EA034539B1 - Фармацевтическая композиция, включающая тадалафил и тестостерон или его аналог - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая тадалафил и тестостерон или его аналог Download PDF

Info

Publication number
EA034539B1
EA034539B1 EA201400423A EA201400423A EA034539B1 EA 034539 B1 EA034539 B1 EA 034539B1 EA 201400423 A EA201400423 A EA 201400423A EA 201400423 A EA201400423 A EA 201400423A EA 034539 B1 EA034539 B1 EA 034539B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
testosterone
analogue
tadalafil
sexual
hours
Prior art date
Application number
EA201400423A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400423A1 (ru
Inventor
Ян Йохан Адриан Тейтен
Йоханнес Мартинус Мария Блумерс
Original Assignee
Эб Ип Либридо Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эб Ип Либридо Б.В. filed Critical Эб Ип Либридо Б.В.
Publication of EA201400423A1 publication Critical patent/EA201400423A1/ru
Publication of EA034539B1 publication Critical patent/EA034539B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к области женской половой дисфункции. В частности, оно относится к фармацевтической композиции, включающей тадалафил и тестостерон или его аналог, обеспечивающей высвобождение активных ингредиентов, по существу, в одно и то же время, где указанный тестостерон или его аналог предоставляется подъязычно таким образом, что существует краткосрочный пик тестостерона или его аналога в кровообращении субъекта, которому его вводят таким образом, что пиковые эффекты тестостерона или его аналога и тадалафила перекрываются, по меньшей мере, частично.

Description

Изобретение относится к области половой дисфункции у женщин. В частности, оно относится к влиянию комбинации тестостерона или его аналога и тадалафила на сексуальное здоровье женщин с женской половой дисфункцией (ЖПД; FSD) (такой как нарушение полового возбуждения у женщин (FSAD; НПВЖ) или нарушение полового влечения у женщин (FSDD; НПВЖ)). Оно, кроме того, относится к влиянию комбинации тестостерона или его аналога и соединения, способного, по меньшей мере, частично подавлять сокращение гладкой мускулатуры, например соединения, способного, по меньшей мере, частично подавлять адренергический тонус.
К женской половой дисфункции относятся различные патологические расстройства и снижение половой функции, включая отсутствие интереса к сексуальной активности, повторяющаяся невозможность достичь или поддерживать половое возбуждение, неспособность достичь оргазма после достаточного возбуждения.
При недавнем исследовании установлено, что 43% женщин в США страдают половой дисфункцией. Низкое сексуальное желание (частота выявления 22%) и проблемы с половым возбуждением (частота выявления 14%) относятся к наиболее обычным категориям половой дисфункции у женщин. Эти категории удобны для обеспечения рабочих определений и приняты в лексиконе исследователей и терапевтов. Однако может быть некорректным допущение о том, что эти расстройства полностью независимы одно от другого. Как изучение отдельных случаев расстройств, так и эпидемиологические исследования показывают, что эти расстройства могут перекрывать друг друга и могут быть взаимозависимы. В некоторых случаях возможна вероятность определения главного расстройства, которое приводит к другим, но во многих случаях это невозможно.
В нескольких исследованиях показано, что селективные ингибиторы фосфодиестеразы типа 5 (ФДЭ5) улучшают эректильную функцию у мужчин с эректильной дисфункцией, обычно до близко к нормальной функции (15). В пенисе оксид азота (NO) выделяется из нервов и эндотелия, вызывает продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ представляет ключевой механизм расслабления гладкой мускулатуры, необходимого для того, чтобы вызвать эрекцию. Этот нуклеотид гидролизуется фосфодиэстеразой, вследствие чего основная активность в пещеристом теле связана с ФДЭ5. Поэтому при половой стимуляции действие NO/цГМФ на эректильную функцию будет усиливаться ингибиторами ФДЭ5. Гениталии у обоих полов имеют общее эмбриональное происхождение. Недавно было показано, что клитор состоит из комплекса эректильной ткани, который помещен в переднюю вагинальную стенку (O'Connel et al., 1998). Клиторная эрекция и передняя стенка влагалища имеют высокую степень участия в половом возбуждении и половом ответе у женщин. Недавно было показано, что силденафил - ингибитор ФДЭ5, улучшает активность у сексуально активных женщин. Кроме того, недавно обнаружено, что расслабление гладкой мускулатуры и прилив крови к клитору у крыс вызывается такими же интра- и экстраклеточными механизмами, что и при эрекции пениса (Gragasin, et al., 2004).
Хотя как у мужчин, так и у женщин похожий специальный сосудистый механизм участвует в реакции гениталий, повышение амплитуды вагинальной пульсации (АВП) нельзя рассматривать как эквивалент эрекции. Необходимым, но недостаточным состоянием для эрекции является расширение артерий и получаемый в результате приток крови. В пенисе существуют пещеристые тела (тело) (два) и губчатое тело (одно), содержащие небольшие неправильной формы камеры (сосудистые пространства). Гладкие мышцы в синусоидальных стенках пещеристых тел в норме тонически сокращены под контролем активного симпатического (адренергического) тонуса. Расслабление кавернозных гладких мышц пещеристого тела приводит к заполнению камер кровью и увеличению их размеров, что будет сопровождаться эрекцией. Хотя точные механизмы неизвестны, симпатическая иннервация и парасимпатическая, управляемая НАНХ (NANC, не холинергическими не адренергическими) нервами, иннервация (оксид азота), как полагают, представляют плавные медиаторы при расслаблении гладких мышц этих тел. В пенисе симпатическая иннервация в кровеносных сосудах является немногочисленной, тогда как трабекулярные гладкие мышцы богато иннервированы этой системой. В противоположность этому кровеносные сосуды пениса богато иннервированы парасимпатической системой, тогда как иннервация трабекулярных гладких мышц этой системой является немногочисленной. Следовательно, существуют относительно независимые эффекты этих двух частей периферической нервной системы на процессы, участвующие в появлении эрекции. Начало расширения артерий пениса и последующее увеличение потока крови в пещеристую ткань регулируется парасимпатической нервной системой (начало повышения этой холинергической активности зависит от сигналов головного мозга). Однако без расслабления гладких мышц не будет происходить эрекции. Восстановление симпатического тонуса и являющееся следствием этого расслабление гладких мышц, по-видимому, является относительно независимым предварительным условием начала эрекции. Таким образом, эрекция пениса происходит в ответ на повышенную активность сакральной парасимпатической иннервации и сниженной активности симпатических метаболических путей. В пенисе окись азота, выделяемая НАНХ нервами и эндотелием, вызывает продукцию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ является ключевым механизмом в расслаблении гладких мышц, необходимым для того, чтобы вызвать эрекцию. На продукцию и выделение NO могло влиять снижение активности симпатической ветви, например, посредством получаемого снижения гетеротропного подавления парасимпатической ветви, которое опосредуется тем же самым постганглионным симпатическим
- 1 034539 ганглием.
Для лечения полового расстройства у женщин был предложен и применен ряд разных способов лечения с большей или меньшей степенью успеха. Эти методы лечения были или не полностью успешны, или обладают побочными эффектами, которые вряд ли приемлемы. Данное изобретение представляет многочисленные новые комбинации терапевтических веществ, предпочтительно, даваемых по особой подходящей схеме дозировки, причем эта комбинация является эффективной и не дает серьезных побочных действий.
Таким образом, данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую тадалафил и тестостерон или его аналог для лечения женской половой дисфункции, причем указанный тестостерон или его аналог и тадалафил высвобождаются по существу в одно и то же время, и, причем указанный тестостерон или его аналог дают так, что существует пик тестостерона или его аналога в кровообращении у пациентки, которой он назначен. В соответствии с частью данного изобретения, хотя и не предполагается быть связанными теорией, но необходимо действие на центральную нервную систему и периферическую нервную систему, посредством чего обеспечивается сигнал тестостерона или его аналога в центральную нервную систему (обладающего тем же видом действия), а периферический сигнал обеспечивается тадалаоилом. В соответствии с данным изобретением уровень свободного тестостерона должен представлять пик уровня в плазме свободного тестостерона, равный, по меньшей мере, примерно 0,010 нмоль/л, который будет обычно иметь место между 1 и 20 мин после введения тестостерона. Примерно через от трех с половиной до пяти с половиной часов после этого пика тестостерона в плазме, происходит пик действия тестостерона, т.е. существует срок запаздывания действия тестостерона на реакцию гениталий у сексуально активных женщин. До недавнего времени полагали, что тадалафил нужно вводить за пару часов после тестостерона, чтобы он был, по меньшей мере, эффективен при лечении ПДЖ. Однако в настоящее время открыто, что тестостерон или его аналог и тадалафил могут высвобождаться в, по существу, одно и то же время (что приводит к перекрыванию действия тадалафила и действия тестостерона), и что это дает в результате лечение ПДЖ.
Термин по существу в одно и то же время нужно понимать, как обозначающий, что предпочтительно тестостерон или его аналог и тадалафил высвобождаются у пациентки, которую нужно лечить, с интервалом в пределах 30 мин один от другого, предпочтительно 25-30 мин, более предпочтительно 2025 мин, еще предпочтительнее 15-20 мин или 10-15 мин и наиболее предпочтительно два соединения высвобождаются у пациентки с интервалом в пределах 5-10 мин один от другого.
В зависимости от препарата тестостерона или его аналога и в зависимости от препарата тадалафила существуют разные возможности. Например, из тестостерона (или его аналога) и тадалафила, изготавливают лекарственные формы с обеспечением высвобождения активного соединения через несколько часов (например, 2 ч) после введения (т.е. с отсроченным высвобождением) таким образом, что они высвобождаются по существу в одно и то же время, например, с интервалом в пределах 30 мин один от другого. Если с тестостероном (или его аналог) и тадалафилом изготавливают лекарственные формы таким образом, что эти препараты нужно принимать, по меньшей мере, за 3-4,5 ч плюс время высвобождения (в этом примере 2 ч) перед сексуальной активностью. Специалисту в данной области ясно, что в зависимости от размера срока, занятого сексуальной активностью, возможны изменения точного момента введения препаратов. Эти варианты охватываются данным изобретением. Однако можно изготовить такую лекарственную форму с тестостероном (или его аналогом) и тадалафилом, что они оба по существу высвобождаются при введении. В таком случае препараты нужно принимать примерно за 3-4,5 ч перед сексуальной активностью. Кроме того, с тестостероном (или его аналогом) и тадалафилом можно изготовить отдельные лекарственные формы (и в этом случае препараты можно принимать в одно и то же врем или последовательно), или с этими соединениями можно изготовить одну и ту же лекарственную форму, и в этом случае соединения принимают в одно и то же время. Специалисту в данной области должно быть ясно, что может быть произведен ряд изменений в препаратах, которые входят в объем данного изобретения. В предпочтительном воплощении тестостерон (или его аналог) и тадалафил вводят или принимают в одно и то же время, снижая тем самым риск забывчивости приема одного из препаратов (совсем или во время) и с повышением, таким образом, изменения эффективности лечения. Однако, ясно, что в случае, когда нужно лечить пациента-женщину очень точно в отношении приема лекарственных препаратов, тестостерон (или его аналог) и тадалафил можно применять также отдельно по времени. В описанных выше воплощениях нужно позаботиться о том, чтобы высвобождение активных ингредиентов (т.е. тадалафила и тестостерона) является таким, что они высвобождаются по существу в одно и то же время.
Теперь, когда известно, что действие тадалафила происходит в течение 12-36 ч, возможно также первое высвобождение тадалафила и позже тестостерона. Предпочтительно, когда тестостерон высвобождается самое позднее за 3-4,5 ч перед тем, как начинается снижение действия тадалафила, которое происходит примерно через 12-24 ч.
Поэтому еще в одном воплощении данное изобретение представляет использование комбинации тестостерона или его аналога и тадалафила при изготовлении лекарственного средства для лечения ПДЖ, причем тадалафил высвобождается или его вводят пациентке перед тестостероном или его анало- 2 034539 гом, и, причем указанный тестостерон или его аналог дают так, что существует пик концентрации тестостерона или его аналога в кровообращении у пациентки, для которой он применяется. Предпочтительно, тадалафил высвобождается за 2-14 ч, более предпочтительно 4-12 ч, а наиболее предпочтительно за 6-10 перед тестостероном или его аналогом. Такой подход очень подходит для сексуальной активности утром. Вечером перед желаемой сексуальной активностью вводят/принимают тадалафил в таком препарате, из которого он высвобождается при введении или в пределах, например, 1 ч после. Тестостерон представлен так, что он высвобождается через 6-10 ч. Высвобождение регулируется таким образом, что через 3-4,5 ч женщина, о которой идет речь, просыпается и побуждается к сексуальной активности.
Тестостерон, предпочтительно, дают в препарате, у которого существует (краткосрочный) (высокий, т.е. 10-100 кратное превышение нормальных уровней тестостерона в сыворотке) пик тестостерона в кровообращении у пациентки у которой он применяется. Термин краткосрочный означает, что существует отчетливое повышение уровня тестостерона в сыворотке и поимерно через 1-20 мин после введения получают пик уровня тестостерона в сыворотке. Пик уровня в сыворотке резко снижается, и через 120 мин уровень тестостерона в сыворотке возвращается снова к уровню тестостерона перед введением. Поэтому данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, при котором тестостерон или его аналог представлен в форме подъязычного препарата, предпочтительно, подъязычного препарата, содержащего циклодекстрин в качестве носителя. Другим примером подходящего пути введения является путь введения защечно через слизистую оболочку или интраназально, который может быть также осуществлен с использованием циклодекстринового препарата или других обычных наполнителей, разбавителей и тому подобного. Типичный пример препарата представлен гидроксипропил-бетациклодекстринсм, но в данной области технологии существуют другие обычные наполнители, разбавители и тому подобное для получения препарата, содержащего тестостерон или его аналог, который высвобождает по существу весь тестостерон во время одного короткого выброса. Указанный выброс будет обычно происходить за короткий интервал времени (например, за 60-120 с, более предпочтительно за 60 с) после введения, приводя к максимальным уровням тестостерона в крови примерно через 1-20 мин. В предпочтительном воплощении фармацевтический композиция предназначена для подъязычного введения, и еще более предпочтительно, когда указанная композиция включает циклодекстрин, такой как гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Типичный образец предпочтительного примера тестостерона (для 0,5 мг тестостерона) состоит из 0,5 мг тестостерона, 5 мг гидроксипропил-бета-циклодекстринов (носитель), мг этанола и 5 мл воды, но каждое из количеств этих веществ могло бы быть выше или ниже.
Тестостерон в кровообращении обычно связан ССГГ (связывающим стероидные гормоны глобулином; SHBG) и альбумином. Важно, что пик уровня тестостерона в плазме, как определено в данном изобретении, представлен и рассчитан по свободному тестостерону, поэтому в виде фракции не связанной альбумином или ССГГ. Таким образом, даваемая доза тестостерона должна быть достаточно высокой для того, чтобы насытить альбумин и ССГГ (т.е. концентрация тестостерона должна быть достаточно высокой, чтобы перекрыть полное связывание тестостерона ССГГ или альбумином), или должен быть предусмотрен другой путь преодоления связывания альбумином или ССГГ, такой как использование конкурентного по отношению к сайту связывания тестостерона на ССГГ вещества.
В отношении данного изобретения предпочтительными путями введения являются те, которые являются наименее инвазивными (например, пероральный, через слизистую оболочку щеки или интраназальный). На мотивацию в отношении сексуального поведения не должны отрицательно влиять инвазивные пути введения.
Заявленная фармацевтическая композиция обеспечивает высвобождение тадалафила и тестостерона или его аналога, по существу, в одно и то же время или обеспечивает высвобождение тадалафила до высвобождения тестостерона или его аналоге, таким образом, что пиковые эффекты тестостерона или его аналога и тадалафила перекрываются, по меньшей мере, частично.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть представлена как лекарственная форма, где указанный тестостерон предоставлен подъязычная лекарственная форма.
Указанная подъязычная лекарственная форма тестостерона включает циклодекстрин.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей тадалафил и тестостерон или его аналог, обеспечивающей высвобождение активных ингредиентов по существу в одно и то же время, где указанный тестостерон или его аналог предоставляется подъязычно таким образом, что существует краткосрочный пик тестостерона или его аналога в кровообращении субъекта, которому его вводят таким образом, что пиковые эффекты тестостерона или его аналога и тадалафила перекрываются по меньшей мере частично.
В предпочтительном воплощении указанная композиция, содержащая тестостерон, рассчитана на то, что весь тестостерон высвобождается по существу сразу (например, в пределах 60 с) в намеченное место. Указанный композиция предпочтительно, содержит инструкции по использованию фармацевтической композиции, содержащей тестостерон, и фармацевтического препарата, содержащего тадалафил, за 3,5-4,5 ч перед сексуальной активностью. Специалисту в данной области ясно, что композиция содержит эффективное количество каждого активного ингредиента. Композиция может включать подъязычный препарат тестостерона или его аналога и таблетку или другой препарат, содержащий тадалафил.
- 3 034539
Количество тестостерона на фармацевтическую композицию, содержащую тестостерон, составляет по меньшей мере 0,3 мг тестостерона, а самое большее, 2,5 мг тестостерона. Могут быть необходимы более высокие и более низкие дозы в зависимости от уровней альбумина и СПГГ (связывающего половые гормоны глобулина; SHBG) и веса пациентки, которую нужно лечить. Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил, содержит по меньшей мере 5 мг тадалафила и самое большее 20 мг тадалафила. И опять, эта доза может изменяться в зависимости от веса пациентки. По причинам, уже представленным в общих чертах выше, набор по данному изобретению может дополнительно включать соединение, способное конкурировать с тестостероном (или его аналогом) в отношении связывания с СПГГ.
Тестостерон известен также под химическим названием 17-(3-гидроксиандрост-4-ен)-3-он, который может быть получен разными путями; его можно выделить из природных источников и очистить или получить синтетически любым способом. Термин или его аналог включает любой пригодный метаболит или предшественник тестостерона, например, метаболит дигидротестостерон. Если используют аналог тестостерона, описанные здесь интервалы времени могут подвергаться некоторым изменениям, но это может быть легко установлено специалистом в данной области без каких-либо чрезмерных усилий.
Тадалафил химически называется как пиразино[1',2',1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-(6R,12aR)-В дополнение к активному ингредиенту, тадалафилу, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: натрийкроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, оксид железа, монэгидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин. Как уже в общих чертах описано выше, таблетки могут приниматься как таковые или изготавливаются в рецептуре, например, препарата с длительным высвобождением.
Чтобы дополнительно повысить эффекты композиции, кроме того, можно использовать средства для познавательного воздействия и стимуляции. Такая информация может быть представлена на любом носителе данных (бумага, CD, DVD), пассивном или интерактивном, или может быть связью с вебсайтом, по меньшей мере, частично предназначенным для целей указанной познавательной стимуляции. Иногда предпочтительно представить указанную когнитивную стимулирующую информацию подсознательно, например, путем воздействия на подсознание.
Чтобы дополнительно усилить эффекты фармацевтической композиции данного изобретения, к указанной композиции может быть добавлено вещество, которое стимулирует мезолимоический допаминергический метаболический путь у пациента. Этот метаболический путь относится к относительно другому виду системы подкрепления, которая помогает обеспечению усиления при стремлении к поощрению, входящем в сексуальное поведение. Примерами таких соединений являются апоморфин, агонист допамина D2; арипразол, частичный агонист допамина D2; перголид, неселективный агонист допамина (DA), прамипексол, новый агонист допаминовых рецепторов с предпочтением в отношении D3 по сравнению с D2 и D4 рецепторами; бромокриптин, неселективный агонист допамина (DA); ропинирола гидрохлорид, неэргслиновый агонист допамина с относительно высокой специфичностью in vitro и полной собственной активностью для подвидов рецепторов D2 и D3; он связывается с большей аффинностью с подвидами рецепторов D3, чем с D2 или D4; роксиндол, сильный (ауторецептор) - селективный D3 допаминовый агонист; каберголин, допаминовый D2 агонист; лизурид, неселективный допаминовый (DA) агонист и ауторецепторные антагонисты; (+)-AJ76, D3-предпочтительный допаминовый (DA) ауторецепторный антагонист; (+)-UH232, стимулятор допаминергической передачи, который может преимущественно быть антагонистом ауторецепторов допаминовых нервных окончаний, а также блокаторы обратного захвата; бупропион, ингибитор нейронного захвата норэпинефрина, серотонина и допамина; аминептин, (относительно) селективный ингибитор обратного захвата допамина; GBR 12909 (ваноксерин), ингибитор обратного захвата допамина; и амантадин; антагонист рецепторов NMDA и ингибитор обратного захвата допамина.
Чтобы дополнительно повысить эффекты фармацевтической композици данного изобретения (необязательно) добавляют вещество, которое подавляет центральный и периферический адренергический тонус, т.е. подавляет или уменьшают центральные или периферические экстраклеточные концентрации норэпинефрина. Активация альфа-2-адренорецепторов, расположенных в центральной нервной системе приводит к подавлению симпатического тонуса. Примеры таких соединений являются клонидин, агонист альфа-2-адренорецепторов; имидазолин, частичный агонист альфа-2-адренорецепторов; и дексмедетомидин, агонист альфа-2-адренорецепторов. Антагонизм альфа-1-адренергических рецепторов на периферии блокирует эффекты адренергического тонуса (норэпинефрина). Примерами таких соединений являются празозин, тимоксамин (моксисилит), NMI-870, HMP12 или фентоламин.
Низкое сексуальное желание, проблемы с половым возбуждением и затруднения с оргазмом являются кандидатами для психофармакологического лечения. Эти категории сексуальных проблем связаны также с тремя (переходными и перекрывающимися) фазами сексуальной реакции у человека (сексуальное желание, половое возбуждение и оргазм), которые регулируются функциями относительно независимых нейромедиаторов.
Традиционно, мотивированное поведение было разделено на влечение и консумматорные компоненты. Действия, направленные на получение поощрения и удовлетворения, относятся к компоненту
- 4 034539 влечения. Основной мотивационный процесс влечения является врожденной функцией головного мозга и, в частности, сзязан с предиктивным значением стимулов для поощрения. Переработка мотивационно значимой информации (т.е. стимулов, предсказывающих поощрение) вызывает повышение активности мезо-прилежащей допаминергической (DA) системы (т.е. DA нейронов вентральной покрышечной области (VTA), иннервирующей прилежащее ядро (NAS)), компонент мезолимбической допаминовой системы. Активность этой системы повышается во время поведения мягкого подхода, когда предвидится поощрение, относящееся к половому акту2. Усиливающаяся активность этих допаминергических метаболических путей облегчает сексуальную мотивацию, в частности, предваряющее половое поведение3. Арипразол является, среди прочих, примером лекарственного препарата, который влияет на допаминергические метаболические пути, и его можно использовать в комбинации с тестостероном или его аналогом и ингибитором PDE5 для воздействия на сексуальные мотивацию и поведение. Арипразол является высокоаффинным частичным агонистом допаминовых D2 рецепторов и серотониновых 5-НТ1а рецепторов и антагонистом 5НТ2а рецепторов. Арипразол описан как стабилизатор допаминовой системы, что связано с его частичным агонистическим действием на рецепторы D2, особенно на пресинаптические рецепторы D2, к которым он имеет более высокое сродство. Стимуляция ауторецепторов, расположенных на окончаниях допаминовых нервов, приводит к подавлению синтеза и выделения допамина. Таким образом, при низком допаминергическом состоянии мезо-прилежащей DA системы арипразол неизбежно противодействует пресинаптическим D2 рецепторам, освобождая NAS-проецирующие DA ядра в АВП от аутоподавления. Медиальная префронтальная кора головного мозга (mPFC) опосредует поведенческое подавление. Допамин в mPFC играет важную роль в поведенческом подавлении. Иллюстративным для подавляющей роли mPFC-DA является подавление мезо-прилежащей DA системы; высокие экстраклеточные концентрации mPFC-DA подавляют активность мезо-прилежащей DA системы, а низкие экстраклеточные концентрации mPFC-DA повышают активность мезо-прилежащей DA системы посредством отсутствия подавления. Поэтому вероятно, что допаминергическая роль при ЖПД не ограничивается мезо-прилежащей DA системой, а может распространяться на mPFC-DA, где симптомы ЖПД усиливаются высокой активностью mPFC-DA, тем подавления мезоприлежащей DA системы или путем подавления других когнитивных или эмоциональных факторов, участвующих в НПВЖ. Частичное агонистическое действие арипразола затем будет неизбежно оказывать положительное действие по облегчению ЖПД (симптоматики) посредством агонизма в отношении пресинаптлческих D2 рецепторов в mPFC, подавляя тем самым выделение DA в этой области. Предчувствие сексуального поощрения будет вызывать возбуждение гениталий, в котором, по меньшей мере, участвуют три ключевых нейромедиатора: ацетилхолин, норэпинефрин и оксид азота. Ацетилхолин и оксид азота, оба способствуют эрекции у мужчин и увлажнению (смазке) и расширению (влагалища) у женщин. Норэпинефрин подавляет эрекцию у мужчин и увлажнение, и расширение (влагалища) у женщин. Оргазму, завершающей фазе сексуального ответа у людей, способствуют нисходящие норадренергические волокна спинного мозга и иннервация гениталий, и он подавляется нисходящими серотонинергическими волокнами спинного мозга.
Данная фармацевтическая композиция применима для любой пациентки, страдающей какой-либо формой ЖПД, происходит ли она по психологическим или физиологическим причинам, или от их сочетания. Таким образом, она также применима у пациенток, имеющих ЖПД из-за приема других медикаментов и/или лекарств, таких как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина); пациентов, страдающих гипогонадизмом, и т.д.
Лечение дозами тестостерона в сочетании с тадалафилом вызывают изменения в головном мозге и функциях организма, которые будут производить накопление положительных ассоциаций между сексуальными стимулами, генитальным возбуждением и возможным субъективным опытом. Кроме того, лечение ЖПД фармацевтической композицией включающей тестостерон и тадалафил, предпочтительно, усиливается лечением путем тактики возбуждения. Чтобы создать более долговременное психологическое изменение, нужно, чтобы центральные и телесные процессы, активированные тестостероном и тадалафилом при сексуально значимой стимуляции, ощущались и становились связанными с положительным гедоническим тонусом или с активацией системы поведенческого подхода. Восприятие телесных реакций при фокусировании внимания на генитальном возбуждении становится возможным с помощью тестостерона (посредством чего генитальное возбуждение синергестически усиливается тадалафилом), и на него может быть обращено особое внимание словесными инструкциями. Положительный гедонический тонус нельзя считать доказанным у популяции пациенток с ЖПД. Чтобы достичь положительного тонуса, пациенткам можно обеспечивать положительные стимулы вс время эффективной фазы действия лекарственных средств (то есть, по меньшей мере, через 3 ч после приема тестостерона). Эти положительно мотивирующие стимулы состоят из изображений счастливых лиц персон сексуально предпочитаемого пациенткой пола, возможно, включая лицо партнера. Изображения лиц представляются подсознательно, так что ненавязчивым путем активируется система поведенческого подхода.
Лечение ЖПД могло состоять из создания ситуации, в которой пациентка обучается ассоциировать генитальное возбуждение с положительным гедоническим тонусом или активацией системы поведенческого подхода. Для этого необходим побуждающий стимул генитального возбуждения (путем половых стимулов и тадалафила), поддерживаемого внимания к сексуальным стимулам и генитальному возбуж- 5 034539 дению (ставшего возможным с помощью тестостерона) и активация системы поведенческого подхода (с помощью подсознательного представления изображений счастливых лиц).
Данное изобретение, кроме того, представляет способ лечения женщины, страдающей женской половой дисфункцией, путем предоставления указанной женщине комбинации тадалафила и тестостерона или его аналога.
Кроме того, использование тестостерона (или его аналога) и ингибитора PDE5 вообще и тадалафила, в частности, комбинации тестостерона (или его аналога) по меньшей мере с одним другим соединением также применимы при лечении ЖПД. Одним из примеров замены ингибитора PDE5 является соединение, которое, по меньшей мере, способно частично подавлять сокращение гладкой мускулатуры вообще, и предпочтительно, является соединением, которое, по меньшей мере, способно частично подавлять (или ослаблять) адренергический тонус. Подавление или ослабление адренергического тонуса, как должно быть понятно, приводит к: (i) снижению количества доступного норэпинефрина в адренорецепторах (например, путем подавления синтеза или выделения норэпинефрина посредством агонизма ауторецетгоров) и/или (ii) снижению действия доступного норэпинефрина в постсинаптических адренорецепторах (например, путем блокирования постсинаптических адренергических рецепторов) и/или (iii) снижения эффекта активации постсинаптических адренорецепторов (например, путем помехи в прямом направлении действия норэпинефрина). Данное изобретение поэтому представляет использование фармацевтической композиции, включающей тестостерон или его аналог и соединения, способного, по меньшей мере, частично подавлять адренергический тонус, в препарате лекарственного средства для лечения ЖПД, причем указанный тестостерон или его аналог представлен в таком виде, что существует пик тестостерона или его аналога в кровообращении у пациентки, которая его принимает. В предпочтительном воплощении указанное соединение способно, по меньшей мере, частично подавлять адренергический тонус, является антагонистом альфа-1-адренорецепторов, таким как празозин, тимоксамин (моксисилит), NMI-870, HMP12 или фентоламин, или агонистом альфа-2-адренорецепторов, таким как клонидин (агонист альфа-2-адренорецепторов), имидазолич (частичный агонист альфа-2-адренорецепторов) или дексмедетомидин (агонист альфа-2-адренорецепторов). Примерами соединений, способных, по меньшей мере, частично подавлять сокращение гладкой мускулатуры являются антагонист Rho киназы, антагонист нейропептида Y или антагонист ангиотензина II.
Подходящие концентрации и препараты тестостерона (или его аналога) являются такими, как описано выше.
Специалисту в данной области ясно, что вышеназванные соединения (например, упомянутые антагонисты адренорецепторов) должны присутствовать в дозах и высвобождаться таким образом, что их действие, по меньшей мере, частично совпадает с действием тестостерона, т.е. действие указанных соединений должно присутствовать через 3,5-5,5 ч после высвобождения тестостерона (или его аналога). Специалист в данной области на основе фармакологической кинетики указанных соединений легко определит подходящий состав, а также подходящие концентрации указанных соединений.
PDE5 является частью парасимпатической цепи, и присутствие PDE5 приводит к подавлению расслабления гладких мышц и, таким образом, позже, сокращение гладкой мышечной ткани. Подавление PDE5 с помощью ингибиторов PDE5 является одним из путей, которым можно лечить ЖПД. Однако можно уменьшить парасимпатически управляемую реакцию (т.е. уменьшение расслабления гладких мышц) путем использования таких соединений, как органические нитраты (например, нитроглицерин, который является стимулятором гуанилилциклазы), вещества, открывающего K+ каналы (например, BMS-2231321), агониста PGE1 (например, алпростадила или простациклина или агониста вазоактивного кишечного полипептида (VIP) (например, авиптадила) или путем применения оксида азота (например, посредством ингаляции) или глютамата L-аргинина (предшественника NO).
Данное изобретение, кроме того, представляет использование тестостерона (или его аналога) в комбинации с любым из вышеназванных соединений (например, соединения, способного, по меньшей мере, частично подавлять или снижать адренергический тонус) в комбинации с ингибитором PDE5, таким как варденафил, силденафил или тадалафил, или любым из других известных ингибиторов PDE5. Количество ингибиторов PDE5 все еще расширяется, и не ограничивающими примерами являются следующие: Е4021, Е-8010, Е-4010, AWD-12-217 (запринаст), AWD-12-210, UK-343664, UK-369003, UK-357903, BMS341400, BMS-223131, FR226807, FR229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, ТА-1790, DA-8159, NCX-911 или KS-505a. Другие примеры можно найти в WO 96/26940.
Как уже описано, тадалафил можно вводить таким путем, что он высвобождается в то же самое время, что и тестостерон. Однако он может быть также представлен, как описано ниже в отношении варденафила или силденафила.
Варденафил и силденафил предпочтительно представлены таким образом, что пик их действия, по меньшей мере, частично перекрывает действие тестостерона. Чтобы получить такое перекрывание, тестостерон дают первым (предпочтительно, в виде подъязычного препарата), а варденафил или силденафил, предпочтительно, дают примерно через 1,5-2,5 ч после введения тестостерона, еще предпочтительнее, так, что Cmax появляется через примерно 3-4 ч после пика свободного тестостерона в ллазме. Это осуществляется с помощью варианта длительного высвобождения силденафила или варденафила или
- 6 034539 посредством препарата с задержанным высвобождением.
Типичный пример для перорального введения варденафила представлен варденафила HCl, который химически называется как пиперазин, 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-1][1,2,4] триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этил-, моногидрохлорид. В дополнение к активному ингредиенту, варденафила НС1, каждая таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидную двуокись кремния, стеарат магния, гипромеллозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, желтый оксид железа и красный оксид железа. Другой пример представлен цитратом силденафила, который химически называется 1-[[3 -(6,7-дигидро-1 -метил-7 -оксо-3 -пропил-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5 -ил)4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитратом. В дополнение в активному ингредиенту, цитрату силденафила, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновной фосфат кальция, натрий-кроскармеллозу, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, лактозу, триацетин и FD&C синий#12алюминиевый красочный лак.
Количество тестостерона на фармацевтическую композицию, содержащую тестостерон, составляет, по меньшей мере, 0,3 мг тестостерона и, самое большее, 2,5 мг тестостерона. Могут быть необходимы более высокие или более низкие дозы в зависимости от уровней альбумина и SHBG и веса пациентки, которую нужно лечить. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор PDE5, содержит, по меньшей мере, 25 мг силденафила (или 5 мг варденафила, или 5 мг тадалафила) и, самое большее, 100 мг силденафила (или 20 мг варденафила, или 20 мг тадалафила), или сравнимые дозы других ингибиторов PDE5. И опять, этим дозы могут меняться в зависимости от веса пациентки. По причинам, в общем уже описанным выше, набор по данному изобретению может дополнительно включать соединение, способное конкурировать с тестостероном или его аналогом за связыванием с SHBG.
Вышеназванная комбинация соединений (например, тестостерона (или его аналога) и соединения, способного, по меньшей мере, частично, подавлять адренергический тонус и, необязательно, ингибитора PDE5) может быть удобно вместе упакована в виде набора компонентов, предпочтительно с сопровождающими инструкциями о том, как и когда, принимать отдельные (или комбинированные) соединения.
Такой набор может дополнительно включать средства для когнитивного содействия, направляющего внимание на генутальное возбуждение во время соответствующих условий для достаточной сексуальной стимуляции, или средствами для когнитивного содействия, вызывающего активацию системы поведенческого подхода или положительный гедонический тонус путем подсознательного воздействия видов счастливых лиц персон сексуально предпочтительного для пациентки пола. Или набор компонентов может дополнительно включать агонист допаминовых метаболических путей.
В отсутствие ингибитора PDE5, PDE5 связывается с цГМФ и подавляет закрытие кальциевых каналов и открытие калиевых каналов (т.е. подавляет гиперполяризацию гладких мышц), и таким образом, он подавляет расслабление гладких мышц. Взаимодействие между PDE5 и цГМФ сопровождается взаимодействием N-концевого домена PDE5 GAF-A, который является потенциальной мишенью для разработки лекарственного средства. В еще одном воплощении данное изобретение представляет использование комбинации тестостерона или его аналога и соединения, способного, по меньшей мере, частично подавлять взаимодействие между доменом GAF-A и цГМФ (например, блокатора GAF-A) при изготовлении медикамента для лечения половой дисфункции женщины, причем указанный тестостерон или его аналог представлен так, что существует пик тестостерона или его аналога в кровообращении пациентки, у которой он применяется. Наличие, например, блокатора GAF-A, по меньшей мере, частично предотвращает связывание PDE5 с цГМФ, приводя к расслаблению гладких мышц.
Подходящие препараты тестостерона (или его аналога) представлены выше.
Специалисту в данной области ясно, что соединение, способное, по меньшей мере, частично подавлять взаимодействие между доменом GAF-A и цГМФ (например, блокатор GAF-A) должен находиться в дозе и высвобождаться таким образом, что его действие, по меньшей мере, частично совпадает с действием тестостерона, т.е. действие указанных соединений должно присутствовать через 3,5-5,5 ч после созданного пика тестостерона (или его аналога) в плазме. Специалист в данной области может на основе фармакологической кинетики указанного соединения легко определить подходящий состав, а также подходящую концентрацию для указанных соединений.
Данное изобретение будет более детально объяснено в следующих далее не ограничивающих примерах.
Экспериментальная часть
Эксперимент 1. Эффективность введения связанного с циклодекстрином тестостерона в комбинации с введением тадалафила на АВП при реакции на отрывки эротического фильма у женщин с ЖПД.
При двойном слепом, со случайным назначением, с контролем с плацебо, перекрестном методе группа из 16 женщин с женской половой дисфункцией получает один тадалафил (10 мг), одну подъязычную форму связанного с циклодекстрином тестостерона (0,5 мг), комбинацию тадалафила и подъязычной формы связанного с циклодекстрином тестостерона (соответственно, 10 мг и 0,5 мг) или плацебо в 4 отдельные дня эксперимента. Амплитуду вагинальных пульсаций (АВП; VPA) в ответ на нейтральные и эротические отрывки фильма измеряют непосредственно после введения лекарственного средства и через 4 ч после введения лекарственного средства. Четыре дня эксперимента разделяет (по меньшей мере)
- 7 034539 трехдневный период. При всех введениях лекарства субъекты получают одну капсулу, содержащую или тадалафил или плацебо, и одну порцию жидкой суспензии циклодекстрина с тестостероном (который безвкусен) или без него. Оба принимают в одно и то же время. Время задержки действия подъязычного препарата связанного с циклодекстрином тестостерона (примерно 4 ч) будет перекрываться высокими (примерно >95% Смах тадалафила) концентрациями тадалафила в сыворотке (Тмах тадалафила 2 ч; T1/2 = 17,5 ч).
Во время экспериментальных сеансов пациенту должен вставляться вагинальный датчик в форме тампона (фотоплетисмограф), чтобы измерить АВП. Затем субъекты смотрят 10-минутный нейтральный фрагмент с последующим 5 минутным эротическим фрагментом фильма. После этих базовых измерений пациентки получают одну из четырех комбинаций медикаментов, которые описаны выше. После приема медикаментов показывают другой набор нейтральных (5-минутных) и эротических (5-минутных) фрагментов фильма. Вагинальный датчик затем удаляют. Через 4 ч производят еще одно измерение АВП при реакции на нейтральные (5-минутные) и эротические (5-минутные) фрагменты фильма. Контролируется давление крови (в позе лежа на спине и стоя), частота сокращений сердца, частота дыхания и температура тела в течение дней эксперимента.
Эксперименту предшествует визит отбора. При этом визите отбора пациенток опрашивает и обследует врач-резидент отделения гинекологии Flevo Hospital, Almere, для диагностики ЖПД и для определения приемлемости участия в исследовании. Пациентку просят заполнить вопросник; показатель женской половой функции (FSFI). Пациенток отбирают, чтобы исключить беременность или грудное вскармливание, вагинальные инфекции, большие оперативные вмешательства на влагалище и/или наружных половых органах, неопределенные основные гинекологические заболевания или необъяснимые гинекологические жалобы. Определяют вес, рост, давление крови (лежа и стоя). Определяют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ в отношении значительных аномалий.
Пациентки с эндокринологическими, неврологическими или психиатрическими заболеваниями и/или лечением по истории болезни. Выполняют обычные исследования по биохимии крови и гематологические исследования. Участницы не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером перед днем эксперимента и в день эксперимента. Во время периода менструации у пациенток испытания не проводят.
Эксперимент 2. Эффективность введения связанного с циклодекстрином тестостерона в комбинации с введением празозина на АВП при реакции на отрывки эротического фильма у женщин с ЖПД.
При двойном слепом, со случайным назначением, с контролем с плацебо, перекрестном методе группа из 16 женщин с женской половой дисфункцией получает только празозин (0,5 мг) , только подъязычную форму связанного с циклодекстрином тестостерона (0,5 мг), комбинацию празозина и подъязычной формы связанного с циклодекстрином тестостерона (соответственно, 0,5 мг и 0,5 мг) или плацебо в 4 отдельные дня эксперимента. Амплитуду вагинальных пульсаций (АВП; VPA) в ответ на нейтральные и эротические отрывки фильма измеряют непосредственно после введения лекарственного средства и через 4 ч после введения лекарственного средства. Четыре дня эксперимента разделяет (по меньшей мере) трехдневный период. При всех введениях лекарства пациентки получают одну капсулу, содержащую или празозин или плацебо и одну порцию жидкой суспензии циклодекстрина с тестостероном (который безвкусен) или без него. Время задержки действия подъязычного препарата связанного с циклодекстрином тестостерона (примерно 4 ч) должно перекрываться высокими (примерно >95% Cmax празозина) концентрациями празозина в сыворотке (Tmax празозина 1-2 ч; T1/2 = 2-3 ч). Поэтому празозин нужно применять таким образом, чтобы Смах празозина появлялась примерно через 3-4 ч после пика свободного тестостерона в плазме. Поэтому празозин должен приниматься примерно через 2,5 ч после подъязычного введения тестостерона, или празозин должен быть модифицирован так, что он высвобождается через примерно 2,5 ч после приема, или так, что Смах появляется примерно через 3-4 ч после пика свободного тестостерона в плазме.
При этом примере эксперимента используют препарат празозина с задержанным высвобождением (2,5 ч).
Во время экспериментальных сеансов пациенту должен вставляться вагинальный датчик в форме тампона (фотоплетисмограф), чтобы измерить АВП. Затем субъекты смотрят 10-минутный нейтральный фрагмент с последующим 5 минутным эротическим фрагментом фильма. После этих базовых измерений пациентки получают одну из четырех комбинаций медикаментов, которые описаны выше. После приема медикаментов показывают другой набор нейтральных (5-минутных) и эротических (5-минутных) фрагментов фильма. Вагинальный датчик затем удаляют. Через 4 ч производят еще одно измерение АВП при реакции на нейтральные (5-минутные) и эротические (5-минутные) фрагменты фильма. Контролируется давление крови (в позе лежа на спине и стоя), частота сокращений сердца, частота дыхания и температура тела в течение дней эксперимента.
Эксперименту предшествует визит отбора. При этом визите отбора пациенток опрашивает и обследует врач-резидент отделения гинекологии Flevo Hospital, Almere, для диагностики ЖПД и для определения приемлемости участия в исследовании. Пациенток просят заполнить вопросник; показатель женской половой функции (FSFI). Пациенток отбирают, чтобы исключить беременность или грудное
- 8 034539 вскармливание, вагинальные инфекции, большие оперативные вмешательства на влагалище и/или наружных половых органах, неопределенные значительные гинекологические заболевания или необъяснимые гинекологические жалобы. Определяют вес, рост, давление крови (лежа и стоя). Определяют состояние сердечно-сосудистой системы и проверяют ЭКГ в отношении значительных аномалий.
Пациентки с эндокринологическими, неврологическими или психиатрическими заболеваниями и/или лечением по истории болезни. Выполняют обычные исследования по биохимии крови и гематологические исследования. Участницы не должны принимать алкоголь или психотропные лекарственные средства вечером перед днем эксперимента и в день эксперимента. Во время периода менструации у пациенток испытания не проводят.
Список литературы
1. Laumann, Е.О., Paik. A. and Rosen, R.C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999.
2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behaviour: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br Res Rev 31: 6-41, 1999.
3. Melis, M.R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior.
Neurosc. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995.
15. Potempa, AJ. , Bernard I., and Ulbrich E. Under Flexible dosing, Real world condition PDE5 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol Suppl. 2: 96, 2003. Klotz T. , Sashe R. , Heidrich A., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 19: 32-39.
O'Connell HE, Hutson JM, Anderson CR, et al: Anatomical relationship between urethra and clitoris. J Urol 159: 18921897, 1998.
Gragasin FS, Michelakis ED, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, Bonnet S, Наготу A, Archer SL. The neurovascular mechanism of clitoral erection: nitric oxide and cGMP-stimulated activation of BKCa channels. FASEB J. 2004 Sep; 18(12):1382-91.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная форма для лечения женской половой дисфункции, включающая тадалафил и тестостерон или дигидротестостерон, где указанный тадафил представлен как пероральная лекарственная форма и указанный тестостерон или дигидротестостерон предоставлен как подъязычная лекарственная форма, содержащая циклодекстрин для высвобождения, по существу, всего тестостерона или дигидротестостерона в течение 120 с.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, включающая по меньшей мере 0,3 мг тестостерона и не более 2,5 мг тестостерона.
  3. 3. Лекарственная форма по любому из пп.1, 2, включающая по меньшей мере 5 мг тадалафила и не более 20 мг тадалафила.
EA201400423A 2005-11-11 2006-11-10 Фармацевтическая композиция, включающая тадалафил и тестостерон или его аналог EA034539B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05077577A EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2005-11-11 Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400423A1 EA201400423A1 (ru) 2015-01-30
EA034539B1 true EA034539B1 (ru) 2020-02-18

Family

ID=36118697

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801310A EA021540B1 (ru) 2005-11-11 2006-11-10 Применение комбинации тестостерона и тадалафила для лечения половой дисфункции у женщин
EA201400423A EA034539B1 (ru) 2005-11-11 2006-11-10 Фармацевтическая композиция, включающая тадалафил и тестостерон или его аналог

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801310A EA021540B1 (ru) 2005-11-11 2006-11-10 Применение комбинации тестостерона и тадалафила для лечения половой дисфункции у женщин

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9333203B2 (ru)
EP (2) EP1790343A1 (ru)
JP (2) JP2009515875A (ru)
KR (5) KR20170029011A (ru)
CN (2) CN101346143B (ru)
AU (1) AU2006312373B2 (ru)
BR (1) BRPI0618385A2 (ru)
CA (1) CA2629364C (ru)
CY (1) CY1122051T1 (ru)
DK (1) DK1965802T3 (ru)
EA (2) EA021540B1 (ru)
ES (1) ES2744206T3 (ru)
HK (1) HK1128226A1 (ru)
HR (1) HRP20191544T1 (ru)
HU (1) HUE045846T2 (ru)
IL (1) IL191280A (ru)
LT (1) LT1965802T (ru)
ME (1) ME03499B (ru)
NO (3) NO342986B1 (ru)
NZ (1) NZ567963A (ru)
PL (1) PL1965802T3 (ru)
PT (1) PT1965802T (ru)
RS (1) RS59268B1 (ru)
SI (1) SI1965802T1 (ru)
UA (2) UA97101C2 (ru)
WO (1) WO2007055563A2 (ru)
ZA (2) ZA200804443B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0511079A (pt) 2004-05-11 2007-12-26 Emotional Brain Bv usos de uma combinação de um inibidor de pde5 e testosterona ou de um seu análogo, e de testosterona ou de um seu análogo, formulação farmacêutica, e, kit de partes
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
CN109528626A (zh) * 2011-05-13 2019-03-29 埃瑟尔斯医药有限公司 鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用
DK2714006T3 (da) * 2011-05-15 2021-03-15 Acerus Biopharma Inc Intranasale bioadhæsive testosterongelformuleringer og anvendelse deraf til behandling af mandlig hypogonadisme
FR2999086B1 (fr) * 2012-12-10 2015-04-10 Ethypharm Sa Composition orale et/ou buccale sous forme de film fin d'un principe actif faiblement soluble, son procede de preparation et son utilisation
ES2761688T3 (es) 2014-11-14 2020-05-20 Follea Int Sistema y método para prevenir alopecia
WO2016201286A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Applied Biology, Inc. Treatment of sexual dysfunction
US11717495B2 (en) * 2020-03-16 2023-08-08 Vella Bioscience, Inc. Use of cannabinoids in treating anti-depressant-induced female sexual dysfunction

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037262A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Vivus, Inc. Immediate release topical pharmaceutical formulation for enhancement of female sexual desire and responsiveness

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4640921A (en) * 1986-02-04 1987-02-03 Bristol-Myers Treatment of sexual dysfunction with buspirone
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
US5447912A (en) 1989-09-18 1995-09-05 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5565466A (en) * 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
RU2152787C2 (ru) 1994-06-02 2000-07-20 Дан Рига Лекарство против стресса, против снижения уровня активности и против старения и способ его получения
CA2191837C (en) 1994-06-02 2002-10-15 Dan Riga Anti-stress, anti-impairment and anti-aging drug and process for manufacturing thereof
US5786344A (en) * 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
EP0758653A4 (en) 1995-03-01 1998-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk IMIDAZOQUINAZOLINE DERIVATIVES
TR199700930T2 (xx) 1995-03-14 1998-07-21 Vivus Incorporated Ereksiyon bozuklu�unu �nlemek i�in y�ntem ve kit.
US5731339A (en) 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
WO1996036339A2 (en) 1995-05-15 1996-11-21 Beth Israel Hospital Use of dihydrotestosterone compounds for treating male sexual dysfunction
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6251436B1 (en) * 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US5972614A (en) * 1995-12-06 1999-10-26 Genaissance Pharmaceuticals Genome anthologies for harvesting gene variants
WO1997044466A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Endorecherche, Inc. Characterization and use of an isolated uridine diphospho-glucuronosyltransferase
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
EP0998274B1 (en) * 1997-06-23 2006-01-18 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Microdose therapy of vascular conditions by no donors
EP1027057A4 (en) * 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6246436B1 (en) * 1997-11-03 2001-06-12 Agilent Technologies, Inc Adjustable gain active pixel sensor
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
EP1084271A2 (en) * 1998-05-07 2001-03-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Genotyping the human udp-glucuronosyltransferase 1 (ugt1) gene
US6403605B1 (en) * 1998-05-29 2002-06-11 Queen's University At Kingston Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation
US6448003B1 (en) * 1998-06-10 2002-09-10 Dna Sciences Laboratories, Inc. Genotyping the human phenol sulfotransferbase 2 gene STP2
US6407117B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 The George Washington University Method of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects
US6319678B1 (en) * 1998-06-26 2001-11-20 Panvera Corporation Process for glucuronidation screening
US6586175B1 (en) * 1998-07-28 2003-07-01 Dna Sciences Laboratories, Inc. Genotyping the human UDP-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) gene
UA67802C2 (ru) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА цГМФ ФДЭ-5 (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
US6395481B1 (en) * 1999-02-16 2002-05-28 Arch Development Corp. Methods for detection of promoter polymorphism in a UGT gene promoter
AU4663100A (en) 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6632419B2 (en) * 1999-05-04 2003-10-14 Aradigm Corporation Increasing libido in humans via acute testosterone administration
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
EP1207902A2 (de) 1999-06-17 2002-05-29 Pharmacia AB VERWENDUNG VON WACHSTUMSHORMON (hGH) ZUR THERAPIE SEXUELLER FUNKTIONSSTÖRUNGEN
RU2180591C2 (ru) 1999-12-24 2002-03-20 Государственное научное предприятие Московский научно-исследовательский институт психиатрии МЗ РФ Средство для лечения сексуальных дисфункций у мужчин
DE10016548A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag Polyurethan-Dispersionen
US6313172B1 (en) 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6242436B1 (en) * 2000-06-15 2001-06-05 William Charles Llewellyn Use of 5alpha-androstanediol or 5alpha-androstanedione to increase dihydrotestosterone levels in humans
WO2002006523A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for detecting pre-disposition to hepatotoxicity
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040092494A9 (en) * 2000-08-30 2004-05-13 Dudley Robert E. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
AU8699501A (en) 2000-08-30 2002-03-13 Unimed Pharmaceuticals Inc Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
RU2285519C2 (ru) 2000-09-29 2006-10-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, независимым от ионной силы
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
EP1352970B1 (en) * 2000-12-12 2010-06-02 Nagoya Industrial Science Research Institute Method of estimating the risk of expression of adverse drug reaction caused by the administration of a compound, which is either metabloized per se by ugt1a1 or whose intermediate is metabolized by the enzyme
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
DE10100238A1 (de) * 2001-01-05 2002-08-22 Hannover Med Hochschule Verfahren zur Vorhersage des Gefährdungspotentials für Karzinomerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen und zugehörige Tests
WO2002059375A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 University Of Chicago Determination of ugt2b7 gene polymorphisms for predicting ugt2b7 substrate toxicity and for optimising drug dosage
KR20040052489A (ko) * 2001-03-06 2004-06-23 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
EP1373192A1 (en) * 2001-03-28 2004-01-02 Pfizer Limited N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US20030027804A1 (en) * 2001-06-27 2003-02-06 Van Der Hoop Roland Gerritsen Therapeutic combinations for the treatment of hormone deficiencies
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040203034A1 (en) * 2003-01-03 2004-10-14 The University Of Chicago Optimization of cancer treatment with irinotecan
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
MXPA06000623A (es) * 2003-07-16 2006-04-11 Pfizer Tratamiento de la disfuncion sexual.
SI1530965T1 (sl) * 2003-11-11 2006-06-30 Mattern Udo Formulacija za nasalno aplikacijo z nadzorovanim sproscanjem spolnih hormonov
WO2005094827A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Kestrel Pharmaceuticals Inc. Methods for treating sexual dysfunction
RU2445095C2 (ru) 2004-04-22 2012-03-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств
BRPI0511079A (pt) * 2004-05-11 2007-12-26 Emotional Brain Bv usos de uma combinação de um inibidor de pde5 e testosterona ou de um seu análogo, e de testosterona ou de um seu análogo, formulação farmacêutica, e, kit de partes
CA2604431A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
WO2006127057A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Lyle Corporate Drvelopment, Inc. Non-systematic vaginal administration of estrogen and an androgen for the treatment of sexual dysfunction
WO2006125642A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
WO2007054791A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 L'oréal Androgen glucuronides as markers of androgenic activity
EP1790343A1 (en) 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
US8592477B2 (en) 2007-11-28 2013-11-26 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004037262A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Vivus, Inc. Immediate release topical pharmaceutical formulation for enhancement of female sexual desire and responsiveness

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHABSIGH R. Hypogonadism and erectile dysfunction: the role for testosterone therapy. Int J Impot Res, 2003, p. S9-13 (реферат) [он-лайн]. Найдено в PubMed, PMID: 12934045 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1122051T1 (el) 2020-10-14
US20170042911A1 (en) 2017-02-16
JP5959483B2 (ja) 2016-08-02
CN103083325A (zh) 2013-05-08
EP1790343A1 (en) 2007-05-30
ZA200903527B (en) 2010-04-28
CN101346143B (zh) 2013-01-30
NO20082703L (no) 2008-07-31
PT1965802T (pt) 2019-09-19
EA201400423A1 (ru) 2015-01-30
ME03499B (me) 2020-04-20
IL191280A (en) 2016-02-29
NO342986B1 (no) 2018-09-17
NO20170800A1 (no) 2008-07-31
CN103083325B (zh) 2017-08-11
WO2007055563A3 (en) 2007-09-07
IL191280A0 (en) 2009-08-03
CA2629364C (en) 2013-07-09
AU2006312373B2 (en) 2013-01-10
HK1128226A1 (en) 2009-10-23
KR20140070656A (ko) 2014-06-10
UA97101C2 (ru) 2012-01-10
ES2744206T3 (es) 2020-02-24
KR20170029011A (ko) 2017-03-14
DK1965802T3 (da) 2019-09-16
UA112406C2 (uk) 2016-09-12
JP2013241463A (ja) 2013-12-05
KR20080084943A (ko) 2008-09-22
NO343941B1 (no) 2019-07-22
EP1965802B1 (en) 2019-06-05
US9737548B2 (en) 2017-08-22
BRPI0618385A2 (pt) 2011-08-30
WO2007055563A2 (en) 2007-05-18
US20090306026A1 (en) 2009-12-10
US20160213683A1 (en) 2016-07-28
JP2009515875A (ja) 2009-04-16
AU2006312373A1 (en) 2007-05-18
NZ567963A (en) 2012-04-27
CN101346143A (zh) 2009-01-14
SI1965802T1 (sl) 2019-10-30
KR20160128466A (ko) 2016-11-07
LT1965802T (lt) 2019-09-10
PL1965802T3 (pl) 2020-01-31
ZA200804443B (en) 2009-10-28
HRP20191544T1 (hr) 2019-11-29
HUE045846T2 (hu) 2020-01-28
EP1965802A2 (en) 2008-09-10
RS59268B1 (sr) 2019-10-31
NO20170799A1 (no) 2008-07-31
KR20150110829A (ko) 2015-10-02
EA021540B1 (ru) 2015-07-30
EA200801310A1 (ru) 2009-04-28
US9333203B2 (en) 2016-05-10
CA2629364A1 (en) 2007-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6166739B2 (ja) 女性性的機能不全の治療における薬学的製剤およびその使用方法
US9737548B2 (en) Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
RU2646447C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛОГА ТЕСТОСТЕРОНА И АГОНИСТА 5-НТ1а ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM