KR20160128466A - 약제학적 제제 및 여성 성기능장애의 치료에서 이의 용도 - Google Patents

약제학적 제제 및 여성 성기능장애의 치료에서 이의 용도 Download PDF

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얀 요한 아드리안 투이텐
요하네스 말티너스 마리아 브로에멀스
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이비 아이피 라이브리도 비.브이.
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Abstract

본 발명은 여성 성기능장애의 분야와 관련된 것이다. 특히 본 발명은(여성 성적 흥분 장애 (FSAD) 또는 여성 성 욕구장애(FSDD)와 같은) 여성 성기능장애가 있는 여성 환자의 성 건강에서 테스토스테론 또는 그의 유사체와 타다라필 조합의 영향과 관련되어 있다. 더욱이 본 발명은 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 평활근 수축을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물, 예를 들어 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물과의 조합의 영향에 관련된 것이다. 또한 본 발명은 여성 성기능장애의 치료에서 다른 조합 치료법을 개시한다.

Description

약제학적 제제 및 여성 성기능장애의 치료에서 이의 용도{Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction}
본 발명은 여성 성기능장애의 분야와 관련된 것이다. 특히 본 발명은 (여성 성적 흥분 장애 (FSAD) 또는 여성 성 욕구장애(FSDD)와 같은) 여성 성기능장애가 있는 여성 환자의 성 건강에서 테스토스테론 또는 이의 유사체 및 타다라필 조합의 영향과 관련되어 있다. 더욱이 본 발명은 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 평활근 수축을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물, 예를 들어 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물과의 조합의 영향에 관련된 것이다. 또한, 본 발명은 여성 성기능장애의 치료에서 다른 조합 치료법을 개시한다.
여성 성기능장애(Female Sexual Dysfuction:FSD)는 성적 행동의 관심 부족, 성적 흥분을 얻거나 유지의 반복된 실패, 충분한 흥분으로 오르가즘을 얻는데 무능함을 포함한, 성 기능의 다양한 장애 또는 손상을 뜻한다. 최근 연구는 미국에서 여성 중 43%가 성기능장애를 겪는다고 추정하였다1. 낮은 성욕(22% 유병률)과 성적 흥분 문제(14% 유병률)는 여성 성기능장애의 가장 일반적인 종류에 속한다. 이러한 종류는 연구자 및 치료자를 위한 연구 정의와 인정된 어휘 목록을 제공하는데 유용하다. 그러나, 이러한 장애가 전적으로 다른 것에 독립적이라는 가정이 부정확할 수 있다. 두 경우의 연구들과 역학적 연구들은 이러한 장애가 일치할 수 있고 서로 의존할 수 있음을 증명하였다. 몇몇 경우에서, 이것은 다른 것들을 이끄는 초기 장애를 확인될 수 있으나, 많은 경우에서 이것은 불가능할 수 있다.
몇몇의 연구에서 선택적 타입 5 포스포디에스터레이즈(PDE5) 억제제가 발기부전인 남성에게서 (평균 보통 기능에 가깝게) 발기 기능을 향상시킨다고 나타내었다15. 음경에서, 신경과 내피에서 방출된 일산화질소가 고리모양 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 생산을 야기한다. cGMP는 발기의 유도에 필수적인, 평활근을 이완하는 주요 메카니즘이다. 이 뉴클레오타이드는 포스포디에스터레이즈에 의해 가수분해되고, 이로부터 해면체에서의 주요 활성이 PDE5에 기인한다. 그러므로, 성적 자극 동안 발기 기능에서 NO/cGMP의 활동이 PDE5-억제제에 의해 강화될 것이다. 양쪽 성의 성기는 공통의 발생학적 태생을 갖는다. 최근에, 음핵이 질 전방 벽을 감싸는 발기 조직 복합체로 구성된다는 것을 보여주었다(O'connel et al 1998). 음핵 발기 및 질의 전방 벽은 여성 성적 흥분과 반응에 높게 포함되어 있다. 이것은 최근 실데나필(PDE5-억제제)이 성 기능적 여성에서 성적 성취도 증진시킨다고 나타내었다. 더욱이 랫트 음핵의 평활근 이완과 랫트 음핵의 울혈이 음경 발기와 같은 세포 내 또는 세포 외 메카니즘에 의해 야기됨이 최근에 알려졌다(Gragasin, et al., 2004).
비록 남성과 여성 모두 비슷하게 분화된 혈관 메카니즘이 생식기 반응에 포함되지만, 질 자극 증폭(VPA) 증가는 발기와 같은 뜻으로 고려될 수 없다. 발기를 위하여 필요하지만 충분하지는 않은 상태가 동맥 확장과 이로인한 혈류 증가이다. 음경에는 고르지 못한 작은 구역(혈관 공간)을 포함한 해면(음핵 해면체(2) 및 음경 해면체(1))이 있다. 해면 정면 벽에서 평활근은 보통 강장적으로 활성 교감(아드레날린성) 긴장의 조절하에서 수축된다. 해면체의 해면 평활근의 이완은 혈액으로 채워지고 이 구역이 팽창되어, 발기가 이루어질 것이다. 비록 정밀한 메카니즘이 알려지지는 않았지만, 교감 신경 지배와 부교감신경 유도 NANC(non cholinergic non adrenergic: 비콜린성 비아드레날린성) 신경 분포가(일산화질소) 해면 평활근의 이완에 있어 양쪽의 중요한 매개체 역할을 한다고 생각된다. 음경에서, 혈관의 교감신경 지배가 적은 반면, 육주 평활근은 이 시스템이 풍부하게 분포된다. 반면, 음경의 혈관은 부교감 신경계가 풍부하게 분포되어 있는 반면, 육주 평활근의 이러한 신경계 분포는 희박하다. 그 결과, 발기의 발생에 포함되는 과정에 말초신경계의 이러한 두 부분의 상대적으로 독립적인 효과가 있다. 음경 동맥의 확장의 개시와 그 후의 해면 조직으로의 혈류 증가는 부교감 신경계에 의해 조절된다(콜린성 활성 증가의 시작은 뇌에 의한 신호에 의존한다). 그러나, 평활근의 이완 없이는 발기되지 않는다. 교감신경 긴장의 감소와 이로인한 평활근의 이완은 발기의 개시에 상대적으로 독립적인 필수 조건인 것 같다. 따라서, 음경 발기는 천골의 부교감신경 분포의 증가된 활성과 교감신경 경로의 감소된 활성에 반응하여 나타난다. 음경에서, NANC 신경과 내피에서부터 방출된 일산화질소(NO)는 고리형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 생산을 야기한다. cGMP는 발기의 유도에 필수적인 평활근 이완에서 주요 메카니즘이다. NO의 생산과 방출은 같은 후 신경절의 교감신경절에 의해 매개되는 교감신경 가지 활성의 감소, 예를 들면 그 결과 부교감 신경 가지의 이종 성 억제의 감소를 통해 영향받을 수 있다.
1. Laumann, E.O., Paik. A. and Rosen, R.C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999. 2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behaviour: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br Res Rev 31: 6-41, 1999. 3. Melis, M. R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior. Neurosc. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995. 15. Potempa, AJ., Bernard L, and UIb rich E. Under Flexible dosing, "Real world" condition PDE5 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol Suppl. 2: 96, 2003.Klotz T., Sashe R., Heidrich A., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 19: 32-39. O'Connell HE, Hutson JM, Anderson CR, et al: Anatomical relationship between urethra and clitoris. J Urol 159: 1892-1897, 1998. Gragasin FS, Michelakis ED, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, Bonnet S, Haromy A, Archer SL. The neurovascular mechanism of clitoral erection: nitric oxide and cGMP-stimulated activation of BKCa channels. FASEB J. 2004 Sep;18(12):1382-91.
여성 성기능장애의 치료를 위해, 크고 작은 성공 정도를 갖는 많은 다른 치료들이 제안되거나 적용되어왔다. 이들 치료는 완벽하게 성공하지도 못하였고, 부작용이 거의 받아들여질 수도 없었다. 본 발명은 바람직하게는 특히 편리한 투약 계획으로 주어지는, 치료 성분들의 새로운 다양한 조합을 제공하고, 이 조합은 심각한 심각한 부작용을 가지지 않고 효과적인 약제학적 복합 제형 및 이를 포함하는 키트를 제공하고자 한다.
본 발명은 테스토스테론 및 타다라필을 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 타다라필은 테스토스테론 또는 이의 유사체와 동시에 또는 이전에 방출되며, 상기 테스토스테론은 성적 행동 전에 투여된 대상의 혈류에 테스토스테론 또는 이의 유사체가 최고점에 이르도록 설하, 부코-점막 또는 비강 내 제제로서 제공되고, 상기 테스토스테론은 성적 행동 3.5 내지 5.5 시간 전에 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 타다라필을 포함하는 제1 제형 및 테스토스테론 또는 그 유사체를 포함하는 제2 제형을 포함하는 여성 성기능 장애를 치료하기 위한 약제학적 복합 제형으로서, 상기 제2 제형은 설하, 부코-점막 또는 비강 내로 투약되며, 상기 제1 제형은 상기 제2 제형과 동시에 혹은 독립적으로 투여되며, 상기 타다라필과 상기 테스토스테론 또는 이의 유사체는 서로 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제형을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 투여될 대상의 혈류에 테스토스테론의 최고점을 제공하기 위해, 경구, 설하, 부코-점막 또는 비강 내 제형으로 테스토스테론을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물 및 (b) 타다라필을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 부분들의 키트로서, 상기 키트는 상기 조성물들의 투여에 관한 지침서를 추가로 포함하고, 상기 테스토스테론은 성적 행동 3.5 내지 5.5 시간 전에 방출되는 것을 특징으로 하는 부분들의 키트를 제공한다.
여성 성기능장애의 치료를 위해, 크고 작은 성공 정도를 갖는 많은 다른 치료들이 제안되거나 적용되어왔다. 이들 치료는 완벽하게 성공하지도 못하였고, 부작용이 거의 받아들여질 수도 없었다. 본 발명은 바람직하게는 특히 편리한 투약 계획으로 주어지는, 치료 성분들의 새로운 다양한 조합을 제공하고, 이 조합은 심각한 심각한 부작용을 가지지 않고 효과적이다.
이와 같이 본 발명은 여성 성기능장애의 치료를 위한 약제의 제조에서, 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 타다라필의 조합의 용도를 제공하고, 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 타다라필은 본질적으로 동시에 방출되고, 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체의 최고점(peak)이 있을 정도로 제공된다. 본 발명의 이 부분에 따르면, 비록 이것은 이론에 구속되는 것으로 여겨지지 않지만, 중추 신경계와 말초신경계에 대한 효과가 요구되고, 이로 인하여 중추 신경계로의 신호는 테스토스테론 또는 그의 유사체(같은 종류의 활성을 가짐)에 의해 제공되고, 말초 신호는 타다라필에 의해 제공된다. 본 발명에 따르면, 유리 테스토스테론의 수준은 대략 0.010 nmol/L 이상의 유리 테스토스테론의 최고점 플라즈마 수치여야 하고, 이는 테스토스테론의 투여 후 1 내지 20 분 사이에 전형적 나타날 것이다. 이 플라즈마 테스토스테론 최고점 후, 대략 세 시간 반 내지 다섯 시간 반 경, 테스토스테론 효과 최고점, 즉 성 기능적 여성에서 성기 흥분에 테스토스테론 효과의 시차가 있다. 최근까지 FSD의 치료에서 적어도 부분적으로 효과가 있으려면, 테스토스테론 후 두세 시간 뒤에 타다라필이 투여되어야 한다고 생각되었다. 그러나, 현재 테스토스테론 또는 그의 유사체와 타다라필은 본질적으로 동시에 방출될 것(타다라필의 효과와 테스토스테론의 효과의 중첩을 이끌어냄)이고 이것은 FSD가 치료되게 한다는 것이 지금 밝혀진다.
"본질적으로 동시"라는 용어는 바람직하게 테스토스테론 또는 그의 유사체와 타다라필이 서로로 부터 30분 이내, 바람직하게 25-30분, 더 바람직하게 20-25분, 더욱더 바람직하게는 15-20 또는 10-15분 내에 치료될 환자에게서 방출되고, 가장 바람직하게는 두 개의 화합물이 서로로 부터 5 내지 10분 이내에 환자에게서 방출되는 것을 의미한다는 것이 이해되어야 한다.
테스토스테론 또는 그의 유사체들의 제제에 따라, 그리고 타다라필의 제제에 따라 다른 가능성이 있다. 예를 들어 테스토스테론(또는 그의 유사체) 및 타다라필은 본질적으로 동시에, 예를 들어 서로로 부터 30분 이내에 방출되는 식으로 투여 두세 시간 후(예를 들어 두 시간) 활성 화합물의 방출을 제공하도록 (즉, 지체된 방출) 제제화된다. 만약 테스토스테론 (또는 그의 유사체) 및 타다라필은 이와 같은 방법으로 제제화되면, 제제는 성적 활동(성행위) 전에 방출시간에 더하기(여기 예에서 2시간) 적어도 3-4½ 시간 전에 섭취되어야 한다. 성적 활동에 사용되는/걸리는 시간의 양에 따라 제제의 투여의 정확한 순간에 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 명백하다. 이러한 변형은 본 발명에 포함된다. 그러나, 테스토스테론(또는 그의 유사체) 및 타다라필이 본질적으로 둘다 주입시 방출되는 식으로 제제화하는 것이 또한 가능하다. 이러한 경우 제제는 성적활동 대략 3-4½시간 전 섭취되어야 한다. 더욱이, 테스토스테론 (또는 그의 유사체) 및 타다라필은 따로 제제화될 수 있거나(이 경우 제재는 동시에 또는 순차적으로 섭취될 수 있다) 또는 상기 화합물들은 하나의 그리고 동일 제제로 제제화될 수 있다(이 경우 상기 화합물들은 동시에 섭취된다). 본 발명의 범위 내에 있는 모든 제제들에 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 명백하다. 바람직한 구현예에서, 테스토스테론(또는 그의 유사체)과 타다라필은 동시에 투여되거나 섭취되어, 이로 인하여 제제 중 하나를 (전혀 또는 제시간에) 섭취하는 것을 잊는 위험을 감소시키고 이로 인하여, 효과적인 치료의 변화를 증가시킨다. 그러나, 치료될 여성 환자가 약제 섭취 면에서 매우 정확하다면, 테스토스테론(또는 그의 유사체) 및 타다라필이 제 시간에 분리되어 섭취될 수도 있다는 점은 명백하다. 위에서 설명한 구현예에서, 활성 성분(즉, 타다라필 및 테스토스테론)의 방출은 본질적으로 동시에 방출되는 식으로 주의를 기울여야 한다.
우리는 지금 타다라필의 효과가 12-36시간 동안 존재한다는 것을 알고 있고, 타다라필이 먼저 방출되고 후에 테스토스테론 방출이 가능하다는 것도 알고 있다. 바람직하게, 테스토스테론은, 대략 12-24시간 후 타다라필의 효과가 감소하기 시작하기 늦어도 3-4½ 시간 전에 방출된다.
그러므로, 다른 구현예에서, 본 발명은 FSD 치료용 약제의 제조에서 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 타다라필의 조합의 용도를 제공하고, 상기 타다라필은 테스토스테론 또는 그의 유사체보다 먼저 환자에 방출하거나 투여되고, 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체는 투여받는 환자의 혈액순환에 테스토스테론 또는 그 의 유사체의 최고점이 있을 정도로 제공된다. 바람직하게, 타다라필은 테스토스테론 또는 그의 유사체는 2-14시간 이전, 더 바람직하게 4-12 시간 이전, 그리고 가장 바람직하게 6-10시간 이전에 방출된다. 이러한 접근은 아침의 성적 활동에 매우 유용하다. 원하는 성적 활동 전 날 저녁에, 타다라필이 투여시점 또는 예를 들어 1시간 이내에 방출되는 그러한 제제로 투여/섭취된다. 테스토스테론은 6-10 시간 후 방출되는 식으로 제공된다. 문제의 여성이 깨어나 성적 활동이 최상인 3 내지 4½시간 후에 방출이 준비된다.
테스토스테론은 바람직하게는 투여되는 환자의 혈액 순환에서 테스토스테론의(짧게 지속되는)(높은, 즉 정상 테스토스테론 혈청 수준의 10-100배 증가) 최고점이 있는 제제에 주어진다. "짧게-지속되는"이라는 용어는 혈청 테스토스테론 수준의 급격한 증가가 있고, 투여 후 대략 1-20분에 테스토스테론의 최고점 혈청 수준이 얻어지는 것을 의미한다. 최고점 혈청 수준은 급격하게 감소하고 대략 120분 후 테스토스테론 혈청 수준이 테스토스테론 투여 전 수준으로 돌아간다. 그러므로 본 발명은 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체가 설하 제제의 형태로 제공되는, 바람직하게 운반체로서 시클로덱스트린을 포함한 설하 제제의 용도로 제공된다. 투여의 적절한 경로의 다른 예는 시클로덱스트린 제제 또는 다른 통상의 부형제, 희석제 등의 사용으로 수행될 수도 있는 부코-점막 또는 비강내 이다. 제제의 전형적인 예는 하이드록시프로필-베타 시클로덱스트린으로 주어지지만, 그러나 다른 베타 시클로덱스트린 및 다른 통상의 부형제, 희석제 등이 하나의 짧은 파열 내 본질적으로 모든 테스토스테론을 방출하는, 테스토스테론 또는 그의 유사체를 포함한 제제의 제조를 위한 당해 기술 분야 내에 있다. 상기 파열은 전형적으로 투여시 짧은 시간 간격 내(예를 들어 60-120초 내, 더 바람직하게 60초 내에)에 있을 것이고, 약 1-20 분 후 테스토스테론의 가장 높은 혈액 수준을 이끈다. 바람직한 구현예에서, 약제는 설하 투여를 위해 고안되고, 이것은 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린을 포함하는 것이 보다 더 바람직하다. 조제된 테스토스테론 샘플(테스토스테론 0.5mg용)의 전형적인 예는 0.5mg 테스토스테론, 5mg 하이드록시프로필-베타시클로덱스트린(운반체), 5mg 에탄올 및 5ml 물로 구성되지만, 이러한 물질의 함량 각각은 더 높거나 더 낮을 수 있다.
혈류 중 테스토스테론은 전형적으로 SHBG(steroid hormone binding globulin)에 의해 그리고 알부민에 의해 결합된다. 본 발명에서 정의된 테스토스테론의 최고점 플라즈마 수준이 유리 테스토스테론으로 존재하고 계산되어, 분획은 알부민과 SHBG에 의해 결합되지 않는다는 것이 중요하다. 따라서 주어진 테스토스테론의 복용량은 알부민과 SHBG를 포화할 만큼 충분히 높아야 하거나(즉, 테스토스테론의 농도는 SHBG 또는 알부민에 의한 테스토스테론의 완전한 결합을 극복할 만큼 충분히 높아야 한다), 또는 알부민 또는 SHBG에 결합을 피하는 다른 방법, SHBG의 테스토스테론 결합 부위에 대한 경쟁자의 사용가 같은 방법이 고안되어야 한다.
본 발명을 위하여, 선택 가능한 투여 경로는 가장 적게 침습되는 것들이다(예를 들어 경구적, 부코-점막적 또는 비강내). 성적 행동의 자극이 침습적 투여 경로에 의해 부정적인 영향을 받지 않아야 한다.
본 발명은 또한 테스토스테론 또는 그의 유사체를 포함한 하나 이상의 약제학적 조성물 및 타다라필을 포함한 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 부분들의 키트를 제공하는데, 상기 키트는 조성물의 투여에 대한 지침서를 포함하는데, 바람직하게 상기 키트는 본질적으로 동시에 상기 조성물을 투여하는 지침서를 포함하거나 상기 키트는 먼저 타다라필을 투여하고, 나중에 테스토스테론을 투여하는 지침서를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 테스토스테론을 포함한 조성물은 표적 부위에서 본질적으로 즉시(예를 들어 60초 이내) 모든 테스토스테론을 방출하도록 디자인된다. 상기 키트는 바람직하게 성적 행동 3.5-4.5 시간 전에 테스토스테론을 포함하는 약제학적 조성물과 타다라필을 포함한 약제학적 조성물을 사용하는 지침서를 포함한다. 부분들의 키트는 각각의 활성성분의 유효량을 포함한다는 것이 당업자에게 명백하다. 부분들의 키트는 테스토스테론 또는 그의 유사체의 설하 제제와 타다라필을 포함한 다른 제제나 정제가 포함될 수 있다. 테스토스테론을 포함한 약제학적 조성물 당 테스토스테론의 함량은 최소 0.3mg 이상의 테스토스테론과 최대 2.5mg의 테스토스테론이다. 더 높거나 더 낮은 복용양이 알부민과 SHBG 수준 및 환자의 체중에 따라 필요할 수도 있다. 타다라필을 포함한 약제학적 조성물은 최소 5mg 이상의 타다라필과 최대 20mg의 타다라필을 포함한다. 이런 복용양은 또한 환자의 체중에 따라 다양할 수 있다. 위에서 이미 정리된 이유 때문에, 본 발명에 따른 키트는 SHBG 결합에 대해 테스토스테론(또는 그의 유사체)과 경쟁할 수 있는 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
테스토스테론은 또한 다양한 방법으로 얻어질 수 있는 화학명 17-β-하이드록시안드로스트-4-엔-3-온으로 알려져있다: 이것은 여러 방법에 의해 합성적으로 만들어진 것에서부터 또는 천연에서 부터 분리되고 정제될 수 있다. "또는 그의 유사체"라는 용어는 테스토스테론의 모든 유용한 전구체 또는 대사산물, 예를 들어 대사산물 디하이드로테스토스테론을 포함한다. 만약 테스토스테론의 유사체가 사용된다면, 여기 설명된 시간프레임에서 몇가지가 수정될 수도 있지만 이것은 과도한 부담없이 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
타다라필은 화학적으로 피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온,6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-,(6R,12aR)- 로 명명된다. 활성 성분, 타다라필에 추가하여, 각각의 정제는 다음의 성분: 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로스, 산화철, 락토즈 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨, 탈크, 이산화티탄 및 트리아세틴 을 포함한다. 이미 위에서 정리한 바와 같이, 정제는 그대로 섭취될 수 있고, 또는 예를 들어 서서히 방출되는 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 부분들의 키트의 효과를 더 증진시키기 위해, 상기 키트는 인지 중재와 자극용 수단을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 정보는 어떠한 데이터 운반체(종이, CD, DVD)에, 수동적이거나 쌍방향으로 존재할 수 있거나, 또는 상기한 인지 자극의 목적으로 적어도 부분적으로 고안된 웹사이트와 연결될 수 있다. 때때로 상기 인지 자극 정보를 반무의식적으로 예를 들어 잠재 의식적으로 표현하는 것이 바람직하다.
본 발명의 키트의 효과를 더 증진시키기 위해, 환자에서 중변연계 도파민 경로(mesolimbic dopaminergic pathway)를 자극하는 성분이 상기 키트에 첨가될 수 있다. 이 경로는 성적 활동에 포함되는 보상 찾기의 증가를 제공하도록 돕는 상대적으로 다른 보상시스템과 관련있다. 그러한 화합물의 예는 아포모르핀(apomorphine), 도파민 D2 촉진제(agonist); 부분적 도파민 D2 촉진제인 아리피프라졸(aripiprazole); 비선택적 도파민(DA) 촉진제인 퍼골라이드(pergolide); D2 및 D4 수용체와 비교하여 D3를 선호하는 새로운 도파민 수용체 촉진제인 프라미펙솔(pramipexole); 비선택적 도파민 (DA) 촉진제인 브로모크립틴(bromocriptine); D2 및 D3 도파민 수용체 서브타입에서 상대적으로 높은 인 비트로 특이성과 충만한 내재적 활성을 갖는 비-에르골린(ergoline) 도파민인 로피니롤 하이드로클로라이드(ropinirole hydrochloride); 이것은 D2 또는 D4 수용체 서브타입보다 D3에 더 높은 친화력으로 결합된다; 강력한(자가수용체)-"선택적" D3 도파민 촉진제인 록신돌(roxindole); 도파민 D2 촉진제인 케이버골라인(cabergoline); 비선택성 도파민(DA) 촉진제이고 그리고 자가수용체 길항제인 리슈라이드(lisuride); D3-선호성, 도파민(DA) 자가수용체 길항제, (+)-AJ76; 재흡수 억제제 뿐만 아니라 도파민 신경 말단의 자가수용체를 우선적으로 중화시킬 수 있는 도파민 전달과정의 자극제인 (+)-UH232; 노르에피네프린, 세로토닌, 및 도파민의 뉴우런 흡착 억제제인 부프로피온(bupropion); (상대적으로) 선택적 도파민 재흡수 억제제인 아민엡틴(amineptine); 도파민 재흡수 억제제인 GBR 12909(바녹세린; vanoxerine); 아만타딘(amantadine); NMDA 수용체 길항제 및 도파민 재흡수 억제제.
본 발명의 키트의 효과를 더 증진시키기 위해, 중추 및 말초 아드레날린성 긴장을 억제하는, 즉 중추 및 말초 세포의 노르에피네프린 농도를 약하게 하거나 억제하는 성분을 (임의로) 첨가한다. 중추 신경계에 위치한 알파 2 아드레날린 수용체의 활성은 교감신경긴장의 억제로 나타난다. 그러한 화합물의 예는 알파 2 아드레날린 수용체의 촉진제인 클로니딘(clonidine); 부분적 알파 2 아드레날린 수용체 촉진제인 이미다졸린(imidazoline); 그리고 알파 2 아드레날린 수용체 촉진제인 덱스메데토미딘(dexmedetomidine)이다. 말초에서의 알파 1 교감신경 수용체의 길항작용은 아드레날린성 긴장(노르에피네프린)의 효과를 막는다. 그러한 화합물의 예는 프라조신(prazosin), 티목사민(목시실리트;moxisylyte), NMI-870, HMP 12 또는 펜톨아민(phentolamine)이다.
낮은 성욕, 성적 흥분 문제와 제한된 오르가즘은 정신 약리학적 치료를 위한 후보들이다. 성적 문제의 이러한 범주들은 또한 상대적으로 독립적인 신경전달물질 기능에 의해 조절되는 인간 성적 반응(성욕, 성적 흥분 및 오르가즘)의 세 가지(과도기적이고 중복되는) 면과 연결되어 있다. 전통적으로, 자극받은 행동은 욕구적이고 완전한 요소로 나뉘어 왔다. 보상과 만족을 얻는 것을 목적으로 하는 활동은 욕구적 요소에 속한다. 기본적인 욕구 자극과정은 내재하는 뇌의 기능이고 특히 보상에 대한 자극의 전조적인 가치와 관련있다. 자극적으로 관련있는 정보의 처리는 중변연계 도파민 시스템의 구성요소인 중간-중핵 도파민(DA)시스템(즉, 중핵(NAS) 신경이 분포하는 배쪽 피개부(VTA)의 DA뉴우런)의 활성의 증가를 야기한다. 이 시스템의 활성은 성교와 관련된 보상이 예상될 때 유연한 접근 행동 동안 증가한다2. 이러한 도파민 경로에서 증가하는 활성은 성적 동기, 특히 예상되는 성적행동을 촉진한다3. 다른 것들 중에서 아리피프라졸은 도파민 경로에 영향을 주는 약물의 예이고 성적 자극과 행동에 영향을 주기 위해 테스토스테론 또는 그의 유사체와 PDE5-억제제의 조합으로 사용될 수 있다. 아리피프라졸은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5-HT1 수용체의 높은 친화력의 부분 촉진제, 그리고 5-HT2a 수용체의 길항제이다. 아리피프라졸은 높은 친화력을 가지는 D2 수용체, 특히 시냅스 전 수용체에서 이것의 부분적 촉진 활성으로 인한 도파민 시스템 안정제로 설명된다. 도파민 신경 말단에 위치한 자가수용체의 자극은 도파민 합성 및 방출의 억제를 야기한다. 따라서 중간-중핵 DA 시스템의 낮은 도파민 상태에서, 아리피프라졸은 자가억제로부터 VTA의 NAS-프로젝팅 DA 핵을 유리하여 시냅스 전 D2 수용체를 길항작용할 수 있다. 내측 전전두엽 피질(mPFC)은 행동 억제를 매개한다. mPFC에서 도파민은 행동 억제에서 중요한 역할을 한다. mPFC-DA의 억제적 역할의 예는 중간-중핵 DA 시스템의 억제이다; mPFC-DA의 높은 세포외 농도가 중간-중핵 DA활성을 억제하고 mPFC-DA의 낮은 세포외 농도가 탈억제를 통해 중간-중핵 DA활성을 활성화시킨다. 그러므로 비록 중핵 DA의 억제를 통해 또는 FSAD에 포함된 다른 인지적 또는 감정적 요소의 억제를 통하지만 FSD의 징후가 mPFC-DA의 높은 활성으로 증가되는 경우 FSD에서 도파민 역할이 중간-중핵 DA에 제한되지 않고, mPFC-DA로 확장될 수 있다는 것을 생각할 수 있다. 따라서, 아리피프라졸의 부분적 촉진작용은 mPFC에서 시냅스 전 D2 수용체의 촉진작용을 통해 FSD의 경감에 긍정적 효과(증상학)를 가지고, 이로 인하여 이 영역에서 DA 방출이 억제된다. 예상되는 성적 보상은 성기의 자극을 만들어 낼 것이고, 여기에는 적어도 세 가지 주요 신경전달 물질, 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 일산화 질소가 포함된다. 아세틸콜린과 일산화 질소 둘 다 남자의 발기를 촉진하고 여성에게는 윤활과 팽창을 촉진한다. 노르에피네프린은 남성에게서 발기를 억제하고 여성에게서 윤활과 팽창을 억제한다. 인간의 성적 반응을 완성하는 단계인 오르가즘은 하행 척수 노르아드레날린 섬유와 성기의 신경세포분포에 의해 촉진되고 하행 척수 세로토닌성 섬유에 의해 억제된다.
부분들의 키트는 심리적 또는 생리학적 원인 또는 이들의 조합에 의한, 어떠한 형태의 FSD로 장애를 받는 모든 개인을 위해 유용하다. 따라서 이것은 다른 약제 및/또는-SSRI's와 같은-약 때문에 FSD를 갖는 환자; 성선기능저하증 등으로 장애를 겪는 환자에게 또한 유용하다;
타다라필과 조합된 테스토스테론의 복용에 의한 치료는 성적 자극, 성기 흥분과 가능한 자각적 경험 사이의 긍정적 관련성에 대한 학습을 할 수 있는 뇌와 신체 기능에서의 변화를 나타낸다. 더욱이, 타다라필 및 테스토스테론의 조합에 의한 FSD의 치료는 바람직하게 "접근 유도" 치료에 의해 증대된다. 더 영속적인 심리적 변화를 만들기 위해, 성적으로 적절한 자극 하에서 테스토스테론과 타다라필에 의해 활성화된 중추적 및 신체적 과정의 인지를 필요로 하고, 긍정적 쾌감기분 또는 행동적 접근 시스템의 활성과 관련되는 것을 필요로 한다. 성기 자극에 주의를 집중함에 의한 신체적 반응의 지각은 테스토스테론에 의해 가능해질 수 있고(이로 인하여 성기 자극은 타다라필에 의해 상승적으로 증진된다) 구두 지시에 의해 강조될 수 있다. 긍적적인 쾌감기분은 FSD 환자의 개체군에서 당연하게 받아들여질 수 없다. 긍정적 기분을 얻기 위해 환자는 효과적인 약물의 단계(즉, 테스토스테론 섭취 후 적어도 3시간)동안 긍정적 자극에 노출될 수 있다. 이러한 긍정적 동기 자극은 가능하게는 파트너의 얼굴을 포함하여 환자가 성적으로 선호하는 성별의 사람의 행복한 얼굴의 사진으로 이루어진다. 조심스러운 방법으로, 행동적 접근 시스템이 활성화 될 수 있도록 얼굴 사진은 잠재적으로 나타난다.
FSD의 치료는 환자가 성기 흥분을 긍정적 쾌감 기분 또는 행독적 접근 시스템의 활성과 관련시키는 것을 배우는 상황을 만드는 것으로 이루어질 수 있다. 이것은 (성적 자극 및 타다라필에 의한) 성기 흥분의 유도, 성적 자극과 (테스토스테론에 의해 가능할 수 있는) 성기 흥분의 지속적 주의, 및 (행복한 얼굴의 사진을 잠재적으로 나타내어) 행동적 접근 시스템의 활성화를 요구한다.
본 발명은 타다라필 및 테스토스테론 또는 그의 유사체의 조합을 여성 성기능장애를 겪고 있는 여성들에게 제공하여 이들 여성을 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
테스토스테론(또는 그의 유사체)과 특이적으로 타다라필과 일반적으로 PDE5-억제제의 사용 이외에, 테스토스테론(또는 그의 유사체)과 하나 이상의 다른 화합물의 조합이 또한 FSD의 치료에 적절하다. PDE5-억제제 치환의 한 예는 일반적으로 평활근 수축을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물이고, 바람직하게 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제(또는 약화)할 수 있는 화합물이다. 아드레날린성 긴장의 억제 또는 약화는 다음을 야기하는 것으로 이해되어야 한다: (i) 아드레날린 수용체에서 이용가능한 노르에피네프린 양의 감소(예를 들어 자가수용체 촉진작용을 통해 노르에피네프린 합성 또는 방출을 억제하는 것) 및/또는 (ii) 시냅스-후(postsynaptic) 아드레날린 수용체에서 이용가능한 노르에피네프린의 효과 감소, 및/또는 (iii) 시냅스-후 아드레날린 수용체 활성의 효과 감소(예를 들어, 노르에피네프린의 하류를 방해하는 것에 의함). 따라서, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 FSD의 치료를 위한 약제의 제조에서, 테스토스테론 또는 그의 유사체 및 적어도 부분적으로 아드레날린성 긴장을 억제할 수 있는 화합물의 조합의 용도를 제공하고, 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체는 투여되는 환자의 혈류에서 테스토스테론 또는 그의 유사체 최고점이 있을 정도로 제공된다. 바람직한 구현예에서, 적어도 부분적으로 아드레날린성 긴장을 억제할 수 있는 상기 화합물은 프라조신, 티목사민(목시실리트), NMI-870, HMP12 또는 펜톨아민과 같은 알파 1-아드레날인 수용체, 또는 클로니딘(알파 2 아드레날린 수용체 촉진제), 이미다졸린(부분적인 알파 2 아드레날린 수용체 촉진제) 또는 덱스메데토미딘(알파 2 아드레날린 수용체 촉진제)과 같은 알파 2 아드레날린 수용체 촉진제이다. 적어도 부분적으로 평활근 수축을 억제할 수 있는 예는 로(Rho) 카이네이즈 길항제, 뉴로펩티드 Y 길항제 또는 안지오텐신(angiotensin) II 길항제이다.
테스토스테론(또는 그의 유사체)의 적절한 농도와 제제는 위에 정리한 대로이다.
상기한 화합물(예를 들어, 상기한 아드레날린 수용체 길항제)이 반드시 적어도 부분적으로 이들의 효과가 테스토스테론의 효과와 일치하는, 즉 상기 화합물의 효과는 테스토스테론(또는 그의 유사체)의 방출 후 3.5-5.5 시간 동안 존재하는 식으로 복용되고, 방출되어야 하는 것은 당업자에게 명확하다. 당업자는 상기 화합물의 약리학적 동역학을 기본으로 하여 상기 화합물의 적절한 농도뿐만 아니라 적절한 제제를 쉽게 결정할 수 있다.
PDE5는 부교감 신경사슬 부분이고 PDE5의 존재는 평활근 이완을 억제하고 결과적으로 평활근 조직의 수축을 이끈다. PDE5-억제제를 통한 PDE5의 억제는 FSD가 치료될 수 있는 하나의 방법이다. 그러나 또한 유기 니트레이트(예를 들어, 구아닐일 시클레이즈 자극제인 니트로글리세린), K+ 채널 오프너(예를 들어 BMS-2231321), PGE1 촉진제 (예를 들어 알프로스타딜 또는 프로스타시클린), 혈관작용 장관 폴리 펩티드(VIP) 촉진제(예를 들어 아빕타딜(aviptadil))과 같은 화합물을 사용하거나 또는 일산화 질소 또는 L-알지닌 글루타메이트(NO의 전구체)를 투여하는 것에 의해(예를 들어 흡입을 통해) 부교감 신경으로 구동된 반응(즉, 평활근 이완의 촉진)의 촉진을 가능하게 한다.
본 발명은 상기한 화합물(예를 들어 적어도 부분적으로 아드레날린성 긴장을 억제하거나 약화시킬 수 있는 화합물), 바데나필, 실데나필 또는 타다라필 이나 다른 공지된 PDE5-억제제 중 하나와 같은 PDE5-억제제와 조합된 화합물의 어떤 것과 조합된 테스토스테론(또는 그의 유사체)의 용도를 추가로 제공한다. PDE5-억제제의 량은 여전히 확장되고 있고 비-제한되는 예는 다음과 같다: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217(자프리나스트;zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 또는 KS-505a. 다른 예는 WO 96/26940에서 발견될 수 있다.
이미 설명된 바와 같이, 타다라필이 테스토스테론과 동시에 방출되는 식으로 투여될 수 있다. 그러나 또한 바데나필이나 실데나필에 대해 아래의 설명한 바와 같이 제공될 수도 있다.
바데나필 또는 실데나필은 바람직하게 그들의 최고점 효과가 테스토스테론의 효과와 적어도 부분적으로 중첩되는 식으로 제공된다. 그러한 중첩을 얻기 위해, 테스토스테론을 (바람직하게 설하 제제로서) 먼저 제공하고, 바데나필 또는 실데나필은 바람직하게 테스토스테론의 투여 후 대략 1.5-2.5 시간, 더 바람직하게는 플라즈마 유리 테스토스테론 최고점 후 대략 3 내지 4 시간에 Cmax 가 증가하는 시간에 제공한다. 예를 들면, 이것은 실데나필 또는 바데나필의 지속적인 방출 버전에 의해 혹은 지체된 방출 제제를 통해 인지된다.
바데나필의 경구투여의 전형적 예는 피페라진, 1-[[3-(1,4-디하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸-, 모노하이드로클로라이드로 화학적으로 명명된 바데나필 HCl에서 주어진다. 활성 성분, 바데나필 HCl에 추가하여, 각각의 정제는 미정질 셀룰로즈, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 하이프로멜로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 티탄, 황색 산화 2철, 그리고 붉은 산화 2철을 포함한다. 다른 예는 1-[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트로 화학적으로 명명된 실데나필 시트레이트에서 주어진다. 활성 성분, 실데나필 시트레이트에 추가하여, 각각의 정제는 다음의 성분을 포함한다: 미정질 셀룰로즈, 무수 이염기성 인산칼슘, 크로스칼멜로즈 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 하이록시프로필 메틸셀룰로즈, 이산화티탄, 락토즈, 트리아세틴, 그리고 FD & C 블루#2 알루미늄 레이크.
테스토스테론을 포함하는 약제학적 조성물 당 테스토스테론의 양은 최소 0.3 mg 테스토스테론과 최대 2.5 mg 테스토스테론이다. 더 높거나 더 낮은 복용은 치료될 환자의 알부민, SHBG 수준과 체중에 따라 필수적일 수 있다. PDE5-억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 최소 25 mg 실데나필(또는 5 mg 바데나필, 또는 5 mg 타다라필) 그리고 최대 100 mg 실데나필 (또는 20 mg 바데나필, 또는 20 mg 타다라필), 또는 다른 PDE-5 억제제의 상응하는 복용량이 포함된다. 다시 이러한 복용량은 환자의 체중에 따라 매우 다양할 수 있다. 위에서 이미 정리된 이유 때문에, 본 발명에 따른 키트는 (SHBG 결합을 위해) 테스토스테론 또는 그의 유사체와 경쟁할 수 있는 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
상기한 화합물의 조합(예를 들어 테스토스테론(또는 그의 유사체)과 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물과 임의로 PDE5-억제제)은 부분들의 키트로서, 바람직하게 어떻게 그리고 언제 단독의 (또는 조합의) 화합물을 투여하는지에 관한 지침서와 함께 편리하게 포장될 수 있다.
그러한 키트는 충분한 성적 자극을 위한 적절한 상황 동안 성기 흥분에 인지 조절 유도를 위한 수단 또는 환자의 성적으로 바람직한 성별을 가진 사람의 행복한 얼굴 사진에 무의식적으로 노출됨에 의한 긍정적 쾌락 기분 또는 행동적 접근 시스템 활성을 유발하는 인식조절을 위한 수단을 추가로 포함한다. 또는 부분의 키트는 도파민-경로의 촉진제를 추가로 포함할 수 있다.
PDE5-억제제의 부재에서, PDE5는 cGMP에 결합하여 칼슘 통로의 차단과 칼륨 통로의 개방을 억제(즉, 평활근의 과분극을 억제)하고, 이로 인하여 이것은 평활근의 이완을 억제한다. PDE5와 cGMP의 상호작용은 약물 전개를 위한 잠재적 표적인 PDE5의 GAF-A N-말단 도메인의 상호작용에 의해 이루어진다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 여성 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 테스토스테론 또는 그의 유사체와 GAF-A 도메인과 cGMP(예를 들어 GAF-A 억제제)간의 상호작용을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물의 조합의 용도를 제공하고, 상기 테스토스테론 또는 그의 유사체는 투여할 환자의 혈류에 테스토스테론 또는 그의 유사체의 최고점이 있는 식으로 제공된다. 예를 들어 GAF-A 억제제의 존재는 PDE5의 cGMP로의 결합을 적어도 부분적으로 막을 것이고, 이는 평활근 세포 이완을 이끈다.
테스토스테론(또는 그의 유사체)를 위한 적절한 제제는 위에 나타나있다.
GAF-A 도메인과 cGMP(예를 들어 GAF-A 억제제) 사이의 상호작용을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물은 그 효과가 테스토스테론의 효과와 적어도 부분적으로 일치하는 식으로 복용되고 방출되어야 한다는 것, 즉 상기 화합물의 효과는 테스토스테론(또는 그의 유사체)에서 유도된 플라즈마 최고점 3.5-5.5 시간 후 존재해야 한다는 것이 당업자에게 명백하다. 당업자는 상기 화합물의 약제학적 동역학을 기초로, 상기 화합물의 적절한 농도뿐만 아니라 적절한 제제를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명은 다음에 비-제한적인 예를 더 상세히 설명할 것이다.
실험부분
실험 1: FSD가 있는 여성에서 에로영화 발췌부분에 대하여 반응하는 VPA상의 타다라필 투여와 조합된 시클로텍스트린-결합 테스토스테론 투여의 효능
이중 맹검, 랜덤하게 할당된 위약 제어된 크로스-오버 디자인에서, 여성 성기능 장애(FSD)가 있는 16명의 여성으로 된 그룹은 타다라필(10mg)을 단독으로, 설하 시클로덱스트린-결합 테스토스테론(0.5mg)을 단독으로, 조합된 타다라필과 설하 시클로덱스트린-결합 테스토스테론(각 10mg 과 0.5 mg)또는 위약을 4일 독립된 실험일 동안 투여받을 것이다. 질의 펄스 진폭이 약물 투여 직후, 그리고 약물 투여 4시간 후에, 중립적인 그리고 에로적인 영화 발췌 부분에 대한 반응으로 측정될 것이다. 4일의 실험일은 (적어도) 3일 기간으로 분리될 것이다. 모든 약물 투여에서, 환자는 타다라필 또는 위약으로 이루어진 캡슐 하나와 (무미의) 테스토스테론이 있거나 없는 하나의 액체 시클로텍스트린 현탁액을 투여받을 것이다. 둘 다 동시에 받을 수 있다. 양쪽은 동시에 투여될 것이다. 설하의 시클로덱스트린-결합 테스토스테론의 효과의 시차(대략 4시간)는 높은 (대략 타다라필 Cmax > 95%) 타다라필 혈청 농도(타다라필 2시간의 Tmax; T1 /2=17.5 시간)와 중첩될 것이다.
실험기간 동안, 환자는 VPA를 측정하기 위해 탐폰 모양의 질 탐침자(광혈류측정기)를 삽입해야만 한다. 그 다음 환자들은 10분의 중립적인 영화 일부분과 이어지는 5분의 에로영화 일부분을 볼 것이다. 이러한 기본적 측정 후, 환자들은 상기한 네 개의 약제 조합의 하나를 투여받는다. 약제에 이어 중립적 영화(5분) 및 에로영화(5분) 일부분의 다른 세트를 보여준다. 그때 질 탐침자는 제거될 것이다. 4시간 후 중립적(5분) 및 에로적(5분) 영화 일부분에 대한 반응으로 다른 VPA 측정이 이루어질 수 있다. 혈압(반듯이 드러눕고 선), 심박수, 호흡수, 그리고 체온이 실험일 처음부터 끝까지 관찰될 것이다.
실험은 선별 방문이 선행될 것이다. 선별 방문에서, 환자는 Almere의 Flevo Hospital의 부인과 레지던트에 의해 인터뷰되고, 조사되어, FSD를 진단하고 참여를 연구하기 위한 적격성을 결정한다. 환자들은 질문지; 여성 성기능 인덱스(Female Sexual Function Index:FSFI)를 채우도록 요청될 것이다. 환자들은 임신 또는 모유수유, 질내 감염, 질 및/또는 음문에 주요 수술, 발견되지 않은 주요 부인과 질병 또는 불명확한 부인과 합병증을 배제하도록 선별될 것이다. 몸무게, 키, 혈압(반듯이 드러눕고 선)이 측정될 것이다. 심혈관 상태가 체크되고, 중요한 이상을 위해 ECG를 체크할 것이다.
내분비학, 신경학 또는 심리적 질환 및/또는 치료의 병력을 갖는 환자들.표준 혈액 테스트와 화학적 분석이 시행될 것이다. 참여자들은 실험 날과 전날 저녁 알코올 또는 정신 활성 약물을 사용하지 않도록 요구된다. 월경 기간 동안, 환자들은 테스트되지 않을 것이다.
실험 2: FSD가 있는 여성에서 에로영화 발췌부분에 대하여 반응하는 VPA상의 프라조신 투여와 조합된 시클로덱스트린-결합 테스토스테론 투여의 효능
이중 맹검, 랜덤하게 할당된 위약 제어된 크로스-오버 디자인에서, 여성 성 기능 장애(FSD)가 있는 16명의 여성으로 된 그룹은 프라조신(0.5mg)을 단독으로, 설하 시클로덱스트린-결합 테스토스테론(0.5 mg)을 단독으로, 조합된 타다라필과 설하 시클로덱스트린-결합 테스토스테론(각, 0.5mg과 0.5mg) 또는 위약을 4일 독립된 실험일 동안 투여받을 것이다. 질의 펄스 진폭이 약물 투여 직후, 그리고 약물 투여 4시간 후에, 중립적인 그리고 에로적인 발췌부분에 대한 반응으로 측정될 것이다. 4일의 실험은 (적어도)3일 기간으로 분리될 것이다. 모든 약물 투여에서, 환자는 프라조신 또는 위약으로 이루어진 캡슐 하나와(무미의) 테스토스테론이 있거나 없는 하나의 액체 시클로덱스트린 현탁액을 투여받을 수 있을 것이다. 설하의 시클로덱스트린-결합 테스토스테론의 효과의 시차(대략 4시간)는 높은(대략 프라조신 Cmax > 95%) 프라조신 혈청 농도(프라조신 2시간의 Tmax; T1 /2=2-3시간)와 중첩될 것이다. 그러므로, 프라조신은 프라조신 Cmax 가 플라즈마 유리 테스토스테론 최고점 약 3 내지 4시간 후에 발생하는 식으로 투여되어야 한다. 그러므로, 프라조신은 반드시 설하의 테스토스테론 투여 대략 2.5 시간에 투여되거나, 또는 프라조신은 이것이 투여 후 대략 2.5 시간에 방출되거나 또는 Cmax가 플라즈마 유리 테스토스테론 최고점 후 약 3 내지 4시간에 발생하도록 변형되어져야 한다.
이 실험 예에서, 플라조신 지체 방출(2.5 시간) 제제가 사용된다.
실험 기간동안, 환자는 VPA를 측정하기 위해 탐폰 모양의 질 탐침자(광혈류 측정기)를 삽입해야만 한다. 그 다음 환자들은 10분의 중립적인 영화 일부분과 이어지는 5분 에로영화 일부분을 볼 것이다. 이러한 기본적 측정 후, 환자들은 상기한 네 개의 약제 조합의 하나를 투여받는다. 약제에 이어 중립적 영화(5분) 및 에로영화(5분) 일부분의 다른 세트를 보여준다. 그때 질 탐침자는 제거될 것이다. 4시간 후 중립적(5분) 및 에로적 (5분)영화 일부분에 대한 반응으로 다른 VPA 측정이 이루어질 수 있다. 혈압(반듯이 드러눕고 선), 심박수, 호흡수, 그리고 체온이 실험일 처음부터 끝까지 관찰될 것이다.
실험은 선별 방문이 선행될 것이다. 선별 방문에서, 환자는 Almere의 Flevo Hospital의 부인과 레지던트에 의해 인터뷰되고, 조사되어, FSD를 진단하고 참여를 연구하기 위한 적격성을 결정한다. 환자들은 질문지; 여성 성기능 인덱스(Female Sexual Function Index:FSFI)를 채우도록 요청될 것이다. 환자들은 임신 또는 모유수유, 질내 감염, 질 및/또는 음문에 주요 수술, 발견되지 않은 주요 부인과 질병 또는 불명확한 부인과 합병증을 배제하도록 선별될 것이다. 몸무게, 키, 혈압(반듯이 드러눕고 선)이 측정될 것이다. 심혈관 상태가 체크되고, 중요한 이상을 위해 ECG를 체크할 것이다.
내분비학, 신경학 또는 심리적 질환 및/또는 치료의 병력을 갖는 환자들. 표준 혈액 테스트와 화학적 분석이 시행될 것이다. 참여자들은 실험 날과 전날 저녁 알코올 또는 정신 활성 약물을 사용하지 않도록 요구된다. 월경 기간 동안, 환자들은 테스트되지 않을 것이다.

Claims (9)

  1. 테스토스테론 및 타다라필을 포함하는 약제학적 제형으로서, 상기 타다라필은 테스토스테론 또는 이의 유사체와 동시에 또는 이전에 방출되며, 상기 테스토스테론은 성적 행동 전에 투여된 대상의 혈류에 테스토스테론 또는 이의 유사체가 최고점에 이르도록 설하, 부코-점막 또는 비강 내 제제로서 제공되고, 상기 테스토스테론은 성적 행동 3.5 내지 5.5 시간 전에 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 타다라필은 상기 테스토스테론 또는 이의 유사체보다 2 내지 14 시간 전에 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 타다라필을 포함하는 제1 제형 및 테스토스테론 또는 그 유사체를 포함하는 제2 제형을 포함하는 여성 성기능 장애를 치료하기 위한 약제학적 복합 제형으로서, 상기 제2 제형은 설하, 부코-점막 또는 비강 내로 투약되며, 상기 제1 제형은 상기 제2 제형과 동시에 혹은 독립적으로 투여되며, 상기 타다라필과 상기 테스토스테론 또는 이의 유사체는 서로 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2 제형은 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 제형.
  5. (a) 투여될 대상의 혈류에 테스토스테론의 최고점을 제공하기 위해, 경구, 설하, 부코-점막 또는 비강 내 제형으로 테스토스테론을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물 및 (b) 타다라필을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 포함하는 부분들의 키트로서, 상기 키트는 상기 조성물들의 투여에 관한 지침서를 추가로 포함하고, 상기 테스토스테론은 성적 행동 3.5 내지 5.5 시간 전에 방출되는 것을 특징으로 하는 부분들의 키트.
  6. 제5항에 있어서, 0.3 내지 2.5 mg의 테스토스테론 및 5 내지20 mg의 타다라필이 제공되는 것을 특징으로 하는 부분들의 키트.
  7. 제5항에 있어서, 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 부분들의 키트.
  8. 제5항에 있어서, 상기 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물은 알파 1 아드레날린수용체 길항제인 것을 특징으로 하는 부분들의 키트.
  9. 제5항에 있어서, 상기 아드레날린성 긴장을 적어도 부분적으로 억제할 수 있는 화합물은 알파 2 아드레날린수용체 촉진제인 것을 특징으로 하는 부분들의 키트.
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