EA031757B1 - Соединения, ингибирующие tank-связывающую киназу - Google Patents

Соединения, ингибирующие tank-связывающую киназу Download PDF

Info

Publication number
EA031757B1
EA031757B1 EA201692203A EA201692203A EA031757B1 EA 031757 B1 EA031757 B1 EA 031757B1 EA 201692203 A EA201692203 A EA 201692203A EA 201692203 A EA201692203 A EA 201692203A EA 031757 B1 EA031757 B1 EA 031757B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
membered heterocyclyl
mmol
substituted
Prior art date
Application number
EA201692203A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692203A1 (ru
Inventor
Чжиминь Ду
Хуан Арнальдо Герреро
Джошуа Аарон Каплан
Джон Эдвард Нокс Джр.
Деван Надутхамби
Бартон В. Филлипс
Чандрасекар Венкатарамани
Пейюань Ван
Уильям Дж. Уоткинс
Джефф Заблоцки
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201692203A1 publication Critical patent/EA201692203A1/ru
Publication of EA031757B1 publication Critical patent/EA031757B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Представлены соединения, имеющие следующую формулу (I), и способы их применения и получения

Description

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые могут ингибировать или иным образом модулировать активность TANK-связывающей киназы (TBK1) и I-каппа-В киназы (IKKe, IKBKE), и композициям и составам, содержащим такие соединения, и способам применения и получения таких соединений.
Уровень техники
TBK1 представляет собой серин/треонин киназу, играющую различные роли в раковых заболеваниях, воспалении и реакции хозяин-патоген. Shen, R.R. и W.G. Hahn (2011), Oncogene 30(6): 631-641. TBK1 активирует свои субстраты - факторы транскрипции IRF3 и IRF'7-путем прямого фосфорилирования специфических сайтов, что индуцирует их локализацию в ядро с запуском транскрипции генов IFN типа I (Sankar, S., H. Chan, et al. (2006), Cell Signal 18(7): 982-993). Кроме того, активация NFkB может быть стимулирована активностью TBK1 киназы путем фосфорилирования ингибиторов NFkB, что позволяет активировать канонические или неканонические факторы транскрипции NFkB.
Было определено, что TBK1 является ключевым геном, необходимым для KRAS-зависимых видов рака, необходимым для HER2+ рака молочной железы, а также способствующим приобретению устойчивости к эрлотинибу. Истощение TBK1 посредством shRNA приводит к синтетической летальности в клеточных линиях KRAS-зависимого рака и ксенотрансплантатных моделях (Barbie, D.A., P. Tamayo, et al. (2009), Nature 462(7269): 108-112) и TBK1 необходим для RAS-опосредованного превращения мышиных эмбриональных фибробластов (Ou, Y.H., M. Torres, et al. (2011), Mol. Cell 41(4): 458-470). TBK1 находится ниже RAS по сигнальному каскаду и проявляет онкогенные свойства посредством путей RALBNFkB и AKT (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006), Cell 127(1): 157-170). Кроме того, TBK1 непосредственно фосфорилирует AKT по S473 и приводит к дальнейшей активации пути mTORC1/2 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011), Mol. Cell 41 (4): 458-470). Было идентифицировано посредством shRNA скрининга кинома, что TBK1 имеет важное значение для выживания клеточных линий HER2+ рака молочной железы и демонстрирует совокупные эффекты с ингибитором EGFR/HER2 киназы, лапатинибом (Deng, Т., J.G. Liu, et al. (2014), Cancer Res 74(7): 2119-2130). Кроме того, интегрин alphaVbeta3 был идентифицирован как маркер клеток, устойчивых к EGFR терапии и имеющих свойства, подобные стволовым клеткам. Сигнальный каскад, необходимый для выживания указанных клеток, связывали с осью KRAS-TALB-TBK1NFkB и ингибирование TBK1 было достаточно, для того, чтобы блокировать выживание указанных клеток. Seguin, L.S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468.
IKKe представляет собой серин/треонин киназу и амплификации ее гена были идентифицированы во вплоть до 30% случаях рака молочной железы. Истощение IKKe в клеточных линиях shRNA, которые имеют указанные амплификации, приводит к снижению их жизнеспособности (Boehm, J.S., J.J. Zhao, et al. (2007), Cell 129(6): 1065-1079). Было показано, что избыточная экспрессия IKKe при раке яичников опосредует устойчивость к цисплатину и является плохим прогностическим фактором (Guo, J.P., S.K. Shu, et al. (2009), Am J. Pathol 175(1): 324-333).
Как TBK1, так и IKKe также участвуют в воспалительных реакциях и связанных с ними нарушениями. Было показано, что IKKe участвует в проявлениях ревматоидного артрита (RA), которые включают разрушение внеклеточного матрикса, синовиальное воспаление и активацию врожденного иммунного ответа (Sweeney, S.E., D. Hammaker, et al. (2005), J. Immunol 174(10): 6424-6430). Уровни IKKe и белка IRF3 повышены в синовиальной мембране больных RA и мыши, дефицитные по IKKe, демонстрировали уменьшенные клинические признаки артрита в модели индуцированного коллагеном артрита, а также связанное с ним уменьшенные воспаления и эрозии. Corr, M., D.L. Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68(2): 257-263. Другие воспалительные нарушения, которые проявляются в результате реакции IFN I типа и вышележащей активации TLR3/TLR4 или сенсоров нуклеиновых кислот в цитоплазме, скорее всего, также основаны на сигнальной оси TBK1/IKKe для инициирования и поддержания патогенного состояния, такого как синдром Шегрена, воспалительное заболевание кишечника (IBD), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), системная красная волчанка (SLE), дерматомиозит, полимиозит, системный склероз. Baccala, R., K. Hoebe, et al. (2007), Nat Med 13(5): 543-551. Кроме того, было показано, что как TBK1, так и IKKe играют важную роль в поддержании макрофагов в активированном состоянии в ответ на IFN. Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007), Eur J. Immunol 37(2): 528-539.
В дополнение к воспалению и раку, IKKe вовлечен в ожирение, сахарный диабет 2 типа и резистентность к инсулину. Мыши, дефицитные по IKKe, защищены от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жира, жирового гепатоза, резистентности к инсулину и хронического воспаления печени и жировой ткани. Chiang, S.H., M. Bazuine, et al. (2009), Cell 138(5): 961-975. В соответствии с этим, высокие уровни активации NFkB были отмечены в печени, адипоцитах и резидентных макрофагах жировой ткани, а также было отмечено увеличение уровней IKKe по сравнению со здоровыми мышами. Лечение ингибитором киназы TBK1/1KKe улучшило связанные с ожирением метаболические нарушения у мышей, которым давали диету с высоким содержанием жира (Reilly, S.M., S.H. Chiang, et al. (2013), Nat Med 19(3): 313-321).
Соответственно, существует потребность в ингибиторах активности киназы TBK1 и/или IKKe для
- 1 031757 лечения раковых заболеваний, воспалительных и метаболических нарушений, которые могут иметь активный путь TBK1 и/или ΙΚΚε.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из вариантов реализации предложено соединение формулы (I)
r4- А
R6 где А представляет собой 6-членное арильное или 5-6-членное гетероарильное кольцо;
X1 представляет собой CR2 или N;
X2 и X3 независимо представляют собой CR3 или N, при условии, что не более чем только один из X2 и X3 представляет собой N;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, где каждый С1-6алкил, С2-6алкенил и С2-6алкинил необязательно замещен от одной до пяти группами R20;
или R1 имеет следующую структуру: Rk-B-X(RS)
где В выбран из группы, состоящей из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 312-членного гетероциклила;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, C1-6гетероалкила, C1-6галогеналкила, ^-6алкенила, ^^алкинила, -NRaRb, галогена, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb и -NRaS(O)2Rb;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-12членного гетероциклила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, ^-6алкенила, С2-6алкинила, -NRaRb, галогена, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb и -NRaS(O)2Rb;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, ^-6алкенила, ^-6алкинила, -NRaRb, галогена, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 и -ORa;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, -NRaRb, галогена, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, ^юарила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и -O-R9, где каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен от одной до пяти группами R20;
или R5 и один R4 взяты вместе с образованием конденсированного С6арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила или C3-6циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти группами R20;
R6 представляет собой -CN, расположенный в мета- (3) положении по отношению к месту присоединения кольца А;
R7 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ^^алкенила, ^-6алкинила, С1-6гетероалкила, -NRaRb, галогена, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, ^юарила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила, где каждый C1-^k^, ^-6алкенил, ^-6алкинил, C1-6гетероалкил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12-членный гетероциклил необязательно замещен 1-5 группами R20;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, ^-6алкенила, ^-6алкинила, ^^арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила, -NRaRb, галогена, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 и -ORa, где каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил и 3-12членный гетероциклил необязательно замещен от одной до пяти группами R20; или R7 и R8 взяты вместе с образованием конденсированного, спиро или мостикового С3-10циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила, которые необязательно замещены 1-5 группами R20;
R9 представляет собой С1-6алкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен от од- 2 031757 ной до пяти группами R20;
n представляет собой 0-2;
m представляет собой 0-3;
каждый R20 независимо представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, галоген, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN или -NO2, или две R20 группы могут объединяться с образованием конденсированного, спиро или мостикового С3-10циклоалкильного или 3-12-членного гетероциклильного кольца, где каждый С1-6алкил, С3-10циклоалкил, C1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил необязательно замещен от одной до пяти галогенами, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN или -NO2; 21 каждый R21 независимо представляет собой С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12членный гетероциклил, Q-Cio-арил, 5-10-членный гетероарил, гидроксил, амино, С1-6алкиламино, -CN или галоген; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой Н; или С1-6алкил, С3-10циклоалкил, C1-6гетероалкил,
3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти R21; или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12членный гетероциклил необязательно замещенный от одной до пяти группами R21;
при условии, что если R1 представляет собой Н, тогда все группы R2 и R3 представляют собой Н; или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил. Согласно другому варианту реализации предложено соединение, имеющее следующую формулу (Ia):
или его фармацевтически приемлемая соль.
(Ib):
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, имеющее следующую формулу
(lb) где X4, X5 и X6 независимо представляют собой N или CR4;
при условии, что по меньшей мере один из X4, X5 и X6 представляет собой CR4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, имеющее следующую формулу (Ic):
- 3 031757 (Id):
(Ie):
(If):
(Ig):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, имеющее имеющее имеющее имеющее следующую следующую следующую следующую формулу формулу формулу формулу
- 4 031757 (Ih):
(Ij):
(Ik):
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение,
имеющее имеющее имеющее следующую следующую следующую формулу формулу формулу (Ik) или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации X1 представляет собой CH. Согласно другому варианту реализации X1 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации X2 представляет собой CH. Согласно другому варианту реализации X2 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации X3 представляет собой N. Согласно другому варианту реализации X3 представляет собой CH. Согласно другому варианту реализации оба X2 и X3 представляют собой CH.
Согласно другому варианту реализации R1 выбран из группы, состоящей из аминокарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, карбоксила, C3-6циклоалкиламинокарбонила, 5-7-членного гетероциклил-Ch 6алкила, 5-7-членного гетероциклил-С2-6алкинила, С6-10ариламинокарбонила и C5-7циклоалкенила, необязательно замещенного от одной до трех группами R20.
Согласно другому варианту реализации R1 выбран из группы, состоящей из:
- 5 031757
- 6 031757
Согласно другому варианту реализации R1 имеет структуру
Согласно другому варианту реализации В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразолила, пиразинила, пирролила, тиазолила, дигидропирролила, пипериденила, пирролиденила, бицикло [2.2.1] гептенила, изоиндолинонила, индолила, циклопропила, циклогексила, циклопентила и бензоксазинонила.
Согласно другому варианту реализации R7 выбран из группы, состоящей из амино, 3-7-членного гетероциклила, С1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкокси, 5-7-членный гетероциклилС1-6алкила, гидроксил С1-6алкила, С1-6алкилсульфонил-5-7-членного гетероциклила, 5-7-членный гетероциклил С1-6алкокси, 5-7-членного гетероциклилокси, С1-6алкила, 5-10-членного гетероарила, и (4-7членный гетероциклил)-4-7-членного гетероциклила. Согласно другому варианту реализации R7 представляет собой 5-7-членный гетероциклил.
Согласно другому варианту реализации R7 выбран из группы, состоящей из морфолинила, амино, оксетанила, гидроксиоксетанила, азетидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиранилокси, дигидропиранила, пипериденила, тетрагидрофуранила, 1-(метилсульфонил)пиперазинила, 3-(4-пиперазин-1-ил)-3оксопропаннитрила, тетрагидрофуранилокси, пиперазинила, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанила и пирроли
- 7 031757 динила. Согласно другому варианту реализации R7 представляет собой морфолинил.
Согласно другому варианту реализации R7 находится в мета- (3) или пара- (4) положении относительно места присоединения к кольцу В.
Согласно другому варианту реализации R8 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6галогеналкила, -NRaRb, галогена, -CN и -ORa.
Согласно другому варианту реализации R8 представляет собой -CN или С1-6алкокси и n представляет собой 1. Согласно другому варианту реализации n представляет собой 0.
Согласно другому варианту реализации m представляет собой 0-2. Согласно другому варианту реализации m представляет собой 0 или 1.
Согласно другому варианту реализации R1 не представляет собой Н. Согласно другому варианту реализации R2, R3 и R4 представляют собой Н. Согласно другому варианту реализации X5 представляет собой CR4.
Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой -NRaRb. Согласно другому варианту реализации Ra и Rb на R5 соединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с образованием 312-членного гетероциклила, который необязательно замещен от одной до трех группами галогена, гидроксила, оксо, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, CN, амино или С1-6алкиламино.
Согласно другому варианту реализации R5 выбран из группы, состоящей из:
Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой -OR9. Согласно другому варианту реализации R9 замещен одной группой R20, выбранной из С1-6алкоксикарбонила, гидроксил-Cb
- 8 031757 6алкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, циано-С1-6алкилкарбонила или С3.бЦиклоалкил-С1_балкокси. Согласно другому варианту реализации R9 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксетанилметила, 1-(оксетан-3-ил)пирролидинила, оксо-пропанилнитрилпирролинила и пиперидинила. Согласно другому варианту реализации R9 представляет собой незамещенный тетрагидропиранил.
Согласно другому варианту реализации R9 представляет собой С1-6алкил или 3-12-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 группами R20.
Согласно другому варианту реализации R9 замещен моно- или дифтором. В частности, моно- или дифтор находится в орто-положении.
Согласно другому варианту реализации R9 представляет собой
Xa представляет собой связь или C(Rx)(Ry), где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена или метила;
Xb и Xе независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена или метила;
Xd выбран из группы, состоящей из Н; или С1-6алкила, С2-6алкенила, С3-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти группами, выбранными из С1-6алкила, С3-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-С10-арила, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, С1-6алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -С^ИЩС^алкил), -СЩ^С^алкил^, -COOH, -С^С^алкил, -СЩЮС^алкила или галогена.
Согласно другому варианту реализации Xd представляет собой С1-6алкил, замещенным гидроксилом. Согласно другому варианту реализации Xa представляет собой CH2. Согласно другому варианту реализации Xb представляет собой фтор. Согласно другому варианту реализации Xc представляет собой Н.
Согласно другому варианту реализации R5 представляет собой N-пирролидинилокси или Nпиперидинилокси, замещенный С1-6алкоксикарбонилом, гидроксил С1-6алкилкарбонилом, гидроксил 3-6членным гетероциклилом, галоген 3-6-членным гетероциклилом, С1-6алкоксикарбонилом, циано С1-6алкилкарбонилом или С3-6циклоалкил-С1-6алкокси.
Согласно другому варианту реализации R5 находится в пара-положении (4).
Согласно другому варианту реализации А представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил. Согласно другому варианту реализации А представляет собой пиридил. Согласно другому варианту реализации А представляет собой фенил.
Согласно другому варианту реализации R5 и один R4 взяты вместе с образованием конденсированного С6арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила или С3-6циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти группами R20.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 9 031757
- 10 031757
- 11 031757
- 12 031757
- 13 031757
- 14 031757
- 15 031757
- 17 031757 из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, выбранное из группы, состоящей
- 18 031757
- 20 031757
- 21 031757
- 22 031757
- 23 031757 из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, выбранное из группы, состоящей
- 24 031757 из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, выбранное из группы, состоящей
- 25 031757
- 26 031757
- 27 031757
или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому варианту реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому варианту реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TBK1, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту реализации заболевание представляет собой рак. Согласно другому варианту реализации предложен способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование I-каппа-В киназы (IKKe), включающий введение субъекту терапев
- 28 031757 тически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту реализации предложен способ лечения субъекта, страдающего от RASзависимого/мутантного рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. Согласно другому варианту реализации, RASзависимый/мутантный рак выбран из группы, состоящей немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака поджелудочной железы, AML и меланомы.
Согласно другому варианту реализации предложено способ лечения субъекта, страдающего от рака груди или яичников, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе. Согласно другому варианту реализации предложено способ лечения пациента, страдающего от рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.
Согласно другому варианту реализации предложен способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза.
Согласно другому варианту реализации предложен ингибирования TBK1 у субъекта, включающий введение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту реализации предложен способ ингибирования I-каппа-В киназы (IKKe) у субъекта, включающий введение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту реализации предложено дополнительное введение субъекту дополнительного активного агента.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в терапии.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TBK1. Согласно варианту реализации заболевание представляет собой рак. Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование IKKe.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, страдающего от RAS-зависимого/мутантного рака. Согласно варианту реализации RAS-зависимый/мутантный рак выбран из группы, состоящей немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака поджелудочной железы, AML и меланомы.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, страдающего от рака груди или яичников. Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, страдающего от рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе лечения субъекта, страдающего от рака.
Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе ингибирования TBK1 у субъекта. Согласно другому варианту реализации предложено соединение, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в способе ингибирования IKKe у субъекта.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TBK1. Согласно варианту реализации заболевание представляет собой рак. Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически при
- 29 031757 емлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование IKKe.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от RAS-зависимого/мутантного рака. Согласно варианту реализации RAS-зависимый/мутантный рак выбран из группы, состоящей немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, рака поджелудочной железы, AML и меланомы.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака груди или яичников. Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования TBK1 у субъекта. Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для ингибирования IKKe у субъекта.
Подробное описание изобретения
Ниже приведен список сокращений и аббревиатур, используемых во всем патенте.
Сокращение Значение
°C градус Цельсия
АТР Аденозин-5'-трифосфат
АсОН Уксусная кислота
ACN Ацетонитрил
CAN нитрат аммония церия(1\/)
CDI 1,1 '-карбонилдиимидазол
КОНЦ. концентрированный
d Дуплет
DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DAST трифторид (диэтиламино)серы
dd Дублет дублетов
DCE 1,2-дихлорэтан
ДХМ Дихпорметан
DEAD Диэтилазодикарбоксилат
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA Ν,Ν-диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
dppf 1,1 '-бис(д ифенилфосфино)ферроцен
EA Этиловый спирт
ECF Внеклеточная жидкость
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA Этиленгликольтетрауксусная кислота
ETOAC Этилацетат
эквив/экв Эквиваленты
ESI Ионизация электрораспылением
Ac Ацетат
Et Этил
г Граммы
- 30 031757
идти гексафторфосфат 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)- 1,1,3,3- тетраметилурония
hERG ген специфических калиевых каналов сердца
HMDS гексаметилдисилазан(азид)
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ч/час Часы
ГЦ ICso J Герц Полумаксимальная ингибирующая концентрация Константа взаимодействия
Кг Килограмм
LAH гидрид аммония лития
ЖХМС/ЖХ-МС жидкостная хроматография- масс-спектрометрия
LDA диизопропиламид лития
М Молярный
m мультиплет
m/z Отношение массы к заряду
М+ максимум масс-спектра
М+Н максимум масс-спектра плюс водород
тСРВА 3-хлорпероксибензойная кислота
Ме Метил
МеОН Метиловый спирт/метанол
мг миллиграмм
МГц мин/м Мегагерц Минута
мл/мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
ммоль миллимоль
МИ Масс-спектроскопия
mw Микроволны
N Нормальный
моль Моль
NMP Л/-метилпирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
Ph
Фенил
PEPPSI™-IPr
PPm [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден] (3-хлорпиридил) палладий (II) дихлорид частей на миллион
прел Rf Препаративная Фактор удерживания
RP Обратная фаза
КТ/кт Комнатная температура
S второй
S Синглетн
SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил
t Триплет
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
2-МеТГФ/Ме- ТГФ 2-метилтетрагидрофуран
TLC Тонкослойная хроматография
TMS триметилсилил
WT Дикий тип
δ Химический сдвиг
мкг микрограмм
мкл/мкл микролитр
мкМ микромолярный
мкм микрометр
мкмоль микромоль
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе,
- 31 031757 имеют такое же значение, как их обычно понимает средний специалист в данной области техники. Следует отметить, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на соединение включает множество таких соединений и ссылка на анализ включает ссылку на один или несколько анализов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее.
Черточка перед или в конце химической группы ставится для удобства; химические группы могут быть изображены с или без одной или нескольких черточек, не теряя своего обычного значения. Волнистая линия, проведенная через линию в структуре указывает на точку присоединения группы, например:
о
Пунктирная линия указывает на необязательную связь. В случае, когда указаны несколько групп заместителей, точка присоединения находится в конце заместителя (например, для алкиламинокарбонила точка присоединения находится в карбонильном заместителе).
Приставка Cx-y указывает на то, что следующая группа имеет от х (например, 1) к у (например, 6) атомов углерода, один или более из которых в определенных группах (например, гетероалкиле, гетероариле, гетероарилалкиле и т. д.), может быть заменен одним или более гетероатомами или гетероатомными группами. Например, Cl-6алкил означает, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Аналогично, термин x-y-членное кольцо, где х и у представляют собой числовые диапазоны, например 3-12-членный гетероциклил, относится к кольцу, содержащему x-y атомов (например, 3-12), из которых до половины могут быть гетероатомами, такими как N, О, S, Р, и остальные представляют собой атомы углерода.
Кроме того, могут использоваться или не использоваться некоторые широко используемые альтернативные химические названия. Например, двухвалентная группа, такая двухвалентная алкильная группа, двухвалентная арильная группа и т.д., также может быть отнесена калкиленовой группе илиалкиленильной группе, или алкилильной группе, ариленовой группе или ариленильной группе, или арилильной группе, соответственно.
Алкил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного насыщенного углеводорода. Алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, такой как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), пентилы, гексилы, октилы, дектилы, и т.п. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода.
Алкенил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил), пропенил (аллил), 1-бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Если не указано иное, алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода, например, от 2 до 6 атомов углерода, например, от 2 до 4 атомов углерода.
Термин алкинил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью, и включает группы, имеющие одну тройную связь и одну двойную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С«И), пропаргил (-CH2C=CH), (Е)-пент-3-ен-1-инил и т.п. Если не указано иное, алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, например, от 2 до 4 атомов углерода.
Амино относится к -NH2. Аминогруппы могут быть также замещены, как описано в настоящем документе, например, алкилом, карбонилом или другими аминогруппами. Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной одной или двумя алкильными заместителями (например, диметиламино или пропиламино).
Арил относится к любой группе, полученной из одного или более ароматических колец, т.е., одного ароматического кольца, бициклической или полициклической кольцевой системы. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из аценафтилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, аниона циклопентадиенила, нафталина, флуорантена, флуорена, индана, перилена, феналена, фенантрена, пирена и тому подобного. Если не указано иное, арильная группа содержит от 5 до 20 атомов углерода.
Арилалкил (также аралкил) относится к любой комбинации арильной группы и алкильной группы. Арилалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из бензила, толила, диметилфенила, 2-фенилэтан-1-ила, 2-нафтилметила и т.п. Арилалкильная группа содержит от 6 до 30 атомов углерода, например, алкильная группа может содержать от 1 до 10 атомов углерода, и арильная группа может содержать от 5 до 20 атомов углерода.
- 32 031757
Мостиковое относится к кольцевому объединению, в котором несмежные атомы в кольце соединены двухвалентным заместителем, таким как алкиленильная или алкиленильная группа или один гетероатом. Хинуклидинил и адамантил являются примерами мостиковых кольцевых систем.
Циклоалкил относится к циклической алкильной и алкенильной группам. Циклоалкильная группа может содержать одно или более циклических колей, и включает конденсированные и мостиковые группы, которые являются полностью насыщенными или частично ненасыщенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, метилциклопропил (циклопропилметил), этилциклопропил, циклогексенил и т.п. Другой пример включает С5-7циклоалкенил.
Галоген и гало означают фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода, каждый заменены на галоген. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 и т.п., а также алкильные группы, такие как перфторалкил, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора.
Галоген-3-6-членный гетероциклил относится к гетероциклической группе, замещённой по атому углерода по меньшей мере одним атомом галогена, и может включать несколько атомов галогена, например как 3,3-дифторазетидинил.
Гетероалкил относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода (и любые связанные атомы водорода), каждый независимо заменены на одинаковые или различные гетероатомы или гетероатомные группы. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, N, Р, О, S и т.д. Гетероатомные группы включают, но не ограничиваются ими, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- и т.п., где R представляет собой Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарил или циклогетероалкил. Гетероалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH и т.п., где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен. Гетероалкильная группа содержит от 1 до 10 углерода и вплоть до трех гетероатомов, например, от 1 до 6 углерода и от 1 до 2 гетероатомов.
Гетероарил относится к моно- или полициклической арильной группе, в которой один или более ароматических атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами, как определено выше. Полициклические кольцевые системы включены в гетероарил и могут быть присоединены по кольцу с гетероатомом или арильному кольцу. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, бензоимидазола, бензотиофена, бензофурана, бензоксазола, бензотиазола, карбазола, карболина, циннолина, фурана, имидазола, имидазопиридина, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. Гетероарильная группа может содержать 5-14 членов, 5-10 членов или 5-6 членов.
Гетероцикл, гетероциклическая и гетероциклил относятся к насыщенным или частично ненасыщенным неароматическим кольцам или частично неароматическим многокольцевым системам с по меньшей мере одним гетероатомом или гетероатомной группой, как определено выше. Гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из азетидина, азиридина, имидазолидина, морфолина, оксирана (эпоксид), оксетана, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пиперидина, пирролидина, пирролидинона, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, дигидропиридина, тетрагидропиридина, тетрагидро-2H-тиопирана 1,1-диоксида, хинуклидина, N-бромпирролидина, N-хлорпиперидина и т.п. Гетероциклические группы также включают частично ненасыщенные кольцевые системы, содержащие одну или более двойных связей, в том числе конденсированные кольцевые системы с одним ароматическим кольцом и одним неароматическим кольцом, но не полностью ароматические кольцевые системы. Примеры включают дигидрохинолины, например, 3,4-дигидрохинолин, дигидроизохинолины, например, 1,2-дигидроизохинолин, дигидроимидазол, тетрагидроимидазол и т.д., индолин, изоиндолин, изоиндолоны (например, изоиндолин-1-он), изатин, дигидрофталазин, хинолинон, спиро [циклопропан-1,1'изоиндолин]-3'-один и т.п. Гетероциклические группы могут содержать 3-12 членов, или 3-10 членов, или 3-7 членов, или 5-6 членов.
Гидроксил и гидрокси используются взаимозаменяемо и относятся к -ОН. Оксо относится к =O. Если существуют таутомерные формы соединения, гидроксильные и оксогруппы являются взаимозаменяемыми.
Следует понимать, что комбинации химических групп могут быть использованы и будут понятны обычным специалистам в данной области техники. Например, группа гидроксиалкил будет относиться к гидроксильной группе, присоединенной к алкильной группе. Большое количество таких комбинаций может быть легко представлено. Дополнительные примеры комбинаций заместителей, используемых в настоящем документе, включают С1-6алкиламинокарбонил (например, CH3CH2NHC(O)-), ^.балкокси
- 33 031757 карбонил (например, СН3О-С(О)-), 5-7-членный гетероциклил-С1-6алкил (например, пиперазинил-СН2-), С1-6алкилсульфонил-5-7-членный гетероциклил (например, СН38(О)2-морфолинил-), 5-7-членный гетероциклил-С1-6алкокси (например, пирролидинил-О-), 5-7-членный гетероциклилокси, (4-7-членного гетероциклил)-4-7-членный гетероциклил (например, оксетанил-пирролидинил-), С3-6циклоалкиламинокарбонил (например, циклопропил-ПН-С(О)-), 5-7-членный гетероциклил-С2-6алкинил (например, И-пиперазинил-СН2С^ССН2-) и С6-10ариламинокарбонил (например, фенил-ПН-С(О)-).
Спиро относится к заместителю кольца, который соединен двумя связями по одному тому же атому углерода. Примеры спирогрупп включают 1,1-диэтилциклопентан, диметиловыйдиоксолан и 4бензил-4-метилпиперидин, где циклопентан и пиперидин, соответственно, являются спирозаместителями. Когда заместители (R-группы) взяты вместе (например, если R7 и R8 взяты вместе), они могут быть взяты вместе с одной и той же точкой присоединения с образованием спирокольца.
Фраза мета- (3) положение относительно точки присоединения кольца А относится к положению на кольце, где присоединен заместитель (например, -CN), который показан ниже стрелкой, где z представляет собой атом углерода или азота:
Аналогично, замещение по пара- (4) положению относится к присоединению заместителя в положении, указанном ниже, по отношению к точке присоединения (например, кольца В):
Точно так же, орто- или 2-положение относится к присоединению заместителя в положении, указанном ниже, по отношению к точке присоединения:
Термин фармацевтически приемлемый по отношению к веществу относится к веществу, которое, в целом, считается безопасным и подходящим для применения без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соответствуют разумному соотношению польза/риск.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают изомеры, стереоизомеры и т.п. Используемый в настоящем документе термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по расположению и конфигурации атомов. Кроме того, используемый в настоящем документе термин оптический изомер или стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Следует понимать, что заместитель может быть присоединен в хиральном центре атома углерода. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.
Термин конденсированный относится к кольцу, которое связано с соседним кольцом.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые не являются зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь.
Указанный термин используется для обозначения рацемической смеси, где это необходимо. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга.
Абсолютная стереохимия определена в соответствии с R-S системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена либо как R, либо как S. Разделённые соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены как (+) или (-), в зависимости от направления (правовращающие или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны Dлинии натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или более асимметрических центров и могут, таким образом, приводить к энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и ^)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием традиционных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может быть в Е или Z конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также включены.
- 34 031757
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть превращена в форму, которая обладает) требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., а также соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещается либо ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Кроме того, в данное определение включены аммоний и замещенные или кватернизированные соли аммония. Неограничивающий список представителей фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, обе из которых включены в настоящее описание посресдвом ссылки.
Субъект и субъекты относится к людям, домашних животным (например, собакам и кошкам), сельскохозяйственным животным (например, крупному рогатому скоту, лошадям, овцам, козам и свиньям), лабораторным животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, свиньям, карманным домашним животным, кроликам, собакам и обезьянам) и т.п.
Лечить и лечение заболевания включают следующее: (1) предотвращение или снижение риска развития заболевания, т.е. В результате чего клинические симптомы заболевания не развиваются у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или демонстрирует симптомы заболевания, (2) ингибирование заболевания, т. е. прекращение или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, т.е. регрессию заболевания или его клинических симптомов.
Эффективное количество относится к количеству, которое может быть эффективным для достижения требуемой биологической, клинической или медицинской реакции, включая количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения. Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, веса и т.д., субъекта, подлежащего лечению. Эффективное количество может включать диапазон количеств.
Соединения согласно настоящему изобретению включают их сольваты, гидраты, таутомеры, стереоизомеры и солевые формы.
Также предложены соединения, в которых от 1 до n атомов водорода присоединенных к атому углерода, могут быть замещены атомом дейтерия или D, где n означает количество атомов водорода в молекуле. Как известно в данной области техники, атом дейтерия является нерадиоактивным изотопом атома водорода. Такие соединения могут увеличивать устойчивость к метаболизму и, таким образом, могут быть полезным для увеличения периода полувыведения соединений при введении в организм млекопитающего. Смотри, например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют способами, хорошо известными в данной области техники, например, путем использования исходных веществ, в которых один или более атомов водорода заменены на дейтерий.
Фармацевтические композиции соединений формулы (I) (в том числе соединений формулы (la) (Ik)) можно вводить в виде одной или нескольких доз с помощью любого из принятых способов введения агентов, имеющих аналогичные назначения по применению, например, как описано в патентах и заявках на патент, включенных посредством ссылки, в том числе с помощью ректального, буккального, интраназального и трансдермально способа, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, посредством ингаляции, или с помощью пропитанного или покрытого устройства, такого как стент, например, или цилиндрический полимер, вставляемый в артерию.
В одном аспекте соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены перорально. Пероральное введение может быть осуществлено с помощью, например, капсул или таблеток с энтеросолюбильным покрытием. При получении фармацевтических композиций, которые включают по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или заключают в таком носителе, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, то оно может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого материала (как указано выше), который действует как переносящая среда, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, ком
- 35 031757 позиции могут быть в форме таблеток, пилюль, таблеток для рассасывания, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизирующие агенты.
Композиции, которые включают по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть получены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с использованием процедур, известных в данной области техники. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают осмотические насосные системы и растворимые системы, содержащие покрытые полимером резервуары или матричные составы лекарственное средство-полимер. Примеры систем с контролируемым высвобождением, приведены в патентах США № 3845770, 4326525, 4902514 и 5616345. Для другого состава для применения в способах согласно настоящему изобретению используют устройства трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Устройство и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. Смотри, например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, пульсирующей или доставки по необходимости фармацевтических средств.
Композиции, в некоторых вариантах реализации, могут быть получены в виде стандартной лекарственной формы. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетки, капсулы, ампулы). Указанные соединения, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам реализации для перорального введения каждая единица дозирования содержит от примерно 10 до примерно 1000 мг соединения, описанного в настоящем документе, например от примерно 50 до примерно 500 мг, например примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250 или примерно 300 мг. Согласно другим вариантам реализации для парентерального введения каждая единица дозирования содержит от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем документе. Следует понимать, однако, что фактически вводимое количество соединения обычно будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, в том числе состояния, подлежащего лечению, выбранного способа введения, конкретного вводимого соединения и его относительной активности, возраста, массы и реакцию конкретного субъекта, а также тяжести симптомов субъекта.
Согласно некоторым вариантам реализации уровни дозирования могут составлять от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела в день, например, от примерно 1 до примерно 50 мг на 1 кг, например от примерно 5 до примерно 30 мг на 1 кг. Такие уровни дозирования, в некоторых случаях, могут подходить для лечения указанных выше состояний. Согласно другим вариантам реализации уровни дозирования могут составлять от примерно 10 до примерно 2000 мг на субъекта в сутки. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с переносящей средой для получения единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Лекарственные формы могут содержать от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Частота дозирования также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению. Согласно некоторым вариантам реализации, например, для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, применяют схему приема 4 раза в день или менее. Согласно некоторым вариантам реализации применяют схему приема 1 или 2 или 3 раза в день. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения и скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания у субъекта, подвергаемого терапии.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения формулы (I) или его фармацевтически при
- 36 031757 емлемой соли. Когда указывают, что предварительные композиции являются гомогенными, активный ингредиент может быть равномерно распределен по всей композиции, так что композицию можно легко разделить на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли соединений, описанных в настоящем документе, могут быть покрыты или иным получены, чтобы обеспечить лекарственную форму, преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислых условий желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и наружный дозированный компонент, причем последний находится в виде оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, которое служит для сопротивления разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или быть задержанным при выделении. Различные вещества могут быть использованы для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, и такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Предложены наборы, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и подходящую упаковку. Согласно одному из вариантов реализации набор дополнительно содержит инструкции по применению. В одном аспекте набор включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и инструкции по применению указанных соединений для лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе.
Предложены изделия, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в подходящем контейнере. Контейнер может представлять собой виалу, банку, ампулу, предварительно заполненный шприц и емкость для внутривенного введения.
Соединения формулы (I) могут быть объединены с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Настоящее изобретение относится к способам, композициям, наборам и изделиям, в которых применяют или которые включают один или более терапевтических агентов, ингибирующих одну или более мишеней, которые относятся, прямо или косвенно, к росту клеток, пролиферации или апоптозу, для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как раковые заболевания или миелопролиферативные новообразования. Один или более терапевтических агентов представляют собой соединения или молекулы, которые представляют собой ингибитор Abl, ингибитор ACK, ингибитор А2В, ингибитор ASK, ингибитор Auroa киназы, ингибитор БТК, ингибитор BRD, ингибитор c-Kit, ингибитор с-Met, ингибитор CAK, ингибитор СаМК, ингибитор CDK, ингибитор CK, ингибитор DDR, ингибитор EGFR, ингибитор FAK, ингибитор Flt-3, ингибитор FYN, ингибитор GSK, ингибитор HCK, ингибитор HDAC, ингибитор IKK, ингибитор IDH, ингибитор IKK, ингибитор JAK, ингибитор KDR, ингибитор LCK, ингибитор LOX, ингибитор LOXL, ингибитор LYN, ингибитор ММР, ингибитор MEK, ингибитор МАРК, ингибитор NEK9, ингибитор NPM-ALK, ингибитор р38 киназы, ингибитор PDGF, PI3-киназы (PI3K), ингибитор РК, ингибитор PLK, ингибитор РК, ингибитор PYK, ингибитор SYK, ингибитор TPL2, ингибитор STK, ингибитор STAT, ингибитор SRC, ингибитор TBK, ингибитор TIE, ингибитор ТК, ингибитор VEGF, ингибитор YES, химиотерапевтический агент, иммунотерапевтический агент, радиотерапевтический агент, противоопухолевый агент, противораковый агент, антипролиферативный агент, антифиброзный агент, антиангиогенный агент, терапевтическое антитело, или любую их комбинацию. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения терапевтические агенты представляют собой соединения или молекулы, которые нацелены на Р13-киназу (PI3K), тирозинкиназу селезёнки (SYK), Янускиназу (JAK), тирозинкиназу Брутона (БТК), или любую их комбинацию, с ингибированием одной или более мишеней. Согласно некоторым вариантам реализации терапевтический агент представляет собой ингибитор PI3K5, который селективно ингибирует изоформы р 110-дельта PI3K (PI3K5). Согласно некоторым вариантам реализации терапевтические агенты представляют собой ингибитор PI3K5 и ингибитор JAK1/2.
Ингибитор JAK связывает и ингибирует один или более членов семейства JAK, в том числе JAK1, JAK2 и/или JAK3.
Соединение А может быть названо по его химическому названию: №(цианометил)-4-[2-(4морфолиноанилино)пиримидин-4-ил]бензамид, с использованием ChemDraw. Соединение А также может быть названо как CYT0387 или момелотиниб, и является селективным ингибитором JAK2 и JAK1
- 37 031757 относительно JAK3. Способы синтеза соединений формулы I и соединения А ранее были описаны в патенте США № 8486941. Указанный документ включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Дополнительные ингибиторы JAK включают, но не ограничиваются ими, руксолитиниб (INCB018424), федратиниб (SAR302503, TG101348), тофацитиниб, барицитиниб, лестауртиниб, пакритиниб (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 и NS018.
Ингибиторы PI3K ингибируют одну или более изоформ PI3KI класса, в том числе PI3Ka, PI3KP, PI3K5, PI3Ky, или любую их комбинацию.
Согласно некоторым вариантам реализации ингибитор PI3K5 представляет собой соединение В, имеющее структуру
V-NH (В).
Согласно другим вариантам реализации соединение В представляет собой преимущественно Sэнантиомер, имеющий структуру
(B)S.
^)-энантиомер соединения В может также быть назван по химическому названию соединения: (S)2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)пропил)-5-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он с использованием ChemDraw.
Согласно некоторым вариантам реализации ингибитор PI3K5 представляет собой соединение C, имеющее структуру
Согласно дополнительным вариантам реализации соединение C представляет собой преимущественно S-энантиомер, имеющий структуру
V-NH (C)S.
Указанный ^(-энантиомер соединения C может также быть назван по химическому названию соединения: (S)-2-(1-((9H-пурин-6-ил)амино)этил)-6-фтор-3-фенилхиназолин-4(3H)-он с использованием ChemDraw.
Согласно другому варианту реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение D, имею щее структуру
- 38 031757
'н (D).
Согласно дополнительным вариантам реализации соединение D представляет собой преимущественно S-энантиомер, имеющий структуру
'н (D)S.
Указанный (^)-энантиомер Соединения D может также быть назван по химическому названию соединения: (S)-2-(1 -((9Н-пурин-6-ил)амино)этил)-3-(2,6-дифторфенил)хиназолин-4(3Н)-он с использованием ChemDraw.
