EP0477184A1 - Inhibiteurs de la mono-amine oxydase, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Inhibiteurs de la mono-amine oxydase, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique

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EP0477184A1
EP0477184A1 EP19900906244 EP90906244A EP0477184A1 EP 0477184 A1 EP0477184 A1 EP 0477184A1 EP 19900906244 EP19900906244 EP 19900906244 EP 90906244 A EP90906244 A EP 90906244A EP 0477184 A1 EP0477184 A1 EP 0477184A1
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EP
European Patent Office
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group
formula
indicated above
compound
single bond
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19900906244
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German (de)
English (en)
Inventor
Patrice Renaut
François Bellamy
Thierry Boucher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fournier Industrie et Sante SAS
Original Assignee
Fournier Industrie et Sante SAS
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Filing date
Publication date
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    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
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    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
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    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups

Definitions

  • Monoamine oxidase inhibitors process for their preparation and their use in therapy
  • the present invention relates to novel monoamine oxidase inhibitors. It also relates to their use in therapy and their preparation process.
  • the products according to the invention act on the central nervous system as inhibitors of monoamine oxidase A (abbreviated MAOA-A) and / or B (abbreviated MAOI-B) and are useful in particular in the treatment of pathologies linked to degenerative processes and certain depressive states, alone or in combination with biogenic monoamine precursors.
  • MAOA-A monoamine oxidase A
  • MAOI-B monoamine oxidase A
  • Monoinamine oxidase inhibitors are now proposed which are different from the antihypertensive compounds described in DE-A-2534339 (i) by their structure and (ii) by their therapeutic utility as as inhibitors of monoamine oxidase A and / or B which is a completely different therapeutic area from hypertension.
  • the compounds of formula Io below are targeted.
  • - R represents a halogen atom, a C 1 -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group
  • X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O-,
  • a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, can form with the nitrogen atom to which they are linked an N-heterocyclic group of 5 to 7 vertices capable of contain a second heteroatom chosen from N, O and S) and Y represents
  • halogen is meant fluorine, chlorine and bromine atoms and preferably chlorine and fluorine atoms.
  • C 1 -C 4 alkoxy group is meant a group of formula C t H 2t + 1 O where t can take the integer values 1 to 4 and where the part C t H 2t + 1 is linear or branched.
  • the preferred alkoxy group is the methoxy group.
  • C 1 -C 4 alkyl group is meant a group of formula C t H 2t + 1 , linear or branched, where t can take the integer values 1 to 4.
  • the preferred alkyl group is the methyl group.
  • R 1 and R 2 form with the nitrogen atom to which they are linked a heterocyclic group
  • the morpholinyl group and the piperidinyl group are preferred.
  • the other heterocyclic NR 1 R 2 groups which are suitable according to the invention, mention may in particular be made of pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl, 4- (4-chlorophenyl) piperazinyl and hexamethyleneimino groups.
  • the products according to formula (Io) where Z represents a group NR 1 R 2 can be salified by mineral or organic acids.
  • the mineral acids hydrochloric acid is preferred.
  • the organic acids fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid and citric acid are preferred.
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 0, 1, 2 or 3
  • p 1
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the oxygen atom
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • 3) X represents the group (CH 2 ) 2 O
  • Y represents a single bond
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group CONH
  • n 2
  • p 1
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group CONH
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group NHCO
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents the group NHCO
  • n 2
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 1, 2, 3
  • p 0,
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above,
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 2
  • p 1
  • Z represents a group OR 3 and R and R 3 have the meanings indicated above
  • X represents the group CH 2 O
  • Y represents a single bond
  • n 3
  • p 0,
  • Z represents a group NR 1 R 2 and R
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above.
  • a therapeutic composition is recommended, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, at least one compound chosen from the group consisting of:
  • R represents a halogen atom, a C i -C 4 alkoxy group, a cyano group, a nitro group or a trifluoromethyl group,
  • X represents a group - (CH 2 ) 2 O- or a group -CH 2 O- - Z represents
  • a group NR 1 R 2 (where R 1 and R 2 , identical or different, each represent the hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group, a group - (CH 2 ) v -CH 2 OH where v is equal to 1, 2 or 3, R 1 and R 2 , considered together, which can form with the nitrogen atom to which they are linked an N- heterocyclic group of ⁇ with 7 vertices capable of co-containing a second chosen heteroatom among N, 0 and S) and Y represents
  • the compounds of formula I can be prepared according to methods known per se by application of conventional reaction mechanisms. According to the invention, it is recommended to prepare the compounds of formula I in the following manner:
  • L represents a labile group, such as for example the chlorine atom or the mesyl group, for example according to a reaction of WILLIAMSON
  • n, R 1 and R 2 have the meanings indicated above
  • c) if necessary, protection of the amino group is carried out, in particular by means of diterbutyldicarbonate to obtain a phenol of formula: (XVIII) where na has the meaning indicated above and where R ' 1 and R' 2 have the meanings indicated above or can represent a protective group such as for example t-butyloxycarbonate, d) the phenol of formula XVIII is subjected to a substitution nucleophile with a benzyl chloride of formula: where R has the meaning indicated above, for example according to a WILLIAMSON reaction to obtain an ether of formula:
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above, a) an amine of formula is subjected:
  • A represents a halogen atom, an OH group or a single bond
  • the isolated organic phase is washed with water, using a saturated aqueous NaCl solution and then using an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated under reduced pressure. 7.17 g are obtained (yield ⁇ 100%) of the expected product which melts at 86-87oC after washing with hexane.
  • N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -N-methyl-4- [(3-chlorophenyl) methoxy] - ⁇ -methyl-benzenebutamine Has a suspension of 0.95 g (0.0396 mol) of NaH in 200 cm 3 of dimethylformamide at - 25oC under an argon atmosphere are successively added a solution of 7.1 g (0.0242 mole) of N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) - N- (methyl) - (4-hydroxy) - ⁇ -methyl-benzenebutanamine obtained in preparation XXXXIV in 70 cm 3 of dimethylformamide then after 2 hours of stirring at - 10oC, 10 minutes at room temperature and after having lowered the temperature to around - 25oC, a solution of 4.28 g (0.026 mole) of 3-chlorobenzyl chloride in 10 cm 3 of dimethylformamide.
  • a mixture of 6.5 g (0.0277 mole) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -phenol obtained in preparation L, of 5.36 g (0.039 mole) of potassium carbonate, of 0.8 g of sodium iodide and 5.53 g (0.059 mole) of chloroacetone in acetone is brought to reflux under nitrogen for 2 days.
  • the precipitate formed is filtered, the mother liquors are evaporated and the residue obtained is dissolved in ether.
  • the organic phase obtained is washed with IN sodium hydroxide solution, then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • a suspension of 2.76 g (0.01 mol) of 4 - [(3-chlorophenyl) methoxy] -benzoic acid methyl ester obtained in preparation LVI in 5 ml of 2-aminoethylamine under nitrogen is brought to 130oC for 5 hours then the reaction medium obtained is poured into water.
  • the precipitate formed is filtered and dried, then partitioned between a solution of IN hydrochloric acid, methanol and ethyl acetate.
  • the isolated organic phase is extracted many times with a 1N hydrochloric acid solution, then the acid aqueous phases are made basic by adding sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried and evaporated under reduced pressure.
  • the inhibitory effect of all the products tested is determined after different preincubation times at 37oC between the product and the enzyme, in particular 60 minutes.
  • the inhibitory power is given by the IC 50 (concentration in mole / 1 of product which inhibits by 50% the control activity).
  • the products according to the invention are useful in therapy. They can be used alone or in combination with precursors of biogenic monoamines, such as tryptophan, 1-dopa or phenylalanine, as well as in combination with physiologically acceptable excipients, in particular in certain depressive states and in pathologies linked to degenerative processes due to the environment or to age, such as Parkinson's disease and senile dementia and senile preeminence.
  • biogenic monoamines such as tryptophan, 1-dopa or phenylalanine

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Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, les composés choisis parmi les composés de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle; X représente un groupe -(CH2)2O- ou un groupe -CH2O-; Z représente (i) un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v-CH2OH, où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S) et Y représente une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1; l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et p = 1; le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0; et, les sels d'addition formés avec le groupe NR1R2; (ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1; le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.

Description

Inhibiteurs de la mono-amine oxydase, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention a trait à de nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase. Elle concerne également leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation.
