EP0557307A1 - Verfahren zur herstellung von 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-(4,5,ljk) (1,4)-benzodiazepin-2-(1h)-thionen sowie zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-(4,5,ljk) (1,4)-benzodiazepin-2-(1h)-thionen sowie zwischenprodukte

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EP0557307A1
EP0557307A1 EP91918424A EP91918424A EP0557307A1 EP 0557307 A1 EP0557307 A1 EP 0557307A1 EP 91918424 A EP91918424 A EP 91918424A EP 91918424 A EP91918424 A EP 91918424A EP 0557307 A1 EP0557307 A1 EP 0557307A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
radical
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP91918424A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Herbert Leinert
Alfred Mertens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0557307A1 publication Critical patent/EP0557307A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Definitions

  • the invention relates to 2- [(3-nitro-benzyl) amino] alkyl-a ine and a process for the preparation of 4,5,6,7-tetra-hydro-imidazo- [4,5, ljk] [1.4] -benzodiazepin-2 (IH) thiones via the 2- [(3-nitro-benzyl) amino] alkylamines as intermediates.
  • the invention relates to an improved process for the preparation of 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5, ljk] [1.4] - benzodiazepine-2 (IH) thiones of the general formula I
  • R1 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms
  • R2 represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl radical having 3-6 carbon atoms, a C 3 -C 6 alkynyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C ⁇ _-Cg- Alkyl radical which can also be substituted by a phenyl radical or a C3-Cg-cycloalkyl radical, 3 and R4 are identical or different and, independently of one another, denote hydrogen, halogen, hydroxyl, Ci-Cg-alkoxy, Cx-Cg-alkyl or amino.
  • R * L represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group with 1-6 carbon atoms.
  • the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and isohexyl groups are preferred
  • 2 can represent a hydrogen atom or a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl group.
  • the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and isohexyl group are preferred.
  • R2 can also be a straight-chain or branched C3-C6-
  • Alkylene group mean.
  • the allyl, 2-methylallyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl and isohexenyl group are preferred.
  • R2 can also mean a straight-chain or branched C3-C6 alkynyl group. This means in particular a 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, pentynyl or hexynyl radical.
  • a C3 ⁇ C5-C cloalkyl radical for R3 means a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
  • R3 and R4 can be the same or different and independently of one another are hydrogen, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, hydroxy, alkyl, such as methyl or ethyl, or alkoxy, such as methoxy or ethoxy,
  • the compounds of general formula I can have one or more
  • REPLACEMENT LEAF have asymmetric carbon atoms.
  • the invention therefore also relates to all optically active and diastereomeric forms and racemic and diastereomeric mixtures.
  • R * j_, 2, R 3 and R4 have the meanings given, are prepared by using a compound of the general formula II,
  • R ⁇ _, R 2 , R3 and R4 have the meanings given, according to a conventional method with a reagent which transfers the thiocarbonyl group, such as, for example, carbon disulfide, thiocarbonyldiimidazole, thiophosgene or thiourea.
  • a reagent which transfers the thiocarbonyl group such as, for example, carbon disulfide, thiocarbonyldiimidazole, thiophosgene or thiourea.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 have the meanings indicated and convert the nitro group into an amino group by a conventional method known to the person skilled in the art.
  • the compounds of general formula III can be prepared by using a compound of general
  • X represents a halogen atom or a sulfonic ester grouping.
  • the compounds of general formula IV can be prepared by using a compound of general formula VI,
  • REPLACEMENT LEAF in which R_, 3 and 4 have the meanings given and Y represents a halogen atom, is subjected to a cyclization reaction.
  • R] _, R3, R4 and Y have the meanings given, is subjected to a reduction using hydrogen boron or diborane.
  • the compounds of the general formula VII can be prepared by using a compound of the general formula VII
  • R, R 3 , R4 and Y have the meanings given, and R5 is hydrogen or an alkyl radical, is subjected to an amidation reaction by methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of the general formula VIII can be prepared by using a compound of the general formula VIII
  • Ri has the meanings given and R 5 is hydrogen or an alkyl radical, brings about the reaction in the customary manner.
  • the compounds of the general formula IX are known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • REPLACEMENT LEAF are and relate to racemates or optically active compounds.
  • the reactions of the compounds of the general formula II with a reagent transferring a thiocarbonyl group to a compound of the general formula I are carried out by, for example, reacting a compound of the general formula II with carbon disulfide in an aqueous-alcoholic solution in the presence of alkali by a method known to those skilled in the art or by reacting a compound of the general formula II with thiocarbonyldiimidazole in an inert solvent, such as, for example, Dimethylformamide brings to reaction.
  • the compounds of the general formula II are prepared by converting the nitro group into an amino group in a compound of the general formula by a method known to those skilled in the art.
  • the compounds of the general formula IV are reacted with compounds of the general formula V to give compounds of the general formula III by reacting the compounds of the general formula IV with compounds of the general formula V in an inert solvent, such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol at at temperatures between room temperature and reflux temperature of the solvent, tion agent such as sodium carbonate or potassium carbonate to the skilled person by methods known brings preferably between 40 "C and 60 C in the presence of a ⁇ alkaline Kondensa ⁇ to the reaction.
  • an inert solvent such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol
  • the cyclization of a compound of general formula VI to a compound of general formula IV can be carried out by using a compound of general Formula VI in an inert solvent such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium carbonate or potassium carbonate to react at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • an inert solvent such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol
  • an alkaline condensing agent such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • the cyclization reaction of a compound of the general formula VI to a compound of the general formula IV can also be carried out by heating a compound of the general formula IV in the presence of an alkaline condensing agent, such as, for example, sodium carbonate or potassium carbonate, without the addition of a solvent to temperatures between 100 "C and 200 ⁇ C, preferably between 130 ⁇ C and 170 ° C.
  • an alkaline condensing agent such as, for example, sodium carbonate or potassium carbonate
  • the compounds of the general formula VI are shown in that a compound of the general formula VII with hydrogen boron or diborane in an inert solvent, such as e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or methylene chloride at temperatures between room temperature and reflux temperature of the solvent or by reacting a compound of general formula VI in an inert solvent such as e.g. Subjects methylene chloride reduction with a tetraalkylammonium borohydride.
  • an inert solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or methylene chloride
  • B a borane-ammonia complex, borane-tert-butylamine complex, borane-N, N-diethylaniline complex, borane-dimethylamine complex, borane-4-dimethylaminopyridine complex, borane-dimethyl sulfide complex, borane -Dimethyl sulfide complex, borane-N-ethyldiisopropylamine complex, borane-N-ethylmorpholine complex, borane-2,6-lutidine complex, borane-N-methylmorpholine complex, borane-morpholine complex, borane-1,4 -Oxathian complex, borane-N-phenylmorpholine complex, borane-piperazine complex,
  • the compounds of the general formula VII are illustrated by subjecting a compound of the general formula VIII to an amide formation reaction according to the person skilled in the art and methods known from the literature.
  • the compounds of general formula VIII can be prepared by reacting a compound of general formula IX with a compound of general formula X by methods known to those skilled in the art.
  • the invention relates in particular to a new and economical process for the production of

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Description

Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo- (4,5,ljk) (1,4)-benzodiazepin-2-(lH)-thionen sowie Zwischen- Produkte
Gegenstand der Erfindung sind 2-[ (3-Nitro-benzyl)amino]alkyl- a ine und ein Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetra- hydro-imidazo-[4,5,ljk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH)-thionen über die 2-[ (3-Nitro-benzyl)amino]alkylamine als Zwischen¬ produkte.
In der Zeitschrift Nature, Vol. 343. S. 470 wird die Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4 ,5,1jk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH) hionen und dessen 9-Chlor-Derivat beschrieben. Diese Verbindungen hemmen die HIV-l Replikation, aber nicht HIV-2 oder andere DNA- oder RNA-Viren, sodaß diese Verbindungen zur Behandlung von AIDS in Frage kommen.
Verfahren zur Darstellung 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo- [4,5,ljk] [1.4]-benzodiazepin-2(IH)thionen sind zwar in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0384522 beschrieben. Nach diesen Verfahren lassen sich die gewünschten Produkte jedoch nur in geringer Gesamtausbeute herstellen.
Es bestand nun die Aufgabe, ein wirtschaftliches und problem¬ los durchführbares Herstellungsverfahren für 4,5,6,7-Tetra- hydro-imidazo-[4,5,1j ] [1.4]-benzodiazepin-2 (IH)thionen zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo-[4,5,ljk] [1.4]- benzodiazepin-2(IH)thionen der allgemeinen Formel I
in welcher
Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen C3-Cg-Alkinylrest, einen C3-C5- Cycloalkylrest oder einen Cτ_-Cg-Alkylrest, der noch durch einen Phenylrest oder einen C3-Cg-Cycloalkylrest substituiert sein kann, 3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein¬ ander Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-Cg-Alkoxy-, Cx-Cg- Alkyl- oder Amino bedeuten.
R*L bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Bevor¬ zugt sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl und die Isohexylgruppe
2 kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Cg Alkylgruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexyl¬ gruppe
R2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C3-C6-
Alkylengruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Allyl-, 2- Methylallyl, Isobutenyl-, Pentenyl-, Isopentenyl-, Hexenyl- und Isohexenylgruppe.
R2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C3-C6- Alkinylgruppe bedeuten. Hierunter versteht man im besonderen einen 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, Pentinyl- oder Hexinylrest. Unter einem C3~C5-C clo- alkylrest für R3 versteht man einen Cyclopropyl-, Cyclo- butyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, oder Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy,
Abhängig von der Natur der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein oder mehrere
ERSATZBLATT asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Gegenstand der Er¬ findung sind daher auch sämtliche optisch aktiven und dia- stereomeren Formen und racemische und diastereomeren Gemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R*j_, 2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
ERSATZ in der Rτ_, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, nach einer herkömmlichen Methode mit einem die Thio- carbonyl-Gruppe übertragenden Reagenz, wie z.B. mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyl-diimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden herge¬ stellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der Ri, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen be¬ sitzen, nach einer dem Fachmann bekannten üblichen Methode die Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT Formel IV,
in der R]_, 3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
R2-X V
in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonestergruppierung darstellt, zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
ERSATZBLATT in der R_, 3 und 4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden darge¬ stellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
in der R]_, R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Reduktion mit Borwasserstoff oder Diboran unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT Formel VIII,
in der R , R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Methoden einem Amidierungsreaktion unter¬ zieht.
Die Verbindungen des allgemeinen Formel VIII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen
ERSATZBLATT Formel IX,
0. .0
*H
in der R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
H I H2N— C■ CC-2R5 X,
*1
in der Ri die angegebenen Bedeutungen besitzten und R5 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in üblicher Weise zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind literatur¬ bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden darge¬ stellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind literatur¬ bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
ERSATZBLATT werden und betreffen Racemate oder optisch aktive Ver¬ bindungen.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem eine Thiocarbonylgruppe übertragenden Reagenz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden durchge¬ führt, indem man z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff in einer wäßrig-alkoholischen Lösung in Gegenwart von Alkali nach einer dem Fachmann be¬ kannten Methode zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Thiocarbonyldiimida- zol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid zur Reaktion bringt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden herge¬ stellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel die Nitrogruppe nach einer dem Fachmann bekannten Methode in eine Aminogruppe überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol bei bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 40"C und 60βC in Gegenwart eines alkalischen Kondensa¬ tionsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumcarbonat nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Reaktion bringt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durchge¬ führt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungs¬ mittels zur Reaktion bringt.
Die Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann auch durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der all¬ gemeinen Formel IV in Gegenwart eines alkalischen Kondensa¬ tionsmittels, wie z.B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat ohne Zusatz eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100"C und 200βC, vorzugsweise zwischen 130βC und 170°C er¬ hitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden darge¬ stellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Borwasserstoff oder Diboran in einem inerten Lösungs¬ mittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgmeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid der Reduktion mit einem Tetraalkylammoniumborhydrid unterwirft.
Als Reduktionsmittel kommen übliche Boran-Ko plexe in Frage wie z. B. ein Boran-Ammoniak-Komplex, Boran-tert.-Butylamin- Komplex, Boran-N,N-Diethylanilin-Komplex, Boran-Dimethylamin- Ko plex, Boran-4-Dimethylaminopyridin-Komplex, Boran- Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran- N-Ethyldiisopropylamin-Komplex, Boran-N-Ethylmorpholin- Komplex, Boran-2,6-Lutidin-Komplex, Boran-N-Methylmorpholin- Komplex, Boran-Morpholin-Komplex, Boran-1,4-Oxathian-Komplex, Boran-N-Phenylmorpholin-Komplex, Boran-Piperazin-Kόmplex,
ERSATZBLATT Boran-Piperidin-Komplex, Boran-Poly-(2-vinylpyridin)-Komplex, Boran-Pyridin-Komplex, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Boran- 1,4-Thioxan-Komple , Boran-Tributylphosphin-Komplex, Boran- Trimethylamin-Komplex oder Boran-Triphenylphosphin-Komplex.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden darge¬ stellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII nach dem Fachmann und literaturbekannten Methoden einer Amidbildungsreaktion unterzieht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können darge¬ stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX nach dem Fachmann bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X zur Reaktion bringt.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein neues und wirt¬ schaftliches Verfahren zur Herstellung von
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,1jk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion,
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,ljk][l,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion
(+)S-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion und
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiadiazepin-2(IH)-thion
ERSATZBLATT Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bevorzugte Zwischen¬ produkte der Formel VI sind z. B.
S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[ (2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[ (2,5-Dichlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[ (2,5-Diσhlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und Gegen¬ stand der Erfindung. Bevorzugte Zwischenprodukte der Formel IV sind z. B.
S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodiazepin
R-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodiazepin
S-7-Chlor-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzo- diazepin
R-7-Chlor-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzo- diazepin
Das folgende Ausführungsbeispiel belegt insbesondere ien erfinderisches Verfahren zur Herstellung von (+)-S-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-imidazo- [4,5,ljk] [l,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion, auch unter dem
ERSATZBLATT Namen TIBO bekannt, welches ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist.
Experimenteller Teil
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,1jk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)-thion
1. Stufe: (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propion- säureethylester
6.5 g L-Alaninethylester werden in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triethylamin gelöst. Hierzu gibt man 13.2 g 2-Brom-3-nitro-benzoylσhlorid, gelöst in 50 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht, gibt 50 ml 2 N Salzsäure zu und trennt die Phasen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Ether durchgearbeitet, abgesaugt und mit Ether ge¬ waschen. Man erhält 16.2 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro- benzoyl)-amino]-propionsäureethylester vom Schmp. 148βC.
2. Stufe: (-)-S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]- ropionsäureamid
16 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitrobenzoyl)-amino]-propion¬ säureethylester werden 400 ml konz. Ammoniak suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Nieder¬ schlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Ether ge¬ waschen. Man erhält 14.5 g (-)-S-[ (2-Brom-3-nitro- benzoyl)-amino]-propionsäureamid vom Schmp.: 198βC.
ERSATZBLATT 3. Stufe: S-2-f (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
5.5 g (-)-S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propion- säureamid werden in 100 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 0°C zu 105 ml einer 1 molaren Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei Raum¬ temperatur weiter und erhitzt dann noch 1 Stunde am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt 35 ml halbkonzentrierte Bromwasserstoffsäure zu und destilliert das Tetrahydro¬ furan ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und die Wasserphase mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird über Natrium¬ sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g eines amorphen Rückstands von S-2-[ (2-Brom-3-nitro- benzyl)-amino]-propylamin.
4.Stufe: S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4- benzodiazepin
5 g S-2-[ (2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin werden in 100 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 8 g Kaliumkarbonat und erhitzt die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 100βC. Dann wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurück¬ bleibende rotbraune öl wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Aceton/Toluol 2:1). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1.8 g (= 50 % d.Th.) eines rotbraunen Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(IH)-1,4-benzodia- zepin.
ERSATZBLATT Stufe: S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl- 2-butenyl)-(IH)-1.4-benzodiazepin
1,4 g s-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(lH)-l,4- benzodiazepin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,7 g Kaliumkarbonat und 0.95 ml 3,3-Dimethylallylbromid und erwärmt 1 Stunde unter Rühren auf 50 " C. Man dampft i. Vak. ein, gibt 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel:Ether) . Man erhält 1.2 g (= 65 % d.Th.) eines orange-roten Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2- butenyl)-(lH)-l,4-benzodiazepin.
6. Stufe: (+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-2-butenyl)- imidazo-r4.5.likl r1.41-benzodiazepin-2(IH)-thion
1 g S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2- butenyl)-(IH)-1,4-benzodiazepin wurden in 10 ml konz. Salzsäure gelöst. Hierzu gibt man im Verlauf von einigen Minuten 2 g Zinkstaub, wobei sich die rote Lösung sofort entfärbt. Dann wird die Reduktionslösung unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit einer Lösung von 250 mg Kalium¬ hydroxid in einer Mischung aus 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol versetzt. Hierzu gibt man 0.25 ml Schwefel- Kohlenstoff und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird verworfen. Die salzsaure Lösung wird alkalisch gestellt
ERSATZBLATT und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert. (Laufmittel: Isohexan/Essigester 3:1). Man erhält 650 mg der Titelverbindung vom Schmp.: 174-175βC.
20 [t-ϊ] = + 16° (c = 1 in Ethanol) . D
Analog wurden dargestellt:
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)- imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2-Brom-3-nitro-benzoesäure mit R-Alanin- ethylester. Schmp.: 174-175βC;
20 M : -15.8° (c = 1, in Ethanol) D
(+)-S-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,1jk] [1 ,4]-benzodiazepin-2(IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2,5-Dichlor-3-nitro-benzoesäure mit L-Alaninethylester; Schmp: 186-187βC
20 [o ] = +12βC (c = 1 in Methanol) D
(-)-R-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2- butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [l,4]-benzodiazepin-2 (IH)thion aus dem Reaktionsprodukt von 2,5-Dichlor-3-nitro-benzoesäure mit R-Alaninethylester; Schmp: 186-187"C
ERSATZBLATT 20 [dl] = 12.5βC (c = 1 in Methanol) D
ERSATZBLATT

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in welcher
R*L ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder ver¬ zweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen C3-Cg-Alkinylrest, einen Cs-Cg-Cycloalkylrest oder einen Ci-Cg-Cycloalkylrest substituiert sein kann, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen dadurch gekennzeichnet, daß man
ERSATZBLATT ine Verbindung der Formel IX
in der R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom darstellt,
mit einer Verbindung der Formel X
X
H2N— C CO2 5
l
in der Ri die angegebene Bedeutung hat und R5 Wasser¬ stoff oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt,
ERSATZBLATT die erhaltene Verbindung der Formel VIII
in welcher Ri, R3, R4, R5 und Y die angegebenen Bedeu¬ tungen haben nach üblichen Methoden einer Amidierungs¬ reaktion unterwirft.
T ie erhaltene Verbindung VII
in der Rτ_, R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit Borwasserstoff oder Diboran reduziert,
die erhaltene Verbindung der Formel VI
in der Ri, R3, R4 und Y die angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert.
ERSATZBLATT e) die erhaltene Verbindung der Formel IV
in der Ri, 3 und R4 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V
R2-X
in der R2 die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
f) in der erhaltenen Verbindung der Formel III
ERSATZBLATT in der Ri, 2 R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, die Nitro-Gruppen in üblicher Weise in eine Aminogruppe überführt und g) die erhaltene Verbindung der Formel II
in der Ri, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyl-diimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R*L Methyl, R2 3-Methyl-2-butenyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff bedeuten. Verbindungen der Formel VI
in der ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C*L-Cg-Alkoxy, C -Cg-Alkyl oder Amino bedeuten und Y Halogen darstellt, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3,
wobei R*j_ Methyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff und Y Brom oder Chlor bedeuten.
ERSATZBLATT 5. Verbindungen der Formel IV
Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein¬ ander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Ci-Cg-Alkoxy, Cτ_- Cs-Alkyl oder Amino bedeuten,
sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, wobei Ri Methyl, R3 Wasserstoff oder Chlor und R4 Wasserstoff bedeuten.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 5 oder 6.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2.
ERSATZBLATT Zusammenfassung
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
in der
Rl ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatom,
R2 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen C3-Cg-Alkinylrest,
ERSATZBLATT einen Cs-Cg-Cycloalkylrest oder einen Ci-Cg-Alkyl- rest, der noch durch einen Phenylrest oder einen C3-Cg-Cycloalkylrest substituiert sein kann.
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-Cg- Alkoxy-, Ci-Cg-Alkyl- oder Amino bedeuten.
sowie Zwischenprodukte der Formel IV und VI
IV VI
in denen
R*L, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, zur Herstellung von Ver¬ bindungen der Formel I.
ERSATZBLATT
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