Согласно другому варианту реализации ингибитор PI3K представляет собой соединение Е, может быть названо по химическому названию соединения: ^)-4-амино-6-((1-(5-хлор-4-оксо-3-фенил-3,4дигидрохиназолин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил с использованием ChemDraw. Согласно некоторым другим вариантам реализации ингибитор PI3K включает соединения, описанные в предварительной заявке на патент США № 61/543176, 61/581528; 61/745429; 61/745437 и 61/835333. Указанные документы включены в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Соединения В, С, D и Е являются ингибиторами PI3K6, селективно ингибирующими p1106 PI3K по сравнению с другими изоформами PI3K. Способы синтеза указанных соединений формулы II, Соединений В, С, D и Е, ранее описаны в патенте США № 7932260 или предварительной заявке на патент США № 61/581528. Указанные документы включены в настоящее описание посредством ссылки во всей пол ноте.
Дополнительные ингибиторы PI3K включают, но не ограничиваются ими, XL147, BKM120, GDC0941, BAY80-6946, РХ-866, CH5132799, XL756, BEZ235 и GDC-0980, вортманнин, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, бупарлисиб, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114 и ZSTK474.
Ингибитор SYK включает, но не ограничивается ими, 6-(Ш-индазол-6-ил)<№-(4морфолинофенил)имидазо[1,2щ]пиразин-8-амин, R406 (таматиниб), R788 (фостаматиниб), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 АА, R112 или R343, или его фармацевтически приемлемую соль. См. Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446. Согласно одному из вариантов реализации ингибитор Syk представляет собой 6-(Ш-индазол-6-ил)-№-(4-морфолинофенил)имидазо[1,2а]пиразин-8-амин, как описано в патенте США № 8450321.
Согласно различным вариантам реализации соединения формулы (I) могут быть объединены с одним или более ингибиторами IDO1. Согласно одному из вариантов реализации ингибитор IDO1 представляет собой INCB24360, имеющий структуру он /
Согласно другому варианту реализации ингибитор IDO1 представляет собой NLG-919, имеющий следующую структуру:
Согласно другому варианту реализации ингибитор IDO1 представляет собой индоксимод, имеющий следующую структуру:
- 39 031757
I
Согласно другому варианту реализации предложено соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, например, одним или более дополнительными терапевтическими агентами из приведенного выше перечня дополнительных терапевтических средств, для применения: в терапии; способе лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TBK1, такое как рак; способе лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование IKKe; способе лечения субъекта, страдающего от RAS-зависимого/мутантного рака, такого как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, AML и меланома; способе лечения субъекта, страдающего от рака груди или яичников; способе лечения пациента, страдающего от рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR; или способе лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза; или способе лечения субъекта, страдающего от рака.
Согласно другому варианту реализации предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, например, одним или более дополнительными терапевтическими агентами из приведенного выше перечня дополнительных терапевтических средств, для получения лекарственного средства для: терапии; лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TBK1, такое как рак; лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование IKKe; лечения субъекта, страдающего от RAS-зависимого/мутантного рака, такого как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, AML и меланома; лечения субъекта, страдающего от рака груди или яичников; лечения пациента, страдающего от рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR; или способе лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза; или лечения субъекта, страдающего от рака.
Согласно одному из вариантов реализации указанные выше комбинации включают один дополнительный терапевтический агент, например, один дополнительный терапевтический агент, выбранный из дополнительных терапевтических агентов, перечисленных выше.
Согласно другому варианту реализации предложен продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более дополнительных терапевтических агентов, таких как один или более дополнительных терапевтических агентов, перечисленных выше, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Синтез некоторых соединений и промежуточных соединений, используемых для получения соединений, подробно описан в следующих разделах. Номера примеров указаны для удобства.
Все операции, связанные с использованием материалов, чувствительных к влаге и/или кислороду, были проведены в атмосфере сухого азота в предварительно высушенный стеклянной посуде. Если не указано иное, материалы были получены из коммерчески доступных источников и их использовали без дополнительной очистки.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на резонансном спектрометре Varian 400 МГц. Химические сдвиги 1H ЯМР приведены в частях на миллион (δ) в области слабого поля относительно тетраметилсилана (ТМС) с использованием ТМС или остаточного сигнала растворителя (CHCl3 = δ 7,24, ДМСО = δ 2,50) в качестве внутреннего стандарта. Информация 1H ЯМР приведена в следующем формате: мультиплетность (s, синглет, d, дублет, t, триплет, q, квартет, т, мультиплет), констант взаимодействия (J) в герцах, число протонов. Префикс арр иногда применяется в тех случаях, когда истинная мультиплетность сигнала не разделена и br указывает, что интересующий расширен.
Соединения были названы с использованием ChemBioDraw Ultra Version 12.0.
Когда получение исходных веществ не описано, соединения известны или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области техники, или как описано в примерах. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что методики синтеза, описанные в настоящем документе, являются только иллюстративными для способов получения соединений, описанных в настоящем документе, и могут быть использованы другие известные способы и варианты способов, описанных в настоящем документе. Способы или признаки, описанные в различных примерах, могут быть объединены или адаптированы различными способами, чтобы обеспечить дополнительные способы получения соединений, описанных в настоящем документе.
- 40 031757
Примеры
Способы получения новых соединений, описанных в настоящем документе, будут понятны для специалистов в данной области техники, руководствуясь подходящими процедурами, которые описаны, например, в схемах реакции документе.
и примерах, приведенных ниже, и в ссылках, цитированных в настоящем
На схеме 1 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп R1 с получением промежуточных соединений 1-2, которые подвергают другой катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп A1 с получением конечных соединений типа 1-3.
Общая схема 2
I
Н-р : ArSO2CI
R1
Реакция кросс-сочетания, катализируемая
R1-X
Защита
X:
. С| Вг Основ. Н-р NaH, NaOH 2-1 PG -N металлом, например 22 Сузуки 2-3
А1-Х R\ А Снятие защиты , : r( ;
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки А1^ V Н-р ТФУ , Cs2CO3, HF ί
2-4 2-5
На схеме 2 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с защиты (SEM-Cl или ArSO2Cl, основание, например, NaH или NaOH) азаиндольных промежуточных соединений 2-1, с получением защищенного промежуточного соединения 2-2. В результате катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) промежуточного соединения 2-2 группами R1 получают промежуточные соединения 2-3, которые подвергают другой катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп А1 с получением промежуточных соединений 2-4. Снятие защитной группы, такой как группа SEM (например, ТФУ/тепло или TBAF) или группы ArSO2 (например, ТФУ или Cs2CO3) приводит к конечным соединениям типа 2-5.
Общая схема 3
йодирование
I) Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
На схеме 3 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с защиты (SEM-Cl или ArSO2Cl, основание, например, NaH или NaOH) азаиндольных промежуточных соединений 3-1, с получением защищенного промежуточного соединения 3-2. В результате катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) промежуточного соединения 3-2 группами А1 получают промежуточные соединения 3-3. В результате галогенирования (йодирования с помощью 12, LDA) получают йодпромежуточное соединение 3-4, которое подвергают катализируемой металлом реакции кросссочетания (например, Сузуки) группами R1 с получением промежуточных соединений 3-5. Снятие защитной группы SEM (например, ТФУ/тепло или TBAF) или группы ArSO2 (например, ТФУ или Cs2CO3)
- 41 031757
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, н-р
Сузуки приводит к конечным соединениям типа 3-6.
Общая схема 4
I
RrX
Защита
H-p : ArSO2CI
NaH, NaOH
IJ Реакция кросс-сочетания катализируемая металлом, например Сузуки
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
На схеме 4 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с защиты (SEM-Cl или ArSO2Cl, основание, например, NaH или NaOH) азаиндольных промежуточных соединений 4-1 с получением защищенного промежуточного соединения 4-2. В результате катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) промежуточного соединения 4-2 группами R1 получают промежуточные соединения 4-3. В результате превращения галогена (X = Cl, Br) в боронат или бороновую кислоту с использованием металлического катализатора (например, Pd(Cl2(PPh3)2, основание: KOAc, растворитель: диоксан) получают промежуточное соединение 4-4, которое подвергают катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) группами А1 с получением промежуточных соединений 45. Снятие защитной группы SEM (например, ТФУ/тепло или TBAF) или группы ArSO2 (например, ТФУ или Cs2CO3) приводит к конечным соединениям типа 4-6.
Общая схема 5
R1-X Ri А1-Х
Реакция кросс-сочетания,
Реакция кросс-сочетания, катализируемая
катализируемая СГ N металлом,например
металлом, например Сузуки
Сузуки 5-2
На схеме 5 показан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп R1 с получением промежуточных соединений 5-2, которые подвергают другой катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп A1 с получением конечных соединений типа 5-3.
Общая схема 6
Н-Р : ArSO2CI
Защита
Основ. Н-р NaH NaQH
6-1
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
R1-X
А1-Х
Н-р ТФУ ,
Cs2CO3, HF
6-5
Реакция кросс-сочетания, катализируемая
Снятие защиты металлом, например
Сузуки 6-4
На схеме 6 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с защиты (SEM-Cl или ArSO2Cl, основание, например, NaH или NaOH) 4-хлор-6-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинового промежуточного соединения 6-1 с получением защищенного промежуточного соединения 6-2. В результате катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) промежуточного соединения 6-2 группами R1 получают промежуточные соединения 6-3, которые подвергают другой катализируемой металлом реакции кросс-сочетания (например, Сузуки) групп А1 с получением промежуточных соединений 6-4. Снятие защитной группы SEM (например, ТФУ/тепло или TBAF) или группы ArSO2 (например, ТФУ или Cs2CO3) приводит к конечным соединениям типа 6-5.
- 42 031757
N Реакция кросссочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
Общая схема 7
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, например Сузуки
Снятие защиты
На схеме 7 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с сочетания соответствующей кислоты с 4-галогенпиридин-2,3-диамином 7-1 (например, 4-хлорпиридин-2,3-диамином или
4-бромпиридин-2,3-диамином, например, HATU или POCl3, например, ДМФА, ацетонитрил в качестве растворителей, например, основание: DIPEA или NMM) с получением промежуточного соединения 7-2, которое подвергают катализируемым металлом реакциям кросс-сочетания (например, Сузуки) групп А1 с получением конечных соединений типа 7-3.
На схеме 7 также описан общий синтез соединений согласно изобретению с защитой промежуточного соединения 7-2 (SEM-Cl, основание, например, K2CO3) с получением смеси промежуточных соединений 7-4 и 7-5. Введение групп A1 в условиях катализируемого металлом сочетания (например, Сузуки) получают смесь промежуточных соединений 7-6 и 7-7. Снятие защитной группы SEM (например, ТФУ/тепло или HF) приводит к конечным соединениям типа 7-8.
Общая схема 8
R1 А1-Х У-NH __________________». N N
Реакция кросс-сочетания, катализируемая металлом, А1 N например Сузуки
8-3
На схеме 8 описан общий синтез соединений согласно изобретению, начиная с сочетания соответствующей кислоты с 6-хлорпиримидин-4,5-диамином (например, HATU или POCl3, например, ДМФА, ацетонитрил в качестве растворителей, например, основание: DIPEA или NMM) с получением промежуточного соединения 8-2, которое подвергают катализируемым металлом реакциям кросс-сочетания (например, Сузуки) групп А1 с получением конечных соединений типа 8-3.
Промежуточное соединение А: 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензониΊрил
Стадия 1. 4-Бром-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин (10 г, 51 ммоль) суспендировали в смеси дихлорметана (200 мл) и 1,4-диоксана (70 мл) и обрабатывали 50% мас./мас., водным раствором гидроксида натрия (15 мл), с последующей обработкой бисульфатом тетра-н-бутиламмония. Смесь интенсивно перемешивали и охлаждали на бане лед-вода, в то время как по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (9,6 мл, 76 ммоль). Реакционную смесь оставляли интенсивно перемешиваться в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и полученное твердое вещество растирали с водой (приблизительно 100 мл), с последующим растиранием с метанолом (приблизительно 50 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением требуемого продукта.
ЖХМС-ESh (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H9BrN2O2S: 337,0; обнаружено: 337,3.
Стадия 2. Смесь 4-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (5,0 г, 15 ммоль), 2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (5,4 г, 16 ммоль), комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,55 г, 0,74 ммоль), и карбоната натрия (3,1 г, 30 ммоль) в 1,4-диоксанах (130 мл) и воды (40 мл) нагревали в течение приблизительно 5 ч при 115°С на нагревающем блоке. После охлаждения до комнатной темпе- 43 031757 ратуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-йод-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H2iN3O4S: 460,1; обнаружено: 460,2.
Стадия 3. Раствор диизопропиламина (1,1 мл, 7,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) в атмосфере аргона охлаждали на бане твердый CO^^rom Раствор н-бутиллития (2,5 М в гексанах, 2,7 мл, 6,7 ммоль) добавляли по каплям через шприц. Смесь переносили в баню лед-вода и перемешивали 15 мин до повторного охлаждения в бане ^^ацетон. Раствор 5-(1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (1,4 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям. После одного часа перемешивания при -78°C, раствор йода (2,3 г, 9,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по каплям через шприц. Смесь оставляли перемешиваться в охлаждающей бане в течение 15 мин после добавления I2, после чего удаляли баню с восстановленим комнатной температуры. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали каждым по одному разу 10% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические вещества сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H20IN3O4S: 586,0; обнаружено: 586,1.
Промежуточное соединение В: трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксилат
Стадия 1. 5-бром-2-гидроксибензонитрил (45 г, 0,23 моль) в безводном ТГФ (1000 мл) объединяли с трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом (55 г, 0,27 моль), PPh3 (70,7 г, 0,27 моль), с последующим добавлением DEAD (47,7 г, 0,27 моль) при кт. Смесь перемешивали при кт. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА = 20/1-10/1) с получением трет-бутил-4-(4-бром-2цианофенокси)пиперидин-1-карбоксилата.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,67 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,88 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Стадия 2. К раствору трет-бутил-4-(4-бром-2-цианофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (46,7 г, 0,12 моль) в диоксане (1000 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (4,4 г, 6 ммоль), (Bpin)2 (37,5 г, 0,14 моль) и KOAc (35,3 г, 0,36 моль). После перемешивания при 80°C в течение 20 ч в атмосфере N2, смесь фильтровали с удалением KOAc, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали дважды с помощью колоночной хроматографии (РЕ/ЕА = 20/1 до 10/1) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 4H), 1,59 (s, 9H), 1,47-1,34 (m, 12H).
Промежуточное соединение С: ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1 -карбоксилат
>=° о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной получению промежуточного соединения В с использованием ^)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
- 44 031757
Промежуточное соединение D: ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат
>=о о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной получению промежуточного соединения В с использованием ^)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата на стадии 1.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).
Промежуточное соединение Е: 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрил
Стадия 1. К раствору циклопропилметанола (2,7 г, 38 ммоль, 1,52 экв.) в сухом ДМФА (100 мл), гидрида натрия, 60% суспензия в масле (1,5 г, 38 ммоль, 1,52 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Через 30 мин при 0°C добавляли 5-бром-2-фторбензонитрил (5 г, 25 ммоль, 1 экв.) в сухом ДМФА (20 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь смешивали с ледяной водой и этилацетатом. Органические фазы промывали с водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=30:1) с получением 5-бром-2-(циклопропилметокси)бензонитрила.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,92 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,26-1,33 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H).
Стадия 2. Раствор 5-бром-2-(циклопропилметокси)бензонитрила (36 г, 0,144 моль, 1 экв.) в 1,4 диоксане (600 мл) дегазировали в течение 10 мин, затем (Bpin)2 (40,2 г, 0,156 моль, 1,08 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (2,64 г, 3,6 ммоль, 0,025 экв.), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (1,98 г, 3,6 ммоль, 0,025 экв.) и ацетат калия (28,2 г, 0,288 моль) добавляли при комнатной температуре и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь смешивали с ледяной водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили с сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3): δ 8,01 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,96 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,28-1,34 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,38-0,42 (m, 2H).
Промежуточное соединение F: 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрил
N
Стадия 1. К тетрагидропиранолу (30,0 г, 294 ммоль) в ДМФА (400 мл) при 0°C добавляли NaH (19,6 г, 294 ммоль). 5-бром-2-фторбензонитрил (49,0 г, 245 ммоль) добавляли по каплям в виде раствора в ДМФА (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и гасили путем выливания реакционной смеси в H2O. Осадок фильтровали и сушили в вакууме до 5-бром-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила, который далее использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. К 5-бром-2-тетрагидропиран-4-илоксибензонитрилу (57 г, 202 ммоль) в диоксане (550 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (65 г, 256 ммоль), KOAc (50,4 г, 606 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (6,3 г, 10
- 45 031757 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток гасили Н2О (500 мл), с последующей экстракцией EtOAc (3x1000 мл). Водный и органические слои разделяли. Органический слой промывали водн. насыщенным NaCl и сушили (Na2SO4). В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-100%, EtOAc в гексанах) получали указанное в заголовке соединение.
Л ЯМР (CDCl3): δ 8,02 (d, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
Промежуточное соединение G. Получение 6-бром-3-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)пиколинонитрила
Стадия 1. 3-Гидроксипиколинонитрил (12,5 г, 104 ммоль) брали в 160 мл ацетонитрила и 30 мл воды. При интенсивном перемешивании раствор охлаждали до -10°C и обрабатывали Nбромсукцинимидом (18,5 г, 104 ммоль) порциями за 2 ч, затем оставляли перемешиваться при кт в течение 16 ч. Раствор разбавляли EtOAc (700 мл), промывали 5% LiCl (3-раза). Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением неочищенного 6-бром-3-гидроксипиколинонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C6H4BrN2O2: 198,9, 200,9; обнаружено: 199,0, 201,0.
Стадия 2. Раствор 6-бром-3-гидроксипиколинонитрила (3,5 г, 7,6 ммоль) 5,8 г, 35 ммоль) в 50 мл ДМФА обрабатывали карбонатом калия (7,29 г, 53 ммоль) и йодидом натрия (0,262 г, 0,20 ммоль) и нагревали до 85°C в течение 18 ч. Охлаждали до кт и разбавляли EtOAc и водой. Органический слой промывали 5% LiCl. Органические слои объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-бром-3((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрила.
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для C11H12BrN2O2: 283,0, 285,0; обнаружено: 282,8, 284,7.
Промежуточное соединение Н. Получение 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрила
5-Бром-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)никотинонитрил (1,5 г, 5,3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,35 г, 5,3 ммоль) ацетат калия (1,6 г, 16 ммоль) и комплекс [1,1бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(И) с дихлорметаном (162 мг, 0,27 ммоль) брали в 30 мл диоксана и нагревали до 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до кт смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрила.
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H23BN2O4: 331,2; обнаружено: 330,9.
Пример 1: получение 5-(2-(3,4-диметоксифенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,171 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (1,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (59 мг, 0,427 ммоль) и 2-(3,4-диметоксифенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (68 мг, 0,257 ммоль), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли EtOAc и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органическую фазу отделяли и сушили над безводным MgSO4. После фильтрации твердых веществ и выпаривания в вакууме, полученный маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(3,4-диметоксифенил )-1
- 46 031757 (фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H29N3O6S: 596,2; обнаружено: 596,4.
Стадия 2. Смесь 5-(2-(3,4-диметоксифенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100,0 мг, 0,169 ммоль) и 10% водного раствора NaOH (1,7 мл) в абс. EtOH (3,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и остаток растворяли в небольшом количестве EtOAc. Появившийся осадок отфильтровывали с получением 5-(2-(3,4диметоксифенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 12,24 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 7,62-7,47 (m, 3h), 7,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,11-6,97 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53-3,58 (m, 2h), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H25N3O4: 456,2; обнаружено: 456,2.
Пример 2: получение 5-(2-(4-(морфолинометил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,171 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (1,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (59 мг, 0,427 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)морфолин (78 мг, 0,256 ммоль), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-(морфолинометил)фенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H34N4O5S: 635,2; обнаружено: 635,5.
Стадия 2. Смесь 5-(2-(4-(морфолинометил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (95 мг, 0.15 ммоль) и 10-процентного водного раствора NaOH (1,7 мл) в абс. EtOH (3,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4(морфолинометил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 12,27 (s, 1Н), 8,25 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,99-7,86 (m, 2Н), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1н), 7,38 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,92 (m, 1Н), 3,96-3,81 (m, 2Н), 3,64-3,51 (m, 6Н), 3,48 (s, 2Н), 2,36 (t, J=4,6 Гц, 4н), 2,13-1,96 (m, 2Н), 1,70 (m, 2н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H30N4O3: 495,2; обнаружено: 495,1.
Пример 3: получение 5-(2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,171 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (1,5 мл, 4/1) предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (59 мг, 0,43 ммоль) и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5
- 47 031757 тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (54 мг, 0,257 ммоль), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха; остаток растирали с EtOH и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества CH2Cl2. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-1-(фенилсульфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
’ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H27N3O5S: 542,2; обнаружено: 542,2.
Стадия 2. Смесь 5-(2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (88,0 мг, 0.162 ммоль) и 10-процентного водного раствора NaOH (1,7 мл) в абс. EtOH (3,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(3,6дигидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 11,95 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,14-7,92 (m, 2H), 7,69-7,41 (m, 3H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,74-6,44 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,98-3,70 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 2,17-1,89 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H23N3O3: 402,2; обнаружено: 402,2.
Пример 4: получение трет-бутил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата
Стадия 1. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (300 мг, 0,512 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (4,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (177 мг, 1,28 ммоль) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (238 мг, 0,77 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха; остаток растирали с EtOH и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества CH2Cl2. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H36N4O6S:641,2; обнаружено: 641,1.
Стадия 2. Смесь трет-бутил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (320 мг, 0,499 ммоль) и 10% водного раствора NaOH (4 мл) в абс. EtOH (8,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и разбавляли водой (25 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали ДХМ. Органические экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 8,34-8,11 (m, 1H), 8,12-7,90 (m, 1H), 7,70-7,40 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,39-6,21 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,76-3,39 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,53-1,25 (m, 9H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H32N4O4: 501,2; обнаружено: 501,1.
Пример 5: получение 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила
- 48 031757
I °
Раствор трет-бутил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1H-пирроло[2,3b]пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (70 мг, 0,14 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) и трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,09 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16-7,93 (m, 2H),
(m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H24N4O2: 401,2; обнаружено: 401,1.
Пример 6: 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил •о
N-N
NH
Стадия 1. Получение 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила (0,33 г, 0,56 ммоль), 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-Ш-пиразола (Synthonix, 0,17 г, 0,67 ммоль), карбоната цезия (0,46 г, 1,4 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в течение ночи на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H27N5O5S: 582,2; обнаружено: 582,5.
Стадия 2. Получение 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
5-(2-(1-(Оксетан-3-ил)-Ш-пиразол-4-ил)- ЩфенилсульфонилДШ-пирролоРД-ЭДпиридинД-ил)^((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,31 г, 0,54 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,53 г, 1,6 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-70% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-Ш-пиразол4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H23N5O3: 442,2; обнаружено: 442,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 12,32 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,95 (d, J=1,9 Гц,
1H), 5,67 (m, 1H), 5,05-4,92 (m, 5H), 3,93 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Пример 7: 5-(2-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил о
Стадия 1. Получение 5-(1-(фенилсульфонил)-2-(пиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (0,37 г, 0,62 ммоль), пиридин-3борной кислоты (0,09 г, 0,75 ммоль), карбоната цезия (0,51 г, 1,6 ммоль) и дихлорида бис
- 49 031757 (трифенилфосфин)палладия(П) (0,03 г, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл), нагревали в течение 2 ч на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-Е81+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H24N4O4S: 537,2; обнаружено: 537,5.
Стадия 2. Получение 5-(2-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(1-(фенилсульфонил)-2-(пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,28 г, 0,53 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,51 г, 1,6 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-65% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 5-(2-(пиридин-3-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESL (m/z): [М+Н]+ вычислено для C24H20N4O2: 397,2; обнаружено: 397,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,67 (s, 1Н), 9,38 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 8,72-8,69 (m, 2Н), 8,40 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,22 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,15 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,1, 5,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,33 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,99 (tt, J=7,8, 3,8 Гц, 1Н), 3,94 (m, 2Н), 3,62 (m, 2Н), 2,33-1,91 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н).
Пример 8: 5-(2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение 3-(4-бромфенил)оксетан-3-ола: n-BuLi (Aldrich, 1,6 М в гексанах, 2,9 мл, 4,6 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 1-бром-4-йодбензола (1,3 г, 4,6 ммоль) в пентане (14 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Белый осадок оставляли осаждаться. Пентан удаляли с помощью пипетки. Твердое вещество разбавляли пентаном (14 мл) и затем добавляли к раствору 3-оксетанона (0,63 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (14 мл), который охлаждали на бане лед-вода. Полученную суспензию перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре. Смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Добавляли этилацетат и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Воскообразное твердое вещество брали в минимальном количестве дихлорметана и осаждали гексанами. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексанами с получением требуемого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 7,77-7,47 (m, 4Н), 6,49 (s, 1Н), 4,80 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 4,68 (d, J=6,5 Гц, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-(2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: смесь 3-(4-бромфенил)оксетан-3-ола (0,22 г, 0,97 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,32 г, 1,3 ммоль), ацетата калия (0,29 г, 2,9 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) сдихлорметаном (0,04 г, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в течение ночи при 85°C. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь загружали 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,25 г, 0,43 ммоль), карбонат цезия (0,35 г, 1,1 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) дихлорид (0,02 г, 0,03 ммоль) и воду (2 мл). Смесь нагревали в течение 30 мин на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESF (m/z): [М+Н]+ вычислено для Cs^^NsOeS: 608,2; обнаружено: 608,2.
Стадия 3. Получение 5-(2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(2-(4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,22 г, 0,36 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,35 г, 1,1 ммоль) с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-65% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с
- 50 031757 получением 5-(2-(4-(3-гидроксиоксетан-3 -ил)фенил)-1 H-пирроло [2,3 -b] пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C8H25N3C4: 468,2; обнаружено: 468,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,45 (s, 1H), 8,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,21 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,08 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,30 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,98 (tt, J=8,0, 4,0 Гц, 1h), 4,84 (d, J=6,5 Гц, 2H), 4,77 (d, J=6,5 Гц, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Пример 9: 5-(2-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата
Смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила (0,29 г, 0,50 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (PharmaBlock, 0,21 г, 0,60 ммоль), карбоната цезия (0,41 г, 1,2 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в течение ночи на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H36N6O6S: 681,2; обнаружено: 681,2.
Стадия 2. Получение трет-бутил-3-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата: трет-бутил-3-(4-(4-(3-циано-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,28 г, 0,42 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,41 г, 1,3 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C3oH32N6O4: 541,3; обнаружено: 541,2.
Стадия 3. Получение 5-(2-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила. Концентрированный остаток (предположительно 0,42 ммоль) брали в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,6 мл). Смесь оставляли отстояться в течение ночи при комнатной температуре до концентрирования и очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(1-(азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H24N6O2: 441,2; обнаружено: 441,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,18 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,09 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1h), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,89 (s, 1Н), 5,39 (р, J=7,4 Гц, 1Н), 4,97 (tt, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,22 (d, J=7,4 Гц, 4Н), 3,93 (m, 2Н), 3,61 (m, 2Н), 2,09 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н).
Пример 10: 5-(2-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила (0,27 г, 0,46 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Combi-Blocks, 0,21 г, 0,55 ммоль), карбоната цезия
- 51 031757 (0,38 г, 1,2 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в течение ночи на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C38H40N6O6S: 709,3; обнаружено: 709,2.
Стадия 2. Получение трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Hпирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата: трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-1Hпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,29 г, 0,41 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,40 г, 1,2 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H36N6O4: 569,3; обнаружено: 569,4.
Стадия 3. Получение 5-(2-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила. Концентрированный остаток (предположительно 0,41 ммоль) брали в дихлорметан (5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл). Смесь оставляли отстояться в течение ночи при комнатной температуре до концентрирования и очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(1-(пиперидин-4-ил)-Ш-пиразол-4-ил)-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H28N6O2: 469,2; обнаружено: 469,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,16 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,89 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,97 (tt, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 4,59 (tt, J=10,9, 4,2 Гц, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,24-2,04 (m, 4H), 1,76 (m, 2H).
Пример 11: 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (0,33 г, 0,56 ммоль), пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-борной кислоты (0,15 г, 0,68 ммоль), карбоната цезия (0,46 г, 1,4 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл), нагревали в течение одного часа на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H25N5O4S: 552,2; обнаружено: 552,2.
Стадия 2. Получение 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,38 г, 0,50 ммоль) брали в 1,4диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-50% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 5-(2-(6аминопиридин-3-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H2iN5O2: 412,2; обнаружено: 412,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,42 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,34 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,20 (bs, 2H), 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,98 (tt, J=7,8, 3,8 Гц, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Пример 12: 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3ЦпиридинЛ-иДбензонитрил
- 52 031757
Стадия 1. Получение 5-бром-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)бензонитрила: раствор 3-метил-3оксетанеметанола (Aldrich, 2,0 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивали на бане ледвода в атмосфере аргона. Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,78 г, 20 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем охлаждающую баню удаляли. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли через шприц 5-бром-2фторбензонитрил (4,7 г, 24 ммоль) в виде раствора в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 8 ч на 50°С блоке и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду и полученную суспензию экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали по одному разу водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C12H12BrNO2: 282,0; обнаружено: 281,9.
Стадия 2. Получение 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрила: смесь 5-бром-2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)бензонитрила (0,17 г, 0,59 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,19 г, 0,76 ммоль), ацетата калия (0,17 г, 1,8 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали в течение 30 мин при 85°С. Анализ аликвоты реакционной смеси с помощью ЖХ/МС подтвердил израсходование исходного вещества и присутствие требуемого продукта. Реакционную смесь переносили далее без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H24BNO4: 330,2; обнаружено: 330,0.
Стадия 3. Получение 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонилГШ-пирролоРЭ-ЭДпиридин^-ил^ензонитрила: В реакционную смесь, содержащую 2((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (предположительно 0,59 ммоль), загружали 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2ил)фенил)морфолин (0,07 г, 0,14 ммоль), карбонат цезия (0,14 г, 0,43 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,005 г, 0,007 ммоль) и водой (1 мл). Смесь нагревали в течение ночи на 85°С блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H32N4O5S: 621,2; обнаружено: 621,1.
Стадия 4. Получение 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3ЭДпиридин^-ил^ензонитрила: 2-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонилГШ-пирролоРЭ-ЭДпиридин^-ил^ензонитрил (0,09 г, 0,14 ммоль) брали в 1,4диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,14 г, 0,43 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-75% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 2-((3метилоксетан-3-ил)метокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H28N4O3: 481,2; обнаружено: 481,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 12,33 (s, 1Н), 8,27 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,07 (m, 3H), 4,60 (d, J=5,9 Гц, 2H), 4,40 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,80 (dd, J=6,1, 3,6 Гц, 4H), 3,24 (dd, J=5,9, 3,7 Гц, 4H), 1,48 (s, 3H).
Пример 13: 5-(2-(4-морфолинофенил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(2-оксопирролидин-1 ил)бензонитрил
- 53 031757
Стадия 1. Получение №(4-бром-2-цианофенил)-4-хлорбутанамида: к раствору 2-амино-5бромбензонитрила (1,5 г, 7,6 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли по каплям 4-хлорбутаноилхлорид (1,0 мл, 9,1 ммоль) при 0°C. Баню лед-вода оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток анализировали с помощью ЖХ/МС, подтвердившей присутствие №(4-бром-2-цианофенил)-4хлорбутанамида, и переносили далее без дополнительной очистки.
ЖХМС-ЕБ1+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C11H10BrClN2O: 303,0; обнаружено: 303,0.
Стадия 2. Получение 5-бром-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила: к раствору неочищенного N(4-бром-2-цианофенил)-4-хлорбутанамида (предположительно 7,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,61 г, 15 ммоль) при 0°C, и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (приблизительно 5 мл) и выливали в воду. Смесь экстрагировали этил ацетатом. Органические слои объединяли и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого продукта.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C11H9BrN2O: 265,0; обнаружено: 265,1.
Стадия 3. Получение (3-циано-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)борной кислоты: смесь 5-бром-2(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила (0,19 г, 0,70 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,36 г, 1,4 ммоль), ацетата калия (0,21 г, 2,1 ммоль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) сдихлорметаном (0,03 г, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали в течение ночи при 85°C. Анализ аликвоты реакционной смеси с помощью ЖХ/МС подтвердил израсходование исходного вещества и присутствие требуемого продукта. Реакционную смесь переносили далее без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C11H11BN2O3: 231,1; обнаружено: 231,4.
Стадия 4. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрила: к смеси 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (0,09 г, 0,17 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (0,006 г, 0,009 ммоль) добавляли реакционную смесь, содержащую (3-циано-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)борной кислоты (предположительно 0,70 ммоль), промывку 1,4-диоксана (3 мл) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2 мл). Смесь нагревали в течение ночи в течение 3 ч при 90°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H29N5O4S: 604,2; обнаружено: 604,2.
Стадия 5. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(2оксопирролидин-1-ил)бензонитрила: 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензонитрил (0,08 г, 0,14 ммоль) брали в 1,4-диоксанах (2 мл) в микроволновой виале. Добавляли карбонат цезия (0,13 г, 0,41 ммоль), с последующим добавлением 2,2,2-трифторэтанола (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе Biotage в течение 30 мин при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью метанол/дихлорметан и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,37 (s, 1H), 8,32-8,30 (m, 2H), 8,26 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,11-7,07 (m, 3H), 3,99 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,24 (m, 2H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H25N5O2: 464,2; обнаружено: 464,4.
Пример 14: получение ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрила
- 54 031757
Вос
Стадия 1. 4-Бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (4,50 г, 9,72 ммоль) и 4-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин (2,81 г, 9,72 ммоль) брали в 55 мл диоксана в 250-мл круглодонной колбе. Колбу вакуумировали и интенсивно перемешивали в вакууме в течение 5 мин. бис-(Трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид (479 мг, 0,68 ммоль) и 1N NaHCO3 (19,4 мл, 19,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли 100 мл EtOAc. После 5 мин интенсивного перемешивания смесь фильтровали через Целит® и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-(4-(4-бром-1(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESU (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H20BrN3O3S: 498,0, 500,0; обнаружено: 498,1, 500,0.
Стадия 2. 4-(4-(4-Бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)фенил)морфолин (1,028 г, 2,06 ммоль) и ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат (0,94 г, 2,27 ммоль) брали в 20 мл MeCN и обрабатывали комплексом [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с CH2Cl2 (0,14 г, 0,17 ммоль), 2N Na2CO3 (3,44 мл, 6,88 ммоль) и 1N NaHCO3 (0,859 мл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением (R)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESU (m/z): [M+H]+ вычислено для C39H39N5O6S: 706,3; обнаружено: 706,6.
Стадия 3. Раствор ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (162 мг, 0,234 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 и 10 мл ТФУ. После перемешивания 30 мин при кт реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли между EtOAc и 2N Na2CO3. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила.
ЖХМС-ESk (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31N5O4S: 606,2; обнаружено: 606,5.
Стадия 4. В подходящего размера микроволновой виале раствор ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (0,14 г, 0,23 ммоль) и 2N LiOH (0,29 мл, 0,58 ммоль) в 2 мл ТГФ нагревали при 100°C в течение 2ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ДХМ, сушили с сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением (Е)-5-(2-(4-морфо.1инофени.1)-111-11ирро.1о|2,3-Ь|ииридин4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрил в виде соли трифторуксусной кислоты.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,18 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,71
- 55 031757 (m, 1H), 2,27 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O2: 466,2; обнаружено: 466,4.
Пример 15: получение ^)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4морфолинофенил)-1 H-пирроло[2,3-b] пиридин-4-ил)бензонитрила
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 6-Щ)-5-(2-(4-морфолинофенил)1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрил (100 мг, 0,165 ммоль), гидроксиуксусную кислоту(38 мг, 0,495 ммоль), HATU (75 мг, 0,198 ммоль), TEA (0,046 мл, 0,33 ммоль) и ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои промывали 1N лимонной кислотой, бикарбонатом натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3ил^кси^-р-^-морфолинофенил^Дфенилсульфонил^Ш-пирролоРЭ-Ьриридин^-ил^ензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H33N5O6S: 664,2; обнаружено: 664,5.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале смесь (R)-2-((1-(2гидроксиацетил )пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила (107 мг, 0,16 ммоль) и 2N NaOH (0,161 мл, 0,322 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4морфолинофенил^Ш-пирролоРД-Ьриридин^-ил^ензонитрила в виде соли трифторуксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,17 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,93 (m, 3H), 5,39 (s, 1H, ротамер 1), 5,32 (s, 1H, ротамер 2), 4,13-3,93 (m, 2H), 3,81 (dd, J=12,1, 4,4 Гц, 1H), 3,74 (t, J=4,9 Гц, 4H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,403,43 (m, 2H), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,16 (m, H).
ЖХМС'-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H29N5O4: 524,2; обнаружено: 524,3.
Пример 16: получение Щ)-2-((1-(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)Ш-пирролоРД-Ьриридин^-ил^ензонитрил
Стадия 1. (R)-2-((1 -(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил^Ш-пирролоРД-Цпиридин^-ил^ензонитрил получали посредством процедуры, аналогичной использованной в примере 15 стадия 1, заменяя α-цианоуксусной кислотой агидроксиуксусную кислоту.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H32N6O5S: 673,2; обнаружено: 673,5.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 15 стадия 2 получали (R)-2((1-(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4
- 56 031757 ил)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,21 (d, 5,2 Гц, 1H), 8,17-8,10 (m, 2H), 7,86 (dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,48 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,70-3,38 (m, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,34-2,14 (m, 2H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H28N6O3: 533,2; обнаружено: 533,3.
Пример 17: получение ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3b] пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пирид,ин-4-ил)фенокси)пирролидин-1 карбоксилат (101 мг, 0,143 ммоль), 1N NaOH (172 мкл, 0,172 ммоль) и EtOH. Смесь нагревали до 120°C в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ОФ ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-Шпирроло [2,3 -b] пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1 -карбоксилата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,21 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,17-8,07 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,04-6,96 (m, 3H), 5,29 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,66-3,35 (m, 4H), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H35N5O4: 566,3; обнаружено: 566,3.
Пример 18: получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси) бензонитрила
Стадия 1. трет-бутилЧ-^-цианоЧ-^-^-морфолинофенилУ^фенилсульфонилуШ-пирролоРДЦпиридинЧ-иАфенокс^пиперидин-Екарбоксилат получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2, заменяя трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C40H41N5O6S: 720,3; обнаружено: 720,5.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале смесь трет-бутил-4-(2-циано-4-(2-(4морфолинофенилУ^фенилсульфонилуШ-пирролоРД-ЦпиридинЧ-иАфенокс^пиперидин-Ь карбоксилата (150 мг, 0,21 ммоль) и Cs2CO3 (204 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и трифторэтанола (0,2 мл) нагревали при 100°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Остаток подкисляли несколькими каплями 10% ТФУ в ДХМ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила в виде соли трифторуксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,18 (s, 1H), 8,20 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 3H), 7,18 (d, J=5,2 Гц, 3H), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J=2 Гц, 1H),
- 57 031757
4,99 (dq, J=7,2, 3,6 Гц, 1H), 3,74 (t, J=5,2 Гц, 4H), 3,31-3,20 (m, 4H), 3,18 (t, J=5,2 Гц, 4H), (s, 4H), 2,20-2,11 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N5O2: 480,2; обнаружено: 480,3.
Пример 19: получение 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)Ш-пирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)бензонитрила
Стадия 1. 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 15 стадия 1.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H35N5O6S: 678,2; обнаружено: 678,5.
Стадия 2. 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,24 (s, 1H), 8,21 (dd, J=5,2, 0,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,05-6,98 (m, 3H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70-3,77 (m, 5H), 3,61-3,45 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 4H), а.64-1,81 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H31N5O4: 538,2; обнаружено: 538,5.
Пример 20: получение 2-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Шпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрила
Стадия 1. 2-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 15 стадия 1, заменяя а-цианоуксусной кислотой а-гидроксиуксусную кислоту.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C38H34N6O5S: 687,2; обнаружено: 687,5.
Стадия 2. 2-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3ЦпиридинЛ-иДбензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,24 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 3H), 5,024,95 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,62-3,47 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 1H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,09-2,01 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H).
ЖХМС-ESb (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H30N6O3: 547,2; обнаружено: 547,7.
- 58 031757
Пример 21: получение трет-бутил-4-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,23 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,90-7,79 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,98 (m, 3H), 4,94-4,98 (m, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,72-1,62 (qm, 2H), 1,41 (s, 9H).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H37N5O4: 580,3; обнаружено: 580,6.
Пример 22: получение ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-
Стадия 1. ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C39H39N5O6S: 706,3; обнаружено: 706,6.
Стадия 2. ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрил получали с использованием процедуры, описанной в примере 14 стадия-3.
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H3iN5O4S: 606,2; обнаружено: 606,3.
Стадия 3. ^)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3илокси)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,10-8,06 (m, 3H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 3,74 (t, J=4,7 Гц, 3H), 3,57 (dd, J=12,2, 5,0 Гц, 1H), 3,41-3,19 (m, 4H), 3,18 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,07 (ddd, J=13,7, 9,1,5,1 Гц, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O2: 466,2; обнаружено: 466,3.
Пример 23: получение ^)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4- 59 031757 морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила
Стадия 1. (S)-2-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонилУШ-пирролоРД-Мпиридин^-ил^ензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 15 стадия-1.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H33N5O6S: 664,2; обнаружено: 664,5.
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 8,22-8,07 (m, 2H), 8,19 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,17 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 5,41-5,31 (m, 1H), 4,64 (td, J=5,7, 3,6 Гц, 1H), 4,05 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,01 (dd, J=9,6, 5,2 Гц, 1H), 3,81 (dd, J=12, 4,4 Гц, 1H), 3,79 (t, 4H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 3,18 (t, J=5,0 Гц, 8H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H29N5O4: 524,2; обнаружено: 524,3.
Пример 24: получение (Я)-2-((1-(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)Ш-пирролоРД-Цпиридин^-ил^ензонитрила
Стадия 1. (S)-2-(( 1 -(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонилУШ-пирролоРД-Мпиридин^-ил^ензонитрил получали с использованием процедуры, описанной в примере 15 стадия 1, заменяя α-цианоуксусной кислотой α-гидроксиуксусную кислоту.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H33N6O5S: 673,2; обнаружено: 673,7.
Стадия 2. Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,22 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,19-8,06 (m, 2H), 7,86 (dd, J=8,9, 2,8 Гц, 2H), 7,48 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (dd, J=5,2, 2,2 Гц, 1H), 7,09-6,95 (m, 3H), 5,43-5,28 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 4H), 3,81-3,35 (m, 3H), 3,19 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,44-2,04 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C3iH28N6O3 : 533,2; обнаружено: 533,4.
Пример 25: получение Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата
- 60 031757
Указанное в заголовке соединение получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18-стадия2.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 12,24 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (dd, J=8,8, 2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 7,01 (d, J=6,8 Гц, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,082,28 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H35N5O4: 566,3; обнаружено: 566,6.
Пример 26: получение 2-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)изоникотинонитрила
Стадия 1. 2-Хлор-5-гидроксиизоникотинонитрил (WO201391096) (1,22 г, 7,89 ммоль) взвешивали в 20-мл микроволновой виале и брали в 10 мл ДМФА. При интенсивном перемешивании, раствор обрабатывали 325-меш K2CO3 (3,27 г, 24 ммоль), тетрагидро-2H-пиран-4-ил4-метилбензолсульфонатом (3,04 г, 12 ммоль) и йодидом калия (0,13g, 0,79 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 в реакционном блоке при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc и выливали в воду, затем экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-5-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)изоникотинонитрила в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для CnHnClN2O2: 239,1; обнаружено: 238,9.
Стадия 2. 2-(2-(4-Морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)изоникотинонитрил получали из 2-хлор-5-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)изоникотинонитрила с использованием способа, описанного в примере 14 стадия 2, заменяя 4-(4(1 -(фенилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пирроло [2,3-Цпиридин-2ил)фенил)морфолином Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H3iN5O5S: 622,2; обнаружено: 622,50.
Стадия 3. 2-(2-(4-Морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)изоникотинонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 12,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,49 (d, J=0,7 Гц, 1H), 8,22 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 3,99-3,83 (m, 2H), 3,74 (dd, J=6,1, 3,6 Гц, 4H), 3,66-3,51 (m, 3H), 3,19 (dd, J=6,1, 3,7 Гц, 4H), 2,242,03 (m, 2H), 1,73 (dtd, J=12,7, 8,5, 3,9 Гц, 2H).
ЖХМС'-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3: 482,2; обнаружено: 482,0.
Пример 27: получение 2-(((3R)-1-(2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4морфолинофенил)-1 H-пирролоРЦ-Ь] пиридин-4-ил)бензонитрила
- 61 031757
Стадия 1. 2-(((3R)-1-(2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 15 стадия 1, заменяя L-молочной кислотой а-гидроксиуксусную кислоту.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H35N5O6S: 678,2; обнаружено: 678,1.
Стадия 2. 2-(((3R)-1 -(2-Гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,19-8,08 (m, 2H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (dd, J=8,9, 4,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,11-6,93 (m, 3H), 5,36 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,33 (q, J=6,5 Гц, Ш-эпимер А), 4,25 (q, J=6,7 Гц, Ш-эпимер В), 3,99-3,80 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 6H), 3,28-3,07 (m, 4H), 2,38-2,05 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,4 Гц, ЭЫ-эпимер А), 1,17 (d, J=6,8 Гц, Ш-эпимер В).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H31N5O4: 538,2; обнаружено: 538,3.
Пример 28: получение 2-амино-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила
Стадия 1. К раствору 2-амино-5-бромбензонитрила (2,5 г, 12,7 ммоль) в -диоксане (12 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборан (1,95 г, 48,8 ммоль), ацетат калия (4,5 г, 38,1 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1,03 г, 1,27 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Гексаны/EtOAc) с получением 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C13H17BN2O2: 245,1; обнаружено: 245,1.
Стадия 2. 2-Амино-5-(2-(4-морфолинофенил)-1 -(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H25N5O3S: 536,2; обнаружено: 536,2.
Стадия 3. 2-Амино-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,35 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,94-7,76 (m, 4H), 7,21 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,15-6,89 (m, 4H), 3,74 (dd, J=5,8, 3,9 Гц, 4H), 3,26-3,11 (m, 4H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H21N5O: 396,2; обнаружено: 396,3.
Пример 29: получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)никотинонитрила
- 62 031757
Стадия 1. 5-(2-(4-Морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)никотинонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31N5O5S: 622,2; обнаружено: 622,2.
Стадия 2. 5-(2-(4-Морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)никотинонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,90 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,68 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,23 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,87-7,82 (m, 1h), 7,26 (dd, J=6,5, 5,1 Гц, 1h), 7,08 (d, J=2,0 Гц, 1h), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,43 (m, 1H), 3,89 (dt, J=11,3, 4,6 Гц, 2H), 3,56 (ddd, J=11,7, 8,7, 3,0 Гц, 2H), 3,19 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,08 (dq, J=13,2, 3,8 Гц, 2H), 1,76 (dtd, J=12,8, 8,7, 4,0 Гц, 2H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3: 482,2; обнаружено: 482,2.
Пример 30: получение ^)-2-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4морфолинофенил^Ш-пирролоРД-^пиридинД-ил^ензонитрила.
Стадия 1. (R)-2-((1 -(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил^Ш-пирролоРД-^пиридинД-ил^ензонитрил получали посредством процедуры, аналогичной использованной в примере 15 стадия 1 заменяя ^№диметилглицином а-гидроксиуксусную кислоту.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C38H38N6O5S: 691,3; обнаружено: 691,2.
Стадия 2. ^)-2-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1НпирролоРД-^пиридинД-ил^ензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,21 (dd, J=5,1, 0,9 Гц, 1Н), 8,19-8,10 (m, 2Н), 7,86 (dd, J=8,9, 2,0 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=5,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,06-6,93 (m, 3Н), 5,48 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 4,34-4,05 (m, 2Н), 3,84 (dd, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 3,80-3,63 (m, 6Н), 3,63-3,44 (m, 2Н), 3,24-3,12 (m, 4Н), 2,90-2,76 (m, 6Н), 2,53 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 2,34 (m, 1Н), 2,22 (m, 1Н).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H34N6O3: 551,3; обнаружено: 551,2.
Пример 31: получение ^)-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)Ш-пирролоРД-^пиридинД-ил^ензонитрила
- 63 031757
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли (К)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрил (150 мг, 0,28 ммоль), (153 мг, 0,612 ммоль), карбонат калия (68 мг, 0,50 ммоль) и ДМФА (0,5 мл) мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду, нейтрализовали до pH 7 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H33F2N5O4S: 670,2; обнаружено: 670,2.
Стадия 2. (R)-2-((1 -(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Ыпирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 8,21 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,18 (d, J=2Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,41 (t, J=54 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,74 (t, J=4,9 Гц, 4H), 3,82-3,24 (m, 6H), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 2H), 2,53 (t, J=5,5 Гц, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H29F2N5O2: 530,2; обнаружено: 530,2.
Пример 32: получение N-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)фенил)циклопропанкарбоксамида
Стадия 1. В подходящего размера микроволновой виале 2-амино-5-(2-(4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрил (104 мг, 0,19 ммоль) брали в 2 мл ДХМ и охлаждали до 0°C. Добавляли пиридин (47 мкл, 0,50 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (18 мкл, 0,24 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до кт, выливали в цитратный буфер с pH 6 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением №(2-циано-4-(2-(4морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)фенил)циклопропанкарбоксамида.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H29N5O4S: 604,2; обнаружено: 604,2.
Стадия 2. N-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)фенил)циклопропанкарбоксамид получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 8,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,79 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,02-1,89 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 0,96-0,80 (m,
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H25N5O2: 464,2; обнаружено: 464,3.
Пример 33: получение 3-метокси-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4ил)бензонитрила
- 64 031757
Стадия 1. 3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2.
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H26N4O4S: 551,1; обнаружено: 551,5.
Стадия 2. 3-Метокси-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,78 (t, J=1,4 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (dd, J=2,6, 1,3 Гц, 1h), 7,24 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,23-3,12 (m, 4H).
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H22N4O2: 411,2; обнаружено: 411,2.
Пример 34: получение 2-метокси-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила:
Стадия 1. 2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 14 стадия 2.
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H26N4O4S: 551,1; обнаружено: 551,4.
Стадия 2. 2-Метокси-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 8,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,42 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1h), 7,07-6,92 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (dd, J=6,1, 3,6 Гц, 4H), 3,233,14 (m, 4H).
ЖХМС-ESL (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H22N4O2: 411,2; обнаружено: 411,3.
Пример 35: получение 5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
- 65 031757
Стадия 1. В подходящего размера микроволновой виале 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (161 мг, 0,275 ммоль), 4этинилтетрагидро-2Н-пиран (30 мг, 0,275 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (6,8 мг, 0,009 ммоль) и йодид медиЦ) (6,5 мг, 0,034 ммоль), TEA (0,35 мл) и ТГФ (0,65 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 20 ч, затем разбавляли C^C^ и фильтровали через Целит®. Полученное масло коричневого цвета очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(1(фенилсульфонил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C^^^^sS: 568,2; обнаружено: 568,2.
Стадия 2. 5-(2-((Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d;) δ 8,30 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,02 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 4,90 (dt, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,84 (ddt, J=22,0, 11,5, 4,2 Гц, 4Н), 3,55 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,45 (ddd, J=11,7, 9,1, 2,7 Гц, 2Н), 2,97 (dt, J=9,1, 4,8 Гц, 1Н), 2,03 (ddt, J=12,2, 5,9, 3,1 Гц, 2Н), 1,85 (dq, J=12,3, 3,7 Гц, 2Н), 1,65 (ddtd, J=26,4, 13,0, 9,1, 8,7, 3,8 Гц, 4Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C26H25N3O3: 428,2; обнаружено: 428,2.
Пример 36: получение трет-бутил-3-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Нпирроло [2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбоксилата
Стадия 1. К 5-(2-йод-1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрилу (77 мг, 0,132 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли трет-бутил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (39 мг, 0,132 ммоль), карбонат цезия (128 мг, 0,393 ммоль), растворенный в воде (1 мл) и PEPPSI-iPr катализатор (10 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-3 -(4-(3 -циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)- 1-(метилсульфонил)1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -карбоксилата.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли раствор трет-бутил-3-(4-(3циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (25 мг, 0,040 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл), 2,2,2трифторэтанол (0,5 мл) и карбонат цезия (66 мг, 0,203 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 35 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с выделением трет-бутил-3-(4-(3-циано-4((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d;) δ 12,22 (s, 1Н), 8,27 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,10 (m, 1Н), 8,04 (m, 1Н), 7,51 (dd, J=8,9, 4,1 Гц, 1Н), 7,21 (dd, J=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=32 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=16,2 Гц, 1Н), 4,91 (m, 1Н), 4,44 (m, 2Н), 4,24 (m, 2Н), 3,87 (m, 2Н), 3,54 (m, 2Н), 2,04 (m, 2Н), 1,69 (m, 2Н), 1,44 (d, J=5,0 Гц, 9Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C28H30N4O4: 487,2; обнаружено: 487,1.
Пример 37: получение 5-(2-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
- 66 031757
К раствору трет-бутил-3-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)фенил)-1И-пирроло[2,3Ь|пиридин-2-и.л)-2,5-дигидро-111-пирро.т-1-карбокси.лата (10 мг, 0,021 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту(300 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с выделением 5-(2-(2,5-дигидро-1И-пиррол-3-ил)-1Ипирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,08 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,02 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H22N4O2: 387,2; обнаружено: 387,2.
Пример 38: получение 5-(2-(4-(1И-индол-2-ил)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36, синтезировали (2-(4-(1H-h^^-2ил)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,38 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H22N4O2: 435,2; обнаружено: 435,2.
Пример 39: получение 5-(2-(3-(морфолинометил)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36, синтезировали 5-(2-(3(морфолинометил)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 12,43 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,964,88 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,91-3,82 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
ЖХМС-ESf (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H30N4O3: 495,2; обнаружено: 495,2.
Пример 40: получение 3-(4-(3-циано-4-((теΊрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)фенил)-1И-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-Хметилбензамида
- 67 031757
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,41 (s, 1Н), 8,47 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,16 (m, 1Н), 8,13-8,05 (m, 2н), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,55 (dt, J=7,8, 3,3, 3,3 Гц, 2н), 7,24 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 4,93 (m, 1Н), 3,88 (m, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 2,81 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 2,05 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H24N4O3: 453,2; обнаружено: 453,2.
Пример 41: получение 4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)-№-метилбензамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,42 (s, 1Н), 8,47 (m, 1Н), 8,29 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,96-4,89 (m, 1Н), 3,88 (m, 2н), 3,56 (m, 2Н), 2,79 (d, J=4,5 Гц, 3н), 2,05 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H24N4O3: 453,2; обнаружено: 453,1.
Пример 42: получение 5-(2-(4-(метилсульфонил)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,56 (s, 1Н), 8,33 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,29-8,22 (m, 2Н), 8,16 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,00-7,95 (m, 2Н), 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,92 (m, 1Н), 3,88 (m, J=5,9, 3,9 Гц, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 3,25 (s, 3Н), 2,10-1,99 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H23N3O4S: 474,1; обнаружено: 474,1.
Пример 43: получение 5-(2-(бицикло[2,2.1]гепт-2-ен-2-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 11,91 (s, 1Н), 8,20 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,04 (dd,
- 68 031757
J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,66 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,64 (d, J=3,1 Гц, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,44 (d, J=8,1 Гц, 1H), 1,23 (d, J=8,2 Гц, 1H), 1,08 (m, 1H), 1,01 (m, 1H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H25N3O2: 412,2; обнаружено: 412,2.
Пример 44 и пример 45: получение трет-бутил-5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-1-карбоксилата и 5-(2-( 1Н-индол-5-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36, получали трет-бутил-5(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-ил)-1Н-индол-1-карбоксилат.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли раствор трет-бутил-5-(4-(3циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)1Н-индол-1-карбоксилата (54 мг, 0,080 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл), 2,2,2-трифторэтанол (0,5 мл), и карбонат цезия (66 мг, 0,203 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 35 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с выделением трет-бутил-5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-1Н-индол-1-карбоксилата и 5-(2-(1Н-индол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Пример 44:
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,38 (s, 1Н), 8,26 (m, 2Н), 8,17 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,14-8,08 (m, 2H), 7,98 (dd, J=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 4,93 (m, 1Н), 3,88 (m, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 2,09-2,00 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н), 1,64 (s, 9Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М+Н]+ вычислено для СзЩз^От 535,2; обнаружено: 535,1.
Пример 45:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,28 (s, 1Н), 11,21 (s, 1Н), 8,23-8,18 (m, 2Н), 8,16 (m, 1Н), 8,12 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=2,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,05 (m, 1Н), 6,49 (m, 1Н), 4,97-4,87 (m, 1Н), 3,88 (m, 2Н), 3,58 (m, 2Н), 2,06 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+Н]4 вычислено для С^Н^^О^ 435,2; обнаружено: 435,1.
Пример 46: получение 5-(2-(4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила с-^
Стадия 1. К 1,4-дибромбензолу (400 мг, 1,696 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли 2-окса-6азаспиро[3,3]гептан (100 мкл, 1,140 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (21 мг, 0,030 ммоль), карбонат цезия (552 мг, 1,694 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (15 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-(4-бромфенил)-2
- 69 031757 окса-6-азаспиро [3,3] гептана.
Стадия 2. К 6-(4-бромфенил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептану (173 мг, 0,681 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (344 мг, 1,355 ммоль), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (56 мг, 0,069 ммоль) и ацетат калия (200 мг, 2,038 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этил ацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана.
Стадия 3 и стадия 4: указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 36.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,13 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,07 (dd, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,18 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,49 (d, J=8,3 Гц, 2H), 4,97-4,86 (m, 1H), 4,72 (s, 4H), 4,02 (s, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H28N4O3: 493,2; обнаружено: 493,2.
Пример 47: получение 5-(5-фтор-2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. 4-хлор-5-фтор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (500 мг, 2,931 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали до 40°C до получения раствора. 4 М раствор HCl в диоксане (800 мкл, 3,224 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили. Его затем суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали йодидом натрия (2,63 г, 17,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывали 1N раствором гидроксида натрия пока она стала основной. Ее затем экстрагировали этилацетатом и промывали с водой. Объ единенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-фтор-4-йод-1Н-индола.
Стадия 2. К 5-фтор-4-йод-1Н-индолу (160 мг, 0,611 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (120 мкл, 0,94 ммоль), гидросульфат тетрабутиламмония (31 мг, 0,09 ммоль) и гидроксид натрия (610 мг, 15,25 ммоль), растворенный в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола.
Стадия 3. К 5-фтор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индолу (162 мг, 0,403 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил (140 мг, 0,425 ммоль), [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (32 мг, 0,039 ммоль) и 2 М раствор карбоната натрия (690 мкл, 1,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(5-фтор-1-(фенилсульфонил)1Н-индол-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 4. 5-(5-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил (50 мг, 0,105 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали 1 М раствором диизопропиламида лития (160 мкл, 0,157 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, и затем добавляли йод (37 мг, 0,146 ммоль), растворенный в 2
- 70 031757 метилтетрагидрофуране (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 20 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Ее затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония раствор и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5(5-фтор-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 5 и стадия 6: указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, ана логичной синтезу примера 36.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,20 (s, 1H), 8,18 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,95 (dd, J=9,0, 1,9 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,81 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,71 (m, 2h).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H27FN4O3: 499,2; обнаружено: 499,2.
Пример 48: получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. К раствору реагента 4-бром-2-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1 г, 3,09 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли NaH (142 мг, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. К указанной смеси добавляли сразу 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (649,5 мг, 3,1 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь по каплям добавляли воду (5 мл), твердые частицы фильтровали и промывали с водой. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 4-бром-2-йод-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H10BrIN2O2S: 478,1; обнаружено: 478,9.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 4-бром-2-йод-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (700 мг, 1,46 ммоль), 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (636,4 мг, 2,20 ммоль) и PdCl2(Ph3P)2 (1,3 мг, 0,14 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли раствор NaHCO3 (370 мг, 4,40 ммоль) в воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля, промываемую 10% МеОН/ДХМ (100 мл) и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-(4-(4-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H22BrN3 O3S: 512,1; обнаружено: 512,10.
Стадия 3. К перемешиваемой смеси 4-(4-(4-бром-1-тозил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)фенил)морфолина (100 мг, 0,19 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (77,1 мг, 0,23 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (26,6 мг, 0,039 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (190,3 мг, 0,69 ммоль) в воде (2 мл) и нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H34N4O5S: 512,1; обнаружено: 512,10.
Стадия 4. К 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрилу (120 мг, 0,189 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли мелкий порошок K2CO3. Указанную смесь нагревали при 85°C в течение 4 ч. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,18 (s, -NH), 8,19 (br s, 1H), 8,13 (d, J=2 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19, (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00 (d, J=4,4 Гц, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,90-3,72 (m, 8H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,19-3,17 (m, 4H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H).
ЖХМС-ESF (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H28N4O3: 481,2; обнаружено: 481,2.
Пример 49: получение З-С-С-морфолинофенилСШ-пирролоРД-^пиридинМ-ил^Дпирролидин- 71 031757
1-ил)бензонитрила.
синтезу примера 48, синтезировали 5-(2-(4В соответствии с процедурой, аналогичной морфолинофенилЩН-пирролоРЗ-^пиридин^-ил^Дпирролидин-Ьил^ензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 12,32 (s, -NH), 8,18 (d, J=5,2 Гц, 1h), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,03-7,01 (m, 3H), 6,96, (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,72-3,61 (m, 8H), 3,19-3,17 (m, 4H), 1,98-1,96 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O: 450,6; обнаружено: 450,5.
Пример 50: получение 5-(2-циклопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
К перемешиваемой смеси 4-бром-2-циклопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (200 мг, 0,84 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (333,2 мг, 1,01 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (115,0 мг, 0,169 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (822,5 мг, 2,53 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 85°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 5-(2циклопропил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 11,78 (s, -NH), 8,15 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,4, 1H), 8,01 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=5,2, 1H), 6,3 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 3,893,83 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 3H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 2h) 0,89-0,86 (m, 2H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H21N3O2: 360,4; обнаружено: 360,2.
Пример 51: получение 5-(2-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3^пиридин^-ил^-Дтетрагидро^Н-пиран^-ил^кс^бензонитрила.
В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 48, синтезировали 5-(2-(1-(тетрагидро2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,07 (s, -NH), 8,36 (s, 1H), 8,16 (t, J=3,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=10,4, 2,6 Гц, 2H), 7,83 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,15 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,80 (d, J=1,6 Гц, 1H) 4,93-4,46 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,01-1,69 (m, 8H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H27N5O3: 470,6; обнаружено: 470,2.
Пример 52: получение 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)бензонитрила
- 72 031757
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 2-фтор-5-(2-(4морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила (пример 58) путем замещения фторзаместителя азетидин-3-олом с последующим снятие защиты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ 12,05 (s, 1H), 8,14 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,11 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,92 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,76 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,71-4,51 (m, 1H), 4,52-4,29 (m, 2H), 4,01-3,82 (m, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,17 (t, J=4,8 Гц, 4H).
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H25N5O2: 452,5; обнаружено: 452,3.
Пример 53: получение 5-(2-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
N
В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 48, синтезировали 5-(2-(1-(трет-бутил)1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ 12,01 (s, -NH), 8,43 (d, J=4,0Hz, 1H), 8,16 (d, J=4Hz, 1H), 8,08 (d, J=8Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,53 (d, J=4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,81 (d, J=4,0 Гц, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H) 3,90-3,85 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,55 (s, 9H).
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H27N5O2: 442,5; обнаружено: 442,2.
Пример 54: получение 5-(1-(фенилсульфонил)-2-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (500 мг, 0,85 ммоль), 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) пиперазина (270,7 мг, 0,94 ммоль) и PdCl2(Ph3P)2 (60 мг, 0,085 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли раствор NaHCO3 (215 мг, 2,56 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через подложку из силикагеля промывали 10% МеОН/ДХМ и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(1(фенилсульфонил)-2-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H33N5O4S: 620,7; обнаружено: 620,2.
Стадия 2. 5-(1-(Фенилсульфонил)-2-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (35,2 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси 2,2,2трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (55,2 мг, 0,17 ммоль). Указанную смесь нагревали
- 73 031757 при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 5-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
'll ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 9,72 (s, -NH), 8,11 (d, J=6 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,24, (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,57-3,56 (m, 4H), 3,40-3,39 (m, 4H), 2,162,11 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H).
ЖХМС-ESP (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N5O2: 480,6; обнаружено: 480,2.
Пример 55: получение 5-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
К раствору соединения
-(1 -(фенилсульфонил^-Ц-Щиперазин-иил^енилУШ-пирролоЦЭb]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли пиридин (31,9 мг, 0,40 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (18,5 мг, 0,16 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали досуха. Неочищенный продукт растворяли в смеси 2,2,2-трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (63 мг, 0,19 ммоль). Указанную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
'il ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,12 (s, -NH), 8,19 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,17, (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,92-4,89 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 4H), 3,253,32 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H3iN5O4S: 558,7; обнаружено: 558,2.
Пример 56: получение 5-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
К раствору соединения
5-(1 -(фенилсульфонил^-Ц-Щиперазин-Еил^енилУШ-пирролоЦЭb]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,08 ммоль), гликолевой кислоты (12,3 мг, 0,16 ммоль), HATU (61,4 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли DIPEA (168,7 мг, 0,96 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали досуха. Неочищенный продукт растворяли в смеси 2,2,2-трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (63 мг,
- 74 031757
0,19 ммоль). Указанную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-(4-(2гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,11 (s, -NH), 8,19 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,16, (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J=2 Гц, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,61 (t, J=5,6 Гц, 1H) 4,13 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,62-3,56 (m, 4H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,15-3,11 (m, 4H), 2,05-2,03 (m, 2h), 1,73-1,68 (m, 2H).
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для CnH^NsOy 538,6; обнаружено: 538,2.
Пример 57: получение 5-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
К раствору соединения
5-(1-(фенилсульфонил)-2-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,08 ммоль), 2-цианоуксусной кислоты (13,7 мг, 0,16 ммоль), HATU (61,4 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли DIPEA (168,7 мг, 0,96 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали досуха. Неочищенный продукт растворяли в смеси 2,2,2-трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (63 мг, 0,19 ммоль). Указанную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-(4-(2гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 12,11 (s, -NH), 8,19 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,16, (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,97 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 4H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H).
ЖХМС-EST (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H30N6O3: 547,6; обнаружено: 547,3.
Пример ил)бензонитрила.
58: получение 2-фтор-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (500 мг, 1,0 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (272,6 мг, 1,1 ммоль) и PdCl2(Ph3P)2 (70,4 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли раствор NaHCO3 (233 мг, 3,01 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через подложку из силикагеля промывали 10% МеОН/ДХМ и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с
- 75 031757 помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-фтор-5-(2-(4морфолинофенил)-1 -(фенилсульфонил)-1И-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H23FN4O3S: 538,6; обнаружено: 539,2.
Стадия 2. 2-Фтор-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Ы-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)бензонитрил (40 мг, 0,06 ммоль) растворяли в смеси 2,2,2-трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (63 мг, 0,19 ммоль). Указанную смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 2-фтор-5-(2-(4-морфолинофенил)-1И-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,13 (s, -NH), 8,20 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (dd, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=9,2 Гц, 2H), 6,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 3,73 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,19 (t, J=4,8 Гц, 4H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C24Hi9FN4O: 399,4; обнаружено: 399,2.
Пример 59: получение 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-N-циклопропил-1Ппирроло [2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксамида
Стадия 1. К смеси этил-4-бром-1И-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 1,86 ммоль) и 2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (673 мг, 2,0 ммоль) в DME (6 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (2,0 мл, 4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (107 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. После охлаждения до кт, добавляли этилацетат (10 мл) и воду (20 мл) и твердые вещества фильтровали и промывали водой и сушили с получением этил-4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2карбоксилата (500 мг).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H21N3O4 (М+H)' 392,4; обнаружено: 392,1.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору этил-4-(3-циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4ил)окси)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 1,27 ммоль) в смеси этанол/тетрагидрофуран (10 мл, 1:1) добавляли 2 М водный гидроксид лития (1,27 мл, 2 экв.). Через 1 ч при 60°C, реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли в воду, промывали эфиром (2х) и pH водного слоя доводили до ~7 с помощью 1N водной соляной кислоты, образовавшиеся твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоновой кислоты (203 мг).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C20Hi7N3O4 (М+H)' 364,4; обнаружено: 364,1.
Стадия 3. К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-1П-пирроло[2,3Ъ]пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,083 ммоль), циклопропиламина (0,012 мл, 0,165 ммоль) и HATU (48 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,05 мл, 0,25 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 55°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество циклопропиламина (0,1 мл) и перемешивали при 55°C. Через 16 ч неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H22N4O3 (М+H)' 403,4; обнаружено: 403,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,21 (s, 1H), 8,47 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,31 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,05 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 4,90-4,85 (m, 1H), 3,853,79 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 0,69-0,65 (m, 2H), 0,54-0,50 (m, 2H).
Пример 60: получение 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-Н-изопропил-1Ппирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-карбоксамида
- 76 031757
К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2карбоновой кислоты (30 мг, 0,083 ммоль), изопропиламина (0,012 мл, 0,165 ммоль) и HATU (48 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,05 мл, 0,25 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 55°C в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество изопропиламина (0,1 мл) и перемешивали при 55°C. Через 16 ч неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H24N4O3 (М+Н)+ 405,4; обнаружено: 405,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,19 (s, 1H), 8,31 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,24 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,06 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1h), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,13 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Пример 61: получение 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-Ы-фенил-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида
К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2карбоновой кислоты (30 мг, 0,083 ммоль) в DCE (1 мл) добавляли оксалилхлорид (0,01 мл) и 1 каплю ДМФА и реакционную смесь перемешивали при кт. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха и к полученным твердым веществам добавляли DMAP (10 мг, 0,083 ммоль), ДХМ (2 мл) и анилин (100 мг, 1,0 ммоль). Через 16 ч при кт добавляли смесь ацетонитрил/вода (1:1, 5 мл) и твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом. Затем фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H22N4O3 (М+Н)+ 439,5; обнаружено: 439,1.
Пример 62: получение 5,5'-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,4-диил)бис-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил)
Стадия 1. К раствору 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,216 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (85 мг, 0,260 ммоль) в DME (1 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,21 мл, 0,42 ммоль) и Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ДМФА (2 мл) добавляли 2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (92 мг, 0,281 ммоль), 2,0 М водный Na2CO3 (0,32 мл, 0,65 ммоль) и Pd(PPh3)4 (12 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли смесью ацетонитрил/вода
- 77 031757 (1:1, 5 мл) и полученную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, что привело к образованию смолистых твердых веществ. Слой супернатанта декантировали и смолистые твердые вещества разбавляли в ДХМ и сушили. В результате фильтрации с последующим концентрированием получали 5,5'-(1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2,4-диил)бис-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H36N4O5S: 649,8; обнаружено: 649,2.
Стадия 3. Смесь 5,5'-(1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2,4-диил)-бис-(2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил) и Cs2CO3 (211 мг, 0,65 ммоль) в смеси ТГФ/2,2,2трифторэтанол (1:1, 3 мл) нагревали при 100°С в течение 48 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C3JH28N4C4 (М+H)' 521,6; обнаружено: 521,2.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,31 (s, 1H), 8,37 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,23-8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=21,8, 9,0 Гц, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 4,90-4,82 (m, 2H), 3,873,78 (m, 4H), 3,54-3,46 (m, 4H), 2,02-1,94 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 4H).
Пример 63: получение 5-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)этил)пирролидина (49 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
'ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H36O5SN4: 649,7; обнаружено: 649,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (211 мг, 0,65 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. Указанную соль ТФУ растворяли в метаноле и пропускали через МР-карбонатную смолу с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C3iH32N4O3 (М+H)' 509,6; обнаружено: 509,5.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 12,18 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04-7,00 (m, 3H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,11 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,58-3,52 (m, 2H), 2,78 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,532,50 (m, 4H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 6H).
Пример 64: получение 5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (40 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный
- 78 031757
Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31O5SN3: 594,6; обнаружено: 594,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N3O3 (М+H)' 454,5; обнаружено: 454,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 12,31 (s, 1H), 8,25 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54-7,52 (m, 3H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,44 (s, 6H).
Пример 65: получение 5-(2-(4-((диметиламино)метил)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
К
Стадия 1.
раствору 5-(2-йод-1 -(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и У№диметил-1-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина.HCl (46 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H32O4SN4: 593,7; обнаружено: 593,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H28N4O2 (М+H)4 453,6; обнаружено: 453,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 12,42 (s, 1H), 9,75 (brs, 1H), 8,30 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,13-8,06 (m, 3H), 7,58-7,53 (m, 3H), 7,27 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,24 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 4,31 (d, J=5,1 Гц, 2H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,76 (d, J=4,5 Гц, 6H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,751,67 (m, 2H).
Пример 66: получение 5-(2-(3-((диметиламино)метил)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и У№диметил-1-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамина (46 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]4 вычислено для C34H32O4SN4: 593,7; обнаружено: 593,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь кон
- 79 031757 центрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H28N4O2 (М+H)' 453,6; обнаружено: 453,1.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,44 (s, 1H), 9,72 (brs, 1H), 8,30 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,13-8,06 (m, 3H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,31 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,59-3,53 (m, 2H), 2,78 (d, J=4,6 Гц, 6H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,741,66 (m, 2H).
Пример 67: получение 5-(2-(4-(1-цианоциклопропил)фенил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и (4-(1цианоциклопропил)фенил)борной кислоты (28 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H28O4SN4: 601,7; обнаружено: 601,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H24N4O2 (М+H)' 461,5; обнаружено: 461,1.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,32 (s, 1H), 8,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,48 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,751,71 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H).
Пример 68: получение 5-(2-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Ы-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (75 мг, 0,128 ммоль) и (2-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ола (35 мг, 0,154 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (7 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H3iO5SN3: 594,6; обнаружено: 594,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (125 мг, 0,38 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N3O3 (М+H)' 454,5; обнаружено: 454,2.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 12,34 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,09 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,02 (t, J=1,8 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H),
- 80 031757
3,58-3,52 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,48 (s, 6H).
Пример 69: получение 2-метил-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила
раствору ^(Д-Ц-бром-Ь/фенилсульфонилЕШ-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2ммоль) и 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Стадия 1. К ил)фенил)морфолина (75 мг, 0,150 ил)бензонитрила (40 мг, 0,166 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H26O3SN4: 535,1; обнаружено:535,1.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (146 мг, 0,45 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H22N4O (М+H)' 395,5; обнаружено: 395,3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 12,15 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,15 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,64 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,21-3,15 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).
Пример 70: получение 2-(морфолинометил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)бензонитрила:
Стадия 1. Твердый 2-(бромметил)-5-хлорбензонитрил (500 мг, 2,17 ммоль) добавляли в двух порциях к перемешиваемому раствору морфолина (0,2 мл, 2,3 ммоль) и триэтиламина (0,3 мл, 2,17 ммоль) в метаноле (1 мл). Через 6 ч при кт растворитель удаляли и остаток растворяли в этилацетате и промывали 1N NaOH, водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили (MgSO4). В результате фильтрования и концентрирования получали 5-хлор-2-(морфолинометил)бензонитрил, который использовали без дополнительной очистки для следующей стадии.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C12H13N2O (M+H)+ 237,7; обнаружено: 237,2.
1H ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 8,61 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12-2,99 (m, 2H).
Стадия 2. К смеси 4-(4-(1-(фенилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Hпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (60 мг, 0,11 ммоль) и 5-хлор-2(морфолинометил)бензонитрила (50 мг, 0,21 ммоль) в DME/воде (3 мл, 2:1) добавляли Cs2CO3 (133 мл, 0,41 ммоль) и PEPSI-iPr (11 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H33O4SN5: 620,7; обнаружено: 620,2.
Стадия 3. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (120 мг, 0,37 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N5O2 (М+H)' 480,6; обнаружено: 480,1.
- 81 031757 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,26 (d, J=5,1 Гц, 2H), 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04-7,00 (m, 3H), 4,53 (brs, 2H), 3,75-3,73 (m, 8H), 3,203,17 (m, 8H).
Пример 71: получение 2-изопропокси-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила:
Стадия 1. К раствору 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)фенил)морфолина (75 мг, 0,150 ммоль) и 2-изопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (48 мг, 0,166 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,16 мл, 0,3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (9 мг, 0,008 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до кт и концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H3oO4SN4: 579,7; обнаружено:579,2.
Стадия 2. К указанной выше неочищенной смеси в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (146 мг, 0,45 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали дважды с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N4O2 (М+H)' 439,5; обнаружено: 439,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,26 (s, 1H), 8,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,13-8,06 (m, 2H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,98 (m, 3H), 4,92-4,86 (m, 1H), 3,74 (dd,.7=6,1, 3,5 Гц, 4H), 3,18 (dd, J=5,9, 3,7 Гц, 4H), 1,37 (d, J=6,0 Гц, 6H).
Пример 72: синтез 5-(2-(2-метилтиазол-5-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (80 мг, 0,137 ммоль), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол (34 мг, 0,150 ммоль), карбонат цезия (133 мг, 0,41 ммоль), диоксан (3 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (9 мг, 0,014 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(2-(2-метилтиазол-5-ил)1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила использовали для следующей стадии.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H24N4O4S2: 557,66; обнаружено: 557,1.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновой виале неочищенное вещество 5-(2-(2метилтиазол-5-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,09 ммоль) в ТГФ (4 мл) и 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) нагревали при 105°C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Чистые фракции выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и экстра
- 82 031757 гировали дихлорметаном с получением продукта 5-(2-(2-метилтиазол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,45 (s, 1Н), 8,27 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H), 3,6-3,5 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H20N4O2S: 417,50; обнаружено: 417,1.
Пример 73: синтез 5-(2-(6-аминопиразин-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. ^№Диизопропилэтиламин (2,1 мл) добавляли к 6-бромпиразин-2-амину (1,0 г, 6 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонату (2,63 г, 12 ммоль) и ^№диметилпиридин-4-амину (1,4 г) в растворе дихлорметан (15 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 3 ч, затем выпаривали досуха и повторно растворяли в дихлорметане и промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над Mg2SO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом 40 до 60% этилацетат в гексане). Чистые фракции выпаривали с получением 6-бром-^№ди-Вос-пиразин-2-амина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci4H20BrN3O4: 375,2; обнаружено: 374,1.
Стадия 2. К смеси 6-бром-^№ди-Вос-пиразин-2-амина (700 мг, 1,8 ммоль), ацетата калия (551 мг, 6,0 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (475 мг, 2,0 ммоль) и аддукта хлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладия(11) и дихлорметана (228 мг, 0,12 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (15 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 105°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывали и летучие вещества удаляли в вакууме с получением неочищенного ^№ди-Вос-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амина, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C20H32BN3O6: 422,3; обнаружено: 422,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 5-(2йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила (150 мг, 0,35 ммоль) и ^№ди-Вос-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразин-2-амина (207 мг, 0,35 ммоль), синтезировали 5-(2-(6-(ди-Вос-амино)пиразин-2-ил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C39H40N6O8S: 753,8; обнаружено 753,2.
Стадия 4. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2(6-(ди-Вос-амино)пиразин-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (150 мг, 0,19 ммоль), синтезировали 5-(2-(6-(ди-Вос-амино)пиразин-2ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H36N6O6: 613,7; обнаружено 613,2.
Стадия 5. В 100-мл круглодонной колбе соединение 5-(2-(6-(ди-Вос-амино)пиразин-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (80 мг, 0,13 ммоль) в ТФУ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Чистые фракции выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и экстрагировали дихлорметаном с получением продукта 5-(2-(6-аминопиразин-2-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,31 (s, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,32 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,97-4,87 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 2H), 3,6-3,5 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H).
- 83 031757
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H20N6O2: 413,4; обнаружено: 413,1.
Пример 74: синтез 5-(2-(3-оксоизоиндолин-5-ил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. бензолсульфонилхлорид (4,8 г, 27 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-йодШ-пирроло[2,3-Ь]пиридина (8,0 г, 24,7 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридине (6,0 г, 50 ммоль) в ДХМ (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 24 ч. Органический слой промывали 1N водным раствором HCl и затем сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Образовавшиеся твердые вещества затем суспендировали в ацетонитриле, и с последующим фильтрованием получали 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для Ci3H8BrlN2O2S: 464,1; обнаружено: 464,9.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 4-бром-2-йод-1(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин (200 мг, 0,43 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он (123 мг, 0,47 ммоль), бикарбонат натрия (127 мг, 1,23 ммоль), 1,4диоксан (3 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(П)дихлорид (48 мг, 0,043 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 6-(4бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)изоиндолин-1-она использовали для следующей стадии.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H14BrN3O3S: 469,3; обнаружено: 469,9.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 6-(4бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)изоиндолин-1-она (200 мг, 0,43 ммоль) и 2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (154 мг, 0,47 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C33H26N4O5S: 591,6; обнаружено 591,2.
Стадия 4. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(3-оксоизоиндолин-5-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,169 ммоль), синтезировали 5-(2-(3оксоизоиндолин-5-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.) δ 12,40 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 8,27 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,12 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,97-4,87 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,96-3,79 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): |M'H|' вычислено для C27H22N4O3: 451,5; обнаружено 451,2.
Пример 75: синтез 5-(2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-хлор-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (200 мг, 0,47 ммоль) и 7-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4H)-она (144 мг, 0,52 ммоль), синтезировали 7-(4-хлор-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-2H-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4H)
- 84 031757 он.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H14ClN3O4S: 440,9; обнаружено 440,1.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 7-(4хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло |2.3-b| пиридин-2-ил)-2Н-бензо [b][1,4]оксазин-3(4Н)-она (150 мг, 0,34 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (123 мг, 0,37 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин7-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H26N4O6S: 607,7; обнаружено 607,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,082 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-оксо-3.4-дигидро-2H-бензо[b][1.4]оксазин-7-ил)-1H-пирроло[2.3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,21 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 10,81 (s, 1Н), 8,23 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (m, 1Н), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,97-6,91 (m, 1Н), 4,97-4,87 (m, 1Н), 4,67-4,57 (m, 2Н), 3,933,84 (m, 2Н), 3,6-3,5 (m, 2Н), 2,10-1,98 (m, 2Н), 1,75-1,65 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H22N4O4: 467,5; обнаружено 467,2.
Пример 76: синтез 5-(2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,35 ммоль) и 3,3диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она (204 мг, 0,35 ммоль), синтезировали 6-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H18BrN3O3S: 497,4; обнаружено 498,3.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 6-(4бром-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она (132 мг, 0,26 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (105 мг, 0,319 ммоль), синтезировали 5-(2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H30N4O5S: 619,7; обнаружено 619,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,162 ммоль), синтезировали 5-(2-(3,3-диметил2-оксоиндолин-6-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,29 (s, 1Н), 10,50 (s, 1Н), 8,25 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 4,97-4,87 (m, 1Н), 3,92-3,82 (m, 2Н), 3,6-3,5 (m, 2Н), 2,11-1,97 (m, 2Н), 1,75-1,65 (m, 2Н), 1,27 (s, 6Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C29H26N4O3: 479,5; обнаружено 479,2.
Пример 77: синтез 5-(2-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
- 85 031757
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (150 мг, 0,32 ммоль) и (3-фтор-4морфолинофенил)борной кислоты (77 мг, 0,34 ммоль), синтезировали 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)-2-фторфенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H19BrFN3O3S: 517,4; обнаружено 518,1.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-(4(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)-2-фторфенил)морфолина (133 мг, 0,26 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (101 мг, 0,31 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H31FN4O5S: 639,7; обнаружено 639,3.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(3 -фтор-4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (120 мг, 0,188 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-фтор-4морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 12,23 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,23 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,84 (dd, J=14,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,09 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 4,96-4,86 (m, 1Н), 3,93-3,83 (m, 2Н), 3,74 (dd, J=5,9, 3,4 Гц, 4Н), 3,61-3,51 (m, 2Н), 3,06 (dd, J=5,8, 3,5 Гц, 4Н), 2,1-2,01 (m, 2Н), 1,75-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H27FN4O3: 499,5; обнаружено 499,2.
Пример 78: синтез 5-(2-(3-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (200 мг, 0,43 ммоль) и 4-(3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (131 мг, 0,45 ммоль), синтезировали 4(3-(4-бром-1 -(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-2-ил)фенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H20BrN3O3S: 499,4; обнаружено 500,0.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-(3(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (112 мг, 0,26 ммоль) и
2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (104 мг, 0,31 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H32N4O5S: 621,7; обнаружено 621,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(3-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (120 мг, 0,188 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-морфолинофенил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 12,26 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (m, 2Н), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,91 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 4,97-4,87 (m, 1Н), 3,91-3,81 (m, 2Н), 3,793,71 (m, 4Н), 3,61-3,51 (m, 2Н), 3,25-3,18 (m, 4Н), 2,18-2,00 (m, 2Н), 1,75-1,65 (m, 2Н).
- 86 031757
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H28N4O3: 481,6; обнаружено 481,2.
Пример 79: синтез 3-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (5,0 г, 10,8 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (3,4 г, 11,88 ммоль), синтезировали 4-(4-(4бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H20BrN3O3S: 499,4; обнаружено 500,0.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-(4(4-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (100 мг, 0,20 ммоль) и
3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (55 мг, 0,24 ммоль), синтезировали 3-(2-(4морфолинофенил)-1 -(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H24N4O3S: 521,6; обнаружено 521,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 3 -(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила (90 мг, 0,173 ммоль), синтезировали 3-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,18 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,26-8,19 (m, 2H), 8,16 (dt, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (dt, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04-6,96 (m, 3H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 4H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H20N4O: 381,4; обнаружено 381,1.
Пример 80: синтез 2-(циклопропилметокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4- ил)бензонитрила.
Стадия 2 ^о·
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-(4(4-бром-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (150 мг, 0,30 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (108 мг, 0,36 ммоль), синтезировали 2-(циклопропилметокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H30N4O4S: 591,7; обнаружено 591,2.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 2-(циклопропилметокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3^пиридинМ-ил^ензонитрила (90 мг, 0,173 ммоль), синтезировали 2-(циклопропилметокси)-5-(2-(4морфолинофенилуШ-пирролоРД-ЭДпиридинМ-ил^ензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 12,12 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,14-8,03 (m, 2H), 7,927,77 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,09 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,82-3,65 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 4H), 1,36-1,26 (m, 1H), 0,70-0,54 (m, 2H), 0,47-0,31 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H26N4O2: 451,5; обнаружено 451,3.
Пример 81: синтез 5-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
- 87 031757
о, P о. 0 о
Λ~Ν 0 Стадия 1 Ду 0 Стадия 2 У-ν' *0 Стадия 3 У-NH
~ Ό г п
о. а.
ill N ill N
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (200 мг, 0,43 ммоль) и 4-(5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (132 мг, 0,45 ммоль), синтезировали 4-(5-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C22Hi9BtN4O3S: 500,4; обнаружено 501,1.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-(5(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)морфолина (130 мг, 0,26 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (102 мг, 0,31 ммоль), синтезировали 5-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31N5O5S: 622,7; обнаружено 622,2.
Стадия 3. В соответствии с общей процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 2, начиная с
5-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (85 мг, 0,137 ммоль), синтезировали 5-(2-(6-морфолинопиридин-3-ил)1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,29-12,09 (m, 1Н), 8,77 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,20 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,14 (dd, J=10,5, 2,3 Гц, 2H), 8,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,96-4,85 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 4H), 3,60-3,46 (m, 6H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]4 вычислено для C28H27N5O3: 482,5; обнаружено 482,3.
Пример 82: синтез 5-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (200 мг, 0,43 ммоль) и 1-метил-4(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина (137 мг, 0,45 ммоль), синтезировали 4-бром-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]4 вычислено для C24H23BrN4O2S: 511,43; обнаружено 513,0.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4бром-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридина (220 мг, 0,43 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (169 мг, 0,51 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C36H35N5O4S: 634,8; обнаружено 634,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72, начиная с 5(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (85 мг, 0,137 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,10 (s, 1Н), 8,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (dd,
- 88 031757
J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,95 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,20 (t, J=5,0 Гц, 4H), 2,44 (t, J=5,0 Гц, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C3oH31N5O2: 494,6; обнаружено 494,3.
Пример 83: синтез 5-(2-фенил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (200 мг, 0,43 ммоль) и 4,4,5,5тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолана (92 мг, 0,45 ммоль), синтезировали 4-бром-2-фенил-1(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C19H13BrN2O2S: 414,3; обнаружено 414,9.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4бром-2-фенил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (111 мг, 0,26 ммоль) и 2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (106 мг, 0,32 ммоль), синтезировали 5-(2-фенил-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H25N3O4S: 536,6; обнаружено 536,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила (60 мг, 0,112 ммоль), синтезировали 5-(2-фенил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H21N3O2: 396,4; обнаружено 396,2.
Пример 84: синтез 5-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (200 мг, 0,43 ммоль) и 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола (92 мг, 0,45 ммоль), синтезировали 4-бром-2(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
'ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H13BrN4O2S: 418,3; обнаружено 418,9.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4бром-2-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (121 мг, 0,29 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (114,5 мг, 0,34 ммоль), синтезировали 5-(2-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C29H25N5O4S: 540,6; обнаружено 540,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-( 1 -метил-Ш-пиразол-4-ил)-1 -(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (55 мг, 0,102 ммоль), синтезировали 5-(2-(1-метил-Шпиразол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,07 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,15 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,78 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,964,87 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 5H), 3,59-3,51 (m, 2H), 2,1-2,01 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H).
- 89 031757
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H21N5O2: 400,4; обнаружено 400,2.
Пример 85: синтез 5-(2-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 74 стадия 2, начиная с 4-бром-2-йод-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина (300 мг, 0,64 ммоль) и 1-(оксетан-
3- ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина (267 мг, 0,77 ммоль), синтезировали 4-бром-2-( 1 -метил-Ш-пиразол^-илМДфенилсульфонилфШ-пирроло [2,3-Ь]пиридин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H25BrN.1O3,S: 554,4; обнаружено 555,0.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4бром-2-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь] пиридина (100 мг, 0,18 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (71 мг, 0,217 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C38H37N5O5S: 676,8; обнаружено 676,2.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу соединения примера 72 стадия 2, начиная с 5-(2-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]пиридин-
4- ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (85 мг, 0,126 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
!H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,11 (s, 1 H), 8,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,56 (t, J=6,5 Гц, 2H), 4,46 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,6-3,51 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 4H), 2,44-2,37 (m, 4H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H33N5O3: 536,6; обнаружено 536,3.
Пример 86: получение 6-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрила.
Стадия 1. 6-бром-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрил (200 мг, 0,71 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл), вакуумировали и обратно заполняли аргоном. К раствору в положительном потоке аргона добавляли смесь 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (179 мг, 0,71 ммоль), KOAc (208 мг, 2,12 ммоль) и Pd-dppf (21 мг, 0,03 ммоль). Указанную смесь вакуумировали и обратно заполняли аргоном и нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (25 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Твердые частицы
- 90 031757 фильтровали через подложку из силикагеля, промывали этилацетатом и растворитель концентрировали досуха с получением продукта 3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила. Указанный неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К перемешиваемой смеси 4-(4-(4-6ром-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)фенил)морфолина (140 мг, 0,27 ммоль), 3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинонитрила (108 мг, 0,32 ммоль) и PEPPSI-iPr катализатора (37 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (266 мг, 0,82 ммоль) в воде (2 мл) и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и воды. Органический слой отделяли и сушили над Na2SO4. Растворитель концентрировали с получением продукта 6-(2-(4-морфолинофенил)-1-тозил1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрила и использовали на следующей стадии без очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H33N5O5S: 636,7; обнаружено: 636,2.
Стадия 3. К раствору 6-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрила (150 мг, 0,23 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола, МеТГФ (2:1) добавляли Cs2CO3 (230 мг, 0,71 ммоль). Указанную смесь нагревали при 85°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и выливали в воду.
Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 6-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)пиколинонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,26 (s, -NH), 8,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,26 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,05 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,57 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,26 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,01-4,96 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 2н), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3: 482,6; обнаружено: 482,2.
Пример 87: получение (Н)-5-(2-(4-мор(|юлипофеннл )-11 1-11нрроло|2,3-Ь|инрндип-4-ил)-2-((1(оксетан-3 -ил)пирролидин-3 -ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли (Щ)-5-(2-(4-морфолинофенил)1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрил (162 мг, 0,267 ммоль) и 2 мл ТГФ, затем охлаждали до 100°C. Оксетан-3-он (386 мг, 5,35 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,13 g, 5,35 ммоль) и уксусную кислоту(0,15 мл, 2,67 ммоль) добавляли 5 порциями каждые 2 ч. Через 8 ч реакционную смесь оставляли нагреваться до кт и перемешиваться в течение ночи. Смесь выливали в CH2Cl2, промывали 1N карбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Щ^-^-^-морфолинофенилГ^фенилсульфонилуШ-пирролоРД-ЭДпиридин^ил)-2-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C37H36N5O5S: 662,2; обнаружено: 662,1.
Стадия 2. (R)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((1-(оксетан-3ил)пирролидин-3-ил)окси)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной описанной в примере 18 стадия 2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,29-8,19 (m, 2Н), 8,15 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,22 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (m, 3Н), 5,47 (s, 1Н), 4,83-4,76 (m, 2Н), 4,70 (dd, J=8,1, 5,1 Гц, 2Н), 4,65-4,56 (m, 1Н), 3,78-3,69 (m, 4Н), 3,25-3,12 (m, 4Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H32N5O3: 521,2; обнаружено: 522,3.
Пример 101: получение 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
- 91 031757
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-Ь]пиримидина (200 мг, 0,477 ммоль) и 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (145 мг, 0,5 ммоль) в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,5 мл, 1 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (28 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (25-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-(4-(4-хлор-7(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C®! l|9C'l\|O3S: 455,9; обнаружено: 455,1.
Стадия 2. К смеси 4-(4-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6ил)фенил)морфолина (43 мг, 0,095 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (34 мг, 0,5 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,1 мл, 0,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31ClN5O5S: 622,7; обнаружено: 622,2.
Стадия 3. К неочищенному продукту со стадии 2 в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 2 мл) добавляли Cs2CO3 (93 мг, 0,285 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрил. Твердые вещества затем очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESU (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3 (М+Н)+ 482,5; обнаружено: 482,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,97 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,50-8,46 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,00-4,94 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2h), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,59-3,53 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H).
Пример 102: получение 2-(циклопропилметокси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)бензонитрила
Стадия 1. К смеси 4-(4-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6ил)фенил)морфолина (45 мг, 0,095 ммоль) и 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (43 мг, 0,14 ммоль) (WO 2013034238) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,1 мл, 0,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (5 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К неочищенному продукту со стадии 2 в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1,2 мл) добавляли Cs2CO3 (98 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 14 ч. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1,5 мл) и твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрил. Твердые вещества затем очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H25N5O2 (М+Н)+ 452,5; обнаружено: 452,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,85 (s, 1Н), 8,78 (s, 1Н), 8,47-8,42 (m, 2Н), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (m, 1Н), 7,35 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,09 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,71-3,68 (m, 4h), 3,19-3,16 (m, 4Н), 1,31-1,23 (m, 1Н), 0,62-0,55 (m, 2Н), 0,39-0,34 (m, 2Н).
Пример 103: получение 5-(6-(3-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2- 92 031757
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (200 мг, 0,44 ммоль) и 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (151 мг, 0,52 ммоль) в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,7 мл, 1,43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (25-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-(3-(4-хлор-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (29 мг).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С22Н19СШ4О^: 455,9; обнаружено: 455,1 и 4-(3-(4-хлор7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-6-ил)фенил)морфолин (75 мг); ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С16Н15СШ4О: 314,7; обнаружено: 315,1.
Стадия 2. К смеси 4-(3-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (30 мг, 0,095 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (50 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,1 мл, 0,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (5 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с последующей флэш-хроматографией (чистый этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для СгвНт^Оз (М4Н)4 482,5; обнаружено 482,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,71 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 7,61-7,47 (m, 5Н), 7,34 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (m, 1Н), 4,99-4,93 (m, 1Н), 3,91-3,84 (m, 2н), 3,79-3,76 (m, 4Н), 3,59-3,53 (m, 2Н), 3,24-3,21 (m, 4Н), 2,09-2,02 (m, 2Н), 1,75-1,67 (m, 2Н).
Пример 104: получение 5-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (200 мг, 0,44 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (109 мг, 0,52 ммоль) в DME (3 мл), добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,7 мл, 1,43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (40-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (83 мг); ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+Н]4 вычислено для С10Н8СШ5: 234,7; обнаружено: 234,1.
Стадия 2. К смеси 4-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (30 мг, 0,095 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (60 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (8 мг, 0,007 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 30 мин. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом и метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С22Н20У6О2 (М4Н)4 401,4; обнаружено: 401,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,55 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,50-8,44 (m, 2Н), 8,28 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (m, 1Н), 3,90 (s, 3н), 3,90-3,85 (m, 2Н), 3,59-3,53 (m, 2Н), 2,08-2,01 (m, 2н), 1,74-1,66 (m, 2Н).
Пример 105: получение 5-(6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
- 93 031757
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидина (200 мг, 0,44 ммоль) и 1-(оксетан-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина (181 мг, 0,52 ммоль) в DME (3 мл), добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,7 мл, 1,43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ДХМ и сушили с получением 4-хлор-6(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидина (80 мг).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для Ci^oClNsO: 369,9; обнаружено 370,1 Затем фильтрат экстрагировали этилацетатом (3x) и органический слой затем концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (25-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-хлор-6-(4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидина (34 мг); ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C25H24ClN5OзS: 511,0; обнаружено: 510,1.
Стадия 2. К смеси 4-хлор-6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (30 мг, 0,081 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (43 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,09 мл, 0,17 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (4 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 30 мин. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом и метанолом и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для (М+Н)+ 537,6; обнаружено: 537,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,56 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,54-8,53 (m, 2Н), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 4,99-4,91 (m, 1Н), 4,56 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 4,47 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,90-3,85 (m, 2Н), 3,59-3,53 (m, 2Н), 3,46-3,43 (m, 1Н), 3,28-3,26 (m, 4Н), 2,42-2,39 (m, 4Н), 2,08-2,03 (m, 2Н), 1,74-1,66 (m, 2Н).
Пример 106: получение Щ)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)-2(пирролидин-3 -илокси)бензонитрила
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидина (190 мг, 0,42 ммоль) и Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (208 мг, 0,52 ммоль) в DME (4 мл), добавляли 2,0 М водный Na2CO3 (0,4 мл, 0,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (40-100% этилацетат/гексаны) с получением Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(6-(4-морфолинофенил)-7-(фенилсульфонил)7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (290 мг).
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+Н]+ вычислено для C^^N^S: 707,8; обнаружено: 707,1.
Стадия 2. К раствору Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(6-(4-морфолинофенил)-7-(фенилсульфонил)-7Нпирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (290 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли 4,0 М НО в диоксане (0,5 мл) и перемешивали при кт. Через 1 ч добавляли дополнительные 0,5 мл 4,0 М НО в диоксане и перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и перемешивали при кт в течение 30 мин. Твердые вещества затем фильтровали и промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением Щ)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7- 94 031757 (фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Я]пиримидин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила в виде HCl соли.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H30N6O4S: 607,8; обнаружено: 607,1.
Стадия 3. Смесь ф)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Я]пиримидин4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (30 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (98 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ/2,2,2трифторэтаноле (1:1, 1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N6O2 (M+H)+ 467,5; обнаружено: 467,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЯ6) δ 12,61 (s, 1Н), 9,13 (Ьге, 1Н), 8,91 (Ьге, 1Н), 8,76 (s, 1н), 8,58-8,56 (m, 2Н), 7,93 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,44-5,43 (m, 1н), 3,75-3,73 (m, 2н), 3,58-3,44 (m, 8Н), 3,22-3,20 (m, 2Н), 2,66-2,64 (m, 1Н), 2,33-2,28 (m, 1Н).
Пример 107: получение ф)-2-((1-(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(6-(4-морфолинофенил)7Н-пирроло[2,3Я]пиримидин-4-ил)бензонитрила
К смеси ф)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Я]пиримидин-4-ил)-2-(пирролидин-3илокси)бензонитрила (30 мг, 0,064 ммоль), 2-цианоуксусной кислоты (30 мг, 0,35 ммоль) и HATU (49 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,1 мл, 0,57 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт. Через 16 ч неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H27N7O3 (М+Н)+ 534,6; обнаружено: 534,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,66 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,57-8,52 (m, 2Н), 7,94 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J=8,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,45-5,35 (m, 1Н), 4,06 (s, 2h), 3,76-3,51 (m, 10Н), 3,27-3,18 (m, 2h), 2,34-2,25 (m, 2Н).
Пример 108: синтез 5-(7Н-пирроло[2,3Я]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила
В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с 4-бром-7Нпирроло[2,3Я]пиримидина (100 мг, 0,65 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (257 мг, 0,78 ммоль), синтезировали 5-(7Hпирроло[2,3Я]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H16N4O2: 321,3; обнаружено 321,2.
Пример 201: получение 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила
- 95 031757
Стадия 1. Смесь 6-хлор-4,5-диаминопиримидина (349 мг, 2,41 ммоль), 4-морфолинобензойной кислоты (500 мг, 2,41 ммоль) и хлорида аммония (774 мг, 14,47 ммоль) в POCl3 (8 мл) нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и остаток промывали несколько раз эфиром. Остаток растворяли в CH2Cl2 и водном NaHCO3. Слои разделяли и водный экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические вещества промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили (Na2SO4), фильтровали, и собирали в вакууме с получением неочищенного 4-(4-(6-хлор9H-пурин-8-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H14ClN5O: 316,1; обнаружено: 316,1.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9H-пурин-8ил)фенил)морфолина (60 мг, 0,19 ммоль) и Pd(PPh3)4 (22 мг, 0,019 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (2 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (80 мг, 0,58 ммоль) и (3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)борную кислоту (70 мг, 0,284 ммоль), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли EtOAc и фильтровали через короткую пробку из целита и промывали твердые вещества EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и органическую фазу отделяли и сушили над безводным MgSO4. После фильтрации твердых веществ и выпаривания в вакууме, полученный маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием MeOH/CH2Cl2 смесей в качестве элюента. В результате очистки получали требуемый 5-(8(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N6O3: 483,2; обнаружено: 483,3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,81-3,65 (m, 4H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,27-3,57 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Пример 202: получение 2-(циклопропилметокси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6-
Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9H-пурин-8-ил)фенил)морфолин (30 мг, 0,095 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6 мг, 0,005 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (1 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (30 мг, 0,217 ммоль) и 2(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (43 мг, 0,143 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли EtOAc и фильтровали через короткую пробку из целита и промывали твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием МеОН/CH^CE смесей в качестве элюента с получением 2(циклопропилметокси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6-ил)бензонитрила.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9,36-9,02 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,48 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,12 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,90-3,63 (m, 4H), 1,27 (m, 1H), 0,63 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,41 (d, J=5,1 Гц, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H24N6O2: 453,2; обнаружено: 453,2.
Пример 203: получение трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 96 031757
Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9Ы-пурин-8-ил)фенил)морфолин (30 мг, 0,095 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6 мг, 0,005 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Ы2O (1 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°С в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (31 мг, 0,224 ммоль) и трет-бутил-4-(2циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксилат (61 мг, 0,224 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°С в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита и промывали твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4морфолинофенил)-9Ы-пурин-6-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,80 (s, 1H), 9,18 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,32-8,04 (m, 2H), 7,60 (m„ 1H), 7,30-7,00 (m, 2H), 5,08-4,78 (m, 1H), 3,93-3,65 (m, 6H), 3,70-3,47 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H35N7O4: 582,2; обнаружено: 582,0.
Пример 204: получение 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Ы-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила
Раствор трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-морфолинофенил)-9Ы-пурин-6-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксилата (30 мг, 0,052 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Ы-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,22 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,63 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,81-3,65 (m, 4H), 3,26 (m, H), 3,16 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H27N7O2: 482,2; обнаружено: 482,2.
Пример 205: получение 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)9Ы-пурин-6-ил)бензонитрила
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Ы-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (12 мг, 0,025 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (3 мг, 0,039 ммоль) и DIPEA (4 мг, 0,031 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли HATU (11 мг, 0,029 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Ыпурин-6-ил)бензонитрила.
- 97 031757 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,82 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,21-4,04 (m, 2H), 3,83-3,70 (m, 4H), 3,30-3,56 (m, 6H), 2,13-1,91 (m, 2H), 1,87-1,60 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N7O4: 540,2; обнаружено: 540,2.
Пример 206: получение (R)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6ил)фенокси)пирролидин-1 -карбоксилата
Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9H-пурин-8-ил)фенил)морфолин (132 мг, 0,42 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (4,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (145 мг, 1,05 ммоль) и (И)-трет-бутил-3(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат (346 мг, 0,84 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха, остаток растирали с EtOH и фильтровали через короткую пробку из целита, промывали твердые вещества CH2Cl2. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением (И)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(8(4-морфолинофенил)-9И-пурин-6-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,21 (br s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,31 (br s, 1H), 3,83-3,68 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,37-2,05 (m, 2H), 1,51-1,31 (m, 9H), 1,05 (s, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C31H33N7O4: 568,3; обнаружено: 567,9.
Пример 207: получение Щ)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9И-пурин-6-ил)-2-(пирролидин-3илокси)бензонитрила
Раствор (R)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6-ил)фенокси)пирролидин1-карбоксилата (95 мг, 0,167 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением Щ)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9И-пурин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9,31-9,09 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,24-8,08 (m, 2H), 7,65-7,49 (m, 1H), 7,24-7,01 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,42-2,16 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H25N7O2: 468,2; обнаружено: 468,2.
Пример 208: получение Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(8-(4морфолинофенил)-9И-пурин-6-ил)бензонитрила
- 98 031757
К смеси (R)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (18 мг, 0,039 ммоль), 2-гидроксиуксусной кислоты (4,5 мг, 0,059 ммоль) и DIPEA (8 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли HATU (18 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением (К)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(8-(4морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)бензонитрила.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 13,81 (s, 1H), 9,21 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,38 (d, J=31,0 Гц, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,92-3,36 (m, 6H), 2,23 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H27N7O4: 526,2; обнаружено: 526,3.
Пример 209: получение 2-(((К)-1-((К)-2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(8-(4морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)бензонитрила
К смеси (R)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (19 мг, 0,061 ммоль), Щ)-2-гидроксипропановой кислоты (5,5 мг, 0,061 ммоль) и DIPEA (8 мг, 0,062 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли HATU (19 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 2-((Щ)-1-(Щ)-2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)5-(8-(4-морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)бензонитрила.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 13,81 (s, 1H), 9,21 (d, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (dd, J=8,8, 4,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,38 (d, J=17,9 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=18,7, 6,7 Гц, 1H), 4,28 (dt, J=34,8, 6,6 Гц, 1H), 4,04-3,82 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 5H), 3,67-3,42 (m, 4H), 2,37-2,05 (m, 2H), 1,18 (dd, J=13,9, 6,6 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C^H^N^x 540,2; обнаружено: 540,3.
Пример 210: получение 2-((Щ)-1-(^)-2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(8-(4-
К смеси (R)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9П-пурин-6-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (17 мг, 0,036 ммоль), ^)-2-гидроксипропановой кислоты (5 мг, 0,055 ммоль) и DIPEA (7 мг, 0,054 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли HATU (19 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 2-((Щ)-1-(^)-2-гидроксипропаноил)пирролидин-3-ил)окси)
- 99 031757
5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 13,81 (s, 1H), 9,21 (d, J=9,3 Гц, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,59 (dd, J=9,1, 4,1 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,9 Гц, 2H), 5,37 (d, J=30,6 Гц, 1h), 4,95 (dd, J=9,9, 7,0 Гц, 1H), 4,27 (dt, J=27,5, 6,6 Гц, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,83-3,38 (m, 9H), 2,41-2,04 (m, 2H), 1,31-1,03 (m, 3H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]4 вычислено для C29H29N7O4: 540,2; обнаружено: 540,3.
Пример 211: получение 5-(8-(3-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Смесь 6-хлор-4,5-диаминопиримидина (349 мг, 2,41 ммоль), 3-морфолинобензойной кислоты (500 мг, 2,41 ммоль) и хлорида аммония (774 мг, 14,47 ммоль) в POCl3 (7 мл) нагревали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и остаток промывали несколько раз эфиром. Остаток растворяли в CH2Cl2 и водный NaHCO3. Слои разделяли и водный экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические вещества промывали насыщенным NaHCO3, насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили (Na2SO4), фильтровали, и собирали в вакууме с получением неочищенного 4-(3-(6-хлор9Н-пурин-8-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C15H14ClNsO: 316,1; обнаружено: 316,1.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(3-(6-хлор-9Н-пурин-8ил)фенил)морфолина (100 мг, 0,317 ммоль) и Pd(PPh3)4(18 мг, 0,016 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/H2O (2,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (110 мг, 0,789 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил (209 мг, 0,634 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывали твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(8-(3морфолинофенил)-9H-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 11,98 (s, 1H), 9,19 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 7,89-7,81 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2h), 3,83-3,68 (m, 4h), 3,56 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C27H26N6O3: 483,2; обнаружено: 483,2.
Пример 212: получение 5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Смесь 6-хлор-4,5-диаминопиримидина (500 мг, 3,459 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1ил)бензойной кислоты (762 мг, 3,459 ммоль) в POCl3 (8 мл) нагревали при 110°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток промывали несколько раз эфиром. Затем остаток растворяли в небольшом количестве МеОН, очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-хлор-8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C16H17ClN6: 329,1; обнаружено: 329,2.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 6-хлор-8-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-9Н-пурин (55 мг, 0,167 ммоль) и Pd(PPh3)4 (10 мг, 0,009 ммоль) в дегазированной смеси диоксан H2O (1,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (58 мг, 0,42 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил (110 мг, 0,334 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали
- 100 031757 при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывали МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Ы-пурин-6ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 13,76 (s, 1H), 9,18 (br s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,28-8,04 (m, 2H), 7,73-7,51 (m, 1H), 7,27-6,98 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,62-2,33 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H29N7O2: 496,2; обнаружено: 496,2.
Пример 213: получение 5-(8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила
N
Стадия 1. Смесь 6-хлор-4,5-диаминопиримидина (573 мг, 3,96 ммоль), 1-метил-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты (500 мг, 3,96 ммоль) и хлорида аммония (1,272 г, 23,78 ммоль) в POCl3 (12 мл) нагревали при 100°C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в смесь лед/вода и нейтрализовали раствором аммиака. Ее экстрагировали DCE и органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания в вакууме неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-хлор-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)9И-пурина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C9H7ClN6: 235,0; обнаружено: 235,2.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 6-хлор-8-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)-9Ипурина (110 мг, 0,469 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/H^ (4 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (162 мг, 1,17 ммоль) и 2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (308 мг, 0,935 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывали твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(8-(1-метил-1И-пиразол-4-ил)-9И-пурин-6-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 13,79 (s, 1H), 9,26-8,98 (m, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,19-1,97 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C21H19N7O2: 402,2; обнаружено: 402,1.
Пример 214: синтез 5-(2-метил-8-(4-морфолинофенил)-9И-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. 4,6-Дихлор-2-метилпиримидин-5-амин (1,0 г, 5,6 ммоль) добавляли к раствору аммиак 2N в изопропаноде (15 мл) в виале высокого давления и перемешивали при 150°C в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества суспендировали в метаноле и фильтровали с получением 6-хлор-2-метилпиримидин-4,5-диамина, который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
- 101 031757
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C5H7ClN4: 159,6; обнаружено 159,1.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 1, начиная с 6хлор-2-метилпиримидин-4,5-диамина (500 мг, 3,15 ммоль) и 4-морфолинобензойной кислоты (718 мг, 3,46 ммоль), синтезировали 4-(4-(6-хлор-2-метил-9H-пурин-8-ил)фенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C16H16ClN5O: 330,8; обнаружено 330,1.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 3, начиная с 4-(4(6-хлор-2-метил-9H-пурин-8-ил)фенил)морфолина (400 мг, 1,2 ммоль) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (439 мг, 1,33 ммоль), синтезировали 5-(2-метил-8-(4-морфолинофенил)-9H-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C28H28N6O3: 497,5; обнаружено 497,2.
Пример 301: получение Ь]пиридин-7-ил)бензонитрила.
2-(циклопропилметокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-
Стадия 1. К смеси 4-бромпиридин-2,3-диамина (1 г, 5,31 ммоль), 4-морфолинобензойной кислоты (1,21 г, 5,85 ммоль) в 20-мл микроволновой виале добавляли POCl3 (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 2 ч. Избыток POCl3 удаляли отгонкой. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-(4-(7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C16H15ClN 4O: 315,8; обнаружено: 315,3.
Стадия 2. К перемешиваемой смеси 4-(4-(7-хлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (100 мг, 0,31 ммоль), 2-(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (114 мг, 0,38 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (43,0 мг, 0,064 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (309,7 мг, 0,95 ммоль) в воде (1,5 мл) и нагревали при 105°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2(циклопропилметокси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,43 (s, -NH), 8,84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,78 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,27 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,13 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,57 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 2H), 4,12 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,76 (t, J=4,4 Гц, 4H), 3,27 (t, J=8,0 Гц, 4H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,65-0,60 (m, 2h), 0,42-0,38 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C27H25N5O2: 452,5; обнаружено: 452,3.
Пример 302: получение (К)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемой смеси 4-(4-(7-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (150 мг, 0,47 ммоль), (К)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (236,9 мг, 0,57 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (64,9 мг, 0,095 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (464,6 мг, 1,43 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 105°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлормета
- 102 031757 ном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением (R)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)фенокси)пирролидин-1 -карбоксилата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,42 (s, -NH), 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, J=10 Гц, 1H), 8,27 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,13 (d, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,76 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,50-3,39 (m, 3H), 3,25 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,22-2,15 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C32H34N6O4: 567,7; обнаружено: 567,2.
Пример 303: получение Щ)-2-((1-(2-цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)бензонитрила.
N N N
Стадия 1. К субстрату (R)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5Ь]пиридин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,05 ммоль) добавляли предварительно смешанный раствор 2N HCl в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с помощью вакуума и сушили с получением продукта (R)-5-(2-(4морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N6O2: 467,5; обнаружено: 467,2.
Стадия 2. К раствору соединения (R)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,054 ммоль), 2-цианоуксусной кислоты (9,2 мг, 0,107 ммоль), HATU (40,7 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли DIPEA (112 мкл, 0,64 ммоль) в 10мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением (R)-2-((1-(2цианоацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)бензонитрила.
Ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,44 (s, -NH), 8,84 (s, 1H), 8,81 (d, J=11,2 Гц, 1H), 8,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 2H), 5,42-5,32 (m, 1H), 4,03-3,83 (m, 2H), 3,74 (t, J=5, 2Hz, 4H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,59-3,43 (m, 2H), 3,26 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,31-2,16 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H27N?O3: 534,6; обнаружено: 534,3.
Пример 304: получение 6-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-3-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)пиколинонитрила.
К перемешиваемой смеси 4-(4-(7-хлор-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (140 мг, 0,44 ммоль), 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинонитрила (176,2 мг, 0,53 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (60,6 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (433,6 мг, 1,33 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 105°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-3-((тетрагидро-2H-пиран-4
- 103 031757 ил)окси)пиколинонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,57 (s, -NH), 8,34 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,19-8,15 (m, 1H), 7,91 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,65-6,52 (m, 2H), 4,96-4,95 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 2H), 3,573,51 (m, 4H), 3,28-3,26 (m, 4H), 2,07-2,05 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N6O3: 483,5; обнаружено: 483,2.
Пример 305: синтез 5-(2-4-морфолинофенил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2Ипиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. 4-Бромпиридин-2,3-диамин (143 мг, 1,0 ммоль) и 4-морфолинобензойную кислоту (1,0-1,1 ммоль) растворяли в фосфорилхлориде (10 мл) в 20-мл микроволновой виале. Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 45 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры смесь медленно выливали в воду при интенсивном перемешивании, и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(7-хлор-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина, который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H15ClN4O: 315,7; обнаружено 315,1.
Стадия 2. К раствору 4-(4-(7-хлор-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (120,0 мг, 0,38 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли карбонат цезия (310 мг, 0,95 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (67 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(7-хлор-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (предположительно определенный региоизомер), который использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H29ClN4O2Si: 446; обнаружено 445,1.
Стадия 3. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 72 стадия 1, начиная с предположительно определенного региоизомера 4-(4-(7-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3Иимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (132 мг, 0,29 ммоль) и 2-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (117 мг, 0,35 ммоль), синтезировали предположительно определенный региоизомер 5-(2-(4-морфолинофенил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H41N5O4Si: 612,8; обнаружено 612,2.
Стадия 4. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 73 стадия 5, начиная с предположительно определенного региоизомера 5-(2-(4-морфолинофенил)-3-((2(триметилсилил)этокси)метил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4ил)окси)бензонитрила (132 мг, 0,29 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-морфолинофенил)-3И-имидазо[4,5Ь]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 13,38 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,78 (dd, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 8,20 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,14 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,54 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,97-4,85 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,75 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,23 (d, J=9,7 Гц, 4H), 2,09-2,0 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3: 482,5; обнаружено 482,3.
Пример 306: 5-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
- 104 031757
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 1, начиная с 4бромпиридин-2,3-диамина (400 мг, 2,12 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (515 мг, 2,34 ммоль), синтезировали 7-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C17H18ClN5: 328,8; обнаружено 328,2.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 3, начиная с 7хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг, 0,61 ммоль) и 2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (241 мг, 0,0.73 ммоль), синтезировали 5-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,2 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,78 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,20 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,11 (d, J=8,9 Гц, 2H), 7,55 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,97-4,86 (m, 1H), 3,93-3,84 (m, 2H), 3,6-6,51 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,51-2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3h), 2,11-1,94 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H30N6O2: 495,6; обнаружено 495,2.
Пример 307: синтез 5-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 1, начиная с 4бромпиридин-2,3-диамина (500 мг, 2,66 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (368 мг, 2,92 ммоль), синтезировали 7-хлор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C10H8ClN5: 234,6; обнаружено 234,2.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 3, начиная с 7хлор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (200 мг, 0,85 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (338 мг, 1,02 ммоль), синтезировали 5-(2-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,38 (s, 1Н), 8,80-8,73 (m, 1Н), 8,70 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,26 (d, J=5,2 Гц, 1н), 8,11 (s, 1Н), 7,59-7,47 (m, 2Н), 4,99-4,88 (m, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,91-3,81 (m, 2Н), 3,6-3,5 (m, 2Н), 2,1-2,01 (m, 2Н), 1,74-1,64 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C22H20N6O2: 401,4; обнаружено 401,2.
Пример 308: синтез 5-(2-(3-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2Hпиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 1, начиная с 4бромпиридин-2,3-диамина (500 мг, 2,66 ммоль) и 3-морфолинобензойной кислоты (606 мг, 2,92 ммоль),
- 105 031757 синтезировали 4-(3-(7-хлор-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C16H15ClN4O: 315,7; обнаружено 315,2.
Стадия 2. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 3, начиная с 4-(3(7-хлор-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (200 мг, 0,64 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Ипиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (251 мг, 0,762 ммоль), синтезировали 5-(2-(3-морфолинофенил)-3И-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-((тетрагидро-2Ы-пиран-4ил)окси)бензонитрил.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,59 (s, 1H), 8,90-8,71 (m, 2H), 8,33 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,82 (t, J=2,0 Гц, 1H), 7,74 (dt, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,41 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,16-7,03 (m, 1H), 4,99-4,89 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 4H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O3: 482,5; обнаружено 482,2.
Пример 401: синтез 5-(8-(4-морфолинофенил)-9И-имидазо[4,5-с]пиридазин-6-ил)-2-((тетрагидро2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 1. В соответствии с процедурой, аналогичной синтезу примера 305 стадия 1, начиная с 5хлорпиридазине-3,4-диамина (600 мг, 4,15 ммоль) и 4-морфолинобензойной кислоты (946 мг, 4,56 ммоль), синтезировали 4-(4-(6-хлор-9И-имидазо[4,5-с]пиридазин-8-ил)фенил)морфолин.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C15H15CIN5O: 316,7; обнаружено 316,1.
Стадия 2. В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 4-(4-(6-хлор-9И-имидазо[4,5с]пиридазин-8-ил)фенил)морфолин (100 мг, 0,317 ммоль), 2-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (114,7 мг, 0,35 ммоль), карбонат цезия (309 мг, 0,95 ммоль), диоксан (3 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSIiPr катализатор (21 мг, 0,032 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 1N водным раствором HCl и солевым раствором. Органическую фазу сушили над Mg2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества суспендировали в горячем ацетонитриле и перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества собирали и очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Чистые фракции выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и экстрагировали дихлорметаном с получением продукта 5-(8-(4-морфолинофенил)-9H-имидазо[4,5-с]пиридазин-6-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H27N6O3: 483,53; обнаружено: 483,2.
Пример 109: 5-(6-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
N
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (550 мг, 1,31 ммоль) и (4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)борной кислоты (286 мг, 1,21 ммоль) в DME (5 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (1,7 мл, 3,28 ммоль) и Pd(PPh3)4 (75 мг, 0,066 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой и ацетонитрилом и полученное твердое вещество фильтровали и промывали эфиром и сушили с получением 2-(4-(4-хлор-7П-пирроло[2,3-
d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ола, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H18ClN3O3S: 428,9; обнаружено: 428,2.
- 106 031757
Стадия 2. К смеси 2-(4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ола (80 мг, 0,187 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (68 мг, 0,21 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,21 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (11 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 140°C в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H30N4O5S: 595,7; обнаружено: 595,2.
Стадия 3. К неочищенному продукту со стадии 2 в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1,2 мл) добавляли Cs2CO3 (305 мг, 0,93 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ, которое затем обрабатывали NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом и сушили с получением свободного основания.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H26N4O3 (М+Н)+ 455,5; обнаружено: 455,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,72 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,52 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,96 (dt, J=8,2, 4,2 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=10,4, 4,6 Гц, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,1 Гц, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,2, 3,9 Гц, 2H), 1,45 (s, 6H).
Пример 110. 2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(3-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил)бензонитрил
Стадия 1. К раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (200 мг, 0,44 ммоль) и 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (151 мг, 0,52 ммоль) в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,7 мл, 1,43 ммоль) и Pd(PPh3)4 (28 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (25-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-(3-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (29 мг), ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C22H19ClN4O3S: 455,9; обнаружено: 455,1 и 4-(3-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6ил)фенил)морфолина (75 мг), ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C16H15ClN4O: 314,7; обнаружено: 315,1.
Стадия 2. Стадия 2: к смеси 4-(3-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (27 мг, 0,095 ммоль) и 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (52 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,1 мл, 0,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (4 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом и метанолом с получением указанного в заголовке соедине ния.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C26H24N6O2 (М+Н)' 453,5; обнаружено: 453,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,62 (s, 1Н), 8,33 (m, 2Н), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,96-6,63 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
Пример 111. 5-(6-(4-(2-Гидроксипропан-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримид,ин-4-ил)-2(морфолинометил)бензонитрил
N
Стадия 1. К смеси 2-(4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ола (80 мг, 0,187 ммоль) и 2-(морфолинометил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (68 мг, 0,21 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,21 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (11 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C в течение 25 мин в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной
- 107 031757 очистки.
Стадия 2. К неочищенному продукту со стадии 1 в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1,2 мл) добавляли Cs2CO3 (305 мг, 0,93 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ, которое затем обрабатывали N'al 1СО3 и экстрагировали этилацетатом и сушили с получением свободного основания.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C27H27N5O2 (М4Н)4 454,5; обнаружено: 454,1.
Пример 112. 2-(Морфолинометил)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)бензонитрил
N
К смеси 4-(4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (50 мг, 0,16 ммоль) и 2(морфолинометил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (83 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (9 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом и метанолом с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С381 138\6О3 (М4Н)4 481,6; обнаружено: 481,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,61 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 8,62-8,45 (m, 2Н), 7,95 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,75 (m, 10Н), 3,60 (m, 4Н), 3,21 (m, 4Н).
Пример 113. 2-(Морфолинометил)-5-(6-(3-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой, аналогичной примеру 110.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C38l 138\6О3 (М4Н)4 481,6; обнаружено: 481,2.
Пример 114. 5-(6-(4-((1Н-Имидазол-1-ил)метил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (75 мг, 0,18 ммоль) и 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-имидазола (57 мг, 0,20 ммоль) в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,25 мл,0,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (11 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Охлаждали до кт и к смеси добавляли 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2(73 мг, 0,2 ммоль), 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-20% этилацетат/метанол) с получением 6-(4((1Н-имидазол-1-ил)метил)фенил)-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3- 108 031757 фиримидина.
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H38N6O3Si: 607,9; обнаружено: 607,3.
Стадия 2. К смеси 4-(4-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-6ил)фенил)морфолина (43 мг, 0,095 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (34 мг, 0,5 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,1 мл, 0,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (5 мг, 0,005 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 1
ч. Затем смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C34H31ClN5O5S: 622,7; обнаружено: 622,2.
Стадия 3. Раствор 6-(4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)фенил)-4-хлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (49 мг, 0,08 ммоль) в ТФУ (1,5 мл) и ДХМ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества затем удаляли при пониженном давлении и образовавшиеся твердые вещества обрабатывали смесью ацетонитрил/вода, перемешивали при кт в течение 15 мин, фильтровали и промывали ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H24N6O2 (М+Н)+ 477,5; обнаружено: 477,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,81 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,56-8,45 (m, 2Н), 8,17-7,92 (m, 2Н), 7,80
2Н), 3,56 (m, 2Н), 2,06 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 1,71 (dtd, J=12,4, 8,1, 3,8 Гц, 2Н).
Пример 115: 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((2-оксопирролидин1-ил)метил)бензонитрил о
N
Стадия 1. Гидрид натрия (176 мг, 4,41 ммоль) добавляли к пирролидин-2-ону (0,31 мл, 4,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при кт в течение 30 мин и охлаждали снова до 0°C. Добавляли 5-бром-2-(хлорметил)бензонитрил (921 мг, 4,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Остаток выливали в смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (30% EtOAc в гексанах). Чистые фракции выпаривали досуха с получением 5-хлор-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M+H]+ вычислено для C12H11ClN2O (M+H)+ 235,7; обнаружено: 235,2.
Стадия 2. Раствор 5-хлор-2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)бензонитрила (154 мг, 0,66 ммоль),
Pd2(dba) (23 мг, 0,04 ммоль), Рсу3 (44 мг, 0,16 ммоль), пинаколового эфир дибора (200 мг, 0,79 ммоль) и
KOAc (194 мг, 1,97 ммоль) в 3 мл диоксана нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 15 мин. Полученную смесь разбавляли ДХМ, фильтровали через подложку из целита и концентрировали с получением
2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила, который далее использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3. К смеси 4-(4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (50 мг, 0,16 ммоль) и 2-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (83 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль) и
PdCl2(dppf) катализатор (7 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом и метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H26N6O2 (М+Н)+ 479,6; обнаружено: 479,2.
Пример 116: 5-(2-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 109 031757
К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Ы-пирроло[2,3-b]пиридин-2карбоновой кислоты (22 мг, 0,083 ммоль), морфолина (0,012 мл, 0,121 ммоль) и HATU (35 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C24H24N4O4 (М+H)' 433,5; обнаружено: 433,1.
Пример 117: 5-(2-(пирролидин-1-карбонил)-1Ы-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Ыпиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Ы-пирроло[2,3-b]пиридин-2карбоновой кислоты (22 мг, 0,083 ммоль), пирролидина (0,01 мл, 0,121 ммоль) и HATU (35 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 48 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C2.|H22N.|O2 (М+H)' 417,5; обнаружено: 417,1.
Пример 118: 5-(2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Ы-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
К смеси 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Ы-пирроло[2,3-b]пиридин-2карбоновой кислоты (22 мг, 0,083 ммоль), N-метилпиперазина (0,006 мл, 0,121 ммоль) и HATU (35 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 48 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C25H27N5O3 (М+H)' 446,5; обнаружено: 446,1.
Пример 119: 5-(6-(3-((1Ы-имидазол-1-ил)метил)фенил)-7Ы-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Ы-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 114 с использованием (3-((Ш-имидазол-1-ил)метил)фенил)борной кислоты вместо 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-Ш-имидазола.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для CU 12Л'...()2 (M+H)' 477,5; обнаружено: 477,1.
- 110 031757 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,80 (s, 1H), 8,53 (m, 2H), 8,15-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (t, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,96 (dq, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,2 Гц, 2H), 2,05 (d, J=12,4 Гц, 2H), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,1, 3,9 Гц, 2H).
Пример 120: 5-(6-(2-метил-4-морфолинофенил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин4-илокси)бензонитрил
ΟHN
Ν
N
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин (75 мг, 0,18 ммоль) и 4-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (61
(11 мг, 0,009 ммоль) и ацетат калия (35 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. Охлаждали до кт и к смеси добавляли (4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)-3-
мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (40% Этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(2-метил-4-морфолинофенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Ппирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C40H52N6O5Si: 725,9; обнаружено: 725,3.
Стадия 2. К раствору трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(2-метил-4-морфолинофенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (116 мг, 0,160 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли ТФУ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза с ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли смесью ацетонитрил/вода, перемешивали при кт в течение 15 мин и полученное твердые вещества фильтровали и промывали водой, ацетонитрилом, гексаноми и эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H30N6O2 (М+H)' 495,6; обнаружено: 495,2.
Пример 121: 2-((1 -(2-гидроксиацетил )пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(2-метил-4-морфолинофенил)-7Ш пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)бензонитрил
ΟО
НО.
Ν
N
К смеси 5-(6-(2-метил-4-морфолинофенил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (25 мг, 0,051 ммоль), гликолевой кислоты (5 мг, 0,06 ммоль) и HATU (28 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для (M+H)+ 553,6; обнаружено: 553,2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 12,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,57-7,47 (m, 2H), 6,99-6,81 (m, 3H), 5,00 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,92-3,63 (m, 8H), 3,20-3,17 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,801,65 (m, 211).
Пример 122: 5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2122:
5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)-7П-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2- 111 031757 (пиперидин-4-илокси)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 с использованием 4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина вместо 4-(3метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H30N6O3 (М+Н)+ 511,6; обнаружено: 511,2.
Пример 123: 5-(6-(4-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил
О
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 с использованием (4-метоксифенил)борной кислоты вместо 4-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)морфолина.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C25H23N5O2 (М+Н)+ 426,5; обнаружено: 426,2.
Пример 124: 5-(2-(2-метил-4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Стадия 1. К раствору 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (57 мг, 0,097 ммоль) и 4-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (35 мг, 0,12 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,4 ммоль), KOAc (29 мг,0,029 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6 мг, 0,006 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до кт и очищали с помощью флэшхроматографии (50-100% этилацетат/гексаны) с получением 5-(2-(2-метил-4-морфолинофенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C36H34O5SN4: 635,7; обнаружено: 635,2.
Стадия 2. К 5-(2-(2-метил-4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрилу (43 мг, 0,068 ммоль) в ТГФ/2,2,2-трифторэтаноле (1:1, 3 мл) добавляли Cs2CO3 (211 мг, 0,65 ммоль), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ, которое затем обрабатывали NaHCO3 и экстрагировали ДХМ и сушили с получением свободного основания.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H30N4O3 (М+Н)+ 495,6; обнаружено: 495,2.
- 112 031757
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,90 (s, 1H), 8,22 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,48 (dd,
2,04 (d, J=14,1 Гц, 2H), 1,70 (ddd, J=12,9, 8,4, 4,0 Гц, 2H).
Пример 125: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)7И-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензонитрил он
К раствору 5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)-7И-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,051 ммоль), гликолевой кислоты (5 мг, 0,06 ммоль) и HATU (24 мг, 0,06 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ которое затем обрабатывали NaHCO3 и экстрагировали ДХМ и сушили с получением свободного основания.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C31H32N6O5 (M'H)+ 569,6; обнаружено: 569,2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,68 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,54-8,52 (m, 2H), 7,71-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,12 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,56-3,45 (m, 4H), 3,08-3,00 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H).
Пример 126: 2-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-метоксифенил)-7Ипирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил раствору —о
Ό
N
5-(6-(4-метоксифенил)-7И-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (27 мг, 0,063 ммоль), гликолевой кислоты (6 мг, 0,08 ммоль) и HATU (30 мг, 0,08 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ, которое затем обрабатывали NaHCO3 и экстрагировали ДХМ и сушили с получением свободного основания.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C27H25N5O4 (М+H)' 484,5; обнаружено: 484,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,65 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55-8,53 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,1.3 (d, J=5,6 Гц, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H).
Пример 127: 5-(6-(4-хлорфенил)-7И-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил ci
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 и примере 126 с использованием (4-хлорфенил)борной кислоты.
- 113 031757
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H22ClN5O3 (М+Н)+ 488,5; обнаружено: 488,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,88 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,56-8,54 (m, 2Н), 8,11 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59-7,54 (m, 4Н), 5,05-4,99 (m, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,77-3,70 (m, 2Н), 3,45-3,35 (m, 2Н), 2,05-1,97 (m, 2Н), 1,79-1,65 (m, 2H).
Пример 128: 2-((1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(трифторметокси)фенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 и примере 126 с использованием (4-трифторметоксифенил)борной кислоты.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C27H22F3N5O4 (М+Н)+ 538,5; обнаружено: 538,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12,89 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 8,56-8,54 (m, 2Н), 8,20 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,60-7,51 (m, 4Н), 5,07-5,01 (m, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,73 (m, 2Н), 3,54 (m, 2Н), 2,05-2,00 (m, 2Н), 1,80-1,70 (m, 2H).
Пример 129: 5-(6-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 114 с использованием 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ола.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H25N5O3 (М+Н)+ 456,5; обнаружено: 456,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,96 (s, 1Н), 9,13 (dd, J=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,48 (tt, J=6,0, 2,9 Гц, 3Н), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 4,93 (m, 1Н), 3,83 (m, 2Н), 3,52 (m, 3Н), 2,07-1,90 (m, 2Н), 1,66 (m, 2Н), 1,44 (s, 6Н).
Пример 130: 2-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 114 и примере 126 с использованием (6-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты.
ЖХМС-ESE (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H24N6O4 (M+H)+ 485,5; обнаружено: 485,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,85 (s, 1Н), 8,88-8,82 (m, 2Н), 8,56-8,52 (m, 2Н), 8,39-8,36 (m, 1Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 6,98 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,07-5,01 (m, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,73 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н), 2,02-1,97 (m, 2Н), 1,77-1,70 (m, 2Н).
Пример 131: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-метокси-2-метилфенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
- 114 031757
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 и примере 126 с использованием (4-метокси-2-метилфенил)борной кислоты.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H27N5O4 (М+H)' 498,5; обнаружено: 498,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,55 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60-8,37 (m, 2H), 7,54 (dd, J=17,3, 9,1 Гц, 2H), 7,05-6,81 (m, 3H), 5,01 (dt, J=7,4, 3,8 Гц, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,00 (s, 2H), 1,73 (d, J=29,7 Гц, 2H).
Пример 132: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензонитрил:
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 120 и примере 126 с использованием (6-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H28N6O4 (M+H)' 513,6; обнаружено: 513,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 13,11 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75-8,41 (m, 3H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, J=9,1 Гц, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,82-3,24 (m, 5H), 2,01 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,51 (d, J=2,0 Гц, 6h).
Пример 133: 4-метокси-3-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
N
К смеси 4-(4-(4-хлор-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-6-ил)фенил)морфолина (50 мг, 0,16 ммоль) и (5циано-2-метоксифенил)борной кислоты (31 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,17 мл, 0,3 ммоль) и PdCl2dppf катализатор (6 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 125°C в течение 30 мин в нагревающем блоке. Добавляли ацетонитрил/воду (1:1, 5 мл) и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали ацетонитрилом, метанолом и эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C24H2iN5O2 (М+Н)' 412,6; обнаружено: 412,1.
Пример 134: 5-(6-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 115 031757 но
N
Стадия 1. 5-Бром-2-йоданизол (4 г, 14,09 ммоль), Вос-пиперазин (2,5 г, 13,42 ммоль), Pd2(dba)3 (368 мг, 0,4 ммоль), XantPhos (699 мг, 1,21 ммоль), трет-бутоксид натрия (3,8 г, 40,27 ммоль) объединяли в толуоле (36 мл), нагревали до 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10% МеОН в ДХМ). Чистые фракции выпаривали досуха с получением трет-бутил-4-(4-бром-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат| Стадия 2: трет-бутил-4-(4-бром-2метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (1,3 г, 3,4 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,5 г, 5,78 ммоль), ацетат калия (1,5 г, 15,3 ммоль), дихлор дихлорметана 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) (140 мг, 0,17 ммоль) объединяли в диоксане (30 мл), продували N2 и перемешивали при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAC, фильтровали через целит, промывали EtOAc и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-50% EtOAc: Гексаны) с получением трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
Стадия 3. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (88 мг, 0,22 ммоль) итрет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,22 ммоль) в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,3 мл,0,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (14 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 4 ч. Охлаждали до кт и к смеси добавляли 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (84 мг, 0,26 ммоль), 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (25 мг, 0,022 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали при 1015°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (5-100% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1карбоксилата.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C40H52N6O6Si: 741,9; обнаружено: 741,3.
Стадия 4. К раствору трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)-2-метоксифенил)пиперазин-1карбоксилата (130 мг, 0,175 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли еще 0,7 мл ТФУ и перемешивали при кт в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли смесью ацетонитрил/вода, перемешивали при кт в течение 15 мин и полученные твердые вещества фильтровали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением 5-(6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)окси)бензонитрила в виде соли ТФУ, которую обрабатывали МР карбонатной смолой в метаноле с получением свободного основания.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C29H30N6O3 (М'Н)+ 511,6; обнаружено: 511,2.
Стадия 5. К раствору 5-(6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (25 мг, 0,05 ммоль), гликолевой кислоты (8 мг, 0,1 ммоль) и HATU (270 мг, 0,07 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт в течение 48 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C31H32N6O5 (M+H)' 569,6; обнаружено: 569,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,86 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н), 8,60-8,37 (m, 2Н), 7,69-7,33 (m, 4Н), 6,98 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 4,98 (dt, J=7,9, 3,9 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,90-3,81 (m, 3Н), 3,68-3,41 (m, 6Н), 3,03 (m, 4Н), 2,12-2,00 (m, 2Н), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,2, 3,8 Гц, 2Н).
Пример 135: 5-(6-(3-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 116 031757
/А
N
К раствору 5-(6-(3-метокси-4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (25 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли метансульфоновый ангидрид (11 мг, 0,06 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,15 ммоль) и полученный мутный раствор перемешивали при кт в течение 48 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C30H32N6O5S (M4H)4 589,7; обнаружено: 589,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,86 (s, 1Н), 8,83 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,50 (dt, J=6,9, 1,8 Гц, 2Н), 7,777,37 (m, 4Н), 7,45 (s, 1Н), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 4,97 (dt, J=8,0, 4,5 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,87 (m, 2Н), 3,56 (ddd, J=11,6, 8,0, 3,0 Гц, 2Н), 3,31-3,21 (m, 4Н), 3,13 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2,93 (s, 3Н), 2,13-1,95 (m, 2Н), 1,71 (ddp, J=12,3, 8,3,4,1 Гц, 2Н).
Пример 136: 5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (75 мг, 0,18 ммоль) и 4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (64 мг, 0,20 ммоль), в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,25 мл,0,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (11 мг, 0,009 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Охлаждали до кт и к смеси добавляли 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил (72 мг, 0,22 ммоль), 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-75% Этилацетат/гексаны) с получением 5-(6(3-метокси-4-морфолинофенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C35H43N5O5Si: 642,8; обнаружено: 642,3.
Стадия 2. К раствору 5-(6-(3-метокси-4-морфолинофенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (77 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C29H29N5O4 (М4Н)4 512,6; обнаружено: 512,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,78 (s, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,51 (m, 2Н), 7,73-7,51 (m, 4Н), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,09-4,97 (m, 1Н), 3,91 (s, 3Н), 3,89-3,83 (m, 2Н), 3,77-3,68 (m, 4Н), 3,56 (ddd, J=11,4, 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,04 (m, 4Н), 2,06 (dd, J=9,6, 5,0 Гц, 2Н), 1,71 (dtd, J=12,4, 8,2, 3,9 Гц, 2H).
Пример 137: 5-(6-(2-метокси-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 117 031757
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (75 мг, 0,18 ммоль) и 4-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолина (64 мг, 0,20 ммоль), в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,25 мл,0,5 ммоль), Pd(PPh3)4 катализатор (11 мг, 0,009 ммоль) и ацетат калия (36 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Охлаждали до кт и к смеси добавляли 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (72 мг, 0,22 ммоль), 2,0 М водн. Na2CO3 (0,2 мл, 0,37 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-75% Этилацетат/гексаны) с получением 5-(6-(2-метокси-4-морфолинофенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H43N5O5Si: 642,8; обнаружено: 642,3.
Стадия 2. К раствору 5-(6-(2-метокси-4-морфолинофенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (43 мг, 0,066 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N5O4 (М+Н)+ 512,6; обнаружено: 512,2.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,78 (s, 1Н), 8,75 (s, 1Н), 8,46-8,43 (m, 1Н), 7,89-7,77 (m, 3Н), 7,57 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,64 (m, 1Н), 4,99-4,93 (m, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,89-3,83 (m, 2Н), 3,79-3,76 (m, 4Н), 3,59-3,53 (m, 2Н), 3,26-3,23 (m, 4Н), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H).
Пример 138: 2-(циклопропилметокси)-5-(6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7Н-пирроло[2,3d] пиримидин-4-ил)бензонитрил
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (75 мг, 0,18 ммоль) и 2(циклопропилметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (57 мг, 0,19 ммоль), в DME (3 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,25 мл,0,5 ммоль), Pd(PPh3)4 катализатор (18 мг, 0,009 ммоль) и ацетат калия (36 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 5 ч. Охлаждали до кт и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали метанолом и сушили с получением 2-(циклопропилметокси)-5-(6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H43N5O3Si: 610,8; обнаружено: 610,3.
Стадия 2. К раствору 2-(циклопропилметокси)-5-(6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную смесь
- 118 031757 концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C29H29N5O2 (М'Н)' 480,6; обнаружено: 480,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,83 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,83 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,11-8,02 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 7,23-7,06 (m, 2H), 4,41 (t, J=4,7 Гц, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,66-3,49 (m, 4H), 3,17-2,96 (m, 2h), 1,96-1,86 (m, 4H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,65-0,58 (m, 2H), 0,42-0,42 (m, 2H).
Пример 139: 2-(( 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-
Стадия 1. К раствору трет-бутил-4-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (521 мг, 1,64 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли ТФУ (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. Затем смесь концентрировали и перегоняли азеотроп ацетонитрилом и сушили с получением 1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазина, который далее использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. К суспензии 1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил) фенил )пиперазина (521 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (10 мл) и DIPEA (1 мл, 5,7 ммоль) добавляли оксетан-3он (1,05 мл, 16,4 ммоль) и перемешивали при кт в течение 10 мин и затем добавляли NaBH(OAc)3 (2,4 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в раствор NaHCO3 и экстрагировали EtOAC и объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). В результате фильтрации, с последующим концентрированием получали 1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан-3ил)пиперазин, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C20H31BN2O4 (М'Н)' 375,3; обнаружено: 375,2.
Стадия 3. К смеси 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (200 мг, 0,49 ммоль) и 1-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-(оксетан-3ил)пиперазина (332 мг, 0,89 ммоль) в DME (7 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,7 мл, 1,33 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (28 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (30-100% этилацетат/гексаны) с получением 4-хлор-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C26H36ClN5O3Si (M'H)' 531,1; обнаружено: 531,2.
Стадия 4. К раствору 4-хлор-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидина (75 мг, 0,14 ммоль) и 2-((1,1-диоксид отетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (64 мг, 0,17 ммоль), в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,15 мл, 0,28 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% МеОН/Этилацетат) с получением 2-((1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C^gNeSSi: 745,9; обнаружено: 745,2.
Стадия 4. К раствору 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)бензонитрила (98 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли смесью ацетонитрил/вода, перемешивали при кт в течение 15 мин и полученное твердые вещества фильтровали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (дважды) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ ЖХМС-eSi' (m/z): [M'H]' вычислено для C32H34N6O5S (М'Н)' 615,7; обнаружено: 615,2;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,77 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,62-8,47 (m, 2Н), 7,66 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 5,12-5,07 (m, 1Н), 4,77 (т 4Н), 4,50 (m,
- 119 031757
1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,70-3,45 (m, 4Н), 3,30-3,17 (m, 4Н), 3,15-2,90 (m, 4Н), 2,40-2,33 (m, 4Н).
Пример 140: 2-((3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрил
HN
N
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидина (1 г, 1,9 ммоль) и 2-фтор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (563 мг, 2,28 ммоль) в DME добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (2,6 мл, 5,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (109 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (010% МеОН/Этилацетат) с получением 2-фтор-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для C33H39FH6O3Si: 615,8; обнаружено: 615,3.
Стадия 2. К раствору 2-фтор-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрила (844 мг, 1,37 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли ТФУ (8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (3 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли смесью ацетонитрил/вода, перемешивали при кт в течение 15 мин и полученное твердые вещества фильтровали и сушили с получением 2-фтор-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для C^^FN^ (М+Н)' 485,5; обнаружено: 485,2;
Стадия 3. Раствор рацемической смеси трет-бутил-3,3-дифтор-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (97 мг, 0,41 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (9 мл) перемешивали на бане лед-вода в атмосфере аргона. Раствор трет-бутоксид калия (1,0 М, 0,4 мл, 0,41 ммоль) добавляли одной порцией и смесь перемешивали при 0°C в течение 40 мин, и затем добавляли 2-фтор-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрил (100 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду и смесь выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(3-метокси4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)фенокси)-3,3дифторпиперидин-1-карбоксилата, который растворяли в ДХМ (3 мл) и ТФУ добавляли (2 мл). Полученный раствор перемешивали до кт в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для (WzNA (М+Н)' 602,7; обнаружено: 602,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,79 (s, 1Н), 10,15 (s, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,68-8,48 (m, 2Н), 7,75-7,60 (m, 3Н), 7,47-7,45 (m, 1Н), 7,05 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 5,49-5,41 (m, 1Н), 4,91-4,85 (m, 2Н), 4,52-4,43 (m, 1Н),
3,93 (s, 3Н), 3,86-3,74 (m, 2Н), 3,64-3,55 (m, 6Н), 3,35-3,22 (m, 2Н), 3,30-3,20 (m, 4Н), 2,41-2,15 (m, 2Н). Пример 141: 2-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрил
HO.
N
К смеси 2-((3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)бензонитрила (150 мг, 0,25 ммоль), гликолевой кислоты
- 120 031757 (38 мг, 0,5 ммоль) и HATU (190 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли DIPEA (0,2 мл, 1,15 ммоль) и полученный раствор перемешивали при кт в течение 3 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C34H35F2N7O5 (М+H)' 660,7; обнаружено: 660,3;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,78 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,757,60 (m, 3H), 7,47 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,77 (d, J=6,4 Гц, 2h), 4,584,45 (m, 1H), 4,19-4,05 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,75-3,45 (m, 10H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,20-1,90 (m, 2H).
Пример 142: (R)-2-(3 -гидроксипирролидин-1-ил)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
К раствору 2-фтор-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)бензонитрила (55 мг, 0,114 ммоль) в NMP ( 1mL) добавляли гидрохлорид (R)пирролидин-3-ола ( 42 мг, 0,341 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,90 ммоль) и нагревали при 150°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C31H33N7O3 (М+Н)' 552,7; обнаружено: 552,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,89 (s, 1Н), 10,66 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 8,45-8,24 (m, 2Н), 7,65 (dt, J=3,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J=34,5, 9,0 Гц, 2Н), 4,77 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 4,55-4,41 (m, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,87-3,71 (m, 3Н), 3,71-3,40 (m, 7Н), 3,18-2,98 (m, 4Н), 2,07-1,92 (m, 2Н).
Пример 143: 5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Стадия 1. К смеси 4-хлор-6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (75 мг, 0,14 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (56 мг, 0,17 ммоль) в DME (2 мл) добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (0,14 мл, 0,28 ммоль) и Pd(PPh3)4 катализатор (16 мг, 0,014 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 115°C в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% МеОН/Этилацетат) с получением 5-(6-(3-метокси-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C38H48N6O5Si: 697,9; обнаружено: 697,3.
Стадия 2. К раствору 5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила (98 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и азеотроп три раза ацетонитрилом. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали этан-1,2-диамином (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли смесью ацетонитрил/вода, переме
- 121 031757 шивали при кт в течение 15 мин и полученные твердые вещества фильтровали и сушили. Затем твердые вещества очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C32H34N6O4 (М4Н)4 567,7; обнаружено: 567,2;
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,79 (s, 1Н), 8,81 (s, 1Н), 8,54-8,39 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,617,52 (m, 1H), 7,46 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,81-4,73 (m, 4H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,35-4,05 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,75 (m, 4H), 3,64-3,53 (m, 4H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H).
Пример 144: 2-(((3 R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 140 с использованием (3R,4S)-трет-бутил-3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата вместо рацемической смеси трет-бутил-3,3-дифтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C32H34FN7O3 (М4Н)4 584,7; обнаружено: 584,2.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,78 (s, 1Н), 9,06 (s, 1Н), 8,81 (s, 2H), 8,70-8,48 (m, 2H), 7,79-7,54 (m, 2H), 7,44 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,35-5,10 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 4H), 4,59-4,44 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,32 (m, 8H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,21-2,10 (m, 2H).
Пример 145: 2-(((3 R,4S)-3-фтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-метокси-4-(4(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным образом, как в примере 141. ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C34H36FN7O5 (М4Н)4 642,7; обнаружено: 642,3.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,79 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63-8,39 (m, 2H), 7,79-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,19-4,99 (m, 3H), 4,80-4,74 (m, 2H), 4,58-4,33 (m, 2H), 4,20-4,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,30 (m, 6H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,05-1,99 (m, 2H).
Пример 146: 5-(8-(4-метоксифенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил
- 122 031757
Стадия 1. К раствору 8-йод-6-(фенилтио)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина (400 мг, 0,913 ммоль) и (4-метоксифенил)борной кислоты (153 мг, 0,10 ммоль) в смеси диоксан/вода (8 мл, 2:1), добавляли 2,0 М водн. Na2CO3 (1,4 мл, 0,4 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (105 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 16 ч. После охлаждения до кт, реакционную смесь разбавляли ДХМ и фильтровали через целит и промывали. Затем фильтрат концентрировали и остаток растворяли в 1,4диоксане (7 мл) и добавляли 4,0 М НС1 диоксан (1 мл). После 15 мин при кт, этиловый (50 мл) добавляли и образовавшиеся твердые вещества фильтровали и промывали эфиром и сушили с получением 8-(4метоксифенил)-6-(фенилтио)-9Н-пурин, который далее использовали без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C23I AX.iOFS (М4Н)4 419,5; обнаружено: 419,1.
Стадия 2. В 20-мл микроволновую виалу добавляли 8-(4-метоксифенил)-6-(фенилтио)-9Н-пурин (50 мг, 0,15 ммоль), (4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)борную кислоту (44 мг, 0,18 ммоль), СиТС (37 мг, 0,19 ммоль), три(фуран-2-ил)фосфин (TFP) (7 мг, 0,03 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (6 мл). Смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин. Добавляли Pd2(dba)3 (6 мг, 0,006 ммоль) катализатор и раствор нагревали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (дважды) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C24H21N5O3 (М4Н)4 428,5; обнаружено: 428,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9,20 (m, 2Н), 8,87 (s, 1Н), 8,27 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,99-4,93 (m, 1Н), 3,89 (m, 2Н), 3,86 (s, 3Н), 3,56-3,45 (m, 2Н), 2,15-2,03 (m, 2Н), 1,72-1,67 (m, 2Н).
Пример 147: 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2карбонитрил
5-(2-Йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил (150 мг, 0,26 ммоль) обрабатывали цианидом меди (I) (103 мг, 1,15 ммоль) и комплексом [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (31 мг, 0,084 ммоль) и смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. В результате фильтрования и концентрирования получали коричневое полутвердое вещество, которое брали в 1 мл ТГФ и 0,4 мл TFE и обрабатывали Cs2CO3 (250 мг, 0,77 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 35 мин. После очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии получали 4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-карбонитрил. ES/MS 345,1 (М4Н4).
Пример 148: 5-(2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил
5-(2-Йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил (150 мг, 0,26 ммоль), пропаргиловый спирт (36 мг, 0,64 ммоль), йодид меди (7,3 мг, 0,038 ммоль) и транс-дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(П) (18 мг, 0,026 ммоль) в 1 мл диоксана и 0,25 мл TEA перемешивали при кт в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, фильтровали и концентрировали с получением темного полутвердого вещества. Остаток брали в 0,5 мл ТГФ и 0,2 мл TFE и обрабатывали Cs2CO3 (252 мг, 0,77 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, затем охлаждали до кт и фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой получали 5-(2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил. ES/MS 374,1 (М'Н).
Пример 149: Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил
- 123 031757
Стадия 1. Получение ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-тозил-1НпирролоРЭ-^пиридинА-иДфенокси^ирролидинП-карбоксилата: раствор 2-(4-(4-бром-1-тозил-1Нпирроло[2,3-б]пиридин-2-ил)фенил)пропан-2-ола (547 мг, 1,127 г) и ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат (467 мг, 1,127 мг) в 10 мл диоксана обрабатывали водн. Na2CO3 (1,41 мл, 2,82 ммоль, 2 М), водн. NaHCO3 (0,563 мл, 0,563 ммоль, 1 М) и [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-комплекса с дихлорметаном (92 мг, 0,113 ммоль) и смесь нагревали до 80°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли 70 мл ДХМ. MgSO4 добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и концентрировали. В результате очистки с помощью ОФ ВЭЖХ получали ^)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1 -тозил-1 Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1 карбоксилат (932 мг, 119% выход) в виде жесткой пены, загрязненной неопознанными примесями. ES/MS 693,2 (M'H').
Стадия 2. Получение ^)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-тозил-1Н-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила: раствор (И)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)- 1-тозил-1 Н-пирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)фенокси)пирролидин-1 карбоксилата (932 мг, 1,34 ммоль) в 10 мл ДХМ обрабатывали 10 мл ТФУ и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток разделяли между EtOAc и 2 М NaOH. Органический слой сушили Na2SO4 и концентрировали с получением ^)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)1-тозил-1Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (821 мг, 103% выход).
ES/MS 593,2 (M'H').
Стадия 3. Получение ^)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)бензонитрила.
Раствор (R)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (153 мг, 0,258 ммоль) и гликолевой кислоты (29 мг, 387 ммоль) обрабатывали HATU (118 мг, 0,31 ммоль) и TEA (72 мкл, 0,52 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и NaHCO3 и органический слой отделяли, сушили и концентрировали. Остаток брали в 1 мл ТГФ и 0,4 мл TFE и обрабатывали Cs2CO3 (252 мг, 0,77 ммоль) и нагревали при 100°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. В результате очистки с помощью ОФвысокоэффективной жидкостной хроматографии получали ^)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3ил)окси)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил^3) δ 13,92 (s, 1h), 8,29 (s, 1Н), 8,21-8,09 (m, 2Н), 7,92-7,85 (m, 2Н), 7,67 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,38 (dd, J=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 5,39-5,25 (m, 1Н), 4,13 (s, 2Н), 4,07 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 3,88-3,72 (m, 2Н), 3,72-3,48 (m, 4h), 2,37 (td, J=8,5, 8,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,33-2,21 (m, 1Н), 1,55 (s, 6Н).
ES/MS 497,2 (M'H').
Пример 150: (И)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)1Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)бензонитрил
- 124 031757
Раствор Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила (128 мг, 258 ммоль) в 1 мл ТГФ и 0,4 мл TFE обрабатывали 0,5 мл ТФУ и оставляли отстаиваться в течение 20 мин. В результате очистки указанной смеси с помощью ОФ-высокоэффективной жидкостной хроматографии получали (R)-2-((1-(2гидроксиацетил)пирролид ин-3-ил)окси)-5-(2-(4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрил.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,80 (d, J=6,1 Гц, 1Н), 8,76-8,55 (m, 2Н), 8,49-8,30 (m, 2Н), 8,24-8,13 (m, 2Н), 8,00 (dd, J=6,1, 3,2 Гц, 1Н), 7,90 (dd, J=8,9, 3,1 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,09 (s, 1Н), 5,86 (d, J=25,6 Гц, 1Н), 5,76 (s, 1Н), 4,68 (s, 1Н), 4,61 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,46-4,23 (m, 2Н), 4,24-4,04 (m, 2Н), 2,92 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 2,82 (s, 1Н), 2,73 (s, 3Н).
ES/MS 479,3 (M+H+).
Пример 151: Щ)-5-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрил
(4<)-5-(2-(^(2-1лдрокси11ро11а11-2-и.У)фе11и.У)-1-толи1-11 1-11иррож)|2,3-Ь||1иридин-4-и.У)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрил получали с использованием процедуры, аналогичной Примеру 149. ES/MS 439,2 (M+H+).
Пример 152: 2-((1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-
пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил
2-(( 1-(2-Аминоацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин4-ил)бензонитрил получали с использованием той же процедуры, как в примере 149.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12,19 (s, 1Н), 8,21 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,18-8,06 (m, 2Н), 8,00 (s, 3Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=2 Гц, 1Н), 5,05-4,97 (m, 1Н), 3,94 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 3,80-3,72 (m, 1Н), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,65-3,50 (m, 2Н), 3,48-3,34 (m, 1Н), 3,18 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,13-1,92 (m, 2Н), 1,88-1,66 (m, 2Н).
ES/MS 537,2 (M+H+).
Пример 153: 2-((1-ацетилазетидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)бензонитрил
- 125 031757
2-((1-Ацетилазетидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрил получали с использованием той же процедуры, как в примере 149. ES/MS 494,3 (M+H+).
Пример 154: 2-((1-(2-гидроксиацетил)азетидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Шпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил
2-((1-(2-Гидроксиацетил)азетидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)бензонитрил получали с использованием той же процедуры, как в примере 149. ES/MS 510,3 (M+H+).
Пример 155: 5-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение 5-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Hпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: раствор 4-(5-(4-хлор7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)морфолина (225 мг, 0,504 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (199 мг, 0,605 ммоль), водный Na2CO3 (0,601 мл, 1,20 ммоль, 2N) и водного NaHCO3 (0,24 мл, 0,24 ммоль, 1N) в 6 мл диоксана обрабатывали комплексом [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (39 мг, 0,048 ммоль) и нагревали до 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли ДХМ, сушили MgSO4 и фильтровали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 5-(6-(6морфолинопиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (119 мг, 64% выход). ES/MS 613,3(M+H+).
Стадия 2. Получение 5-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил (199 мг, 0,325 ммоль) брали в 10 мл ДХМ и 10 мл ТФУ и перемешивали в течение 10 мин при кт. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток брали в диоксане и концентрировали второй раз. Остаток растворяли в 10 мл МеОН и обрабатывали 2 мл TEA. После перемешивания в течение 30 мин при кт реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматогра- 126 031757 фии на силикагеле с получением 5-(6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 12,65 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55-8,50 (m, 2H), 8,21 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1h), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,96 (dq, J=8,1, 4,0 Гц, 1h), 3,87 (ddd, J=10,4,7,5,4,1 Гц, 2H), 3,70 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,62-3,48 (m, 6h), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,1, 3,8 Гц, 2H).
ES/MS 483,3 (M+H+).
Пример 156: получение 5-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
5-(6-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси) получали аналогичным образом, как в примере 155.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 12,68 (s, 1Н), 8,78 (s, 1H), 8,58-8,51 (m, 2H), 7,93 (dd, J=14,6, 2,0 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,12 (t, J=8,9 Гц, 1H), 4,96 (dt, J=8,0, 4,1 Гц, 1H), 3,983,82 (m, 3H), 3,75 (t, J=4,6 Гц, 4H), 3,61-3,47 (m, 1H), 3,08 (t, J=4,6 Гц, 4H), 2,05 (d, J=13,7 Гц, 2h), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,1, 3,8 Гц, 2H).
ES/MS 500,2 (M+H+).
Пример 157: 2-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)бензонитрил
5-(6-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси) получали аналогичным образом, как в примере 155.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,78 (s, 1Н), 8,53 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,77 (d, J=6,5 Гц, 4H), 4,43 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,25-2,90 (m, 4h), 3,252,90 (m, 2H), 2,007-1,94 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
ES/MS 594,2 (M+H+).
Пример 158: 5-(6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
- 127 031757
5-(6-(3-Фтор-4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 155.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,81 (s, 1Н), 8,53 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,94 (dd, J=14,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,907,79 (m, 1Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1h), 7,52 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,13 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 5,03 (s, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,78-3,69 (m, 5Н), 3,61-3,46 (m, 2Н), 3,40-3,32 (m, 1Н), 3,12-3,08 (m, 4Н), 2,08-7,95 (m, 2Н), 1,81-1,66 (m, 2H).
ES/MS 557,2 (M+H+).
Пример 159: метил-4-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-6-ил)бензоат
Метил-4-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)бензоат получали аналогичным образом, как в примере 155.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,96 (s, 1Н), 8,86 (s, 1Н), 8,56 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 8,23 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 8,06 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,72 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 5,03 (s, 1Н), 4,13 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,73 (s, 1Н), 3,54 (s, 3Н), 3,37 (s, 1Н), 2,01 (s, 2Н), 1,75 (s, 2Н).
ES/MS 512,2 (M+H+).
Пример 160: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
Стадия 1. Получение 4-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6-ил)бензойная кислота: раствор метил-4(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)бензоата (1,04 г, 1,62 ммоль) в 5 мл ТГФ и 4 мл МеОН обрабатывали водн. LiOH (2,43 мл, 2,43 ммоль, 1,0 М) и реакционную смесь разбавляли в течение 2 ч. Смесь разбавля- 128 031757 ли буфером лимонной кислоты с pH 3 и ДХМ, и органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали до 4-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты (1,017 г, 90% Выход).
ES/MS 628,2 (M'H+).
Стадия 2. Получение 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфолин-4карбонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила: 4-(4-(3-Циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг, 0,238 ммоль) и морфолин (26 мг, 0,299 ммоль) в 3 мл ДМФА обрабатывали HATU (118 мг, 0,311 ммоль) и DIEA (76 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при кт. Затем смесь разделяли между EtOAc и pH 7 фосфатным буфером, промывали 2 раза 5% раствором LiCl, сушили с Na2SO4 и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали 2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил (167 мг, 80% Выход).