Les produits selon l'invention agissent sur le système nerveux central en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A (en abrégé IMAO-A) et/ou B (en abrégé IMAO-B ) et sont utiles notamment dans le traitement des pathologies liées aux processus dégénératifs et à certains états dépressifs, seuls ou en association avec des précurseurs de mono-amines biogènes.
ART ANTERIEUR
On connait du document de brevet DE-A-2534339 le composé 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzène éthanamine et le composé 4-[(4-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneéthanamine en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation de 1-(aralkoxyphényl)-2- (ou-3)-(bisarylalkylamino)alkanes utiles en tant qu'agents antihypertenseurs. Dans ce document, il n'est pas décrit d'application thérapeutique pour lesdits produits intermédiaires.
OBJET DE L'INVENTION
On propose à présent des inhibiteurs de mono-amine oxydase différents des composés antihypertenseurs décrits dans DE-A-2534339 (i) par leur structure et (ii) par leur utilité thérapeutique en tant qu'inhibiteurs de la mono-amine oxydase A et/ou B qui est un domaine thérapeutique totalement différent de l'hypertension. Selon un premier aspect de l'invention on vise, en tant que produits industriels nouveaux, les composés de formule Io ci-après.
Selon un second aspect, on vise le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I ci-après.
Les nouveaux inhibiteurs de la mono-amine oxydase selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par :
(i) les composés de formule :
dans laquelle : - R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle,
X représente un groupe -(CH2)2O- ou un groupe -CH2O-,
- Z représente
(i) un groupe NR1R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v-CH2 OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, O et S) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 avec la condition supplémentaire que, lorsque X représente le groupe CH2O, n = 1, p = 1 et R représente le groupe 4-Cl ou le groupe 3-Cl, alors l'un au moins des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ;
- l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et
P = 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ;
(ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore et de brome et de préférence les atomes de chlore et de fluor.
Par groupe alkoxy en C1-C4, on entend un groupe de formule CtH2t+1O où t peut prendre les valeurs entières 1 à 4 et où la partie CtH2t + 1 est linéaire ou ramifiée. Le groupe alkoxy préféré est le groupe méthoxy. Par groupe alkyle en C1-C4, on entend un groupe de formule CtH2t+1, linéaire ou ramifié, où t peut prendre les valeurs entières 1 à 4. Le groupe alkyle préféré est le groupe méthyle.
Lorsque R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique, on préfère le groupe morpholinyle et le groupe pipéridinyle. Parmi les autres groupes NR1 R2 hétérocycliques qui conviennent selon l'invention on peut notamment citer les groupes pyrrolidinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazinyle, 4-(4- chlorophényl)pipérazinyle et hexaméthylèneimino. Les produits selon la formule (Io) où Z représente un groupe NR1R2 sont salifiables par les acides minéraux ou organiques. Parmi les acides minéraux, on préfère l'acide chlorhydrique. Parmi les acides organiques, on préfère l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide oxalique et l'acide citrique.
Parmi les composés de formule Io selon l'invention on préfère les familles telles que :
1 ) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, 1, 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
2) X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, 3) X représente le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
4) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
5) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus,
6) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
7) X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus,
8) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 , p = 0, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus,
9) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1, Z représente un groupe OR3 et R et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, 10) X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 3, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus.
Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par :
les composés de formule :
dans laquelle :
R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en Ci-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle,
X représente un groupe - (CH2)2O- ou un groupe -CH2 O- - Z représente
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci -C4 , un groupe -(CH2)v-CH2OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N- hétérocyclique de δ à 7 sommets susceptible de coontenir un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;
- ll' atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et
P = 1 ; - le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ; (ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon des méthodes connues en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention on préconise de préparer les composés de formule I de la manière suivante :
Variante A, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite la cétone de formule IV par le formamide selon une réaction de LEUCKART pour obtenir un composé de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du composé de formule V, selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action de l'acide chlorhydrique à une température comprise entre la température ambiante (15- 25°C) et la température d'ébullition du milieu reactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di- alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un composé mono ou di- halogène, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formule O[CO2 C(CH3 )3 ]2 , puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue.
On peut aussi accéder aux composés de formule I où R représente un halogène, un groupe alkoxy en C1-C4 ou un groupe nitro et R2 a la signification indiquée ci- dessus, X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R1 = CH3 par alkylation, par exemple au moyen d'un iodure d' alkyle, du composé de formule V puis réduction du composé ainsi obtenu, par exemple au moyen d' aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore.
On peut également accéder aux composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = H, R2 = CH3 et R a la signification indiquée ci-dessus par réduction du composé de formule V, par exemple au moyen d'aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore.
On peut encore accéder aux composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = H, R2 = CH2-alk' (où alk' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3) et R a la signification indiquée ci-dessus par acylation du composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R1 = R2 = H selon les méthodes connues de l'homme de l'art puis réduction du composé obtenu, par exemple au moyen d' aluminohydrure de lithium ou de trihydrure de bore. Variante B, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2, R représente un halogène eu un groupe alkoxy en C1-C4 et R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiqtiée ci-dessus , bl on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroéthane, par exemple selon une réaction de KNOEVENAGEL, pour obtenir un composé de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit le nitro-alcène VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-dessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di-alkylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert- butyl-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue, Variante C, lorsque X représente le groupe CH2O ou le groupe (CH2)2O, Y représente une liaison simple, n = 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : où n = 2 ou 3, à une substitution nucléophile par un composé de formule :
où u et R ont les significations indiquées ci- dessus et où L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule : où n = 2 ou 3 et R a la signification indiquée ci- dessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 2 ou 3 et R, R1 et R2 ont les signif ications indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue.
Variante D, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1 , p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet l'hydroquinone de formule à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet le phénol XII ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacétone de formule : pour obtenir un éther de formule
où R a la signification indiquée ci-dessus,
C) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus , d) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue.
Variante E, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = 1, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet la cétone de formule où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice, par exemple selon la méthode de BORCH, pour obtenir un composé de formule :
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule XVI est soumis à une déméthylation selon une méthode connue en soi, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule :
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule : (XVIII) où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci- dessus ou peuvent représenter un groupe protecteur comme par exemple le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON pour obtenir un éther de formule :
où R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, f) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue.
Variante F, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus. b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucléophile par une base de formule :
H2N-(CH2)2 -Z' (XXII)
où Z' représente un groupe OH ou un groupe NR1 R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus où représentent un groupe protecteur, comme par exemple le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé obtenue quand Z' représente un groupe NR1 R2. Variante G, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R,
R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une aminé de formule :
(XXIII) où R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule :
O
II
A—C-(CH2)2-Z" (XXIV)
où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1 R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxy carbonate, ou Z" représente un groupe OR'3 où R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR' 3 et R, R1, R2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on salifie l'aminé ainsi obtenue quand Z représente un groupe NR1 R2.
Vaniante H, lorsque X représente le groupe CH2 O, Y représente une liaison simple, n est égal à 1, 2, 3 ou 4, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : où n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu :
(i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle enC1-C4 , ou
(ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4. Var iante I, lorsque X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = 1, Z représente le groupe OR3 et R1, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule :
à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
où R à la signification indiquée ci-dessus, par exemple selon une réaction de WILLIAMSON, b) on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction selon une méthode connue en soi, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu :
(i) à une alkylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou (ii) à une estérification selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4.
L'invention sera mieux comprise à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation d'un certain nombre de composés de formule I et de résultats des essais biochimiques entrepris avec un certain nombre de composés selon l'invention.
Ces exemples et résultats sont donnés pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter dans sa portée. En particulier, l'homme de l'art pourra, à l'aide de ses connaissances et sans sortir du cadre de l'invention, apporter des modifications qui pourront néanmoins s'écarter sensiblement de la description qui en est donnée.
PREPARATION I
Obtention de méthyl (4-(3-chlorobenzyloxy)phényl) méthanone
A une suspension de 5,9 g (246 mmoles) d'hydrure de sodium dans 200 ml de dimethylformamide anhydre à 0ºC, est ajoutée en 1,5 heure sous atmosphère d'azote, une solution de 30 g (220 mmoles) d'acétyl-4-phénol dans 300 ml de dimethylformamide anhydre. Le mélange est agité 1 heure à 0ºC, puis on ajoute une solution de 40,6 g (252 mmoles) de chlorure de métachlorobenzyle dans 50 ml de dimethylformamide anhydre. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis est versé sur 1,5 litre d'eau glacée. On obtient 56,38 g (rendement : 98 %) du produit attendu sous forme d'un solide fondant à 78ºC.
PREPARATION Il
Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)éthyl]- formamide Un mélange de 13 g (50 mmoles) du produit obtenu à la préparation I, de 15,75 g (350 mmoles) de formamide et 6,9 g (150 mmoles) d'acide formique est agité à 190ºC pendant 7 heures. Le milieu reactionnel refroidi à température ambiante (15-25ºC) est dilué par 200 ml d'eau. Le produit est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées 3 fois avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 14,5 g de produit brut. Par recristallisation de l'éther, on obtient 9,05 g (rendement : 62 % ) du produit attendu fondant à 79ºC. PREPARATION IlI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzèneméthanaaine (exemple 4)
Une suspension de 2,31 g (8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II, dans 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3 M est portée à 100ºC pendant 45 minutes. Le milieu reactionnel refroidi à température ambiante est extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther, filtré puis partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'éther. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient 1,59 g (rendement : 76 %) d'une huile qui cristallise à -18ºC. Le chlorhydrate de cette huile (exemple 4') fond à 141ºC.
PREPARATION IV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneméthanamine (exemple 1)
A une suspension de 0,39 g (10,4 mmoles) d' aluminohydrure de lithium dans 30 ml d'éther anhydre est ajoutée en 0,5 heure sous azote une solution de 1,5 g (5,2 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 75 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté à reflux de l'éther pendant 1 heure. Le milieu reactionnel est refroidi à température ambiante puis est hydrolyse par addition très lente de 0,38 ml d'eau puis 0,38 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 %, puis 1,2 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure puis du sulfate de magnésium est ajouté et le mélange est à nouveau agité 1 heure. L'alumine et le sulfate de magnésium formés sont filtrés et lavés à l'éther avant d'être écartés. Les phases organiques rassemblées sont évaporées sous vide et on obtient 1,1 g (rendement : 77 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont on peut former le maléate (exemple 1') fondant à 105ºC puis 126ºC (double point de fusion).
PREPARATION V
Obtention de N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl) éthyl]-acétamide
Un mélange de 0,80 g (3,06 mmoles) du produit obtenu à la préparation III, de 0,63 g (6 mmoles) d'anhydride acétique, de 0,71 g (9 mmoles) de pyridine et de 40 ml de chlorure de méthylène anhydre est agité pendant 5 heures à température ambiante. Le mélange reactionnel est dilué par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par une solution d'acide chlorhydrique 1 M, puis à la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 0,80 g (rendement : 86 %) du produit attendu fondant à 103-104ºC.
PREPARATION VI
Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneméthanaaine (exemple 5)
A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'aluminohydrure de lithium dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre, une solution de 0,74 g (2,44 mmoles) du produit obtenu à la préparation V dans 20 ml de tetrahydrofurane anhydre est ajoutée en 10 minutes. Le mélange résultant est porté à reflux durant 3,5 heures puis refroidi à température ambiante et hydrolyse avec précaution par addition successive de 0,38 ml d'eau, 0,38 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 % (p/v) et 1,2 ml d'eau. Le mélange est agité 1 heure puis est dilué par de l'éther. Le solide formé est filtré puis lavé à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous vide. On obtient 0,68 g (rendement : 96 %) d'une huile incolore dont on peut former le chlorhydrate (exemple 5') qui fond à 203ºC.
PREPARATION VII
Obtention de. N-méthyl-N-[1-(4-(3-chlorobenzyloxy) phényl)éthyl]-formamide
A une suspension refroidie à 0ºC de 0,36 g (15,2 mmoles) d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée sous atmosphère d'azote une solution de 4 g (13,8 mmoles) du produit obtenu à la préparation II dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante, refroidi à 0ºC, puis une solution de 4,26 g (30 mmoles) d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre est additionnée. Le mélange est agité 12 heures à température ambiante, puis est versé sur de l'eau glacée. Le composé attendu est extrait à l'éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide. On obtient 4,1 g (rendement : 97 %) du produit attendu foddant à 70-72ºC. PREPARATION VIII
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzèneméthanamine (exemple 7)
Selon le mode opératoire décrit à la préparation IV, au départ de 4,19 g (13,8 mmoles) du produit obtenu à la préparation VII et de 1,05 g (27,6 mmoles) d'aluminohydrure de lithium, on obtient 3,60 g (rendement : 90 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le citrate (exemple 7') fond à 114ºC.
PREPARATION IX
Obtention de 1-chloro-3-[[4-(2-nitro-1-propenyl) phénoxy]-méthyl]-benzène
Un mélange de 2,47 g (0,01 mole) de 4-(3- chlorobenzyloxy)-benzaldéhyde, de 0,45 g d'acétate d'ammonium et de 10 ml de nitroéthane est chauffé pendant 1 heure et 30 minutes à 100ºC. Le milieu reactionnel obtenu est partiellement évaporé sous vide et 20 ml d'éther sont ajoutés. Après 3 heures à 20ºC les cristaux obtenus sont filtrés puis dissous dans
100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique obtenue est lavée à l ' eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. On obtient 1,51 g (rendement :
50 %) du produit attendu fondant à 118ºC. PREPARATION X
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxyj-α-méthyl- benzèneéthanasiine (exemple 2)
Une solution de 1,50 g (0,493 mmole) du produit obtenu à la préparation IX dans 20 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée lentement sous argon à une suspension de 0,85 g (22 mmoles) d' aluminohydrure de lithium. Après 20 minutes d'agitation à 20ºC, le milieu est hydrolyse par addition de 4 ml d'eau puis 2 ml de NaOH IN. Après une heure d'agitation, le précipité est filtré puis lavé à l'éther. Les filtrats obtenus sont séchés sur carbonate de sodium puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 1,20 g (rendement : 88 %) d'une huile dont le maléate (exemple 2') fond à 148ºC.
PREPARATION XI
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzèneéthanamine
A une solution refroidie à 0ºC de 5,69 g (20,6 mmoles) du produit obtenu à la préparation X dans 100 ml de dioxanne et 15 ml d'eau sont ajoutées successivement
3,2 g (31,7 mmoles) de triéthylamine puis une solution de 5,4 g (24,7 mmoles) de di-tert-butyl-dicarbonate dans 10 ml de dioxanne. Après 1,5 heure d'agitation à 0ºC, le mélange reactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à
5 % dans l'eau, à l'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (de granulométrie moyenne 70-35 μm) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (15/85) (v/v). On obtient 5,08 g (rendement : 67 %) du produit attendu qui fond à 85ºC.
PREPARATION XII
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4- [(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzèneéthanamine
Selon le mode opératoire décrit à la préparation III, au départ de 4,72 g (0,0125 mole) du produit obtenu à la préparation XI, de 0,53 g (0,0175 mole) d'hydrure de sodium et de 0,94 cm3 d'iodure de méthyle on obtient 4,3 g (rendement : 88 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses.
PREPARATION XIII
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzèneéthanamine (exemple 10) A une solution refroidie à 0ºC de 3,95 g (10,1 mmoles) du produit obtenu à la préparation XII dans 20 ml de chlorure de méthylène est additionnée sous atmosphère d'azote, une solution de 10 ml d'acide trifluoroacétique dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est conservé 0,5 heure à 0ºC puis concentré sous vide. Le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium 1 M dans l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavage avec un peu d'eau saturée de chlorure de sodium puis évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 2,75 g (rendement : 94 %) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 10') fond à 174ºC.
PREPARATION XIV
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzèneéthanamine (exemple 14) A une suspension de 1,01 g (26,5 mmoles) d' aluminohydrure de lithium dans 100 ml d'éther anhydre est additionnée à 0ºC sous atmosphère d'azote une solution de 3,47 g (8,9 mmoles) du composé obtenu à la préparation XII dans 50 ml d'éther anhydre. Le mélange est porté au reflux de l'éther durant 3 heures puis, après refroidissement, est hydrolyse avec précaution par addition de 2,8 ml d'eau, puis 2,8 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15 % (p/v) dans l'eau puis 10,8 ml d'eau. Après 1 heure d'agitation, le solide formé est filtré, lavé plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont évaporées sous pression réduite. On obtient 2,12 g (rendement : 78 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 14') fond à 159ºC.
PREPARATION XV
Obtention de 4-(4-(3-chlorobenzyloxy)ρhényl)-2-butanone
A une solution refroidie à -20ºC, de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone dans 170 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute 2,52 g (105 mmoles) d'hydrure de sodium par petites fractions sous atmosphère d'azote en 1 heure. Le mélange est agité 2 heures à -10ºC puis 0,25 heure à température ambiante. Le mélange est refroidi à nouveau à -20ºC et est additionné d'une solution de 17,71 g (110 mmoles) de chlorure de 3-chlorobenzyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange reactionnel est gardé 24 heures à 5ºC puis est versé sur de l'eau glacée. Le solide formé est filtré puis recristallisé de l'hexane. On obtient 27 g (rendement : 93 %) du produit attendu fondant à 86ºC.
PREPARATION XVI
Obtention de 4-(4-(3-méthoxybenzyloxy)phényl)-2- butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,4 g (0,094 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 16,25 g (0,104 mole) de chlorure de 3-méthoxybenzyle et de 2,96 g (0,123 mole) d'hydrure de sodium on obtient 24,2 g (rendement : 91 %) du produit attendu fondant à 59ºC.
PREPARATION XVII Obtention de 4-(4-(2-chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 16,2 g (0,0987 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,5 g (0,108 mole) de chlorure de 2-chlorobenzyle et de 3,11 g (0,129 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 21,1 g (rendement : 74 %) du produit attendu fondant à 66ºC. PREPARATION XVllI
Obtention de 4-(4-(4-chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 15,77 g (0,096 mole) de 4-(4- hydroxyphényl)-2-butanone, de 17,01 g (0,106 mole) de chlorure de 4-chlorobenzyle et de 3,02 g (0,126 mole) d'hydrure de sodium, on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 22,3 g (rendement : 80 %) du produit attendu fondant à 70ºC.
PREPARATION XIX
Obtention de 4-(4-(3-cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 6,09 g (0,040 mole) de chlorure de 3- cyanobenzyle et de 1,15 g (0,0382 mole) d'hydrure de sodium on obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 8,60 g (rendement : 84 %) du produit attendu fondant à 85ºC.
PREPARATION XX
Obtention de 4-(4-(3-nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2- butanone, de 5,66 g (0,033 mole) de chlorure de 3- nitrobenzyle et de 0,95 g (0,0315 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 8,13 g du produit attendu (rendement : 90,5 %) fondant à 84ºC. PREPARATIO N XXI
Obtention de 4-(4-(3-fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 5 g (0,03 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2- butanone, de 4,77 g (0,033 mole) de chlorure de 3- fluorobenzyle et de 0,96 g (0,031δ mole) d'hydrure de sodium, on obtient 5,6 g du produit attendu (rendement : 68,5 %) fondant à 79ºC.
PREPARATION XXII
Obtention de 4-(4-(4-fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XV, au départ de 6 g (0,0365 mole) de 4-( 4-hydroxyphényl)- 2-butanone, de 5,81 g (0,040 mole) de chlorure de 4- fluorobenzyle et de 1,15 g (0,0383 mole) d'hydrure de sodium, on obtient 7,28 g du produit attendu (rendement : 73 %) fondant à 46ºC.
PREPRATION XXIII
Obtention de N-[3-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)-1- méthylpropyl]-morpholine ( exemple 13)
Un mélange de 5 g (17,3 mmoles) du produit obtenu à la préparation XV, de 10,7 g (86,6 mmoles) de chlorhydrate de morpholine et de 1,63 g (25,9 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium dans 150 ml de méthanol anhydre est agité 48 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium 1 M et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. On obtient 6,1 g (rendement : 98 %) du produit attendu sous forme d'huile dont le fumarate (exemple 13') fond à 132-133ºC.
PREPARATION XXIV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanaaine (exemple 8)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0175 mole) de 4-(4-(3- méthoxybenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVI, de 5,94 g (0,088 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,66 g (0,0264 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,74 g (rendement : 89 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 8') fond à 101-103ºC.
PREPARATION XXV
Obtention de N-méthyl-4-[(2-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 11)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0173 mole) de 4-(4-(2- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVII, de 5,84 g (0,086 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,63 g (0,026 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,87 g (rendement : 93 %) du produit attendu sous forme d'une huile dont le fumarate (exemple 11') fond à 134-137ºC. PREPARATION XXVI
Obtention de N-méthyl-4-[(4-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 12)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 5 g (0,0173 mole) de 4-(4-(4- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XVIII, de 5,84 g (0,086 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 1,63 g (0,026 mole) de cyanoborohydrure de sodium on obtient 4,2 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d'un solide dont le fumarate (exemple 12') fond à 170-171ºC.
PREPARATION XXVII
Obtention de N-propyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 19)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,3 g (0,0345 mole) de chlorhydrate de n-propylamine et de 0,65 g (0,010 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,28 g (rendement : 99 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 19') fond à 97ºC puis 115ºC (double point de fusion). PREPARATION XXVIII
Obtention de N-[3-(4-(3-chlorobenzyloxy)phényl)-1- méthylpropyl]-pipéridine (exemple 18)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g {0,0069 mole) de 4- (4- (3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 4,21 g (0,035 mole) de chlorhydrate de pipéridine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,95 g (rendement : 35 % ) du produit attendu dont le fumarate (exemple 18') fond à 130ºC. PREPARATION XXVIX
Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-α-méthyl-benzènepropanamine (exemple 26)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 3,38 g (0,0346 mole) de chlorhydrate de 2-hydroxyéthylamine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,33 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 26') fond à 115-118ºC. PREPARATION XXX
Obtention de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 9)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 2,85 g (0,035 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,7 g (rendement : 70 %) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 9') fond de 101ºC à 107ºC.
PREPARATION XXXI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 3)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,017 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 32 g (0,59 mole) de chlorure d'ammonium et de 10 g (0,159 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 7,5 g du produit attendu sous forme d'huile dont le chlorhydrate (exemple 3') fond à 165ºC.
PREPARATION XXXII
Obtention de N,N-diméthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- α-méthyl-benzènepropanamine (exemple 6)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 48 g (0,58 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 10 g (0,159 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 3 g (rendement : 35 %) du produit attendu dont le citrate (exemple 6') fond à 84-86ºC. PREPARATTON XXXIII
Obtention de N-méthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 15)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 8 g (0,027 mole) de 4-(4-(3- chlorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XV, de 9,5 g (0,140 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 2,3 g (0,036 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 6,5 g (rendement : 79 %) du produit attendu dont le chlorhydrate (exemple 15') fond à 148-149ºC.
PREPARATTON XXXIV
Obtention de 4-[(3-fluorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 25)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 1,8 g (0,0066 mole) de 4-(4-(3- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 1,77 g (0,033 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,62 g (0,0098 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,63 g (rendement : 90,35 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 25') fond à 185-187ºC. PREPARATION XXXV
Obtention de N-méthyl-4-[(3-fluorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 22)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,4 g (0,0088 mole) de 4-(4-(3- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXI, de 3 g (0,044 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,9 g (0,0143 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,39 g (rendement : 94,5 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 22') fond à 129ºC.
PREPARATION XXXVI
Obtention de N-méthyl-4-[(4-fluorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 23)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,00934 mole) de 4-(4-(4- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 2,48 g (0,0367 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,69 g (0,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g (rendement : 99,6 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 23') fond à 165ºC.
PREPARATION XXXVII
Obtention de 4-[(4-fluorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 24)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,00734 mole) de 4-(4-(4- fluorobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XXII, de 1,96 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,69 g (0,0109 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,09 g ( rendement≈ 100 % ) du produit attendu dont le fumarate (exemple 24') fond à 175-179ºC.
PREPARATION XXXVIII
Obtention de 4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-o-méthyl- benzènepropanamine (exemple 17)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-(4-(3- cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 1,93 g (0,036 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,68 g (0,0108 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 1,8 g (rendement : 89 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 17') fond à 167ºC.
PREPARATION XXXIX
Obtention de N-méthyl-4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 16)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2 g (0,072 mole) de 4-(4-(3- cyanobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XIX, de 2,42 g (0,036 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,68 g (0,0108 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,12 g (rendement : 100 %) du produit attendu dont l'oxalate (exemple 16') fond à 132-136ºC. PREPARATION XXXX
Obtention de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanamine (exemple 21)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,06 g (0,0069 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 1,84 g (0,034 mole) de chlorure d'ammonium et de 0,65 g (0,0103 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,05 g (rendement : 99 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 21') fond à 176-179ºC.
PREPARATION XXXXl
Obtention de N-méthyl-4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 20)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 2,02 g (0,00675 mole) de 4-(4-(3- nitrobenzyloxy)phényl)-2-butanone obtenu à la préparation XX, de 2,26 g (0,0334 mole) de chlorhydrate de méthylamine et de 0,63 g (0,0100 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 2,04 g (rendement : 96 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 20') fond à 112ºC. PREPARATION XXXXll
Obtention de N-méthyl-(4-méthoxy)-α-méthyl-benzène butanamine
On ajoute à une solution de 5,7 g (0,03 mole) de 4- méthoxy-benzène-2-pentanone dans 300 cm3 de méthanol anhydre, 10,13 g (0,15 mole) de chlorhydrate de méthylamine et 2,83 g (0,045 mole) de cyanoborohydrure de sodium. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle/soude IN. La phase organique est lavée plusieurs fois au moyen d'une solution de soude IN, puis à l'eau et évaporée sous pression réduite après séchage sur sulfate de magnésium. On obtient 5,9 g (rendement : 95 %) du produit attendu sous forme d'huile ºc = 1,5169).
PREPARATION XXXXlll
Obtention de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-α- méthyl-benzènebutanamine
5,1 g (0,0246 mole) du N-méthyl-(4-méthoxy)-α-méthyl- benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXII sont dissous dans 70 ml d'une solution d'acide bromhydrique. La solution obtenue est portée à 130-140ºC pendant 4 heures. L'acide bromhydrique est ensuite évaporé sous pression réduite et l'on obtient une huile brune qui est rincée au moyen de toluène. On obtient, après cristallisation, 6,5 g (rendement : 96,4 %) du produit attendu sous forme de cristaux bruns fondant à 95-98ºC. PREPARATION XXXXlV
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl- (4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine
A une solution de 6,5 g (0,024 mole) de bromhydrate de N-méthyl-(4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIII dans un mélange H2O/dioxanne à 0ºC sont ajoutés successivement 5,34 g (0,053 mole) de triethylamine en solution dans du dioxanne, puis après 15 minutes sous agitation, 6,28 g (0,0287 mole) de di- tert-butyl-dicarbonate en solution dans du dioxanne. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui est dissous dans un mélange H2O/acétate d'éthyle. La phase organique isolée est lavée à l'eau, au moyen d'une solution aqueuse saturée de NaCl puis au moyen d'une solution aqueuse d'hydrogénosulfate de potassium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient 7,17 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu qui fond à 86-87ºC après lavage à l'hexane.
PREPARATION XXXXV
Obtention de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4- [(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl-benzènebutamine A une suspension de 0,95 g (0,0396 mole) de NaH dans 200 cm3 de diméthylformamide à - 25ºC sous atmosphère d'argon sont ajoutées successivement une solution de 7,1 g (0,0242 mole) de N-(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)- N-(méthyl)-(4-hydroxy)-α-méthyl-benzènebutanamine obtenu à la préparation XXXXIV dans 70 cm3 de diméthylformamide puis après 2 heures d'agitation à - 10ºC, 10 minutes à température ambiante et après avoir abaissé la température à environ - 25ºC, une solution de 4,28 g (0,026 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après 2 heures d'agitation à -25ºC, puis 12 heures d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse par un mélange H2O/glace puis le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 10 g du produit attendu (rendement : 64,3 %) sous forme d'huile
( ºc s 1,5285).
PREPARATION XXXXVI
Obtention de N-(méthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α- méthyl-benzènebutanamine (exemple 28)
A une solution de 6,5 g (0,0155 mole) de N-(1,1- diméthyléthoxycarbonyl)-N-méthyl-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-α-méthyl-benzènebutanamine dans 30 cm3 de chlorure de méthylène à 0ºC est ajoutée une solution de 15 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 15 cm3 de chlorure de méthylène. Après 1 heure sous agitation, l'acide trifluoroacétique est évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est solubilisée dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de potassium, puis à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 4,42 g (rendement : 89,7 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 28') fond à 98ºC. PREPARATION XXXXVll
Obtention de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanoïque
A une solution de 15 g (0,090 mole) d'acide 4-hydroxy- benzènepropanoïque dans 400 cm3 d'éthanol à 95 X on ajoute successivement 38 g (0,275 mole) de carbonate de potassium, 1,4 g d'iodure de sodium puis 25,3 g (0,157 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle. Après 12 heures sous agitation à reflux, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. On obtient un solide pâteux blanc qui est trituré dans une solution d'acide chlorhydrique IN glacée. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 20,5 g (rendement : 76 %) du produit attendu fondant à 94-97ºC.
PREPARATION XXXXVlll Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanamide
A une solution de 10 g (0,0344 mole) d'acide 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanoïque obtenu à la préparation XXXVII dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 4,88 g (0,045 mole) de chloroformate d'éthyle puis à 0ºC, 4,86 g (0,048 mole) de triethylamine. Le mélange obtenu est ensuite maintenu sous agitation pendant 1 heure à 0ºC et est ajouté goutte à goutte sur une solution à 0ºC de 68,9 g (1,53 mole) d'éthylamine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Après 12 heures sous agitation à température ambiante le mélange obtenu est hydrolyse au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 3N glacée. La phase aqueuse obtenue est extraite au moyen de chlorure de méthylène. Les phases organiques obtenues sont rassemblées, lavées successivement au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique IN, d'une solution de soude IN puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées par sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient, après recristallisation d'un mélange toluène/hexane, 5 g (rendement : 46 %) du produit attendu fondant à 119ºC.
PREPARATION XXXXlX
Obtention de N-(éthyl)-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanamine (exemple 27)
A une suspension de 1,1 g (0,029 mole) d' aluminohydrure de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte une solution de 4,43 g (0,0140 mole) de N-éthyl-4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanamide obtenu à la préparation XXXXVIII dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure sous agitation à température ambiante et 2,5 heures à reflux, le milieu reactionnel est refroidi à température ambiante. On ajoute 1,5 cm3 d'eau, 1,5 cm3 d'une solution de soude IN puis 4,5 cm3 d'eau. Le mélange obtenu est soumis à une vigoureuse agitation pendant 1 heure puis filtré sur CéliteR. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,97 g (rendement : 94 %) du produit attendu dont le maléate (exemple 29') fond à 118ºC. PREPARATION L
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-phénol Un mélange de 10 g (0,091 mole) d'hydroquinone, de 14,65 g (0,090 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle et de 25,15 g (0,18 mole) de carbonate de potassium dans 400 cm3 d'éthanol à 95 %, en présence de 0,27 g d'iodure de sodium est porté à reflux 1,5 h sous argon. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous vide. On obtient 16,1 g de cristaux qui sont purifiés par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/3) (v/v). On obtient 5,8 g (rendement : 28 %) du produit attendu qui fond à 117ºC.
PREPARATION LI
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phénoxy- propanone
Un mélange de 6,5 g (0,0277 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-phénol obtenu à la préparation L, de 5,36 g (0,039 mole) de carbonate de potassium, de 0,8 g d'iodure de sodium et de 5,53 g (0,059 mole) de chloroacetone dans l'acétone est porté à reflux sous azote pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré, les eaux-mères sont évaporées puis le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase organique obtenue est lavée à la soude IN, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient 7,8 g (rendement : 96 %) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes qui fondent à 73-74ºC. PREPRATION Lll Obtention de N-méthyl-1-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy] phénoxy]-2-propanamine (exemple 29)
Un mélange de 2,6 g (0,0089 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]phénoxy-propanone obtenu à la préparation LI, de 0,81 g (0,013 mole) de cyanoborohydrure de sodium et de 2,9 g (0,043 mole) de chlorhydrate de méthylamine dans 150 cm3 de méthanol anhydre est agité à température ambiante sous azote pendant 5 heures. Le méthanol est ensuite évaporé sous pression réduite puis le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et de la soude IN. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, lavées à la soude, à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. On obtient 2,80 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 29') fond à 122ºC.
PREPARATION LllI
Obtention de méthanesulfonate de 3-chlorobenzèneéthyle
A une solution de 8,57 g (0,055 mole) de 3- chlorobenzèneéthanol dans 100 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à 0ºC, on ajoute successivement 8,35 g (0,0826 mole) de triethylamine en solution dans le chlorure de méthylène puis, après 15 minutes d'agitation, 10,65 g (0,093 mole) de chlorure de l'acide méthanesuifonique. Après 15 minutes sous agitation à 0ºC, le milieu reactionnel est hydrolyse par une solution d'hydrogénosulfate de potassium dans l'eau glacée. Le produit attendu est extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques obtenues sont lavées à l'eau, puis au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient 13,85 g (rendement ≈ 100 %) du produit attendu sous forme d'huile dont la pureté est jugée suffisante pour poursuivre les synthèses.
PREPARATION LIV
Obtention de 4-[4-[2-(3-chlorophényl)éthyloxy]phényl]- 2-butanone
A une suspension de 0,56 g (0,023 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de diméthylformamide refroidie à -25ºC, on ajoute successivement 2,2 g (0,0134 mole) de 4-(4-hydroxyphényl)-2-butanone, puis après 3 heures sous agitation à -10ºC et après avoir abaissé la température du milieu à -25ºC, 3,5 g (0,0149 mole) de méthanesulfonate de 3-chlorobenzèneéthyle préparé selon la préparation LllI. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 2 heures à -10ºC puis 12 heures à température ambiante puis hydrolyse par un mélange eau/glace. Le produit attendu est extrait au moyen d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'huile qui est purifiée par "flash chromatography" en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle 85/15 puis 80/20 (v/v). PREPARATION LV
Obtention, de N-éthyl-4-[2-(3-chlorophényl)éthyloxy]-α- méthyl-benzènepropanamine (exemple 30)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation XXIII, au départ de 0,33 g (0,00108 mole) de 4-[4-[2- (3-chlorophényl)éthyloxy]phényl]-2-butanone obtenu à la préparation LIV, de 0,900 g (0,011 mole) de chlorhydrate d'éthylamine et de 0,22 g (0,0035 mole) de cyanoborohydrure de sodium, on obtient 0,30 g (rendement : 36 %) du produit attendu sous forme d'huile dont l'oxalate (exemple 30') fond à 90ºC.
PREPARATION LVI
Obtention de l'ester méthylique de l'acide 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzoïque
A une suspension de 3,6 g (0,12 mole) d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylformamide refroidie à 0ºC on ajoute 15,2 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque en solution dans 50 ml de diméthylformamide, 100 ml de diméthylformamide puis, après 1,5 heure sous agitation à 20ºC, 17,7 g (0,11 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle dissous dans 50 ml de diméthylformamide. Après 20 heures sous agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est hydrolyse par un mélange glace/eau (1 litre environ) et le précipité formé est filtré, lavé à l'eau puis à l'hexane et séché sous vide. On obtient, après recristallisation du méthanol, 19,2 g du produit attendu ( rendement : 69 %) fondant à 70 ºC. PREPARATION LVll
Obtention de N-(2-aminoéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzamide (exemple 31)
Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 5 ml de 2-amino-éthylamine sous azote est portée à 130ºC pendant 5 heures puis le milieu reactionnel obtenu est versé dans l'eau. Le précipité formé est filtré et séché puis partagé entre une solution d'acide chlorhydrique IN, du méthanol et de l'acétate d'éthyle. La phase organique isolée est extraite de nombreuses fois par une solution d'acide chlorhydrique IN, puis les phases aqueuses acides sont rendues basiques par addition de soude puis extraites au moyen d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées et évaporées sous pression réduite. On obtient 1,8 g du produit attendu qui est purifié sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange chloroforme/méthanol 9/1 (v/v). On obtient un solide fondant à 94-96ºC (base) dont le chlorhydrate fond à 204-205ºC (rendement : 20 %).
PREPARATION LVIII
Obtention de N-(2-hydroxyéthyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzamide (exemple 32)
Une suspension de 2,76 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzoïque obtenu à la préparation LVI dans 10 ml d'aminoéthanol est chauffée pendant 2 heures à 130ºC. Le mélange reactionnel refroidi est hydrolyse par un mélange acide chlorhydrique lN/glace. On obtient un précipité qui est filtré, lavé à l'eau puis dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium. On obtient 2,63 g de produit blanc cristallisé (rendement : 86 %) qui est recristallisé deux fois du méthanol. On obtient 1,40 g du produit attendu, pur, fondant à 129ºC.
PREPARATION LIX Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- [N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-propanamide
A un mélange de 1,52 g (0,008 mole) d'acide N-(tert- butyloxycarbonyl)-β-aminopropionique et de 1,04 g (0,0096 mole) de chloroformate d'éthyle refroidi à 0ºC, on ajoute 1,05 g (0,0104 mole) de triethylamine puis après 30 minutes sous agitation, 1,8 g (0,008 mole) de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-aniline. Après 2 heures sous agitation à température ambiante, le milieu reactionnel est hydrolyse sur bicarbonate de potassium, extrait au moyen de chloroforme, séché et évaporé sous pression réduite. On obtient 2,7 g du produit attendu (rendement : 84 %) fondant à 148ºC.
PREPARATION LX
Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- amino-propanamide (exemple 33)
Un mélange de 2,6 g (0,00643 mole) de N-[4-[(3- chlorophénjrl)méthoxy]phényl]-3-[N-(tert-butyloxycarbonyl)amino]-propanamide obtenu à la préparation LIX et de 5 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 20 cm3 de chlorure de méthylène est agité 3 heures à température ambiante puis évaporé sous pression réduite. On obtient une huile qui est dissoute dans 30 ml d'eau, puis on ajoute du bicarbonate de sodium solide jusqu'à pH basique. Le solide beige obtenu est filtré et rincé à l'éther. On obtient 1,7 g (rendement : 90 %) du produit attendu dont le fumarate (exemple 33') fond à 180- 182ºC.
PREPARATION LXI Obtention de N-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-3- hydroxypropanamide (exemple 34)
A une solution de 3 g (0,013 mole) de 4-((3- chlorophényl)méthoxy)-benzènamine dans 30 cm3 de toluène on ajoute 4,6 g (0,064 mole) de β-propiolactone et l'on porte à reflux sous agitation pendant 3 heures. Après complet refroidissement du milieu reactionnel, on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de potassium, séchée et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,1 g de cristaux que l'on recristallise successivement du toluène, puis de l'éthanol. On obtient 1,4 g (rendement : 35 %) du produit attendu fondant à 144ºC.
PREPARATION LXII
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène propanol (exemple 35)
Un mélange de 2 g (0,013 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 2,11 g (0,013 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,59 g (0,0259 mole) de carbonate de potassium et de 0,19 g (0,0013 mole) d'iodure de sodium dans 80 cm3 d'éthanol à 95 %, est porté à reflux pendant 2 jours. Le précipité formé est filtré. Les eaux-mères sont évaporées sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'aide de soude IN, puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et enfin à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Après recristallisation du cyclohexane, on obtient 3,2 g (rendement : 89 %) du produit attendu fondant à 54ºC.
PREPARATION LXIII
Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène méthanol (exemple 36)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,2 g (0,016 mole) de 4- hydroxybenzèneméthanol, de 2,6 g (0,016 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,7 g (0,027 mole) de carbonate de potassium et de 0,20 g (0,0135 mole) d'iodure de potassium, on obtient, après recristallisation du mélange toluène/hexane 1/1 (v/v), 3,38 g (rendement : 85 %) du produit attendu fondant à 76ºC.
PREPARATION LXIV
Obtention de 1-(3-méthoxypropyl)-4-[(3-chlorophényl) méthoxy]-benzène (exemple 37)
0,5 g (1,8.10-3 mole) de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzèneméthanol obtenu à la préparation LXIII et 3 cm3 de diméthylformamide sont introduits dans un mélange de 0,06 g (2.10-3 mole) d'hydrure de sodium et de 2 cm3 de diméthylformamide. Le milieu reactionnel obtenu est agité 15 minutes à température ambiante. On obtient une suspension jaunâtre dans laquelle on introduit 0,28 g (2.10-3 mole) d'iodure de méthyle. Après 12 heures d'agitation, le milieu est hydrolyse par de l'eau. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, 0,4 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d'huile.
PREPARATION LXV Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzène éthanol (exemple 38)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 4,9 g (0,035 mole) de 4-hydroxy- benzèneéthanol, de 6,19 g (0,0385 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle , de 10 g ( 0 , 070 mole ) de carbonate de sodium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 5,7 g (rendement : 50 %) du produit attendu fondant à 78ºC.
PREPARATION LXVI
Obtention de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 39)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 3,5 g (0,023 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 4,35 g (0,0253 mole) de chlorure de 3-nitrobenzyle, de 6,5 g (0,045 mole) de carbonate de potassium et de 0,35 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation d'un mélange chloroforme/ pentane, 3,7 g (rendement : 56 %) du produit attendu fondant à 42ºC.
PREPARATION LXVII
Obtention de 4-[(3-cyanophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 40) Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,8 g (0,0184 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 3,6 g (0,0183 mole) de carbonate de potassium et de 0,3 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l'éther isopropylique, 1,8 g (rendement : 36 %) du produit attendu fondant à 64ºC.
PREPARATION LXVIII Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènebutanol (exemple 41)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 2,3 g (0,014 mole) de 4-hydroxy- benzènebutanol, de 2,7 g (0,0168 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle, de 3,5 g (0,025 mole) de carbonate de potassium et de 0,6 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation du cyclohexane, 2 g (rendement : 50 %) du produit attendu fondant à 63ºC. PREPARATION LXIX
Obtention de 4-[[3-(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]- benzènepropanol (exemple 42)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXII, au départ de 1,05 g (0,0069 mole) de 4-hydroxy- benzènepropanol, de 1,68 g (0,0086 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzyle, de 2 g (0,0145 mole) de carbonate de potassium et de 0,11 g d'iodure de sodium, on obtient, après recristallisation de l' hexane, 1 g (rendement : 46 %) du produit attendu fondant à 48ºC.
PREPARATION LXX
Obtention de l'acétate de 4-[(3-nitrophényl)méthoxy]- benzènepropanol (exemple 43) A une solution de 1 g (0,0035 mole) de 4- [(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI dans 15 cm3 de pyridine, on ajoute 2 cm3 (0,021 mole) d'anhydride acétique. Le milieu reactionnel obtenu est agité 12 heures à température ambiante, puis hydrolyse par une solution d'acide chlorhydrique IN à 0ºC. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée au moyen d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. On obtient, après recristallisation de l'éthanol à 95 X (v/v), 0,8 g (rendement : 70 %) du produit attendu fondant à 65ºC. PREPARATION LXXI
Obtention de l'acétate de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]- benzènepropanol (exemple 44)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXX, au départ de 2 g (0,0072 mole) de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXII et de 4,4 g (0,043 mole) d'anhydride acétique, on obtient, après recristallisation de l'hexane, 2 g (rendement : 87 %) du produit attendu fondant à 36ºC.
PREPARATION LXXII
Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3- chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 45) 1,3 g (0,0108 mole) de chlorure de diméthyl-2,2- propanoyle sont ajoutés à 0ºC à une solution de 2 g de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation. LXII dans 15 cm3 de pyridine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Le produit attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique IN, d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane 3/7 (v/v), on obtient 1,6 g (rendement : 61 %) du produit attendu sous forme d'huile. PREPARATION LXXIII
Obtention de diméthyl-2,2-propanoate de 4-[(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol (exemple 46)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXXII, au départ de 1,28 g (4,45.10-3 mole) de 4-[(3- nitrophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI et de 0,8 g (6,68.10-3 mole) de chlorure de diméthyl-2,2-propanoyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange éther/hexane 3/7 (v/v), 1,3 g (rendement : 80 %) du produit attendu sous forme d ' huile .
PREPARATION LXXIV
Obtention de 1-(4-méthoxypropyl)-4-[(3-cyanophényl) méthoxy]-benzène (exemple 47)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation LXIV, au départ de 1 g (0,0037 mole) de 4-[(3- cyanophényl)méthoxy]-benzènepropanol obtenu à la préparation LXVI, de 0,12 g (0,005 mole) d'hydrure de sodium et de 0,765 g (0,0054 mole) d'iodure de méthyle, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen d'éther, 0,85 g (rendement : 81 %) du produit attendu sous forme d'huili. PREPARATION LXXV
Obtention de 4-[4-[(3-chlorophényl)méthoxy]phényl]-2- butanone
3,84 g (0,16 mole) d'hydrure de sodium sont ajoutés à -25ºC dans un mélange de 20 g (0,1218 mole) de 4- hydroxyphényl-2-butanone dans 100 cm3 de diméthyl formamide. Après 2 heures d'agitation à -10ºC, 21,57 g (0,134 mole) de chlorure de 3-chlorobenzyle sont ajoutés au milieu reactionnel à -25ºC. Après 12 heures sous agitation, le milieu reactionnel est hydrolyse sur un mélange glace/eau. Le précipité formé est recristallisé de l'hexane. On obtient 27,68 g (rendement : 78,7 %) du produit attendu fondant à 87ºC.
PREPARATION LXXVI Obtention de 4-[(3-chlorophényl)méthoxy]-α-méthyl- benzènepropanol (exemple 48)
A un mélange de 6 g (0,02 mole) de 4-[4-[(3- chlorophényl)méthoxy]phényl]-2-butanone obtenus à la préparation LXXV dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute 0,86 (0,023 mole) de tétrahydroborure de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu reactionnel est hydrolyse sur un mélange de 5 g de chlorure d'ammonium solide, 1 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther. Le précipité obtenu est filtré. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Après recristallisation d'un mélange éther isopropylique/hexane, on obtient 5,5 g (rendement : 83,3 %) du produit attendu sous forme de crisaaux blancs fondant à 62ºC. On a regroupé dans les tableaux I à III ci-après un certain nombre de produits selon l'invention.
On a résumé dans le tableau IV ci-après les résultats des essais biochimiques entrepris avec les composés selon l'invention.
Mesure de l'inhibition des activités des MAO-A et MAO-B de cerveau de rat in vitro : Les activités des MAO-A et MAO-B sont déterminées dans le cerveau de rat Wistar mâle selon la méthode décrite par DOSTERT Ph. et al (J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35 : 161-165). La sérotonine (5-HT = 480 μM) et la B-phényléthylaminé (β-PEA = 12 μM) sont utilisées respectivement comme substrat vis-à-vis de la MAO-A et de la MAO-B.
L'effet inhibiteur de tous les produits testés est déterminé après différents temps de préincubation à 37ºC entre le produit et l'enzyme, notamment 60 minutes.
La puissance inhibitrice est donnée par l'IC 50 (concentration en mole/1 de produit qui inhibe de 50 % l'activité témoin).
La sélectivité des produits pour l'effet IMAO(B) par rapport à l'effet IMAO(A) est donnée par le rapport .
Les produits selon l'invention sont utiles en thérapeutique. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association avec des précurseurs de mono-amines biogènes, tels que le tryptophane, la 1-dopa ou la phénylalanine, ainsi qu'en association avec des excipients physiologiquement acceptables, notamment dans certains états dépressifs et dans les pathologies liées aux processus dégénératifs dus à l'environnement ou à l'âge, comme par exemple la maladie de Parkinson et les démences séniles et les prédémences séniles.

Claims

REVENDICATIO NS
1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par : les composés de formule : (CH2)n-[CH-(CH3)]p-Z (Io) dans laquelle
- R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe cyano, un groupe nitro ou un- groupe trifluorométhyle,
X représente un groupe -(CH2)2O- ou un groupe -CH2O-,
- Z représente
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2)v -CH2 OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 avec la condition supplémentaire que, lorsque X représente le groupe CH2O, n = 1, p = 1 et R représente le groupe 4-Cl ou le groupe 3-Cl, alors l'un au moins des groupes R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ; - l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et
P = 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe XHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,
les sels d'addition formés avec le groupe NR1 R2 ; (ii) un groupe OR3 (où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe aikyie en C1-C4) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 1,
2 ou
3 et p = 0 ou 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0 , 1, 2 ou 3, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2. 3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe ( CH2 )2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1 et Z représente un groupe NR1 R2.
5. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = O et Z représente un groupe NR1 R2.
6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0 et Z représente un groupe OR3.
7. Composé selon ia revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, 1 représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0 et 2 représente un groupe NR1 R2.
8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe XHCO, n = 2, p = 0 et Z représente un groupe OR3.
9. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3, p = 0 et Z représente un groupe OR3.
10. Composé selon ia revendication 1 caractérisé en ce que représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 2, p = 1 et Z représente un groupe OR3.
11. Compose selon la revendication 1 caractérisé en ce que X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 3 , p = 0 et Z représente un groupe XR1 R2.
12. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physioiogiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par : les composés de formule :
Y-(CH2)n-[CH-(CH3)]p-Z (l) dans laquelle : R représente un atome d'halogène, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe eyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorαmethyle,
A représente un groupe - ( CH2 )2O- ou un groupe -CH2O-,
- Z représente
(i) un groupe NR1 R2 (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -(CH2 )v-CH2OH où v est égal à 1, 2 ou 3, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont iiés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second héteroatome choisi parmi N, 0 et S 1 et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 0, 1, 2 ou c et p = 0 ou 1 ;
- l'atome d'oxygène, auquel cas n = 1 et
- ie groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0 ; et,
les sels d'addition formes avec le groupe XR1R2; (ii) un groupe OR3 ( où R3 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4) et Y représente
- une liaison simple, auquel cas n = 1, 2 ou 3 et p = 0 ou 1 ;
- le groupe CONH ou le groupe NHCO, auquel cas n = 2 et p = 0.
13. utilisation d'une substance choisie parmi l'ensemble constitue par les composes de formule I et leurs sels d'addition non toxiques pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique en tant qu'agent IMAO vis-à-vis des états dépressifs et des pathologies liées aux processus dégéneratifs.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble des méthodes constituées par
(A) pour l'obtention des composes de formule 1 où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 0, p = 1, Z représente un groupe XR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyie de formule : ou R a la signification indiquée ci-dessus, peur obtenir un éther de formule
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite ia cétone de formuxe IV par le formamlde pour obtenir un compose de formule :
où ci a la signification indiquée ci-dessus, c) on procède à une déformylation du composé de formule V par action de l'acide chlorhydrique a une température comprise entre la température ambiante ( 15-25ºC) et ia température d'ébullition du milieu reactionnel, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2 O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci- dessus, d) si nécessaire, on procède a une mono- ou une di- aikylation par action d'un composé mono ou di-haicgené, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert-butyl-dicarbonate de formuxe O[CO2C(CH3 )3]2, puis alkyiation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 0 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue ;
(Bj pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2, R représente un halogène ou un groupe alkoxy en C1-C4 et R1, R2 ont les significations indiquées ci-dessus, ai on soumet le phénol ue formule :
a une substitution nucléophile par un chlorure de benzyie de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on traite l'aldéhyde de formule VII par le nitroethane pour obtenir un composé de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, c) on réduit ie nitro-aicene VIII ainsi obtenu, notamment en présence d'aluminohydrure de lithium pour obtenir un composé de rormuie I où X représente ie groupe CH2O, 1 représente une liaison simple, p = 1 , a = 1, R1 = R2 = H et R a la signification indiquée ci-αessus, d) si nécessaire, on procède à une mono- ou une di-aikylation, notamment par action d'un composé mono ou di-halogéné, ou par protection du groupement amino, notamment au moyen de di-tert- butyi-dicarbonate, puis alkylation suivie (i) d'une réduction ou (ii) d'une déprotection suivie d'une seconde alkylation, pour obtenir un composé de formule I où X représente ie groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, e) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi ootenue;
(C) pour l'ootention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O ou le groupe (CH2 ) 2 O , Y représente une liaison simple, n = 2 ou 3, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus,
a; on soumet le pnenol de formule ou n =2 ou 3, à une substitution nucléophile par un composé de formule : où u et R ont les significations indiquées ci- dessus et ou L représente un groupe labile, comme par exemple l'atome de chlore ou le groupe mésyle, pour obtenir un éther de formule : où n = 2 ou 3 et R a la signification indiquée ci- dessus, b) on soumet la cétone X ainsi obtenue à une animation réductrice pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 2 ou 3 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire, on salifie amine ainsi obtenue;
(D) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet l'hyoroquinone de formule : à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un éther de formule : où R a ia signif ication indiquée c i-dessus , b) on soumet ie phénol XII ainsi obtenu à une substitution nucléophile par la chloroacetone de formule :
pour obtenir un étner de formule :
où R a ia signification indiquée ci-dessus,
C) on soumet la cétone XIV ainsi obtenue à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule l où X représente ie groupe CH2O, Y représente l'atome d'oxygène, n = 1, p = 1, Z représente un groupe XR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue;
(E) pour l'obtention des composés de formule I où X représente ie groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n = 1, 2, 3 ou 4, p = 1, Z représente un groupe NR1 R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquéesci-dessus a) on soumet la cétone de formule
où n est égal à 1, 2, 3 ou 4 à une amination réductrice pour obtenir un composé de formule :
où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, b) le composé de formule XVI est soumis à une déméthylation, notamment en présence d'un acide pour obtenir un phénol de formule : où n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on procède à une protection du groupement amino, notamment au moyen de diterbutyldicarbonate pour obtenir un phénol de formule :
(XVIII) où n a la signification indiquée ci-dessus et où R'1 et R'2 ont les significations indiquées ci- dessus ou peuvent représenter un groupe protecteur, notamment le t-butyloxycarbonate, d) le phénol de formule XVIII est soumis à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule :
où R, n, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, e) si nécessaire on procède à une déprotection pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, p = 1, n = 1, 2, 3 ou 4, Z représente un groupe NR1R2 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, f) si nécessaire, on salifie l'aminé ainsi obtenue;
(F) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2 , p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet le phénol de formule : à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un éther de formule :
où R a la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet l'ester ainsi obtenu à une substitution nucléophile par une base de formule :
H2N-(CH2)2-Z' (XXII)
où Z' représente un groupe OH ou un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci- dessus où représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxycarbonate, c) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe CONH, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OH et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, d) si nécessaire, on salifie l'aminé obtenue quand Z' représente un groupe NR1R2 ;
(G) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n = 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR'3 où R'3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R, R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet une aminé de formule
(XXIII) où R a la signification indiquée ci-dessus, à une acylation par un composé de formule :
0
A—C-(CH2)2-Z'' (XXIV)
où A représente un atome d'halogène, un groupe OH ou une liaison simple, Z" représente un atome d'oxygène lié par A au groupe CO lorsque A représente une liaison simple ou Z" représente un groupe NR1R2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus ou représentent un groupe protecteur, notamment le groupe t-butyloxy carbonate, ou Z" représente un groupe OR'3 où R'3 a la signification indiquée ci-dessus, b) si nécessaire on déprotège le composé ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente le groupe NHCO, n s 2, p = 0, Z représente un groupe NR1 R2 ou un groupe OR'3 et R, R1, R2 et R'3 ont les significations indiquées ci-dessus, c) si nécessaire on salifie l'aminé ainsi obtenue quand Z représente un groupe NR1 R2 ;
(H) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal a 1, 2, 3 ou 4, p = 0, Z représente un groupe OR3 et R, R3 ont les significations indiquées ci-dessus, a) on soumet le phénol de formule : (XXV) où n a la signification indiquée ci-dessus, à une substitution nucléophile par un chlorure de benzyle de formule :
(III)
où R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente l'atome d'hydrogène, b) si nécessaire, on soumet le composé ainsi obtenu :
(i) à une alkylation, notamment par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1- C4, ou
(ii) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4.
(I) pour l'obtention des composés de formule I où X représente le groupe CH2O, Y représente une liaison simple, n est égal à 2, p = 1, Z représente le groupe OR3 et R1, R3 ont les significations indiquées ci- dessus, a) on soumet le phénol de formule :
à une substitutio'n nucléophile par un chlorure de benzyle de formule : où R à la signification indiquée ci-dessus, b) on soumet la cétone ainsi obtenue à une réduction, notamment par action du tétrahydroborure de sodium, c) si nécessaire on soumet le composé ainsi obtenu :
(i) à une alkylation, par exemple par action d'un iodure d' alkyle, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, ou
( ii ) à une estérification, notamment par action d'un anhydride ou d'un chlorure d'acide, pour obtenir un composé de formule I où R3 représente un groupe -COalk- où alk représente un groupe alkyle en C1-C4 .
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