EA032729B1 - СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИ-α4β7 АНТИТЕЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ - Google Patents
СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИ-α4β7 АНТИТЕЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- EA032729B1 EA032729B1 EA201391614A EA201391614A EA032729B1 EA 032729 B1 EA032729 B1 EA 032729B1 EA 201391614 A EA201391614 A EA 201391614A EA 201391614 A EA201391614 A EA 201391614A EA 032729 B1 EA032729 B1 EA 032729B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- composition
- seq
- composition according
- histidine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 374
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 75
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims abstract 2
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 2
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims description 131
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 103
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 68
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 67
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 67
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 56
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 47
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 47
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 42
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 42
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 42
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 42
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 42
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 41
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 39
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 38
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 38
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 34
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 33
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 33
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 29
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 29
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 24
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 23
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 22
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 19
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 claims description 19
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 16
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- -1 anti-o4β7 antibody Chemical compound 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 claims description 8
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 abstract description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 83
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 68
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 67
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 63
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 63
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 63
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 57
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 56
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 53
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 51
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 51
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 50
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 49
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 44
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 31
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 31
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 24
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 16
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 15
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 15
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 15
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 9
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 8
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 8
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000272522 Anas Species 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 7
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 7
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 6
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 6
- 101100492584 Caenorhabditis elegans ast-1 gene Proteins 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 5
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- 241000201370 Autographa californica nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 3
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 3
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 3
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 2
- 101150103244 ACT1 gene Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100161918 Glycine max SAC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 2
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 2
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 2
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 108090000958 Thiopurine S-methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004377 Thiopurine S-methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVLHKUWLNKDINO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 201000010315 pericholangitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N Arg-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NRIFEOUAFLTMFJ-AAEUAGOBSA-N Asp-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NRIFEOUAFLTMFJ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N Asp-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N Glu-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JVZLZVJTIXVIHK-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 INLIXXRWNUKVCF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GULGDABMYTYMJZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N His-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O NELVFWFDOKRTOR-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010054996 Infusion site reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010076118 L-selectin counter-receptors Proteins 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YRNRVKTYDSLKMD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SQRLLZAQNOQCEG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N Met-His-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XZONQWUEBAFQPO-HJGDQZAQSA-N Pro-Gln-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZONQWUEBAFQPO-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CN=CN1 FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N Tyr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N Val-Lys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N Val-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O QPPZEDOTPZOSEC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 102000008373 cell-cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002566 cell-cell adhesion mediator activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002801 charged material Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003020 exocrine pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940127285 new chemical entity Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении представлены композиции для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с молекулой клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), содержащие смесь невосстанавливающего сахара, анти-α4β7 антитела и по меньшей мере одной свободной аминокислоты. Указанные композиции обладают улучшенной стабильностью, пониженным образованием агрегатов антитела и в них замедлена деградация антитела. Настоящее изобретение также предусматривает безопасный режим дозирования композиций, который является простым в реализации и обеспечивает терапевтически эффективное количество анти-α4β7 антител in vivo.
Description
Данная заявка претендует на преимущества временной заявки США 61/585859, поданной 12 января 2012 г., временной заявки США 61/550545, поданной 24 октября 2011 г. и временной заявки США 61/481533, поданной 2 мая 2011 г. Содержание вышеуказанных заявок настоящим включены сюда в качестве ссылок.
Перечень последовательностей
Настоящая заявка включает Перечень последовательностей, который был подан в ASCII-формате через систему EFS-Web и настоящим целиком включен в настоящий документ в качестве ссылки. Указанный ASCII-документ, созданный 30 апреля 2012 г., имеет название 92596615.txt и размер 17024 байт.
Известный уровень техники
Прогресс в биотехнологии создал возможности получения различных белков, предназначенных для применения в фармацевтике, с использованием технологий рекомбинантных ДНК. Поскольку белки имеют большие размеры и более сложны, чем традиционные органические и неорганические лекарственные препараты (т.е. содержат многочисленные функциональные группы в дополнение к сложным трехмерным структурам), составление композиций таких белков связано с особыми проблемами. Для того чтобы белок оставался биологически активным, композиция должна сохранять конформационную целостность, по меньшей мере, коровой последовательности аминокислот белка, в то же самое время защищая многочисленные функциональные группы белка от деградации. Белки могут иметь недостаточную стабильность, и моноклональные и поликлональные антитела в особенности могут быть относительно нестабильными (см., напр., Wang, et al., J. Pharm Sci. 96:1-26 (2007)). Имеется большое число вариантов составления композиций, и ни один из подходов или систем не является пригодным для всех белков. Было описано несколько факторов, которые необходимо учитывать (см., напр., Wang et al.).
Стабильность белка может зависеть от многочисленных характеристик. Фактически, даже в случае очищенных антител структуры антител могут быть гетерогенными, что дополнительно усложняет составление композиций таких систем. Кроме того, эксципиенты, включаемые в состав композиций антител, предпочтительно минимизируют любой потенциальный иммунный ответ.
В случае антител сохранение конформационной целостности является еще более важным. Пути деградации белков могут быть связаны с химической нестабильностью (т.е. с любым процессом, включающим модификацию белка путем образования или разрыва связи, приводящего к новой химической сущности) или физической нестабильностью (т. е. изменениями структуры белка более высокого порядка). Химическая нестабильность проявляется, например, в деамидировании, изомеризации, гидролизе, окислении, фрагментации, бета-элиминировании гликана или дисульфидном обмене. Физическая нестабильность может быть вызвана, например, денатурацией, агрегированием, преципитацией или адсорбцией. Четырьмя наиболее распространенными путями деградации белка являются фрагментация, агрегирование, деамидирование и окисление белка. Последствия химической или физической нестабильности терапевтического белка включают уменьшение эффективной введенной дозы, снижение безопасности терапии вследствие, например, облучения или иммунологической реактивности, и большая частота производства из-за короткого срока хранения.
Сушка вымораживанием является методикой, обычно используемой для консервации белков; сушка вымораживанием предназначена для удаления воды из белковых препаратов, представляющих интерес. Сушка вымораживанием или лиофилизация представляет собой процесс, в котором материал, который необходимо высушить, сначала замораживают, а затем лед или замороженный растворитель удаляют путем сублимации под вакуумом. Эксципиенты могут быть включены в композицию перед лиофилизацией для стабилизации белков в процессе лиофилизации и/или для улучшения стабильности композиций лиофилизированных белков (Pikal M., Biopharm. 3(9)26-30 (1990) и Arakawa et al. Pharm. Res. 8(3):285291 (1991)).
Несколько публикаций раскрывают в общем различные способы лечения воспалительных болезней кишечника, и предусматривают схемы дозирования для введения агентов, предназначенных для лечения воспалительной болезни кишечника. Например, WO 96/24673 раскрывает мукозальные сосудистые адрессины и лечение заболеваний, ассоциированных с рекрутментом лейкоцитов в желудочно-кишечный тракт в результате связывания лейкоцитов с клетками, экспрессирующими MAdCAM. US 2005/0095238 описывает способы лечения болезни, ассоциированной с инфильтрацией лейкоцитов в мукозальную ткань, и введение человеку эффективного количества человеческого или гуманизированного иммуноглобулина или антигенсвязывающего фрагмента, обладающего специфичностью связывания с интегрином α4β7. US 2005/0095238 дополнительно описывает различные дозы (например, 0,15, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 1,5 или примерно 2,0 мг иммуноглобулина или фрагмента на кг веса тела) и различные интервалы между дозами (7, 14, 21, 28 или 30 дней). Однако вышеуказанные патенты и публикации не раскрывают конкретные композиции анти-а4в7 антитела или конкретные дозы и режимы дозирования, описанные и заявляемые в данном документе. Важно отметить, что вышеуказанные патенты не раскрывают композиции, дозы и режимы дозирования, обеспечивающие способы лечения (подтвержденные данными клинических испытаний), описанные и заявляемые в данном документе.
Композиции антител по настоящему изобретению могут быть полезны для ингибирования связыва
- 1 032729 ния лейкоцитов с клетками, экспрессирующими MAdCAM, и тем самым способствовать лечению воспалительной болезни кишечника у пациентов. Соответственно существует насущная потребность в определении пригодных дозировок и режимов дозирования таких соединений и в разработке композиций, предпочтительно композиций для внутривенного введения, позволяющих обеспечить стабильные терапевтически эффективные уровни в крови композиций антител на протяжении длительного периода времени в стабильной и удобной форме.
Сущность изобретения
Изобретение относится к идентификации невосстанавливающего сахара и по меньшей мере одной аминокислоты в качестве пригодных эксципиентов для составления композиций анти-а4в7 антител, нестабильность которых делает их восприимчивыми к деамидированию, окислению, изомеризации и/или агрегированию. Композиция улучшает стабильность, уменьшает образование агрегатов и замедляет деградацию антитела, входящего в ее состав.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к стабильной композиции, содержащей смесь невосстанавливающего сахара, анти-сЩП антитела и по меньшей мере одной свободной аминокислоты, причем молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-а4в7 антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1. Композиция может быть жидкой композицией или сухой композицией (например, лиофилизированной). Композиция может также содержать буферный агент. В некоторых вариантах исполнения невосстанавливающий сахар представляет собой маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах исполнения свободная аминокислота композиции представляет собой гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту или любую их комбинацию. Композиция может включать от примерно 50 мМ до примерно 175 мМ свободной аминокислоты. Композиция может включать от примерно 100 мМ до примерно 175 мМ свободной аминокислоты. Молярное соотношение свободной аминокислоты к антителу может составлять по меньшей мере 250:1.
Композиция может также содержать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может представлять собой полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер или любую их комбинацию.
В некоторых аспектах композиция может минимизировать иммуногенность анти-с 4β7 антитела.
Композиция, например, в высушенном состоянии может быть стабильной в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°C, 75% относительной влажности (RH).
В другом аспекте композиция является лиофилизированной и содержит по меньшей мере от примерно 5% до примерно 10% анти-с 4β7 антитело перед лиофилизацией. Композиция может содержать по меньшей мере примерно 6% анти-с 4β7 антитела перед лиофилизацией. Композиция может быть восстановлена из лиофилизированной композиции (например, восстановлена до стабильной жидкой композиции).
В другом аспекте изобретение относится к стабильной композиции, содержащей смесь невосстанавливающего сахара, анти-с 4β7 антитела и по меньшей мере одной свободной аминокислоты, причем молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-с 4β7 антителу (моль: моль) имеет значение более 600:1 и соотношение свободной аминокислоты к анти-с 4β7 антителу (моль:моль) имеет значение более 250:1.
В другом аспекте изобретение относится к стабильной жидкой композиции, содержащей в водном растворе невосстанавливающий сахар, анти-с 4β7 антитело и по меньшей мере одну свободную аминокислоту, где молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-сЩП антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1. В еще одном аспекте изобретение касается жидкой композиции, содержащей по меньшей мере от примерно 40 мг/мл до примерно 80 мг/мл анти-с 4β7 антитела, по меньшей мере примерно 50-175 мМ одной или нескольких аминокислот и по меньшей мере от примерно 6% до по меньшей мере примерно 10% (мас./об.) сахара. Жидкая композиция может также содержать буферный агент. В некоторых вариантах исполнения жидкая композиция также содержит хелатирующий агент, взаимодействующий с металлами. В некоторых вариантах исполнения жидкая композиция также содержит антиоксидант.
В другом аспекте изобретение относится к жидкой композиции, содержащей по меньшей мере примерно 60 мг/мл анти-а4в7 антитела, по меньшей мере примерно 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и по меньшей мере примерно 125 Мм одной или нескольких свободных аминокислот.
В другом аспекте изобретение относится к жидкой композиции, содержащей по меньшей мере примерно 60 мг/мл анти-а4в7 антитела, по меньшей мере примерно 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и по меньшей мере примерно 175 мМ одной или нескольких свободных аминокислот.
В еще одном аспекте изобретение также относится к сухой, например, лиофилизированной композиции, содержащей смесь невосстанавливающего сахара, анти-с 4β7 антитела, гистидина, аргинина и полисорбата 80, где композиция находится в твердой форме, и молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-а4в7 антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1.
В еще одном аспекте изобретение относится к лиофилизированной композиции, содержащей смесь невосстанавливающего сахара, анти-с 4β7 антитела, гистидина, аргинина и полисорбата 80. В этом аспек
- 2 032729 те молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-сЩП антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1. Кроме того, молярное соотношение аргинина к анти-α4β7 антителу (моль:моль) в композиции имеет значение более 250:1.
В другом аспекте изобретение относится к способу изготовления композиции, описанной в настоящем изобретении, включающему поддержание температуры продукта ниже температуры коллапса при первичном высушивании. Способ может также включать стадию отжига.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от воспалительной болезни кишечника, где способ включает стадию введения пациенту, страдающему от воспалительной болезни кишечника, гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента, обладающего специфичностью связывания с человеческим интегрином α4β7, где гуманизированный иммуноглобулин или антигенсвязывающий фрагмент содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, причем гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент вводят пациенту в соответствии со следующим режимом дозирования: (а) начальная доза 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии; (b) с последующей второй дозой 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии примерно через две недели после начальной дозы; (c) с последующей третьей дозой 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии через примерно шесть недель после начальной дозы; (d) с последующей четвертой и последующими дозами 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии раз в четыре недели или раз в восемь недель после третьей последовательной дозы гуманизированного антитела при необходимости; где режим дозирования вызывает клинический ответ и/или клиническую ремиссию воспалительной болезни кишечника у пациента; и где дополнительно гуманизированный иммуноглобулин или антигенсвязывающий фрагмент обладает специфичностью связывания с комплексом с 4β7, причем антигенсвязывающая область содержит три гипервариабельных участка (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области легкой цепи и три гипервариабельных участка (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области тяжелой цепи аминокислотных последовательностей, указанных ниже: легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 11, CDR2 SEQ ID NO: 12, CDR3 SEQ ID NO: 13; тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 8, CDR2 SEQ ID NO: 9, CDR3 SEQ ID NO: 10.
В другом аспекте изобретение относится к режиму дозирования для терапевтического лечения воспалительной болезни кишечника, где режим дозирования включает стадию введения пациенту, страдающему от воспалительной болезни кишечника, гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента, обладающего специфичностью связывания с человеческим интегрином с 4β7, где гуманизированный иммуноглобулин или антигенсвязывающий фрагмент содержит антигенсвязывающую область не-человеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, причем гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент вводят пациенту в соответствии со следующим режимом дозирования: (a) начальная доза 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии; (b) с последующей второй дозой 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии через примерно две недели после начальной дозы; (c) с последующей третьей дозой 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии через примерно шесть недель после начальной дозы; (d) с последующей четвертой и последующими дозами 300 мг гуманизированного иммуноглобулина или его антигенсвязывающего фрагмента путем внутривенной инфузии раз в четыре недели или раз в восемь недель после третьей последовательной дозы гуманизированного антитела при необходимости; где режим дозирования вызывает клинический ответ и/или клиническую ремиссию воспалительной болезни кишечника у пациента; и где дополнительно гуманизированный иммуноглобулин или антигенсвязывающий фрагмент обладает специфичностью связывания с комплексом с 4β7, причем антигенсвязывающая область содержит три гипервариабельных участка (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области легкой цепи и три гипервариабельных участка (CDR1, CDR2 и CDR3) вариабельной области тяжелой цепи аминокислотных последовательностей, указанных ниже: легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 11, CDR2 SEQ ID NO: 12, CDR3 SEQ ID NO: 13; тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 8, CDR2 SEQ ID NO: 9, CDR3 SEQ ID NO: 10.
В некоторых аспектах способ лечения композицией анти-с 4β7 антитела, доза или режим дозирования могут минимизировать иммуногенность анти-с 4β7 антитела.
Пациент может демонстрировать отсутствие адекватного ответа, потерю ответа или быть интолерантным к лечению по меньшей мере одним иммуномодулятором, антагонистом фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) или их комбинациями.
Воспалительной болезнью кишечника может быть болезнь Крона или неспецифический язвенный колит. Воспалительной болезнью кишечника может быть неспецифический язвенный колит от умеренной до тяжелой степени активности.
Режим дозирования может приводить к заживлению слизистой у пациентов, страдающих от неспе
- 3 032729 цифического язвенного колита от умеренной до тяжелой степени активности.
Пациент может ранее получать лечение воспалительной болезни кишечника по меньшей мере одним кортикостероидом. Режим дозирования может приводить к уменьшению, прекращению или уменьшению и прекращению применения кортикостероида пациентом.
В некоторых аспектах гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в готовой лекарственной форме при концентрации от примерно 1,0 мг/мл до примерно 1,4 мг/мл. Гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент может быть введен в виде готовой лекарственной формы при примерно 1,2 мг/мл. Гуманизированный иммуноглобулин или антигенсвязывающий фрагмент может быть введен пациенту на протяжении примерно 30 мин.
Гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент может быть восстановлен из лиофилизированной композиции.
Гуманизированный иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент может быть восстановлен с получением стабильной жидкой композиции.
В некоторых аспектах режим дозирования не изменяет соотношение CD4 к CD8 в спинномозговой жидкости пациентов, получающих указанное лечение.
Пациент может быть особой в возрасте 65 лет или старше и не требовать какой-либо коррекции режима дозирования.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой изображение нуклеотидной последовательности (SEQ ID NO: 1), кодирующей тяжелую цепь гуманизированного анти-а4в7 иммуноглобулина и расшифрованной аминокислотной последовательности тяжелой цепи (SEQ ID NO: 2). Нуклеотидная последовательность содержит сайты клонирования (строчные буквы), последовательность Козака (прописные буквы, нуклеотиды 18-23 SEQ ID NO: 1) и лидерную последовательность (строчные буквы, нуклеотиды 24-86 SEQ ID NO: 1) на 5'конце тяжелой цепи. Открытая рамка считывания нуклеотидной последовательности включает нуклеотиды 24-1433 SEQ ID NO: 1.
Фиг. 2 представляет собой изображение нуклеотидной последовательности (SEQ ID NO: 3), кодирующей легкую цепь гуманизированного иммуноглобулина, называемого в данном документе ведолизумаб, и расшифрованной аминокислотной последовательности (SEQ ID NO: 4) легкой цепи. Нуклеотидная последовательность содержит сайты клонирования (строчные буквы), последовательность Козака (прописные буквы, нуклеотиды 18-23 SEQ ID NO: 3) и лидерную последовательность (строчные буквы, нуклеотиды 24-80 SEQ ID NO: 3) на 5'-конце тяжелой цепи. Открытая рамка считывания нуклеотидной последовательности включает нуклеотиды 24-737 SEQ ID NO: 3.
Фиг. 3 изображает выравнивание аминокислотных последовательностей (A) зрелой гуманизированной легкой цепи (аминокислоты 20-238 SEQ ID NO: 4) гуманизированного иммуноглобулина, называемого в данном документе ведолизумаб, и (B) зрелой гуманизированной легкой цепи гуманизированного иммуноглобулина, называемого в данном документе LDP-02 (SEQ ID NO: 5) (касательно LDP-02, см. WO 98/06248 и Feagan et al., N. Eng. J. Med. 352:2499-2507 (2005), Feagan et al. описывают клинические исследования LDP-02, но в их статье LDP-02 называется MLN02.) Выравнивание показывает, что аминокислотные последовательности легких цепей ведолизумаба и LDP-02 различаются в положениях 114 и 115 зрелых легких цепей.
Фиг. 4 изображает выравнивание аминокислотных последовательностей (A) родовой человеческой константной области каппа-легкой цепи (SEQ ID NO: 6) и (B) родовой мышиной константной области каппа-легкой цепи (SEQ ID NO: 7). Аминокислотные остатки Thr и Val (находящиеся в положениях 114 и 115 зрелой легкой цепи ведолизумаба (аминокислоты 133 и 134 SEQ ID NO: 4)) присутствуют в константной области человеческой каппа-легкой цепи, тогда как аминокислотные остатки Ala и Asp (находящиеся в положениях 114 и 115 зрелой легкой цепи LDP-02 (SEQ ID NO: 5)) присутствуют в константной области мышиной каппа-легкой цепи.
Фиг. 5 представляет собой карту вектора pLKTOK38D (также называемого pTOK38MLN02-TV), который кодирует гуманизированную тяжелую цепь и гуманизированную легкую цепь MLN02 и является пригодным для продуцирования ведолизумаба в клетках CHO (см. публикацию патентной заявки США № 2004/0033561 A1, которая раскрывает pLKTOK38. pLKTOK38D представляет собой вариант pLKTOK38, в котором сайты рестрикции, указанные на карте, фланкируют последовательность, кодирующую вариабельную область легкой цепи).
Фиг. 6A изображает прогностические модели изменения процентного содержания мономера, изменения процентного содержания агрегатов и изменения процентного содержания главной изоформы лиофилизированной композиции анти-о4в7. Модели основаны на статистическом анализе данных, приведенных в примере 1. Средняя линия показывает результаты для прогностических моделей и внешние линии показывают 95% доверительные пределы для прогностических моделей. Фиг. 6B изображает альтернативные модели, основанные на статистическом анализе данных для 40°C из табл. 1-3, входными параметрами которых являются pH, молярное соотношение сахар:белок и молярное соотношение аргинин: белок. Средняя линия показывает результаты для прогностических моделей и внешние линии показывают 95% доверительные пределы для прогностических моделей.
- 4 032729
Фиг. 7 изображает аминокислотные последовательности (A) вариабельной области каппа-легкой цепи зрелого человеческого GM607'CL антитела и (B) вариабельной области тяжелой цепи человеческого 21/28'CL.
Фиг. 8 представляет собой график, показывающий, что содержание твердых веществ и нагрузка влияют на время высушивания (числа на линиях указывают время высушивания в минутах).
Фиг. 9 представляет собой график, показывающий, что ведолизумаб не задерживает начало проявления клинических симптомов экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) по сравнению с контролем по плацебо. Натализумаб существенно (p<0,05) задерживает проявление клинических симптомов EAE по сравнению с контролем по плацебо.
Детальное описание изобретения
Изобретение относится к композиции, содержащей анти-о^^ антитела. Композиции могут быть смесями, содержащими невосстанавливающий сахар, анти-о4в7 антитело и одну или несколько свободных аминокислот, причем молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-о4в7 антителу имеет значение более 600 моль невосстанавливающий сахар:1 моль анти-о4в7 антитела. Композиции могут находиться в твердой или жидкой форме.
Определения.
Термин фармацевтическая композиция относится к препарату, содержащему анти-о4в7 антитело в форме, позволяющей эффективно обеспечить биологическую активность антитела и не содержащей дополнительных компонентов, являющихся неприемлемо токсичными для субъекта, которому будет вводиться композиция.
Стабильной является композиция, в которой содержащееся в ней антитело в значительной степени сохраняет свою физическую стабильность, и/или химическую стабильность, и/или свою биологическую активность при хранении. В одном аспекте композиция в значительной степени сохраняет свою физическую и химическую стабильность, а также свою биологическую активность при хранении. Период хранения обычно выбирают на основании предполагаемого срока годности композиции. Различные аналитические методики измерения стабильности белка известны специалистам и рассмотрены, например, в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) и Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993).
Деамидированное моноклональное антитело представляет собой антитело, в котором один или несколько аспарагиновых или глутаминовых остатков были дериватизированы, например, до аспарагиновой кислоты или изоаспарагиновой кислоты.
Антитело, восприимчивое к деамидированию, представляет собой антитело, включающее один или несколько остатков, демонстрирующих склонность к деамидированию.
Антитело, восприимчивое к окислению, представляет собой антитело, включающее один или несколько остатков, демонстрирующих склонность к окислению.
Антитело, восприимчивое к агрегированию, представляет собой антитело, которое демонстрирует агрегирование с другой (другими) молекулой(ами) антитела, особенно при замораживании, нагревании, высушивании, восстановлении и/или перемешивании.
Антитело, восприимчивое к фрагментация, представляет собой антитело, которое демонстрирует расщепление на два или больше фрагментов, например, в своей шарнирной области.
Восстановительное деамидирование, окисление, агрегирование или фрагментация используются для обозначения предотвращения или снижения (например, до 80, 60, 50, 40, 30, 20 или 10%) величины деамидирования, агрегирования или фрагментации по сравнению с моноклональным антителом, приготовленным при отличном значении pH или в другом буфере.
Агрегат, агрегат SEC (агрегат, определяемый методом эксклюзионной хроматографии) или растворимый агрегат представляют собой от более одного до не более десяти белков и/или фрагментов антител, ассоциированных друг с другом путем ковалентных, или ионных, или гидрофобных взаимодействий с образованием более крупного белкового тела.
Нерастворимый агрегат или частица представляет собой более десяти белков и/или фрагментов антител, ассоциированных друг с другом путем ковалентных, или ионных, или гидрофобных взаимодействий с образованием более крупного белкового тела.
В используемом тут значении биологическая активность моноклонального антитела относится к способности антитела связываться с антигеном и приводить к измеримому биологическому ответу, который может быть измерен in vitro или in vivo. Такая активность может быть антагонистической или агонистической.
Молекула клеточной поверхности, интегрин α4β7, или α4β7, представляет собой гетеродимер щ цепи (CD49D, ITGA4) и β7 цепи (ITGB7). Каждая цепь может формировать гетеродимер с альтернативной цепью интегрина с образованием ο„4βι или «ι.β-. Человеческие гены α4 и β7 (GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq номера доступа NM_000885 и NM_000889 соответственно) экспрессируются B- и T-лимфоцитами, в частности лимфоцитами памяти CD4+. Типично для многих интегринов α4β7 может существовать в состоянии покоя или в активированном состоянии. Лиганды о 4β7 включают молекулу адгезии сосудистых клеток (VCAM), фибронектин и мукозальный ад
- 5 032729 рессин (MAdCAM, например, MAdCAM-1).
В используемом тут значении человеческий иммуноглобулин или его антигенсвязывающий фрагмент, обладающий специфичностью связывания с комплексом α4β7, связывается с α4β7, но не с α4β1 или αΕβ7.
В используемом тут значении изотоническая композиция имеет, по существу такое же осмотическое давление, как и человеческая кровь. Изотонические композиции будут обычно иметь осмотическое давление от примерно 250 до 350 мОсм. Изотоничность может быть измерена, например, по давлению пара или с помощью осмометра замораживающего типа.
В используемом тут значении буферный агент относится к буферу, который противодействует изменениям pH в результате воздействия конъюгированных компонентов кислота-основание. Буферный агент может присутствовать в жидкой или твердой композиции по изобретению. Буферный агент устанавливает величину pH композиции в интервале от примерно 5,0 до примерно 7,5, от примерно 5,5 до примерно 7,5, от примерно 6,0 до примерно 6,5, или величину pH, равную примерно 6,3. В одном аспекте примеры буферных агентов, которые будут регулировать величину pH в диапазоне значений от 5,0 до 7,5, включают ацетат, сукцинат, глюконат, гистидин, цитрат, фосфат, малеат, какодилат, 2-[Nморфолино]этансульфоновую кислоту (MES), бис-(2-гидроксиэтил)иминотрис[гидроксиметил]метан (Bis-Tris), №[2-ацетамидо]-2-иминодиуксусную кислоту (ADA), глицилглицин и другие буферы на основе органических кислот. В другом аспекте буферный агент по настоящему изобретению представляет собой гистидин или цитрат.
Гистидиновый буфер представляет собой буфер, содержащий ионы гистидина. Примеры гистидиновых буферов включают растворы гистидина хлорида, гистидина ацетата, гистидина фосфата, гистидина сульфата. Гистидиновый буфер или буфер гистидин-HCl имеет pH примерно от 5,5 до 6,5, примерно от 6,1 до 6,5, или примерно pH 6,3.
Сахарид в данном документе означает соединение, имеющее общую формулу (CH2O)n, и его производные, включая моносахариды, дисахариды, трисахариды, полисахариды, сахароспирты, восстанавливающие сахара, невосстанавливающие сахара и т.п. В одном аспекте примеры сахаридов по настоящему изобретению включают глюкозу, сахарозу, трегалозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, декстран, эритрит, глицерин, арабит, силит, сорбит, маннит, мелибиозу, мелицитозу, рафинозу, маннотриозу, стахиозу, мальтозу, лактулозу, мальтулозу, глюцит, мальтит, лактит, изомальтулозу и т. п. Сахарид может быть лиопротектантом. В другом аспекте сахарид в данном документе означает невосстанавливающий дисахарид, такой как сахароза.
Поверхностно-активное вещество в данном документе относится к агенту, который понижает поверхностное натяжение жидкости. Поверхностно-активное вещество может быть неионным поверхностно-активным веществом. В одном аспекте примеры поверхностно-активных веществ в данном документе включают полисорбат (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, например, полисорбат 20 и полисорбат 80); TRITON (т-октилфеноксиполиэтоксиэтанол, неионный детергент, Union Carbide, дочерняя компания Dow Chemical Co., Midland MI); додецилсульфат натрия (ДСН); лаурилсульфат натрия; натрия октилгликозид; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсаркозин; линолеил-, миристил- или цетилбетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, палмамидопропил- или изостеарамидопропилбетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, палмамидопропил- или изостеарамидопропилдиметиламин; натрия метилкокоил- или динатрия метилолеилтаурат; сорбитанмонопальмитат; и серия продуктов MONAQUAT (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.); полиэтилгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG) и сополимеры полоксиэтилен- и полоксипропиленгликоля (например, плюроник (Pluronics)/полоксамер (Poloxamer), PF68 и т.д.) и т.д. В другом аспекте поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
Термин антитело в данном документе используется в самом широком смысле и, более конкретно, охватывает полноразмерные моноклональные антитела, иммуноглобулины, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), образованные по меньшей мере из двух полноразмерных антител, например, каждое к отличному антигену или эпитопу, и индивидуальные антигенсвязывающие фрагменты, включая dAbs, scFv, Fab, F(ab)'2, Fab', включая человеческие, гуманизированные и антитела от видов, не являющихся человеком, и рекомбинантные антигенсвязывающие формы, такие как монотела и диатела.
Молярные количества и соотношения анти-оЧ^ антитела к другим эксципиентам, описанным в данном документе, рассчитывают на основе предположения о приблизительном молекулярном весе антитела примерно 150000 Да. Фактический молекулярный вес антитела может отличаться от 150000 Да в зависимости от аминокислотного состава или посттрансляционной модификации, например в зависимости от клеточной линии, используемой для экспрессии антитела. Фактический молекулярный вес антитела может находиться в пределах ±5% от 150000 Да.
Термин человеческое антитело включает антитело, содержащее последовательность, выделенную из последовательности человеческого зародышевого иммуноглобулина, такое как антитело, полученное от трансгенных мышей, содержащих гены человеческого иммуноглобулина (например, XENOMOUSE
- 6 032729 генно-инженерных мышей (Abgenix, Fremont, CA), HUMAB-MOUSE®, KIRIN ТС MOUSE™ трансхромосомных мышей, KMMOUSE® (MEDAREX, Princeton, NJ)), их человеческих библиотек фагового дисплея, клеток человеческой миеломы или человеческих B-клеток.
Термин моноклональное антитело в используемом тут значении относится к антителу, полученному из популяции в значительной степени гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными и/или связываются с одним и тем же эпитопом, за исключением возможных вариантов, которые могут возникать при продуцировании моноклональных антител, причем такие варианты обычно присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые типично включают разные антитела, направленные против разных детерминантов (эпитопов), где каждое моноклональное антитело направлено против отдельного детерминанта антигена. Определение моноклональный указывает на характер антитела как полученного от в значительной степени гомогенной популяции антител и не должно истолковываться как требующее продуцирования антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для использования в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены гибридомным способом, впервые описанным Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или могут быть получены методами рекомбинантных ДНК (см., например, патент США № 4816567). Моноклональные антитела также могут быть выделены из библиотеки фаговых антител с использованием методик, описанных, например, Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Bid., 222:581-591 (1991).
Моноклональные антитела по настоящему изобретению, в частности, включают химерные антитела, в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична с или гомологична соответствующим последовательностям антител, полученных от конкретного вида или принадлежащих к конкретному классу или подклассу антител, в то время как остальная часть цепи (цепей) идентична с или гомологична соответствующей последовательности антител, полученной от другого вида или принадлежащей к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, при условии, что они проявляют желательную биологическую активность (патент США № 4816567 и Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Химерные антитела, представляющие интерес по настоящему изобретению, включают приватизированные антитела, содержащие вариабельный домен антигенсвязывающих последовательностей, полученный от не являющегося человеком примата (например, мартышки, человекообразной обезьяны и т.д.) и последовательности человеческой константной области. Антигенсвязывающие фрагменты гуманизированного иммуноглобулина, приготовленные в композиции по изобретению, содержат по меньшей мере вариабельные области тяжелой и/или легкой цепей анти-а4в7 антитела. Например, антигенсвязывающий фрагмент ведолизумаба содержит аминокислотные остатки 20-131 последовательность гуманизированной легкой цепи SEQ ID NO: 4. Примеры таких антигенсвязывающих фрагментов включают фрагменты Fab, фрагменты Fab', scFv и фрагменты F(ab')2 гуманизированного иммуноглобулина, известные специалистам. Антигенсвязывающие фрагменты гуманизированного иммуноглобулина по изобретению могут быть получены путем ферментативного расщепления или рекомбинантными методами. Например, гидролиз папаином или пепсином может быть использован для получения фрагментов Fab или F(ab')2 соответственно. Антитела могут также быть получены в различных укороченных формах с использованием генов антитела, в которые были введены один или несколько терминирующих кодонов левее природного сайта терминации. Например, рекомбинантный конструкт, кодирующий тяжелую цепь фрагмента F(ab')2, может быть сконструирован таким образом, чтобы он включал ДНКпоследовательности, кодирующие CH1 домен и шарнирную область тяжелой цепи. В одном аспекте антигенсвязывающие фрагменты ингибируют связывание интегрина α4β7 с одним или несколькими из его лигандов (например, мукозальным адрессином MAdCAM (например, MAdCAM-1), фибронектином).
Гидролиз антител папаином дает два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, называемых фрагментами Fab, каждый из которых имеет один антигенсвязывающий сайт и остаточный фрагмент Fc, название которого отображает его способность легко кристаллизоваться. Обработка пепсином дает фрагмент F(ab')2, который содержит два антигенсвязывающих сайта и сохраняет способность к перекрестному связыванию с антигеном.
Fv представляет собой фрагмент антитела, состоящий из димера одного вариабельного домена тяжелой цепи и одного вариабельного домена легкой цепи с нековалентной ассоциацией.
Фрагмент Fab также содержит константный домен легкой цепи и первый константный домен (CH1) тяжелой цепи. Фрагменты Fab' отличаются от фрагментов Fab добавлением нескольких остатков на карбоксиконце CH1-домена тяжелой цепи, включая один или несколько цистеинов из шарнирной области антитела. Fab'-SH в данном документе обозначает Fab', в котором цистеиновый остаток (остатки) константных доменов несет по меньшей мере одну свободную тиольную группу. F (ab'E-фрагменты антител первоначально получали в виде пар Fab'-фрагментов с шарнирными цистеинами между ними. Также известны другие химические связи фрагментов антител.
Одноцепочечные Fv или scFv фрагменты антител содержат VH и VL домены антител, в которых такие домены присутствуют в отдельной полипептидной цепи. В одном аспекте полипептид Fv дополнительно содержит полипептидный линкер между доменами VH и VL, который обеспечивает возможность образования желательной для связывания антигена структуры scFv. Обзор scFv приведен Pluckthun в The
- 7 032729
Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
Термин диатела относится к малым фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, содержащим вариабельный тяжелый домен (VH), соединенный с вариабельным легким доменом (VL) в той же полипептидной цепи (VH-VL). Благодаря использованию линкера, слишком короткого для того, чтобы обеспечить возможность спаривания двух доменов одной цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта. Диатела описаны более подробно, например, в EP 404097; WO 93/11161 и Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993).
Полноразмерное антитело представляет собой антитело, содержащее антигенсвязывающую вариабельную область, а также константный домен легкой цепи (CL) и константные домены тяжелой цепи, CH1, CH2 и CH3. Константные домены могут быть константными доменами нативной последовательности (например, константными доменами нативной последовательности человека) или вариантами их аминокислотной последовательности. В одном аспекте полноразмерное антитело обладает одной или несколькими эффекторными функциями.
Вариант аминокислотной последовательности антитела по настоящему изобретению означает антитело с аминокислотной последовательностью, которая отличается от основного типа антител. Обычно варианты аминокислотных последовательностей будут обладать по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90% или по меньшей мере примерно 95% гомологии с основным типом антител. Варианты аминокислотных последовательностей имеют замещения, делеции и/или аддиции в определенных положениях в или рядом с аминокислотной последовательностью основного типа антител, но сохраняют антигенсвязывающую активность. Варианты в последовательностях константных областей антитела будут обладать меньшим эффектом на антигенсвязывающую активность, чем варианты в вариабельных областях. В вариабельных областях варианты аминокислотных последовательностей будут по меньшей мере на примерно 90% гомологичны, по меньшей мере на примерно 95% гомологичны, по меньшей мере на примерно 97% гомологичны, по меньшей мере на примерно 98% гомологичны или по меньшей мере на примерно 99% гомологичны основному типу антител.
Гомология определяется как процентное содержание в варианте аминокислотной последовательности идентичных остатков после выравнивания последовательности и введения пробелов при необходимости для достижения максимального процента гомологии. Способы и компьютерные программы для выравнивания хорошо известны специалистам.
Терапевтическое моноклональное антитело представляет собой антитело, используемое для терапии человека.
Терапевтические моноклональные антитела, раскрытые в данном документе, включают анти-о4в7 антитела.
Вариант гликозилирования антитела по настоящему изобретению означает антитело с присоединенными к нему одним или несколькими углеводными фрагментами, которые отличаются от одного или нескольких углеводных фрагментов, присоединенных к основному типу антител. Примеры вариантов гликозилирования по настоящему изобретению включают антитело с G1 или G2 олигосахаридной структурой, вместо G0 олигосахаридной структуры, присоединенной к его Fc-области, антитело с одним или двумя углеводными фрагментами, присоединенными к одной или двум его легким цепям, антитело, не имеющее углеводов, присоединенных к одной или двум тяжелым цепям антитела, и т.д., и комбинации изменений гликозилирования.
Эффекторные функции антитела относятся к тем биологическим активностям, которые приписываются Fc-области (Fc-области нативной последовательности или Fc-области варианта аминокислотной последовательности) антитела. Примеры эффекторных функций антитела включают связывание C1q; комплементзависимая цитотоксичность; связывание Fc-рецептора; антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; понижающая регуляция рецепторов клеточной поверхности (например, B-клеточного рецептора; BCR) и т.п.
В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена своих тяжелых цепей полноразмерные антитела могут быть отнесены к разным классам. Существует пять основных классов полноразмерных антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из них могут быть дополнительно разделены на подклассы (изотипы), например IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, соответствующие разным классам антител, называются α, δ, ε, γ и μ соответственно. Структуры субъединиц и трехмерные конфигурации разных классов иммуноглобулинов хорошо известны.
Легкие цепи антител любого вида позвоночных могут быть отнесены к одному из двух четко различающихся типов, называемых каппа (к) и лямбда (λ), на основании аминокислотных последовательностей их константных доменов.
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и ADCC относятся к клеточноопосредованной реакции, в которой неспецифические цитотоксичные клетки, экспрессирующие Fcрецепторы (FcRs) (например, природные клетки-убийцы (NK), нейтрофилы и макрофаги) распознают
- 8 032729 связанное антитело на клетке-мишени и затем вызывают лизис клетки-мишени. Первичные клетки, медиирующие ADCC, NK-клетки, экспрессируют только FcyRIII, в то время как моноциты экспрессируют FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Экспрессия FcR на гематопоэтических клетках суммирована в табл. 3 на с. 464 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). Для оценки ADCC активности молекулы, представляющей интерес, может быть проведен in vitro анализ ADCC, такой как описанный в патентах США №№ 5500362 или 5821337. Эффекторные клетки, пригодные для такого анализа, включают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и природные клетки-убийцы (NK). Альтернативно или дополнительно ADCC активность молекулы, представляющей интерес, может быть оценена in vivo, например, на животной модели, такой как раскрытая в Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998).
Термины Fc-рецептор или FcR используются для описания рецептора, который связывается с Fc-областью антитела. В одном аспекте FcR представляет собой последовательность нативного человеческого FcR. В другом аспекте FcR представляет собой рецептор, который связывает антитело IgG (гамма-рецептор) и включает рецепторы подклассов FcyRI, FcyRII и FcyRIII, включая аллельные варианты и альтернативно сплайсированные формы таких рецепторов. Рецепторы FcyRII включают FcyIIA (активирующий рецептор) и FcyRIIB (ингибирующий рецептор), которые имеют схожие аминокислотные последовательности, различающиеся преимущественно в их цитоплазматических доменах. Активирующий рецептор FcyRIIA содержит иммунорецепторный тирозинактивируемый мотив (ITAM) в своем цитоплазматическом домене. Ингибирующий рецептор FcyRIIB содержит иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM) в своем цитоплазматическом домене (см. обзор в M.Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). Обзор FcRs приведен Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994) и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:33-41 (1995). Другие FcRs, включая те, которые будут идентифицированы в будущем, охвачены в данном документе термином FcR. Термин также включает неонатальный рецептор, FcRn, отвечающий за перенос материнских IgG плоду (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) и Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)).
Термин гипервариабельная область при использовании в данном документе относится к аминокислотным остаткам антитела, ответственным за связывание антигена. Гипервариабельная область обычно содержит аминокислотные остатки из участок, определяющий комплементарность или CDR (например, остатки 24-34 (L1), 50-56 (L2) и 89-97 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 31-35 (H1), 50-65 (H2) и 95-102 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) и/или остатки из гипервариабельной петли (например, остатки 26-32 (L1), 50-52 (L2) и 91-96 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (H1), 53-55 (H2) и 96-101 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Остатки каркасного участка или FR представляют собой остатки вариабельного домена, кроме остатков гипервариабельной области, как они определены в данном документе. Гипервариабельная область или ее CDR могут быть перенесены из одной цепи антитела в другую или в другой белок для придания специфичности связывания антигена полученному (комплексному) антителу или связывающему белку.
Гуманизированные формы не-человеческих (например, принадлежащих грызунам) антител представляют собой химерные антитела, которые содержат минимальную последовательность, выделенную из не-человеческого иммуноглобулина. По большей части, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины (антитело-реципиент), в которых остатки из гипервариабельной области реципиента заменены на остатки из гипервариабельной области не являющегося человеком вида (антитело-донор), такого как мышь, крыса, кролик или не являющийся человеком примат, обладающего желательной специфичностью, аффинностью и способностью. В некоторых случаях остатки каркасного участка (FR) человеческого иммуноглобулина заменяют на соответствующие не-человеческие остатки. Кроме того, гуманизированные антитела могут содержать остатки, отсутствующие в антителереципиенте или в антителе-доноре. Такие модификации осуществляют для дополнительного улучшения характеристик антитела. В общем гуманизированное антитело будет содержать, по существу, все из по меньшей мере одного, типично, двух вариабельных доменов, в которых все или, по существу, все гипервариабельные петли соответствуют не-человеческому иммуноглобулину и все или, по существу, все FR принадлежат последовательностям человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело необязательно будет также содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), типично, человеческого иммуноглобулина. Дополнительные подробности приведены в Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988) и Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992).
Антитело, подвергнутое аффинному созреванию, представляет собой антитело с одним или несколькими изменениями в одной или нескольких его гипервариабельных областях, которые приводят к улучшению аффинности антитела к антигену, по сравнению с родительским антителом, не имеющим такого изменения (изменений). В одном аспекте подвергнутые аффинному созреванию антитела будут иметь наномолярные или даже пикомолярные аффинности к антигену-мишени. Подвергнутые аффинному созреванию антитела получают с помощью процедур, известных специалистам. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) описывает аффинное созревание путем перемешивания доменов VH и
- 9 032729
VL. Случайный мутагенез CDR и/или каркасных остатков описан Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995) и Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Изолированное антитело представляет собой антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или выделено из компонента его природного окружения. В определенных вариантах исполнения антитело будет очищено (1) до более 95 мас.% белка при определении по методу Лоури, альтернативно, более 99 мас.%, (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с помощью секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности при определении методом ДСН-ПААГ в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с использованием окрашивания кумасси синим или серебром. Изолированное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент природного окружения антитела не будет присутствовать. Обычно, однако, изолированное антитело получают с помощью по меньшей мере одной стадии очистки.
Лечение относится как к терапевтическому, так и профилактическому лечению или предохранительным мерам. Особы, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже болен, а также тех, кому нужно предотвратить болезнь или ее рецидив. Таким образом, пациент, подлежащий лечению по настоящему изобретению, может иметь установленный диагноз болезни или может быть предрасположен или восприимчив к болезни. Термины пациент и субъект в настоящем изобретении используются взаимозаменяемо.
Антитело, используемое для приготовления композиции, является, по существу, чистым и, желательно, в значительной степени гомогенным (т.е. не содержащим белковых загрязнений и т.д.). По существу, чистое антитело означает композицию, содержащую по меньшей мере примерно 90 мас.% антитела в пересчете на общий вес белка в композиции, по меньшей мере примерно 95% или 97 мас.%. В значительной степени гомогенное антитело означает композицию, содержащую белок, в которой по меньшей мере примерно 99 мас.% белка представляет собой специфическое антитело, например антиα4β7 антитело, в пересчете на общий вес белка.
Клиническая ремиссия в используемом тут значении по отношению к субъектам с неспецифическим язвенным колитом относится к оценке по полной шкале Мейо 2 или меньше баллов и отсутствию оценок по индивидуальным подшкалам более 1 балла. Клиническая ремиссия болезни Крона относится к оценке по шкале CDAI, равной 150 баллам или меньше.
Клинический ответ в используемом тут значении по отношению к субъектам с неспецифическим язвенным колитом относится к снижению по полной шкале Мейо на 3 или больше балла и на 30% от базовой линии (или по частичной шкале Мейо на 2 или больше балла и на 25% или больше от базовой линии, если оценка по полной шкале Мейо не проводилась при посещении врача) с сопровождающим снижением по подшкале ректального кровотечения на 1 или больше баллов или по абсолютной шкале ректального кровотечения на 1 или меньше баллов. Клинический ответ в используемом тут значении по отношению к субъектам с болезнью Крона относится к снижению на 70 баллов или больше оценки по шкале CDAI от базовой линии (неделя 0).
Заживление слизистой в используемом тут значении по отношению к субъектам с неспецифическим язвенным колитом относится к оценке по эндоскопической подшкале 1 балл или меньше.
В используемом тут значении терапевтическая неудача относится к ухудшению болезни, необходимости в применении препаратов неотложной терапии или хирургическом вмешательстве для лечения неспецифического язвенного колита или болезни Крона. Препараты неотложной терапии представляют собой любой новый лекарственный препарат или любое увеличение дозы препарата базовой линии, необходимые для лечения новых или некупированных симптомов неспецифического язвенного колита или болезни Крона (за исключением противодиарейных средств для борьбы с хронической диареей).
Композиции.
Как описано в настоящем изобретении, было обнаружено, что анти-а4в7 антитела являются высокостабильными в сухой, например, лиофилизированной, композиции с избытком (в пересчете на молярное количество) невосстанавливающего сахара. В частности, в настоящем изобретении было показано, что лиофилизированные композиции, в которых соотношение невосстанавливающего сахара к анти-о 4β7 антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1, являются стабильными на протяжении по меньшей мере 2 лет.
Настоящее изобретение предусматривает в первом аспекте стабильную композицию анти-о 4β7 антитела. В одном аспекте композиция содержит буфер, по меньшей мере один стабилизатор и анти-о 4β7 антитело. В одном аспекте сухая композиция содержит один или несколько невосстанавливающих сахаров и анти-о 4β7 антитело, где соотношение невосстанавливающего сахара к анти-о 4β7 антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1. Композиция также содержит одну или несколько свободных аминокислот. Одна или несколько аминокислот могут также выступать в роли буфера. В одном аспекте одна или несколько аминокислот могут действовать как стабилизатор. Композиция может необязательно дополнительно содержать по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В одном варианте исполнения композиция является сухой, например, лиофилизированной. Антитело в композиции может
- 10 032729 быть полноразмерным антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, таким как фрагмент Fab, Fv, scFv, Fab' или F(ab')2.
Композиция может содержать любые желательные невосстанавливающие сахара. В одном аспекте невосстанавливающие сахара, которые могут быть использованы в композиции, включают, например, маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, рафинозу, стахиозу, мелицитозу, декстран, мальтит, лактит, изомальтулозу, палатинит и их комбинации. В другом аспекте невосстанавливающими сахарами являются сахароза, трегалоза, маннит и сорбит. Абсолютное количество невосстанавливающего сахара в композиции не является критичным, но соотношение невосстанавливающего сахара к анти-а4в7 антителу (моль: моль) имеет значение более 400:1. В другом аспекте соотношение невосстанавливающего сахара к анти-о4в7 антителу (моль:моль) имеет значение по меньшей мере примерно 600:1; по меньшей мере примерно 625:1; по меньшей мере примерно 650:1; по меньшей мере примерно 675:1, по меньшей мере примерно 700:1; по меньшей мере примерно 750:1, по меньшей мере примерно 800:1, по меньшей мере примерно 1000:1, по меньшей мере примерно 1200:1, по меньшей мере примерно 1400:1, по меньшей мере примерно 1500:1, по меньшей мере примерно 1600:1, по меньшей мере примерно 1700:1, по меньшей мере примерно 1800:1, по меньшей мере примерно 1900:1 или по меньшей мере примерно 2000:1. В общем, является желательным, чтобы невосстанавливающий сахар присутствовал в количестве, уменьшающем образование растворимых агрегатов в жидкой композиции, такое как образование агрегатов, происходящее при замораживании и оттаивании и/или высушивании и восстановлении. Отношение невосстанавливающего сахара к анти-а4в7 антителу (моль:моль) выше примерно 730:1 может давать немного сниженное образование растворимых агрегатов в лиофилизированном состоянии. Весовое отношение сахар:белок может иметь значение более 1,5:1 (мас./мас.). В другом аспекте концентрации невосстанавливающего сахара для жидких (например, до высушивания или после восстановления) композиций находятся в диапазоне значений от примерно 10 мМ до примерно 1 М, например от примерно 60 мМ до примерно 600 мМ, примерно 100 мМ до примерно 450 мМ, примерно 200 мМ до примерно 350 мМ, примерно 250 мМ до примерно 325 мМ, до примерно 275 мМ до примерно 300 мМ. В другом аспекте количество невосстанавливающего сахара в сухой (например, лиофилизированной) композиции имеет значение в диапазоне от примерно 40% до примерно 70% (мас./мас. сухой композиции). В другом аспекте количество невосстанавливающего сахара в сухой (например, лиофилизированной) композиции находятся в диапазоне значений от примерно 40% до примерно 60%, от примерно 45% до примерно 55% или примерно 51% (мас./мас.). В других аспектах количество невосстанавливающего сахара в сухой (например, лиофилизированной) композиции составляет более примерно 51% (мас./мас. сухой композиции), когда количество белка составляет примерно 31% (мас./мас. сухой композиции), или массовое отношение невосстанавливающего сахара к белку в сухой композиции имеет значение более примерно 1,6:1. В еще одном аспекте невосстанавливающим сахаром для использования в композиции является сахароза.
Композиция может содержать любую желательную свободную аминокислоту, которая может находиться в L-форме, D-форме или любой желательной смеси таких форм. В одном аспекте свободные аминокислоты, которые могут быть включены в композиции, включают, например, гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту, серин, лизин, триптофан, валин, цистеин и их комбинации. Некоторые аминокислоты могут стабилизировать белки от деградации в процессе производства, при высушивании, лиофилизации и/или хранении, например, благодаря образованию водородных связей, солевых мостиков, антиоксидантным свойствам или гидрофобным взаимодействиям или путем исключения из белковой поверхности. Аминокислоты могут действовать как модификаторы тоничности или могут вызывать снижение вязкости композиции. В другом аспекте свободные аминокислоты, такие как гистидин и аргинин, могут действовать как криопротектанты и лиопротектанты и не кристаллизуются при лиофилизации в качестве компонентов композиции. Свободные аминокислоты, такие как глутаминовая кислота и гистидин, сами или в комбинации могут действовать как буферные агенты в водном растворе в диапазоне значений pH от 5 до 7,5. В еще одном аспекте композиция содержит гистидин или гистидин и аргинин. В еще одном аспекте концентрация свободной аминокислоты для жидких композиций находится в диапазоне значений от примерно 10 мМ до примерно 0,5 М, например от примерно 15 мМ до примерно 300 мМ, примерно 20 мМ до примерно 200 мМ или примерно 25 мМ до примерно 150 мМ, от примерно 50 мМ или примерно 125 мМ. В еще одном аспекте количество гистидина в сухой (например, лиофилизированной) композиции находится в диапазоне значений от примерно 1% до примерно 10% (мас./мас. сухой композиции) или от примерно 3% до примерно 6% (мас./мас.). В некоторых вариантах исполнения, количество гистидина в сухой (например, лиофилизированной) композиции составляет более примерно 4% (мас./мас. сухой композиции), когда количество белка составляет примерно 31% (мас./мас. сухой композиции) или массовое отношение гистидина к белку в сухой композиции составляет более примерно 0,15:1. В еще одном аспекте количество аргинина в сухой (например, лиофилизированной) композиции находится в диапазоне значений от примерно 4% до примерно 20% (мас./мас. сухой композиции) или от примерно 10% до примерно 15% (мас./мас.). В некоторых вариантах исполнения количество аргинина в сухой (например, лиофилизированной) композиции составляет более примерно 13% (мас./мас. сухой композиции), когда количество белка составляет от примерно 31% (мас./мас. сухой композиции) или массовое отношение аргинина к белку в сухой композиции имеет значение более примерно
- 11 032729
0,4:1. В вариантах исполнения комбинаций аминокислот, таких как гистидин и аргинин, молярное соотношение общей аминокислоты к антителу может составлять по меньшей мере 200:1, от примерно 200:1 до примерно 500:1 или по меньшей мере 400:1.
Композиция может необязательно дополнительно содержать по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество. В одном аспекте поверхностно-активные вещества, которые могут быть включены в композиции, включают, например, полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер (Pluronic®) и их комбинации. В случае его присутствия поверхностно-активное вещество обычно используется в количестве, которое уменьшает образование нерастворимых агрегатов антитела, например, при разливе во флаконы, замораживании, высушивании, лиофилизации и/или восстановлении. Концентрация поверхностноактивного вещества, например, в композиции до высушивания (например, лиофилизации) или после восстановления, обычно составляет от примерно 0,0001% до примерно 1,0%, от примерно 0,01% до примерно 0,1%, например примерно 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08 или 0,09% (мас./об.), от 0,05 до 0,07% или 0,06% (мас./об.). Количество поверхностно-активного вещества, например, в сухой (например, лиофилизированной) композиции, обычно составляет от примерно 0,01% до примерно 3,0% (мас./мас.), от примерно 0,10% до примерно 1,0%, например примерно 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,40 или 0,50% (мас./мас.). В другом аспекте молярное соотношение поверхностно-активное вещество:антитело составляет примерно 1:1. Лнти-а4в7 антитело может присутствовать в композиции в любом желательном количестве при условии, что соотношение невосстанавливающего сахара к анти-а4в7 антителу (моль:моль) имеет значение более примерно 600:1. Однако композиция может содержать высокую концентрацию анти-а4в7 антитела. Например, жидкие композиции могут содержать по меньшей мере примерно 10 мг/мл, по меньшей мере примерно 20 мг/мл, по меньшей мере примерно 30 мг/мл, по меньшей мере примерно 40 мг/мл, по меньшей мере примерно 50 мг/мл, по меньшей мере примерно 60 мл/мл, по меньшей мере примерно 70 мг/мл, по меньшей мере примерно 80 мг/мл, по меньшей мере примерно 90 мг/мл, по меньшей мере примерно 100 мг/мл, от примерно 40 мг/мл до примерно 80 мг/мл анти-а4в7 антитела, примерно 60 мг/мл анти-а4в7 антитела. Сухие композиции (например, лиофилизированные) могут содержать по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 30%, или примерно 31%, или примерно 32% анти-а4в7 антитела по весу.
При необходимости композиция может дополнительно содержать хелатирующий агент, взаимодействующий с металлами, и/или антиоксидант, а также другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Пригодные хелатирующие агенты для связывания металлов включают, например, метиламин, этилендиамин, десфероксамин, триентин, гистидин, малатные, фосфонатные соединения, например этидроновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТЛ), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и т. п. Пригодные антиоксиданты включают, например, лимонную кислоту, мочевую кислоту, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту, глутатион, токоферол, каротин, ликопен, цистеин и т. п.
Композиция может быть жидкостью или твердым веществом. Жидкие композиции могут быть водными растворами или суспензиями, приготовленными в пригодном водном растворителе, таком как вода или водно-органическая смесь, такая как водно-спиртовые смеси. Жидкие композиции могут иметь pH от примерно 5,5 до примерно 7,5, от примерно 6,0 до примерно 7,0 или от примерно 6,0 до примерно 6,5, такие как примерно 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4 или 6,5. Жидкие композиции могут охлаждаться (например, 28°C) или замораживаться (например, при -20 или -80°C) для хранения. Твердые композиции могут быть приготовлены любым пригодным способом и могут иметь форму, например, брикета или порошка. Твердую композицию готовят высушиванием жидкой композиции, как описано в настоящем изобретении, например, путем лиофилизации, распылительной сушки, сушки на воздухе в виде пленки (например, для трансдермальной доставки), смешивания с липидной эмульсией и высушивания в виде сфер для пероральной доставки или пленки для трансдермальной доставки. В тех случаях, когда композиция представляет собой твердую композицию, она может иметь влагосодержание не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4,5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3,5%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1% или быть, по существу, безводной. Твердые композиции могут быть растворены, т.е. восстановлены, в пригодной среде или растворителе для получения жидкости, пригодной для введения. Пригодные растворители для восстановления твердой композиции включают воду, изотонический солевой раствор, буфер, например фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера (с лактозой или декстрозой), минимальной поддерживающей средой, спиртово-водные растворы, раствор декстрозы и т. д. Количество растворителя может обеспечивать терапевтическую концентрацию белка выше, равную или ниже концентрации до высушивания. В одном аспекте концентрация восстановленного анти-а4в7 антитела представляет собой ту же самую концентрацию, что концентрация жидкой композиции перед высушиванием.
Композиция может быть стерильной, и это может быть достигнуто в соответствии с известными квалифицированному специалисту процедурами получения стерильных фармацевтических композиций, пригодных для введения людям, до или после приготовления композиции. Композиция может быть стерилизована в виде жидкости, например, перед высушиванием и/или после восстановления путем фильт
- 12 032729 рации через мелкие поры, путем асептической обработки или путем воздействия ультрафиолетового излучения. Размеры пор фильтра могут составлять 0,1 или 0,2 мкм для фильтрации микроорганизмов или от 10 до 20 нм для фильтрации вирусных частиц. Альтернативно или дополнительно высушенная композиция может быть стерилизована, например, путем облучения гамма-излучением. В одном аспекте жидкую композицию анти-о 4β7 антитела стерилизуют путем фильтрации перед высушиванием.
В одном аспекте композиция является стабильной при хранении. В другом аспекте композиция является стабильной при хранении в сухом состоянии. Стабильность может быть протестирована путем оценки физической стабильности, химической стабильности и/или биологической активности антитела в композиции во время приготовления композиции, а также после хранения при указанных температурах. Физическая и/или химическая стабильность жидкой композиции или восстановленного сухого порошка может быть оценена качественно и/или количественно множеством различных способов (см., например, Analytical Techniques for Biopharmaceutical Development, Rodriguez-Diaz et al. eds. Informa Healthcare (2005)), включая оценку образования агрегатов (например, с использованием эксклюзионной (или гельфильтрационной) хроматографии хроматография (SEC), матрично-активированной лазерной десорбционной/ионизационной времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS), аналитического ультрацентрифугирования, светорассеяния (фотонно-корреляционная спектроскопия, динамическое светорассеяние (DLS), многоугловое лазерное светорассеяние (MALLS)), микроскопической визуализации в потоке, подсчета методом электронного импеданса (культеровским), затемнения света или с помощью других систем подсчета частиц в жидкости, путем измерения мутности, центрифугированием в градиенте плотности и/или путем визуального контроля); путем оценки гетерогенности заряда с использованием катионообменной хроматографии (см. также Vlasak and Ionescu, Curr. Pharm. Biotechnol. 9:468-481 (2008) и Harris et al. J. Chromatogr. В Biomed. Sci. Appl. 752:233-245 (2001)), изоэлектрического фокусирования (IEF), например капиллярной методики (cIEF), или электрофореза в капиллярной зоне; анализа аминоконцевых или карбоксиконцевых последовательностей; масс-спектрометрического анализа; анализа методом ДСН-ПААГ или SEC (эксклюзионной хроматографии) для сравнения фрагментированных, интактных и мультимерных (т.е. димерных, тримерных и т.д.) антител; пептидных карт (например, триптических или LYS- и т.п.), оценки биологической активности или антигенсвязывающей функции антитела; и т. п. Биологическая активность или антигенсвязывающие функции, например связывание анти-о 4β7 антитела с MAdCAM (например, MAdCAM-1) или ингибирование связывания клетки, экспрессирующей интегрин α4β7, с MAdCAM (например, MAdCAM-1), например иммобилизированным MAdCAM (например, MAdCAM-1), может быть оценена с использованием различных методик, доступных квалифицированному специалисту-практику (см., напр., Soler et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 330:864-875 (2009)). Измерение влагосодержания сухой композиции может указывать вероятность протекания химической или физической деградации композиции, причем большая влажность вызывает более сильную деградацию.
Стабильность твердофазной композиции может также быть оценена качественно и/или количественно множеством различных способов, включая прямые испытания, такие как определение кристаллической структуры методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD); оценка структуры антитела в твердом состоянии с использованием инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием (FTIR) и измерение термических переходов в лиофилизированном твердом веществе (плавление, стеклование и т.д.) с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК, например, для оценки денатурации), и непрямые испытания, такие как измерение влагосодержания с помощью теста Карла Фишера, например для экстраполяции вероятности химической нестабильности вследствие гидролиза. Измерение влагосодержания сухой композиции может указывать вероятность протекания химической или физической деградации композиции, причем большая влажность вызывает более сильную деградацию.
Стабильность может быть измерена при выбранной температуре для выбранного периода времени. В одном аспекте сухая (например, лиофилизированная) композиция является стабильной при примерно 40°C, 75% RH, в течение по меньшей мере примерно 2-4 недель, по меньшей мере примерно 2 месяцев, по меньшей мере примерно 3 месяцев, по меньшей мере примерно 6 месяцев, по меньшей мере примерно 9 месяцев, по меньшей мере примерно 12 месяцев или по меньшей мере примерно 18 месяцев. В другом аспекте композиция (жидкая или сухая (например, лиофилизированная)) является стабильной при примерно 5°C и/или 25°C и 60% RH в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев, по меньшей мере примерно 6 месяцев, по меньшей мере примерно 9 месяцев, по меньшей мере примерно 12 месяцев, по меньшей мере примерно 18 месяцев, по меньшей мере примерно 24 месяцев, по меньшей мере примерно 30 месяцев, по меньшей мере примерно 36 месяцев или по меньшей мере примерно 48 месяцев. В другом аспекте композиция (жидкая или сухая (например, лиофилизированная)) является стабильной при примерно -20°C в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев, по меньшей мере примерно 6 месяцев, по меньшей мере примерно 9 месяцев, по меньшей мере примерно 12 месяцев, по меньшей мере примерно 18 месяцев, по меньшей мере примерно 24 месяцев, по меньшей мере примерно 30 месяцев, по меньшей мере примерно 36 месяцев, по меньшей мере примерно 42 месяцев или по меньшей мере примерно 48 месяцев. Кроме того, жидкая композиция может в некоторых вариантах исполнения быть стабильной после замораживания (например, до -80°C) и оттаивания, такого как, например, после 1, 2 или 3 циклов
- 13 032729 замораживания и оттаивания.
Нестабильность может включать любое одно или несколько из следующих явлений: агрегирование (например, нековалентное агрегирование растворимых веществ (вызванное гидрофобными или зарядовыми взаимодействиями), ковалентное агрегирование растворимых веществ (например, перегруппировка/перемешивание дисульфидных связей), агрегирование нерастворимых веществ (вызванное денатурированием белка на поверхностях раздела жидкость/воздух и жидкость/твердое вещество)), деамидирование (например, деамидирование Asn), окисление (например, окисление Met), изомеризация (например, изомеризация Asp), денатурация, отсечение/гидролиз/фрагментация (например, фрагментация шарнирной области), образование сукцинимида, N-концевое удлинение, C-концевой процессинг, различия в гликозилировании и т.п.
Стабильная композиция может способствовать низкой иммуногенности анти-с 4β7 антитела. Иммуногенное анти-с 4β7 антитело может приводить к ответу с образованием человеческих антител против иммуноглобулина человека (HAHA) у людей или пациентов. У пациентов с возникающим HAHAответом на анти-а4в7 антитело могут наблюдаться нежелательные эффекты (например, реакция места инфузии) при лечении или анти-с 4β7 антитело может быстро элиминироваться, приводя к более низкой дозе, чем запланированная для лечения. В отчете (Feagen et al. (2005) N. Engl. J. Med. 352:2499-2507) о ранних исследованиях лечения анти-с 4β7 антителами указывалось, что человеческие антитела против иммуноглобулина человека образовывались к неделе 8 у 44% получавших лечение пациентов. Антитело в данных исследованиях хранилось в виде жидкости и не содержало полисорбата.
В некоторых вариантах исполнения композиция увеличивала долю HAHA-негативных пациентов до по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% пациентов по сравнению с результатами HAHA для менее стабильной композиции.
В некоторых вариантах исполнения композиция анти-а4в7 антитела содержит >50% главной заряженной изоформы, >55% главной заряженной изоформы или от 65 до 70% главной заряженной изоформы. В других аспектах стабильная композиция анти-а4в7 антитела содержит <45% кислотных заряженных изоформ, <40% кислотных заряженных изоформ, <30% кислотных заряженных изоформ или от 22 до 28% кислотных изоформ. В других аспектах стабильная композиция анти-с 4β7 антитела содержит <25% основных изоформ, <20% основных изоформ, <15% основных изоформ, примерно 5% основных изоформ или примерно 10% основных изоформ. В одном аспекте стабильная композиция анти-с 4β7 антитела содержит >55% главной изоформы, <30% кислотных изоформ и/или <20% основных изоформ, например, при определении по методу CEX. В другом аспекте стабильная композиция анти-с 4β7 антитела содержит >50% главной изоформы, <45% кислотных изоформ и/или <10% основных изоформ, например, при определении по методу cIEF.
В некоторых аспектах сухая твердая композиция анти-с 4β7 антитела имеет <10% влагосодержания, <5% влагосодержания или <2,5% влагосодержания. Время, необходимое для восстановления, составляет <60 мин, <50 мин, или <40 мин, или <30 мин, или <20 мин.
Содержание мономеров и/или содержание агрегатов (например, в виде димеров, тримеров, тетрамеров, пентамеров, олигомеров и агрегатов более высокого порядка), например, в жидкой композиции или в сухой композиции после восстановления, может быть измерено методами SEC, MALDI-TOF MS, аналитического ультрацентрифугирования, светорассеяния (DLS или MALLS) или наномасштабных измерений, таких как анализ траекторий наночастиц (NTA) (NanoSight Ltd., Wiltshire, UK). Разрешение, характеризация и количественное определение агрегатов могут быть осуществлены рядом способов, включая увеличение длины разделения на колонке для эксклюзионной хроматографии, например путем использования более длинной колонки или путем последовательного присоединения второй или большего числа SEC-колонок к исходной аналитической SEC-колонке, дополнение количественного определения мономеров методом SEC светорассеянием, или путем использования NTA.
В одном варианте исполнения композиция анти-а4в7 антитела содержит >90% мономерного антитела, >95% мономерного антитела или от 97 до 99% мономерного антитела. В другом варианте исполнения большая часть материала в композиции анти-с 4β7 антитела имеет средний радиус <20 нм, <15 нм, <10 нм или от примерно 5 до примерно 7 нм. В одном аспекте композиция анти-с 4β7 антитела содержит >80% по количеству тяжелой плюс легкой цепей по результатам белкового анализа. В одном аспекте присутствует >90% тяжелой плюс легкой цепей. В другом аспекте композиция анти-с 4β7 антитела содержит <10% агрегатов, <5% агрегатов, <2,5% агрегатов, <1,5% агрегатов, <1,0% агрегатов или <0,5% агрегатов. В другом аспекте стабильная композиция анти-с 4β7 антитела содержит >96% мономеров и/или <2,5% агрегатов. В еще одном аспекте стабильная композиция анти-а4в7 антитела содержит примерно 99% мономеров и/или примерно <1% агрегатов.
Размеры частиц, например, агрегатов или нерастворенного эксципиента, например, в восстановленной композиции, могут быть измерены методом затемнения света (например, система для подсчета частиц в жидкости (HIAC) фирмы Hach Ultra Analytics (Grants Pass, OR)), микроскопии, культеровским счетчиком или системой на основе цифровой (например, поточной) микроскопической визуализации, такой как микрофлюидная визуализация (MFI) фирмы Brightwell (Ottawa, CA) или анализатор частиц
- 14 032729
FLOWCAM® Image фирмы Fluid Imaging Technologies (Yarmouth, ME). В одном аспекте размер частиц в препарате анти-а4в7 антитела составляет примерно 30 мкм, примерно 25 мкм, примерно 10 мкм, примерно 5 мкм, примерно 2 или 1 мкм или меньше. Количество частиц в композиции антител должно быть минимальным. В одном аспекте композиция анти-а4в7 антитела содержит <6000 частиц >10 мкм и/или <600 частиц диаметром >25 мкм в одной дозе (US Pharmacopoeia Chp. 788, способ подсчета методом затемнения света; составляет половину от количества, измеренного микроскопическими способами количественного определения). В еще одном аспекте количество частиц на миллилитр, например, определенное путем измерения методом MFI, в дозе композиции анти-с 4β7 антитела, например, восстановленной композиции, составляет от примерно 500 до примерно 2000 или от примерно 1000 до примерно 3000, частиц размером 2-10 мкм на мл, от примерно 50 до примерно 350 частиц размером >10 мкм на мл, от примерно 0 до примерно 50 частиц размером >25 мкм на мл.
В одном варианте исполнения композиция анти-с 4β7 антитела имеет аффинность связывания от примерно 60% до примерно 140% от значения для эталонного стандарта анти-сЩП антитела. В одном аспекте анти-с 4β7 антитело в композиции, описанной в настоящем изобретении, связывается с с 4β7, например, на клетке (WO98/06248 или патент США № 7147851), со значением, составляющим от примерно 80% до примерно 120% от значения для эталонного стандарта. В другом варианте исполнения композиция анти-с 4β7 антитела обладает способностью ингибировать по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60% связывания клетки, экспрессирующей интегрин с 4β7, с MAdCAM, например MAdCAM-1, химерой MAdCAM-Ig (см. публикацию патентной заявки США № 20070122404, где также приведены примеры эталонных стандартов).
Как было отмечено выше, замораживание композиции специально предусматривается по настоящему изобретению. Следовательно, композиция может быть испытана на стабильность при замораживании и оттаивании. Соответственно антитело в жидкой композиции может быть стабильно при замораживании и оттаивании композиции, например антитело может быть стабильно после 1, 2, 3, 4, 5 или больше циклов замораживания/оттаивания.
В некоторых вариантах исполнения композиция представляет собой жидкую композицию, содержащую по меньшей мере примерно от 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл анти-с 4β7 антитела, буферный агент (например, гистидин) и по меньшей мере примерно 9% (мас./мас.) невосстанавливающего сахара (например, сахарозы, трегалозы или маннита). В одном варианте исполнения композиция содержит по меньшей мере от примерно 50 до примерно 80 мг/мл, примерно 60 мг/мл анти-с 4β7 антитела, буферный агент (например, гистидин), свободную аминокислоту (например, аргинин) и по меньшей мере примерно 9 или 10% (мас./мас.) невосстанавливающего сахара (например, сахарозы, трегалозы или маннита).
В другом варианте исполнения композиция содержит по меньшей мере примерно 60 мг/мл антиα4β7 антитела, буферный агент (например, гистидин), свободную аминокислоту (например, аргинин) и по меньшей мере примерно 10% (мас./мас.) невосстанавливающего сахара (например, сахарозы, трегалозы или маннита). В таких вариантах исполнения концентрация буфера составляет от примерно 15 до примерно 75 мМ, от примерно 25 до примерно 65 мМ или примерно 50 мМ. Концентрация свободной аминокислоты составляет от примерно от 50 до примерно 250 мМ, от примерно 75 до примерно 200 мМ, от примерно 100 до примерно 150 мМ или примерно 125 мМ.
В одном варианте исполнения композиция представляет собой сухую твердую композицию (например, лиофилизированную композицию), содержащую смесь невосстанавливающего сахара, анти-с 4β7 антитела, гистидина, аргинина и полисорбата 80, и молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-с 4β7 антителу (моль: моль) имеет значение более 600:1.
В другом варианте исполнения композиция представляет собой сухую твердую аморфную композицию (например, лиофилизированную композицию), содержащую смесь невосстанавливающего сахара, анти-с 4β7 антитела, гистидина, аргинина и полисорбата 80, и молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-с 4β7 антителу (моль:моль) имеет значение более 600:1.
В одном варианте исполнения композиция является лиофилизированной композицией, содержащей невосстанавливающий сахар, анти-с 4β7 антитело, гистидин, аргинин и полисорбат 80, и молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-с 4β7 антителу (моль:моль) в композиции имеет значение более 600:1.
В одном варианте исполнения композиция является лиофилизированной композицией, содержащей невосстанавливающий сахар, анти-с 4β7 антитело, гистидин, аргинин и полисорбат 80, где молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-с 4β7 антителу (моль:моль) в композиции имеет значение более 600:1, и молярное соотношение аргинина к анти-с 4β7 антителу (моль:моль) в композиции имеет значение более 250:1.
В одном варианте исполнения композиция представляет собой жидкую композицию и содержит по меньшей мере примерно 60 мг/мл анти-с 4β7 антитела, по меньшей мере примерно 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и по меньшей мере примерно 125 мМ одной или нескольких свободных аминокислот.
В одном варианте исполнения композиция представляет собой жидкую композицию и содержит по меньшей мере примерно 60 мг/мл анти-а4в7 антитела, по меньшей мере примерно 10% (мас./об.) невос- 15 032729 станавливающего сахара и по меньшей мере примерно 175 мМ одной или нескольких свободных аминокислот.
В одном варианте исполнения композиция представляет собой жидкую композицию и содержит от примерно 60 мг/мл до примерно 80 мг/мл анти-о 4β7 антитела, буферный агент и по меньшей мере примерно 10% (мас./мас.) сахара.
В одном варианте исполнения композиция представляет собой жидкую композицию и содержит от примерно 60 мг/мл до примерно 80 мг/мл анти-о 4β7 антитела, гистидин и по меньшей мере примерно 10% (мас./мас.) сахарозы.
В одном варианте исполнения композиция лиофилизирована и хранится в виде разовой дозы в одном флаконе. Флакон желательно хранится при примерно 2-8°C до момента введения нуждающемуся в этом субъекту. Флакон может, например, представлять собой флакон на 20 или 50 куб. см (например, для дозы 60 мг/мл). Флакон может содержать по меньшей мере примерно 120 мг, по меньшей мере примерно 180 мг, по меньшей мере примерно 240 мг, по меньшей мере примерно 300 мг, по меньшей мере примерно 360 мг, по меньшей мере примерно 540 мг или по меньшей мере примерно 900 мг анти-а4в7 антитела. В одном аспекте флакон содержит примерно 300 мг анти-а4в7 антитела.
Один или несколько других фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или стабилизаторов, таких как описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Hendrickson, R. Ed. (2005), могут быть включены в композиции при условии, что они не будут оказывать нежелательного эффекта на требуемые характеристики композиции. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают дополнительные буферные агенты; сорастворители; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; комплексы металлов (например, комплексы Znбелок); биодеградируемые полимеры, такие как полиэфиры; консерванты; и/или солеобразующие противоионы, такие как натрий.
о 4β7 Антитела.
Анти-о 4β7 антитела, пригодные для использования в композициях, включают антитела из любого желательного источника, такого как полностью человеческие антитела, мышиные антитела, кроличьи антитела и т. п., и любые желательные сконструированные антитела, такие как химерные антитела, гуманизированные антитела и т. п. Антигенсвязывающие фрагменты любых таких типов антител, такие как фрагменты Fab, Fv, scFv, Fab' и F(ab')2, также являются пригодными для использования в композициях.
Анти-о 4β7 антитело может связываться с эпитопом на о 4 цепи (например, гуманизированного MAb 21,6 (Bendig et al., патент США № 5840299)), на β7 цепи (например, FIB504 или гуманизированного производного (например, Fong et al., патент США № 7528236)) или с комбинационным эпитопом, образующимся в результате ассоциации цепи о 4 с цепью β7. В одном аспекте антитело связывает комбинационный эпитоп на комплексе о 4β7, но не связывает эпитоп на о 4 цепи или β7 цепи, если цепи не ассоциированы друг с другом. Ассоциация о 4 интегрина с β7 интегрином может создавать комбинационный эпитоп, например, в результате сближения вследствие образования мостиковых связей остатков, расположенных в обоих цепях, которые вместе образуют эпитоп, или в результате конформационного обнажения на одной цепи, например о 4 цепи интегрина или β7 цепи интегрина, эпитопного связывающего сайта, который является недоступным для связывания антителом в отсутствие соответствующего партнера интегрина или без активации интегрина. В другом аспекте анти-о 4β7 антитело связывает как о 4 цепь интегрина, так и β7 цепь интегрина и, таким образом, является специфическим по отношению к интегриновому комплексу о 4β7. Такие антитела могут связывать о 4β7, но не связывают, например, о 4β1 и/или не связывают αΗβ7. В другом аспекте анти-о4в7 антитело связывается с таким же или, по существу, с таким же эпитопом, как и Act-1 антитело (Lazarovits A.I. et al., J. Immunol., 133(4): 1857-1862 (1984), Schweighoffer et al., J. Immunol., 151(2): 717-729, 1993; Bednarczyk et al., J. Biol. Chem., 269(11): 8348-8354, 1994). Клеточная линия мышиной гибридомы ACT-1, которая продуцирует мышиное моноклональное антитело Act-1, была депонирована согласно Будапештскому договору 22 августа 2001 г., от имени фирмы Millennium Pharmaceuticals, Inc., 40 Landsdowne Street, Cambridge, Mass. 02139, U.S.A., в Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection), 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 201102209, U.S.A., под номером доступа PTA-3663. В другом аспекте анти-а4в7 антитело представляет собой человеческое антитело или α4β7 связывающий белок, в котором используются CDR, предусмотренные в публикации патентной заявки США № 2010/0254975.
В одном аспекте анти-о 4β7 антитело ингибирует связывание о 4β7 с одним или несколькими из его лигандов (например, мукозальным адрессином, например, MAdCAM (например, MAdCAM-1), фибронектином и/или сосудистым адрессином (VCAM)). MAdCAM приматов описаны в публикации PCT WO 96/24673, полное описание которой настоящим включено в данное описание в качестве ссылки. В другом аспекте анти-о 4β7 антитело ингибирует связывание о 4β7 с MAdCAM (например, MAdCAM-1) и/или фибронектином без ингибирования связывания VCAM.
В одном аспекте анти-о 4β7 антитела для использования в композициях представляют собой гуманизированные варианты мышиного Act-1 антитела. Пригодные способы получения гуманизированных антител хорошо известны специалистам. Обычно гуманизированное анти-о 4β7 антитело содержит тяже
- 16 032729 лую цепь, которая включает 3 гипервариабельных участка тяжелой цепи (CDR - CDR1, SEQ ID NO: 8, CDR2, SEQ ID NO: 9 и CDR3, SEQ ID NO: 10) мышиного Act-1 антитела и пригодные каркасные участки человеческой тяжелой цепи; а также содержит легкую цепь, которая включает 3 CDR легкой цепи (CDR1, SEQ ID NO: 11, CDR2, SEQ ID NO: 12 и CDR3, SEQ ID NO: 13) мышиного Act-1 антитела и пригодные каркасные участки человеческой легкой цепи. Гуманизированное Act-1 антитело может содержать любые пригодные человеческие каркасные участки, включая консенсусные каркасные участки, с аминокислотными замещениями или без них. Например, одна или несколько каркасных аминокислот может быть заменена на другую аминокислоту, такую как аминокислота в соответствующем положении мышиного Act-1 антитела. Человеческая константная область или ее часть, в случае присутствия, может быть выделена из к- или λ-легких цепей и/или из γ- (например, γ1, γ2, γ3, γ4), μ-, α- (например, α1, α2), δили ε-тяжелых цепей человеческих антител, включая аллельные варианты. Конкретный вариант константной области или ее частей (например, IgG1), может быть выбран с целью регулирования эффекторной функции. Например, мутированная константная область (вариант) может быть включена в слитый белок для минимизации связывания с Fc-рецепторами и/или способности фиксировать комплемент (см., напр., Winter et al., GB 2209757 B; Morrison et al., WO 89/07142; Morgan et al., WO 94/29351, Dec. 22, 1994). Гуманизированные варианты Act-1 антитела были описаны в публикациях PCT №№ WO 98/06248 и WO 07/61679, содержание которых настоящим целиком включено в данное описание в качестве ссылки. В другом аспекте анти-α4β7 гуманизированные антитела для использования в композиции содержат вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислоты 20-140 SEQ ID NO: 2 и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислоты 20-131 SEQ ID NO: 4 или аминокислоты 21-132 SEQ ID NO: 5. При необходимости может присутствовать пригодная человеческая константная область (области). Например, гуманизированное анти-α4β7 антитело может включать тяжелую цепь, содержащую аминокислоты 20-470 SEQ ID NO: 2, и легкую цепь, содержащую аминокислоты 21-239 SEQ ID NO: 5. В другом примере гуманизированное анти-α4β7 антитело может включать тяжелую цепь, содержащую аминокислоты 20-470 SEQ ID NO: 2, и легкую цепь, содержащую аминокислоты 20-238 SEQ ID NO: 4. Фиг. 4 изображает выравнивание, сравнивающее типичные легкие цепи человеческих антител с мышиными антителами. Выравнивание показывает, что гуманизированная легкая цепь ведолизумаба (например, Chemical Abstract Service (CAS, American Chemical Society) № регистрации 943609-66-3) с двумя мышиными остатками, замененными на человеческие остатки, является более человеческой, чем легкая цепь LDP-02 (фиг. 3). Кроме того, LDP-02 содержит слабо гидрофобный гибкий аланин 114 и гидрофильный сайт (аспартат 115), которые заменены в ведолизумабе на слабогидрофильный гидроксилсодержащий треонин 114 и гидрофобный потенциально направленный вовнутрь остаток валина 115.
Дополнительные замещения в последовательности антитела могут быть, например, мутациями каркасных участков тяжелой и легкой цепей, такими как мутация изолейцина на валин в положении остатка 2 SEQ ID NO: 14; мутация метионина на валин в положении остатка 4 SEQ ID NO: 14; мутация аланина на глицин в положении остатка 24 SEQ ID NO: 15; мутация аргинина на лизин в положении остатка 38 SEQ ID NO: 15; мутация аланина на аргинин в положении остатка 40 SEQ ID NO: 15; мутация метионина на изолейцин в положении остатка 48 SEQ ID NO: 15; мутация изолейцина на лейцин в положении остатка 69 SEQ ID NO: 15; мутация аргинина на валин в положении остатка 71 SEQ ID NO: 15; мутация треонина на изолейцин в положении остатка 73 SEQ ID NO: 15 или любую их комбинацию; и замещение CDR тяжелой цепи на CDR (CDR1, SEQ ID NO: 8, CDR2, SEQ ID NO: 9 и CDR3, SEQ ID NO: 10) мышиного Act-1 антитела; и замещение CDR легкой цепи на CDR легкой цепи (CDR1, SEQ ID NO: 11, CDR2, SEQ ID NO: 12 и CDR3, SEQ ID NO: 13) мышиного Act-1 антитела.
В некоторых вариантах исполнения анти-α4β7 гуманизированные антитела для использования в композиции содержат вариабельную область тяжелой цепи, имеющую примерно 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с аминокислотами 20-140 SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, имеющую примерно 95, 96, 97, 98 или 99% идентичности последовательности с аминокислотами 20-131 SEQ ID NO: 4 или аминокислотами 21-132 SEQ ID NO: 5. Идентичность аминокислотной последовательности может быть определена с использованием пригодного алгоритма выравнивания последовательностей, такого как система Lasergene (DNASTAR, Inc., Madison, Wis.), с использованием параметров по умолчанию. В варианте исполнения анти-α4β7 антитело для использования в композиции представляет собой ведолизумаб (CAS, American Chemical Society, № регистрации 943609-66-3).
Другие α4β7 антитела также могут быть использованы в композициях и режимах дозирования, описанных в настоящем изобретении. Например, α4β7 антитела, описанные в US 2010/0254975 (Amgen, Inc.), целиком включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки, являются пригодными для использования в композициях и способах лечения воспалительной болезни кишечника у людей.
ΑκΐΉ-α4β7 антитело может быть получено путем экспрессии последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих каждую цепь в живых клетках, например клетках в культуре. Различные системы хозяин-экспрессионный вектор могут быть использованы для экспрессии молекул антител по изобретению. Такие системы экспрессии в хозяине предусматривают носители, с помощью которых кодирующие последовательности, представляющие интерес, могут быть получены, а затем очищены, но также предусматривают клетки, которые могут при трансформации или трансфекции пригодными кодирующими
- 17 032729 нуклеотидными последовательностями экспрессировать анти-о 4β7 антитело in situ. Они включают, без ограничений, микроорганизмы, такие как бактерии (например, E. coli, B. subtilis), трансформированные рекомбинантной ДНК бактериофага, экспрессионными векторами плазмидной ДНК или космидной ДНК, содержащими кодирующие последовательности антитела; дрожжи (например, Saccharomyces, Pichia), трансформированные рекомбинантными дрожжевыми экспрессионными векторами, содержащими кодирующие последовательности антитела; системы клеток насекомых, инфицированных рекомбинантными вирусными экспрессионными векторами (например, бакуловирусными), содержащими кодирующие последовательности антитела; системы растительных клеток, инфицированных рекомбинантными вирусными экспрессионными векторами (например, вирус мозаики цветной капусты, CaMV; вирус табачной мозаики, TMV) или трансформированных рекомбинантными плазмидными экспрессионными векторами (например, Ti-плазмиды), содержащими кодирующие последовательности антитела; или системы клеток млекопитающих (например, клетки COS, CHO, BHK, 293, 3T3, NS0), содержащие рекомбинантные экспрессионные конструкты, содержащие промоторы, полученные из генома клеток млекопитающих (например, металлотионеиновый промотор) или из вирусов млекопитающих (например, аденовирусный поздний промотор; промотор вирус коровьей оспы 7,5К). Например, клетки млекопитающих, такие как клетки яичника китайского хомячка (CHO) в сочетании с вектором, таким как промоторный элемент главного предраннего гена человеческого цитомегаловируса, являются эффективной системой экспрессии антител (Foecking et al., Gene 45:101 (1986); Cockett et al., Bio/Technology 8:2 (1990)).
В бактериальных системах ряд экспрессионных векторов может быть предпочтительно выбран в зависимости от предполагаемого использования экспрессируемой молекулы антитела. Например, если нужно продуцировать большое количество такого белка для получения фармацевтических композиций молекулы антитела, могут быть желательными векторы, направляющие экспрессию высоких уровней продуктов слитых белков, которые могут быть легко очищены. Такие векторы включают, без ограничений, экспрессионный вектор E. coli pUR278 (Ruther et al., EMBO J. 2:1791 (1983)), в котором кодирующая последовательность антитела может быть лигирована индивидуально в вектор в рамке с кодирующей областью lac Z для получения слитого белка; векторы pIN (Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res. 13:31013109 (1985); Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 24:5503-5509 (1989)) и т.п. Векторы pGEX также могут быть использованы для экспрессии чужеродных полипептидов в виде слитых белков с глутатион-Sтрансферазой (GST). В общем, такие слитые белки являются растворимыми и могут быть легко очищены из лизированных клеток путем адсорбции и связывания с матрицей глутатион-агарозных бусин с последующей элюцией в присутствии свободного глутатиона. Векторы pGEX конструируют таким образом, чтобы они включали сайты расщепления протеазы тромбина или фактора Xa, чтобы клонированный целевой генный продукт мог быть отделен от GST-фрагмента.
В системах насекомых вирус ядерного полиэдроза Autographa californica (AcNPV) используется в качестве вектора для экспрессии чужеродных генов. Вирус растет в клетках Spodoptera frugiperda. Кодирующая последовательность антитела может быть клонирована индивидуально в несущественные области (например, ген полиэдрина) вируса и помещена под контроль промотора AcNPV (например, полиэдринового промотора).
В клетках-хозяевах млекопитающих может быть использован ряд экспрессионных систем на основе вирусов. В тех случаях, когда в качестве экспрессионного вектора используется аденовирус, кодирующая последовательность антитела, представляющая интерес, может быть лигирована с аденовирусным комплексом контроля транскрипции/трансляции, например, поздним промотором и трехкомпонентной лидерной последовательностью. Этот химерный ген может быть затем вставлен в геном аденовируса путем in vitro или in vivo рекомбинации. Вставка в несущественную область вирусного генома (например, область E1 или E3) будет давать рекомбинантный вирус, который является жизнеспособным и способен экспрессировать молекулу антитела в инфицированных хозяевах (например, см. Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:355-359 (1984)). Специфические инициирующие сигналы также могут быть необходимы для эффективной трансляции вставленных кодирующих последовательностей антитела. Такие сигналы включают инициирующий кодон ATG и прилегающие к нему последовательности. Кроме того, инициирующий кодон должен быть согласован с рамкой считывания желательной кодирующей последовательности для обеспечения трансляции полной вставки. Такие экзогенные сигналы контроля трансляции и инициирующие кодоны могут иметь различное происхождение, как природное, так и синтетическое.
Эффективность экспрессии может быть усилена путем включения пригодных энхансерных элементов транскрипции, терминаторов транскрипции и т.д. (см. Bittner et al., Methods in Enzymol. 153:51-544 (1987)).
Кроме того, может быть выбран штамм клетки-хозяина, который модулирует экспрессию вставленной последовательности или модифицирует и процессирует генный продукт конкретным желательным образом. Такие модификации (например, гликозилирование) и процессинг (например, расщепление) белковых продуктов могут быть важны для функционирования белка. Разные клетки-хозяева имеют характерные и специфические механизмы посттрансляционного процессинга и модификации белков и генных продуктов. Пригодные клеточные линии или системы хозяев могут быть выбраны для обеспечения пра
- 18 032729 вильной модификации и процессинга экспрессированного чужеродного белка. С этой целью могут быть использованы эукариотические клетки-хозяева, обладающие клеточными механизмами для надлежащего процессинга первичного транскрипта, гликозилирования и фосфорилирования генного продукта. Такие клетки-хозяева млекопитающих включают, без ограничений, клетки яичника китайского хомячка (CHO), NS0, HeLa, VERY, почки новорожденного хомяка (BHK), почки обезьяны (COS), MDCK, 293, 3T3, WI38, человеческой почечно-клеточной карциномы (например, Hep G2), клеточные линии рака молочной железы, такие как, например, BT483, Hs578T, HTB2, BT20 и T47D, и клеточная линия нормальной молочной железы, такая как, например, CRL7030 и Hs578Bst.
Механизмы гликозилирования разных типов клеток могут продуцировать антитела с составами гликозилирования, отличными от других типов клеток, или без гликозилирования, как в случае бактериальных клеток. В одном аспекте типами клеток, пригодными для продуцирования анти-о4в7 антител, являются клетки млекопитающих, такие как NS0 или клетки CHO. В одном аспекте клетки млекопитающих могут включать делецию фермента, участвующего в клеточном метаболизме, и экзогенный ген, представляющий интерес, может быть функционально связан с замещающим ферментом, например, в конструкте или векторе для введения в клетки, например, путем трансформации или трансфекции. Конструкт или вектор с экзогенным геном создает для клеток-хозяев конструкта или вектора селекционное преимущество, способствующее продуцированию полипептида, кодируемого экзогенным геном. В одном варианте исполнения клетки CHO представляют собой клетки DG44 (Chasm and Urlaub (1980) PNAS USA 77:4216), включающие делецию или инактивацию гена дигидрофолатредуктазы. В другом варианте исполнения клетки CHO представляют собой клетки CHO K1, включающие делецию или инактивацию гена глутаминсинтазы (см., например, патенты США №№ 5122464 или 5827739).
Твердые композиции.
Твердые композиции по изобретению обычно получают высушиванием жидкой композиции. Может быть использован любой пригодный способ высушивания, такой как лиофилизация или распылительная сушка. Лиофилизация предусматривает замораживание жидкой композиции, обычно в контейнере, который будет использоваться для хранения, транспортировки и распространения композиции (например, флакон) (см., например, Gatlin and Nail в Protein Purification Process Engineering, ed. Roger G. Harrison, Marcel Dekker Inc., 317-367 (1994)). После замораживания композиции атмосферное давление снижают и температуру регулируют таким образом, чтобы обеспечить удаление замороженного растворителя, например, путем сублимации. Эта стадия процесса лиофилизация иногда называется первичным высушиванием. При необходимости температура может быть затем поднята для удаления какого-либо растворителя, остающегося связанным с сухой композицией, путем испарения. Эта стадия процесса лиофилизации иногда называется вторичным высушиванием. В тех случаях, когда композиция достигла желательной степени сухости, процесс высушивания завершается, и контейнеры герметизируют. Готовую твердую композицию иногда называют лиофилизированной композицией или сухарем (cake). Процесс лиофилизации может быть проведен с использованием любого пригодного оборудования. Пригодное оборудование для лиофилизации является доступным из ряда коммерческих источников (например, SP Scientific, Stone Ridge, NY).
Различные пригодные аппараты могут быть использованы для высушивания жидких композиций для получения твердой (например, лиофилизированной) композиции. Обычно квалифицированные специалисты в данной области техники получают лиофилизированные композиции путем использования герметичной камеры, имеющей полки, на которых размещают флаконы с жидкой композицией для высушивания. Температура полок, а также скорость охлаждения и нагревания могут контролироваться, так же как и давление внутри камеры. Следует понимать, что различные параметры процесса, описанные в настоящем изобретении, относятся к процессам, осуществляемым с использованием этого типа аппаратов. Рядовые специалисты при необходимости могут легко адаптировать параметры, описанные в настоящем изобретении, к другим типам аппаратов для высушивания.
Пригодные температуры и величина вакуума для первичного и вторичного высушивания могут быть легко определены рядовым специалистом. В общем, композицию замораживают при температуре примерно -30°C или ниже, такой как -40 или -50°C. Скорость охлаждения может влиять на количество и размеры кристаллов льда в матрице. Первичное высушивание обычно проводят при температуре на примерно 10°C, примерно 20°C, примерно 30°C, примерно 40°C или примерно 50°C выше температуры замораживания. В одном аспекте условия первичного высушивания могут быть установлены для поддержания анти-оДП антитела ниже температуры стеклования или температуры коллапса композиции. Выше температуры коллапса аморфная замороженная матрица может течь (коллапсировать), в результате чего молекулы белка могут не быть окружены жесткой твердой матрицей, и молекулы белка могут не быть стабильными в коллапсированной матрице. Также композицию может быть трудно полностью высушить в случае коллапса. Получаемые при этом более высокие количества влаги в композиции могут приводить к более высоким скоростям деградации белка и уменьшению продолжительности времени, в течение которого лиофилизированный продукт может храниться до снижения его качества до неприемлемого уровня. В одном аспекте температуру полок и давление в камере выбирают для поддержания температуры продукта ниже температуры коллапса при первичном высушивании. Температура стеклования замо
- 19 032729 роженной композиции может быть измерена способами, известными специалистам, например дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Температура коллапса может быть измерена способами, известными специалистам, например микроскопии с вымораживанием жидкой фазы. Соотношение невосстанавливающего сахара к белку (моль:моль) и количества других компонентов композиции будут влиять на температуру стеклования и температуру коллапса. В некоторых вариантах исполнения температура стеклования для композиции антитела α4β7 составляет от примерно -35°C до примерно -10°C, от примерно -35°C до примерно -25°C или от примерно -35°C до примерно -29°C. В другом варианте исполнения температура стеклования композиции антитела α4β7 составляет примерно -29°C. В некоторых вариантах исполнения температура стеклования композиции антитела α4β7 составляет примерно -30°C, примерно -31°C, примерно -32°C, примерно -33°C, примерно -34°C, примерно -35°C или примерно -36°C. В некоторых вариантах исполнения температура коллапса композиции антитела α4β7 составляет от примерно -30°C до примерно 0°C, от примерно -28°C до примерно -25°C или от примерно -20°C до примерно -10°C. В другом варианте исполнения температура коллапса композиции антитела α4β7 составляет примерно -26°C. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, укажем, что чем выше скорость нагрева, тем выше будет температура коллапса продукта. Первичная стадия высушивания может удалять по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% или больше растворителя. В одном аспекте первичная стадия высушивания удаляет более 80% растворителя из композиции антиα4β7 антитела.
Первичное высушивание зависит от температуры полок и давления. Условия первичного высушивания могут быть определены эмпирически путем проведения лиофилизации при разных параметрах процесса. Первичное высушивание также может быть математически смоделировано на основе температуры продукта. Уравнения массо- и теплопередачи (Milton, et al. (1997) PDA J of Pharm Sci & Tech, 51: 716) в сочетании со знанием значений Rp и Kv позволяет понять комбинацию и взаимодействие входных переменных, включая входные переменные процесса, такие как температура полок и давление, и переменные композиции, входящие в значение Rp. Такие модели могут помочь определить параметры, которые должны использоваться для обеспечения эффективного процесса, на основании ограничений, накладываемых на температуру продукта температурой коллапса и производительностью оборудования dm _ Ар(Р0-Рс) dt Rp lnpo= -6144,96/Тр
Уравнение 1 Уравнение 2
dt s dt
Уравнение 3 Уравнение 4
Уравнение 1 связывает скорость сублимации (dm/dt) при первичном высушивании с площадью внутреннего поперечного сечения контейнера (Ap), давлением пара льда (Po), давлением в камере (Pc) и нормированным по площади сопротивлением массопереносу для брикета и пробки (Rp). Po на поверхности раздела сублимации может быть определено из уравнения 2, где Po относится к температуре льда продукта на поверхности раздела сублимации, которая принимается приблизительно равной температуре продукта (Tp), которую можно измерить с помощью термопары на дне флакона, или может быть определена из приведенных выше уравнений после определения всех остальных переменных. Уравнение 3 связывает скорость теплопередачи от полки к флаконам, где Av обозначает площадь флакона, Kv обозначает коэффициент теплопередачи флакона, Ts обозначает температуру полки, и Tp обозначает температуру продукта. Уравнение 4 связывает уравнения тепло- и массопереноса, где AHs обозначает теплоту сублимации.
Как видно из уравнений для первичного высушивания, на скорость сублимации могут влиять температура полки (Ts), температура продукта (Tp), давление в камере (Pc), сопротивление массопереносу брикета (Rp) и коэффициент теплопередача (Kv).
Необязательной стадией после замораживания и перед первичным высушиванием является отжиг. На этой стадии температура полки лиофилизатора поднимают выше температуры стеклования композиции на короткий период времени, например примерно 2-6 ч, примерно 3-5 ч или примерно 4 ч, после чего температуру полки снова снижают до значения ниже температуры стеклования композиции. Отжиг может быть использован для кристаллизации наполнителей и для образования более крупных, более однородных кристаллов льда. Процесс отжига может влиять на время восстановления, поскольку подвергнутый отжигу высушенный брикет имеет большую площадь поверхности, чем высушенный брикет, который не был подвергнут отжигу. Стадия отжига композиции антитела α4β7 может проводиться при температуре от примерно -30°C до примерно -10°C или от примерно -25°C до примерно -15°C. В одном аспекте температура отжига композиции антитела α4β7 составляет примерно -20°C.
Вторичное высушивание обычно проводят при температуре выше температуры замораживания жидкой композиции. Например, вторичное высушивание может быть проведено при примерно 10°C, примерно 20°C, примерно 30°C, примерно 40°C или примерно 50°C. В одном аспекте температура вто
- 20 032729 ричного высушивания представляет собой температуру окружающей среды, например 20-30°C. Время вторичного высушивания должно быть достаточным для уменьшения количество влаги до <5%.
В другом аспекте цикл лиофилизации включает замораживание при примерно -45°C, отжиг при примерно -20°C, повторное замораживание при примерно -45°C, первичное высушивании при примерно -24°C и 150 миллиторр (0,02 кПа) и вторичное высушивание при примерно 27°C и 150 миллиторр.
Rp зависит от содержания твердых веществ в замороженном DP и от тепловой предыстории DP (стадии замораживания, отжига и повторного замораживания), которые влияют на пористую структуру брикета. Тепловая предыстория может также влиять на стадию вторичного высушивания, когда большая площадь поверхности может способствовать десорбции воды (Pikal, et al. (1990) Int. J. Pharm., 60: 203217). Параметрами процесса, которые полезно контролировать на стадиях первичной и вторичной лиофилизации, могут быть температура полки и давление в камере на каждой стадии цикла высушивания.
При масштабировании загрузка сублимационной сушилки и содержание твердых веществ могут влиять на цикл высушивания. Время первичного высушивания может зависеть от содержания твердых веществ в композиции. При более высоком содержании твердых веществ, например, когда общая концентрация твердых веществ (эксципиентов и/или белка) находится, например, в диапазоне значений более 10 мас.%/об. или более 15 мас.%/об., отличаясь на величину от 50 до 100% от композиций, время высушивания которых было определено, время высушивания может меняться. Например, композиция с высоким содержанием твердых веществ может иметь большее время высушивания, чем композиция с низким содержанием твердых веществ. В некоторых вариантах исполнения процент загрузки сублимационной сушилки по производительности может изменяться в диапазоне значений от примерно 25 до примерно 100%. При большем % загрузки по производительности время первичного высушивания может увеличиваться до 2 раз по сравнению с меньшим % загрузки по производительности. Разница между временами первичного высушивания при разных % загрузки возрастает с увеличением содержания твердых веществ. В одном варианте исполнения содержание твердых веществ составляет менее 20-25%, и загрузка находится в диапазоне значений 25-100%.
Размер флакона может быть выбран на основании площади поверхности, которая будет контактировать с полкой, и вакуума во время лиофилизации. Время высушивания прямо пропорционально высоте слоя, поэтому размер флакона может быть выбран на основании высоты слоя осадка, которая будет определена как разумная. Флакон с большей величиной отношения диаметра к объему может обеспечивать больший контакт с полкой для эффективной теплопередачи на протяжении цикла лиофилизации. Разбавленный раствор антитела в большом объеме жидкости потребует большего времени для высушивания. Необходимо обеспечить баланс между размером флакона и объемом композиции, потому что флаконы большего размера могут требовать больших затрат при хранении и транспортировке и имеют большее соотношение пустого пространства к композиции и могут увеличивать долю композиции, подверженную разрушительным эффектам влаги при долгосрочном хранении. Для дозы 300 мг композиция анти-а4в7 антитела может иметь объем перед лиофилизацией, равный 3, 5, 6, 10, 20, 50 или 100 мл. В одном аспекте размер флакона составляет 20 мл для 60 мг/мл раствора при дозе 300 мг.
После лиофилизации флакон может быть герметизирован, например закрыт пробкой, под вакуумом. Альтернативно перед герметизацией во флакон может быть впущен газ, например сухой воздух или азот. В тех случаях, когда существует проблема окисления, газ, запускаемый в камеру лиофилизации, может включать газ, который замедляет или предотвращает окисление лиофилизированного продукта. В одном аспекте газ представляет собой бескислородный газ, например азот, или инертный газ, например гелий, неон, аргон, криптон или ксенон. В другом аспекте газ представляет собой азот или аргон.
В некоторых вариантах исполнения объем композиции анти-о 4β7 антитела перед лиофилизацией является таким же, как и объем восстановленного раствора перед введением. Например, композиция, имевшая перед лиофилизацией объем примерно 5,5 мл, может быть восстановлена до объема, равного примерно 5,5 мл, путем прибавления такого количества жидкости, например воды или солевого раствора, которое учитывает объем сухих твердых веществ. В других вариантах исполнения может быть желательным лиофилизировать композицию анти-о 4β7 антитела в объеме, отличном от объема восстановленного раствора. Например, композиция анти-о 4β7 антитела могут быть лиофилизирована в виде разбавленного раствора, например 0,25*, 0,5* или 0.75+ и восстановлена до 1х путем прибавления меньшего количества жидкости, например на 75% меньше, наполовину или на 25% меньше, чем объем перед лиофилизацией. В варианте исполнения доза 300 мг может быть лиофилизирована в виде раствора 30 мг/мл антитела в 5%-ной сахарозе и восстановлена до раствора 60 мг/мл антитела в 10%-ной сахарозе. Альтернативно лиофилизированная композиция анти-о 4β7 антитела может быть восстановлена до более разбавленного раствора, чем композиция перед лиофилизацией.
Лечение композицией антитела.
В одном аспекте изобретение предусматривает способ лечения болезни или расстройства у субъекта, включающий введение субъекту композиции анти-о 4β7 антитела, описанной в настоящем изобретении, в количестве, эффективном для лечения болезни или расстройства, например у людей. Человек может быть взрослым (например, 18 лет или старше), подростком или ребенком. Человек может быть особой в возрасте 65 лет или старше. В отличие от альтернативных терапевтических режимов дозирования
- 21 032729 человек в возрасте 65 лет или старше не требует какой-либо модификации режима дозирования, описанного в настоящем изобретении, и ему может быть введена обычная композиция анти-о^^ антитела, описанная в настоящем изобретении.
Субъект может демонстрировать отсутствие адекватного ответа, потерю ответа или непереносимость лечения иммуномодулятором, антагонистом TNF-α или их комбинациями. Пациент может ранее получать лечение воспалительной болезни кишечника по меньшей мере одним кортикостероидом (например, преднизоном). Неадекватный ответ на кортикостероиды относится к признакам и симптомам персистентно активной формы болезни вопреки анамнезу по меньшей мере одной 4-недельной схемы индукции, которая включает эквивалент дозы преднизона 30 мг в день перорально в течение 2 недель или внутривенно в течение 1 недели. Потеря ответа на кортикостероиды относится к двум неудачным попыткам снизить кортикостероиды до уровня ниже соответствующего эквиваленту дозы преднизона 10 мг в день перорально. Непереносимость кортикостероидов включает анамнез синдрома Кушинга, остеопении/остеопороза, гипергликемии, бессонницы и/или инфекции.
Иммуномодулятор может быть, например, азатиоприном перорально, 6-меркаптопурином или метотрексатом. Неадекватный ответ на иммуномодулятор относится к признакам и симптомам персистентно активной болезни вопреки анамнезу по меньшей мере одной 8-недельной схемы или азатиоприна перорально (>1,5 мг/кг), 6-меркаптопурина (>0,75 мг/кг) или метотрексата (>12,5 мг/неделю). Непереносимость иммуномодулятора включает, без ограничений, тошноту/рвоту, боль в животе, панкреатит, аномалии функциональной пробы печени (LFT), лимфопению, генетическую мутацию тиопуринметилтрансферазы (TPMT) и/или инфекцию.
В одном аспекте субъект может демонстрировать отсутствие адекватного ответа с потерей ответа или непереносимостью лечения антагонистом ФНО-α. Антагонист ФНО-α (фактор некроза опухоли-α), например, представляет собой агент, который ингибирует биологическую активность ФНО-α и предпочтительно связывает ФНО-α, такой как моноклональное антитело, например РЕМИКЕЙД (инфликсимаб), ХУМИРА (адалимумаб), СИМЗИЯ (цертолизумаб пегол), СИМПОНИ (голимумаб), или циркулирующий рецепторный слитый белок, такой как ЭНБРЕЛ (этанерцепт). Неадекватный ответ на антагонист ФНО-α относится к признакам и симптомам персистентно активной формы болезни вопреки анамнезу по меньшей мере одной 4-недельной схемы индукции инфликсимабла 5 мг/кг внутривенно (IV), 2 дозы с промежутком по меньшей мере 2 недели; одна 80 мг подкожная доза адалимумаба с последующей одной 40 мг дозой с промежутком по меньшей мере в две недели или 400 мг подкожно цертолизумаба пегола, 2 дозы с промежутком в по меньшей мере 2 недели. Потеря ответа на антагонист ФНО-α относится к рецидиву симптомов на стадии поддерживающего дозирования после ранее достигнутого клинического эффекта. Непереносимость антагониста ФНО-α включает, без ограничений, реакции, ассоциированные с инфузией, демиелинизацию, застойную сердечную недостаточность и/или инфекцию.
Потеря поддержания ремиссии в используемом тут значении для субъектов с неспецифическим язвенным колитом относится к увеличению оценки по шкале Мейо по меньшей мере на 3 балла и оценке по модифицированной шкале Baron, равной по меньшей мере 2.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает композиции ΗΜΉ-α4β7 антител, которые (1) могут связывать интегрин α4β7 in vitro и/или in vivo; и (2) могут модулировать активность или функцию интегрина α4β7, такую как (a) функция связывания (например, способность интегрина α4β7 связываться с MAdCAM (например, MAdCAM-1), фибронектином и/или VCAM-1) и/или (b) функция инфильтрации лейкоцитов, включая рекрутмент и/или накопление лейкоцитов в тканях (например, способность ингибировать миграцию лейкоцитов к кишечной мукозальной ткани). В одном варианте исполнения антитело в композиции может связывать интегрин α4β7 и может ингибировать связывание интегрина α4β7 с одним или несколькими из его лигандов (например, MAdCAM (например, MAdCAM-1), VCAM-1, фибронектин), тем самым ингибируя инфильтрацию тканей лейкоцитами (включая рекрутмент и/или накопление лейкоцитов в тканях). В другом варианте исполнения антитело в композиции может связывать интегрин α4β7 и может селективно ингибировать связывание интегрина α4β7 с одним или несколькими из его лигандов (например, MAdCAM (например, MAdCAM-1), VCAM-1, фибронектин), тем самым ингибируя инфильтрацию тканей лейкоцитами (включая рекрутмент и/или накопление лейкоцитов в тканях). Такие композиции анти-α4β7 антител могут ингибировать клеточную адгезию клеток, несущих интегрин α4β7, с клетками сосудистого эндотелия в мукозальных тканях, включая кишечникассоциированные ткани, лимфоидные органы или лейкоциты (особенно лимфоциты, такие как T- или Bклетки) in vitro и/или in vivo. В еще одном варианте исполнения композиция анти-α4β7 антитела по настоящему изобретению может ингибировать взаимодействие α4β7 с MAdCAM (например, MAdCAM-1) и/или фибронектином. В еще одном варианте исполнения композиция ΗΜΉ-α4β7 антитела по настоящему изобретению может селективно ингибировать взаимодействие α4β7 с MAdCAM (например, MAdCAM-1) и/или фибронектином, например, без ингибирования взаимодействия α4β7 с VCAM.
Композиции анти-α4β7 антител по настоящему изобретению могут быть использованы для модулирования (например, ингибирования (уменьшения или предотвращения)) функции связывания и/или функции инфильтрации лейкоцитов (например, лимфоцитов, моноцитов) интегрина α4β7. Например, гуманизированные иммуноглобулины, ингибирующие связывание интегрина α4β7 с лигандом (т.е. од
- 22 032729 ним или несколькими лигандами), могут вводиться в соответствии со способом лечения заболеваний, ассоциированных с инфильтрацией лейкоцитов (например, лимфоцитов, моноцитов) в ткани (включая рекрутмент и/или накопление лейкоцитов в тканях), в частности в ткани, экспрессирующие молекулу MAdCAM (например, MAdCAM-1).
Эффективное количество композиции анти-а4в7 антитела по настоящему изобретению (т.е. одного или нескольких) вводят индивидууму (например, млекопитающему, такому как человек или другой примат) с целью лечения такой болезни. Например, воспалительные болезни, включая болезни, ассоциированные с инфильтрацией лейкоцитами желудочно-кишечного тракта (включая кишечникассоциированный эндотелий), другие мукозальные ткани или ткани, экспрессирующие молекулу MAdCAM (например, MAdCAM-1) (например, кишечник-ассоциированные ткани, такие как венулы собственной пластинки тонкой и толстой кишки; и молочной железы (например, молочной железы в период лактации)), можно лечить в соответствии со способом по настоящему изобретению. Аналогично, индивидуум, имеющий болезнь, ассоциированную с инфильтрацией лейкоцитов в ткани в результате связывания лейкоцитов с клетками (например, эндотелиальными клетками), экспрессирующими MAdCAM (например, MAdCAM-1), может получать лечение в соответствии с настоящим изобретением.
В одном варианте исполнения болезни, которые можно лечить, соответственно включают воспалительную болезнь кишечника (ВБК), такую как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, илеит, глютеновую болезнь, нетропическую спру, энтеропатию, ассоциированную с серонегативными артропатиями, микроскопический или коллагеновый колит, эозинофильный гастроэнтерит или резервуарный илеит, возникающий после проктоколэктомии и илеоанального анастомоза. Предпочтительно воспалительная болезнь кишечника представляет собой болезнь Крона или неспецифический язвенный колит. Неспецифический язвенный колит может быть от умеренной до тяжелой активной формы неспецифического язвенного колита. Лечение может приводить к заживлению слизистой у пациентов, страдающих от умеренной до тяжелой активной формы неспецифического язвенного колита. Лечение может также приводить к уменьшению, прекращению или уменьшению и прекращению применения кортикостероида пациентом.
Другими болезнями, которые можно лечить с использованием композиции по изобретению, являются панкреатит и инсулинзависимый сахарный диабет. Сообщалось, что MAdCAM (например, MAdCAM-1) экспрессируется некоторыми сосудами в экзокринной поджелудочной железе NOD (не страдающих ожирением диабетическим) мышей, а также BALB/c- и SJL-мышей. Сообщалось, что экспрессия MAdCAM-1 индуцируется на эндотелии воспаленных островков поджелудочной железы NOD-мыши, и MAdCAM-1 был преимущественным адрессином, экспрессируемым эндотелием островков NOD на ранних стадиях инсулита (Hanninen A., et al., J. Clin. Invest., 92: 2509-2515 (1993)). Лечение NOD-мышей с использованием анти-MAdCAM (например, анти-MAdCAM-1) или анти-в7 антител предотвращало развитие диабета (Yang et al., Diabetes, 46:1542-1547 (1997)). Кроме того, наблюдалось накопление лимфоцитов, экспрессирующих α4β7 в островках, и MAdCAM-1 был задействован в связывании клеток лимфомы через α4β7 с сосудами воспаленных островков (Hanninen A., et al., J. Clin. Invest., 92: 2509-2515 (1993)) или с желудочно-кишечным трактом в лимфоме из клеток мантии (Geissmann et al., Am. J. Pathol., 153:1701-1705 (1998)).
Примеры воспалительных болезней, ассоциированных с мукозальными тканями, которые можно лечить с использованием композиции по изобретению, включают холецистит, холангит (Adams and Eksteen Nature Reviews 6:244-251 (2006) Grant et al., Hepatology 33:1065-1072 (2001)), например первичный склерозирующий холангит, болезнь Бехчета, например, кишечника или перихолангит (желчный проток и окружающая ткань печени) и болезнь трансплантат против хозяина (например, в желудочно-кишечном тракте (например, после трансплантации костного мозга) (Petrovic et al. Blood 103:1542-1547 (2004)). Как видно при болезни Крона, воспаление часто выходит за пределы мукозальной поверхности, соответственно восприимчивыми к лечению могут быть хронические воспалительные болезни, такие как саркоидоз, хронический гастрит, например аутоиммунный гастрит (Katakai et al., Int. Immunol., 14:167-175 (2002)) и другие идиопатические состояния.
Изобретение также относится к способу ингибирования инфильтрации лейкоцитами мукозальной ткани. Изобретение также относится к способу лечения рака (например, а4в7-положительная опухоль, такая как лимфома). Другие примеры воспалительных болезней, ассоциированных с мукозальными тканями, которые можно лечить с использованием композиции по изобретению, включают мастит (молочной железы) и синдром раздраженного кишечника.
Болезни или патогены, этиологии которых задействуют взаимодействие MAdCAM (например, MAdCAM-1) с α4β7, можно лечить анти-а4в7 антителом в композициях, описанных в настоящем изобретении. Примеры таких болезней включают иммунодефицитные расстройства, такие как вызванные вирусом иммунодефицита человека (см., например, WO 2008140602).
Композицию по изобретению вводят в эффективном количестве, ингибирующем связывание интегрина α4β7 с его лигандом. Для терапии эффективное количество будет достаточным для достижения желательного терапевтического (включая профилактический) эффекта (таким как количество, достаточное для уменьшения или предотвращения интегрин α4β7-медицируемого связывания и/или передачи сигна
- 23 032729 лов, тем самым ингибируя адгезию и инфильтрацию лейкоцитов и/или ассоциированные клеточные ответы). Эффективное количество анти-оДП антитела, например эффективный титр, достаточный для поддержания насыщения, например нейтрализации, интегрина α4β7, может индуцировать клинический ответ или ремиссию воспалительной болезни кишечника. Композиция по изобретению может быть введена в виде разовой дозы или кратных доз. Дозировка может быть определена способами, известными специалистам, и может зависеть, например, от возраста индивидуума, восприимчивости, толерантности и общего самочувствия. Примеры схем введения включают местные пути, такие как назальное, или ингаляционное, или трансдермальное введение, энтеральные пути, такие как через питательную трубку или суппозиторий, и парентеральные пути, такие как внутривенное, внутримышечное, подкожное, интраартериальное, интраперитонеальное или интравитреальное введение. Пригодные дозы антитела могут составлять от примерно 0,1 мг/кг веса тела до примерно 10,0 мг/кг веса тела за одно введение, например от примерно 2 мг/кг до примерно 7 мг/кг, от примерно 3 мг/кг до примерно 6 мг/кг или от примерно 3,5 до примерно 5 мг/кг. В конкретных вариантах исполнения вводимая доза составляет примерно 0,3 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 4 мг/кг, примерно 5 мг/кг, примерно 6 мг/кг, примерно 7 мг/кг, примерно 8 мг/кг, примерно 9 мг/кг или примерно 10 мг/кг.
Готовая лекарственная форма, например, после разбавления восстановленного анти-а4в7 антитела (например, в системе для инфузии с солевым раствором или 5%-ной декстрозой) может иметь концентрацию для введения от примерно 0,5 мг/мл до примерно 5 мг/мл. Готовая лекарственная форма может иметь концентрацию от примерно 1,0 мг/мл до примерно 1,4 мг/мл, от примерно 1,0 мг/мл до примерно 1,3 мг/мл, от примерно 1,0 мг/мл до примерно 1,2 мг/мл, от примерно 1,0 до примерно 1,1 мг/мл, от примерно 1,1 мг/мл до примерно 1,4 мг/мл, от примерно 1,1 мг/мл до примерно 1,3 мг/мл, от примерно 1,1 мг/мл до примерно 1,2 мг/мл, от примерно 1,2 мг/мл до примерно 1,4 мг/мл, от примерно 1,2 мг/мл до примерно 1,3 мг/мл или от примерно 1,3 мг/мл до примерно 1,4 мг/мл. Готовая лекарственная форма может иметь концентрацию примерно 0,6, 0,8, 1,0, 1,1 мг/мл, примерно 1,2 мг/мл, примерно 1,3 мг/мл, примерно 1,4 мг/мл, примерно 1,5 мг/мл, примерно 1,6 мг/мл, примерно 1,8 мг/мл или примерно 2,0 мг/мл. В одном варианте исполнения общая доза составляет 180 мг. В другом варианте исполнения общая доза составляет 300 мг. Доза 300 мг анти-а4в7 антитела может быть разбавлена 250 мл солевого раствора или 5%-ного раствора декстрозы для введения.
В некоторых аспектах режим дозирования имеет две фазы, индукционную фазу и поддерживающую фазу. В индукционной фазе антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят способом, быстро обеспечивающим эффективное количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, пригодное для определенных целей, таких как индуцирование иммунной толерантности к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту или для индуцирования клинического ответа и облегчения симптомов воспалительной болезни кишечника. Пациенту может быть проведена индукционная фаза лечения при его начальном лечении анти-о 4β7 антителом, при лечении после длительного перерыва в терапии, например более трех месяцев, более четырех месяцев, более шести месяцев, более девяти месяцев, более одного года, более 18 месяцев или более двух лет после терапии анти-о 4β7 антителом, или во время поддерживающей фазы терапии анти-о 4β7 антителом, если наблюдается возврат симптомов воспалительной болезни кишечника, например рецидив из ремиссии болезни. В некоторых вариантах исполнения режим индукционной фазы приводит к более высокому значению средней минимальной остаточной концентрации, например концентрации непосредственно перед введением следующей дозы, чем средняя минимальная остаточная концентрация в состоянии равновесия в сыворотке, поддерживаемая на протяжении поддерживающего режима.
В поддерживающей фазе антитело или его антигенсвязывающий фрагмент вводят способом, обеспечивающим продолжение ответа, достигнутого при индукционной терапии, со стабильным уровнем антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Поддерживающий режим может предотвращать возврат симптомов или рецидив воспалительной болезни кишечника. Поддерживающий режим может обеспечивать удобство для пациента, например представлять собой простой режим дозирования или требовать нечастых поездок для лечения. В некоторых вариантах исполнения поддерживающий режим может включать введение анти-о 4β7 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, в композиции, описанной в настоящем изобретении, в соответствии со стратегией, выбранной из группы, состоящей из низких доз, нечастого введения, самовведения и комбинации любых вышеперечисленных элементов.
В одном варианте исполнения, например во время индукционной фазы терапии, режим дозирования предусматривает эффективное количество анти-о 4β7 антитела или антигенсвязывающего фрагмента в композиции, описанной в настоящем изобретении, для индуцирования ремиссии воспалительной болезни кишечника у пациента. В некоторых вариантах исполнения эффективное количество анти-о 4β7 антитела является достаточным для достижения средней минимальной остаточной концентрации анти-о 4β7 антитела от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 45 мкг/мл, от примерно 20 мкг/мл до примерно 30 мкг/мл или от примерно 25 мкг/мл до примерно 35 мкг/мл к концу индукционной фазы. Продолжительность индукционной фазы может составлять примерно четыре недели, примерно пять недель, примерно шесть недель, примерно семь недель или примерно восемь недель
- 24 032729 лечения. В некоторых вариантах исполнения схема индукции может использовать стратегию, выбранную из группы, состоящей из высокой дозы, частого введения и комбинации высокой дозы и частого введения анти-а4в7 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, в композиции, описанной в настоящем изобретении. Индукционная доза может быть введена один раз или множество раз, составляющее несколько доз, например по меньшей мере две дозы. На протяжении индукционной фазы доза может вводиться раз в день, через день, два раза в неделю, раз в неделю, раз в десять дней, раз в две недели или раз в три недели. В некоторых вариантах исполнения индукционная доза вводится в первые две недели терапии анти-а4в7 антителом. В одном варианте исполнения индукционная доза может быть введена один раз при начале лечения (день 0) и один раз примерно через две недели после начала лечения. В другом варианте исполнения продолжительность индукционной фазы составляет шесть недель. В другом варианте исполнения продолжительность индукционной фазы составляет шесть недель, и множество индукционных доз вводится в течение первых двух недель.
В некоторых вариантах исполнения, например при начале лечения пациента с тяжелой воспалительной болезнью кишечника (например, пациентов с неудачной анти-ФНОа терапией), индукционная фаза должна иметь большую продолжительность, чем у пациентов со слабой или умеренной формой болезни. В некоторых вариантах исполнения индукционная фаза для пациента с тяжелой болезнью может иметь продолжительность, составляющую по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 10 недель, по меньшей мере 12 недель или по меньшей мере 14 недель. В одном варианте исполнения индукционный режим дозирования для пациента с тяжелой болезнью может включать дозу в неделю 0 (начало лечения), дозу в неделю 2 и дозу в неделю 6. В другом варианте исполнения индукционный режим дозирования для пациента с тяжелой болезнью может включать дозу в неделю 0 (начало лечения), дозу в неделю 2, дозу в неделю 6 и дозу в неделю 10.
В одном варианте исполнения, например на протяжении поддерживающей фазы терапии, режим дозирования поддерживает среднюю минимальную остаточную концентрацию в состоянии равновесия в сыворотке, например концентрацию плато непосредственно перед введением следующей дозы, от примерно 5 до примерно 25 мкг/мл, от примерно 7 до примерно 20 мкг/мл, от примерно 5 до примерно 10 мкг/мл, от примерно 10 до примерно 20 мкг/мл, от примерно 15 до примерно 25 мкг/мл или от примерно 9 до примерно 13 мкг/мл анти-а4в7 антитела. В другом варианте исполнения, режим дозирования например, на протяжении поддерживающей фазы терапии, поддерживает среднюю минимальную остаточную концентрацию в состоянии равновесия в сыворотке от примерно 20 до примерно 30 мкг/мл, от примерно 20 до примерно 55 мкг/мл, от примерно 30 до примерно 45 мкг/мл, от примерно 45 до примерно 55 мкг/мл или от примерно 35 до примерно 40 мкг/мл анти-а4в7 антитела.
Доза может быть введена раз в неделю, раз в 2 недели, раз в 3 недели, раз в 4 недель, раз в 6 недель, раз в 8 недель или раз в 10 недель. Более высокая или более частое введение дозы, например раз в неделю, раз в 2 недели, раз в 3 недели или раз в 4 недели, может быть полезным для индуцирования ремиссии активной формы болезни или для лечения нового пациента, например для индуцирования толерантности к анти-а4в7 антителу. Меньшая частота введения доз, например раз в 4 недели, раз в 5 недель, раз в 6 недель, раз в 8 недель или раз в 10 недель, может быть полезной для профилактической терапии, например для поддержания ремиссии у пациента с хронической болезнью. В одном аспекте схема лечения предусматривает проведение лечения в день 0, примерно в неделю 2, примерно в неделю 6 и через каждые 4 или 8 недель после этого. В одном варианте исполнения поддерживающий режим включает введение дозы раз в 8 недель. В варианте исполнения, когда пациент на поддерживающем режиме с введением дозы раз в восемь недель испытывает возврат одного или нескольких симптомов болезни, например имеет рецидив, частота введения доз может быть увеличена, например, до раза в 4 недели.
Доза может быть введена пациенту в течение примерно 20 мин, примерно 25 мин, примерно 30 мин, примерно 35 мин или примерно 40 мин.
Режим дозирования может быть оптимизирован для индукции клинического ответа и клинической ремиссии воспалительной болезни кишечника у пациента. В некоторых вариантах исполнения режим дозирования не изменяет соотношение CD4 к CD8 в спинномозговой жидкости пациентов, получающих лечение.
В некоторых аспекта, стойкая клиническая ремиссия, например клиническая ремиссия, которая сохраняется на протяжении по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех посещений лечащего врача на протяжении периода времени шесть месяцев или один год после начала лечения, может быть достигнута при оптимизированном режиме дозирования.
В некоторых аспектах стойкий клинический ответ, например клинический ответ, сохраняющийся на протяжении по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере года после начала лечения, может быть достигнут при оптимизированном режиме дозирования.
В одном варианте исполнения режим дозирования включает начальную дозу 300 мг, вторую последовательную дозу 300 мг примерно через две недели после начальной дозы, третью последовательную дозу 300 мг через примерно шесть недель после начальной дозы с последующей четвертой и последующими дозами 300 мг раз в четыре недели или раз в восемь недель после третьей последовательной дозы.
В некоторых вариантах исполнения способ лечения, доза или режим дозирования уменьшают веро
- 25 032729 ятность развития у пациента HAHA-ответа на анти-а4в7 антитело. Развитие HAHA, например, измеряемое по антителам, реактивным к анти-а4в7 антителу, может увеличить клиренс анти-а4в7 антитела, например снизить концентрацию в сыворотке анти-а4в7 антитела, например уменьшить число анти-а4в7 антител, связанных с интегрином α4β7, тем самым снижая эффективность лечения. В некоторых вариантах исполнения для предотвращения HAHA пациента можно лечить по схеме индукции с последующим поддерживающим режимом. В некоторых вариантах исполнения между схемой индукции и поддерживающим режимом отсутствует перерыв. В некоторых вариантах исполнения схема индукции включает введение пациенту множества доз анти-а4в7 антитела. Для предотвращения HAHA пациента можно лечить с высокой начальной дозой, например по меньшей мере 1,5 мг/кг, по меньшей мере 2 мг/кг, по меньшей мере 2,5 мг/кг, по меньшей мере 3 мг/кг, по меньшей мере 5 мг/кг, по меньшей мере 8 мг/кг, по меньшей мере 10 мг/кг или от примерно 2 до примерно 6 мг/кг, или с частыми начальными введениями, например примерно раз в неделю, примерно раз в две недели или примерно раз в три недели, стандартной дозы при начале терапии анти-а4в7 антителом. В некоторых вариантах исполнения способ лечения поддерживает по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% пациентов в HAHA-отрицательном состоянии. В других вариантах исполнения способ лечения поддерживает пациентов в HAHA-отрицательном состоянии в течение по меньшей мере 6 недель, по меньшей мере 10 недель, по меньшей мере 15 недель, по меньшей мере шести месяцев, по меньшей мере 1 года, по меньшей мере 2 лет или на протяжении периода проведения терапии. В некоторых вариантах исполнения пациенты или по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60% пациентов, у которых развивается HAHA, сохраняют низкий титр, например <125, антио 4β7 антитела. В варианте исполнения способ лечения поддерживает по меньшей мере 70% пациентов в HAHA-отрицательном состоянии в течение по меньшей мере 12 недель после начала терапии анти-а4в7 антителом.
Композиция может быть введена индивидууму (например, человеку) сама по себе или в сочетании с другим агентом. Композиция по изобретению может быть введена до, одновременно с или после введения дополнительного агента. В одном варианте исполнения вводят несколько композиций, ингибирующих связывание интегрина о 4β7 с его лигандами. В таком варианте исполнения может быть введен агент, например моноклональное антитело, такое как анти-MAdCAM (например, анти-MAdCAM-1) или анти-VCAM-1 моноклональное антитело. В другом варианте исполнения дополнительный агент ингибирует связывание лейкоцитов с эндотелиальным лигандом в пути, отличном от пути α4β7. Такой агент может ингибировать связывание, например, хемокинового (C-C мотив) рецептора 9 (CCR9)экспрессирующих лимфоцитов экспрессированным тимусом хемокином (TECK или CCL25) или агентом, который препятствует связыванию LFA-1 с молекулой межклеточной адгезии (ICAM). Например, в дополнение к композиции по настоящему изобретению вводят анти-TECK, или анти-CCR9 антитело, или ингибитор малой молекулы CCR9, такой как ингибиторы, раскрытые в публикациях PCT WO 03/099773 или WO 04/046092, или анти-ICAM-1 антитело или олигонуклеотид, предотвращающий экспрессию ICAM. В еще одном варианте исполнения дополнительный активный ингредиент (например, противовоспалительное соединение, такое как сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, противовоспалительные средства, содержащие 5-аминосалициловую кислоту, другое нестероидное противовоспалительное соединение, стероидное противовоспалительной соединение или антибиотики, которые обычно вводят для борьбы с ВБК (например, ципрофлоксацин, метронидазол) или другой биологический агент (например, антагонисты ФНО-ольфа) может быть введен в сочетании с композицией по настоящему изобретению.
В варианте исполнения доза совместно вводимого лекарственного препарата может снижаться со временем на протяжении периода лечения с помощью композиции, содержащей анти-о 4β7 антитело. Например, пациент, которого лечат стероидом (например, преднизоном, преднизолоном) в начале или перед лечением композицией анти-о 4β7 антитела, будет следовать схеме со снижением дозы стероида начиная с 6 недель лечения композицией анти-о 4β7 антитела. Доза стероида будет уменьшена на примерно 25% на протяжении 4-8 недель после начала снижения, до 50% через примерно 8-12 недель и 75% через примерно 12-16 недель уменьшения дозы во время лечения композицией анти-о 4β7 антитела. В одном аспекте через примерно 16-24 недель лечения композицией анти-о 4β7 антитела доза стероида может быть отменена. В другом примере пациент, которого лечат противовоспалительным соединением, таким как 6-меркаптопурин, в начале или перед лечением композицией анти-о 4β7 антитела, будет следовать схеме с уменьшением доз противовоспалительного соединения, аналогичной схеме уменьшения дозы стероида, описанной выше.
В одном варианте исполнения способ включает введение пациенту эффективного количества композиции по изобретению. Если композиция находится в твердой форме, например в сухом состоянии, процесс введения может включать стадию превращения композиции в жидкое состояние. В одном аспекте сухая композиция может быть восстановлена, например, жидкостью, как описано выше, для использования в инъекции, например внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции. В другом аспекте твердая или сухая композиция может быть введена местно, например, в виде пластыря, крема, аэрозо
- 26 032729 ля или суппозитория.
Изобретение также относится к способу лечения болезни, ассоциированной с инфильтрацией лейкоцитами тканей, экспрессирующих молекулу MAdCAM (например, MAdCAM-1). Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества композиции анти-а4в7 антитела по изобретению. В варианте исполнения болезнь представляет собой болезнь трансплантат против хозяина. В некоторых вариантах исполнения болезнь представляет собой болезнь, ассоциированную с инфильтрацией лейкоцитами тканей в результате связывания лейкоцитов, экспрессирующих интегрин α4β7, с кишечник-ассоциированным эндотелием, экспрессирующим молекулу MAdCAM (например, MAdCAM-1). В других вариантах исполнения болезнь представляет собой гастрит (например, эозинофильный гастрит или аутоиммунный гастрит), панкреатит или инсулинзависимый сахарный диабет. В других вариантах исполнения болезнь представляет собой холецистит, холангит или перихолангит.
Изобретение также относится к способу лечения воспалительной болезнь кишечника у пациента. В одном варианте исполнения способ включает введение пациенту эффективного количества композиции анти-а4в7 антитела по изобретению. В некоторых вариантах исполнения воспалительная болезнь кишечника представляет собой неспецифический язвенный колит или болезнь Крона. В других вариантах исполнения воспалительная болезнь кишечника представляет собой глютеновую болезнь, энтеропатию, ассоциированную с серонегативными артропатиями, микроскопический или коллагеновый колит, гастроэнтерит (например, эозинофильный гастроэнтерит) или резервуарный илеит.
В некоторых вариантах исполнения лечение анти-а4в7 антителом не изменяет соотношения CD4:CD8 лимфоцитов. Соотношения CD4:CD8 могут быть измерены в крови, аспирате лимфатических узлов и спинномозговой жидкости (СМЖ). Соотношения CD4+:CD8+ лимфоцитов в СМЖ здоровых особ типично имеют значения больше или равные примерно 1 (Svenningsson et al., J. Neuroimmunol. 1995; 63:39-46; Svenningsson et al., Ann Neurol. 1993; 34:155-161). Иммуномодулятор может изменять соотношение CD4:CD8 до значений менее 1.
Промышленные изделия.
В другом аспекте изобретение представляет собой изделие, содержащее фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, и предусматривает инструкции по его использованию. Изделие содержит контейнер. Пригодные контейнеры включают, например, бутылки, флаконы (например, двухкамерные флаконы, флакон жидкой композиции с иглой или без нее, флакон твердой композиции с флаконом жидкости для восстановления или без него и с иглой или без нее), шприцы (такие как двухкамерные шприцы, предварительно наполненные шприцы) и пробирки. Контейнер может быть сформован из различных материалов, таких как стекло, металл или пластик. Контейнер содержит композицию, а ярлык на контейнере или ассоциированный с ним может содержать указания по использованию. В другом варианте исполнения композиция может быть подготовлена для самовведения и/или содержать инструкции для самовведения. В одном аспекте контейнер, содержащий композицию, может быть флаконом для одноразового использования. В другом аспекте контейнер, содержащий композицию, может быть флаконом для многоразового использования, позволяющим осуществлять повторное введение (например, 2-6 введений) композиции, например, с использованием нескольких порций восстановленной композиции. Изделие может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой и пользовательской точек зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладыши в упаковки с инструкциями по применению, как указано в предыдущем разделе.
Клинические анализы и анализ качества.
В другом аспекте изобретение предусматривает способ определения соответствия фармацевтической композицией стандартам качества продукта. Способ может включать оценку лиофилизированной фармацевтической композиции (например, гуманизированного анти-а4в7 антитела), включающую осмотр композиции для оценки внешнего вида, определение времени восстановления, определение влагосодержания лиофилизированной композиции, измерение агрегатов в лиофилизированной композиции, измерение фрагментации, измерение окисления/деамидирования и, необязательно, оценку биологической активности и эффективности, где достижение предварительно определенных стандартов демонстрирует, что продукт показан для клинического применения.
Приемлемые уровни качества включают влажность <5,0%, время восстановления <40 мин, значение pH восстановленной жидкости, равное 6,3±0,3, концентрацию антитела от 54,0 до 66,0 мг/мл, содержание главной изоформы >55,0% при определении методом CEX (катионообменной хроматографии), содержание мономер >96,0% при определении методом SEC (эксклюзионной хроматографии), содержание высокомолекулярных веществ (агрегатов) <2,5%, содержание H+L цепей >90% при определении методом ДСН-ПЛЛГ, показатели адгезии в пределах 60-140% от эталонного стандарта.
Изобретение можно более полно понять со ссылкой на приведенные далее примеры. Однако они не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения. Все литературные и патентные источники целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.
Разработка протокола приготовления композиции.
A. Раствор анти-а4в7 антитела.
Бутылки с замороженным высококонцентрированным препаратом анти-а4в7 антитела (ведолизу
- 27 032729 маб, 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбат 80, pH 6,3) оттаивают при комнатной температуре в течение 16-24 ч. Оттаянные бутылки сливают в смесительный сосуд из нержавеющей стали и перемешивают. Препарат затем разбавляют буфером для разбавления A (50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3) до 80 мг/мл ведолизумаба и перемешивают. Затем прибавляют сахарозу путем разбавления препарата буфером для разбавления B, содержащим сахарозу (50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 40% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3). На этой стадии препарат разбавляют анти-а4в7 антитела до жидкой композиции с 60 мг/мл ведолизумаба, 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 10% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3.
B. Лиофилизация.
Жидкой композицией анти-а4в7 антитела с концентрацией 60 мг/мл в 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, 10% сахарозы, pH 6,3 заполняют стеклянные флаконы на 20 мл по 5,52 мл на флакон и пробки устанавливают в положение для лиофилизации. Флаконы устанавливают в лиофилизатор на полки с заданной температурой примерно 20°C. После загрузки всех флаконов и закрывания дверцы температуру полок снижают для замораживания раствора до примерно -45°C. Через 3 ч при этой температуре температуру полок повышают до -20°C для отжига. После отжига в течение 4 ч температуру полок понижают для повторного замораживания раствора до примерно -45°C. После уравновешивания флаконов при этой температуре из камеры откачивают воздух. Когда давление достигает 150 мторр (0,02 кПа), температуру полок постепенно повышают до температуры первичного высушивания, равной примерно -24°C. Первичное высушивание проводится до тех пор, пока из флаконов не сублимируется весь кристаллический лед. Затем температуру полок повышают до 27°C для вторичного высушивания в течение 16 ч, пока влажность лиофилизированной композиции не достигнет значения менее приблизительно 2,5%. После завершения вторичного высушивания камеру заполняют газообразным азотом до достижения давления окружающей среды. Флаконы закрывают пробками и вынимают из лиофилизатора.
C. Хранение и использование лиофилизированного анти-а4в7 антитела.
Флаконы с лиофилизированным анти-а4в7 антителом хранят при -70°C, -20°C, 2-8°C или 25°C на протяжении желательных периодов времени. Перед использованием флакон уравновешивают при комнатной температуре. Затем содержимое флакона восстанавливают с помощью шприца, содержащего воду для инъекций (WFI), с использованием иглы калибра 21G. Количество воды для инъекций определяют таким образом, чтобы конечный объем восстановленного раствора антитела был равен объему раствора перед лиофилизацией. Для величины объема перед лиофилизацией, равной 5,52 мл, прибавляют 4,8 мл воды для инъекций. Флакон осторожно перемешивают с помощью вихревой мешалки, а затем выдерживают в течение 10-30 мин для восстановления композиции, после чего раствор антитела набирают в шприц и прибавляют в мешок для внутривенной (IV) инфузии пациенту.
Иллюстративные примеры
Пример 1. Сравнительные данные для переменного содержания сахара и аминокислот (%) в лиофилизированных композициях.
Была разработана схема эксперимента с целью изучения эффекта изменения молярного соотношения сахара (сахарозы и маннита) к белку, молярного соотношение аргинина к белку и молярного количества гистидинового буфера. Известно, что гистидин и аргинин не кристаллизуются в процессе лиофилизации, что делает их потенциальными крио- или лиопротектантами. Помещают во флаконы на 5 мл по 1,5 мл композиции, лиофилизируют при первичном высушивании при -30°C, 150 мТорр и вторичном высушивании при 20°C, 150 мТорр. Стабильность лиофилизированных композиций, восстановленных до 1,5 мл после хранения в разных условиях, приведена в табл. 1-3 (объединяющих результаты двух экспериментов для 60 мг/мл). Фиг. 6A изображает прогностические модели изменения процентного содержания мономера, процентного содержания агрегатов и процентного содержания главной изоформы для хранения при 40°C с меняющимися значениями pH и молярного соотношения сахара и аргинина. Стабильность композиции была наилучшей при низком pH и высоком молярном соотношении (сахар+аргинин) к белку. При исследованных молярных количествах гистидина он не влиял на стабильность композиции. Все композиции имели влажность при хранении 1-2%.
- 28 032729
Таблица 1 Изменение процентного содержания мономера в условиях хранения при 5°C, 25°C/60% RH (относительной влажности) и 40°C/75% RH в течение 3 месяцев. Процентное содержание мономера измеряли методом эксклюзионной хроматографии (SEC)
Композиция 60 мг/мл ведолизумаба + | % мономера по методу SEC | |||
t=0 | 5°С 3 мес. | 25°С 60%RH 3 мес. | 40°С 75% RH 3 мес. | |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,3 | 98,1 | 98, 1 | 97,8 | 96, 5 |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 98,0 | 98,2 | 98,0 | 97,5 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,7 | 98,0 | 98,3 | 98,1 | 97,4 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 98,0 | 98,3 | 98,1 | 97,4 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 6% сахарозы, 1,5% маннита, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3 | 98,7 | 98,4 | 98,4 | 98,1 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 9% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3 | 98,7 | 98,3 | 98,1 | 98,3 |
Таблица 2 Изменения процентного содержания агрегатов при хранении при 5°C, 25°C/60% RH и 40°C/75% RH в течение 3 месяцев.
Процентное содержание мономера измеряли методом эксклюзионной хроматографии (SEC)
Композиция 60 мг/мл ведолизумаба + | % агрегатов по методу SEC | |||
t=0 | 5°С 3 мес. | 25°С 60%RH 3 мес. | 40°С 75% RH 3 мес. | |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,3 | 0,42 | 0, 53 | 0, 89 | 1, 99 |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 0,41 | 0, 51 | 0, 62 | 1, 15 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,7 | 0,42 | 0, 47 | 0, 60 | 1,23 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 0,36 | 0, 44 | 0,52 | 0, 82 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 6% сахарозы, 1,5% маннита, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3 | 0,53 | 0,49 | 0,51 | 0,56 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 9% сахарозы, 0,06% полисорбата 8 0, pH 6,3 | 0,51 | 0,51 | 0,59 | 0,56 |
- 29 032729
Таблица 3 Изменения процентного содержания главной изоформы в условиях хранения при 5°C, 25°C/60% RH и 40°C/75% RH в течение 3 месяцев. Главную изоформу измеряли методом катионообменной хроматографии (CEX)
Композиция 60 мг/мл ведолизумаба + | % главной изоформы по методу СЕХ | |||
t=0 | 5°С 3 мес. | 25°С 60%RH 3 мес. | 40°С 75% RH 3 мес. | |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,3 | 70,5 | 68,8 | 67,4 | 66, 3 |
2 5 мМ гистидина, 7 5 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 70, 8 | 98,9 | 68,0 | 67,7 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 2% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,7 | 70,5 | 68,9 | 67,8 | 66, 5 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 4% сахарозы, 0,05% полисорбата 80, pH 6,9 | 70, 6 | 68,9 | 68,0 | 67,4 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 6% сахарозы, 1,5% маннита, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3 | 69, 6 | 69, 5 | 69, 3 | 67,4 |
50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 9% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, pH 6,3 | 69, 5 | 69, 3 | 69, 2 | 68,1 |
Фиг. 6A изображает прогностические модели, основанные на статистическом анализе данных для 40°C из табл. 1-3. Модель изменений процентного содержания мономера за месяц при 40°C, определенного методом анализа SEC, описывается уравнением -3,10+(0,386)хрН+0,000516х((число молей сахара+число молей аргинина)/число молей белка)). Модель изменений процентного содержания агрегатов за месяц при 40°C, определенного методом анализа SEC, имеет вид 2,43-(0,263)хрН-0,000787х((число молей сахара+число молей аргинина)/число молей белка)). Модель изменений процентного содержания главной изоформы за месяц при 40°C, определенного методом анализа CEX, имеет вид -2,54+(0,109)хрН0,00130х((число молей сахара+число молей аргинина)/число молей белка)). Средняя линия показывает результаты для прогностических моделей, и внешние линии показывают 95% доверительные пределы для прогностических моделей.
Фиг. 6B изображает альтернативные модели, основанные на статистическом анализе данных для 40°C из табл. 1-3, входными факторами для которых являются pH, молярное соотношение сахар:белок и молярное соотношение аргинин: белок. Модель изменений процентного содержания мономера за месяц при 40°C, определенного методом анализа SEC, имеет вид -3,02+(0,370)хрН+0,000482х((число молей сахара)/(число молей белка)+ 0,000657х(число молей аргинина/число молей белка). Модель изменений процентного содержания агрегатов за месяц при 40°C, определенного методом анализа SEC, имеет вид 2,35-(0,244)хрН0,000727х((число молей сахара)/(число молей белка) 0,00102х((число молей аргинина)/(число молей белка)). Модель изменений процентного содержания главной изоформы за месяц при 40°C, определенного методом анализа CEX, имеет вид -2,92+(0,210)хрН+0,00164х ((число молей сахара)/)/(число молей белка)-0,000220х((число молей аргинина)/(число молей белка)). Средняя линия показывает результаты для прогностических моделей, и внешние линии показывают 95% доверительные пределы для прогностических моделей.
Пример 2. Данные по стабильности.
Были проведены испытания трех партий композиции для определения первичной стабильности (партии A, B и C) на стабильность после хранения в заданных условиях хранения (5 и 25°C/60% RH на протяжении до 24 месяцев). Все три партии содержали одну и ту же жидкую композицию, которую подвергали лиофилизации: 60 мг/мл анти-и4р7 антитела, 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 10% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, рН 6,3. Для партии A, 3,5 мл раствора помещали во флаконы на 20 мл и лиофилизировали, для партий B и C, 5,52 мл раствора помещали во флаконы на 20 мл и лиофилизировали.
В отдельных исследованиях одну композицию лекарственного препарата с 60 мг/мл анти-и4р7 антитела, 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 10% сахарозы, 0,06% полисорбата 80, рН 6,3, лиофилизировали в двух объемах - 3,5 и 9,5 мл соответственно, для получения партий R и S образцов на стабильность, которые анализировали на протяжении 38 месяцев. Холостые пробы не тестировались (NT).
- 30 032729
Данные (табл. 4-19) продемонстрировали, что композиции антител оставались стабильными при хранении на протяжении до 38 месяцев при 5°C и до 30 месяцев при 25°C/60% RH. Все характеристики продуктов не выходили за пределы, установленные техническими условиями, до момента времени 38 месяцев.
Таблица 5
Изменения процентного содержания агрегатов, определяемого методом SEC, в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 0, 1 | 0, 1 | 0, 1 | 0,2 | 0,2 |
1 | 0, 1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0, 1 |
3 | 0, 1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
6 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
9 | 0, 1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
12 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
15 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | ||
18 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
24 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
30 | 0,2 | 0,2 | |||
38 | 0,2 | 0,2 |
Таблица 6
Изменения процентного содержания главной изоформы, определяемого методом CEX, в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 68, 6 | 69, 9 | 69, 5 | 71,7 | 71, 6 |
1 | 67,5 | 68,9 | 68,8 | 71,2 | 72,0 |
3 | 68,7 | 68,8 | 68,7 | 70,4 | 70,3 |
6 | 67,7 | 68,2 | 68,2 | 71,9 | 71,9 |
9 | 70, 0 | 68,3 | 67,8 | 69,2 | 69, 7 |
12 | 67,8 | 68,3 | 68,1 | 70, 8 | 70, 9 |
15 | 66, 9 | 67,5 | 67,5 |
18 | 67,4 | 67,0 | 66, 7 | 71,0 | 70, 8 |
24 | 68, 1 | 69, 6 | 69, 1 | 71,3 | 70, 9 |
30 | 68,5 | 68,6 | |||
38 | 73, 6 | 73, 1 |
- 31 032729
Таблица 7
Изменение процентного содержания кислотных изоформ, определяемого по методу CEX, в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 22,8 | 20, 8 | 21,4 | 20,3 | 20, 6 |
1 | 21,9 | 21,7 | 22,3 | 21, 6 | 20,3 |
3 | 21,7 | 22,2 | 22,8 | 22,0 | 22,0 |
6 | 22,9 | 23, 1 | 23, 6 | 21,1 | 21,4 |
9 | 19, 8 | 22,2 | 22,9 | 21,8 | 21,8 |
12 | 22,9 | 21,3 | 22,1 | 21,2 | 21,2 |
15 | 22,7 | 22,3 | 22,8 | ||
18 | 22,8 | 22,3 | 22, 6 | 21,1 | 21,5 |
24 | 21,7 | 22,1 | 22,9 | 20, 6 | 20,7 |
30 | 22,8 | 23,2 | |||
38 | 18,9 | 19,1 |
Таблица 8 Изменение процентного содержания основных изоформ, определяемого по методу CEX, в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 8,5 | 9, 3 | 9, 1 | 8,1 | 7,8 |
1 | 10,7 | 9, 4 | 8,9 | 7,3 | 7,7 |
3 | 9, 7 | 9, 0 | 8,5 | 7, б | 7,8 |
6 | 9, 5 | 8,7 | 8,2 | 7,0 | б, 7 |
9 | 10,2 | 9, 6 | 9, 3 | 9, 0 | 8,4 |
12 | 9, 3 | 10,3 | 9, 9 | 8,0 | 7,9 |
15 | 10,4 | 10, 1 | 9, 7 | ||
18 | 9, 8 | 10,7 | 10,7 | 7,9 | 7,7 |
24 | 10,2 | 8,3 | 8,1 | 8, 1 | 8,3 |
30 | 8,7 | 8,2 | |||
38 | 7,5 | 7,7 |
Таблица 9 Изменение % (H+L), определяемое методом ДСН-ПААГ в восстанавливающих условиях, в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 98 | 98 | 98 | 96 | 96 |
1 | 98 | 94 | 98 | 98 | 98 |
3 | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 |
6 | 98 | 97 | 97 | 97 | 97 |
9 | 97 | 97 | 97 | 98 | 98 |
12 | 98 | 96 | 97 | 98 | 98 |
15 | 97 | 98 | 97 | ||
18 | 98 | 97 | 97 | 99 | 99 |
24 | 98 | 98 | 98 | 99 | 99 |
30 | 97 | 97 | |||
38 | 99 | 99 |
- 32 03Г719
Таблица 10
Изменение эффективности связывания в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 107 | 106 | 105 | 93 | 102 |
1 | 106 | 106 | 103 | 103 | 111 |
3 | 101 | 109 | 108 | 91 | 98 |
6 | 97 | 106 | 105 | 114 | 121 |
9 | 100 | 93 | 88 | 102 | 102 |
12 | 103 | 101 | 87 | 119 | 116 |
15 | 105 | 90 | 94 | ||
18 | 86 | 101 | 96 | 95 | 104 |
24 | 92 | 82 | 95 | 81 | 101 |
30 | 87 | 94 | |||
38 | 89 | 91 |
Таблица 11
Изменение % влажности, определяемой по методу
Фишера (KF), в условиях хранения при 5°C
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 0,5 | 0, 6 | 0, 6 | 0, 8 | 1,0 |
1 | 0,5 | 0,4 | 0, 6 | ||
3 | 0,5 | 0, 6 | 0, 6 | ||
6 | 0, 6 | 0,7 | 0,5 | 0, 8 | 1,3 |
12 | 0, 6 | 0, 6 | 0,7 | 0, 9 | 0, 9 |
24 | 0,5 | 0,7 | 0,7 | 0, 9 | 0, 9 |
30 | 0,7 | 0,7 |
Таблица 12 Изменение процентного содержания мономера, определяемого по методу SEC, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 99, 8 | 99, 8 | 99, 8 | 98,9 | 98,8 |
1 | 99, 8 | 99, 1 | 99, 2 | 98,7 | 98,7 |
3 | 99, 8 | 99, 0 | 99, 0 | 98, 6 | 98,5 |
6 | 99, 8 | 99, 7 | 99, 7 | 98,9 | 98,9 |
9 | 99, 0 | 99, 1 | 99, 1 | 99, 1 | 99, 1 |
12 | 99, 3 | 98,9 | 98,9 | 98,8 | 98,9 |
15 | 99, 3 | 99, 0 | 99, 0 | ||
18 | 99, 4 | 99, 3 | 99, 3 | 98,7 | 98,9 |
24 | 99, 2 | 99, 1 | 99, 1 | 98,9 | 98,9 |
30 | 99, 0 | 99, 0 |
- 33 032729
Таблица 13
Изменения процентного содержания агрегатов, определяемого по методу SEC, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 0, 1 | 0, 1 | 0, 1 | 0,2 | 0,2 |
1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
3 | 0,2 | 0,3 | 0,2 | 0,3 | 0,3 |
6 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
9 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | 0,2 |
12 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 |
15 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | ||
18 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
24 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
30 | 0,4 | 0,3 |
Таблица 14
Изменения процентного содержания главной изоформы, определяемого по методу CEX, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 68, 6 | 69, 9 | 69, 5 | 71,7 | 71, 6 |
1 | 67,2 | 68,4 | 68, 6 | 71,2 | 71,0 |
3 | 68,1 | 68, 6 | 68,2 | 70,3 | 70,3 |
6 | 65, 9 | 67,8 | 67,8 | 71,5 | 71,1 |
9 | 69, 3 | 67,5 | 66, 3 | 68, 6 | 69, 0 |
12 | 66, 7 | 67,5 | 67,4 | 70, 1 | 70,2 |
15 | 66, 2 | 66, 6 | 66, 8 | ||
18 | 66, 1 | 65, 8 | 64,9 | 70, 0 | 70,3 |
24 | 66, 7 | 68,4 | 68,2 | 70, 6 | 70, 1 |
30 | 67,2 | 67,2 |
Таблица 15
Изменение процентного содержания кислотных изоформ, определяемого по методу CEX, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 22, 8 | 20, 8 | 21,4 | 20,3 | 20, 6 |
1 | 21, 9 | 21,8 | 22,2 | 21,4 | 21, 6 |
3 | 21,7 | 22,2 | 22,8 | 21,8 | 22, 0 |
6 | 22, 6 | 22,9 | 23,5 | 21,1 | 21,4 |
9 | 19, 9 | 22,1 | 23,1 | 21,8 | 21, 8 |
12 | 23, 0 | 21,4 | 22,0 | 21,3 | 21,3 |
15 | 22,5 | 22,1 | 22,7 | ||
18 | 22, 6 | 22,1 | 22, 6 | 21,3 | 21,5 |
24 | 21,7 | 21,9 | 22, 6 | 20,7 | 20, 7 |
30 | 22,7 | 23,2 |
- 34 032729
Таблица 16
Изменение процентного содержания основных изоформ, определяемого по методу CEX, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 8,5 | 9, 3 | 9, 1 | 8,1 | 7,8 |
1 | 10, 8 | 9, 8 | 9, 2 | 7,4 | 7,3 |
3 | 10,3 | 9, 3 | 9, 0 | 7,8 | 7,7 |
6 | 11,5 | 9, 3 | 8,7 | 7,4 | 7,5 |
9 | 10, 8 | 10,4 | 10, 6 | 9, 7 | 9, 3 |
12 | 10,3 | 11,1 | 10,7 | 8,7 | 8,5 |
15 | 11,3 | 11,2 | 10, 6 | ||
18 | 11,2 | 12,1 | 12,5 | 8,7 | 8,2 |
24 | 11, 6 | 9, 7 | 9, 1 | 8,7 | 9, 2 |
30 | 10,2 | 9, 6 |
Таблица 17
Изменение % (H+L), определяемое методом ДСН-ПААГ в восстанавливающих условиях, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 98 | 98 | 98 | 96 | 96 |
1 | 98 | 98 | 98 | 98 | 98 |
3 | 97 | 98 | 98 | 98 | 98 |
6 | 97 | 97 | 97 | 97 | 97 |
9 | 97 | 97 | 97 | 98 | 98 |
12 | 98 | 96 | 96 | 98 | 98 |
15 | 97 | 97 | 97 | ||
18 | 98 | 97 | 97 | 99 | 99 |
24 | 98 | 97 | 98 | 99 | 99 |
30 | 97 | 98 |
Таблица 18
Изменение эффективности связывания в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 107 | 106 | 105 | 93 | 102 |
1 | 115 | 103 | 109 | ||
3 | 92 | 113 | 100 | 96 | 94 |
6 | 109 | 89 | 97 | 101 | 114 |
9 | 97 | 89 | 85 | 97 | 102 |
12 | 83 | 91 | 123 | ||
15 | 96 | 91 | 96 | ||
18 | 106 | 123 | 87 | 92 | 102 |
24 | 103 | 82 | 90 | 98 | 94 |
30 | 84 | 114 |
Таблица 19 Изменение % влажности, определяемой по методу Фишера, в условиях хранения при 25°C/60%RH
Время (месяцев) | Партия А | Партия В | Партия С | Партия R | Партия S |
0 | 0, 5 | 0, 6 | 0, 6 | 0, 8 | 1, 0 |
1 | 0, 5 | 0, 6 | 0,5 | ||
3 | 0, 5 | 0,7 | 0, 6 | ||
6 | 0, 5 | 0,7 | 0,7 | 1,3 | 1,2 |
12 | 0, 6 | 0, 8 | 0, 6 | 0, 9 | 1, о |
24 | 0, 7 | 0, 8 | 0, 6 | 1, 1 | 1, о |
30 | 0, 8 | 0,7 |
- 35 032729
Катионообменная хроматография (CEX).
Градиент фосфата/хлорида натрия на колонке со слабым катионообменником использовали в системе высокоэффективной жидкостной хроматографии для выделения заряженных материалов в композиции анти-о 4β7 антител и определения заряда материалов композиции антитела. Кислотные изоформы элюируются раньше главной изоформы, а основные изоформы элюируются после главной изоформы.
Данные по стабильности для всех партий ведолизумаба, полученные с использованием анализа методом CEX, приведены в табл. 3, 6-8 и 14-16. Таблицы показывают, что в таких условиях хранения не наблюдалось тенденции снижения % главной изоформы до значений ниже 55,0%.
Эксклюзионная хроматография (SEC).
Эксклюзионную хроматографию (SEC) проводят с использованием колонки для аналитической SEC (Tosoh Bioscience, LLC, King of Prussia, PA). Подвижная фаза представляет собой фосфатно-солевой буферный раствор, и оптическое поглощение контролируют при 280 нм.
Данные по стабильности, полученные с использованием метода анализа SEC, приведены в табл. 1, 2, 4, 5, 12 и 13. Таблицы показывают, что ни одни из перечисленных условий хранения не приводили к снижению % мономера ниже 96,0%. Аналогично, % агрегаты оставался <2,5% для всех партий во всех перечисленных условиях хранения.
Анализ ДСН-ПААГ.
ДСН-ПААГ проводят с использованием Трис-глицинового геля фирмы Invitrogen (Carlsbad, CA), 420% для восстанавливающих условий и 4-12% для невосстанавливающих условий.
Восстановленный образец композиции антитела разбавляют в буфере жидкой композиции, затем разбавляют один к двум буфером Трис-глицин ДСН для образца (2х, Invitrogen) с 10% 2меркаптоэтанола (восстанавливающий буфер образца) или без 2-меркаптоэтанола (невосстанавливающий буфер образца). Образцы кратковременно нагревают и загружают для анализа в сравнении с маркером молекулярного веса (Invitrogen). Гели окрашивают коллоидным кумасси синим (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. Полосы белка анализируют методом денситометрии для определения % тяжелой и легкой цепей для восстановленных гелей и % IgG для невосстановленных гелей.
Данные по стабильности, полученные с использованием метода анализа ДСН-ПААГ в восстанавливающих условиях, приведены в табл. 9 и 17. Не наблюдалось заметных изменений в % тяжелых+легких цепей (H+L) во всех перечисленных условиях хранения для всех партий, использованных для определений стабильности. Характер сегментации был аналогичен эталонному стандарту и % (H+L) оставался на уровне >90%.
Эффективность связывания.
Клетки HuT78 (клетки T-клеточной лимфомы человека, American Type Culture Collection, Manassas, VA), суспендированные в 1% BSA (бычий сывороточный альбумин) в PBS (фосфатно-солевой буфер), вводят в контакт с 0,01% азидом натрия с серийными разведениями первичного испытуемого антитела. После инкубации на льду клетки промывают и обрабатывают флуоресцентно меченым вторичным антителом. После дополнительного промывания клетки фиксируют и суспендируют в реагенте FACS для анализа методом проточной цитометрии (Becton Dickinson Franklin Lakes, NJ); см. также патент США № 7147851.
Эффективность связывания ведолизумаба измеряли по отношению к эталонному стандарту и определяли в % от эталонного стандарта и EC50. Данные по стабильности приведены в табл. 10 и 18. Данные для % от эталонного стандарта показали наличие изменчивости, но оставались в пределах, определенных техническими условиями, во всех условиях хранения. Ни одна из исследованных партий ведолизумаба не продемонстрировала тенденции к снижению эффективности связывания в перечисленных условиях хранения.
Влажность по методу Карла Фишера.
Композицию титруют метанолом для кулонометрического определения влажности по методу Карла Фишера. Данные по влажности приведены в табл. 11 и 19. Все исследованные партии ведолизумаба имели влажность менее 5% во всех перечисленных условиях хранения.
Капиллярное изоэлектрическое фокусирование (cIEF).
Проводят cIEF с использованием системы iCE280 с детектированием на полной колонке cIEF (Convergent Biosciences, Toronto, Ontario). Амфолит может быть выбран в соответствии с рекомендациями производителя или может быть комбинацией коммерчески доступных амфолитов. Пригодной комбинацией является смесь 3-10 и 5-8 PHARMALYTE™ (GE Healthcare, Piscataway, NJ).
Пример 3. Моделирование масштабирования процесса лиофилизации.
Был использован принцип качество на этапе проектирования при манипулировании загрузкой сублимационной сушилки и содержанием твердых веществ в композиции. Загрузка изменялась от 33 до 100%. Содержание твердых веществ в композиции изменялось от 9 до 27% путем включения в загрузку композиций с концентрациями, составляющими 0,5х, 1,0х и 1,5х от целевой композиции. Эти композиции имели близкие значения Tg·. При более высоком содержании твердых веществ (%) время первичного высушивания возрастало. Кроме того, при увеличении содержания твердых веществ температура продукта возрастала вследствие более высокого значения Rp. Загрузка также оказывала влияние на обе ста
- 36 032729 дии высушивания (фиг. 8).
Пример 4. Неклинические исследования безопасности.
Были спроектированы исследования для сравнения эффекта натализумаба и ведолизумаба на иммуннологический надзор ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) макакрезус. Восемь животных получали дозы контроля плацебо, раз в неделю. Семь животных получали дозы 30 мг/кг натализумаба, раз в неделю. Семь животных получали дозы 30 мг/кг ведолизумаба, раз в неделю. Наблюдались клинические симптомы ЭАЭ; частоту и соотношение подгрупп лейкоцитов в СМЖ измеряли методом проточной цитометрии; общую нагрузку поражениями T2 в мозгу измеряли с использованием магниторезонансной визуализации (MPB); и нагрузку поражениями и демиелинизацию мозга измеряли путем гистопатологии.
Ведолизумаб не задерживает начало проявления клинических симптомов ЭАЭ по сравнению с контролем плацебо. Он не снижает частоту случаев ЭАЭ или величину клинических показателей. Натализумаб значительно (p<0,05) задерживает проявление клинических симптомов ЭАЭ по сравнению с контролем плацебо. Он снижает частоту случаев ЭАЭ и величину клинических показателей (фиг. 9).
Ведолизумаб не предотвращает инфильтрацию СМЖ лейкоцитами, T-лимфоцитами (T лимфоцитами-помощниками, цитотоксичными T лимфоцитами), В лимфоцитами, природными клетками-убийцами или моноцитами. В отличие от него натализумаб ингибировал инфильтрацию СМЖ.
Ведолизумаб не ингибирует накопление поражений мозга, на что указывают повышенные значения T2 и пониженные значения MTR (коэффициент передачи намагничивания), полученные при MPB. Натализумаб предотвращал образование поражений у всех животных, кроме одного. Значительное (p<0,05) ингибирование в инфильтратах мозга и демиелинизацию измеряли гистологически.
Интегрин α4β7 был насыщен ведолизумабом при проведении исследований, на что указывает анализ методом конкурентного связывания между ведолизумабом, вводимым in vivo, и аналитическим антио 4β7 моноклональным антителом (mAb), добавляемым ex vivo. Аналитическое анти-о 4β7 mAb не связывается с T-лимфоцитами-помощниками памяти у животных, получавших дозы ведолизумаба. Отсутствие эффекта ведолизумаба в ЦНС поэтому связано с ЖКТ-тропной биологией интегрина α4β7.
В общем, ведолизумаб (антагонист о 4β7) не ингибирует ЭАЭ. В отличие от него натализумаб (антагонист о 4β1 и о 4β7) ингибирует ЭАЭ. Интегрин о 4β1 медиирует инфильтрацию ЦНС при ЭАЭ. Таким образом, ведолизумаб может характеризоваться меньшим риском вызывать предрасположенность пациентов к PML (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), чем натализумаб, поскольку он не антагонизирует интегрин о 4β1 и не нарушает иммуннологический надзор ЦНС при ЭАЭ у резус-макак.
Пример 5. Клинические испытания фазы I с использованием ведолизумаба.
здоровых субъектов были рандомизированы и получили разовую дозу исследуемого лекарственного препарата: 39 субъектов получили ведолизумаб (5 мг/мл антитела, 20 мМ цитрата/лимонной кислоты, 125 мМ хлорида натрия, 0,05% полисорбата 80, pH 6,0 (долгосрочное хранение при -70°C и до 3 месяцев при -20°C)) и 10 субъектов получили плацебо. Из 39 субъектов, которые получили ведолизумаб, по 8 субъектов получили каждый дозы 0,2, 2,0, 6,0 и 10,0 мг/кг, и 7 субъектов получили ведолизумаб 0,5 мг/кг. Все 49 субъектов завершили испытания.
Не наблюдалось заметной разницы между когортами ведолизумаба по любым демографическим показателям или характеристикам базовой линии. Средний возраст составлял от 35,4 лет до 51,0 года; возраст индивидуальных субъектов менялся в диапазоне от 21 года до 63 лет.
Фармакокинетические (PK) результаты.
Ведолизумаб был введен в виде 30-минутной внутривенной инфузии от 0,2 до 10,0 мг/кг. Значения Cmax и площадь под кривой зависимости концентрации препарата в сыворотке от времени (AUC) возрастали с увеличением дозы. Скорректированные по дозе значения Cmax были приблизительно одинаковыми для всех когорт, что указывает на пропорциональность доз по этому параметру. Нормированное по дозе значение площади под кривой концентрации препарата в сыворотке от начала отсчета времени до бесконечности (AUC0-inf) возрастало с увеличением дозы до 2,0 мг/кг, указывая на нелинейный рост AUC0-inf с увеличением дозы для более низких доз, использовавшихся в данных испытаниях. Затем AUC0-inf возрастала пропорционально дозе, указывая на линейность зависимости AUC0-inf в диапазоне доз от 2,0 до 10,0 мг/кг. Увеличение AUC0-inf превышало ожидаемые значения приблизительно в 2,4-раза при дозе 10,0 мг/кг по сравнению с дозой 0,2 мг/кг.
Аналогично, оценки клиренса, объема распределения и периода полувыведения были дозазависимыми для диапазона доз от 0,2 до 2,0 мг/кг. С увеличением дозы клиренс уменьшался, объем распределения возрастал и вследствие этого период полувыведения увеличивался. Однако от 2 до 10,0 мг/кг не наблюдалось видимых изменений этих параметров, что позволяет предположить насыщение процесса быстрой элиминации для ведолизумаба в низких концентрациях. Более медленные процессы линейной элиминации, вероятно, обеспечивают большую часть клиренса ведолизумаба при более высоких дозах.
У некоторых субъектов, у которых вырабатывались HAHA к ведолизумабу, наблюдался более быстрый клиренс ведолизумаба по сравнению с HAHA-отрицательными субъектами с соответствующим уровнем доз.
- 37 032729
Таблица 20
Обзор фармакокинетики (PK) ведолизумаба (VDZ) по дозовым когортам после внутривенного (IV) введения 0,2-10,0 мг/кг ведолизумаба здоровым субъектам (популяция для PK-анализа)
Параметр | Доза VDZ | N | Среднее | Ст. откл. | Геом. среднее | %CV | Медиана | Мин. | Макс |
Стах (МКГ/МЛ) | 0,2 мг/кг | 4 | 5,65 | 0,629 | 5,62 | И,1 | 5,45 | 5,13 | 6,56 |
0,5 мг/кг | 4 | 10,6 | 2,09 | 10,4 | 19,7 | 10,6 | 8,07 | 13,1 | |
2,0 мг/кг | 7 | 59,3 | И,6 | 58,4 | 19,6 | 58,4 | 47,6 | 78,4 | |
6,0 мг/кг | 6 | 151 | 19,1 | 150 | 12,6 | 157 | 120 | 168 | |
10,0 мг/кг | 7 | 243 | 22,1 | 243 | 9,07 | 242 | 213 | 281 | |
AUC o-tlast (день*мкг/мл) | 0,2 мг/кг | 4 | 31,6 | 4,98 | 31,3 | 15,8 | 31,6 | 25,7 | 37,5 |
0,5 мг/кг | 4 | 127 | 48,0 | 119 | 37,9 | 129 | 70,9 | 178 | |
2,0 мг/кг | 7 | 964 | 147 | 955 | 15,2 | 972 | 772 | 1170 | |
6,0 мг/кг | 6 | 3090 | 749 | 3020 | 24,2 | 2830 | 2360 | 4100 | |
10,0 мг/кг | 7 | 4870 | 624 | 4840 | 12,8 | 4750 | 4120 | 5870 | |
AUCo-inf (день*мкг/мл) | 0,2 мг/кг | 4 | 39,5 | 5,79 | 39,1 | 14,7 | 40,2 | 31,7 | 45,7 |
0,5 мг/кг | 4 | 134 | 48,9 | 127 | 36,5 | 134 | 79,2 | 188 | |
2,0 мг/кг | 7 | 979 | 146 | 969 | 14,9 | 993 | 784 | 1180 | |
6,0 мг/кг | 6 | 3100 | 750 | 3030 | 24,2 | 2840 | 2390 | 4110 | |
10,0 мг/кг | 7 | 4880 | 637 | 4850 | 13,0 | 4750 | 4130 | 5920 | |
VzOi) | 0,2 мг/кг | 4 | 4,02 | 0,151 | 4,02 | 3,76 | 4,03 | 3,83 | 4,18 |
0,5 мг/кг | 4 | 4,92 | 0,620 | 4,89 | 12,6 | 4,66 | 4,52 | 5,84 | |
2,0 мг/кг | 7 | 3,34 | 0,665 | 3,28 | 19,9 | 3,23 | 2,29 | 4,27 | |
6,0 мг/кг | 6 | 2,98 | 0,644 | 2,92 | 21,6 | 2,98 | 2,06 | 3,98 | |
10,0 мг/кг | 7 | 2,89 | 1,02 | 2,73 | 35,2 | 2,98 | 1,49 | 4,58 | |
CL (л/день) | 0,2 мг/кг | 4 | 0,413 | 0,042 | 0,412 | 10,1 | 0,395 | 0,388 | 0,476 |
0,5 мг/кг | 4 | 0,310 | 0,106 | 0,297 | 34,3 | 0,291 | 0,212 | 0,446 | |
2,0 мг/кг | 7 | 0,165 | 0,018 | 0,164 | 10,7 | 0,162 | 0,145 | 0,194 | |
6,0 мг/кг | 6 | 0,140 | 0,031 | 0,136 | 22,0 | 0,145 | 0,083 | 0,166 | |
10,0 мг/кг | 7 | 0,140 | 0,024 | 0,139 | 16,9 | 0,135 | 0,103 | 0,171 | |
ti/2 (день | 0,2 мг/кг | 4 | 6,79 | 0,736 | 6,76 | 10,8 | 6,95 | 5,79 | 7,47 |
0,5 мг/кг | 4 | И,7 | 2,83 | И,4 | 24,2 | И,4 | 9,09 | 14,8 | |
2,0 мг/кг | 7 | 14,1 | 2,67 | 13,9 | 18,9 | 14,3 | 10,6 | 17,5 | |
6,0 мг/кг | 6 | 15,1 | 3,15 | 14,8 | 20,9 | 14,0 | И,9 | 20,3 | |
10,0 мг/кг | 7 | 14,8 | 7,38 | 13,7 | 49,8 | 12,5 | 8,26 | 30,7 |
Сокращения: AUC0-inf.-. площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного препарата от времени, экстраполированная до бесконечности; AUC0-tjast.-.площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного препарата от времени от момента введения до момента последнего измерения, при котором концентрация была выше нижнего предела количественного определения; CL - общий клиренс; Cmax.-.максимальная концентрация лекарственного препарата; t1/2.-.период полувыведения; Vz объем распределения, определенный на основе фазы выведения.
После достижения Cmax концентрация ведолизумаба в сыворотке снижается обычно по моноэкспоненциальному закону до достижения концентрации приблизительно от 1 до 10 мг/л. После этого концентрации, по-видимому, снижаются нелинейно.
Значения Cmax и AUC возрастали с увеличением дозы. Для имеющихся данных скорректированные по дозе Cmax были приблизительно одинаковыми для всех когорт, что указывает на пропорциональность доз по этому параметру. Нормированная по дозе AUC0-inf возрастала с увеличением дозы до 2,0 мг/кг, указывая на нелинейный рост AUC0-inf с увеличением дозы для более низких значений доз, использовавшихся в данных испытаниях. Затем AUC0-inf увеличивалась пропорционально дозе, что указывает на линейность AUC0-inf для диапазона доз от 2,0 до 10,0 мг/кг. Увеличение AUC0-inf было приблизительно в 2,4 раза выше ожидаемых значений при дозе 10,0 мг/кг по сравнению с дозой 0,2 мг/кг.
Фармакодинамические (PD) результаты.
Фармакодинамические (PD) параметры ведолизумаба после 30-минутной внутривенной инфузии от 0,2 до 10,0 мг/кг ведолизумаба по когортам приведены в табл. 21 и 22 для Act-1 и MAdCAM соответственно.
- 38 032729
Таблица 21
Обзор фармакодинамики ведолизумаба, процент ингибирования %Act-1+ [CD4+ CD45ROhlgh], по дозовым когортам после внутривенного (IV) введения 0,2-10,0 мг/кг ведолизумаба здоровым субъектам (популяция для PD-анализа)
Параметр | Доза VDZ | N | Сред- нее | Ст. откл. | Геом. среднее | %CV | Медиана | Мин. | Макс. |
Ещах (% ингибирования) | 0,2 мг/кг | 4 | 99,6 | 0,387 | 99,6 | 0,388 | 99,6 | 99,1 | 100 |
0,5 мг/кг | 4 | 99,5 | 0,599 | 99,5 | 0,602 | 99,5 | 98,9 | 100 | |
2,0 мг/кг | 6 | 99,9 | 0,172 | 99,9 | 0,172 | 100 | 99,6 | 100 | |
6,0 мг/кг | 6 | 100 | 0000 | 100 | 0000 | 100 | 100 | 100 | |
10,0 мг/кг | 6 | 99,7 | 0,326 | 99,7 | 0,327 | 99,8 | 99,3 | 100 | |
AUECo-inf (% ингибирования*день) | 0,2 мг/кг | 4 | 4030 | 1010 | 3920 | 25,2 | 4090 | 2760 | 5160 |
0,5 мг/кг | 4 | 6430 | 1450 | 6300 | 22,6 | 6530 | 4860 | 7810 | |
2,0 мг/кг | 6 | 13200 | 623 | 13200 | 4,72 | 12900 | 12800 | 14500 | |
6,0 мг/кг | 6 | 16700 | 3030 | 16500 | 18,1 | 16300 | 13300 | 20100 | |
10,0 мг/кг | 6 | 19300 | 644 | 19300 | 3,33 | 19600 | 18200 | 19900 |
AUEC0-inf - площадь под кривой зависимости эффекта лекарственного препарата от времени от момента времени 0 до момента времени, соответствующего последней ненулевой концентрации; Emax - максимальный эффект лекарственного препарата.
Таблица 22
Обзор фармакодинамики ведолизумаба, процент ингибирования %MADCAM+ [CD4+ CD45ROhigh], по дозовым когортам после внутривенного (IV) введения
0,2-10,0 мг/кг ведолизумаба здоровым субъектам (популяция для PD-анализа)
Параметр | Доза VDZ | N | Сред- нее | Ст. откл. | Геом. среднее | %CV | Медиана | Мин. | Макс. |
Ещах (% ингибирования) | 0,2 мг/кг | 4 | 99,2 | 0,537 | 99,2 | 0,542 | 99,4 | 98,4 | 99,6 |
0,5 мг/кг | 4 | 99,6 | 0,323 | 99,6 | 0,324 | 99,5 | 99,3 | 100 | |
2,0 мг/кг | 6 | 99,7 | 0,365 | 99,7 | 0,366 | 99,7 | 99,2 | 100 | |
6,0 мг/кг | 6 | 99,8 | 0,279 | 99,8 | 0,280 | 100 | 99,4 | 100 | |
10,0 мг/кг | 6 | 100 | 0000 | 100 | 0000 | 100 | 100 | 100 | |
AUECo-inf (% ингибирования*день) | 0,2 мг/кг | 4 | 4000 | 576 | 3970 | 14,4 | 4210 | 3160 | 4440 |
0,5 мг/кг | 4 | 6770 | 1400 | 6660 | 20,6 | 6840 | 5170 | 8230 | |
2,0 мг/кг | 6 | 13000 | 796 | 13000 | 6,12 | 13000 | 11700 | 13900 | |
6,0 мг/кг | 6 | 16200 | 3320 | 15900 | 20,5 | 15800 | 11800 | 20000 | |
10,0 мг/кг | 6 | 17700 | 1330 | 17700 | 7,5 | 17700 | 16500 | 19000 |
AUEC0-inf - площадь под кривой зависимости эффекта лекарственного препарата от времени от момента времени 0 до момента времени, соответствующего последней ненулевой концентрации; Emax - максимальный эффект лекарственного препарата.
Ведолизумаб ингибировал фармакодинамические (PD) параметры, Act-1 и MAdCAM-1-Fc, почти максимально во все моменты времени, когда концентрация ведолизумаба в сыворотке была измеримой. После того как концентрации ведолизумаба опускались ниже предела детектирования метода анализа, ингибирование Act-1 и MAdCAM-1-Fc возвращалось приблизительно на уровень базовой линии.
У некоторых субъектов, у которых вырабатывались HAHA к ведолизумабу, наблюдалась более быстрая утрата насыщения рецепторов α4β7 по сравнению с HAHA-отрицательными субъектами с соответствующим уровнем доз.
Результаты по безопасности.
Ведолизумаб обычно был безопасным и хорошо переносился при разовых внутривенных (IV) дозах до 10,0 мг/кг. На протяжении исследований не наблюдалось случаев смерти, серьезных нежелательных эффектов (SAE) или нежелательных эффектов (AE), приводивших к прекращению участия в исследованиях.
Иммуногенность. Образование человеческих антител против иммуноглобулина человека (HAHA).
Один (10%) субъект в группе плацебо и 21 (54%) субъект в объединенной группе доз ведолизумаба были HAHA-позитивными в какие-либо моменты времени на протяжении испытаний. Хотя HAHAположительные образцы наблюдались во всех дозовых когортах, титры HAHA >125 были обнаружены только в 2 группах с наименьшими дозами ведолизумаба. Ранее для ведолизумаба наблюдалось дозазависимое подавление образования HAHA. У 19 из 22 получавших ведолизумаб субъектов, которые были HAHA-положительными, присутствие HAHA было нейтрализовано.
- 39 032729
Таблица 23
Обзор результатов определения человеческих антител против иммуноглобулина человека (популяция испытаний безопасности)
Плацебо N=10 | 0,2 мг/кг VDZ N=8 | 0,5 мг/кг VDZ N=7 | 2, 0 мг/кг VDZ N=8 | 6, 0 мг/кг VDZ N=8 | 10, 0 мг/кг VDZ N=8 | Общая VDZ N=3 9 | |
Субъекты, участвующие в испытаниях | 10 | 8 | 7 | 8 | 8 | 8 | 39 |
Все НАНА- по зитивные, η (%) | 1 (10) | 6 (75) | 4 (57) | 2 (25) | 3 (38) | 6 (75) | 21 (54) |
Наивысший титр НАНА <125, η (%) | 1 (10) | 4 (50) | 2 (29) | 2 (25) | 3 (38) | 6 (75) | 17 (44) |
Наивысший титр НАНА >125, η (%) | 0 | 2 (25) | 2 (29) | 0 | 0 | 0 | 4 (Ю) |
Все случаи нейтрализации НАНА-позитивных, η (%) | 0 | 5 (63) | 4 (57) | 2 (25) | 3 (38) | 5 (63) | 19 (49) |
Наивысший нейтрализованный титр НАНА <12 5, η (%) | 0 | 3 (38) | 2 (29) | 2 (25) | 3 (38) | 5 (63) | 15 (38) |
Наивысший нейтрализованный титр НАНА >12 5, η (%) | 0 | 2 (25) | 2 (29) | 0 | 0 | 0 | 4 (Ю) |
Один субъект в группе плацебо и 11 субъектов в группе ведолизумаба были персистентно HAHAпозитивными.
Таблица 24
Общий статус человеческих антител против иммуноглобулина человека (популяция испытаний безопасности)
Плацебо N=10 | 0,2 мг/ кг VDZ N=8 | 0, 5 мг/кг VDZ N=7 | 2, 0 мг/кг VDZ N=8 | 6, 0 мг/кг VDZ N=8 | 10, 0 мг/кг VDZ N=8 | Общая VDZ N=3 9 | |
НАНА-отрицательные3 η (%) | 9 (90) | 2 (25) | 3 (43) | 6 (75) | 5 (63) | 2 (25) | 18 (46) |
Изолированные НАНАЬ η (%) | 0 | 2 (25) | 1 (14) | 1 (13) | 1 (13) | 5 (63) | 10 (26) |
Персистентные НАНАС η (%) | 1 (10)_ | 4 (50) | 3 (43) | 1 (13) | 2 (25) | 1 (13) | 11 (28) |
a HAHA-отрицательные - субъекты, не имеющие положительных результатов определения HAHA; b изолированные HAHA - субъекты, имеющие только 1 HAHA-положительный образец с титром <25; c персистентные HAHA - субъекты с 2 или больше HAHA-положительными образцами или с 1 положительным образцом с титром >25.
Выводы.
Эти испытания фазы 1 охарактеризовали фармакокинетику ^КУфармакодинамику (PD) и начальные профили безопасности ведолизумаба, полученного из клеток CHO. Результаты этих испытаний были использованы для обоснования выбора доз для базовых клинических испытаний фазы 3 больных с воспалительной болезнью кишечника.
Ведолизумаб продемонстрировал пропорциональность доз в испытанном диапазоне доз для параметра Cmax; однако доза-зависимые изменения AUC0-inf, CL, Vz и t1/2 наблюдались при дозах от 0,2 до 2,0 мг/кг, что позволяет предположить нелинейный фармакокинетический (PK) характер поведения ведолизумаба. При уровнях доз выше 2,0 мг/кг никаких дополнительных изменений этих параметров не наблюдалось, что позволяет предположить насыщение процесса быстрого элиминирования ведолизумаба при низких концентрациях. Более медленные процессы линейного элиминирования, вероятно, отвечают за большую часть клиренса ведолизумаба при более высоких дозах.
- 40 032729
Ведолизумаб ингибировал фармакодинамические (PD) параметры, Act-1 и MAdCAM-1-Fc, при максимальных или близких к ним уровнях во все моменты времени, когда концентрация ведолизумаба в сыворотке была измеримой. После уменьшения концентрации ведолизумаба ниже предела детектирования метода анализа ингибирование Act-1 и MAdCAM-1-Fc возвращалось на уровень, приблизительно соответствующий базовой линии.
У некоторых субъектов, у которых вырабатывались HAHA к ведолизумабу, наблюдался более быстрый клиренс ведолизумаба и утрата насыщения рецептора α4β7 по сравнению с HAHAотрицательными субъектами с соответствующим уровнем доз.
Ведолизумаб хорошо переносился. На протяжении исследований не наблюдалось случаев смерти, серьезных нежелательных эффектов (SAE) или нежелательных эффектов (AE), приводящих к отказу от участия в испытаниях введения лекарственного препарата, а также не наблюдалось каких-либо взаимосвязей доза-токсичность. Не было сообщений о системных оппортунистических инфекциях (включая PML (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия)) или неоплазмах.
В отличие от неспецифических антагонистов α4 ведолизумаб не был ассоциирован с лимфоцитозом или увеличением средних значений циркулирующих эозинофилов, базофилов или моноцитов, также не наблюдалось свидетельств истощения лимфоцитов.
Ведолизумаб вызывал образование HAHA, но наивысшие титры (>125) наблюдались только в 2 группах наименьших доз, что подтверждает полученные ранее наблюдения о доза-зависимом снижении иммуногенности. Эти данные показывают, что введение более высоких доз ведолизумаба может минимизировать клинически значимое образование HAHA.
В заключение ведолизумаб обычно был безопасным и хорошо переносился при введении разовых доз от 0,2 до 10,0 мг/кг здоровым субъектам.
Пример 6. Определение эффекта ведолизумаба на соотношение CD4:CD8.
Здоровым субъектам в возрасте 18-45 вводили разовую дозу 450 мг ведолизумаба, восстановленного из лиофилизированной композиции с 10% сахарозы и разбавленной в системе для инфузии 0,9% солевым раствором. Спинномозговую жидкость (СМЖ) брали люмбальной пункцией перед (базовая линия) и через 5 недель после разовой дозы 450 мг ведолизумаба. Каждый субъект использовался в качестве своего собственного контроля.
Момент времени 5 недель был выбран на основании предыдущих испытаний, которые продемонстрировали, что пациенты с рассеянным склерозом (MS), получавшие лечение натализумабом, продемонстрировали влияние на соотношение лимфоцитов CD4+:CD8+ в СМЖ и уменьшение числа поражений мозга после всего одной дозы (Stuve et al. Arch Neurol, 2006; 63:1383-1387; Stuve et al. Ann Neurol. 2006; 59:743-747. Miller et al. N Engl J Med. 2003; 348(1):15-23); а также потому, что доза 450 мг ведолизумаба была достаточной для насыщения мишени через 5 недель и обеспечивала концентрации в сыворотке, превышающие расчетные остаточные уровни в стабильном состоянии, ассоциированные с режимом дозирования фазы 3 раз в 4 недели по 300 мг.
Приблизительно 15 мл СМЖ получали от каждого субъекта для иммунофенотипирования. Образцы СМЖ включали для проведения анализов, если они удовлетворяли следующим критериям: <10 красных кровяных клеток (RBC)/мкл на образец (для минимизирования загрязнения периферической кровью); отрицательный результат культивирования СМЖ; достаточное число T-лимфоцитов в каждом образце для проточной цитометрии и отсутствие детектируемых антител к ведолизумабу в сыворотке.
Медианное значение для недели 5 (34,80 мкг/мл) и концентрации ведолизумаба в сыворотке для индивидуальных субъектов (диапазон значений 24,9-47,9 мкг/мл) были более высокими, чем предполагаемые остаточные концентрации в состоянии равновесия (~24 мкг/мл) для режима дозирования фазы 3. В неделю 5 наблюдалась высокая степень (>90%) насыщения рецептора α4β7 по результатам измерений MAdCAM-1-Fc, что указывает на насыщение ведолизумабом его мишени в момент времени, соответствующий проведению оценки конечной точки.
Ведолизумаб не детектировался ни в одном образце СМЖ (предел детектирования=0,125 мкг/мл).
Влияние на число и соотношение CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов.
Ведолизумаб не снижал значительно соотношение CD4+:CD8+ (табл. 25). Ни у кого из субъектов не наблюдалось после введения дозы величина соотношения CD4+:CD8+ <1 (p<0,0001 (1-сторонний tкритерий)). Ведолизумаб не снижал значительно число CD4+ или CD8+ T-лимфоцитов в СМЖ. Кроме того, не наблюдалось значительных изменений % CD4+ и % CD8+ T-лимфоцитов в СМЖ (табл. 26). Также не наблюдалось значительных изменений количеств белых кровяных клеток (WBC), CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов памяти периферической крови (табл. 27).
- 41 032729
Таблица 25
Эффект лечения на соотношение CD4+:CD8+ в СМЖ (оцениваемая популяция, n=13)
Базовая линия | Неделя 5 | Разница соотношений CD4+:CD8+1 | |
Среднее соотношение CD4+:CD8+ (СКО), интервал | 3,59 (0,273) 1,53-5,67 | 3, 60 (0,265) * 1,42-5,15 | 0,01 (0,197) |
90% 2-сторонний доверительный интервал для соотношения | 3,00-4,19 | 3,132, 4,077 | |
90% 2-сторонний доверительный интервал для разницы | -0,337, 0,363 |
CI - доверительный интервал;
*p<0,0001 (односторонний t-критерий для одного образца для H0:p<1 vs. H1: μ>=1); t - разница определяется как величина соотношения для недели 5 минус величина соотношения для базовой линии.
Таблица 26
Эффект лечения на число CD4+ и CD8+ лимфоцитов в СМЖ (оцениваемая популяция, n=13)
Базовая линия | Неделя 5 | |
CD4+ в % от лимфоцитов, среднее (ст.откл.) | 75,160 (7,3831) | 74,215 (6,3732) |
CD8+ в % от лимфоцитов, среднее (ст.откл.) | 22,272 (5,4320) | 22,007 (6,1624) |
Таблица 27
Число T-лимфоцитов памяти периферической крови (RO+) (оцениваемая популяция, n=13)
Базовая линия | Неделя 5 | |
Среднее (ст.откл.) | Среднее (ст.откл.) | |
CD4+CD45RO+ | 27,85 (4,98) | 27,06 (5, 02) |
CD8+CD45RO+(%) | 11,24 (3,40) | 10,78 (2,98) |
Резюме.
Ведолизумаб не влияет на число клеток CD4+ и CD8+ в СМЖ или соотношение CD4+:CD8+ у здоровых добровольцев после разовой дозы 450 мг. Ни у одного из субъектов не наблюдалось уменьшения соотношение CD4+:CD8+ в СМЖ после введения дозы до значений менее 1. Ведолизумаб не детектировался в СМЖ. Кроме того, не наблюдалось изменений общего числа белых кровяных клеток (WBC) или подмножеств CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов памяти в периферической крови. Насыщение мишени (α4β7) в крови наблюдалось у всех субъектов в момент времени, соответствующий конечной точке оценки. Уровни содержания и соотношение CD4+ и CD8+ лимфоцитов в СМЖ были близки к значениям, ранее описанным в литературе.
Такие результаты согласуются с отсутствием влияния ведолизумаба как на физиологический иммуннологический надзор ЦНС, так и на патологическое воспаление ЦНС у обезьян (см. пример 4).
Пример 7. Долгосрочная клиническая практика применения ведолизумаба для лечения воспалительной болезни кишечника (ВБК).
Были завершены открытые продолженные испытания безопасности фазы 2 для оценки долгосрочной фармакокинетики (PK), фармакодинамики (PD), безопасности и эффективности ведолизумаба. Пациенты имели возраст от 18 до 75 лет и раньше участвовали в ранее проводившихся испытаниях PK/PD/безопасности пациентов с неспецифическим язвенным колитом или имели симптомы воспалительной болезни кишечника (ВБК) в течение по меньшей мере 2 месяцев, подтвержденные эндоскопично, и/или гистопатологично, и/или радиологично на протяжении периода 36 месяцев после проведения скрининга.
Все пациенты получали внутривенный режим дозирования или 2 мг/кг, или 6 мг/кг ведолизумаба (5 мг/мл антитела, 20 мМ цитрата/лимонной кислоты, 125 мМ хлорида натрия, 0,05% полисорбата 80, pH 6,0 (долгосрочное хранение при -70°C и до 3 месяцев при -20°C)) в дни 1, 15 и 43 с последующим введением доз раз в 8 недель на протяжении до в общей сложности 78 недель. Пациенты или не получали ра
- 42 032729 нее лечения неспецифического язвенного колита или были пациентами с болезнью Крона или пациентами с неспецифическим язвенным колитом, которые участвовали в проводившихся ранее клинических испытаниях.
Для оценки результатов данного исследования использовали показатели эффективности/качества жизни (QoL); частичную шкалу Мейо (PMS), индекс активности болезни Крона (CDAI) и опросник для воспалительной болезни кишечника (ВБKQ).
Фармакокинетические (PK) результаты.
Средние концентрации ведолизумаба перед инфузией были доза-пропорциональными и оставались стабильными и детектируемыми на протяжении исследований.
Фармакодинамические (PD) результаты.
Рецепторы (%ACT-1+[CD4+CD45RO HIGH] и %MADCAM+[CD4+CD45RO HIGH] были почти полностью ингибированы на протяжении периода исследований при всех уровнях доз.
Частичная шкала Мейо (PMS).
Средний показатель PMS для базовой линии был выше у не получавших ранее лечения пациентов с неспецифическим язвенным колитом (5,4), чем у продолжающих лечение пациентов с неспецифическим язвенным колитом (2,3). К дню 43 средний показатель PMS демонстрировал значительное снижение как для продолжающих лечение, так и для не получавших ранее лечения пациентов с неспецифическим язвенным колитом. К дню 155 средние показатели двух групп сблизились. Средние показатели PMS продолжали снижаться до дня 267 и впоследствии выходили на плато.
Индекс активности болезни Крона (CDAI).
Среднее значение индекса активности болезни Крона (CDAI) у пациентов с болезнью Крона (CD) снижалось с 294,6 на базовой линии до 237,7 в день 43 и продолжало снижаться до дня 155 (156,1).
BБKQ (Опросник для больных ВЗК).
Продолжающие лечение пациенты с неспецифическим язвенным колитом имели наибольшие средние показатели BБKQ на базовой линии. К дню 43 средние показатели BБKQ увеличивались во всех трех группах больных. Средние показатели BБKQ продолжали возрастать со временем во всех 3 группах больных, достигая максимума в день 155 пациенты с болезнью Крона и в день 491 для не получавших ранее лечения пациентов с неспецифическим язвенным колитом и продолжающих лечение пациентов с неспецифическим язвенным колитом.
С-реактивный белок (CRP).
Как продолжающие лечение пациенты с неспецифическим язвенным колитом, так и пациенты с болезнью Крона продемонстрировали снижение средних уровней CRP до дня 155 с последующим выходом на плато. Не получавшие ранее лечения пациенты с неспецифическим язвенным колитом имели более низкий средний уровень CRP на базовой линии, чем продолжающие лечение пациенты с неспецифическим язвенным колитом (2,28 v. 7,09). Средние уровни CRP у не получавших ранее лечения пациентов с неспецифическим язвенным колитом оставались относительно постоянными для всех проанализированных моментов времени.
Другие результаты, касающиеся безопасности.
Не было сообщений о других системных оппортунистических инфекциях (включая PML) на протяжении исследований. Для одного пациента был получен положительный результат теста на JC-виремию в один из моментов времени, при отрицательных результатах на JCV во все три другие момента времени. У трех из 72 пациентов (4%) были получены положительные результаты на HAHA (два из них были транзиентно положительными). Исследование не выявило свидетельств почечной токсичности, лимфоцитоза или лимфопении или любых других ассоциированных с препаратом изменений лабораторных параметров.
Выводы.
Ведолизумаб при введении в дозах 2,0 или 6,0 мг/кг раз в 8 недель на протяжении до 78 недель обеспечивал достижение насыщения рецептора-мишени, был ассоциирован с продолжительным снижением средней активности болезни и улучшение показателей BБKQ, был обычно безопасным и хорошо переносился и продемонстрировал приемлемую иммуногенность.
Пример 8. Индукция ответа и ремиссии у пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени активности.
Были проведены рандомизированные двойные слепые с контролем по плацебо многоцентровые испытания для оценки эффекта индукции ведолизумаба в дозе 300 мг (восстановленной из лиофилизированной композиции 60 мг/мл антитела в 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, 10% сахарозы, при pH 6,3), у пациентов с неудачей терапии антагонистом ФНОа в неделю 6 (после 2 доз недели 0 и 2) и в неделю 10 (после 3 доз). В испытаниях участвовали 416 пациентов, 75% из которых имели неудачи лечения антагонистами ФНОа, a 25% не получали ранее ФНОа. Группы лечения были сбалансированы демографически и по сопутствующим препаратам для лечения ВБК. Характеристики болезни базовой линии также были сбалансированы по группам лечения, за исключением активности болезни на базовой линии.
Первичной конечной точкой, предусмотренной для данных испытаний, была ремиссия на неделе 6
- 43 032729 (%) в популяции с неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-о. Ключевыми вторичными конечными точками, оценка которых проводилась (последовательная процедура проверки), были: ремиссия на неделе 6 (%) от общей популяции, ремиссия на неделе 10 (%) в популяции с неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-о и общей популяции (с использованием процедуры Хохберга), устойчивая ремиссия на неделю 6 и 10 (%) в популяции с неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-о и общей популяции (с использованием процедуры Хохберга) и повышенный ответ в неделю 6 (%) в популяции с неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-о.
Таблица 28
Индекс активности болезни Крона (CDAI) базовой линии
Плацебо | Ведолизумаб | р-значение | |
ΙΤΤ ФНО: Среднее (Ст.откл.) | 306, 1 (55, 43) | 316, 1 (52, 63) | 0,0945 |
Полная ITT: Среднее (Ст.откл.) | 301,3 (54,97) | 313,9 (53,17) | 0,0153 |
ITT (intent-to-treat) - популяция всех включенных в исследование пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата.
Таблица 29
Результаты исследования индукции.
Первичные и ключевые вторичные конечные точки
Конечные точки | ITT ФНО (N=315) | Общая ITT (N=416) | ||||||
PLA N=157 | VDZ V=158 | Разн. (RR) | р-зна- чение | PLA N=207 | VDZ N=209 | Разн. (RR) | р-зна- чение | |
Первичная ремиссия Wk6 | 12,1 % | 15,2% | 3,0 % (1,2) | 0,4332 | ||||
1я вторичная ремиссия Wk6 | 12,1 % | 19,1 % | 6,9 % (1,6) | 0,0478 | ||||
2я вторичная ремиссия Wk 10 | 12,1 % | 26,6 % | 14,4 % (2,2) | 0,0012 | 13 % | 28,7 % | 15,5 % (2,2) | <0,0001 |
Устойчивая ремиссия (обе точки Wk 6&10) | 8,3 % | 12,0 % | 3,7 % (1,4) | 0,2755 | 8,2 % | 15,3 % | 7% (1,9) | 0,0249 |
Повышенный ответ (CDAI100) | 22,3 % | 39,2 % | 16,9% (1,8) | 0,0011 |
PLA - плацебо;
VDZ - ведолизумаб;
Wk6, Wk10 - неделя 6, неделя 10.
Таблица 30
Результаты для пациентов, не получавших ранее антагониста анти-ФНО-о (n=101, 24% от общего числа)
Плацебо | Ведолизумаб | Разница | 95% С1 | |
Ремиссия неделя 6 | 12 | 31,4 | 19,1 | (3, 3, 35, 0) |
Ремиссия неделя 10 | 16 | 35,3 | 19, 2 | (2,4, 35, 8) |
- 44 032729
Таблица 31 Результаты исследований: клиническая ремиссия в неделю 6 и 10. Ключевая подгруппа - предшествующие неудачи терапии, общая ITT
Подгруппа | Переменная | Плацебо | VDZ | Разн. | 95% С1 |
Любая предшествующая неудача анти-ФНО (75% ITT) | N | 156 | 155 | ||
Рем. Wk6 (%) | 12,8 | 14, 8 | 2 | (-5,7, 9,7) | |
Рем. WklO (%) | 12,8 | 26, 5 | 13, 6 | (4,9, 22,3) | |
Предшествующая неудача иммуномодулятора, но не неудача анти-ФНО (21% ITT) | N | 45 | 44 | ||
Рем. Wk6 (%) | 11, 1 | 31,8 | 20,7 | (-0,5, 39,7) | |
Рем. WklO (%) | 15, 6 | 31,8 | 16,3 | (-1,1, 33, 6) | |
Предшествующая неудача только кортикостероида (3% ITT) | N | 5 | 9 | ||
Рем. Wk6 (%) | 0 | 33,3 | 33,3 | (-23,9, 75,7) | |
Рем. WklO (%) | 0 | 44,4 | 44,4 | (-13,4, 85,3) |
Испытания показали, что пациенты с неудачей антагониста ФНО-α требовали 3 дозы для индукции ремиссии. Показатели ремиссии у пациентов с неудачей антагониста ФНО-α возрастали между неделей 6 и неделей 10, но только для группы ведолизумаба (не плацебо). Показатели ремиссии для пациентов, не получавших ранее антагонисты ФНО-α, не увеличивались в значительной степени между неделями 6 и 10. Из популяции с неудачей антагониста ФНО-α с высокой степенью тяжести болезни 43% никогда не реагировали на антагонист ФНО-α и 45% утрачивали ответ.
Пример 9. Индукция и поддержание ответа и ремиссии у пациентов с неспецифическим язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени активности.
Единые испытания включали два рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследования, предназначенных для оценки индукции и поддержания ответа и ремиссии у пациентов с неспецифическим язвенным колитом от умеренной до тяжелой степени активности. Демографические показатели и характеристики болезни базовой линии были сопоставимыми для всех групп лечения.
Испытания индукции с использованием внутривенного введения сравнивали плацебо с ведолизумабом для дозы 300 мг, восстановленной из лиофилизированной композиции 60 мг/мл антитела в 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, 10% сахарозы, при pH 6,3, с конечной точкой в неделю 6 после 2 доз ведолизумаба.
Испытания поддержания с использованием той же композиции и пути введения, что и при испытаниях индукции, сравнивали плацебо с ведолизумабом при введении доз раз в четыре недели и плацебо с ведолизумабом при введении доз раз в восемь недель. Все пациенты имели возраст в диапазоне 18-80 лет, диагноз неспецифического язвенного колита от умеренной до тяжелой степени активности; продемонстрировали в течение предшествующего 5-летнего периода неадекватный ответ на потерю ответа на или непереносимость по меньшей мере одной обычной терапии (например, кортикостероидов); и могут получать терапевтическую дозу обычных терапий ВБК. Конечной точкой этих исследований был момент времени 52 недели, когда проводился анализ индукции в популяции, вырабатывающей ответ. Обе фазы испытаний достигли своих первичных конечных точек, а именно клинический ответ при индукции и клиническая ремиссия при поддержании.
Образцы крови брали для измерения концентрации ведолизумаба на протяжении исследований. Средняя концентрация ведолизумаба в сыворотке в конце индукционной фазы составляла от 20 до 30 мкг/мл. Средние остаточные концентрации ведолизумаба в сыворотке в состоянии равновесия после введения дозы 300 мг 30 мин внутривенной (IV) инфузией составляли от 9 до 13 мкг/мл для схемы введения q8wks (раз в 8 недель) и от 35 до 40 мкг/мл для схемы введения q4wks (раз в 4 недели). В конце инфузии медианные концентрации ведолизумаба в плазме составляли от 98 до 101 мкг/мл для схемы q8wks (8 недель) и примерно от 129 до 137 мкг/мл для q4wks (4 недели).
Краткие сведения о реакции на исследования индукции и поддержания приведены в табл. 32-35. Клинический ответ, ремиссия и заживление слизистой к неделе 6 были достигнуты у значительно большей части пациентов, получавших лечение ведолизумабом, по сравнению с плацебо (табл. 32). В фазе индукции 39% ITT-популяции (intent-to-treat - все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата) имели предшествовавшую неудачу анти-ФНОα терапии. Показатели клинического ответа и ремиссии были более высокими у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с плацебо, как для пациентов с предшествовавшей неудачей анти-ФНО терапии, так и для пациентов без предшествовавшей экспозиции анти-ФНО. В предварительных анализах до недели 6 показатели частоты нежелательных эффектов (AE), серьезных AE и нежелательных эффектов, приводя
- 45 032729 щих к прекращению участия в исследованиях, были более высокими в группе плацебо, чем в группе ведолизумаба. У значительно большей части пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были достигнуты клиническая ремиссия, заживление слизистой и ремиссия без использования кортикостероидов к неделе 52, и длительный ответ и ремиссия (табл. 33). У 32% популяции исследований поддержания наблюдалась предшествующая неудача анти-ФНОа терапии. Показатели клинической ремиссии и длительного клинического ответа для ведолизумаба были выше, чем для плацебо, как у пациентов с неудачей ФНО-терапии, так и у пациентов, не получавших ФНО. В популяции исследований безопасности (N=895) для недель 0-52 показатели нежелательных эффектов (AE), серьезных AE и серьезных инфекций были близкими для групп ведолизумаба и плацебо. Не наблюдалось увеличения частоты оппортунистических или кишечных инфекций в группе ведолизумаба.
Таблица 32 Результаты исследований индукции - первичные и ключевые вторичные конечные точки
Конечные точки эффективности | Плацебо | Ведолизумаб | Разница/RR | Р-значение |
Клинический ответ (%) | 25,5% | 47,1% | 21,7%/1,8 | <0,0001 |
Клиническая ремиссия (%) | 5, 4% | 16, 9% | 11,5%/3,1 | 0,0010 |
Заживление слизистой (%) | 24,8% | 40, 9 | 16,1%/1,6 | 0,0013 |
Таблица 33
Результаты исследований поддержания - первичные и ключевые вторичные конечные точки
Конечная точка эффективности | Плацебо (РЬ) N=126 | VDZ Q8 N=122 | VDZ Q4 N=125 | Разница/RR Q8 vs. РЬ Q4 vs. РЬ | Р- значение |
Клиническая ремиссия (%) | 15, 9 | 41,8 | 44, 8 | 26, 1/2,7 29,1/2,8 | <0,0001 <0,0001 |
Длительный ответ (%) | 23,8 | 56, 6 | 52, 0 | 32,8/2,4 28,5/2,2 | <0,0001 <0,0001 |
Заживление слизистой (%) | 19, 8 | 51,6 | 56, 0 | 32,0/2,6 36,3/2,8 | <0,0001 <0,0001 |
Длительная ремиссия (%) | 8,7 | 20,5 | 24, 0 | 11,8/2,4 15,3/2,8 | 0,0090 0, ООН |
Ремиссия без | 13,9 | 31,4 | 45, 2 | 17,6/2,3 | 0,0133 |
кортикостероид ов (%) | п=72 | п=70 | N=7 3 | 31,4/3,3 | <0,0001 |
Таблица 34
Исследования индукции: клинический ответ и ремиссия в неделю 6 у пациентов с предшествующей неудачей терапии анти-ФНО-α антагонистом и без экспозиции анти-ФНО, ITT популяция (все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу того или иного препарата)
Пациенты с предшествующей неудачей терапии анти-ФНО-а антагонистом (39%) | ||||
Конечная точка | Плацебо N=63 | Ведолизумаб N=82 | Разница | 95% доверительный интервал (С1) |
Клинический ответ (%) | 20, 6 | 39, 0 | 18,4 | 3,9, 32,9 |
Клиническая ремиссия (%) | 3,2 | 9, 8 | 6, 6 | -9,8, 22,8 |
Пациенты без экспозиции анти-ФНО-α антагонистом (55%) | ||||
Плацебо N=7 6 | Ведолизумаб N=130 | Разница | 95% С1 | |
Клинический ответ (%) | 26, 3 | 53, 1 | 26, 8 | 13,7, 39,9 |
Клиническая ремиссия (%) | 6, 6 | 23, 1 | 16, 5 | 2,4, 30,2 |
- 46 032729
Таблица 35 Клиническая ремиссия и длительный клинический ответ на неделю 52: Пациенты с предшествующей неудачей терапии анти-ФНО-о антагонистом или без экспозиции анти-ФНО-о антагонистом, ITT популяция
Пациенты с предшествующей неудачей терапии анти-ФНО-а антагонистом (32%) | |||||
Конечная точка | Плацебо N=3 8 | VDZ Q8Wks N=4 3 | VDZ Q4Wks N=4 0 | Разница Q8wks vs . плацебо Q4wks vs . плацебо | 95% Cl |
Клиническая ремиссия (%) | 5, 3 | 37,2 | 35, 0 | 31,9 29, 7 | 10,3, 51,4 7,4, 49,4 |
Длительный клинический ответ (%) | 15, 8 | 46, 5 | 42,5 | 30,7 26, 7 | 11,8, 49,6 7,5, 45,9 |
Пациенты без экспозиции анти-ΦΗΟ-α антагонистом (60%) | |||||
Плацебо N=7 9 | VDZ Q8wks N=72 | VDZ Q4wks N=7 3 | Разница Q8wks vs . плацебо Q4wks vs . плацебо | 95% Cl | |
Клиническая ремиссия (%) | 19, 0 | 45, 8 | 47,9 | 26, 8 29, 0 | 12,4, 41,2 14,6, 43,3 |
Длительный клинический ответ (%) | 26, 6 | 65, 3 | 56, 2 | 38,7 29, 6 | 24,0, 53,4 14,6, 44,6 |
Пример 10. Индукция и поддержание ответа и ремиссии у пациентов с болезнью Крона от умеренной до тяжелой степени активности.
Единые исследования включали два рандомизированных двойных слепых многоцентровых испытания, предназначенных для оценки индукции и поддержания ответа и ремиссии у пациентов с болезнью Крона с от умеренной до тяжелой степенью активности.
Демографические показатели и характеристики болезни базовой линии были сопоставимыми для всех групп лечения.
Испытания индукции с использованием внутривенного введения сравнивали плацебо с ведолизумабом для 300 мг дозы, восстановленной из лиофилизированной композиции 60 мг/мл антитела в 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, 10% сахарозы, при pH 6,3, с конечной точкой в неделю 6 после 2 доз ведолизумаба.
Испытания поддержания с использованием той же композиции и пути введения, что и при испытаниях индукции, сравнивали плацебо с ведолизумабом при введении доз раз в четыре недели и плацебо с ведолизумабом при введении доз раз в восемь недель. Конечной точкой этих испытаний была неделя 52, когда проводился анализ индукции в популяции, вырабатывающей ответ.
Неожиданно данные испытания показали, что группы Q4 и Q8 недель дали очень схожие результаты. Сведения об ответах, наблюдавшихся в исследованиях индукции и поддержания, приведены в табл. 36-39. Значительно большая часть пациентов, получавших лечение ведолизумабом, достигала клинической ремиссии и повышенного ответа, по сравнению с плацебо (табл. 36). Показатели клинической ремиссии и повышенного ответа были более высокими у пациентов, получавших ведолизумаб, по сравнению с плацебо, как для популяции с предшествующей неудачей анти-ФНО терапии, так и для пациентов без предшествующей экспозиции анти-ФНО. Частота нежелательных эффектов (AE), серьезных AE и серьезных инфекций была схожей для групп ведолизумаба и плацебо. Не наблюдалось увеличения частоты случаев оппортунистических или кишечных инфекций в группе ведолизумаба.
- 47 032729
Таблица 36
Результаты исследования индукции первичные и вторичные конечные точки
Конечные точки | Плацебо N=148 | Ведолизумаб N=22 0 | Скорректированная разница/RR | Р- значение |
Клиническая ремиссия (%) | 6, 8% | 14,5% | 7,8 %/2, 1 | 0,0206 |
Повышенный ответ (%) | 25, 7% | 31,4% | 5,7%/1,2 | 0,2322 |
Среднее изменение CRP (мкг/мл) | -3, 6 N=147 | -2,9 N=22 0 | 0,9288 |
Таблица 37
Результаты исследований поддержания первичные и ключевые вторичные конечные точки
Конечная точка эффективности | Плацебо N=153 | VDZ Q8 N=154 | VDZ Q4 N=154 | Корр. разница/RR Q8 vs. РЬ Q4 vs. РЬ | Р- значение |
Клиническая ремиссия (%) | 21, 6 | 39, 0 | 36, 4 | 17,4/1,8 14,7/1,7 | 00007 0,0042 |
Повышенный ответ (%) | 30, 1 | 43,5 | 45, 5 | 13,4/1,4 15,3/1,5 | 0,0132 0,0053 |
Ремиссия без | 15, 9 | 31,7 | 28,8 | 15,9/2,0 | 0,0154 |
использования кортикостероидов (%) | N=82 | N=82 | N=8 0 | 12,9/1,8 | 0,0450 |
Длительная ремиссия (%) | 14,4 | 21,4 | 16,2 | 7,2/1,5 2,0/1,1 | 0,1036 0,6413 |
Таблица 38 Клиническая ремиссия и повышенный ответ в неделю 6 у пациентов с предшествующей неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-α и без экспозиции анти-ФНО, ITT популяция
Пациенты с предшествующей неудачей терапии антагонистом антиФНО-а (48%) | ||||
Конечная точка | Плацебо N=7 0 | Ведолизумаб N=105 | Разница | 95% С1 |
Клиническая ремиссия (%) | 4,3 | 10,5 | 6, 2 | (-9,1, 21,3) |
Повышенный ответ (%) | 22,9 | 23, 8 | 1,0 | (-11,8, 13,7) |
Пациенты без экспозиции антагонистом анти-ФНО-а (50%) | ||||
Плацебо N=7 6 | Ведолизумаб N=130109 | Разница | 95% С1 | |
Клиническая ремиссия (%) | 9, 2 | 17,4 | 8,2 | (-1,4, 17,9) |
Повышенный ответ (%) | 30,3 | 42,2 | 11, 9 | (-1,9, 25,8) |
- 48 032729
Таблица 39 Клиническая ремиссия и повышенный ответ в неделю 52: пациенты с предшествующей неудачей терапии антагонистом анти-ФНО-α или без экспозиции антагонистом анти-ФНО-α, ITT популяция
Пациенты с предшествующей неудачей терапии антагонистом анти- ФНО-а (51%) | |||||
Конечная точка | Плацебо N=7 8 | VDZ Q8Wks N=82 | VDZ Q4Wks N=7 7 | Разница Q8wks vs . плацебо Q4 wks vs. плацебо | 95% Cl |
Клиническая ремиссия (%) | 12,8 | 28,0 | 27,3 | 15, 2 14,5 | (3,0, 27,5) (2,0, 26,9) |
Повышенный ответ (%) | 20,5 | 29, 3 | 37,7 | 8,8 17, 1 | (-4,6, 22,1) (3,1, 31,2) |
Пациенты без экспозиции антагонистом анти-ФНО-α (45%) | ||||||
Плацебо N=71 | VDZ Q8wks N=66 | VDZ Q4wks N=71 | Разница Q8wks vs . плацебо Q4wks vs . плацебо | 95% Cl | ||
Клиническая ремиссия (%) | 26,8 | 51, 1 | 46, 5 | 24,8 19, 7 | CO | 40, 6) 35,2) |
Повышенный ответ (%) | 38,0 | 60, 6 | 53,5 | 22, 6 15, 5 | (6,3, (-0,7, | 38,9) 31,7) |
Информация о последовательностях
Таблица 40
SEQ ID NO: | Последовательность приведена на | Описание |
1 | Фиг. 1 | ДНК, кодирующая тяжелую цепь гуманизированного анти-а4р7 иммуноглобулина |
2 | Фиг. 1 | Аминокислотная последовательность тяжелой цепи гуманизированного антиα4β7 иммуноглобулина |
3 | Фиг. 2 | ДНК, кодирующая легкую цепь гуманизированного анти-а437 иммуноглобулина |
4 | Фиг. 2 | Аминокислотная последовательность легкой цепи гуманизированного антиα4β7 иммуноглобулина |
5 | Фиг. 3 | Легкая цепь зрелого гуманизированного LDP-02 |
6 | Фиг. 4 | Константная область родовой человеческой каппа-легкой цепи |
- 49 032729
7 | Фиг. 4 | Константная область | родовой цепи |
мышиной каппа-легкой | |||
8 | Упоминается на странице 30 SYWMH | CDR1 тяжелой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
9 | Упоминается на странице 30 EIDPSESNTNYNQKFKG | CDR2 тяжелой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
10 | Упоминается на странице 30 GGYDGWDYAIDY | CDR3 тяжелой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
11 | Упоминается на странице 30 RSSQSLAKSYGNTYLS | CDR1 легкой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
12 | Упоминается на странице 30 GISNRFS | CDR2 легкой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
13 | Упоминается на странице 30 LQGTHQPYT | CDR3 легкой цепи АСТ-1 антитела | мышиного |
14 | Фиг. 7 | Вариабельная область каппалегкой цепи человеческого GM607 CL антитела | |
15 | Фиг. 7 | Вариабельная область цепи человеческого антитела | тяжелой 21/28 CL |
Хотя настоящее изобретение было конкретно проиллюстрировано и описано со ссылками на предпочтительные варианты его исполнения, квалифицированным специалистам в данной области техники должно быть понятно, что различные изменения по форме и в деталях могут быть выполнены в настоящем изобретении без выхода за пределы объема изобретения, ограниченные приложенной формулой изобретения.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.
<120> СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИ-А4В7 АНТИТЕЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ <130> 079259-0615 <140>
<141>
<150> 61/585,859 <151> 2012-01-12 <150> 61/550,545 <151> 2011-10-24 <150> 61/481,533 <151> 2011-05-02 <160> 15 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1445 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность
- 50 032729 <220>
<221> источник <223> /примечание = Описание искусственной последовательности: синтетический полинуклеотид <400> 1
gaattctcga | gatcgatctc | accatgggat | ggagctgtat | catcctcttc | ttggtagcaa | 60 |
cagctacagg | tgtccactcc | caggtgcaat | tggtgcagtc | tggggctgag | gttaagaagc | 120 |
ctggggcttc | agtgaaggtg | tcctgcaagg | gttctggcta | caccttcacc | agctactgga | 180 |
tgcattgggt | gaggcaggcg | cctggccaac | gtctagagtg | gatcggagag | attgatcctt | 240 |
ctgagagtaa | tactaactac | aatcaaaaat | tcaagggacg | cgtcacattg | actgtagaca | 300 |
tttccgctag | cacagcctac | atggagctct | ccagcctgag | atctgaggac | actgcggtct | 360 |
actattgtgc | aagagggggt | tacgacggat | gggactatgc | tattgactac | tggggtcaag | 420 |
gcaccctggt | caccgtcagc | tcagcctcca | ccaagggccc | atcggtcttc | cccctggcac | 480 |
cctcctccaa | gagcacctct | gggggcacag | cggccctggg | ctgcctggtc | aaggactact | 540 |
tccccgaacc | ggtgacggtg | tcgtggaact | caggcgccct | gaccagcggc | gtgcacacct | 600 |
tcccggctgt | cctacagtcc | tcaggactct | actccctcag | cagcgtggtg | accgtgccct | 660 |
ccagcagctt | gggcacccag | acctacatct | gcaacgtgaa | tcacaagccc | agcaacacca | 720 |
aggtggacaa | gaaagttgag | cccaaatctt | gtgacaaaac | tcacacatgc | ccaccgtgcc | 780 |
cagcacctga | actcgcgggg | gcaccgtcag | tcttcctctt | ccccccaaaa | cccaaggaca | 840 |
ccctcatgat | ctcccggacc | cctgaggtca | catgcgtggt | ggtggacgtg | agccacgaag | 900 |
accctgaggt | caagttcaac | tggtacgtgg | acggcgtgga | ggtgcataat | gccaagacaa | 960 |
agccgcggga | ggagcagtac | aacagcacgt | accgtgtggt | cagcgtcctc | accgtcctgc | 1020 |
accaggactg | gctgaatggc | aaggagtaca | agtgcaaggt | ctccaacaaa | gccctcccag | 1080 |
cccccatcga | gaaaaccatc | tccaaagcca | aagggcagcc | ccgagaacca | caggtgtaca | 1140 |
ccctgccccc | atcccgggat | gagctgacca | agaaccaggt | cagcctgacc | tgcctggtca | 1200 |
aaggcttcta | tcccagcgac | atcgccgtgg | agtgggagag | caatgggcag | ccggagaaca | 1260 |
actacaagac | cacgcctccc | gtgctggact | ccgacggctc | cttcttcctc | tacagcaagc | 1320 |
tcaccgtgga | caagagcagg | tggcagcagg | ggaacgtctt | ctcatgctcc | gtgatgcatg | 1380 |
aggctctgca | caaccactac | acgcagaaga | gcctctccct | gtctccgggt | aaataatcta | 1440 |
gagca 1445 <210> 2 <211> 470 <212> PRT <213> Искусственная последовательность
- 51 032729 <220>
<221> источник <223> /примечание = Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 2 | Thr | Ala | Thr 15 | Gly | |||||||||||
Met 1 | Gly | Trp | Ser | Cys 5 | Ile | Ile | Leu | Phe | Leu 10 | Val | Ala | ||||
Val | His | Ser | Gln | Val | Gln | Leu | Val | Gln | Ser | Gly | Ala | Glu | Val | Lys | Lys |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Pro | Gly | Ala | Ser | Val | Lys | Val | Ser | Cys | Lys | Gly | Ser | Gly | Tyr | Thr | Phe |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Thr | Ser | Tyr | Trp | Met | His | Trp | Val | Arg | Gln | Ala | Pro | Gly | Gln | Arg | Leu |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Glu | Trp | Ile | Gly | Glu | Ile | Asp | Pro | Ser | Glu | Ser | Asn | Thr | Asn | Tyr | Asn |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Gln | Lys | Phe | Lys | Gly | Arg | Val | Thr | Leu | Thr | Val | Asp | Ile | Ser | Ala | Ser |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Thr | Ala | Tyr | Met | Glu | Leu | Ser | Ser | Leu | Arg | Ser | Glu | Asp | Thr | Ala | Val |
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
Tyr | Tyr | Cys | Ala | Arg | Gly | Gly | Tyr | Asp | Gly | Trp | Asp | Tyr | Ala | Ile | Asp |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
Tyr | Trp | Gly | Gln | Gly | Thr | Leu | Val | Thr | Val | Ser | Ser | Ala | Ser | Thr | Lys |
130 | 135 | 140 | |||||||||||||
Gly | Pro | Ser | Val | Phe | Pro | Leu | Ala | Pro | Ser | Ser | Lys | Ser | Thr | Ser | Gly |
145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
Gly | Thr | Ala | Ala | Leu | Gly | Cys | Leu | Val | Lys | Asp | Tyr | Phe | Pro | Glu | Pro |
165 | 170 | 175 | |||||||||||||
Val | Thr | Val | Ser | Trp | Asn | Ser | Gly | Ala | Leu | Thr | Ser | Gly | Val | His | Thr |
180 | 185 | 190 | |||||||||||||
Phe | Pro | Ala | Val | Leu | Gln | Ser | Ser | Gly | Leu | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Val |
195 | 200 | 205 | |||||||||||||
Val | Thr | Val | Pro | Ser | Ser | Ser | Leu | Gly | Thr | Gln | Thr | Tyr | Ile | Cys | Asn |
210 | 215 | 220 | |||||||||||||
Val | Asn | His | Lys | Pro | Ser | Asn | Thr | Lys | Val | Asp | Lys | Lys | Val | Glu | Pro |
- 52 032729
225 | 230 | 235 | 240 | ||||||||||||
Lys | Ser | Cys | Asp | Lys | Thr | His | Thr | Cys | Pro | Pro | Cys | Pro | Ala | Pro | Glu |
245 | 250 | 255 | |||||||||||||
Leu | Ala | Gly | Ala | Pro | Ser | Val | Phe | Leu | Phe | Pro | Pro | Lys | Pro | Lys | Asp |
260 | 265 | 270 | |||||||||||||
Thr | Leu | Met | Ile | Ser | Arg | Thr | Pro | Glu | Val | Thr | Cys | Val | Val | Val | Asp |
275 | 280 | 285 | |||||||||||||
Val | Ser | His | Glu | Asp | Pro | Glu | Val | Lys | Phe | Asn | Trp | Tyr | Val | Asp | Gly |
290 | 295 | 300 | |||||||||||||
Val | Glu | Val | His | Asn | Ala | Lys | Thr | Lys | Pro | Arg | Glu | Glu | Gln | Tyr | Asn |
305 | 310 | 315 | 320 | ||||||||||||
Ser | Thr | Tyr | Arg | Val | Val | Ser | Val | Leu | Thr | Val | Leu | His | Gln | Asp | Trp |
325 | 330 | 335 | |||||||||||||
Leu | Asn | Gly | Lys | Glu | Tyr | Lys | Cys | Lys | Val | Ser | Asn | Lys | Ala | Leu | Pro |
340 | 345 | 350 | |||||||||||||
Ala | Pro | Ile | Glu | Lys | Thr | Ile | Ser | Lys | Ala | Lys | Gly | Gln | Pro | Arg | Glu |
355 | 360 | 365 | |||||||||||||
Pro | Gln | Val | Tyr | Thr | Leu | Pro | Pro | Ser | Arg | Asp | Glu | Leu | Thr | Lys | Asn |
370 | 375 | 380 | |||||||||||||
Gln | Val | Ser | Leu | Thr | Cys | Leu | Val | Lys | Gly | Phe | Tyr | Pro | Ser | Asp | Ile |
385 | 390 | 395 | 400 | ||||||||||||
Ala | Val | Glu | Trp | Glu | Ser | Asn | Gly | Gln | Pro | Glu | Asn | Asn | Tyr | Lys | Thr |
405 | 410 | 415 | |||||||||||||
Thr | Pro | Pro | Val | Leu | Asp | Ser | Asp | Gly | Ser | Phe | Phe | Leu | Tyr | Ser | Lys |
420 | 425 | 430 | |||||||||||||
Leu | Thr | Val | Asp | Lys | Ser | Arg | Trp | Gln | Gln | Gly | Asn | Val | Phe | Ser | Cys |
435 | 440 | 445 | |||||||||||||
Ser | Val | Met | His | Glu | Ala | Leu | His | Asn | His | Tyr | Thr | Gln | Lys | Ser | Leu |
450 | 455 | 460 | |||||||||||||
Ser | Leu | Ser | Pro | Gly | Lys |
465 470
- 53 032729 <210>
<211>
<212>
<213> <220>
<221>
<223>
<400> 3 gaattctcga cagctacagg cccctggaga ggaacaccta atgggatttc cagatttcac tacaaggtac cggtggctgc ctgcctctgt aggtggataa aggacagcac acaaagtcta tcaacagggg
751
ДНК
Искусственная источник /примечание синтетический последовательность
Описание искусственной полинуклеотид последовательности:
gatcgatctc tgtccactcc accagcttct tttgtcttgg caacagattt actcaagatc acatcagccg accatctgtc tgtgtgcctg cgccctccaa ctacagcctc cgcctgcgaa agagtgttag accatgggat gatgtagtga atctcttgca tacctgcaga tctggggtgc tcgcgagtag tacacgttcg ttcatcttcc ctgaataact tcgggtaact agcagcaccc gtcacccatc tctagagcag ggagctgtat tgactcaaag ggtctagtca agcctggcca cagacaggtt aggctgagga gacaggggac cgccatctga tctatcccag cccaggagag tgaccctgag agggcctgag c catcctcttc tccactctcc gagtcttgca gtctccacag cagtggcagt cgtgggagtg caaggtggag tgagcagttg agaggccaaa tgtcacagag caaagcagac ctcgcccgtc ttggtagcaa ctgcctgtca aagagttatg ctcctcatct ggttcaggga tattactgct atcaagcgta aaatctggaa gtacagtgga caggacagca tacgagaaac acaaagagct
120
180
240
300
360
420
480
540
600
660
720
751 <210> 4 <211> 238 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<221> источник <223> /примечание = Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид
<400> 4 | |||||||||||||||
Met 1 | Gly | Trp | Ser | Cys 5 | Ile | Ile | Leu | Phe | Leu 10 | Val | Ala | Thr | Ala | Thr 15 | Gly |
Val | His | Ser | Asp | Val | Val | Met | Thr | Gln | Ser | Pro | Leu | Ser | Leu | Pro | Val |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Thr | Pro | Gly | Glu | Pro | Ala | Ser | Ile | Ser | Cys | Arg | Ser | Ser | Gln | Ser | Leu |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Ala | Lys | Ser | Tyr | Gly | Asn | Thr | Tyr | Leu | Ser | Trp | Tyr | Leu | Gln | Lys | Pro |
50 | 55 | 60 |
- 54 032729
Gly Gln 65 | Ser | Pro | Gln | Leu 70 | Leu | Ile | Tyr | Gly | Ile 75 | Ser | Asn | Arg | Phe | Ser 80 | |
Gly | Val | Pro | Asp | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | Thr |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Leu | Lys | Ile | Ser | Arg | Val | Glu | Ala | Glu | Asp | Val | Gly | Val | Tyr | Tyr | Cys |
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
Leu | Gln | Gly | Thr | His | Gln | Pro | Tyr | Thr | Phe | Gly | Gln | Gly | Thr | Lys | Val |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
Glu | Ile | Lys | Arg | Thr | Val | Ala | Ala | Pro | Ser | Val | Phe | Ile | Phe | Pro | Pro |
130 | 135 | 140 | |||||||||||||
Ser | Asp | Glu | Gln | Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Leu | Leu |
145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
Asn | Asn | Phe | Tyr | Pro | Arg | Glu | Ala | Lys | Val | Gln | Trp | Lys | Val | Asp | Asn |
165 | 170 | 175 | |||||||||||||
Ala | Leu | Gln | Ser | Gly | Asn | Ser | Gln | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gln | Asp | Ser |
180 | 185 | 190 | |||||||||||||
Lys | Asp | Ser | Thr | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala |
195 | 200 | 205 | |||||||||||||
Asp | Tyr | Glu | Lys | His | Lys | Val | Tyr | Ala | Cys | Glu | Val | Thr | His | Gln | Gly |
210 | 215 | 220 | |||||||||||||
Leu | Ser | Ser | Pro | Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Gly | Glu | Cys | ||
225 | 230 | 235 |
<210> 5 <211> 219 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<221> источник <223> /примечание = Описание искусственной последовательности: синтетический полипептид <400> 5
Asp Val Val Met
Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser | ||
20 | 25 | 30 |
- 55 032729
Tyr Gly | Asn 35 | Thr | Tyr | Leu | Ser | Trp 40 | Tyr | Leu | Gln | Lys | Pro 45 | Gly | Gln | Ser | |
Pro | Gln | Leu | Leu | Ile | Tyr | Gly | Ile | Ser | Asn | Arg | Phe | Ser | Gly | Val | Pro |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Asp | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | Thr | Leu | Lys | Ile |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Ser | Arg | Val | Glu | Ala | Glu | Asp | Val | Gly | Val | Tyr | Tyr | Cys | Leu | Gln | Gly |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Thr | His | Gln | Pro | Tyr | Thr | Phe | Gly | Gln | Gly | Thr | Lys | Val | Glu | Ile | Lys |
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
Arg | Ala | Asp | Ala | Ala | Pro | Ser | Val | Phe | Ile | Phe | Pro | Pro | Ser | Asp | Glu |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
Gln | Leu | Lys | Ser | Gly | Thr | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Leu | Leu | Asn | Asn | Phe |
130 | 135 | 140 | |||||||||||||
Tyr | Pro | Arg | Glu | Ala | Lys | Val | Gln | Trp | Lys | Val | Asp | Asn | Ala | Leu | Gln |
145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
Ser | Gly | Asn | Ser | Gln | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gln | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser |
165 | 170 | 175 | |||||||||||||
Thr | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala | Asp | Tyr | Glu |
180 | 185 | 190 | |||||||||||||
Lys | His | Lys | Val | Tyr | Ala | Cys | Glu | Val | Thr | His | Gln | Gly | Leu | Ser | Ser |
195 | 200 | 205 | |||||||||||||
Pro | Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Gly | Glu | Cys |
210 215 <210> 6 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu | |||
1 | 5 | 10 | 15 |
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe | ||
20 | 25 | 30 |
- 56 032729
Tyr | Pro | Arg 35 | Glu | Ala | Lys | Val | Gln Trp 40 | Lys | Val | Asp | Asn 45 | Ala | Leu | Gln | |
Ser | Gly | Asn | Ser | Gln | Glu | Ser | Val | Thr | Glu | Gln | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Thr | Tyr | Ser | Leu | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Ser | Lys | Ala | Asp | Tyr | Glu |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Lys | His | Lys | Val | Tyr | Ala | Cys | Glu | Val | Thr | His | Gln | Gly | Leu | Ser | Ser |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Pro | Val | Thr | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Gly | Glu | Cys |
100 105 <210> 7 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp.
<400> 7
Arg 1 | Ala Asp | Ala | Ala 5 | Pro | Thr | Val | Ser | Ile 10 | Phe | Pro | Pro | Ser | Ser 15 | Glu | |
Gln | Leu | Thr | Ser | Gly | Gly | Ala | Ser | Val | Val | Cys | Phe | Leu | Asn | Asn | Phe |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Tyr | Pro | Lys | Asp | Ile | Asn | Val | Lys | Trp | Lys | Ile | Asp | Gly | Ser | Glu | Arg |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Gln | Asn | Gly | Val | Leu | Asn | Ser | Trp | Thr | Asp | Gln | Asp | Ser | Lys | Asp | Ser |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Thr | Tyr | Ser | Met | Ser | Ser | Thr | Leu | Thr | Leu | Thr | Lys | Asp | Glu | Tyr | Glu |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Arg | His | Asn | Ser | Tyr | Thr | Cys | Glu | Ala | Thr | His | Lys | Thr | Ser | Thr | Ser |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Pro | Ile | Val | Lys | Ser | Phe | Asn | Arg | Asn | Glu | Cys | |||||
100 | 105 |
<210> | 8 |
<211> | 5 |
<212> | PRT |
<213> | Mus sp. |
<400> | 8 |
Ser Tyr Trp Met His |
5
- 57 032729 <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp.
<400> 9
Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys
5 10
Phe Lys
Gly <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Mus sp.
<400> 10
Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr
5 10
<210> <211> <212> <213> | 11 16 PRT Mus sp. |
<400> 11 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys | |
1 | 5 |
Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
15 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp.
<400> 12
Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser
5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp.
<400> 13
Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr
5 <210> 14 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
- 58 032729
Glu | Pro Ala | Ser 20 | Ile | Ser | Cys | Arg | Ser 25 | Ser | Gln | Ser Leu | Leu 30 | His | Ser | ||
Asn | Gly | Tyr | Asn | Tyr | Leu | Asp | Trp | Tyr | Leu | Gln | Lys | Pro | Gly | Gln | Ser |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Pro | Gln | Leu | Leu | Ile | Tyr | Leu | Gly | Ser | Asn | Arg | Ala | Ser | Gly | Val | Pro |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Asp | Arg | Phe | Ser | Gly | Ser | Gly | Ser | Gly | Thr | Asp | Phe | Thr | Leu | Lys | Ile |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Ser | Arg | Val | Glu | Ala | Glu | Asp | Val | Gly | Val | Tyr | Tyr | Cys | Met | Gln | Ala |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Leu | Gln | Thr | Pro | Gln | Thr | Phe | Gly | Gln | Gly | Lys | Val | Glu | Ile | Lys |
100 105 110 <210> 15 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15
Gln 1 | Val | Gln | Leu | Val 5 | Gln Ser | Gly Ala | Glu 10 | Val | Lys | Lys | Pro | Gly 15 | Ala | ||
Ser | Val | Lys | Val | Ser | Cys | Lys | Ala | Ser | Gly | Tyr | Thr | Phe | Thr | Ser | Tyr |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
Ala | Met | His | Trp | Val | Arg | Gln | Ala | Pro | Gly | Gln | Arg | Leu | Glu | Trp | Met |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Gly | Trp | Ile | Asn | Ala | Gly | Asn | Gly | Asn | Thr | Lys | Tyr | Ser | Gln | Lys | Phe |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
Gln | Gly | Arg | Val | Thr | Ile | Thr | Arg | Asp | Thr | Ser | Ala | Ser | Thr | Ala | Tyr |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Met | Glu | Leu | Ser | Ser | Leu | Arg | Ser | Glu | Asp | Thr | Ala | Val | Tyr | Tyr | Cys |
85 | 90 | 95 | |||||||||||||
Ala | Arg | Gly | Gly | Tyr | Tyr | Gly | Ser | Gly | Ser | Asn | Tyr | Trp | Gly | Gln | Gly |
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
Thr | Leu | Val | Thr | Val | Ser | Ser |
115
Claims (34)
- ФОРМУЛЛ ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Стабильная лиофилизированная композиция для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с молекулой клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), содержащая смесь невосстанавливающего сахара, анти-ц4в7 антитела и по меньшей мере одной свободной аминокислоты, где молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-ц4в7 антителу (моль:моль) составляет по меньшей мере 700:1, молярное соотношение свободной аминокислоты к антителу составляет по меньшей мере 250:1, где свободная аминокислота включает аргинин и где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность участка, определяющего комплементарность (CDR1), представленную в SEQ ID NO: 8, CDR2, представленную в SEQ ID NO: 9, и CDR3, представленную в SEQ ID NO: 10, и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDR1, представленную в SEQ ID NO: 11, CDR2, представленную в SEQ ID NO: 12, и CDR3, представленную в SEQ ID NO: 13.
- 2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая буферный агент.
- 3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанный невосстанавливающий сахар выбран из группы, состоящей из маннита, сорбита, сахарозы, трегалозы и их комбинаций.
- 4. Композиция по п.2, где указанный буферный агент представляет собой гистидин.
- 5. Композиция по п.4, где количество гистидина составляет от 3 до 6% (мас./мас.).
- 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая поверхностноактивное вещество.
- 7. Композиция по п.6, где молярное соотношение указанного поверхностно-активного вещества к антителу составляет 1:1.
- 8. Композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере от 5 до 10% анти-и4в7 антитела перед лиофилизацией.
- 9. Композиция по п.8, содержащая 60 мг/мл анти-ц4в7 антитела, 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и 125 мМ свободных аминокислот.
- 10. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что является стабильной при 25°C и 60% относительной влажности в течение по меньшей мере 12 месяцев.
- 11. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что является стабильной при 25°C и 60% относительной влажности в течение по меньшей мере 24 месяцев.
- 12. Стабильная лиофилизированная фармацевтическая композиция для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1, содержащая невосстанавливающий сахар, анти-ц4в7 антитело, гистидин, аргинин и полисорбат 80, где молярное соотношение невосстанавливающего сахара к анти-ц4в7 антителу (моль:моль) составляет более 600:1, молярное соотношение аргинина и гистидина к антителу составляет по меньшей мере 400:1 и где антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность участка, определяющего комплементарность (CDR1), представленную в SEQ ID NO: 8, CDR2, представленную в SEQ ID NO: 9, и CDR3, представленную в SEQ ID NO: 10, и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDR1, представленную в SEQ ID NO: 11, CDR2, представленную в SEQ ID NO: 12, и CDR3, представленную в SEQ ID NO: 13.
- 13. Композиция по п.12, содержащая по меньшей мере 25 вес.% анти-ц4в7 антитела.
- 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой невосстанавливающий сахар представляет собой сахарозу.
- 15. Композиция по п.14, в которой количество сахарозы составляет от 45 до 55% (мас./мас.).
- 16. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой анти-ц4в7 антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, которая на 95% идентична последовательности аминокислот от положения 20 до положения 140 в SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, которая на 95% идентична последовательности аминокислот от положения 20 до положения 131 в SEQ ID NO: 4 или от положения 21 до положения 132 в SEQ ID NO: 5.
- 17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой указанное антитело представляет собой ведолизумаб.
- 18. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержит >55% основной изоформы антитела, как определено катионообменной хроматографией (CEX) или капиллярным изоэлектрическим фокусированием (cIEF).
- 19. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что содержит >95% мономерного антитела.
- 20. Композиция по любому из пп.1-17, отличающаяся тем, что содержит <2,5% агрегатов.
- 21. Композиция по любому из пп.1-17, имеющая pH от 6,0 до 7,0 до лиофилизации.
- 22. Применение композиции по любому из пп.1-21 для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1, где указанное связывание обуславливает болезнь или нарушение у субъекта, являющегося человеком.
- 23. Применение по п.22, где болезнью является воспалительная болезнь кишечника.
- 24. Применение по п.23, где субъект демонстрирует отсутствие адекватного ответа или потерю от- 60 032729 вета на лечение или непереносимость лечения по меньшей мере одним средством, выбранным из иммуномодулятора, антагониста фактора некроза опухоли-альфа или их комбинаций.
- 25. Применение по п.23, где субъект демонстрирует отсутствие адекватного ответа или утрату ответа на кортикостероид.
- 26. Применение по п.23, где воспалительная болезнь кишечника представляет собой болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
- 27. Стабильная лиофилизированная фармацевтическая композиция для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1, содержащая от 45 до 55% сахарозы (мас./мас.), анти-о4β7 антитело, гистидин, аргинин и полисорбат 80, в которой молярное соотношение аргинина и гистидина к антителу составляет по меньшей мере 400:1, и где антитело содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты 20-131 SEQ ID NO: 4, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты 20-140 SEQ ID NO: 2.
- 28. Композиция для селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1, содержащая дозу ведолизумаба 300 мг, восстановленная из лиофилизированной композиции с 60 мг/мл ведолизумаба, 50 мМ гистидина, 125 мМ аргинина, 0,06% полисорбата 80, 10% сахарозы, при pH 6,3.
- 29. Способ селективного ингибирования связывания интегрина α4β7 с MAdCAM-1, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту композиции по п.28.
- 30. Способ по п.29, в котором указанное связывание обуславливает болезнь или нарушение у субъекта, являющегося человеком.
- 31. Способ по п.30, в котором болезнью является воспалительная болезнь кишечника.
- 32. Способ по п.31, в котором субъект демонстрирует отсутствие адекватного ответа или потерю ответа на лечение или непереносимость лечения по меньшей мере одним средством, выбранным из иммуномодулятора, антагониста фактора некроза опухоли-альфа или их комбинаций.
- 33. Способ по п.31, в котором субъект демонстрирует отсутствие адекватного ответа или утрату ответа на кортикостероид.
- 34. Способ по п.31, в котором воспалительная болезнь кишечника представляет собой болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161481533P | 2011-05-02 | 2011-05-02 | |
US201161550545P | 2011-10-24 | 2011-10-24 | |
US201261585859P | 2012-01-12 | 2012-01-12 | |
PCT/US2012/036072 WO2012151248A2 (en) | 2011-05-02 | 2012-05-02 | FORMULATION FOR ANTI-α4β7 ANTIBODY |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201391614A1 EA201391614A1 (ru) | 2014-07-30 |
EA032729B1 true EA032729B1 (ru) | 2019-07-31 |
Family
ID=46085207
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201391614A EA032729B1 (ru) | 2011-05-02 | 2012-05-02 | СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИ-α4β7 АНТИТЕЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (12) | US20120282249A1 (ru) |
EP (4) | EP3263178A1 (ru) |
JP (7) | JP6190360B2 (ru) |
KR (7) | KR101923371B1 (ru) |
CN (4) | CN108187042A (ru) |
AR (1) | AR086237A1 (ru) |
AU (6) | AU2012250873B2 (ru) |
BR (1) | BR112013028424A2 (ru) |
CA (2) | CA3028209C (ru) |
CL (2) | CL2013003146A1 (ru) |
CO (1) | CO6801647A2 (ru) |
CR (1) | CR20130677A (ru) |
CY (1) | CY1119435T1 (ru) |
DK (1) | DK2704798T3 (ru) |
DO (1) | DOP2013000253A (ru) |
EA (1) | EA032729B1 (ru) |
EC (2) | ECSP13013050A (ru) |
ES (1) | ES2645187T3 (ru) |
GE (1) | GEP201706734B (ru) |
HK (2) | HK1249466A1 (ru) |
HR (1) | HRP20171432T1 (ru) |
HU (1) | HUE036663T2 (ru) |
IL (5) | IL296847A (ru) |
LT (1) | LT2704798T (ru) |
MA (1) | MA35136B1 (ru) |
ME (1) | ME02859B (ru) |
MX (3) | MX356827B (ru) |
MY (2) | MY172735A (ru) |
PE (2) | PE20141175A1 (ru) |
PH (2) | PH12018500030A1 (ru) |
PL (1) | PL2704798T3 (ru) |
PT (1) | PT2704798T (ru) |
RS (1) | RS56397B1 (ru) |
SG (1) | SG194652A1 (ru) |
SI (1) | SI2704798T1 (ru) |
TW (3) | TWI556828B (ru) |
UA (2) | UA116189C2 (ru) |
UY (1) | UY34053A (ru) |
WO (1) | WO2012151248A2 (ru) |
ZA (3) | ZA201308069B (ru) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600901B1 (en) | 2010-08-06 | 2019-03-27 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
HRP20220796T1 (hr) | 2010-10-01 | 2022-10-14 | ModernaTX, Inc. | Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe |
CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
TWI723339B (zh) * | 2011-05-02 | 2021-04-01 | 美商千禧製藥公司 | 抗-α4β7抗體之調配物 |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
EP3492109B1 (en) | 2011-10-03 | 2020-03-04 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
WO2013151664A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides for the production of proteins |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
PL2922554T3 (pl) | 2012-11-26 | 2022-06-20 | Modernatx, Inc. | Na zmodyfikowany na końcach |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
SI2968588T1 (sl) * | 2013-03-15 | 2019-05-31 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Formulacije konjugatov protitelo proti-EGFR zdravilo |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
SG11201602503TA (en) | 2013-10-03 | 2016-04-28 | Moderna Therapeutics Inc | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CN106456784A (zh) * | 2014-04-16 | 2017-02-22 | 拜康有限公司 | 包含摩尔过量的山梨醇的稳定蛋白质制剂 |
CN107001467A (zh) * | 2014-10-06 | 2017-08-01 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | C‑c趋化因子受体9型(ccr9)的抑制剂和抗alha4beta7整联蛋白阻断抗体的组合治疗 |
US20170327584A1 (en) | 2014-11-26 | 2017-11-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Vedolizumab for the Treatment of Fistulizing Crohn's Disease |
WO2016105572A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PREDICTING OUTCOME OF TREATMENT WITH AN ANTI-α4β7 INTEGRIN ANTIBODY |
MA41636A (fr) * | 2015-03-06 | 2018-01-09 | Millennium Pharm Inc | Méthode de traitement de la cholangite sclérosante primitive |
MX2018001668A (es) * | 2015-08-11 | 2018-05-07 | Univ Osaka | Anticuerpo. |
WO2017087735A1 (en) * | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating crohn's disease |
USD866757S1 (en) | 2016-03-11 | 2019-11-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Autoinjector |
WO2017160699A2 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing graft versus host disease |
US20190077868A1 (en) * | 2016-03-14 | 2019-03-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing graft versus host disease |
WO2017158393A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Oslo University Hospital Hf | Methods of treating graft-versus-host disease |
US11760803B2 (en) | 2016-03-24 | 2023-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
WO2017165742A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments |
US20190060241A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-02-28 | Medimmune, Llc | Use of amino acids as stabilizing compounds in pharmaceutical compositions containing high concentrations of protein-based therapeutic agents |
US10918716B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Triple combination therapy for treating Crohn's disease |
MA45245A (fr) * | 2016-06-12 | 2019-04-17 | Millennium Pharm Inc | Méthode de traitement de maladie intestinale inflammatoire |
JP2019534263A (ja) * | 2016-10-07 | 2019-11-28 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 室温で安定な凍結乾燥タンパク質 |
WO2018104893A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Alpha4-beta7 antibodies with incrased fcrn binding and/or half-life |
CN110267685B (zh) * | 2016-12-23 | 2023-06-20 | 伊缪诺金公司 | 靶向adam9的免疫缀合物及其使用方法 |
AU2018256840A1 (en) * | 2017-04-28 | 2019-11-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating pediatric disorders with antibodies specific for alpha 4 beta 7 integrin (vedolizumab) |
WO2018211517A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
BR112019024875A2 (pt) * | 2017-05-26 | 2020-06-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para o tratamento da ileíte do reservatório crônica |
KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
TWI648098B (zh) | 2017-11-14 | 2019-01-21 | 亞智科技股份有限公司 | 氣液混合機構、製程設備及氣液混合方法 |
US20210031012A1 (en) | 2018-01-26 | 2021-02-04 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
WO2019198099A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stable antibody formulation |
WO2019198100A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Antibody formulation |
AU2019251453A1 (en) * | 2018-04-10 | 2020-11-26 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Stable formulations of therapeutic antibody |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
WO2019246313A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
US20220257600A1 (en) | 2018-06-20 | 2022-08-18 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor |
US20230033021A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-02 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
WO2019246271A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor |
CN109239335A (zh) * | 2018-09-11 | 2019-01-18 | 广州万孚生物技术股份有限公司 | 联检试纸条及其制备方法 |
WO2020123241A1 (en) * | 2018-12-10 | 2020-06-18 | Clear Creek Bio, Inc. | Multiphasic dosing regimens for treating cancer |
BR112021015034A2 (pt) | 2019-02-18 | 2021-10-05 | Eli Lilly And Company | Formulação de anticorpo terapêutico |
PL439809A1 (pl) * | 2019-06-10 | 2022-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Metody wytwarzania przeciwciała anty-alfa4beta7 |
MA56130A (fr) * | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | Procédés de culture cellulaire et compositions pour la production d'anticorps |
US10792360B1 (en) | 2019-11-21 | 2020-10-06 | Chemocentryx, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using CCR9 inhibitor and anti-TNF-alpha blocking antibodies |
IL294521A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | glp-1 compounds and their uses |
CN113577281A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | 调控整合素β亚基的试剂和方法 |
UY39327A (es) | 2020-07-16 | 2022-02-25 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti- alpha-4-beta-7 |
US20240100158A1 (en) * | 2021-01-20 | 2024-03-28 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Freeze dried antibody formulations and methods thereof |
US20240239900A1 (en) * | 2021-05-07 | 2024-07-18 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | A method of improving stability of an antibody formulation |
CN113813377A (zh) * | 2021-09-07 | 2021-12-21 | 杭州远大生物制药有限公司 | 抗α4β7抗体制剂及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998006248A2 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Leukosite, Inc. | HUMANIZED IMMUNOGLOBULIN REACTIVE WITH α4β7 INTEGRIN |
WO2001078779A2 (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibody alpha4beta7 integrin and its use to treat inflammatory bowel disease |
US20070122404A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | O'keefe Theresa L | Humanized immunoglobulin reactive with alpha4beta7 integrin |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US774216A (en) | 1903-11-19 | 1904-11-08 | Alexander F Ward | Machine for pointing and lapping hoops. |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4699880A (en) | 1984-09-25 | 1987-10-13 | Immunomedics, Inc. | Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5538724A (en) | 1987-08-11 | 1996-07-23 | The Board Of Trustees For The Leland Stanford Junior Univ. | Method of control leukocyte extravasation |
EP0303463B1 (en) | 1987-08-11 | 1994-11-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to control leukocyte extravasation |
US5403919A (en) | 1987-08-11 | 1995-04-04 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stanford University | Method to control leukocyte extravasation |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
US5223392A (en) | 1988-01-25 | 1993-06-29 | Exocell, Inc. | Monoclonal antibodies against glycated albumin, hybrid cell lines producing these antibodies, and use therefore |
JP3095168B2 (ja) | 1988-02-05 | 2000-10-03 | エル. モリソン,シェリー | ドメイン‐変性不変部を有する抗体 |
EP0462111A4 (en) | 1988-12-23 | 1992-07-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Homing sequences and their uses |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
IL95501A (en) | 1989-09-01 | 1997-04-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | Inhibition by antibodies of lymphocyte adherence to vascular endothelium utilizing an extracellular matrix receptor-ligand interaction, and pharmaceutical compositions containing said antibodies |
US5730978A (en) | 1989-09-01 | 1998-03-24 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Inhibition of lymphocyte adherence with α4β1-specific antibodies |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
CZ282603B6 (cs) | 1991-03-06 | 1997-08-13 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschränkter Haftun G | Humanizované a chimerické monoklonální protilátky |
US5665595A (en) | 1991-06-07 | 1997-09-09 | Dowelanco | Immunoglobulins against insect tissue |
WO1992022653A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5871734A (en) | 1992-01-13 | 1999-02-16 | Biogen, Inc. | Treatment for asthma with VLA-4 blocking agents |
US5932214A (en) * | 1994-08-11 | 1999-08-03 | Biogen, Inc. | Treatment for inflammatory bowel disease with VLA-4 blockers |
WO1993015764A1 (en) | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Biogen, Inc. | Treatment for inflammatory bowel disease |
AU4390893A (en) | 1992-05-21 | 1993-12-13 | Center For Blood Research, Inc., The | A novel receptor for alpha4 integrins and methods based thereon |
AU5732694A (en) | 1992-12-01 | 1994-06-22 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized antibodies reactive with cd18 |
WO1994013312A1 (en) | 1992-12-15 | 1994-06-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mucosal vascular addressin, dna and expression |
DK0678122T3 (da) | 1993-01-12 | 2000-03-06 | Biogen Inc | Rekombinante anti-VLA4 antistofmolekyler |
AU687790B2 (en) | 1993-02-09 | 1998-03-05 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment for insulin dependent diabetes |
US6017695A (en) | 1993-03-26 | 2000-01-25 | Becton Dickinson And Company | Nucleic acids encoding human cell adhesion molecule |
JPH06303990A (ja) | 1993-04-24 | 1994-11-01 | Kanebo Ltd | モノクローナル抗体、それを産生するハイブリドーマおよび該抗体の製造方法 |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
CN1211123C (zh) | 1994-01-25 | 2005-07-20 | 雅典娜神经科学公司 | 抗白细胞粘附分子vla-4的人源化抗体 |
US5594120A (en) | 1994-02-18 | 1997-01-14 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Integrin alpha subunit |
US5610281A (en) | 1994-05-03 | 1997-03-11 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | Antibodies for modulating heterotypic E-cadherin interactions with human T lymphocytes |
GB2292079B (en) | 1994-08-12 | 1998-07-15 | Flexpharm Ltd | Coated prednisolone preparation for the treatment of inflamatory bowel disease |
US5624321A (en) | 1994-12-23 | 1997-04-29 | Snyder; Stephen D. | Spring-actuated swing device |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
DE69637155T2 (de) | 1995-02-10 | 2008-02-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge | Addressine der schleimhaut und der blutgefässe und ihre verwendung |
US7750137B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressins |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US6267958B1 (en) * | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6037324A (en) | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
US6015662A (en) | 1996-01-23 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Reagents for use as calibrators and controls |
EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
US20030113316A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-06-19 | Kaisheva Elizabet A. | Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies |
US7053202B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin DNA cassette molecules, monobody constructs, methods of production, and methods of use therefor |
DE10163459A1 (de) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor |
IL163725A0 (en) | 2002-02-25 | 2005-12-18 | Elan Pharm Inc | Administration of agents for the treatment of inflammation |
WO2003099773A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
DK1798223T4 (da) | 2002-11-18 | 2014-09-22 | Chemocentryx Inc | Arylsulfonamider |
AU2003293543A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Abgenix, Inc. | System and method for stabilizing antibodies with histidine |
PL1610820T5 (pl) | 2003-04-04 | 2014-01-31 | Genentech Inc | Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka |
MY162179A (en) * | 2004-04-01 | 2017-05-31 | Elan Pharm Inc | Steroid sparing agents and methods of using same |
RU2453558C2 (ru) | 2004-09-03 | 2012-06-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные антагонистические антитела против бета7 и их применение |
WO2007074880A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体含有安定化製剤 |
JP2009525986A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-16 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
CN101426817B (zh) | 2006-04-21 | 2013-07-10 | 诺华有限公司 | 拮抗性抗-cd40抗体药物组合物 |
EP2081553B1 (en) | 2006-10-06 | 2020-08-12 | Amgen Inc. | Stable antibody formulations |
EP2094247B1 (en) | 2006-10-20 | 2022-06-29 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
US9193790B2 (en) | 2006-12-07 | 2015-11-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of antagonists of the interaction between HIV GP120 and A4B7 integrin |
MX2009006199A (es) | 2006-12-11 | 2009-06-22 | Hoffmann La Roche | Formulacion parenteral de anticuerpos abeta. |
UA107557C2 (xx) | 2007-07-06 | 2015-01-26 | Композиція антитіла офатумумабу | |
CN101980722A (zh) * | 2007-08-08 | 2011-02-23 | 雅培制药有限公司 | 结晶抗体的组合物和方法 |
WO2010100200A2 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Lyophilised antibody formulation |
TWI466681B (zh) | 2009-03-20 | 2015-01-01 | Amgen Inc | α4β7雜二聚體專一性拮抗抗體 |
US20120121580A1 (en) | 2009-07-28 | 2012-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
SG10201606950RA (en) | 2011-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Methods of administering beta7 integrin antagonists |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
TWI723339B (zh) | 2011-05-02 | 2021-04-01 | 美商千禧製藥公司 | 抗-α4β7抗體之調配物 |
WO2016105572A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PREDICTING OUTCOME OF TREATMENT WITH AN ANTI-α4β7 INTEGRIN ANTIBODY |
US10918716B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Triple combination therapy for treating Crohn's disease |
-
2012
- 2012-02-05 UA UAA201313899A patent/UA116189C2/uk unknown
- 2012-05-02 MX MX2016012776A patent/MX356827B/es unknown
- 2012-05-02 MY MYPI2013003922A patent/MY172735A/en unknown
- 2012-05-02 KR KR1020177027571A patent/KR101923371B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-02 RS RS20171014A patent/RS56397B1/sr unknown
- 2012-05-02 EP EP17180246.5A patent/EP3263178A1/en active Pending
- 2012-05-02 PE PE2013002431A patent/PE20141175A1/es active IP Right Grant
- 2012-05-02 KR KR1020207008950A patent/KR102275603B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-02 UA UAA201707804A patent/UA126545C2/uk unknown
- 2012-05-02 MY MYPI2016001847A patent/MY183471A/en unknown
- 2012-05-02 EP EP24167556.0A patent/EP4378484A3/en active Pending
- 2012-05-02 JP JP2014509378A patent/JP6190360B2/ja active Active
- 2012-05-02 TW TW101115712A patent/TWI556828B/zh active
- 2012-05-02 KR KR1020187033652A patent/KR102096484B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-02 TW TW105130046A patent/TWI664978B/zh active
- 2012-05-02 HU HUE12721093A patent/HUE036663T2/hu unknown
- 2012-05-02 AR ARP120101539A patent/AR086237A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-02 ES ES12721093.8T patent/ES2645187T3/es active Active
- 2012-05-02 BR BR112013028424-2A patent/BR112013028424A2/pt active Search and Examination
- 2012-05-02 DK DK12721093.8T patent/DK2704798T3/en active
- 2012-05-02 PL PL12721093T patent/PL2704798T3/pl unknown
- 2012-05-02 SI SI201231073T patent/SI2704798T1/sl unknown
- 2012-05-02 KR KR1020187012689A patent/KR101923378B1/ko active Application Filing
- 2012-05-02 MX MX2013012724A patent/MX348814B/es active IP Right Grant
- 2012-05-02 KR KR1020227038842A patent/KR20220154834A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-05-02 CA CA3028209A patent/CA3028209C/en active Active
- 2012-05-02 CN CN201711309462.1A patent/CN108187042A/zh active Pending
- 2012-05-02 US US13/462,414 patent/US20120282249A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-02 EP EP18150968.8A patent/EP3329965A3/en active Pending
- 2012-05-02 SG SG2013079686A patent/SG194652A1/en unknown
- 2012-05-02 PT PT127210938T patent/PT2704798T/pt unknown
- 2012-05-02 ME MEP-2017-228A patent/ME02859B/me unknown
- 2012-05-02 CN CN201711161579.XA patent/CN108079291B/zh active Active
- 2012-05-02 IL IL296847A patent/IL296847A/en unknown
- 2012-05-02 IL IL296838A patent/IL296838A/en unknown
- 2012-05-02 TW TW107138209A patent/TWI664980B/zh active
- 2012-05-02 IL IL275038A patent/IL275038B2/en unknown
- 2012-05-02 CN CN201711310404.0A patent/CN108129565B/zh active Active
- 2012-05-02 UY UY0001034053A patent/UY34053A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-02 EA EA201391614A patent/EA032729B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-02 GE GEAP201213304A patent/GEP201706734B/en unknown
- 2012-05-02 KR KR1020217020871A patent/KR102465394B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-02 PE PE2018001579A patent/PE20190405A1/es unknown
- 2012-05-02 EP EP12721093.8A patent/EP2704798B1/en active Active
- 2012-05-02 CA CA2834867A patent/CA2834867C/en active Active
- 2012-05-02 AU AU2012250873A patent/AU2012250873B2/en active Active
- 2012-05-02 WO PCT/US2012/036072 patent/WO2012151248A2/en active Application Filing
- 2012-05-02 CN CN201280030450.4A patent/CN103608071B/zh active Active
- 2012-05-02 KR KR1020137031382A patent/KR20140145953A/ko active Application Filing
- 2012-05-02 LT LTEP12721093.8T patent/LT2704798T/lt unknown
- 2012-05-02 US US14/114,832 patent/US9764033B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-28 IL IL229104A patent/IL229104A0/en unknown
- 2013-10-29 ZA ZA2013/08069A patent/ZA201308069B/en unknown
- 2013-10-30 CL CL2013003146A patent/CL2013003146A1/es unknown
- 2013-10-30 DO DO2013000253A patent/DOP2013000253A/es unknown
- 2013-10-31 MX MX2021006723A patent/MX2021006723A/es unknown
- 2013-11-01 CO CO13259825A patent/CO6801647A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-11-26 EC ECSP13013050 patent/ECSP13013050A/es unknown
- 2013-11-26 MA MA36501A patent/MA35136B1/fr unknown
- 2013-12-19 CR CR20130677A patent/CR20130677A/es unknown
-
2016
- 2016-07-20 US US15/215,000 patent/US10004808B2/en active Active
- 2016-07-20 US US15/215,012 patent/US9663579B2/en active Active
- 2016-07-20 US US15/214,993 patent/US10143752B2/en active Active
- 2016-09-19 AU AU2016231469A patent/AU2016231469B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-05 CL CL2017000830A patent/CL2017000830A1/es unknown
- 2017-05-02 JP JP2017091845A patent/JP6534415B2/ja active Active
- 2017-08-16 US US15/678,744 patent/US20190076532A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-22 HR HRP20171432TT patent/HRP20171432T1/hr unknown
- 2017-10-11 CY CY20171101056T patent/CY1119435T1/el unknown
- 2017-10-20 ZA ZA2017/07158A patent/ZA201707158B/en unknown
-
2018
- 2018-01-03 PH PH12018500030A patent/PH12018500030A1/en unknown
- 2018-03-20 US US15/927,032 patent/US20180207279A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-21 US US16/015,167 patent/US20180289811A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-21 HK HK18107977.2A patent/HK1249466A1/zh unknown
- 2018-07-10 JP JP2018130978A patent/JP6473845B2/ja active Active
- 2018-10-18 ZA ZA2018/06946A patent/ZA201806946B/en unknown
- 2018-11-27 HK HK18115181.7A patent/HK1256106A1/zh unknown
- 2018-12-03 US US16/208,294 patent/US20190231878A1/en active Pending
- 2018-12-11 AU AU2018278866A patent/AU2018278866B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-20 AU AU2019201926A patent/AU2019201926A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-10 JP JP2019074688A patent/JP6878489B2/ja active Active
- 2019-06-26 IL IL267668A patent/IL267668B/en active IP Right Grant
- 2019-12-23 US US16/726,092 patent/US20200206353A1/en active Pending
-
2020
- 2020-01-15 US US16/743,813 patent/US12053526B2/en active Active
- 2020-02-13 PH PH12020500336A patent/PH12020500336A1/en unknown
- 2020-10-08 AU AU2020250249A patent/AU2020250249B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-28 JP JP2021075479A patent/JP7258941B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-22 US US17/652,090 patent/US20220370617A1/en active Pending
- 2022-04-29 EC ECSENADI202234515A patent/ECSP22034515A/es unknown
- 2022-09-15 AU AU2022231726A patent/AU2022231726A1/en active Pending
-
2023
- 2023-04-05 JP JP2023061100A patent/JP7492057B2/ja active Active
-
2024
- 2024-05-16 JP JP2024080117A patent/JP2024098027A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998006248A2 (en) * | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Leukosite, Inc. | HUMANIZED IMMUNOGLOBULIN REACTIVE WITH α4β7 INTEGRIN |
WO2001078779A2 (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibody alpha4beta7 integrin and its use to treat inflammatory bowel disease |
US20070122404A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | O'keefe Theresa L | Humanized immunoglobulin reactive with alpha4beta7 integrin |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CLELAND J L, ET AL.: "A SPECIFIC MOLAR RATIO OF STABILIZER TO PROTEIN IS REQUIRED FOR STORAGE STABILITY OF A LYOPHILIZED MONOCLONAL ANTIBODY", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, US, vol. 90, no. 03, 1 March 2001 (2001-03-01), US, pages 310 - 321, XP001179875, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/1520-6017(200103)90:3<310::AID-JPS6>3.0.CO;2-R * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020250249B2 (en) | Formulation for anti-α4β7 antibody | |
AU2021225160B2 (en) | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody | |
EA034583B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-α4β7 АНТИТЕЛА | |
TW202434293A (zh) | 抗-α4β7抗體之調配物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |