NO20170799A1 - Farmasøytiske sammensetninger omfattende testosteron ved behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen angår området kvinnelig seksuell dysfunksjon. Den angår spesielt påvirkningen av kombinasjonen av testosteron eller en analog derav og tadalafil på seksuell helse hos kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (så som kvinnelig seksuell opphisselsesforstyrrelse (FSAD) eller kvinnelig seksuell lyst-forstyrrelse (FSDD)). En angår videre påvirkningen av kombinasjonen av testosteron eller en analog derav og en forbindelse som er i stand til i det minste delvis å inhibere sammentrekning av glatt muskulatur, for eksempel en forbindelse som er i stand til i det minste delvis å inhibere den adrenergiske tonus. Oppfinnelsen beskriver videre andre kombinasjonsbehandlinger ved behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon.

Description

FARMASØYTISKE FORMULERINGER SAMT ANVENDELSE DERAV VED

BEHANDLING AV SEKSUELL DYSFUNKSJON HOS KVINNER.

Oppfinnelsen angår området seksuell dysfunksjon hos kvinner. Den angår spesielt påvirkningen av kombinasjonen av testosteron eller en analog derav og tadalafil på seksuell helse hos kvinner med Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon (så som Kvinnelig Seksuell Opphisselsesforstyrrelse (FSAD) eller Kvinnelig Seksuell Lystforstyrrelse (FSDD)). Den angår videre påvirkningen avkombinasjonen av testosteron eller en analog derav og en forbindelse som er i stand til mist delvis å hemme glattmuskelsammentrekning, for eksempel en forbindelse som er i stand til delvis å hemme den adrenergiske tonus. Oppfinnelsen beskriver videre andre kombinatoriske behandlinger ved behandling av Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon.

Kvinnelig Seksuell Dysfunksjon (FSD) refererer til forskjellige forstyrrelser eller svekkelser av seksuell funksjon innbefattende en mangel på interesse i seksuell aktivitet, gjentatt svikt i å oppnå eller opprettholde seksuell opphisselse, det å være ute av stand til å oppnå en orgasme etter tilstrekkelig opphisselse. Et nylig studium beregnet at 43% av kvinner lider av seksuell dysfunksjon i USA1 , Lav seksuell lyst (22% prevalens) og seksuelle opphisselsesproblemer (14% prevalens) tilhører de fleste vanlige kategorier av seksuell dysfunksjon hos kvinner. Disse kategorier er passende for å lage arbeidsdefinisjoner og et akseptert leksikon for forskere og leger. Imidlertid kan det være uriktig å anta at disse lidelser er fullstendig uavhengige av hverandre. Både tilstandsstudier og epidemiologiske studier viser at disselidelser kan overlappe og kan være avhengige av hverandre. I enkelte tilfeller kan det være mulig å identifisere hovedlidelsen som førte til de andre, men i mange tilfeller kan dette være umulig.

I flere studier har det blitt vist at selektiv type 5 fosfodiesterase-inhibitorer (PDE5) forbedrer erektil funksjon hos menn med erektil dysfunksjon, gjennomsnittlig til nær normal funksjon. I penis induserer nitrogenoksyd (NO) frigjort fra nerver og endotel, produksjon av cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP er en nøkkelmekanisme for å relaksere glatt muskulatur som er nødvendig for induksjon av en ereksjon. Dette nukleotidet blir hydrolysert av fosfodiesteraser hvorfra hovedaktiviteten i corpora cavernosa er grunnet PDE5. Følgelig vil, under seksuell stimulering, virkningen av NO/cGMP på erektil funksjon bli forsterket av PDE5-inhibitorer. Kjønnsorganene hos begge kjønn har felles embryologisk opprinnelse. Nylig har det blitt vist at klitoris består av er erektilt vevskompleks som omgir den bakre vaginalvegg (O’connell et al 1998). Klitoral ereksjon og den bakre vegg av vagina er sterkt involvert i seksuell opphisselse og respons hos kvinnen. Det har nylig blitt vist at sildenafil – som er en PDE5-inhibitor – forbedrer seksuell aktivitet i seksuelt funksjonelle kvinner. Videre har det nylig blitt funnet av relaksasjon av glatt muskulatur og tilstrømming av blod til rotteklitoris blir forårsaket av samme intra- og ekstracellulære mekanismer som i penil ereksjon (Gragasin et al.2004).

Selv om i både menn og kvinner liknende spesialiserte vaskulære mekanisme er involvert i den genitale respons, kan en økning i Vaginal Puls Amplitude (VPA) ikke bli betraktet som å være ekvivalent med en ereksjon. En nødvendig, men ikke tilstrekkelig betingelse for en ereksjon er utvidelse av arterier og resulterende øket blodinnstrømning. I penis finnes det corpora (corpus) cavernosa (to) og corpus spongiosum (en) inneholdende små ujevne rom (vaskulære rom). De glatte muskler i de kavernøse sinusiodale vegger er normalt tonisk sammentrukket under kontroll av en aktiv sympatetisk (adrenergisk) tonus. Avslapping av den kavernøse glatte muskulatur av corpora resulterer i fylling og forstørrelse av rommene med blod, noe som vil bli fulgt av en ereksjon. Selv om de nøyaktige mekanismer er ukjent, er sympatetiske innervasjoner og parasympatetisk drevet NANC (non-cholinergisk non-adrenergisk) nerve-innervasjoner (nitrogenoksyd) antatt begge å være hovedmediatorer for relaksasjon av den korporeale glatte muskulatur. I penis er det lite av sympatetiske innervasjoner av blodkarene, mens de trabekulære glatte muskler er sterkt innervert av dette system. I motsetning til dette er blodkarene av penis sterkt innervert av det parasympatetiske system, mens innervasjoner av de trabekulære glatte muskler av dette system er fåtallige. Følgelig er det relativt uavhengige effekter av disse to deler av det perifere nervesystem på prosesser som er involvert i opptreden av en ereksjon.

Igangsetting av utvidelse av de penile arterier og etterfølgende økning av blodstrøm til det kavernøse vev, blir regulert av det parasympatetiske nervesystem (initiering av en økning i denne cholinergiske aktivitet avhenger av signaler fra hjernen). Imidlertid vil det uten relaksasjon av den glatte muskulatur ikke bli noen ereksjon. Reduksjon av den sympatetiske tonus og påfølgende relaksasjon av den glatte muskulatur synes å være en relativt uavhengig nødvendighet for initiering av en ereksjon. Således opptrer penil ereksjon som svar på en øket aktivitet av de sakrale parasympatetiske innervasjoner og en senket aktivitet av sympatetiske reaksjonsveier. I penis induserer nitrogenoskyd (NO) frigjort fra NANC-nerver og endotelium, produksjon av cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). cGMP er en nøkkelmekanisme for relaksasjon av glatt muskulatur, noe som er nødvendig for induksjonen av en ereksjon. Produksjonen og frigjøringen av NO kan bli påvirket av en senkning i aktiviteten av den sympatetiske del, for eksempel via den resulterende reduksjon av heterotrofisk inhibering av den parasympatetiske del, som blir fremmet av samme post-ganglioniske sympatetiske ganglion.

For behandling av seksuell forstyrrelse hos kvinner har et antall forskjellige behandlinger, med større eller mindre grad av suksess, blitt foreslått og utført. Disse behandlinger har enten ikke vært fullstendig lykkede eller bieffektene er knapt akseptable. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer flere nye kombinasjoner av terapeutiske substanser, fortrinnsvis gitt i et spesielt passende doseringsskjema, hvilken kombinasjon er effektiv og har ikke alvorlige bieffekter.

Oppfinnelsen fremskaffer anvendelsen av en kombinasjon av testosteron eller en analog derav og tadalafil ved fremstilling av et medikament for behandling av seksuell dysfunksjon hos kvinner, hvor nevnte testosteron eller en analog derav og tadalafil blir frigjort i hovedsak på samme tid og hvor nevnte testosteron eller analog derav blir tilført sik at det finnes en topp av testosteron eller analog derav i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det blir administrert. I henhold til denne del av oppfinnelsen, sev om den ikke er ansett å være bundet av teori, er en effekt på sentralnervesystemet og det perifere system nødvendig, hvorved signalet til sentralnervesystemet blir fremskaffet av testosteron eller en analog derav (med samme type aktivitet) og det perifere signal blir fremskaffet av tadalafil. Ifølge oppfinnelsen bør nivået av fritt testosteron være et toppplasmanivå av fritt testosteron i det minste omkring 0,010 mmol/l, noe som typisk vil inntreffe mellom 1 og 20 minutter etter administrasjon av testosteronet. Omkring tre og en halv til fem og en halv time etter denne plasma testosterontopp, er det en testosteron effekt-topp, dvs. det finnes en tidsforsinkelse i effekten av testosteron på genital opphisselse i seksuelt funksjonelle kvinner. Inntil nylig ble det antatt at tadalafil bør bli administrert et par timer etter testosteronet for å være i det minste delvis effektivt ved behandlingen av FSD. Imidlertid er det nå oppdaget at testosteron eller en analog derav og tadalafil kan bli frigjort på i hovedsak samme tid (noe som resulterer i en overlapping av effekten av tadalafilen og effekten av testosteronet) og at dette resulterer i behandlingen av FSD.

Uttrykket ”i hovedsak på samme tid” bør bli forstått til å bety at fortrinnsvis testosteron eller en analog derav og tadalafil blir frigjort i det individet som skal behandles innen 30 minutter fra hverandre, fortrinnsvis 25-30 minutter, mer foretrukket 20-25 minutter, enda mer foretrukket 15-20 eller 10-15 minutter og mest foretrukket blir de to forbindelsene frigjort i individet innen 5 til 10 minutter fra hverandre.

Avhengig av formuleringen av testosteron eller en analog derav og avhengig av formuleringen av tadalafil finnes de forskjellige muligheter. For eksempel er testosteronet (eller en analog derav) og tadalafilet begge formulert til å gi frigjøring av den aktive forbindelse noen timer (for eksempel 2 timer) etter administrasjon (dvs.

forsinket frigjøring) på en slik måte at de blir frigjort på i hovedsak samme tid, for eksempel innen 30 minutter fra hverandre. Dersom testosteron (eller en analog derav) og tadalafil blir formulert på en slik måte, må formuleringene bli tatt minst 3-41⁄2 time pluss frigjøringstiden (i dette eksempel 2 timer) før seksuell aktivitet. Det er klart for fagpersonen at avhengig av mengden av tid benyttet/tatt for seksuell aktivitet, er variasjoner av den nøyaktige administrasjonstid av formuleringene mulig. Disse varianter er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er det også mulig a å formulere testosteron (eller en analog derav) og tadalafil slik at de begge blir i hovedsak frigjort ved administrasjon. I et slikt tilfelle må formuleringene bli tatt omtrent 3-41⁄2 timer før seksuell aktivitet. Videre kan testosteron (eller en analog derav) og tadalafil bli formulert separat (i hvilket tilfelle formuleringene kan bli tatt på samme tid eller etter hverandre) eller forbindelsene kan bli formulert i en og samme formulering, i hvilket tilfelle forbindelsene blir tatt på samme tid. Det bør være klart for fagpersonen at en mengde endringer kan bli gjort på formuleringene som alle ligger innenfor omfanget a foreliggende oppfinnelse. I en foretrukket utførelsesform blir testosteron (eller en analog derav) og tadalafil administrert eller tatt på samme tid for derved å redusere risikoen for å glemme å ta en av formuleringene (i det hele tatt eller i tide) og således øke endringen av en av en effektiv behandling. Imidlertid er det klart at i det tilfelle at den kvinnen som skal behandles er meget nøyaktig md hensyn på å ta medisiner, kan testosteron (eller an analog derav) og tadalafil også bli tatt separat i tid. I de ovenfor beskrevne utførelsesformer må det bli observert nøyaktighet at frigjøringen av de aktive bestanddeler (dvs. tadalafil og testosteron) er slik at de blir frigjort i hovedsak på samme tid.

Nå som vi vet at effekten av tadalafil er til stede i 12-36 timer er det også mulig først å frigjøre tadalafil og senere testosteron. Fortrinnsvis blir testosteron frigjort senest 3-41⁄2 timer før effekten av tadalafil starter å synke, som er omtrent etter 12-24 timer.

Således fremskaffer, i enda en annen utførelsesform, oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon av testosteron eller en analog derav og tadalafil, ved fremstilling av et medikament til behandling av FSD, hvor tadalafil blir frigjort eller administrert i et individ før testosteron eller en analog derav, og hvor nevnte testosteron eller en analog derav blir tilført slik at det er en topp av testosteron eller en analog derav i blodsirkulasjonen av individet til hvilket det blir administrert. Fortrinnsvis blir tadalafil frigjort 2-24 timer, mer foretrukket 4-12 timer og mest foretrukket 6-10 timer før testosteron eller enn analog derav. En slik tilnærmelse er meget nyttig for seksuell aktivitet om morgenen. Kvelden før den ønskede seksuelle aktivitet blir tadalafil administrert/tatt i en slik formulering at den blir frigjort ved administrasjon eller inn for eksempel 1 time. Testosteron blir tilført slik at det blir frigjort etter 6-10 timer.

Frigjøringen blir arrangert slik at 3 til 41⁄2 time senere våkner den aktuelle kvinnen og er klar for seksuell aktivitet.

Testosteron blir fortrinnsvis gitt i en formulering hvor det er en (kortvarig) (høy, dvs.

10-100 ganger økning av normale testosteron serumnivåer) topp av testosteron i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det blir administrert. Uttrykket ”kortvarig” betyr at det finnes en skarp økning av serum testosteronnivå og omtrent 1-20 minutter etter administrasjon blir oppnådd et topp serumnivå av testosteron. Topp serumnivået syker skarpt og etter omtrent 120 minutter er testosteron serumnivået tilbake til nivået før testosteronadministrasjon. Oppfinnelsen fremskaffer følgelig en anvendelse hvor testosteronet eller en analog derav blir tilført i en form av en sublingval formulering, fortrinnsvis en sublingval formulering omfattende cyklodekstriner som bæremiddel. Et annet eksempel på en annen administrasjonsrute er buko-mukosalt eller intranasalt som også kan bli utført med anvendelse av en cyklodekstrinformulering eller andre vanlige eksipienter, fortynningsmidler og liknende. Et typisk eksempel på en formulering er gitt i hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin, men andre beta-cyklodekstriner og andre vanlige eksipienter, fortunningsmidler og liknende ligger innenfor fagpersonens kompetanse for fremstiling av en formulering omfattende testosteron eller en analog derav, som frigjør i hovedsak alt av testosteronet i en kort eksplosjon. Nevnte eksplosjon vil typisk være innenfor et kort tidsintervall (for eksempel innen 60-120 sekunder, mer foretrukket innen 60 sekunder) ved administrasjon, noe som fører til topp blodnivåer av testosteron omkring 1-20 minutter senere. I en foretrukket utførelsesform er farmasøytikumet utformet for sublingval administrasjon og enda mer foretrukket omfatter nevnte sammensetning cyklodekstrin så som hydroksypropyl-betacyklodekstrin. Et typisk eksempel på en preparert testosteronprøve (for 0,5 mg av testosteron) består av 0,5 mg testosteron, 5 mg hydroksypropyl-beta-cyklodekstriner (bæremiddel), 5 mg etanol og 5 ml vann, men hver av mengdene av disse substanser kan være høyere eller lavere.

Testosteron i sirkulasjonen blir typisk bundet av SHBG (steroidhormon-bindende globulin) og av albumin. Det er viktig at topp plasmanivået av testosteron som definert i foreliggende oppfinnelse, er til stede og regnet som fritt testosteron, altså en fraksjon ikke bundet av albumin og SHBG. Således bør dosen av testosteron som blir gitt, være høy nok til å mette albumin og SHBG (dvs. konsentrasjonen av testosteron må være høy nok til å overvinne fullstendig binding av testosteron av SHBG eller albumin) eller en annen måte å unngå binding til albumin eller SHBG må bli utformet så som anvendelsen av en kompetitor for testosteron bindingssetet på SHBG.

For foreliggende oppfinnelse er de beste administrasjonsrutene dem som er minst invasive (for eksempel oral, buko-mukosal eller intranasal). Motivering for seksuell oppførsel bør ikke bli negativt påvirket av invasive administrasjonsruter.

Oppfinnelsen freskaffer også et sett av deler omfattende minst en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron eller en analog derav og minst en farmasøytisk sammensetning omfattende tadalafil hvor nevnte sett ytterligere omfatter instruksjoner med hensyn til administrasjon av nevnte sammensetninger, fortrinnsvis omfatter settet instruksjoner til å administrere nevnte sammensetninger nevnte sammensetninger på i hovedsak samme tid eller nevnte sett omfatter instruksjoner til først å administrere tadalafil og senere testosteron.

I en foretrukket utførelsesform er nevnte sammensetning omfattende testosteron, utformet til å frigjøre alt testosteron i hovedsak umiddelbart (for eksempel innen 60 sekunder) ved målstedet. Nevnte sett inneholder fortrinnsvis instruksjoner for anvendelse av en farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron og en farmasøytisk sammensetning omfattende tadalafil 3,5-4,5 timer før seksuell aktivitet. Det er klart for fagpersonen at settet av deler inneholder en effektiv mengde av hver aktiv bestanddel. Settet av deler kan omfatte en sublingval formulering av testosteron eller en analog derav og en tablett eller annen formulering omfattende tadalafil.

Mengden av testosteron per farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron er minst 0,3 mg testosteron og høyst 2,5 mg testosteron. Høyere eller lavere doser kan være nødvendig avhengig av albumin- og SHBG-nivåene og vekten av personen som skal behandles. Den farmasøytiske sammensetning omfattende tadalafil omfatter minst 5 mg tadalafil og høyst 20 mg tadalafil. Igjen kan denne dosen variere med vekten av pasienten. Av grunnene allerede skissert ovenfor kan et sett i henhold til oppfinnelsen ytterligere omfatte en forbindelse som er i stand til å konkurrere med testosteron (eller en analog derav) for SHBG-binding.

Testosteron er også kjent under det kjemiske navn 17-β-hydroksyandrot-en-3-on som kan bli oppnådd på en mengde måter: Den kan bli isolert og renset fra naturen eller fremstilles syntetisk på en hvilken som helst måte. Uttrykket ”eller en analog derav” innbefatter enhver anvendelig metabolitt eller prekursor av testosteron, for eksempel metabolitten dihydrotestosteron. Dersom en analog av testosteron blir brukt, kan de heri beskrevne tidsrammer bli usatt for enkelte endringer, men dette kan lett bli funnet av fagpersonen uten noen urimelig byrde.

Tadalafil er kjemisk betegnet som pyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, 6-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hekahydro-2-metyl-,(6R,12aR)-. I tillegg til den aktive bestanddel tadalafil inneholder hver tablett de følgende ingredienser: natriumkroskarmellose, hydroksypropylcellulose, hypromellose, jernoksyd, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumlaurylsulfat, talk, titandioksyd og triacetin. Som allerede skissert ovenfor kan tablettene bli tatt som sådan eller er formulert i en for eksempel sakte frigjørende formulering.

For ytterligere å forsterke effektene av settet av deler ifølge oppfinnelsen, kan settet ytterligere omfatte innretninger for kognitive påvirkninger og stimulering. Slik informasjon kan være til stede på enhver databærer (papir, CD, DVD), passiv eller interaktiv, eller den kan være en link til en webside i det minste delvis utformet for formålet av nevnte kognitive simulering. Enkelte ganger er det foretrukket å presentere nevnte stimulatoriske informasjon underbevisst, for eksempel subliminalt.

For ytterligere å øke effektene av settet ifølge foreliggende oppfinnelse kan en substans bli lagt til nevnte sett som stimulerer den mesolimbiske dopaminergiske reaksjonsvei hos individet. Denne reaksjonsvei angår en relativt forskjellig type belønningssystem som hjelper til med å gi en økning i belønningssøkning involvert i seksuell oppførsel. Eksempler på slike forbindelser er Apomorfin, en dopamin D2-agonist; Aripiprazol, en delvis dopamin D2-agonist; Pergolide, en ikke-selektiv dopamin (DA)-agonist;

Pramipexole, en ny dopaminreseptor-agonist med preferanse for D3- i forhold til D2- og D4-reseptorer; Bromokriptin, en ikke-selektiv dopamin (DA)-agonist;

Ropinirolehydroklorid, en ikke-ergolin dopaminagonist med en relativt høy in vitrospesifisitet og full intrinsisk aktivitet ved D2- og D3-dopaminreseptor subtyper; den vinder med høyere affinitet til D3- enn til D2- eller D4-reseptor subtyper; Roxindole, en kraftig (autoreseptor) ”selektiv” D3dopaminagonist; Cabergoline, en dopamin D2-agonist; Lisuride, en ikke-selektiv dopamin (DA)-agonist og autoreseptor-antagonistene (+)-AJ 76, en D3-foretrekkende dopamin (DA)-autoreseptorantagonist; (+)-UH232, et stimuleringsmiddel for dopaminergisk overføringsom preferensielt kan antagonisere autoreseptorer av dopamin nerveterminaler så vel som reopptakblokkererne; Bupropion, en inhibitor av det nevronale opptak av noradrenalin, serotonin og dopamin; Amineptin, en (relativt) selektiv dopamin reopptaksinhibitor; GBR 12909 (vanoxerine), en dopamin reopptaksinhibitor og Amantadine, en NMDA-reseptorantagonist og dopamin reopptaksinhibitor.

For ytterligere å øke effektene av settet ifølge foreliggende oppfinnelse, blir en substans (fortrinnsvis) tilsatt som inhiberer den sentrale og perifere adrenergiske tonus, dvs.

inhiberer eller svekker sentrale og perifere ekstracellulære noradrenalinkonsentrasjoner. Aktivering av alfa-2-adrenoreseptorer lokalisert i sentralnervesystemet resulterer i inhibering av sympatetisk tonus. Eksempler på slike forbindelser er klondin, en alfa-2-adrenoreseptor-agonist; imidazolin, en delvis alfa-2-adrenoreseptor-agonist og dekmedetomidin, en alfa-2-adrenoreseptor-agonist. Antagonisme avalfa-1-adrenergiske reseptorer i periferien blokkerer effektene av den adrenergiske tonus (noradrenalin). Eksempler på slike forbindelser er Prazosin, tymoksamin (moxisylyte), MNI-870, HMP12 eller fentolamin.

Lav seksuell lyst, problemer med seksuell opphisselse og hemmet orgasme er kandidater for psykofarmakologisk behandling. Disse kategorier av seksuelle problemer er også tilknyttet til tre (transisjonelle og overlappende) faser av den menneskelige seksuelle respons (seksuell lyst, seksuell opphisselse og orgasme), som er regulert av relativt uavhengige neurotransmitterfunksjoner. Tradisjonelt har motivert oppførsel blitt delt opp i appetittive og konsumatoriske komponenter. Aktiviteter rettet mot det å oppnå belønning og tilfredsstillelse tilhører den appetittive komponent. Den fundamentale appetittive motivatoriske prosess er en iboende hjernefunksjon og er spesielt relatert til en prediktiv verdi av stimuli for belønning. Prosessering av motivatorisk relevant informasjon (dvs. stimuli som går forut for belønning) forårsaker en økning i aktivitet av det meso-accumbens dopaminergiske (DA) system (dvs. DA-neuroner av det ventrale tegmentale område (VTA) som innerverer nucleus accumbens (NAS)) som er en komponent av det mesolimbiske dopamin-system. Aktiviteten av dette system blir øket under fleksibel tilnæmelsesoppførsel når det forventes belønning relatert til samleie2. Økning av aktivitet i disse dopaminergiske reaksjonsveier letter seksuell motivasjon, spesielt antisipatorisk seksuell oppførsel3. Aripiprazol er blant annet et eksempel på et medikament som influerer dopaminergske reaksjonsveier og som kan bli brukt i kombinasjon med testosteron eller en analog derav og en PDE5-inhibitor for å påvirke seksuell motivasjon og oppførsel. Aripiprazol er en høyaffinitets partiell agonist av dopamin D2-reseptoren og serotonin 5-HT1a-reeptoren samt antagonist for 5-HT2a-reseptoren. Aripiprazol er beskrevet som en dopaminsystem-stabilisator som er grunnet dens delvise agonistiske virkninger på D2-reseptoren, spesielt de presynaptiske D2-reseptorer hvor hvilke den har høyere affinitet. Stimulering av autoreseptorer lokalisert på dopamin nerveterminaler resulterer i en inhibering av dopaminsyntese og frigjøring. Således i en lav dopaminergisk tilstand av meso-accumbens DA-systemet ville aripiprazol antagonisere presynaptiske D2-reseptorer, noe som frigjør de NAS-presenterende DA-kjerner i VTA fra autoinhibering. Den mediale prefrontale korteks (mPFC) fremmer oppførselsmessig inhibering.

Dopamin i mPFC spiller en viktig rolle i oppførselsmessig inhibering. Illustratorisk for mPFC-DAs inhibitoriske rolle er inhiberingen av meso-accumbens DA-systemet; høye ekstracellulære konsentrasjoner av mPFC-DA inhiberer meso-accumbal DA-aktivtet, og lave ekstracellulære konsentrasjoner av mPFC-DA aktiverer meso-accumbal DA-aktivitet via disinhibering. Det er følgelig mulig at en dopaminergisk rolle av FSD ikke er begrenset til meso-accumbal DA, men kan utvides til mPFC-DA hvor symptomer på FSD blir forsterket med høy aktivitet av mPFC-DA, riktig nok via inhibering av accumbal DA eller via inhibering av andre kognitive eller følelsesmessige faktorer som er involvert i FSAD. Den partielle agonistiske virkning av aripiprazol vil da ha en positiv effekt på lindring av FSD (symptomatologisk) via agonisme av presynaptisk D2-reseptor i mPFC for derved å inhibere DA-frigjøring i dette område. Det å forvente seksuell belønning vil gi opphisselse i kjønnsorganene hvor minst tre nøkkelneurotransmittere er involvert: acetylcholin, noradrenalin og nitrogenoksyd. Acetylcholin og nitrogenoksyd fremmer begge ereksjoner hos menn og fuktighet og svelling hos kvinner. Noradrenalin inhiberer ereksjon hos menn og fuktighet og svelling hos kvinner. Orgasme, som er den konsumatoriske fase av human seksuell respons, blir fremmet av nedgående spinale noradrenergiske fibere og innervering av genitaliene, og inhiberes av nedgående spinale serotonergiske fibere.

Settet av deler er anvendelig for ethvert individ som lider av enhver form for FSD, det være seg via psykologiske eller fysiologiske årsaker eller kombinasjoner derav. Det er således også nyttig for individer med FSD grunnet andre medisiner og/eller droger så som SSRI’er; individer som lider av hypergonadisme, etcetera.

Behandlinger med en dose av testosteron kombinert med tadalafil gir endringer i hjerneog kroppsfunksjoner og vil gjøre læring av positive assosiasjoner mellom seksuelle stimuli, genital opphisselse og subjektiv opplevelse mulig. Videre blir behandlingen av FSD med den kombinasjon av testosteron og tadalafil fortrinnsvis forsterket md en ”tilnærmelsesinduksjon”-behandling. For å danne en mer permanent psykologisk endring må de sentrale og kroppslige prosesser som aktiveres av testosteron og tadalafil under seksuelt relevant stimulering bli oppfattet og må bli assosiert med en positiv hedonisk tone eller med aktivering av det oppførselsemessige tilnærmelsessystem. Opplevelsen av kroppslige reaksjoner ved å fokusere oppmerksomheten på genital opphisselse blir gjort mulig av testosteron (hvorved den genital opphisselse blir synergistisk forsterket av tadalafil) og kan bli øket med verbale instruksjoner. En positiv hedonisk tone kan ikke bli tatt for gitt i gruppen av FSD-pasienter. For å oppnå en positiv tone kan pasienter bli utsatt for positive stimuli under den effektive fase av medikamentene (dvs. minst 3 timer etter testosteroninntak). Disse positivt motiverte stimuli består av bilder av lykkelige ansikter av personer av pasientens seksuelt foretrukne kjønn, eventuelt innbefattende fjeset til partneren. Bildene av fjesene blir presentert underbevisst slik at på en ikke-støtende måte det oppførselsmessige tilnærmelsessystem blir aktivert.

Behandlingen av FSD kan bestå i å danne en situasjon hvor pasienten lærer å assosiere genital opphisselse med en positiv hedonisk tone eller aktivering av det oppførselsmessige tilnærmelsessystem. Dette krever induksjon av genital reisning (ved seksuell stimulering og tadalafil) vedvarende oppmerksomhet på seksuelle stimuli og på genital reisning (gjort mulig av testosteron) og aktivering av det oppførselsmessige tilnærmelsessystem (ved underbevisst presentasjon av bilder av lykkelige ansikter).

Oppfinnelsen fremskaffer videre en fremgangsmåte for behandling av en kvinne som lider av kvinnelig seksuell dysfunksjon ved å gi til nevnte kvinne en kombinasjon av tadalafil og testosteron eller en analog derav.

Ved siden av testosteron (eller en analog derav) og en PDE5-inhibitor generelt og tadalafil spesielt, er kombinasjoner av testosteron (eller en analog derav) med minst en annen forbindelse også egnet til behandling av FSD. Et eksempel på en PDE5-inhbitorerstatning er en forbindelse som minst er i stand til delvis å inhibere glatt muskelsammentrekning generelt og er fortrinnsvis en forbindelse som minst er i stand til å delvis inhibere (eller dempe) den adrenergiske tonus. Inhibering eller demping av den adrenergiske tonus bør bli lest å resultere i: (i) en senkning i mengden av tilgjengelig noradrenalin ved adrenoreseptorene (for eksempel ved inhibering av noradrenalinsyntese eller emisjon via autoreseptoragonisme) og/eller (ii) an senkning av effekten av det tilgjengelige noradrenalin ved den postsynaptiske adrenoreseptor (for eksempel ved å blokkere postsynaptiske adrenergiske reseptorer) og/eller (iii) en senkning av effekten av postsynaptisk adrenoreseptor-aktivering (for eksempel ved å interferere nedstrøms for noradrenalin). Enda en annen utførelsesform fremskaffer oppfinnelsen således anvendelsen av en kombinasjon av testosteron eller en analog derav og en forbindelse som er i stand til i det minste delvis å inhibere den adrenergiske tonus, ved fremstilling av et medikament til behandling av FSD, hvor nevnte testosteron eller en analog derav blir gitt på en slik måte at det finnes en topp av testosteron eller en analog derav i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det blir administrert. I en foretrukket utførelsesform er nevnte forbindelse som i det minste delvis er i stad til å inhibere den adrenergiske tonus, en alfa-1-adrenoseptor-antagonist så som Prazosin, tymoksamin (moksisylyte), NMI-870, HMP12 eller fentolamin, eller alfa-2-adrenoreseptor-agonister så som klondin (en alfa-2-adrenoreseptor-agonist), imidazolin (en delvis alfa-2-adrenoreseptor-agonist) eller deksamedetomidin (en alfa-2— adrenoreseptor-agonist). Eksempler på forbindelser som er i stand til i det minste delvis inhibering av glattmusklet sammentrekning er e Rho-kinase-antagonist, en Neuropeptid-Y-antagonist eller en Angiotenisn-II-antagonist.

Egnede konsentrasjoner av formuleringer av testosteron (eller en analog derav) er som skissert ovenfor.

Det er klart for fagpersonen av de ovenfor nevnte forbindelser (for eksempel de nevnte adrenoseptor-antagonister) må bli dosert og frigjort på en slik måte at deres effekt i det minste delvis sammenfaller med effekten av testosteron, dvs. effekten av nevnte forbindelser må være til stede 3,5-5,5 timer etter frigjøringen av testosteron (eller en analog derav). Fagpersonen kan, basert på den farmakologiske kinetikk av nevnte forbindelser, lett bestemme en egnet formulering så vel som en egnet konsentrasjon for nevnte forbindelser.

PDE5 er del av den parasympatetiske kjede og tilstedeværelsen av PDE5 resulterer i inhibering av glattmusklet relaksasjon og således etterfølgende kontraksjon av glattmuskelvev. Inhibering av PDE5 via PDE5-inhibitorer er en måte hvorved FSD kan bli behandlet. Det er imidlertid også mulig å fremskaffe en parasympatetisk drevet respons (dvs. fremskaffe en glattmuskel-relaksasjon) ved å bruke forbindelser så som et organisk nitrat (for eksempel nitroglyserin som er et guanylyl-cyklasestimuleringsmiddel), en K+-kanalåpner (for eksempel BMS-2231321), en PGE1-agonist (for eksempel alprostadil eller prostacyklin eller en Vasoaktiv Intestinal Polypeptd (VIP)-agonst (for eksempel aviptadil) eller ved å administrere nitrogenoksyd (for eksempel via inhalering) eller L-arginin-glutamat (prekursor for NO).

Oppfinnelsen fremskaffer videre anvendelsen av testosteron (eller en analog derav) i kombinasjon med enhver annen av de ovenfor nevnte forbindelser (for eksempel en forbindelse som er i stand til i det minste delvis å inhibere eller dempe den adrenergiske tonus) i kombinasjon med en PDE-5-inhibitor så som vardenafil, sildenafil eller tadalafil eller enhver av de andre kjente PDE5-inhibitorer. Mengden av PDE5-inhibitorer er fremdeles økende og ikke-begrensende eksempler er de følgende: E-4021, E-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 eller KS-505a. Andre eksempler kan bli funnet i WO 96/26940.

Som allerede beskrevet, kan tadalafil bli administrert på en slik måte at den blir frigjort på samme tid som testosteron. Den kan imidlertid også bli tilført som beskrevet nedenfor for vardenafil eller sildenafil.

Vardenafil eller sildenafil blir fortrinnsvis gitt på en slik måte at deres toppeffekt i det minste delvis overlapper med effekten av testosteron. For å oppnå en slik overlapping blir testosteron gitt først (fortrinnsvis som en sublingval formulering) og vardenafil eller sildenafil blir fortrinnsvis gitt omtrent 1,5-2,5 timer etter denne administrasjon av testosteron, enda mer foretrukket slik at Cmaxoppstår omkring 3 til 4 timer etter den plasmafrie testosterontopp. Dette blir for eksempel oppnådd med en vedvarende frisettelsesversjon av sildenafil eller vardenafil, eller via en forsinket frigjøringsformulering.

Et typisk eksempel for oral administrasjon av vardenafil er gitt i vardenafil HCl som blir betegnet kjemisk som piperazin, 1-[[3-(1,4-dihydro-5-metyl-4-okso-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-etoksyfenyl]sulfonyl]-4-etylmonohydroklorid. I tillegg til den aktive bestanddelen, vardenafil HCl, inneholder hver tablett mikrokrystallinsk cellulose, krospovidon, kolloidal silisiumdioksyd, magnesiumstearat, hypromellose, polyetylenglykol, titandioksyd, gul jernoksyd og rød jernoksyd. Et annet eksempel er gitt i sildenafilcitrat som er kjemisk betegnet som 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metyl-7-okso-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoksyfenyl]-4-metylpiperazin-citrat-. I tillegg til den aktive bestanddel, sildenafilcitrat, inneholder hver tablett de følgende ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, vannfri dibasisk kalsiumfosfat, natriumkroskarmellose, magnesiumstearat, hydroksypropylmetylcellulose, titandioksyd, laktose, triacetin og FD & C Blue #2 aluminiumlake.

Mengden av testosteron per farmasøytisk sammensetning omfattende testosteron er minst 0,3 mg testosteron og høyst 2,5 mg testosteron. Høyere eller lavere doser kan være nødvendig avhengig av albumin- og SHBG-nivåene og vekten av individet som skal behandles. Den farmasøytiske sammensetningen omfatende en PDE5-inhibitor omfatter minst 25 mg sildenafil (eller 5 mg vardenafil eller 5 mg tadalafil) og høyst 100 mg sildenafil (eller 20 mg vardenafil eller 20 mg tadalafil) eller sammenlignbare doser av andre PDE5-inhibitorer. Igjen kan disse dosene variere med vekten av pasienten. Av grunnene allerede skissert ovenfor kan et sett ifølge oppfinnelsen ytterligere omfatte en forbindelse som er i stand til å konkurrere med testosteron eller en analog derav for SHBG-binding.

Den ovenfor nevnte kombinasjon av forbindelser (for eksempel testosteron (eller en analog derav) og en forbindelse som er i stand til i det minste delvis å inhibere den adrenergiske tonus og eventuelt en PDE5-inhibitor) kan passende bli pakket sammen som et sett av deler, fortrinnsvis fulgt av instruksjoner om hvordan og når å administrere de separate (eller kombinerte) forbindelser.

Et slikt ett kan videre omfatte innretninger for kognitive intervensjoner som retter oppmerksomheten mot genital opphisselse under passende forhold for tilstrekkelig seksuell stimulering eller innretninger for kognitive intervensjoner innbefattende aktivering av det oppførselsmessige tilnærmelsessystem eller positiv hedonisk tone ved underbevisst eksponering til bilder av lykkelige ansikter av personer av pasientens seksuelt foretrukne kjønn. Eller et sett av deler kan omfatte en agonist for dopaminreaksjonsveien.

Ved fravær av PDE5-inhibitor binder PDE5 til cGMP og inhiberer lukkingen av kalsiumkanaler og åpning av kaliumkanalene (dvs. inhiberer hyperpolariseringen av glatt muskulatur), og således inhiberer den avslapping av glatte muskler.

Samvirkningen mellom PDE5 og cGMP b lir oppnådd ved interaksjonen av PDE5 sitt tilhørende GAF-A-N terminale domene som er et potensielt mål for medikamentutvikling. I enda en annen utførelsesform fremskaffer oppfinnelsen anvendelsen av en kombinasjon av testosteron eller en analog derav og en forbindelse som er i stand til idet minste delvis i inhibere interaksjonen mellom et GAF-A-domene og cGMP (for eksempel en GAF-A-blokkerende forbindelse) ved fremstillingen av et medikament til behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon, hvor nevnte testosteron eller en analog derav blir gitt slik at det finnes en topp av testosteron eller en analog derav i blodsirkulasjonen hos individet til hvilket det administreres. Tilstedeværelsen av for eksempel et GAF-A-blokkerende middel ville i det minste delvis forhindre bindingen av PDE5 til cGMP, ne som resulterer i relaksasjon av glatt muskulatur.

Passende formuleringer for testosteron (eller en analog derav) er gitt ovenfor.

Det er klart forfagpersonen at forbindelsen som er i stand til i det minste delvis å inhibere interaksjonen mellom et GAF-A-domene og cGMP (for eksempel et GAF-A-blokkerende middel) må bli dosert og frigjort på en slik måte at dens effekt i det minste elvs sammenfaller med effekten av testosteron, dvs. effekten av nevnte forbindelser må være til stede 3,5-5,5 timer etter den indusert plasmatopp av testosteron (eller en analog derav). Fagpersonen kan, basert på den farmakologiske kinetikk av nevnte forbindelse, lett bestemme en passende formulering så vel som en passende konsentrasjon for nevnte forbindelser.

Oppfinnelsen vil bli forklart i større detalj i de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksperimentell del

Forsøk 1: Effektivitet av cyklodekstrin-bundet testosteron-administrasjon i kombinasjon med tadalafil-administrasjon på VPA som svar på utdrag av erotisk film hos kvinner med FSD.

I et dobbelt-bind, tilfeldig tilegnet placebo, kontrollert overkrysningsutforming vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta tadalafil (10 mg) alene, sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron (0,5 mg) alene, tadalafil og sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron kombinert (resp.10 mg & 0,5 mg) eller en placebo under 4 separate forsøksdager. Den vaginale pulsamplitude vil bli målt som svar på nøytrale og erotiske filmklipp direkte etter medikamentadministrasjon og 4 timer etter medikamentadministrasjon. De fire forsøksdager vil være adskilt av (minst) en tredagers-periode. Ved alle medikamentadministreringer vil individer motta en kapsel bestående av enten tadalafil eller placebo, og en flytende cyklodekstrinsuspensjon med eller uten testosteron (som er smaksfri). Begge vil bli tatt på samme tid. Tidsforsinkelsen i effekt av sublingval cyklodekstrinbundet testosteron (omtrent 4 timer) vi overlappe med høye (omtrent > 95% av tadalafil Cmax) tadalafil serumkonsentrasjoner (Tmaxav tadalafil 2 timer; T1⁄2= 17,5 timer).

I løpet av forsøkstiden må individet sette inn den tampong-formede vaginale sonde (en fotopletysmograf) for å måle VPA. Derpå vil individene se på et 10 minutters nøytralt fragment fulgt av et 5 minutters erotisk filmfragment. Etter disse basislinjemålinger mottar individene en av de fire medikamentkombinasjoner som beskrevet ovenfor. Etter medisinering blir et annet sett av nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmklipp vist. Den vaginale sonde vil så bli fjernet. Etter 4 timer vil nok en VPA-måling bli foretatt som svar på nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Blodtrykk (liggende og stående), hjertefrekvens, pustefrekvens og kroppstemperatur vil bli overvåket gjennom forsøksdagene.

Forsøk vil følge etter et utvelgelsesvisitt. I denne utvelgelsesvisitt blir individer intervjuet og undersøkt av en representant av departementet av gynekologi av Flevo Hospital, Almere for å diagnostisere for FSD og å bestemme egnethet for studiedeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; Kvinnelig Seksuell Funksjonsindeks (FSFI). Individer vil bli valgt ut for å ekskludere svangerskap og amming, vaginale infeksjoner, større operasjoner på vagina og/eller kjønnsleppene, uoppdagede større gynekologiske sykdommer eller uforklarte gynekologiske vansker. Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for signifikante unormaliteter.

Individer med en historie av endokrinologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom og/eller behandling. Standard blodkjemi og hematologitester vil bli utført. Deltakere blir krevet ikke å bruke alkohol eller psykoaktive medikamenter kvelden før forsøksdagen. Under menstruasjonsperioden vil individer ikke bli testet.

Forsøk 2: Effektivitet av cyklodekstrin-bundet testosteronadministrasjon i kombinasjon med prazosinadministrasjon på VPA som svar på erotiske filmklipp i kvinner med FSD.

I et dobbelt-bindt, tilfeldig tilegnet placebo-kontrollert overkrysningsutforming vil en gruppe på 16 kvinner med kvinnelig seksuell dysfunksjon (FSD) motta prazosin (0,5 mg) alene, sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron (0,5 mg) alende, tadalafil og sublingval cyklodekstrin-bundet testosteron kombinert (resp.0,5 m & 0,5 mg) eller en placebo under 4 separate forsøksdager. Den vaginale pulsamplitude vil bli målt som svar på nøytrale og erotiske filmklipp direkte etter medikamentadministrasjon og 4 timer etter medikamentadministrasjon. De fire forsøksdager vil bli adskilt av (minst) en tredagersperiode. Ved alle medikamentadministrasjoner vil individer motta en kapsel bestående av enten prazosin eller placebo og en flytende cyklodekstrinsuspensjon med eller uten testosteron (som er uten smak). Tidsforsinkelsen i effekt av cyklodekstrinbundet testosteron (omtrent 4 timer) må overlappe med høye (omtrent > 95% av prazosin Cmax) prazosin serumkonsentrasjoner (Tmaxav prazosin 1-2 timer; T1⁄2= 2-3 timer). Følgelig må prazosin bli administrert på en slik måte at prazosin Cmaxinntreffer omkring 3 til 4 timer etter den plasmafrie testosterontopp. Følgelig må prazosin bli administrert omtrent 2,5 timer etter sublingval testosteronadministrasjon eller prazosin må bli modifisert slik at det blir frigjort ved omtrent 2,5 timer etter administrasjon eller slik at Cmaxopptrer omkring 3 til 4 timer etter den plasmafrie testosterontopp.

I dette forsøkseksempel blir en prazosin forsinket frigjøringsformulering (2,5 timer) benyttet.

Under forsøksforløpet må individet sette inn sette inn den tampongformede vaginale sonde (en fotopletysmograf) for å måle VPA-verdiene. Derpå vil individene se på et 10 minutters nøytralt fragment fult av et 5 minutters erotisk filmfragment. Etter disse basislinjemålinger mottar forsøksindividene en av de fire medikamentkombinasjoner som er beskrevet ovenfor. Etter medisinering blir et annet sett av nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter vist. Den vaginale sonde vil så bli fjernet. Etter 4 timer vil en annen VPA-måling bli foretatt som respons på nøytrale (5 minutter) og erotiske (5 minutter) filmfragmenter. Blodtrykk (liggende og stående), hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og kroppstemperatur vil bli overvåket gjennom forsøksdagene.

Forsøket vil følge etter en utvelgelsesvisitt. I denne utvelgelsesvisitt blir individer intervjuet og undersøkt av en representant for gynekologiavdelingen hos Flevo Hospital, Almere for å diagnostisere for FSD og å bestemme egnetheten for forsøksdeltakelse. Individer vil bli spurt om å fylle ut et spørreskjema; den kvinnelige seksuelle funksjonsindeks (FSFI). Individer vil bli valgt ut for å utelukke graviditet eller amming, vaginale infeksjoner, større operasjoner på vagina og/eller kjønnsleppene, uoppdagete alvorlige gynekologiske sykdommer eller uforklarte gynekologiske forstyrrelser. Vekt, høyde, blodtrykk (liggende og stående) vil bli målt. Kardiovaskulær tilstand vil bli testet og ECG sjekket for vesentlige unormaliteter.

Individer med en historie av endokrinologisk, nevrologisk eller psykiatrisk sykdom og/eller behandling. Standard blodsammensetnings- og hematologitester vil bli utført. Deltakere må ikke bruke alkohol eller psykoaktive medikamenter om kvelden før samt forsøksdagen. Under menstruasjonsperioden vil individer ikke bli testet.

Referanser

1. Laumann, E.O., Paik. A. and Rosen, R.C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999.

2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behaviour: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br Res Rev 31: 6-41, 1999.

3. Melis, M.R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior. Neurose. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995.

15. Potempa, AJ., Bernard I., and Ulbrich E. Under Flexible dosing, “Real world” condition PDE6 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol Suppl. 2: 96, 2003.KLotz T., Sashe R., Heidrich A., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 19: 32-39.

O’Connell HE, Hutson JM, Anderson CR, et al: Anatomical

relationship between urethra and clitoris. J Urol 159:

1892-1897, 1998.

Gragasin FS, Michelakis ED, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, Bonnet S, Haromy A, Archer SL. The neurovascular mechanism of clitoral erection: nitric oxide and cGMP-stimulated activation of BKCa channels. FASEB J. 2004 Sep;18(12):1382-91.