ES/MS 697,2 (M+H+).
Стадия 3. Получение 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфолин-4карбонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила:
Раствор 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил (133 мг, 0,191 ммоль) в 1 мл ТГФ разбавляли 1N TBAF (1,9 мл, 1,9 ммоль) и герметизировали в стеклянной виале. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли EtOAc и солевым раствором, фильтровали и органический слой концентрировали. Очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперид ин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(морфол ин-4-карбонил)фенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,98-12,88 (m, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,54 (h, J=2,3 Гц, 2H), 8,21-8,07 (m, 2H), 7,64 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=11,5, 9,0 Гц, 3H), 5,10-4,99 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,71 (d, J=80,1 Гц, 13H), 2,03 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 2H).
ES/MS 567,2 (M+H+).
Пример 161: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
2-((1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 160.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,86 (s, 1Н), 8,45 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,43 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,04 (dd, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 4,28 (s, 3H), 3,78 (d, J=5,4I4, 2H), 3,69 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,62-3,38 (m, 3H), 3,24-3,11 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 2,10 (d, J=12,5 Гц, 3H), 2,02-1,86 (m, 2H).
ES/MS 580,3 (M+H+).
Пример 162: 2-((1 -(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(пирролидин-1карбонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
- 129 031757
2-((1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7Hпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 160.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59-8,51 (m, 2H), 8,17-8,09 (m, 2H), 7,687,60 (m, 3H), 7,57 (d, J=9,8 Гц, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 3H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,64-3,28 (m, 8H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,92-1,61 (m, 6H).
ES/MS551,2(M'H+).
Пример 163: получение 4-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7H-
4-(4-(3-Циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-
6-ил)-H-(оксетан-3-ил)бензамид получали аналогичным образом, как в примере 160.
1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,86 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,45 (d, J=8,2 Гц, 2H), 8,23 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,90-4,73 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,91 (dd, J=11,7, 4,4 Гц, 1H), 3,86-3,74 (m, 4H), 3,54-3,46 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,86-2,01 (m, 2H).
ES/MS 553,2 (M'H').
Пример 164: 2-(2-оксаспиро[3,3]гептан-6-илокси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)бензонитрил
2-(2-Оксаспиро[3,3]гептан-6-илокси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 149. ES/MS 494,2 (M'H').
Пример 165: этил-3-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7Hпирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)бензоат
- 130 031757
Этил-3-(4-(3-циано-4-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)бензоат получали аналогичным образом, как в примере 160. ES/MS 526,2 (M'H+).
Пример 166: получение 2-(3,3-бис-(гидроксиметил)циклобутокси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила
2-(3,3-бис-(Гидроксиметил)циклобутокси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин4-ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 155.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,87 (s, 1Н), 8,44-8,28 (m, 2Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,09 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,09-4,95 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31-3,26 (m, 4H), 2,59-2,45 (m, 2h), 2,26-2,15 (m, 1H).
ES/MS 544,2 (M'H').
Пример 167: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-(пирролидин-1карбонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)бензонитрил
2-((1-(2-Гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 160.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,87 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 8,64-8,49 (m, 2Н), 8,19 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,62-7,44 (m, 3Н), 5,09-4,96 (m, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,46 (dt, J=28,4, 6,6 Гц, 2Н), 3,40-3,31 (m, 1Н), 3,19-3,07 (m, 6Н), 2,08-1,93 (m, 2Н), 1,93-1,65 (m, 6Н).
ES/MS 553,4 (M'H').
Пример 168: 2-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусная кислота
- 131 031757
2-(4-(4-(3-Циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6ил)фенил)уксусную кислоту получали аналогичным образом, как в примере 160.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,79 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60-8,46 (m, 2H), 8,01 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,50 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,97 (dt, J=7,9, 4,0 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=10,5, 4,6 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (ddd, J=11,4, 8,2, 3,1 Гц, 2H), 2,05 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,0, 3,8 Гц, 2H).
ES/MS 455,1 (M'H+).
Пример 169: 2-(2-(4-(2-Метоксипропан-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)изоникотинонитрил
2-(2-(4-(2-Метоксипропан-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран4-ил)окси)изоникотинонитрил получали аналогичным образом, как в примере 155.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,31 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (d, J=δ Гц, 1H), 7,52 (d, J=2Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,4, 2 Гц, 2H), 5,11 (dt, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 3,89 (dt, J=10,3, 4,6 Гц, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,22-2,05 (m, 2H), 1,74 (dq, J=8,6, 4,3 Гц, 2H), 1,47 (s, 6H).
ES/MS 469,2 (M+H+).
Пример 170: 2-(2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)изоникотинонитрил
2-(2-(4-(2-Гидроксипропан-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-((тетрагидро-2H-пиран4-ил)окси)изоникотинонитрил получали аналогичным образом, как в примере 155.
'И ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,26 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,937,89 (m, 2H), 7,60 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,50 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,11 (dt, J=8,3, 4,2 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,89 (dt, J=10,3, 4,6 Гц, 2H), 3,61-3,52 (m, 2h), 2,10 (d, J=13,4 Гц, 2h), 1,73 (dtd, J=12,8, 8,5, 3,9 Гц, 2H), 1,45 (s, 6H).
ES/MS 455,3 (M'H+).
Пример 171: 3-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)фенил)-7И-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)бензамид
- 132 031757
3-(4-(3-Циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7Н-пирроло[2,3Л]пиримидин-6ил)бензамид получали аналогичным образом, как в примере 160.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,81 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,60-8,49 (m, 3H), 8,18 (dt, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (dt, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,66-7,48 (m, 4H), 4,96 (dq, J=8,1, 4,0 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=10,5, 4,5 Гц, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,1 Гц, 2H), 2,05 (dd, J=10,2, 5,8 Гц, 2H), 1,71 (dtd, J=12,4, 8,2, 3,9 Гц, 2Н).
ES/MS 440,2 (M+H+).
Пример 172: 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Стадия 1. Получение 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)-1-тозил-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
Раствор 4-(4-(4-хлор-5-фтор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-2-метоксифенил)морфолина (157 мг, 0,477 моль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (271 мг, 0,525 ммоль) и 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (35 мг, 0,0477 ммоль) в 3 мл диоксана обрабатывали 2N Na2CO3 (0,716 мл, 1,4 ммоль) и нагревали до 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и разделяли между ДХМ и солевым раствором. Органический слой сушили с MgSO4 и концентрировали с получением темно-красное масло. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)-
1- тозил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (0,229 мг,
104% выход) в виде желтого твердого вещества. ES/MS 683,2 (M+H+).
Стадия 2. Получение 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-
2- ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: раствор 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)1-тозил-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (339 мг, 0,497 ммоль) и Cs2CO3 (484 мг, 1,49 ммоль) в 4 мл ТГФ и 2 мл TFE нагревали до 100°C в течение 1 ч. Затем охлаждали до кт, разбавляли МеОН, фильтровали и концентрировали. В результате очистки остатка с помощью ОФ ВЭЖХ получали 5-(5-фтор-2-(3-метокси-4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДИСО-с!,,) δ 12,32 (s, 1Н), 8,23 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,99-7,80 (m, 1H), 7,63-7,41 (m, 3H), 7,03-6,83 (m, 2H), 4,92 (dp, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,94-3,82 (m, 5H), 3,73 (t, J=4,3 Гц, 4H), 3,55 (ddd, J=11,5, 8,6, 3,1 Гц, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H), 2,09-2,10 (m, 2H), 1,71 (dtd, J=12,5, 8,3, 3,9 Гц, 2Н).
ES/MS 529,3 (M+H+).
Пример 173: 5-(5-фтор-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 133 031757
5-(5-Фтор-2-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил получали аналогичным образом, как в примере 172.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,35 (s, 1Н), 8,25 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,96 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 6,93 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,93 (dt, J=8,1, 4,1 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=11,0, 4,5 Гц, 2H), 3,66-3,50 (m, 2H), 2,05 (d, J=13,5 Гц, 2H), 1,71 (dtd, J=12,4, 8,2, 3,8 Гц, 2H), 1,43 (s, 6H).
ES/MS 472,2(M4H4).
Пример 174: получение 5-(5-фтор-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
5-(5-Фтор-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил получали таким же способом, как пример 172.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,32 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 9,77 (s, 1Н), 8,24 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=2,3, 1,0 Гц, 1H), 8,00-7,90 (m, 3H), 7,55 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,90 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,93 (dq, J=8,1, 4,0 Гц, 1H), 4,35 (t, J=5,0 Гц, 2H), 3,89 (dd, J=11,6, 5,3 Гц, 2H), 3,69-3,52 (m, 6H), 3,14 (q, J = 10,1, 8,7 Гц, 2H), 2,14-1,94 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,71 (dtd, J=12,4, 8,2, 3,8 Гц, 2H).
ES/MS 527,4 (M4H4).
Пример 175: 5-(6-( 1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-8-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
Раствор 5-(6-( 1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-8-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил (323 мг, 0,50 ммоль) в 1N растворе TBAF в ТГФ (5,00 мл 5,00 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и разбавляли ДХМ и насыщ. NaHCO3. Органический слой сушили с MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 5(6-(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-8-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (3 мг, 1,0% выход) в виде желтого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,71 (s, 1Н), 8,36 (dq, J=5,3, 2,3 Гц, 2H), 7,46 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,76
- 134 031757 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,75-3,61 (m, 3H), 3,553,44 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,53-2,49 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,94 (t, J=6,5 Гц, 2H).
ES/MS 516,3 (M+H+).
Пример 176: получение 5-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-
Стадия 1. Получение 5-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-(оксетан3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)- 1-тозил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрила: раствор гликолевой кислоты (45 мг, 0,60 ммоль) в 2 мл ДМФА обрабатывали HATU ( 227 мг, 0,60 ммоль) с последующей обработкой 5-((3,3-дифторпиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1ил)фенил)-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрилом (217 мг, 0,30 ммоль) и TEA (208 мкл, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч раствор разбавляли EtOAc и 2N Na2CO3. Органический слой отделяли, сушили с Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 5-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрила (71 мг, 30% выход) в виде желтого твердого вещества. ES/MS 784,3 (M+H+).
Стадия 2. Получение 5-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-(оксетан3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрила: раствор 5-((3,3дифторпиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-1 -тозил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрила (334 мг, 0,43 ммоль) и Cs2CO3 (699 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) и TFE (4 мл) перемешивали при 110°C в течение 90 мин. Затем реакционную смесь разбавляли ТГФ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и повторно растворяли в MeCN. В результате очистки с помощью ОФ ВЭЖХ получали 5-((3,3-дифтор-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-2-(2-(4-(4-(оксетан3-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)изоникотинонитрил (83 мг, 31% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 12,14 (s, 1Н), 9,10 (s, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 8,23 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,50 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 4,87 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 4,56 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,47 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 4,27-4,12 (m, 2Н), 3,90-3,75 (m, 2h), 3,71-3,62 (m, 1Н), 3,51-3,40 (m, 2Н), 3,25 (s, 4Н), 2,41 (s, 4 Н), 2,28-1,98 (m, 2Н).
ES/MS 630,3 (M+H+).
Пример 177: 5-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение 5-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила. К 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрилу (100 мг, 0,171 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)борную кислоту (13 мг, 0,019 ммоль), карбонат цезия (166 мг, 0,509 ммоль), растворенный в воде, и PEPPSI-iPr катализатор (139 мг, 0,204 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои про
- 135 031757 мывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(4-(1Hпиразол-1-ил)фенил)-1 -(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
Стадия 2. Получение 5-(2-(4-(1П-пиразол-1-ил)фенил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: В микроволновую виалу добавляли раствор 5-(2-(4-(1Hпиразол-1-ил)фенил)-1 -(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4ил)окси)бензонитрила (33 мг, 0,055 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл), 2,2,2-трифторэтанол (0,5 мл) и карбонат цезия (93 мг, 0,285 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
'H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 12,37 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,6 Гц, 1H), 8,27 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,16-8,07 (m, 4H), 7,94 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,77 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,97-4,89 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C28H23N5O2: 462,2; обнаружено: 462,1.
Пример 178: 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-2,5-дигидро-1П-пиррол-3-ил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-1(фенилсульфонилфШ-пирролоРД-^пиридин^-ил^Д-дигидро-Ш-пиррол-Пкарбоксилата: К5-(2-йод1-(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрилу (1100 мг, 1,879 ммоль) в диоксане (25 мл), добавляли трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-Ш-пиррол-1-карбоксилат (554 мг, 1,877 ммоль), карбонат цезия (1827 мг, 5,607 ммоль), растворенный в воде, и PEPPSI-iPr катализатор (139 мг, 0,204 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-3-(4-(3циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-1 -(фенилсульфонил)- 1П-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)2,5-дигидро-1 H-пиррол-1 -карбоксилата.
Стадия 2. Получение 5-(2-(2,5-дигидро-1П-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
трет-Бутил-3-(4-(3 -циано-4-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)- 1Hпирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-2,5-дигидро-1П-пиррол-1-карбоксилат (221 мг, 0,353 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (200 мкл, 2,612 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи и затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(2-(2,5-дигидро-1П-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 3. Получение 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-2,5-дигидро-1П-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Ппирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(2-(2,5-дигидро-Шпиррол-3 -ил)-1 -(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2П-пиран-4ил)окси)бензонитрил (91 мг, 0,173 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) обрабатывали 3оксетаноном (10 мг, 0,139 ммоль) с последующей обработкой триацетоксиборгидридом натрия (53 мг, 0,252 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-2,5дигидро-Ш-пиррол-3 -ил)-1-(фенилсульфонил)-1П-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Ппиран-4-ил)окси)бензонитрила.
- 136 031757
Стадия 4. Получение 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила. В микроволновую виалу добавляли раствор 5-(2-(1-(оксетан-3-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (16 мг, 0,027 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (1 мл), 2,2,2-трифторэтанол (0,5 мл) и карбонат цезия (45 мг, 0,138 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°C в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,37 (s, 1Н), 8,32 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,75 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 4,66 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,55 (m, 5H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H26N4O3: 443,2; обнаружено: 443,1.
Пример 179: 3 -(4-(3 -циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1 Н-пирроло[2,3 -Ь] пиридин2-ил)-^№диметилакриламид
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 177, начиная с 4бром-2-йод-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и \,\-диметид-3-(4,4,5,5-тетраметид-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,25 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,31 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,03 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,05 (d, J=1,9 Гц, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C24H24N4O3: 417,2; обнаружено: 417,1.
Пример 180: получение 5-(2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-8-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 177, начиная с 4бром-2-йод-1-тозил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-7-ен-8ил)-1,3,2-диоксаборолана.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 12,00 (s, 1Н), 8,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,10 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,63 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,45-6,40 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,87 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C27H27N3O4: 458,2; обнаружено: 458,2.
Пример 181: получение 5-(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
- 137 031757
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 177, начиная с 4бром-2-йод-1 -тозил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-Ш-пиразола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,25 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C23H2iN5O2: 400,2; обнаружено: 400,2.
Пример 182: 5-(2-(1-(2-гидроксиацетил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-
Стадия 1. Получение 5-(2-(1-(2-гидроксиацетил)-2,5-дигидро-1И-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)1H-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(2-(2,5-дигидро1И-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1И-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил (102 мг, 0,193 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) обрабатывали гликолевой кислотой (23 мг, 0,302 ммоль), HATU (110 мг, 0,289 ммоль) и ^№диизопропилэтиламином (100 мкл, 0,574 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали раствором лимонной кислоты. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5-(2-(1-(2-гидроксиацетил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 2. Следовали процедурам, описанным на стадии 2 примера 177 с получением с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,24 (d, J=19,2 Гц, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,14-8,07 (m, 1H), 8,07-7,99 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,78-6,60 (m, 1H), 6,56 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,56 (d, J=21,3 Гц, 2H), 4,42-4,30 (m, 2H), 4,09 (d, J=15,0 Гц, 2H), 3,92-3,81 (m, 2h), 3,55 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C25H24N4O4: 445,2; обнаружено: 446,0.
Пример 183: 5-(6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7И-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2И-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Получение 2-(трет-бутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина: 5бром-2-(трет-бутокси)пиридин (218 мг, 0,947 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл) обрабатывали биспинаколатодибором (480 мг, 1,89 ммоль), дихлоридом (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (77 мг, 0,094 ммоль) и ацетатом калия (278 мг, 2,833 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением 2-(трет-бутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан- 138 031757
2-ил)пиридина.
Стадия 2. 6-(6-(трет-Бутокси)пиридин-3-ил)-4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин синтезировали согласно процедурам, описанным на стадии 1 примера 177.
Стадия 3. Получение 5-(6-(6-(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила:
6-(6-(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин (119 мг, 0,269 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) обрабатывали 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрилом (88 мг, 0,267 ммоль), дихлоридом (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(П) (14 мг, 0,017 ммоль) и 2 М раствором карбоната натрия (380 мкл, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(6-(6(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Стадия 4. 5-(6-(6-(трет-Бутокси)пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил получали согласно процедурам, описанным на стадии 2 примера 177.
Стадия 5. Получение 5-(6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(6-(6-(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (10 мг, 0,021 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (30 мкл, 0,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением 5-(6-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,55 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 8,50 (m, 2Н), 8,18-8,12 (m, 2Н), 7,53 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (m, 1Н), 6,49 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 4,99-4,91 (m, 1Н), 3,88 (m, 2Н), 3,59-3,51 (m, 2Н), 2,03 (m, 2Н), 1,78-1,63 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C23H19N5O3: 414,2; обнаружено: 414,1.
Пример 184: получение 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(3(морфолинометил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-ил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 177, с использованием 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й,) δ 12,90 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,52 (m, 2Н), 8,16-8,10 (m, 2Н), 7,64 (m, 1Н), 7,56 (m, 2Н), 7,46 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 4,40 (s, 2Н), 4,13 (s, 2Н), 3,97 (m, 2Н), 3,73-3,64 (m, 4Н), 3,19-3,15 (m, 4Н), 2,03 (m, 2Н), 1,74 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C31H32N6O4: 553,3; обнаружено: 553,2.
Пример 185: получение 5-(6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. Получение 4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
Метил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-6-ил)бензоат (173 мг, 0,296 ммоль) раство
- 139 031757 ряли в тетрагидрофуране (3 мл) и метанол (1 мл) обрабатывали гидроксидом лития (37 мг, 0,882 ммоль), растворенным в воде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1N раствором HCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-(3-циано-4-((теΊрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидии-6-ил)беизойиой кислоты.
Стадия 2. Получение 5-(6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 4-(4-(3-циано-4((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2-(Ίриметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (165 мг, 0,289 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) обрабатывали пирролидином (30 мкл, 0,363 ммоль), HATU (132 мг. 0,347 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламином (150 мкл, 0,861 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-(6-(4-(пирролидин-
1- карбонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензониΊрила.
Стадия 3. Получение 5-(6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-
2- ((теΊрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: 5-(6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-7-((2- (триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-((теΊрагидро-2H-пиран-4ил)окси)бензонитрил (35 мг, 0,056 ммоль) растворяли в 2-метил тетрагидрофуран (1,5 мл) обрабатывали раствором фторида тетрабутиламмония (1 М в ТГФ, 360 мкл, 0,360 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,677,61 (m, 3H), 7,55 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 4H), 1,72 (m, 2h), 1,56 (m, 1h).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C29H27N5O3: 494,2; обнаружено: 494,2.
Пример 186: 5-(6-(4-(морфолин-4-карбонил)феиил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 185, с использованием морфолина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,93 (s, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,53 (m, 2Н), 8,14 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,55 (m, 3Н), 4,97 (dt, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,88 (m, 4Н), 3,56 (m, 4н), 3,19-3,10 (m, 1н), 3,01 (m, 1Н), 2,05 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н), 1,60-1,49 (m, 1Н), 1,29 (m, 1Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C29H27N5O4: 510,2; обнаружено: 510,2.
Пример 187: 5-(6-(4-(4-метилпиперазии-1-карбоиил)феиил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидии-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоииΊрил
N
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 185, с использова
- 140 031757 нием 1-метилпиперазина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,70 (s, 1Н), 9,65 (s, 1Н), 9,37-9,33 (m, 2Н), 8,99 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 8,45 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8,38 (m, 3Н), 5,82-5,73 (m, 1Н), 4,69 (m, 2Н), 4,38 (m, 3Н), 3,93 (m, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 2,91-2,80 (m, 2Н), 2,53 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C30H30N6O3: 523,2; обнаружено: 523,1.
Пример 188: 5-(6-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил о
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 185, начиная с сочетания 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина и 3,3-диметил6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-2-она с использованием следующей процедуры: 4-хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин (70 мг, 0,171 ммоль), растворенный в диметоксиэтане (2 мл), обрабатывали 3,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)индолин-2-оном (49 мг, 0,171 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг, 0,017 ммоль) и 2 М раствором карбоната натрия (240 мкл, 0,480 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 6-(4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)-3,3-диметилиндолин-2-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,86 (s, 1Н), 10,58 (s, 1Н), 8,84 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,54-8,46 (m, 2Н), 7,81-7,73 (m, 1Н), 7,68 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (m, 1Н), 7,51-7,45 (m, 1Н), 7,42 (m, 1Н), 4,96 (m, 1Н), 3,89 (m, 2Н), 3,17-3,10 (m, 1Н), 2,10-2,00 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н), 1,54 (m, 1Н), 1,31 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H25N5O3: 480,2; обнаружено: 480,2.
Пример 189: 5-(6-(2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
О NH
N
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 188, с использованием 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазина и 4хлор-6-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,76 (s, 1Н), 8,80 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,51-8,47 (m, 2Н), 8,09 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,32 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 4,96 (m, 1h), 4,31 (m, 2Н), 3,87 (m, 2Н), 3,31 (m, 2h), 3,18-3,10 (m, 1Н), 2,05 (m, 2Н), 1,70 (m, 2Н), 1,55 (m, 1Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C25H22N6O3: 455,2; обнаружено: 455,2.
Пример 190: 5-(6-(2-метилтиазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил м
N
- 141 031757
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 188, с использованием 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола и 4-хлор-6-йод-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло |2,3-d| пиримидина.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,95 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,48 (m, 2Н), 8,25 (s, 1Н), 7,54 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,25 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 4,95 (m, 1Н), 3,87 (m, 2Н), 3,18-3,09 (m, 1Н), 2,71 (s, 3Н), 2,05 (m, 2Н), 1,70 (m, 2Н), 1,54 (m, 1Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C22ni9N5O2S: 418,1; обнаружено: 418,1.
Пример 191: 5-(6-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же образом, как пример 188, с использованием 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазина и 4-хлор-6йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-d] пиримидина.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,73 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,47 (s, 2Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,227,16 (m, 3Н), 6,76 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,96 (m, 1Н), 4,16 (m, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 3,31 (m, 2Н), 3,18-3,09 (m, 1Н), 2,10-1,98 (m, 2Н), 1,71 (m, 2Н), 1,54 (m, 1Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C26K23N5O3: 454,2; обнаружено: 454,1.
Пример 192: 2-(метилсульфонил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-4ил)бензонитрил
N
Стадия 1. К перемешиваемому раствору субстрата 4-(4-(4-бром-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (500 мг, 1,0 ммоль), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (272,6 мг, 1,1 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (70 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли раствор Na4CO3 (253 мг, 3,0 ммоль) в 3 мл воды. Указанный раствор перемешивали при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле, сушили и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта 2-фтор-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C30n23FN4O3S: 539,1; обнаружено: 539,2.
Стадия 2. К смеси 2-фтор-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила (150 мг, 0,28 ммоль), метантиолата натрия (39 мг, 0,56 ммоль) добавляли толуол (2 мл) с последующим добавлением воды (2 мл) и перемешивали при кт в течение 3 ч. Растворитель концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 2-(метилтио)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для C3in26N4O3S2: 567,1; обнаружено: 567,2.
Стадия 3. 2-(Метилтио)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин4-ил)бензонитрил (70 мг, 0,12 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) и охлаждали до 0°С. К перемешиваемому раствору добавляли раствор mCPBA (49 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С. Указанный раствор оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 2
- 142 031757 (метилсульфонил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C31H26N4O5S2: 599,1; обнаружено :599,0.
Стадия 4. 2-(Метилсульфонил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил (75 мг, 0,12 ммоль) растворяли в смеси трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1), и добавляли Cs2CO3 (122 мг, 0,37 ммоль). Указанную смесь нагревали при 85°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 2-(метилсульфонил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C25H22N4O3S: 458,1; обнаружено:458,9.
Пример 193: 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедурам, аналогичным описанным в примере 192, заменяя 2-(метилтио)-5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил на азетидин-3-ол с последующим снятием защиты фенилсульфонильной группы как показано в примере 4 с получением продукта 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(2-(4морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C27H25N5O2: 452,2; обнаружено: 452,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,05 (s, 1Н), 8,14 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,11 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,92 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,76 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,71-4,51 (m, 1H), 4,52-4,29 (m, 2H), 4,01-3,82 (m, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,17 (t, J=4,8 Гц, 4H).
Пример 194: 5-(8-((3-морфолинофенил)амино)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. К смеси 8-бром-6-хлор-9Н-пурина (100 мг, 0,42 ммоль) и 3-морфолиноанилина (76 мг, 0,42 ммоль) добавляли IPA (3 мл) с последующим добавлением DIPE (0,45 мл) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Смесь облучали при 150°C в течение 8 ч. Реакционную смесь переносили в 25мл круглодонную колбу и растворитель концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 6-хлор-Х-(3-морфолинофенил)-9Н-пурин-8-амина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C15H15ClN6O: 330,1; обнаружено: 331,2.
Стадия 2. К перемешиваемой смеси 6-хлор-Х-(3-морфолинофенил)-9Н-пурин-8-амина (100 мг, 0,3 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила (120 мг, 0,36 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (41,2 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (295 мг, 0,9 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 105°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 5-(8-((3морфолинофенил)амино)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C27H27N7O3: 498,2; обнаружено: 498,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,94 (s, 1Н), 9,09-8,83 (m, 2Н), 8,65 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,4 Гц, 1H),
- 143 031757
7,51 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7,20 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,67 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,93 (dt, J=8,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,25 (s, 4Н), 3,87 (dt, J=10,5, 4,6 Гц, 2Н), 3,77 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,54 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,0 Гц, 2Н), 2,14-1,94 (m, 2Н), 1,70 (dtd, J=12,5, 8,3, 3,8 Гц, 2Н).
Пример 195: Щ)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-(пирролидин-3илокси)бензонитрил
N
Стадия 1. К перемешиваемой смеси 4-(4-(7-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (200 мг, 0,63 ммоль) Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (316 мг, 0,76 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (86 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (690 мг, 1,9 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 105°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ.
Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле с получением Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для Cз2Hз4N6O4: 567,7; обнаружено: 567,2.
Стадия 2. К субстрату Щ)-трет-бутил-3-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-7-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,05 ммоль) добавляли предварительно смешанный раствор 15% НО в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с помощью вакуума и сушили с получением продукта (R)-5-(2-(4морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-(пирролидин-3-илокси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для 467,2; обнаружено: 467,1.
Пример 196: (R)-2-(( 1 -(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3Нимидазо[4,5-Ь] пиридин-7-ил)бензонитрил
К раствору соединения Щ)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2(пирролидин-3-илокси)бензонитрила (30 мг, 0,064 ммоль), 2-гидроксиуксусной кислоты (9,8 мг, 0,13 ммоль), HATU (48,9 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли DIPE (134 мкл, 0,77 ммоль) в 10мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением Щ)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пирролидин-3-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5b] пиридин-7-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для Ci^gN^: 525,2; обнаружено: 525,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,69 (d, J=48,8 Гц, 3Н), 8,32 (s, 1Н), 8,14 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,68-7,47 (m, 2Н), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (d, J=30,7 Гц, 1Н), 4,13-3,92 (m, 2Н), 3,84-3,72 (m, 4Н), 3,64-3,56 (m, 3Н), 3,27 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,39-2,02 (m, 2Н), 1,23 (q, J=7,2, 6,5 Гц, 2Н).
Пример 197: 5-(2-(4-морфолинофенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил
- 144 031757
К трет-бутил-4-(2-циано-4-(2-(4-морфолинофенил)-3-(фенилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-7-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилату (40 мг, 0,07 ммоль) добавляли предварительно смешанный раствор 15% HCl в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с помощью вакуума и сушили с получением 5-(2-(4-морфолинофенил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H28N6O2: 481,2; обнаружено: 481,2.
Пример 198: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3Нимидазо [4,5-b] пиридин-7-ил) бензонитрил
К раствору 5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (30 мг, 0,062 ммоль), 2-гидроксиуксусной кислоты (9,5 мг, 0,13 ммоль), HATU (47,5 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли DIPEA (130 мкл, 0,75 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(2-(4-морфолинофенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C30H30N6O4: 539,2; обнаружено: 539,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,41 (s, 1Н), 8,81 (d, J=15,8 Гц, 2Н), 8,27 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=9,1 Гц, 2h), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 2h), 4,99 (s, 1Н), 4,55 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 4,12 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,75 (t, J=4,8 Гц, 5Н), 3,53 (d, J=31,5 Гц, 2Н), 3,25 (t, J=4,9 Гц, 5Н), 1,98 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 1,72 (d, J=29,3 ГЦ, 2Н).
Пример 199: 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин4-ил)бензонитрил
Стадия 1. К перемешиваемой смеси 4-(4-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина (100 мг, 0,22 ммоль), 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (79,2 мг, 0,26 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (30 мг, 0,04 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (214,3 мг, 0,66 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали при 95°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3- 145 031757
d]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]' вычислено для C32H28N6O4S: 593,2; обнаружено: 593,3.
Стадия 2. 2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)бензонитрил (100 мг, 0,16 ммоль) растворяли в смеси трифторэтанола, Ме-ТГФ (2:1) и добавляли Cs2CO3 (165 мг, 0,5 ммоль). Указанную смесь нагревали при 85°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и выливали в воду. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (5-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с выделением 2-(3гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]' вычислено для C32H28N6O2: 453,2; обнаружено: 453,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 12,59-12,36 (m, 1Н), 8,67 (s, 1Н), 8,40-8,26 (m, 2Н), 7,97-7,84 (m, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,09-6,95 (m, 2Н), 6,72 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5,89-5,65 (m, 1Н), 4,60 (s, 1Н), 4,52-4,40 (m, 2Н), 3,95 (dd, J=8,9, 4,3 Гц, 2H), 3,74 (t, J=4,8 Гц, 4H), 3,20 (t, J=4,9 Гц, 4H).
Пример 200: 5-(6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила
Стадия 1. К перемешиваемому раствору 4-хлор-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидина (500 мг, 1,2 ммоль), трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (462,5 мг, 1,2 ммоль) и PdCl2(Ph3P)2 (83,6 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли раствор NaHCO3 (300 мг, 3,5 ммоль) в воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, фильтровали через подложку из силикагеля, промывали 10% МеОН/ДХМ и растворитель концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(4-(4-хлор-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]' вычислено для C27H28ClN5O4S: 554,2; обнаружено: 554,2.
Стадия 2. К перемешиваемой смеси трет-бутил-4-(4-(4-хлор-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,72 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (285 мг, 0,86 ммоль), PEPPSI-iPr катализатора (98,3 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли раствор Cs2CO3 (704 мг, 2,1 ммоль) в воде (10 мл) и нагревали при 105°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через подложку из силикагеля и промывали 10% МеОН/ДХМ. Растворитель концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран4-ил)окси)фенил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1карбоксилата ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C39H4ON6O6S: 721,2; обнаружено: 721,3.
Стадия 3. К трет-бутил-4-(4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилату (400 мг, 0,55 ммоль) добавляли предварительно смешанный раствор 15% HCl в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с помощью вакуума и сушили с получением 5-(7-(фенилсульфонил)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]' вычислено для C34H32N6O4S: 621,2; обнаружено: 621,3.
Стадия 4. 5-(7-(Фенилсульфонил)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил подвергали снятию защиты фенилсульфонильной группы с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]' вычислено для C28H28N6O2: 481,2; обнаружено: 481,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 12,70-12,56 (m, 1Н), 8,75 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 8,03-7,90 (m, 2Н), 7,61-7,46 (m, 1Н), 7,37 (d, J=2,0 Гц, 1h), 7,18-7,01 (m, 2Н), 4,96 (dt, J=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,88 (ddd, J=10,5, 6,0, 4,0 Гц, 2Н), 3,56 (ddd, J=11,4, 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,46 (t, J=5,2 Гц, AH), 3,25 (s, 4h), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,71 (dtd, J=12,3,8,2, 3,9 Гц, 2H).
Пример 214: 5-(6-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4
- 146 031757 ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил но о м
N
5-(7-(Фенилсульфонил)-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил подвергали сочетанию с гликолевой кислотой с последующей снятием защиты фенилсульфонильной группы с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C30H30N6O4: 539,2; обнаружено: 539,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-d) δ 11,41 (s, 1Н), 8,91 (s, 1Н), 8,52-8,35 (m, 2Н), 7,78 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00-6,91 (m, 1Н), 4,87-4,73 (m, 1Н), 4,26 (s, 2Н), 4,07 (ddd, J=11,2,7,2, 3,6 Гц, 2Н), 3,89 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,74-3,56 (m, 3Н), 3,50 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,36 (d, J=5,5 Гц, 4Н), 2,17-2,07 (m, 2Н), 2,06-1,86 (m, 2Н).
Пример 215: 5-(6-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазии-1-ил)феиил)-7Н-пирроло[2,3Щпиримидин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
5-(7-(Феиилсульфоиил)-6-(4-(пиперазии-1-ил)феиил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидии-4-ил)-2((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрил подвергали сочетанию с Метансульфонилхлоридом с последующей снятием защиты фенилсульфонильной группы с получением указанного в заголовке соеди нения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C29H30N6O4S: 559,2; обнаружено: 559,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,58 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,57-8,48 (m, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 7,94 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,95 (dt, J=8,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,88 (dt, J=10,5, 4,5 Гц, 2Н), 3,56 (ddd, J=11,4, 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 3,37 (t, J=5,1 Гц, 4h), 3,24 (d, J=5,9 Гц, 4Н), 2,92 (s, 3Н), 2,05 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,71 (dtd, J=12,3, 8,1, 3,8 Гц, 2h).
Пример 216: 5-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2Hпираи-4-ил)окси)беизоиитрил
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 5-(6-йод-7-(феиилсульфоиил)-7Hпирроло[2,3-d]пиримидии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрил (80 мг, 0,137 ммоль), 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)изоксазол (33,8 мг, 0,150 ммоль), карбонат цезия (133 мг, 0,41 ммоль), диоксан (3 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (8,5 мг, 0,014 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объедииеииые органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, филь
- 147 031757 тровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил использовали для следующей стадии.
В подходящего размера микроволновой виале неочищенный 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (93 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (4 мл) и трифторэтанол (2 мл) нагревали при 105°C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Чистые фракции выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и экстрагировали дихлорметаном с получением продукта 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,00 (s, 1Н), 8,28 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1h), 4,90 (tt, J=7,9, 3,9 Гц, 1Н), 3,87 (ddd, J=10,4, 5,9, 3,9 Гц, 2Н), 3,55 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,1 Гц, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 2,12-1,91 (m, 2Н), 1,69 (dtd, J=12,4, 8,2, 3,8 Гц, 2Н).
ЖХМС-ESU (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H22N4O3: 415,2; обнаружено 415,1.
Пример 217: 5-(2-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((те1рагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)беизоиитрил
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрил (80 мг, 0,137 ммоль), 2(трет-бутокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)пиридии (42 мг, 0,150 ммоль), карбонат цезия (133 мг, 0,41 ммоль), диоксан (3 мл) и воды (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (9 мг, 0,014 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(2-(2-(трет-бутокси)пиридии-4-ил)-1(феиилсульфоиил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрила использовали для следующей стадии.
В подходящего размера микроволновой виале неочищенный 5-(2-(2-(трет-бутокси)пиридии-4-ил)-1(феиилсульфоиил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрил (55 мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (88 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (4 мл) и 2,2,2-трифторэтанол (2 мл) нагревали при 105°C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(2-(2-(третбутокси)пиридии-4-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4ил)окси)бензонитрила использовали для следующей стадии.
В 100-мл круглодонной колбе соединение 5-(2-(2-(трет-бутокси)пиридии-4-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4-ил)окси)беизоиитрил в ТФУ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ацетонитриле и затем очищали с помощью преп. ВЭЖХ (2-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением продукта 5-(2-(2-оксо-1,2дигидропиридии-4-ил)-1H-пирроло[2,3-Ь]пиридии-4-ил)-2-((тетрагидро-2H-пираи-4ил)окси)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,39 (s, 1Н), 11,51 (s, 1Н), 8,34 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,25 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1Н), 6,81 (dd, J=6,9, 1,8 Гц, 1Н), 4,92 (tt, J = 8,1, 3,9 Гц, 1Н), 3,87 (ddd, J=10,5, 5,9, 3,9 Гц, 2Н),
3,55 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,2 Гц, 2Н), 2,11-1,96 (m, 2Н), 1,70 (dtd, J=12,3, 8,1, 3,8 Гц, 2H).
ЖХМС-ESC (m/z): [M+H]+ вычислено для C24H20N4O3: 413,2; обнаружено: 413,1.
Пример 218: 5-(6-(4-морфолииофеиил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидии-4-ил)-2-(пиперидии-4илокси)бензонитрил
- 148 031757
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 4-бром-6-йод-7-(фенилсульфонил)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин (300 мг, 0,72 ммоль), 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)морфолин (227 мг, 0,79 ммоль), бикарбонат натрия (210 мг, 2,1 ммоль), 1,4-диоксан (6 мл) и воды (3 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли катализатор дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (84 мг, 0,07 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 4-(4-(4-бром-7-(фенилсульфонил)-7Нпирроло[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)морфолина использовали для следующей стадии.
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 4-(4-(4-бром-7-(фенилсульфонил)-7Нпирроло[2,3-Д]пиримидин-6-ил)фенил)морфолин (290 мг, 0,64 ммоль), трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,70 ммоль), карбонат цезия (621 мг, 1,9 ммоль), 1,4-диоксан (6 мл) и воды (3 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (43 мг, 0,06 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(4морфолинофенил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксилата использовали для следующей стадии.
В 100-мл круглодонной колбе соединение трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(4-морфолинофенил)-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,56 ммоль) в ТФУ (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли в ДХМ и насыщенным водный раствор Na2CO3 добавляли, требуемый продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(6-(4-морфолинофенил)-7-(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила использовали для следующей стадии.
В подходящего размера микроволновой виале неочищенный 5-(6-(4-морфолинофенил)-7(фенилсульфонил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил (100 мг, 0,16 и Cs2CO3 (132 мг, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и 2,2,2-трифторэтанол (2 мл) нагревали при 105°C в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. ВЭЖХ (10-95% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением продукта 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,6 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 8,58-8,40 (m, 2Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,07-5,0 (m, 1Н), 3,75 (t, J=4,8 Гц, 4н), 3,31-3,12 (m, 9Н), 2,22-2,10 (m, 2Н), 2,02-1,87 (m, 2Н).
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H28N6O2: 481,2; обнаружено: 481,2.
Пример 219: 5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3М]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 149 031757
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазина и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,5 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 8,55-8,49 (m, 2H), 7,91 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,5 Гц, 2H), 5,03-4,86 (m, 1H), 3,88 (dt, J=10,9, 4,7 Гц, 2H),
3,56 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,0 Гц, 2H), 3,25-3,2 (m, 4H), 2,5-2,42 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (q, J=5,7, 4,6 Гц, 2h), 1,79-1,62 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C29H30N6O2: 495,2; обнаружено: 495,2.
Пример 220: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Нпирроло [2,3-d] пиримидин-4-ил) бензонитрил.
Пример 218 получали после синтеза промежуточного соединения 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила.
К раствору 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (42 мг, 0,087 ммоль), гликолевой кислоты (7 мг, 0,09 ммоль), HATU (38 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли DIPEA (34 мг, 0,27 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и ее экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Mg2SO4 и выпаривали досуха. Твердые вещества повторно растворяли в ацетонитриле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (5-65% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевой продукт реакции лиофилизировали собирали с получением 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4ил)окси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12,77 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,56-8,45 (m, 2Н), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н),
7,57 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 2h), 5,2-5,05 (m, 2Н), 4,12 (s, 2Н), 3,74 (q, J=6,2, 5,4 Гц, 4Н), 3,6-3,45 (m, 2Н), 3,40-3,28 (m, 2Н), 3,22 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 1,99 (d, J=16,5 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=28,9 Гц, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C30H30N6O4: 539,2; обнаружено :539,2.
Пример 221: 5-(6-(4-морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)изоиндолин-1-он
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C24H21N5O2: 412,2; обнаружено 412,2.
Пример 223: 5,5'-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4,6-диил)бис-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4- 150 031757 ил)окси)бензонитрил)
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрила.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,85 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н), 8,51 (ddd, J=10,7, 5,9, 2,3 Гц, 3H), 8,30 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,60 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=14,0, 9,4 Гц, 2H), 5,02-4,87 (m, 2H), 3,92-3,82 (m, 4H), 3,6-3,51 (m, 4H), 2,13-1,95 (m, 4H), 1,75-1,62 (m, 4H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C30H27N5O4: 522,2; обнаружено 522,2.
Пример 224: 5,5'-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4,6-диил)-бис-(изоиндолин-1-он)
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C22Hi5N5O2: 382,1; обнаружено 382,2.
Пример 225: 5-(2-(2-(трет-бутокси)пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 216, с использованием 2-(трет-бутокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C28H28N4O3: 469,2; обнаружено 469,2.
Пример 226: 5-(6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил
- 151 031757
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)этил)пирролидина.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,6 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 8,53 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,99 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,96 (dq, J=8,0, 4,0 Гц, 1H), 4,12 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,3, 3,2 Гц, 2H), 2,79 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,56-2,49 (m, 4H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,78-1,61 (m, 6H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C30H3iN5O3: 510,3; обнаружено 510,2.
Пример 227: 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрил
N
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)этил)пирролидина и 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C28H28N6O2: 481,2; обнаружено 481,2.
Пример 228: 5-(8-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси) бензонитрил
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрил (100 мг, 0,23 ммоль), 2(трет-бутокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (66 мг, 0,250 ммоль), карбонат цезия (222 мг, 0,68 ммоль), диоксан (3 мл) и воды (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (15 мг, 0,022 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 2-(4-(6-(фенилтио)-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин-8-ил)фенил)пропан-2-ола использовали для следующей стадии.
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 2-(4-(6-(фенилтио)-9-(тетрагидро-2Н- 152 031757 пиран-2-ил)-9Н-пурин-8-ил)фенил)пропан-2-ол (91 мг, 0,2 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (60 мг, 0,24 ммоль) тиофен-2-карбоксилат меди(1) (50 мг, 0,26 ммоль), трис(2-фурил)фосфин (8 мг, О.ОЗммоль), тетрагидрофуран. Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли Pd2(dba)3 (7 мг, 0,08 ммоль) и раствор нагревали при 50°C 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали для следующей стадии.
К раствору 5-(8-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин-6-ил)2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (80 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле добавляли кислый водный раствор (0,1% ТФУ) и смесь нагревали при 55°C в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный насыщенным раствор бикарбоната натрия и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли в ACN и загружали в хроматограф препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии Gilson (1090% ACN 1% ТФУ). Чистые фракции разбавляли основным насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(8-(4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 9,20 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 8,86 (s, 1Н), 8,24 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,75-7,47 (m, 4Н), 5,16 (s, 1Н), 4,96 (tt, J=8,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,88 (dt, J=11,5, 4,5 Гц, 2Н), 3,56 (ddd, J=11,5, 8,4, 3,1 Гц, 2Н), 2,16-1,97 (m, 2Н), 1,71 (dtd, J=12,5, 8,3, 3,8 Гц, 2Н), 1,47 (s, 6Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C26H25N5O3: 456,2; обнаружено 456,2.
Пример 229: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(6-(4-(2-(пирролидин-1ил)этокси)фенил)-7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 220, с использованием 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)этил)пирролидина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 12,62 (s, 1Н), 8,76 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 8,57-8,46 (m, 2Н), 8,00 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,02-4,98 (m, 3Н), 4,55 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 4,12 (d, J=5,5 Гц, 4Н), 3,73 (s, 2Н), 3,54 (s, 2h), 3,37 (s, 2Н), 2,79 (q, J=5,7 Гц, 2Н), 2,57-2,49 (m, 2Н), 2,1-2,0 (m, 3Н), 1,73 (d, J=30,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C32H34N6O4: 567,3; обнаружено 567,2.
Пример 230: 5,5'-(7Н-пирроло[2,3Щ]пиримидин-4,6-диил)бис-(2-(3-гидроксиазетидин-1ил)бензонитрил)
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 218, с использованием 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 153 031757 ил)бензонитрила.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,49 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,39-8,26 (m, 2H), 8,22 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,68 (dd, J=15,9, 8,9 Гц, 2H), 5,78 (dd, J=13,1, 6,3 Гц, 2H), 4,62-4,52 (m, 2H), 4,52-4,39 (m, 4H), 4,02-3,89 (m, 4H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C26H21N7O2: 464,2; обнаружено 464,2.
Пример 231: 5-(8-(2-метилтиазол-5-ил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил) окси) бензонитрил
6-Хлорпиримидин-4,5-диамин (200 мг, 1,3 ммоль) и 2-метилтиазол-5-карбоновую кислоту (218 мг, 1,5 ммоль) растворяли в фосфорилхлориде (4 мл) в 10-мл микроволновой виале. Реакционную смесь перемешивали при 160°C в течение 30 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и твердые вещества отфильтровывали. Твердые вещества повторно растворяли в дихлорметане и экстрагировали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над Mg2SO4 и выпаривали при пониженном давлении. Твердые вещества суспендировали в ACN и перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества отфильтровывали с получением 5-(6-хлор-9И-пурин-8-ил)-2-метилтиазола.
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 5-(6-хлор-9И-пурин-8-ил)-2-метилтиазол (80 мг, 0,137 ммоль), 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил) бензонитрил (42 мг, 0,150 ммоль), карбонат цезия (133 мг, 0,41 ммоль), диоксан (3 мл) и воду (1,5 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли PEPPSI-iPr катализатор (9 мг, 0,014 ммоль) и раствор нагревали при 105°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердые вещества повторно растворяли в ACN и загружали в хроматограф препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии Gilson (10-90% ACN 1% ТФУ). Чистые фракции разбавляли основным насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(8-(2-метилтиазол-5-ил)-9И-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C21H18N6O2S: 419,1; обнаружено 419,2.
Пример 232: 5-(8-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре, аналогичной описанной в примере 228, с использованием 1-(оксетан-3-ил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазина.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,4 (s, 1Н), 9,25-9,11 (m, 2Н), 8,77 (s, 1Н), 8,15 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,66-7,57 (m, 2Н), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4,94 (dt, J=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 4,56 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 4,47 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,87 (dq, J=12,5, 7,8, 6,2 Гц, 2Н), 3,62-3,50 (m, 3Н), 3,39-3,25 (m, 4Н), 2,41 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,10-2,00 (m, 2Н), 1,70 (ddt, J=13,9, 9,6, 4,7 Гц, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C30H31N7O3: 538,3; обнаружено 538,2.
Пример 233: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(2-(пирролидин-1- 154 031757 ил)этокси)фенил)-9Н-пурин-6-ил)бензонитрил
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 8-йод-6-(фенилтио)-9-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-9Н-пурин (400 мг, 0,91 ммоль), 1-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси)этил)пирролидин (318 мг, 1,0 ммоль), бикарбонат натрия (268 мг, 3,0 ммоль), диоксан (7 мл) и воду (3 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (104 мг, 0,9 ммоль) и раствор нагревали при 105°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 6-(фенилтио)-8-(4-(2-(пирролидин-1ил)этокси)фенил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурина использовали для следующей стадии.
6-(Фенилтио)-8-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Н-пурин (320 мг, 0,64 ммоль) разбавляли ACN, затем добавляли 1N водный раствор НС1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Водную фазу нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь разбавляли и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 6-хлор-8-(4(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-9Н-пурина.
В подходящего размера микроволновую виалу добавляли 6-хлор-8-(4-(2-(пирролидин-1ил)этокси)фенил)-9Н-пурин (140 мг, 0,36 ммоль), трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,4 ммоль) тиофен-2-карбоксилат меди(1) (82 мг, 0,4 ммоль), трис-(2-фурил)фосфин (12 мг, 0,05 ммоль), ТГФ. Смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Pd^^a^ (7 мг, 0,08 ммоль) добавляли и раствор нагревали при 50°С 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил-4-(2-циано-4-(8-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-9Н-пурин-6-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксилата, который далее использовали без дополнительной очистки.
В результате снятия защиты Вое с трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-(2-(пирролидин-1ил)этокси)фенил)-9Н-пурин-6-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата кислотой с последующим сочетанием с гликолевой кислотой и очистки получали указанное в заголовке соединение.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6) δ 13,5 (s, 1Н), 9,19 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 8,82 (s, 1Н), 8,30-8,20 (m, 2Н), 7,66-7,58 (m, 1Н), 7,23-7,11 (m, 2Н), 5,00 (tt, J=7,3, 3,6 Гц, 1Н), 4,55 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 4,23-4,05 (m, 5Н), 3,81-3,72 (m, 1Н), 3,62-3,52 (m, 1Н), 3,50-3,43 (m, 2Н), 2,82 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,53 (ddt, J=7,4, 4,9, 2,4 Гц, 5Н), 2,01 (s, 2Н), 1,82-1,60 (m, 4Н)..
ЖХМС-ESI4 (m/z): [М4Н]4 вычислено для С^Щ^ХуОф 568,3; обнаружено 568,3.
Пример 234: (5)-2-((1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Нпурин-6-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали путем растворения промежуточного соединения трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,2 ммоль) (которое синтезировали согласно примеру
- 155 031757
231 с использованием 4-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты и трет-бутил-4-(2-циано-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата) в 10 мл растворе дихлорметана и ТФУ (2:1) в 100-мл круглодонной колбе и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и твердые вещества повторно растворяли в дихлорметане и насыщенном водном растворе Na2CO3, требуемый продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток 5-(8-(4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1-ил)фенил)-9П-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила использовали для следующей стадии.
К раствору 5 -(8-(4-(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-9П-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (50 мг, 0,104 ммоль), (Я)-2-гидроксипропановой кислоты (11 мг, 0,13 ммоль), HATU (43 мг, 0,11 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 4-метилморфолин (31 мг, 0,31 ммоль) в 10-мл микроволновой виале и герметизировали. Указанную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и ее экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Mg2SO4 твердые вещества отфильтровывали, и органические вещества выпаривали досуха. Твердые вещества повторно растворяли в ацетонитриле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (5-65% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие требуемый продукт собирали, разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном с получением ^)-2-((1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(4-(оксетан-3ил)пиперазин-1 -ил)фенил)-9П-пурин-6-ил)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с1..) δ 13,6 (s, 1H), 9,28-9,21 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,12-4,88 (m, 2H), 4,46 (t, J=6,6 Гц, 1H), 3,80-3,71 (m, 5H), 3,61-3,51 (m, 211), 3,32-3,21 (m, 5H), 2,22-1,9 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,5 Гц, 3H).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C30H31N7O4: 554,3; обнаружено 554,2.
Пример 235: 5-(2-(4-морфолинофенил)-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)-2-(оксетан-3илокси)бензонитрил
N
Стадия 1. Получение 5-бром-2-(оксетан-3-илокси)бензонитрила: раствор 3-гидроксиоксетана (1,33 г, 18 ммоль) в Х,Х-диметилформамиде (36 мл) перемешивали на бане лед-вода в атмосфере аргона. Дисперсию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,72 г, 18 ммоль) добавляли одной порцией и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем баню удаляли. Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре к смеси добавляли 5-бром-2-фторбензонитрил (3,0 г, 18 ммоль) через шприц в виде раствора в Х,Х-диметилформамиде (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры, добавляли воду, что привело к зернистому осадку. Его собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакуумной печи над Р2О5 с получением 5-бром-2(оксетан-3 -илокси)бензонитрила.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-cIq) δ 8,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,48 (tt, J=5,9, 4,7 Гц, 1H), 4,99 (ddd, J=7,2, 6,0, 1,0 Гц, 2H), 4,61 (ddd, J=7,6, 4,7, 1,0 Гц, 2H).
Стадия 2. Получение 2-(оксетан-3-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрила: смесь 5-бром-2-(оксетан-3-илокси)бензонитрила (1,57 г, 6,2 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,1 г, 12 ммоль), ацетата калия (1,8 г, 19 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (0,26 г, 5 мол.%) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 90°C в течение 5 ч. Смесь фильтровали через подложку из целита, диатомовую землю, элюируя этилацетатом. Фильтрат промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением предполагаемого 2-(оксетан-3-илокси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила.
Стадия 3. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4ил)-2-(оксетан-3-илокси)бензонитрила.
Смесь 4-(4-(4-хлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (0,15 г, 0,33 ммоль), 2-(оксетан-3-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,13 г, 0,43 ммоль), карбоната калия (0,11 г, 0,83 ммоль), ацетата палладия (7 мг, 0,03 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (SPhos, 27 мг, 0,66 ммоль) брали в виде суспензии в
- 156 031757 диоксанах (1,5 мл). Смесь дегазировали аргоном и затем нагревали при 100°C на блоке в течение 300 мин. После указанного периода времени к смеси добавляли воду (0,5 мл). Через еще 240 мин нагревания добавляли дополнительное количество бороната (приблизительно 50 мг), ацетата палладия и SPhos (оригинальная стехиометрия). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновом реакторе при 120°C. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением 5(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(оксетан-3илокси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C33H29N4O5S: 593,2; обнаружено: 593,1.
Стадия 4. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-(оксетан-3илокси)бензонитрила: смесь 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
4-ил)-2-(оксетан-3-илокси)бензонитрила (0,16 г, 0,27 ммоль) в диоксаных (2 мл) последовательно обработали карбонатом цезия (0,26, 0,81 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанолом (1 мл, по каплям). Смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°C. Полученную суспензию концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток брали в дихлорметан и подкисляли трифторуксусной кислотой. После концентрирования остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением, после растирания с горячим метанолом и фильтрации, 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-(оксетан-3-илокси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C27H25N4O3: 453,2; обнаружено: 453,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,19 (s, 1Н), 8,43-8,19 (m, 2H), 8,12 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,97-7,82 (m, 2H), 7,22 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,17-6,95 (m, 4H), 5,71-5,48 (m, 1H), 5,10-5,03 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 2H), 3,79 (dd, J=6,1, 3,6 Гц, 4H), 3,23 (dd, J=5,9, 3,7 Гц, 4H).
Пример 236: N-(5-(4-(3 -циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло [2,3 Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
О' «н о
Стадия 1. Получение №(5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида:
Смесь 5-(2-йод-1 -(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила (0,28 г, 0,47 ммоль), трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (Sigma Aldrich, 0,15 г, 0,57 ммоль), карбоната цезия (0,39 г, 1,2 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,02 г, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в течение 30 мин на 85°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C32H28N5O5S: 594,2; обнаружено: 594,5.
Стадия 2. Получение №(5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида: смесь №(5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)фенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида (0,28 г, 0,27 ммоль) в диоксанах (3 мл) последовательно обработали карбонатом цезия (0,46, 1,4 ммоль) и 2,2,2трифторэтанолом (1,5 мл, по каплям). Смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°C. Полученную суспензию концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток брали в дихлорметане и подкисляли трифторуксусной кислотой. После концентрирования, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-55% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением №(5-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)пиридин-2-ил)ацетамида.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C26H24N5O3: 454,2; обнаружено: 454,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,44 (s, 1Н), 10,70 (s, 1H), 9,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,25-8,17 (m, 2H), 8,14 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,347,24 (m, 2H), 4,98 (tt, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 4,13-3,78 (m, 2H), 3,61 (ddd, J=11,5, 8,2, 3,1 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (ddt, J=13,0, 8,5, 4,0 Гц, 2H), 1,76 (dtd, J=12,4, 8,1, 3,8 Гц, 2H).
Пример 237: 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(2-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрил
- 157 031757
Стадия 1. Получение 5-(1-(фенилсульфонил)-2-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила: смесь 5-(2-йод-1-(фенилсульфонил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензонитрила (0,38 г, 0,65 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанона (Frontier Scientific, 0,23 г, 0,78 ммоль), карбоната цезия (0,53 г, 1,6 ммоль) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (0,03 г, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксанах (3 мл) и воде (1 мл) нагревали в течение ночи на 90°C блоке. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+НЮ+Н]' вычислено для C33H27F3N3O6S: 650,2; обнаружено: 650,1.
Стадия 2. Получение 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(2-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила: смесь 5-(1-(фенилсульфонил)-2-(4-(2,2,2трифторацетил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрила (0,41 г, 0,65 ммоль) в диоксанах (2 мл) последовательно обработали карбонатом цезия (0,63, 1,9 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанолом (1 мл, по каплям). Смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°C. Полученную суспензию концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток брали в дихлорметане и подкисляли трифторуксусной кислотой. После концентрирования остаток очищали сначала с помощью флэш-хроматографии (силикагель) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (10-60% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(2-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [М+НЮ+Н]' вычислено для C27H23F3N3O4: 510,2; обнаружено: 510,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,70 (s, 0,5Н), 12,46 (s, 0,5Н), 8,47-8,34 (m, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 8,22 (dd, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 8,15 (dt, J=8,9, 2,3 Гц, 2H), 8,08 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=9,0, 3,4 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=13,8, 5,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,99 (tq, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 3,94 (ddd, J=10,5, 5,9, 3,9 Гц, 2H), 3,76-3,42 (m, 2H), 2,11 (dq, J=15,3, 4,0 Гц, 2H), 1,76 (dtd, J=12,4, 8,3, 3,8 Гц, 2H).
Пример 23 8: метил-4-(4-(3 -циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3 Ь]пиридин-2-ил)бензоат
О:
Метил-4-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2ил)бензоат был выделен из препаративной ВЭЖХ в результате очистки 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)-5-(2-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для C27H24F3N3O4: 454,2; обнаружено: 454,2.
Пример 239: 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран3-ил)окси)бензонитрил
- 158 031757
Стадия 1. Получение 5-бром-2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила.
Раствор 3-гидрокситетрагидропирана (Astatech, 2,0 г, 20 ммоль) в УХ-диметилформамиде (40 мл) перемешивали на бане лед-вода в атмосфере аргона. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,79 г, 20 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа и затем охлаждающую баню удаляли. К смеси добавляли через шприц 5-бром-2-фторбензонитрил (Matrix Scientific, 3,3 г, 17 ммоль) в виде раствора в N.N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч на 50°C блоке и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой, сушили под вакуумом и затем в вакуумной печи над Р2О5 с получением требуемого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,04 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,84 (dd,.7=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,35 (d,.7=9,1 Гц, 1Н), 4,64 (m, 1Н), 3,82 (m, 1Н), 3,63 (m, 3Н), 2,05 (m, 1Н), 1,83 (m, 2Н), 1,57 (m, 1Н).
Стадия 2. Получение 2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила: смесь 5-бром-2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила (0,35 г, 1,2 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (0,63 г, 2,5 ммоль), ацетата калия (0,37 г, 3,7 ммоль) и комплекса [1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (52 мг, 5 мол.%) в 1,4диоксане (5 мл) нагревали в течение ночи при 90°C. Реакционную смесь фильтровали через подложку из целита, диатомовой земли, и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный 2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил переносили далее без дополнительной очистки.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H25BNO4: 330,2; обнаружено: 330,0.
Стадия 3. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила.
Смесь 4-(4-(4-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил)фенил)морфолина (0,10 г, 0,22 ммоль), неочищенного 2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,41 г, 1,2 ммоль), карбоната калия (0,08 г, 0,55 ммоль), ацетата палладия (5 мг, 0,02 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (SPhos, 18 мг, 0,04 ммоль) брали в виде суспензии в диоксанах (5 мл) и воде (1 мл). Смесь нагревали при 95°C в течение 5 ч. После указанного периода добавляли PEPPSI-iPr дихлорид [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден](3-хлорпиридил)палладия(П) (~20 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновом реакторе при 130°C. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением 5-(2-(4-морфолинофенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C35H33N4O5S: 621,2; обнаружено: 621,1.
Стадия 4. Получение 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила: смесь 5 -(2-(4-морфолинофенил)-1 -(фенилсульфонил)-1 Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)окси)бензонитрила (0,11 г, 0,17 ммоль) в диоксанах (2 мл) последовательно обработали карбонатом цезия (0,17, 0,52 ммоль) и 2,2,2трифторэтанолом (1 мл, по каплям). Смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 100°C. Полученную суспензию концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток брали в дихлорметане и подкисляли трифторуксусной кислоте. После концентрирования, остаток очищали сначала с помощью препаративной ВЭЖХ (10-85% ацетонитрил в воде, буфер 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением 5-(2-(4-морфолинофенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-3-ил)окси)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C29H29N4Q3: 481,2; обнаружено: 481,2.
Пример 240: 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(4-морфолинофенил)-7Нпирроло |2,3М|пиримидин-4-ил)бензонитрил
- 159 031757
N
Стадия 1. Получение 5-бром-2-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)бензонитрила.
Раствор тетрагидротиопиран-4-ола (Sigma Aldrich, 2,0 г, 17 ммоль) в N.N-диметилформамиде (ДМФА, 30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% в минеральном масле, 0,68 г, 17 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре до добавления 5-бром-2-фторбензонитрила (2,8 г, 14 ммоль) одной порцией. Добавляли дополнительный объем ДМФА (20 мл). Смесь перемешивали на 50°С нагревающем блоке в течение 2 ч до выливания в лед (приблизительно 100 г), с осаждением твердого вещества, которое затем собирали с помощью вакуумной фильтрации и сушили в вакуумной печи над пентоксидом фосфора с получением требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 8,03 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,74 (m, 1Н), 2,83 (m, 2Н), 2,63 (m, 2Н), 2,16 (m, 2Н), 1,90 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-бром-2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)бензонитрила: раствор 5-бром-2-((тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)бензонитрил (1,2 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали карбонатом кальция (1,6 г, 16 ммоль). Полученную суспензию охлаждали на бане ледвода. Мета-хлорпербензойную кислоту (mCPBA, Sigma Aldrich, < 77%, 2,3 г, 10 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь перемешивали в течение ночи, пока ледяная баня постепенно восстановливала комнатную температуру. Смесь фильтровали через пористую воронку, элюируя дихлорметаном. Фильтрат промывали дважды водным раствором 5% бисульфита натрия и насыщенным гидрокарбонатом натрия. Органические вещества сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]+ вычислено для Ci2Hi3BrNO3S: 330,0; обнаружено: 329,9.
Стадия 3. Получение 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила: раствор 5-бром-2-(( 1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)окси)бензонитрила (5,9 г, 18 ммоль) в диоксанах (65 мл) добавляли к смеси бис-(пинаколато)дибора (9,1 г, 36 ммоль), ацетата калия (5,3 г, 54 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (1,3 г, 10 мол.%). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь фильтровали через подложку из целита, диатомовой земли, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением требуемого вещества.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H25BNO5S: 378,2; обнаружено: 378,1.
Стадия 4. Получение 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(4морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила: Суспензию 4-(4-(4-хлор-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)фенил)морфолин (61 мг, 0,19 ммоль) в ДМФА (1 мл) обрабатывали раствором 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрила (0,11 г, 0,29 ммоль) в ДМФА (1,1 мл) и комплексом [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (14 мг, 10 мол.%). Добавляли водный раствор карбоната натрия (2 М, 0,44 мл). Смесь облучали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 125°C. После охлаждения смесь нейтрализовали путем добавления ледяной уксусной кислоты и затем очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель) с получением, после растирания с теплым ацетонитрилом и фильтрации, 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)окси)-5-(6-(4морфолинофенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)бензонитрила.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C28H28N5O4S: 530,2; обнаружено: 530,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 12,63 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 8,66-8,54 (m, 2Н), 7,99 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,14 (р, J=4,7 Гц, 1Н), 3,80 (m, 4Н), 3,28 (m, 8Н), 2,39 (m, 4H).
Пример 241: 5-(8-(3-фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин4-ил)окси)бензонитрил
- 160 031757
Стадия 1. Получение 4-(4-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)-2-фторфенил)морфолина: смесь 6-хлор-4,5диаминопиримидина (321 мг, 2,2 ммоль), 3-фтор-4-морфолинобензойной кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) и хлорида аммония (713 мг, 6 экв.) в POCl3 (7 мл) нагревали при 110°C в течение 36 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждали и остаток промывали несколько раз эфиром. Остаток растворяли в ДХМ и водном NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические вещества промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали и собирали с получением твердого вещества.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C15H13ClFNsO: 334,1; обнаружено: 334,2.
Стадия 2. К смеси 5-(8-(3-фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (43 мг, 0,0861 ммоль), гидроксиуксусную кислоту (9 мг) и DIPEA (13 мг) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (39 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя
5-15% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 13,98 (s, 1Н), 9,35-9,02 (m, 2Н), 8,87 (s, 1Н), 8,16-7,94 (m, 2Н), 7,64 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,01 (m, 1Н), 4,54 (m, 1Н), 4,12 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,76 (m, 5Н), 3,673,41 (m, 2Н), 3,29 (m, 1Н), 3,22-3,06 (m, 4Н), 2,02 (m, 2Н), 1,73 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C29H28FN7O4: 558,2; обнаружено [M+H]': 558,2.
Пример 242: 5-(8-(3-фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил
Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)-2фторфенил)морфолина (120 мг, 0,36 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) в дегазированной смеси диоксан H2O (3 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (124 мг, 0,90 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензонитрил (178 мг, 0,54 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали в вакууме, остаток разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 9,30-9,06 (m, 2Н), 8,85 (s, 1Н), 8,15-7,88 (m, 2Н), 7,61 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 4,94 (m, 1Н), 4,03-3,81 (m, 2Н), 3,76 (m, 4Н), 3,55 (m, 2Н), 3,15 (m, 4Н), 2,17-1,97 (m, 2Н), 1,70 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C27H25FN6O3: 501,2; обнаружено: 501,2.
Пример 243: 5-(8-(6-морфолинопиридин-3-ил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил
- 161 031757
Стадия 1. Получение 4-(5-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2-ил)морфолина: смесь 6-хлор-4,5диаминопиримидина (347 мг, 2,4 ммоль), 500 мг 6-морфолиноникотиновой кислоты (500 мг, 2,4 ммоль) и хлорида аммония (713 мг, 6 экв.) в POCl3 (7 мл) нагревали при 110°С в течение 36 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждали и остаток промывали несколько раз эфиром. Остаток растворяли в CH2Cl2 и водном NaHCO3. Водный слой экстрагировали CH2Cl2. Темное твердое вещество суспендировали в смесь. В результате фильтрации смеси получали неочищенный продукт в виде темного твердого вещества.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H13ClN6O: 317,1; обнаружено: 317,2.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(5-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)пиридин-2ил)морфолина (120 мг, 0,38 ммоль) и Pd(PPh3)4 (22 мг, 0,019 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/НЮ (13 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (131 мг, 0,947 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (187 мг, 0,57 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего реакционную смесь оставляли для достижения комнатной температуры. Ее концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и ДХМ несколько раз с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9,33-9,12 (m, 2Н), 9,04 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,37 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 1h), 4,93 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,65-3,46 (m, 6H), 2,06 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C26H25N7O3: 484,2; обнаружено: 484,3.
Пример 244: 5-(8-(3-фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил
Раствор трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(3-фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (200 мг) в ДХМ (7 мл) и трифторуксусной кислоты (2,5 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C27H26FN7O2: 500,2; обнаружено: 500,2.
Пример 245: трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(3 -фтор-4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6ил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксилат
Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)-2торфенил)морфолина (230 мг, 0,689 ммоль) и Pd(PPh3)4 (40 мг, 0,034 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/НЮ (6 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (238 мг, 2 ммоль) и трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксилат (443 мг, 1 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C32H34N7O4: 600,3; обнаружено: 600,0.
Пример 246: трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
- 162 031757
Стадия 1. Получение 6-хлор-8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурина: смесь 6-хлор-4,5диаминопиримидина (500 мг, 3,5 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (762 мг, 3,5 ммоль) в POCl3 (8 мл) нагревали при 110°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток промывали несколько раз эфиром. Затем остаток растворяли в небольшом количестве МеОН, очищали с помощью колонки с силикагелем с использованием 5-25% МеОН в 0¾¾ в качестве элюента с получением продукта.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для 0(^70^: 329,1; обнаружено: 329,2.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 6-хлор-8-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-9Н-пурина (210 мг, 0,639 ммоль) и Pd(PPh3)4 (37 мг, 0,032 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (221 мг, 2 ммоль) и трет-бутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1карбоксилат (410 мг, 0,96 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для ^^^N^3 595,3; обнаружено: 595,2.
Пример 247: 5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил
Раствор трет-бутил-4-(2-циано-4-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (230 мг) в ДХМ (7 мл) и трифторуксусной кислоты (2,5 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток растирали с EtOAc и фильтровали. Твердое вещество промывали EtOAc с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 9,30-9,24 (m, 1Н), 9,20-9,09 (m, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,18 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,01 (s, 1Н), 3,33-3,01 (m, 6Н), 2,79 (m, 2Н), 2,48 (m, 7Н), 2,18 (m, 2Н), 1,96 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+Н]' вычислено для C^ijNsO: 495,3; обнаружено: 495,2.
Пример 248: 2-((1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,052 ммоль), дифторуксусной кислоты(5 мг) и DIPEA (8 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (24 мг).
- 163 031757
Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали. Твердое вещество промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,20 (m, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 8,16 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,74-7,55 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 6,77 (t, 1Н), 5,04 (s, 1Н), 3,74 (m, 6Н), 3,57 (m, 2Н), 3,30 (m, 4Н), 2,05 (m, 2Н), 1,90-
1,63 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C29H27F2N7O3: 560,2; обнаружено [M+H]': 560,2.
Пример 249: 2-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,052 ммоль), уксусной кислоты (5 мг) и DIPEA (8 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (24 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток растирали с МеОН и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН с получением указанного в заголовке соеди нения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 13,81 (s, 1Н), 9,19 (m, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 8,16 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,63 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 5,18-4,85 (m, 1Н), 3,87-3,56 (m, 6Н), 3,44 (m, 2Н), 3,30 (m, 4Н), 2,03 (s, 3Н), 1,94 (m, 2Н), 1,82-1,57 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C29H29N7O3: 524,2; обнаружено [M+H]': 524,2.
Пример 250: 2-((1-формилпиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,052 ммоль), муравьиной кислоты (5 мг) и DIPEA (8 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (24 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток растирали с метанолом и фильтровали. Твердое вещество промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9,18 (m, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 8,17 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 8,03 (s, 1Н), 7,64 (m, 1Н), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,03 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3,52-3,84 (m, 6Н), 3,71-3,52 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н), 3,32 (m, 4Н), 2,14-1,88 (m, 2Н), 1,72 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C28H27N7O3: 510,2; обнаружено [M+H]': 510,3.
Пример 251: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (43 мг, 0,0861 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (9 мг) и DIPEA (13 мг) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (39 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток растирали с метанолом и фильтровали. Твердое вещество промывали ме
- 164 031757 танолом с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,23 (m, 1Н), 9,16 (m, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,19 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 7,64 (m, 1Н), 7,21 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,01 (m, 1Н), 4,63-4,48 (m, 1Н), 4,12 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 3,52-3,74 (m, 8Н),
3,24-3,03 (m, 5Н), 2,74 (s, 3Н), 2,01 (m, 2Н), 1,88-1,58 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H32N8O3: 553,3; обнаружено [M+H]': 553,1.
Пример 252: 5-(8-(4-(морфолинометил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)бензонитрил
N.
>=N
Стадия 1. 4-(4-(6-хлор-9Н-пурин-8-ил)бензил)морфолин: смесь 6-хлор-4,5-диаминопиримидина (327 мг, 2,3 ммоль), 4-(морфолинометил)бензойной кислоты (500 мг, 2,3 ммоль) и хлорида аммония (725 мг, 6 экв.) в POCl3 (7 мл) нагревали при 110°С в течение 36 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь охлаждали и остаток промывали несколько раз эфиром. Остаток растворяли в CH2Cl2 и водном NaHCO3. Слои разделяли и водный экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические вещества промывали насыщенным NaHCO3, солевым раствором и сушили (Na2SO4), фильтровали, и собирали в вакууме с получением продукта.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]' вычислено для C16H16ClN5O: 330,1; обнаружено: 330,1.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-(4-(6-хлор-9Н-пурин-8-
рительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (55 мг) и 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (76 мг), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали в вакууме, остаток разбавляли в МеОН и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая твердые вещества МеОН. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,15 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 8,86 (s, 1Н), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56 (m,
Пример 253: 2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6ил)бензонитрил
Метансульфонилхлорид (14 мг, 0,013 ммоль) добавляли при 0°C к раствору 5-(8-(4морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (30 мг, 0,062 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (32 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1 мл).
Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растирали с EtOAc, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,18 (d, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 8,25-8,04 (m, 2Н), 7,62 (d, J=8,9 Гц, 1Н),
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C28H29N7O4S: 560,2; обнаружено [M+H]': 560,2.
Пример 254: 2-((1-формилпиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-
6-ил)бензонитрил
- 165 031757
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,052 ммоль), уксусной кислоты (5 мг) и DIPEA (8 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (24 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, 25-80% градиент MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 9,72 (s, 1Н), 9,31-9,06 (m, 2Н), 8,85 (s, 1H), 8,27-8,12 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,64 (d, J=9,2 Гц, 1h), 7,32-7,12 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,22-3,01 (m, 4H), 2,98-2,76 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C29H30N8O2: 523,3; обнаружено [M+H]+: 523,3.
Пример 255: 5-(8-(4-( 1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил )-2-((1 -(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Смесь метил-4-(пиперидин-4-ил)бензоата (1,6 г, 7,3 ммоль), 2,2дифторэтилтрифторметансульфоната (2,03 г, 9,5 ммоль), K2CO3 (6,05 г, 44 ммоль) в смеси MeCN (60 мл) и ТГФ (7 мл) в герметичной пробирке нагревали при 55°C в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору метил-4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)бензоата (1,45 г, 5,12 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли 2 М NaOH (7,7 мл, 15,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 40°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и раствор разбавляли водой и нейтрализовали до pH 7 водной 25% HCl. Раствор концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% МеОН в CH2Cl2, с получением продукта.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H17F2N2O: 270,1; обнаружено: 270,1.
Стадия 3. Смесь 4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)бензойной кислоты (837 мг), 6-хлор-4,5диаминопиримидина (494 мг) в POCl3 (10 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры остаток промывали несколько раз эфиром. Затем остаток растворяли в небольшом количестве МеОН, очищали с помощью колонки с силикагелем с использованием 5-25% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента с получением 6-хлор-8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н пурина.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H18ClF2N5: 378,1; обнаружено: 378,2.
Стадия 4. 5-(8-(4-(1 -(2,2- Дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил получали аналогичным образом, как пример 246 стадия 1 и пример 247.
Стадия 5. К смеси 5-(8-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (70 мг, 0,13 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (16 мг) и DIPEA (27 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли HATU (90 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 9,30-9,06 (m, 2Н), 8,91 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,64 (m, 1Н), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,79-6,35 (t, 1Н), 5,02 (dt, J=7,4, 3,7 Гц, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,56 (m, 5Н), 3,18 (s, 3h), 2,89 (m, 2H), 2,01 (m, 8H), 1,84-1,59 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C31H32F2N8O3: 602,3; обнаружено [M+H]': 602,3.
Пример 256: 5-(8-(4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-((1-(2гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
- 166 031757
Стадия 1. К раствору этил-4-(3-метилпиперазин-1-ил)бензоата (0,6 г) в ДМФА (20 мл), добавляли 1бром-2-фторэтан (0,46 г) и Na2CO3 (0,61 г) и нагревали до 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc и промывали дважды NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, наносили на силикагель и очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-50%EtOAc/Нех. Требуемые фракции объединяли и растворитель удаляли с получением этил-4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоата.
Стадия 2. К раствору этил-4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензоата (782 мг, 2,66 ммоль) в МеОН (4 мл), 2 М NaOH (4 мл, 48 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 40°С.Растворитель удаляли при пониженном давлении и раствор разбавляли водой и нейтрализовали до pH 7 водной 25% HCl. Растворители удаляли и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с 0-10%МеОН в CH2Cl2 с получением 4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты.
ЖХМС-ESI+ (m/z): [M+H]+ вычислено для C14H19FN2O2: 267,1; обнаружено: 267,1.
Стадия 3. Смесь 4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (280 мг), 6-хлор-4,5диаминопиримидина (167 мг) в POCl3 (8 мл) нагревали при 110°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали с удалением оставшегося POCl3 и затем остаток промывали несколько раз эфиром. Затем остаток растворяли в небольшом количестве МеОН, очищали силикагелем с использованием 5-25% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента с получением 6-хлор-8-(4-(4-(2фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурина.
ЖХМС-ESr (m/z): [M+H]+ вычислено для C18H20ClFN5: 375,1; обнаружено: 375,2.
Стадия 4. 5-(8-(4-(4-(2-Фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил получали аналогичным образом, как пример 246 стадия 1 и пример 247.
Стадия 5. К смеси 5-(8-(4-(4-(2-фторэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (16 мг, 0,03 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (4 мг) и DIPEA (6 мг) в ДМФА (0,5 мл) добавляли HATU (18 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9,25 (s, 1Н), 9,13 (m, 1Н), 8,85 (s, 1Н), 8,20 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,93 (s, 1Н), 7,64 (m, 1Н), 7,24 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 5,12-4,70 (m, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 3,09-3,72 (m, 8 Н), 2,87 (s, 2Н), 2,71 (s, 2Н), 2,49 (m, 2Н), 2,01 (m, 2Н), 1,90-1,60 (m, 2Н), 1,37 (m, 3Н).
ЖХМС-ESP (m/z): вычислено для C32H35FN8O3: 599,3; обнаружено [M+H]+: 599,3.
Пример 257: 2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)бензонитрил
Стадия 1. Смесь метил-4-(пиперидин-4-ил)бензоата (1,5 г, 6,8 ммоль), 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфоната (2,06 г, 8,9 ммоль), K2CO3 (5,67 г, 41 ммоль) в смеси MeCN (50 мл) и ТГФ (5 мл) в герметичной пробирке нагревали при 55°С в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением метил-4-(1-(2,2,3трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензоата в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору метил-4-(1-(2,2,3-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензоата (1,45 г, 5,12 ммоль) в МеОН (8,5 мл) добавляли 2 М NaOH (8,2 мл, 15,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при 40°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и раствор разбавляли водой и нейтрализовали до pH 7 водной 25% HCl. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колонки с силикагелем, элюируя 5-10% МеОН в CH2Cl2 с получением 4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4- 167 031757 ил)бензойной кислоты.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C14H16F3NO2: 287,1; обнаружено: 288,1.
Стадия 3. Смесь 4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)бензойной кислоты (1,5 г), 6-хлор-4,5диаминопиримидина (830 мг) в POCl3 (15 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, остаток промывали несколько раз эфиром. Затем остаток растворяли в небольшом количестве МеОН, очищали с помощью колонки с силикагелем, с использованием 5-25% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюента с получением 6-хлор-8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Нпурина.
ЖХМС-ESI4 (m/z): [M4H]4 вычислено для C18H17ClF3N5: 396,1; обнаружено: 396,3.
Стадия 4. 2-(Пиперидин-4-илокси)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин6-ил)бензонитрил получали аналогичным образом, как пример 246 стадия 1 и пример 247.
Стадия 5. К смеси 2-(пиперидин-4-илокси)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)9Н-пурин-6-ил)бензонитрила (35 мг, 0,062 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (8 мг) и DIPEA (13 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (38 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9,19 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,90 (s, 1Н), 8,30-8,13 (m, 2Н), 7,65 (m, 1Н), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 5,02 (m, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 3,73 (m, 6Н), 3,42 (m, 4Н), 3,13 (m, 2Н), 2,74-2,54 (m, 2Н), 2,02 (m, 2Н), 1,90-1,60 (m, 5Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): вычислено для C32H32F3N7O3: 620,3; обнаружено [M4H]4: 620,3.
Пример 25 8: 5-(8-(4-( 1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(( 1 формилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-( 1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (60 мг, 0,11 ммоль), муравьиной кислоты (8 мг) и DIPEA (23 мг) в ДМФА (2,5 мл) добавляли HATU (67 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 9,26-9,07 (m, 2Н), 8,91 (s, 1Н), 8,27 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 8,03 (s, 1Н),
7,64 (m, 1Н), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,57 (tt, J=53,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,04 (m, 1Н), 3,40-3,85 (m, 8Н), 3,20 (m, 2Н), 2,92 (m, 2Н), 2,17-1,88 (m, 6Н), 1,84-1,57 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): вычислено для C31H31F2N7O2: 572,3; обнаружено [M4H]4: 572,3.
Пример 259: 2-(( 1 -формилпиперидин-4-ил)окси)-5 -(8-(4-( 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-
К смеси 2-(пиперидин-4-илокси)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6ил)бензонитрила (40 мг, 0,071 ммоль), муравьиной кислоты (5 мг) и DIPEA (15 мг) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (43 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9,27-9,08 (m, 2Н), 8,90 (s, 1Н), 8,31-8,15 (m, 2Н), 8,03 (s, 1Н), 7,727,58 (m, 1Н), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 5,04 (m, 1Н), 4,21-3,52 (m, 4Н), 3,39 (m, 2Н), 3,16 (m, 2Н), 2,83-2,55 (m, 4Н), 2,01 (m, 2Н), 1,91-1,56 (m, 5Н).
ЖХМС-ESI4 (m/z): вычислено для C31H30F3N7O2: 590,2; обнаружено [M4H]4: 590,3.
Пример 260: получение 5-(8-(4-( 1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2- 168 031757 (пиперидии-4-илокси)беизоиитрила
Раствор трет-бутил-4-(2-циаио-4-(8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидии-4-ил)феиил)-9H-пурии-6ил)феиокси)пиперидии-1-карбоксилата (420 мг) в ДХМ (14 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H31F2N7O: 544,3; обнаружено [M'H]': 544,2.
Пример 261: 2-(пиперидии-4-илокси)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидии-4-ил)феиил)-9Hпурии-6-ил)беизоиитрил
Раствор трет-бутил-4-(2-циаио-4-(8-(4-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидии-4-ил)феиил)-9H-пурии-6ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (140 мг) в ДХМ (5 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ, с получением ука занного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H30F3N7O: 562,3; обнаружено [M'H]': 562,2.
Пример 262: 4-(2-циаио-4-(8-(4-морфолииофеиил)-9H-пурии-6-ил)феиокси)пиперидии-1сульфонамид
5-(8-(4-Морфолииофеиил)-9H-пурии-6-ил)-2-(пиперидии-4-илокси)беизоиитрил (50 мг) и сульфамид (100 мг) в диоксане нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заго ловке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,19 (s, 2Н), 8,83 (s, 1Н), 8,24-8,07 (m, 2Н), 7,63 (m, 1Н), 7,23-7,05 (m, 2Н), 6,84 (s, 2Н), 6,49 (s, 2Н), 4,99-4,76 (m, 1Н), 3,75 (m, 4Н), 3,32 (m, 5Н), 3,05 (m, 2Н), 2,07 (m, 2Н), 1,87 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C27H28N8N4S: 561,2; обнаружено [M'H]': 561,2.
Пример 263. 4-(2-Циаио-4-(2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазии-1-ил)феиил)-3H-имидазо[4,5b]пиридии-7-ил)феиокси)пиперидии-1-сульфоиамид
- 169 031757
5-(8-(4-(4-(2,2-Дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрил (30 мг) и сульфамид (53 мг) в диоксане нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,65 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 8,52 (m, 2H), 7,95 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,37 (t, J=55,1 Гц, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,16-3,59 (m, 9H), 3,09 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,97-1,72 (m, 2H).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C29H31F2N9O3S: 623,2; обнаружено [M'H]': 623,2.
Пример 264: 5-(6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)-2-((1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил
Стадия 1. Смесь 1-(4-бромфенил)пиперазина (5 г, 20,7 ммоль), 2,2дифторэтилтрифторметансульфоната (27 ммоль), K2CO3 (17,2 г, 124 ммоль) в смеси MeCN (60 мл) и ТГФ (7 мл) в герметичной пробирке нагревали при 55°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 1-(4-бромфенил)-4-(2,2дифторэтил)пиперазина.
Стадия 2. Pd(PPh3)4 (715 мг, 0,619 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-бромфенил)-4-(2,2дифторэтил)пиперазина (5,7 г, 18,7 ммоль), пинаколатодибора (4,74 г, 18,7 ммоль) и карбоната калия (5,27 г, 38 ммоль) в толуоле (240 мл) в защитной атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду (160 мл) и этилацетат (160 мл). Органическую фазу собирали и водную фазу экстрагировали этилацетатом (160 млх2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с получением 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пиперазина.
Стадия 3. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-хлор-6-йод-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (1 г, 2,44 ммоль) и Pd-dppf-Cl2 (178 мг, 0,244 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н^ (15 мл, 4/1 об./об.), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, 1 N NaHCO3 (7,3 мл) и 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин (860 мг, 2,44 ммоль), добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 90°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексанов и EtOAc (от 10 до 35% EtOAc) в качестве элюента с получением 4-хлор-6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-
7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина в виде сиропа.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C24H32ClF2N5OSi: 508,2; обнаружено: 508,3.
Стадия 4. Герметичную пробирку, содержащую суспензию 4-хлор-6-(4-(4-(2,2дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидина (180 мг, 0,354 ммоль) и Pd(PPh3)4 (21 мг, 0,018 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н^ (2,5 мл, 4/1 об./об.), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (122 мг, 0,88 ммоль) и третбутил-4-(2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (182 мг, 0,43 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с смеси гексанов и EtOAc (от 10 до 35% EtOAc) в качестве элюента с получением трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилату.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M'H]' вычислено для C41H53F2N7O4Si: 774,4; обнаружено: 774,2.
Стадия 5. 5-(6-(4-(4-(2,2-Дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2(пиперидин-4-илокси)бензонитрил получали аналогичным образом, как пример 265.
Стадия 6. К смеси 5-(6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин4-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (30 мг), гидроксиуксусной кислоты (7 мг) и DIPEA (11 мг) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (34 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч.
- 170 031757
Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) δ 12,82 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,57-8,41 (m, 2Н), 7,97 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (m, 1Н), 7,41 (m, 1Н), 7,11 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,51 (t, J=54,0 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 4,13 (s, 2Н), 3,13-3,73 (m, 15Н), 2,00 (m, 2Н), 1,74 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C32H33F2N7O3: 602,3; обнаружено [M'H]': 602,2.
Пример 265: 5-(6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-
Раствор трет-бутил-4-(2-циано-4-(6-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата (260 мг) в ДХМ (7 мл) и трифторуксусной кислоты (2,5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-15% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12,64 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 8,69-8,41 (m, 2Н), 8,01-7,82 (m, 2Н), 7,647,44 (m, 1Н), 7,34 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,19-6,95 (m, 2Н), 6,35 (t, J=54,7 Гц, 1Н), 5,03 (m, 1Н), 3,22-3,83 (m, 11Н), 2,98 (s, 4Н), 2,26-2,06 (m, 2Н), 2,07-1,84 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H31F2N7O: 544,3; обнаружено [M'H]': 544,2.
Пример 266: 2-((1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(морфолинометил)фенил)-9Нпурин-6-ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-(морфолинометил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (29 мг), дифторуксусной кислоты (9 мг) и DIPEA (10 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (29 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 10,04 (s, 1Н), 9,32-9,09 (m, 2Н), 8,95 (s, 1Н), 8,38 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 6,77 (t, J=52,8 Гц, 1Н), 5,06 (m, 1Н), 4,45 (s, 2Н), 3,06-4,01 (m, 12Н), 2,06 (m, 2Н), 1,80 (т 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H29F2N7O3: 574,2; обнаружено [M'H]': 574,2.
Пример 267: 2-((1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-((диметиламино)метил)фенил)9Н-пурин-6-ил)бензонитрил
5-(8-(4-((Диметиламино)метил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил получали аналогичным образом, как пример 241, начиная с 4-((диметиламино)метил)бензойной кислоты.
Стадия 2. К смеси 5-(8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4илокси)бензонитрила (29 мг), дифторуксусной кислоты (9 мг) и DIPEA (10 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (29 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30
- 171 031757 мин) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C28H27F2N7O2: 532,2; обнаружено [M+H]+: 532,3. Пример 268: 2-((1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-4-ил)окси)-5-(8-(4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)-9Н-пурин-6-ил)бензонитрил
К смеси 5-(8-(4-морфолинофенил)-9Н-пурин-6-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила (25 мг, 0,051 ммоль), дифторуксусной кислоты (6 мг) и DIPEA (8 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (23 мг). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ ((20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,73 (s, 1Н), 9,31-9,06 (m, 2Н), 8,85 (s, 1Н), 8,20 (d, J=8,7 Гц, 2Н),
7,64 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=8,8 Гц, 2h), 6,77 (t, J=52,8 Гц, 1Н), 5,05 (m, 1Н), 4,08 (m, 2Н), 3,80-3,40 (m, 6Н), 3,13 (m, 4Н), 2,96-2,78 (m, 3Н), 2,16-1,96 (m, 2Н), 1,90-1,64 (m, 2Н).
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C30H30F2N8O3: 573,3; обнаружено [M+H]+: 573,3.
Пример 269: 5-(6-(6-аминопиразин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)бензонитрил
суспензию 4-хлор-6-йод-7-((2Стадия 1. Герметичную (триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (135 мг, 0,33 ммоль), Ы,Ы-ди-Вос-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амин (139 мг, 0,33 ммоль), 1 М раствор NaHCO3 (1 мл) и Pd-dppfCb (24 мг, 0,033 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н^ (10 мл, 4/1) нагревали при 90°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колонки с силикагелем с 530% EtOAc в гексанах с получением двух продуктов, трет-бутил-(6-(4-хлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)пиразин-2-ил)карбамата (ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C21H29ClN6O3Si: 477,2; обнаружено: 477,0) и бис-Вос продукта (ЖХМСESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C26H37ClN6O5Si: 577,2; обнаружено: 577,0) в виде смеси, которую использовали для следующей реакции без дополнительного разделения.
Стадия 2. Герметичную пробирку, содержащую суспензию указанного выше продукта (200 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) в дегазированной смеси диоксан/Н2О (2,5 мл, 4/1), предварительно нагревали при 85°C в течение 5 мин. Далее, K2CO3 (120 мг, 0,87 ммоль) и 2-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (137 мг, 0,42 ммоль) добавляли к смеси и реакционную смесь дополнительно нагревали при 100°C в герметичной пробирке в течение 15 ч. После чего неочищенное вещество оставляли для достижения комнатной температуры. Его концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смесей CH2Cl2 и МеОН (от 0 до 10% MeOH) в качестве элюента с получением трет-бутил(6-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)пиразин-2-ил)карбамата в виде масла.
ЖХМС-ESI' (m/z): [M+H]+ вычислено для C33H41N7O5Si: 644,3; обнаружено: 644,2.
Стадия 3. Раствор трет-бутил-(6-(4-(3-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-6-ил)пиразин-2-ил)карбамата (200 мг) в ДХМ (6 мл) и трифторуксусной кислоты (2,5 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем реакционную смесь концентрировали досуха, остаток очищали с помощью ВЭЖХ (20 мл/мин, градиент 20-90% MeCN/H2O (0,1% ТФУ об./об.) за 30 мин) с получением указанного в заголовке соединения.
ЖХМС-ESI' (m/z): вычислено для C22H19N7O2: 414,2; обнаружено [M+H]': 414,1.
Биологические анализы TBK1 и IKKe.
Ферментативную активность IKKe и TBK1 измеряли с использованием анализа резонансного пере
- 172 031757 носа энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET), который позволяет наблюдать зависимое от фермента фосфорилирование биотинилированного серин/треонин-пептидного субстрата. Увеличение количества фосфорилированного пептида приводит к увеличению сигнала TR-FRET. TBK1 и IKKe экспрессировали и очищали в виде полноразмерных рекомбинантных белков. Реагенты для обнаружения были приобретены у Cishio. Ферменты TBK1 и IKKe анализировали при начальных условиях в присутствии 2Х Km АТФ (40-80 мкМ) и 1 мкМ пептида, 4EPES (рН 7), 0,1 мМ ортованадата, 0,02% NaN3, 0,01% BSA, 10 мМ МдС12, 0,01% (об./об.) ТритонХ, 1 мМ дитиотреитола, 0,5% (об./об.) ДМСО в следующих концентрациях для каждого фермента: TBK1 при 2,5 нМ и IKKe при 0,3 нМ. После времени взаимодействия анализа в 240 мин при 25°С, реакции останавливали ЭДТА.
Количество фосфорилированного пептида определяли добавлением 125 нМ стрептавидина XL665 и анти-фосфо моноклональных антител, меченных криптатом европия, и полученный в результате сигнал TR-FRET считывали на планшет-ридере Envision (Ex: 340 нм; Em: 615/665 нм; задержка 100 мкс и окно считывания 200 мкс). Данные были нормализованы на основе положительного (1 мкМ стауроспорина) и отрицательного контроля (ДМСО) и значения IC50, рассчитывали из нормализованных кривых доза-ответ по четырехпараметрическому уравнению. Все значения IC50 представляют собой средние геометрические значения как минимум четырех определений. В указанных анализах обычно получают результаты в пределах 3-крат от среднего.
Результаты.
В таблице ниже показаны значения IKKe-IC50 (нМ) и TBK1-IC50 (нМ) для соединений, описанных в настоящем документе.
Примеры Структура IKKS-IC50 (нМ) TBK1-IC50 (нМ)
Пример 1 40,97 8,19
N
- 173 031757
Пример 2 £+4 N 1,50 1,50
Пример 3 % 10,50 3,31
N
Пример 4 A+q н 43,75 16,97
Пример 5 39,74 29,84
О°ЯГ N
Пример 6 II N 4,87 3,13
Пример 7 \^ΝΗ 17,01 11,80
Пример 8 о/ 6,99 3,09
- 174 031757
Пример 9 1,41 2,38
Пример 10 Ф 1,74 1,22
Пример 11 9,51 5,53
Пример 12 О 40,98 14,10
Пример 13 182,11 24,86
Пример 14 О γο/ 20,76 6,86
Пример 15 2,45 1,34
- 175 031757
Пример 16 О да/ 13,75 4,32
Пример 17 394,44 145,91
Пример 18 о 33,23 17,12
Пример 19 3,72 1,90
Пример 20 27,48 9,25
Пример 21 0 >1000 695,93
Пример 22 О 0Х\5? 132,40 39,61
- 176 031757
Пример 23 Zz/ 64,94 16,22
Пример 24 zz/ 320,55 56,80
Пример 25 о Αχ- 306,34 115,01
Пример 26 о Op 6,84 3,43
Пример 27 • z 13,37 6,54
Пример 28 118,69 11,66
Пример 29 о 241,83 14,80
- 177 031757
Пример 30 О с 135,09 70,66
Пример 31 о А 59,23 19,05
Пример 32 а Ад >1000 9,34
Пример 33 >1000 14,47
Пример 34 >1000 89,84
Пример 35 139,00 52,81
Пример 36 οψ У° 79,05 38,38
- 178 031757
Пример 37 V-NH оу ill 46,34 13,43
Пример 38 шу 76,75 32,48
Пример 39 10,73 10,14
Пример 40 0 /=х 11,05 7,98
Пример 41 ему3 5,59 3,08
Пример 42 X Сму 6,42 3,75
Пример 43 NH CUjX >1000 433,53
- 179 031757
Пример 44 V >1000 >1000
Пример 45 32,16 32,05
%
Пример 46 13,02 4,49
О
Пример 47 17,46 4,05
о
Пример 48 Чс. 11,46 3,26
о Υ- N
Пример 49 Д& >78,0187 7,05
Пример NH ιΓ^ΐ 448,87 651,33
50 αχ^
ill N
- 180 031757
Пример 51 2,98 3,54
Пример 52 3,33 15,55
Пример 53 Ал αγ^ 13,65 9,40
Пример 54 0,81 1,28
Пример 55 0-V О >1000 2,84
Пример 56 αγ^' 15,85 2,02
Пример 57 4} αγ^' 2,98 1,46
- 181 031757
Пример 58 О >1000 6,06
Пример 59 Ч о Y-NH ill 55,40 79,36
Пример 60 —( JP HN—е У-NH N 44,48 63,75
Пример 61 Q, V-NH ахЧ ill N 111,85 312,38
Пример 62 Р 5 25,31 24,15
Пример 63 0,71 1,84
Пример 64 4,41 2,77
- 182 031757
Пример 65 0,77 1,74
Пример 66 NZ Y-NH αγ0 2,32 6,12
Пример 67 >1000 5,56
Пример 68 но^ N 22,53 10,55
Пример 69 >1000 79,70
Пример 70 131,76 10,48
Пример 71 357,61 59,33
- 183 031757
Пример 72 V) У-NH J| N α°τ N 4,30 6,03
Пример 73 У-NH охУ* II N 16,06 8,48
Пример 74 у >1000 9,62
Пример 75 К 10,49 6,28
Пример 76 S >1000 5,76
Пример 77 ο 38,05 10,91
Пример 78 0-0 Vnh шрУ N 40,08 25,49
- 184 031757
Пример 79 >1000 28,24
Пример 80 о_ >1000 16,83
Пример 81 о αγ* 9,90 4,10
Пример 82 О 0,29 0,90
Пример 83 \—ΝΗ N 19,79 >1000
Пример 84 \-Ν N Η 0/ 4,71 3,68
Пример 85 0 3,50 1,31
Пример 86 13,83 3,89
Пример 87 ο ./ 62,97 26,79
- 185 031757
Примеры Структура IKKS-IC50 (нМ) TBK1-IC50 (нМ)
Пример 101 8,06 1,72
Пример 102 о >1000 >1000
Пример 103 /—/\ W \=/ NH N 18,95 2,63
Пример 104 N 8,18 3,81
Пример 105 А 5,54 0,87
о
Пример 106 J-NH ΪΙ N N 18,98 4,94
Пример 107 О 11,69 2,26
Пример 108 Л—NH N 2229,32 1408,59
Пример 201 19,74 3,00
- 186 031757
Пример 202 О Чл, >1000 >1000
Пример 203 О Чу. >1000 >1000
ЧсЧГ
Пример 204 О Чу 83,70 36,83
Пример 205 4,71 2,07
Пример 206 о Чу >1000 >1000
Y-ЧА
Пример 207 О Агу 112,84 15,83
Пример 208 о % 7,58 1,68
- 187 031757
Пример 209 О А’ 58,66 13,06
Пример 210 ноА >875,141 38,92
Пример 211 oU ΙΗ сА N 25,34 9,57
Пример 212 О А <А N 1,08 1,14
Пример 213 \ 30,23 12,40
Пример 214 О J? αγ·Α >1000 >1000
- 188 031757
Пример 301 О г. Д' >1000 43,53
Пример 302 о 3 >1000 >1000
О
Пример 303 г 7,51 4,59
А
Пример 304 л 18,59 9,25
о
Пример 305 г 10,79 3,20
Пример 306 1,21 1,85
Пример 307 - .Ν Νό Υνη αγ N 21,32 44,25
Пример 308 •СХ) У-NH αγ N 18,09 25,12
0
Пример 401 ч НН о гЛй >1000 >1000
N
- 189 031757
Пример 109 ογ д? 4,994 0,821
OQ —NH
Пример 110 „АЛ ύ 57,414 12,555
Пример 111 орг χΝ 279,169 36,902
О
Пример 112 схг d 85,032 19,61
о β- °\__/Ν 4=
Пример 113 ОХ ill Ίι N Ар 1000 69,147
Ν=*\
Пример 114 αογ ip 5,786 5,126
о
Пример 115 ) 1000 45,673
О N- о Y-NH
Пример 116 αχ II N II* N 666,941 1000
с- о *NH
Пример 117 αχ I|^N 261,557 383,224
ill N
- 190 031757
- 191 031757
- 192 031757
- 193 031757
- 194 031757
- 195 031757
- 196 031757
- 197 031757
- 198 031757
- 199 031757
- 200 031757
- 201 031757
- 202 031757
- 203 031757
- 204 031757
- 205 031757
- 206 031757
- 207 031757
- 208 031757
- 209 031757
Хотя предшествующее описание описывает конкретные варианты реализации и аспекты, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть разработаны различные модификации и альтернативы. Соответственно, конкретные варианты реализации и аспекты, описанные выше, предназначены только для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения, который должен определяться прилагаемой формулой изобретения, во всех его эквивалентах.

Claims (40)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А представляет собой 6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
    X1 представляет собой CR2 или N;
    X2 и X3 независимо представляют собой CR3 или N, при условии, что не более чем только один из X2 и X3 представляет собой N;
    R1 выбран из группы, состоящей из ^^алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa,
    - 210 031757
    -NRaS(O)2Rh, при этом каждый из С1-6алкила, О2-6алкенила, О2-6алкинила замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R1 имеет следующую структуру:
    где В представляет собой С6-10арил;
    R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, бьвгетероалкила, Ц^галогеналкила, ^^алкенила, С2-6алкинила, -NRRl:i. галогена, -CN, -NO2, -ORa,
    -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NR^, -NRV^R1’, -MRV^OR/ -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRh и -NRaS(O)2Rh;
    каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С3-10циклоалкила, 3-12членного гетероциклила, C1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, ^^алкенила, ^^алкинила, -NRaRh, галогена, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -ОДтЬ, -OC^NR^, -NRV^R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -S^^NR^ и -NRaS(O)2R1’;
    каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, Ц^лкила, С1-бгетероалкила, С1-6галогеналкила, ^^алкенила, ^^алкинила, -NR^, галогена, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NR^, -NRaC(O)R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -SCOENRR1’, -NR^OER1’, -N3, -CN, -NO2 и -ORa;
    R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, -NR^, галогена, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NR^, -NRaC(O)R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -SCOENRR*’, -NR^OER1’, Cб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и -О-R9, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R5 и один R4 взяты вместе с образованием конденсированного С6арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила или C3-бциклоалкила, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    R6 представляет собой -CN, расположенный в мета- (3) положении по отношению к месту присоединения кольца А;
    R7 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, С1-6гетероалкила, -NR^, галогена, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -ОДтЬ, -OC^NR^, -NRV^R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -S^ENR^, -NR^OER1’, -N3, -CN, -NO2, -ORa, Cб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R 20 ; каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, ^^алкенила, ^^алкинила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила, -NR^, галогена, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NR^, -NRV^R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaR1’, -NR^O)^, -N3, -CN, -NO2 и -ORa, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R7 и R8 совместно образуют конденсированный, спиро или мостиковый С3-10циклоалкил или 3-12членный гетероциклил, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    R9 представляет собой С1-6алкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    n представляет собой 0-2;
    m представляет собой 0-3;
    каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, C3-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, галогена, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NRR1’, -NR^, -NRaC(O)R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRЬ, -NRaS(O)2RЬ, -N3, -CN или -NO2; или две группы R20 могут совместно образовывать конденсированные, спиро или мостиковые С3-10циклоалкил или 3-12-членное гетероциклильное кольцо, при этом каждый С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил и 5-10членный гетероарил замещен или не замещен от одной до пяти групп, включающих галоген, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C^NR^, -OC^NRR1’, -NR^, -NRV^R1’, -NRV^OR1’, -S(O)0-2Ra, -S^NR^, -NR^OER1’, -N3, -CN или -NO2;
    каждый R21 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, C3-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, амино, Ц^алкиламино, -CN или галогена; и каждый Ra и Rh независимо представляет собой Н; или С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых замещен или не
    - 211 031757 замещен от одной до пяти групп R21; или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одной или более группой R21;
    при этом гетероалкил представляет собой алкил, в котором 1-3 атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    гетероарильное кольцо представляет собой моно- или мультициклическую арильную группу, в которой 1-4 ароматических атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное неароматическое кольцо или частично неароматическую систему колец, в которых 1-4 атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) где А представляет собой 6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
    X1 представляет собой CR2 или N;
    X2 представляет собой N;
    X3 представляет собой CR3;
    R1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb и -NRaS(O)2Rb, при этом каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R1 имеет следующую структуру:
    R' ^(R8>n
    I D где В выбран из группы, состоящей из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 312-членного гетероциклила;
    R2 выбран из группы, состоящей из Н, С3-6алкила, С3-30циклоалкила, 3-12-членного гетероциклила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -NRaRb, галогена, -СН -NO2, -ORa, -QO)Ra, -QO)ORa, -QO)NRaRb, -OQO^R”, -NR^R”, -NR^O^R”, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb и -NRaS(O)2Rb;
    каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-6алкила, С3-30циклоалкила, 3-12членного гетероциклила, С1-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -NRaRb, галогена, -СЧ -NO2, -ORa, -QO^, -QO)ORa, -ОДМ”, -OQCONR^”, -NR^O^”, -NR^O^R”, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb и -NRaS(O)2Rb;
    каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-6алкила, С3-6гетероалкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -NRaRb, галогена, QO)Ra, -QO)ORa, -QO)NRaRb, -OQO^R^”, -NR^OjR”, -NR^^OR”, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -СН -NO2 и -ORa;
    R5 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С1-6гетероалкила, -NRaRb, галогена, QO)Ra, -QO)ORa, -QO^R^”, -OQO^R^”, -NR^O^”, -NR^O^R”, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила и -О-R9, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-Юциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R5 и один R4 взяты вместе с образованием конденсированного С6арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила или С3-6циклоалкила, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    R6 представляет собой -СК, расположенный в мета- (3) положении по отношению к месту присоединения кольца А;
    R7 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6гетероалкила, -NRaRb, галогена, -QO)Ra, -QO^R3, -ОД»”, -NR^O^”, -NR^O^R”, -S(O)0-2Ra,
    -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -СН -NO2, -ORa, С6-10арила, С3-Юциклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-Юциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12-членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С3-6алкила, С3-6гетероалкила,
    - 212 031757
    С1-6галогеналкила, С1-6гидроксиалкила, ^^алкенила, ^-6алкинила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, 3-12-членного гетероциклила, -NRaRb, галогена, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)(>.2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 и -ORa, при этом каждый С1-6алкил, С1-6гетероалкил-С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10-членный гетероарил, 3-12членный гетероциклил замещен или не замещен от одной до пяти групп R20; или
    R7 и R8 совместно образуют конденсированный, спиро или мостиковый С3-10циклоалкил или 3-12членный гетероциклил, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    R9 представляет собой С1-6алкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R20;
    n представляет собой 0-2;
    m представляет собой 0-3;
    каждый R20 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, ^тциклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, галогена, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN или -NO2; или две группы R20 могут совместно образовывать конденсированные, спиро или мостиковые С3-10циклоалкил или 3-12-членное гетероциклильное кольцо, при этом каждый С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил и 5-10членный гетероарил замещен или не замещен от одной до пяти групп, включающих галоген, оксо, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra,
    -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN или -NO2;
    каждый R21 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, ^тциклоалкила, C1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, амино, C1-6алкиламино, -CN или галогена; и каждый Ra и Rb независимо представляют собой Н; или С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С1-6гетероалкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых замещен или не замещен от одной до пяти групп R21; или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-12-членный гетероциклил, возможно замещенный одной или более группой R21;
    при этом гетероалкил представляет собой алкил, в котором 1-3 атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    гетероарильное кольцо представляет собой моно- или мультициклическую арильную группу, в которой 1-4 ароматических атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    гетероциклил представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное неароматическое кольцо или частично неароматическую систему колец, в которых 1-4 атома углерода независимо заменены на N, О или S;
    и его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, выбранное из группы, состоящей из следующего: соединение формулы (Ia) соединение формулы (Ib) где X4, X5 и X6 независимо представляют собой N или CR4, при условии, что по меньшей мере один
    - 213 031757 из X4, X5 и X6 представляет собой CR4, соединение формулы (Ic) соединение формулы (Id) соединение формулы (If) соединение формулы (Ig) и их фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующего:
    соединение формулы (Ie)
    - 214 031757 соединение формулы (Ih) соединение формулы (Ij) соединение формулы (Ik) и их фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где
    R1 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, ^-6алкенила и ^-6алкинила;
    R5 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С6-10арила, О^оциклоалкила, 5-10членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; или
    R5 и один R4 взяты вместе с образованием конденсированного С6арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила или ^^ик^ал^ла;
    R7 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, ^^алкенила, ^^алкинила, С1-6гетероалкила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила;
    каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6гетероалкила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 3-12-членного гетероциклила; или
    R7 и R8 взяты вместе с образованием конденсированного, спиро или мостикового С3-10циклоалкила или 3-12-членного гетероциклила; или
    R9 представляет собой С1-6алкил, 3-12-членный гетероциклил, С6-10арил, С3-10циклоалкил, 5-10членный гетероарил или 3-12-членный гетероциклил;
    каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти группами R20.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или 5, где X1 представляет собой CH или N.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 или 5, где X2 представляет собой CH или N.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1, 2 или 5, где Х3 представляет собой N или CH.
  9. 9. Соединение по п.2, где R1 выбран из группы, состоящей из аминокарбонила, С1-6алкиламинокарбонила, карбоксила, C3-бциклоалкиламинокарбонила, 5-7-членного гетероциклил6алкила, 5-7-членного гетероциклил-С2-6алкинила, ^^ариламинокарбонила и ^^циклоалкенила, необязательно замещенного от одной до трех группами R20.
  10. 10. Соединение по п.2, где R1 выбран из группы, состоящей из:
    - 215 031757
    - 216 031757
    - 217 031757
    - 218 031757
  11. 11. Соединение п.2, где R1 имеет структуру
  12. 12. Соединение по п.11, где В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиразолила, пиразинила, пирролила, тиазолила, дигидропирролила, пипериденила, пирролиденила, бицикло [2,2.1] гептенила, изоиндолинонила, индолила, циклопропила, циклогексила, циклопентила и бензоксазинонила.
  13. 13. Соединение по п.11 или 12, где R7 выбран из группы, состоящей из амино, 3-7-членного гетероциклила, C1-6алкиламинокарбонила, С1-6алкоксикарбонила, Ch^^kot, 5-7-членного гетероциклил^^алкила, гидроксил-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонил-5-7-членного гетероциклила, 5-7-членного гетероциклила С1-6алкокси, 5-7-членного гетероциклилокси, С1-6алкила, 5-10членного гетероарила и (4-7-членный гетероциклил)-4-7-членного гетероциклила или морфолинила, амино, оксетанила, гидроксиоксетанила, азетидинила, тетрагидропиранила, тетрагидропиранилокси, дигидропиранила, пипериденила, тетрагидрофуранила, 1(метилсульфонил)пиперазинила, 3-(4-пиперазин-1-ил)-3-оксопропаннитрила, тетрагидрофуранилокси, пиперазинила, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанила и пирролидинила.
  14. 14. Соединение по любому из пп.11-13, где R7 находится в мета- (3) или пара- (4) положении по отношению к месту присоединения кольца В.
  15. 15. Соединение по любому из пп.11-14, где R8 представляет собой -CN или С1-6алкокси и n представляет собой 1.
  16. 16. Соединение по любому из пп.11-14, где n представляет собой 0.
  17. 17. Соединение по п.3, где X5 представляет собой CR4.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-17, где Ra и Rb на R5 совместно образуют с атомами, к которым они присоединены, 3-12-членный гетероциклил, который необязательно замещен от одной до трех группами, включающими галоген, гидроксил, оксо, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси, CN, амино или С1-6алкиламино.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-17, где R5 выбран из группы, состоящей из:
    - 219 031757 6алкилкарбонила и C3.6циклоалкил-C1.6алкокси.
  20. 21. Соединение по любому из пп.1-17, где R9 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, оксетанилметила, 1-(оксетан-3-ил)пирролидинила, оксопропанилнитрил-пирролинила и пиперидинила.
  21. 22. Соединение по любому из пп.1-17, где R9 представляет собой незамещенный тетрагидропиранил
    - 220 031757 или замещен моно- или дифтором.
  22. 23. Соединение по п.22, где моно- или дифтор находится в орто-положении.
  23. 24. Соединение по любому из пп.1-17, где R5 представляет собой N-пирролидинилокси или Nпиперидинилокси, замещенный С1-6алкоксикарбонилом, гидроксил-C1-6алкилкарбонилом, гидроксил-3-6членным гетероциклилом, галоген-3-6-членным гетероциклилом, С1-6алкоксикарбонилом, циано-CY 6алкилкарбонилом или Cз-6циклоалкил-C1-6алкокси.
  24. 25. Соединение по любому из пп.18-24, где R5 находится в пара-положении (4).
  25. 26. Соединение по любому из пп.1-17, где R9 представляет собой где Xa представляет собой связь или C(Rx)(Ry), где Rx и Ry независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена и метила;
    ХЬ и Xе независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена или метила;
    Xd выбран из Н; или С1-6алкила, ^^алкенила, С3-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, С6-10арила или 5-10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен от одной до пяти группами, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, Сз-10циклоалкила, С1-6гетероалкила, 3-12-членного гетероциклила, C6-C10-арила, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, С1-6алкокси, амино, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(С1-6алкил), -^С^С^алкилУ, -COOH, ^^С^алкила, -C(O)OC1-6алкила и галогена.
  26. 27. Соединение по п.26, где ХЬ представляет собой фтор.
  27. 28. Соединение по любому из пп.1-27, где А представляет собой фенил или 6-членный гетероарил.
  28. 29. Соединение по п.28, где А представляет собой пиридил.
  29. 30. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    - 221 031757
    222 031757
    - 223 031757
    - 224
    - 225 031757 или его фармацевтически приемлемая соль.
  30. 31. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    - 226 031757
    - 227 031757 //
    - 228 031757 //
    - 229 031757
    - 230 031757 или его фармацевтически приемлемая соль.
  31. 32. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  32. 33. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
    - 231 031757
    - 232 031757
    - 233 031757 или его фармацевтически приемлемая соль.
  33. 34. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  34. 35. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
  35. 36. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) или I-каппа-В киназы (IKKe), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  36. 37. Способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, реагирующее на ингибирование TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) или I-каппа-В киназы (IKKe), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемой соли.
  37. 38. Способ по п.37, где заболевание представляет собой рак.
  38. 39. Способ ингибирования TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) или I-каппа-В киназы (IKKe) у субъекта, включающий введение соединения по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемой соли.
  39. 40. Применение соединения по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование TBK1, такого как рак;
    заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование IKKe;
    RAS-зависимого/мутантного рака, такого как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак,
    - 234 031757 рак поджелудочной железы, AML (острый миелоидный лейкоз) и меланома;
    рака груди или яичников;
    рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR; и заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза.
  40. 41. Применение соединения по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование TBK1, такого как рак;
    заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование IKKe;
    RAS-зависимого/мутаитного рака, такого как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, AML и меланома;
    рака груди или яичников и рака, устойчивого к терапии, направленной на HER2 и EGFR; или лечения субъекта, страдающего от заболевания, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), системной красной волчанки (SLE), полимиозита, системного склероза, сахарного диабета 2 типа, ожирения и жирового гепатоза.
EA201692203A 2014-06-03 2015-06-02 Соединения, ингибирующие tank-связывающую киназу EA031757B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462007322P 2014-06-03 2014-06-03
PCT/US2015/033769 WO2015187684A1 (en) 2014-06-03 2015-06-02 Tank-binding kinase inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692203A1 EA201692203A1 (ru) 2017-06-30
EA031757B1 true EA031757B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=53546688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692203A EA031757B1 (ru) 2014-06-03 2015-06-02 Соединения, ингибирующие tank-связывающую киназу

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10072001B2 (ru)
EP (1) EP3152210B1 (ru)
JP (2) JP6378785B2 (ru)
KR (2) KR20180131640A (ru)
CN (1) CN106459044A (ru)
AR (1) AR100702A1 (ru)
AU (2) AU2015271837B2 (ru)
BR (1) BR112016028288A2 (ru)
CA (1) CA2951126A1 (ru)
EA (1) EA031757B1 (ru)
ES (1) ES2961577T3 (ru)
HK (1) HK1231475A1 (ru)
IL (1) IL248888A0 (ru)
MA (1) MA40058A (ru)
MX (1) MX2016015862A (ru)
NZ (1) NZ726317A (ru)
SG (1) SG11201609570SA (ru)
TW (1) TW201613916A (ru)
WO (1) WO2015187684A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX358660B (es) 2012-01-12 2018-08-30 Univ Yale Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3.
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
US20170335324A1 (en) 2014-11-12 2017-11-23 The General Hospital Corporation Methods for treating neurodegenerative diseases
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3247708A4 (en) 2015-01-20 2018-09-12 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
KR20230175343A (ko) 2015-03-18 2023-12-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
DK3362449T3 (da) * 2015-10-13 2021-07-19 Inst Nat Sante Rech Med Sibirilin-derivater til anvendelse til at forebygge og/eller behandle lidelser associeret med cellulær nekroptose
WO2017096230A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
EP3394044A1 (en) 2015-12-17 2018-10-31 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
WO2017173451A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 The General Hospital Corporation Targeting innate immune signaling in neuroinflammation and neurodegeneration
MX2018012664A (es) 2016-04-15 2019-03-07 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de quinasa tipo receptor de activina.
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
CA3087528C (en) 2016-09-15 2024-01-30 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
DK3660004T3 (da) 2016-10-11 2023-05-08 Arvinas Operations Inc Forbindelser og fremgangsmåder til målrettet degradering af androgenreceptor
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
AU2017366693B2 (en) 2016-12-01 2021-04-01 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN110612297B (zh) 2017-01-26 2023-10-20 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
EP3600425A4 (en) 2017-03-31 2020-12-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. METHOD OF EVALUATION OF TUMOR CELL SPHEROIDS USING A THREE DIMENSIONAL MICROFLUIDIC CELL CULTURE DEVICE
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
CN111566102B (zh) 2017-10-18 2023-09-08 缆图药品公司 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
US11707452B2 (en) 2018-08-20 2023-07-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of alpha-synuclein proteolysis and associated methods of use
US11912699B2 (en) 2019-07-17 2024-02-27 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated
IL293961A (en) 2019-12-19 2022-08-01 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor
CN113549065B (zh) * 2020-04-24 2022-05-10 成都先导药物开发股份有限公司 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN114622017A (zh) * 2020-12-14 2022-06-14 中山大学孙逸仙纪念医院 Isg15、isg15诱导的巨噬细胞及其分泌物在肿瘤治疗中的应用
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024088377A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 香港科技大学 嘧啶并吡咯类似物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2013075785A1 (de) * 2011-11-22 2013-05-30 Merck Patent Gmbh 3-cyanaryl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivate
WO2013117285A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
WO2014139328A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
WO2015089327A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB0402809D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1761540B1 (en) 2004-05-13 2016-09-28 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
AR064996A1 (es) 2007-01-23 2009-05-06 Palau Pharma Sa Derivados de purina
BR122020010759B1 (pt) 2007-03-12 2021-06-29 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Compostos de fenil amino pirimidina inibidores de proteína quinases, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica, e, implante
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
WO2009091388A2 (en) 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
DE102009019962A1 (de) 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
DE102010049877A1 (de) 2010-11-01 2012-05-03 Merck Patent Gmbh 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
JP2014510794A (ja) 2011-04-12 2014-05-01 アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド ＩＫＫ関連キナーゼεおよびＴＡＮＫ結合キナーゼ１の阻害剤の組成物および治療的使用
AU2012259335B2 (en) 2011-05-23 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives
JP6054954B2 (ja) 2011-05-23 2016-12-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピリジン−及びピラジン誘導体
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
EP2562265A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
WO2013085802A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2014004863A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
CN103251600B (zh) 2013-05-27 2015-05-20 中南大学 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用
US10370664B2 (en) 2013-11-07 2019-08-06 University Of Southern California Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response
US9598424B2 (en) 2014-03-06 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2016057338A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
KR20180021702A (ko) 2015-06-29 2018-03-05 메르크 파텐트 게엠베하 TBK/IKKε 억제제 화합물 및 이의 용도
EP3394044A1 (en) 2015-12-17 2018-10-31 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2018170488A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Method of purifying an antibody

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011046970A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon
WO2013075785A1 (de) * 2011-11-22 2013-05-30 Merck Patent Gmbh 3-cyanaryl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-derivate
WO2013117285A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
WO2014139328A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine cdk9 kinase inhibitors
WO2015089327A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016028288A2 (pt) 2017-08-22
US10259811B2 (en) 2019-04-16
IL248888A0 (en) 2017-01-31
JP2017516814A (ja) 2017-06-22
NZ726317A (en) 2018-05-25
JP6378785B2 (ja) 2018-08-22
AR100702A1 (es) 2016-10-26
EP3152210B1 (en) 2023-07-05
US10072001B2 (en) 2018-09-11
AU2018208766A1 (en) 2018-08-16
HK1231475A1 (zh) 2017-12-22
WO2015187684A1 (en) 2015-12-10
MX2016015862A (es) 2017-03-27
EP3152210C0 (en) 2023-07-05
CA2951126A1 (en) 2015-12-10
JP2018150358A (ja) 2018-09-27
SG11201609570SA (en) 2016-12-29
EA201692203A1 (ru) 2017-06-30
TW201613916A (en) 2016-04-16
KR20180131640A (ko) 2018-12-10
US20190016717A1 (en) 2019-01-17
MA40058A (fr) 2015-12-10
KR101926245B1 (ko) 2018-12-06
EP3152210A1 (en) 2017-04-12
ES2961577T3 (es) 2024-03-12
CN106459044A (zh) 2017-02-22
US20150344473A1 (en) 2015-12-03
AU2015271837A1 (en) 2016-12-01
AU2015271837B2 (en) 2018-06-14
KR20170005876A (ko) 2017-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10259811B2 (en) Tank-binding kinase inhibitor compounds
ES2881195T3 (es) Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
JP5697662B2 (ja) ＰＩ３キナ−ゼおよび／またはｍＴＯＲの阻害薬
US10973805B2 (en) Macrocyclic azolopyridine derivatives as EED and PRC2 modulators
CA3107365A1 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
KR102338609B1 (ko) 피리도-피리미딘 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 pi3k 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU