flujo de masas 29 y de la bomba 30. En base a la variación de los flujos de masas entre los puntos de alimentación y de descarga desplazables a lo largo del circuito de columnas, tienen que prefijarse en este caso, de acuerdo con las corrientes parciales L_{1} - L_{4} (véanse las figuras 1 y 2) sucesivamente los cuatro valores teóricos diferentes L_{1} - L_{4} para la corriente interna en circuito cerrado L_{i}. De este modo se toman en consideración el balance interno para las corrientes parciales.

El valor nominal de la presión en el conducto de eluyente 14 se ajustará (preseleccionará) de tal modo que la presión en las salidas 5 y 6 para el extracto AE y para el refinado BE se encuentre siempre claramente por encima de la presión de vapor saturante del eluyente correspondiente teniéndose en consideración la pérdida de presión en el circuito de columnas. Por regla general serán suficientes las desviaciones de seguridad de 50 hasta 150 kPa.

Se obtienen condiciones de separación especialmente buenas cuando la entrada de la alimentación ABE se lleva a cabo, en función del perfil de concentración formado a lo largo del circuito de columnas, respectivamente en el punto óptimo. La condición para esta optimación consiste en que la mezcla, a ser separada, ABE sea alimentada entre los máximos de concentración de ambos componentes o fracciones y, por lo tanto, sea movida de manera simultánea. El perfil de concentración puede obtenerse por medio de un análisis on-line mediante el ensayo de las muestras desviadas en los puntos de medida 7. Con esta finalidad se analizan las muestras retiradas on-line con ayuda de métodos espectroscópicos. En la mayoría de los casos es suficiente, sin embargo, también un análisis on-line, por ejemplo por medio de cromatografía gaseosa o HPLC, cuando se haya formado un estado estacionario del procedimiento y se haya determinado empíricamente, por un lado, el desplazamiento del perfil de concentración como función del tiempo con parámetros del procedimiento prefijados y, por lo tanto represente una función conocida del procedimiento. La medida on-line corresponde a una representación momentánea del perfil de concentración en un instante determinado. Una representación momentánea de este tipo se ha mostrado en el diagrama según la figura 4, en la que se han indicado, en abscisas, el número de columnas y, en ordenadas, la concentración de ambos componentes A y B (curva de trazos discontinuos A, curva continua B) en proporción en % en masa. En el caso del ensayo según la figura 4, el conjunto de la longitud del lecho del absorbente fue de 8 x 125 mm. Las muestras se tomaron simultáneamente después de cada columna, en la primera cadencia, al cabo de 67 ciclos completos, en las 8 columnas (puntos de medida 7) y se ensayaron por medio de HPLC (cromatografía líquida de alta presión). Se encontró que el punto óptimo de alimentación para la mezcla a ser separada ABE, se encontraba entre los máximos de concentración de ambos componentes A, B. En el instante de la representación momentánea según la figura 4, este punto de alimentación se encontraba precisamente entre las columnas cuarta y quinta. La representación momentánea del perfil de concentración se repite convenientemente de vez en cuando, debiendo abarcar la distancia en el tiempo en funcionamiento estacionario varios ciclos completos (por ejemplo 2 a 3).

Como eluyentes son adecuados todos los disolventes usuales o mezclas de los mismos, por ejemplo hidrocarburos alifáticos de cadena lineal, de cadena ramificada o hidrocarburos cicloalifáticos, benceno, bencenos alquil- y halógeno-substituidos, hidrocarburos halogenados alifáticos, alcoholes alifáticos y aromáticos, ésteres, éteres, aminas y cetonas. También pueden emplearse agua y combinaciones constituidas por representantes, miscibles con agua, de los disolventes orgánicos indicados. La fase estacionaria, quiral, empleable, debe ser seleccionada desde el punto de vista de la tarea especial de separación. En lo que se refiere al intervalo de temperaturas, no existe ningún tipo de limitación especial; preferentemente se llevará a cabo el procedimiento entre 0ºC y 120ºC, en casos especiales hasta 240ºC, debiéndose tomar en consideración que la presión del sistema p se encuentre por encima de la presión de vapor p_{oi} según p > 2..3,5 p_{oi}.

Ejemplos

Se llevó a cabo la separación cromatográfica de mezclas racémicas en funcionamiento continuo, a contra-corriente, en una instalación de laboratorio constituida por 8 columnas de vidrio, conectadas en serie DN 50 * 125 mm (ensayos I a III) o bien columna de acero DN 20 * 125 mm (ensayo IV). El mantenimiento exacto de los tiempos de cadencia correctos y de los balances fue posible por medio de un circuito de válvulas controlado por ordenador.

Ensayo I

Se separó la 2-terc.-butil-3-(2,4-diclorobenzoil)oxazolidin-5-ona racémica (A+B). Las columnas estaban cargadas en este caso con una fase separadora quiral constituida por poli(L-fenilalanin-d-metiléster-acrilamida) como adsorbente selectivo. Como eluyente EO se empleó una mezcla constituida por 85/15% en peso de tolueno y THF, a una temperatura de 50,1ºC. La corriente de alimentación ABE estaba constituida por 36 g de mezcla (A+B+E) con 3,33 g de A+B por hora. El tiempo de cadencia era de 1537 segundos. La corriente en circuito cerrado (L_{o}) fue de 500 h/h, la adición de eluyente 3 (E) fue de 90 g/h. Se pudo conseguir una corriente de extracto 5 (BE) de 57 g/h y una corriente de refinado 6 (AE) de 69 g/h con una concentración de los enantiómeros ((A+B)/(A+B+E)) en el eluato de 3,7 a 4,3% con una pureza óptica del 90 hasta el 95% ee.

El mantenimiento cuidadoso de los flujos de masas de las cuatro corrientes alimentadas y descargadas del procedimiento se controló, en este caso, por medio de la regulación directa de la corriente de producto alimentada (ABE), del extracto saliente (AE) y de la corriente de refinado (BE). La medida de los flujos de masas con un oscilador por flexión de fuerza de Coriolis, compensado en temperatura. Como magnitud de ajuste para los reguladores PID 24, 25, 26 actuó el número de revoluciones de las bombas de ruedas dentadas con circulación forzada 15, 16, 17. La corriente de eluyente E_{o} se controló por medio de la presión en el conducto de alimentación14 como magnitud de regulación (regulador de presión 27), de modo que en el sistema líquido cerrado, incompresible, se ajustaron proporciones de flujo correspondientes al balance. Como valor teórico para la presión se ha acreditado un valor de 65 kPa mas la pérdida de presión de las columnas de 8*25 kPa. Cuando la presión aumentó, se redujo el número de revoluciones de la bomba de ruedas dentadas 13 y, por lo tanto la corriente de alimentación. Cuando se produjo una caída de presión, se aumentó, correspondientemente, el número de revoluciones y, por lo tanto, también la corriente de alimentación. La corriente interna en circuito cerrado L_{i} en el conducto de reciclo 28 se reguló por medio de un regulador de flujo de masas 29 con una bomba 30 como elemento de ajuste. Mediante la regulación estacionaria en las fases sucesivas del procedimiento tubo que trabajarse con cuatro valores teóricos diferentes para la corriente en circuito cerrado L_{i}:

L_{1} = 587 \ g/h, L_{2} = 530 \ g/h, L_{3} = 566 \ g/h, L_{4} = 500 \ g/h.

Con el fin de asegurar el que la mezcla, a ser separada, sea alimentada entre los máximos de concentración de ambos componentes o fracciones, se siguió el perfil de concentración con ayuda de un análisis off-line-HPLC. Para ello se tomaron durante el funcionamiento en las salidas de las columnas, con inyecciones para HPLC, herméticas a los gases, muestras muy pequeñas (aproximadamente 1 \mul) y se analizaron inmediatamente. La representación instantánea del perfil estaba disponible al cabo de aproximadamente 90 minutos. En el momento de la puesta en marcha se representó el perfil de la concentración después de cada ciclo completo, es decir al cabo de ocho cadencias. Al cabo de seis ciclos completos en funcionamiento estacionario se verificó la representación del perfil solo dos o tres veces por día. La instalación trabajo permanentemente sin perturbaciones.

Ensayo II

Se empleó como eluyente una mezcla de disolventes constituida por 80/20% en peso de tolueno y THF. Se introdujo, a una temperatura de 49,8ºC una corriente de alimentación 4 de 36 g de mezcla (A+B+E) con 5,04 g de A+B por hora. El tiempo de cadencia era de 1647 segundos. La corriente en circuito cerrado (L_{o}) fue de 500 g/h, la adición de eluyente 3 /EO) fue de 87 g/h. Pudo conseguirse una corriente de extracto 5 (BE) de 57 g/h y una corriente de refinado 6 (AE) de 66 g/h con una concentración de los enantiómeros en el eluato de 4,1 hasta 4,4% con una pureza óptica de 91 hasta 97% ee.

Ensayo III

A diferencia del ensayo II, se trabajó con tiempos de cadencia variables. Los tiempos de cadencia fueron, para las fases individuales del procedimiento de 1587, 1647, 1543, 1587, 1647, 1483, 1587 y 1647 segundos. La corriente en circuito cerrado (L_{o}) fue de 500 g/h, la adición de eluyente 3 (EO) fue de 102 g/h. Pudo conseguirse una corriente de extracto 5 (BE) de 64 g/h y una corriente de refinado 6 (AE) de 74 g/g con una concentración de los enantiómeros en el eluato de 4,3 a 4,5% con una pureza óptica de 94 a 97,2% ee.

Ensayo IV

Se separó el racemato indicado en la ensayo I sobre poli-L-fenilalaninetilésteracrilamida enlazada sobre gel de sílice. Se empleó una mezcla de disolventes constituida por 80/20% en peso de n-heptano y THF. Se introdujo, a una temperatura de 30,0ºC una corriente de alimentación 4 de 65 g de mezcla (A+B+E) con 6,5 g de A+B por hora. El tiempo de cadencia fue de 1560 segundos. La corriente en circuito cerrado (L_{o}) fue de 156 g/h, la alimentación de eluyente (EO) fue de 117 g/h. Pudo conseguirse una corriente de extracto 5 (BE) de 100 g/h y una corriente de refinado 6 (AE) de 83 g/h con una concentración de los enantiómeros en el eluato de 1,7 hasta 3,3% con una pureza óptica del 98% ee.

Claims (5)

1. Procedimiento para la separación de una mezcla de productos con ayuda de un procedimiento de cromatografía a contra-corriente, en el que se alimentan en continuo a un circuito de columnas (2), constituido por una pluralidad de columnas de cromatografía, conectadas en serie, cargadas con un adsorbente, la mezcla de productos a ser separada EAB y el eluyente y en otros puntos del circuito de columnas (2) se descarga en continuo una corriente de extracto AE, que contiene el componente A, así como una corriente de refinado BE, que contiene el componente B y en el que se genera un movimiento relativo entre una fase móvil, líquida, constituida por la mezcla de productos ABE y el eluyente EO y el adsorbente en fase sólida por medio de la apertura secuencial de puntos de alimentación y de descarga de líquido (9, 10, 11, 12) a lo largo de las columnas S_{1} hasta S_{8}, caracterizado porque se alimenta al circuito de columnas (2), cargado con un polímero quiral, a modo de adsorbente, una mezcla enantiómera de productos ABE, regulándose de manera constante los flujos de masas EO, ABE, AE y BE, mientras que se reajusta a una presión del sistema ajustada previamente en el conducto (14) que transporte esta corriente parcial, de tal manera que permanezca constante la presión del sistema y utilizándose como magnitud de regulación la presión del sistema en el conducto (14), que reina por detrás del elemento de ajuste (13) en el sentido del flujo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se miden las trayectorias de la concentración de ambos componentes A, B, con funcionamiento estacionario, a lo largo del circuito de columnas (2) y porque la alimentación (4) de la mezcla de productos, a ser separada, ABE se lleva a cabo entre las columnas S_{1} a S_{8} en el punto de alimentación mas próximo al punto de intersección de ambos perfiles de concentración.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como adsorbentes se emplean polímeros perlados, reticulados, que se han fabricado a partir de acril-, metacril- y \alpha-flúoracrilamidas ópticamente activas.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como adsorbentes se emplean geles de sílice, que están recubiertos con polímeros, que se han fabricado a partir de acril-, metacril- y \alpha-flúoracrilamidas ópticamente activas.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros perlados, según la reivindicación 3, presentan tamaños de grano comprendidos entre 10 y 150 \mum y un grado de hinchamiento comprendido entre 3 y 9 ml/g.