KR20180131640A - Ｔａｎｋ-결합 키나제 억제제 화합물 - Google Patents

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후안 아르날도 게레로
조슈아 애론 카플란
주니어 존 에드워드 녹스
데반 나두탐비
바톤 더블유. 필립스
찬드라세카 벤카타라마니
페이위안 왕
윌리엄 제이. 왓킨스
제프 자블로키
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 사용 및 제조 방법이 개시된다.
<화학식 I>

Description

ＴＡＮＫ-결합 키나제 억제제 화합물 {TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}
본 출원은, TANK-결합 키나제 (TBK1) 및 I-카파-B 키나제 (IKKε, IKBKΕ)의 활성을 억제하거나 달리 조절할 수 있는 화학적 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
TBK1은 암, 염증, 및 숙주-병원체 반응에서 다양한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제이다 (Shen, R. R. and W. C. Hahn (2011) Oncogene 30(6): 631-641). TBK1은, 유형 I IFN 유전자의 전사를 유발하도록 핵에 대한 국재화를 유도하는 특이적 부위의 직접 인산화에 의해 그의 기질 IRF3 및 IRF7 전사 인자를 활성화시킨다 (Sankar, S., H. Chan, et al., (2006) Cell Signal 18(7): 982-993). 추가로, NFkB 활성화는, NFkB의 억제제를 인산화함으로써 TBK1의 키나제 활성에 의해 강화될 수 있고, 이는 정규(canonical) 또는 비-정규 NFkB 전사 인자의 활성화를 가능하게 한다.
TBK1은, KRAS-의존성 암에서 요구되고, HER2+ 유방암에서 요구되며, 에를로티닙에 대한 저항성 획득의 원인이 되는 핵심 유전자인 것으로 시사되었다. shRNA에 의한 TBK1의 고갈은 KRAS-의존성 암 세포주 및 이종이식 모델에서 합성 치사를 초래하고 (Barbie, D. A., P. Tamayo, et al. (2009) Nature 462(7269): 108-112), TBK1은 뮤린 배아 섬유아세포의 RAS-매개 변형에서 요구된다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 RAS의 하류에 있고, RALB-NFkB 및 AKT 경로를 통해 그의 종양원성 특성을 유발한다 (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127(1): 157-170). 또한, TBK1은 AKT를 S473에서 직접 인산화하고, mTORC1/2 경로의 하류 활성화를 초래한다 (Ou, Y. H., M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41(4): 458-470). TBK1은 또한 shRNA 키놈 스크린을 통한 HER2+ 유방암 세포주의 생존에 있어 중요한 것으로 확인되었고, EGFR/HER2 키나제 억제제인 라파티닙과의 조합 효과를 나타내었다 (Deng, T., J. C. Liu, et al. (2014) Cancer Res 74(7): 2119-2130). 추가로, 인테그린 알파V베타3은 EGFR 치료요법에 대해 저항성이며 줄기-유사 특성을 갖는 세포의 마커로서 확인되었다. 이들 세포의 생존을 위해 요구되는 신호전달 캐스캐이드는 KRAS-TALB-TBK1-NFkB 축에 기인하며, TBK1 억제는 이들 세포의 생존을 차단하기에 충분하였다 (Seguin, L., S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16(5): 457-468).
IKKε은 세린/트레오닌 키나제이고, 그의 유전자 증폭은 유방암의 최대 30%에서 확인되었다. 이들 증폭을 갖는 세포주에서 shRNA에 의한 IKKε 고갈은 이들의 감소된 생존력을 결과한다 (Boehm, J. S., J. J. Zhao, et al. (2007) Cell 129(6): 1065-1079). 난소암에서의 IKKε의 과발현은 시스플라틴에 대한 저항성을 매개하는 것으로 입증되었고, 이는 불량 예후 인자이다 (Guo, J. P., S. K. Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175(1): 324-333).
TBK1 및 IKKε는 또한 둘 다 염증성 반응 및 관련 장애에 관련된다. IKKε은 세포외 매트릭스 파괴, 활막 염증, 및 선천적 면역 반응의 활성화를 포함하는 류머티스성 관절염 (RA)의 발생에 관련되는 것으로 나타났다 (Sweeney, S. E., D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174(10): 6424-6430). IKKε 및 IRF3 단백질 수준은 RA 환자의 활막에서 증가되어 있고, IKKε 결핍 마우스는 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절염의 임상적 징후 감소 뿐만 아니라 관련된 염증 및 미란(erosion)의 감소를 나타낸다 (Corr, M., D. L. Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68(2): 257-263). 타입 I IFN 반응 및 TLR3/TLR4 또는 시토졸 핵산 센서의 상류 활성화의 결과로서 나타나는 다른 염증성 장애, 예컨대 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 피부근염, 다발근염, 전신성 경화증 또한, 이들의 발병 상태를 개시하고 유지하는데 TBK1/IKKε 신호전달 축에 의존하는 것으로 보인다 (Baccala, R., K. Hoebe, et al. (2007), Nat Med 13(5): 543-551). 또한, TBK1 및 IKKε 둘 다, IFN에 반응하여 활성화 상태에서 대식세포를 유지하는 데 있어 역할을 하는 것으로 나타났다 (Solis, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J Immunol 37(2): 528-539).
염증 및 암에 추가로, IKKε는 비만, 타입 2 당뇨병, 및 인슐린 저항성에도 관련된다. IKKε 결핍 마우스는 고지방 식이에 의해 유도되는 비만, 간 지방증, 인슐린 저항성, 및 지방 및 간의 만성 염증으로부터 보호된다 (Chiang, S. H., M. Bazuine, et al. (2009) Cell 138(5): 961-975). 이와 일관되게, 높은 수준의 NFkB 활성화가 간, 지방세포, 및 지방 조직 상주 대식세포에서 나타났고, 또한 건강한 마우스에 비해 IKKε의 수준 증가가 나타났다. TBK1/ IKKε에 대한 키나제 억제제로의 치료는, 고지방 식이를 적용한 마우스에서의 비만-관련 대사 장애를 개선시켰다 (Reilly, S. M., S. H. Chiang, et al. (2013) Nat Med 19(3): 313-321).
따라서, 활성 TBK1 및/또는 IKKε 경로를 가질 수 있는 암, 염증, 및 대사 장애의 치료를 위한 TBK1 및/또는 IKKε의 키나제 활성의 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
하나의 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 6원 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고;
X1은 CR2 또는 N이고;
X2 및 X3은 독립적으로 CR3 또는 N이며, 단 X2 및 X3 중 최대한 단지 하나가 N이고;
R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나;
또는 R1은 구조:
Figure pat00002
를 갖고,
여기서 B는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb 및 -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb 및 -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 -O-R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나;
또는 R5 및 하나의 R4는 함께, 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된 융합 C6 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
R6은 A 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 위치에 위치한 -CN이고;
R7은, H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되고;
R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 함께, 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된 융합, 스피로 또는 브릿징 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
R9는 C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 이들은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 3이고;
R20은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나, 또는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합, 스피로 또는 브릿징 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 치환되고;
R21은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 1 내지 5개의 R21로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 1 내지 5개의 R21 기로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
단, R1이 H인 경우, R2 및 R3 기는 모두 H이다.
또 다른 실시양태에서 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pat00003
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pat00004
상기 식에서,
X4, X5 및 X6은 독립적으로 N 또는 CR4이며;
단 X4, X5 및 X6중 적어도 하나는 CR4이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pat00005
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure pat00006
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ie>
Figure pat00007
또 다른 실시양태는 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 If>
Figure pat00008
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ig>
Figure pat00009
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ih>
Figure pat00010
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ij를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ij>
Figure pat00011
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ik를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ik>
Figure pat00012
또 다른 실시양태에서, X1는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, X1는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X3은 N이다. 또 다른 실시양태에서, X3은 CH이다. 또 다른 실시양태에서, X2 및 X3은 둘 다 CH이다.
또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 1 내지 3개의 R20 기로 치환된 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르복실, C3-6 시클로알킬아미노카르보닐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐, C6-10 아릴아미노카르보닐 및 C5-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 구조:
Figure pat00017
를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리데닐, 피롤리데닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 이소인돌리노닐, 인돌릴, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 벤족사지노닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R7은 아미노, 3-7원 헤테로시클릴, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐-5 내지 7원 헤테로시클릴, 5 내지 7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시, 5 내지 7원 헤테로시클릴옥시, C1-6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 (4-7원 헤테로시클릴)-4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R7은 5 내지 7원 헤테로시클릴이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 모르폴리닐, 아미노, 옥세타닐, 히드록시옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐옥시, 디히드로피라닐, 피페리데닐, 테트라히드로푸라닐, 1-(메틸술포닐)피페라지닐, 3-(4-피페라진-1-일)-3-옥소프로판니트릴, 테트라히드로푸라닐옥시, 피페라지닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R7은 모르폴리닐이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 B-고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 또는 파라 (4) 위치에 있다.
또 다른 실시양태에서, R8은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRaRb, 할로겐, -CN, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R8은 -CN 또는 C1-6 알콕시이고, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 0이다.
또 다른 실시양태에서, m은 0 내지 2이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 H가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R2, R3 및 R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, X5는 CR4이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 -NRaRb이다. 또 다른 실시양태에서, R5 상의 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어, 임의로 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, 아미노, 또는 C1-6 알킬아미노로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, R5는
Figure pat00018
Figure pat00019
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R5는 -OR9이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 하나의 R20 기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R9는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R9는 비-치환된 테트라히드로피라닐이다.
또 다른 실시양태에서, R9는 C1-6 알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 이들은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R9는 모노 또는 디-플루오로로 치환된다. 보다 특별하게는, 모노 또는 디-플루오로는 오르토 위치에 있다.
또 다른 실시양태에서, R9는
Figure pat00020
이고,
Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 임의로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Xd는 히드록실로 치환된 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Xa는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Xb는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, Xc는 H이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3 내지 6원 헤테로시클릴, 할로 3 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 파라 위치 (4)에 있다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, A는 피리딜이다. 또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R5 및 하나의 R4는 함께, 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된 융합 C6 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬을 형성한다.
또 다른 실시양태는
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
Figure pat00032
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 화학식:
Figure pat00037
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는, TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는, IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는, 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는, HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 TBK1의 억제 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 IKKε의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 대상체에게 추가의 활성제를 추가로 투여하는 것을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 요법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는, IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 하나의 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는, 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는, HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 대상체에서의 TBK1의 억제 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태는, 대상체에서의 IKKε의 억제 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, RAS-의존성/돌연변이 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태에서, RAS-의존성/돌연변이 암은 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 대상체에서의 TBK1의 억제를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 대상체에서의 IKKε의 억제를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명은 TANK-결합 키나제 (TBK1) 및 I-카파-B 키나제 (IKKε, IKBKΕ)의 활성을 억제하거나 달리 조절할 수 있는 화학적 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 제제, 및 이러한 화합물의 사용 및 제조 방법을 제공한다.
<발명의 상세한 설명>
본원 전반에 걸쳐 사용되는 약어 및 두문자어의 목록을 하기에 기재한다:
약어 의미
℃ 섭씨 온도
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
CAN 질산암모늄세륨
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
conc. 농축된
d 이중선
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
dd 이중선의 이중선
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 알콜
ECF 세포외액
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
ETOAC 에틸 아세테이트
equiv/eq 당량
ESI 전기분무 이온화
Ac 아세테이트
Et 에틸
g 그램
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
hERG 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자(human Ether-a-go-go Related Gene)
HMDS 헥사메틸디실라잔(아지드)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h/ hr 시간
Hz 헤르츠
IC50 반수 최대 억제 농도
J 커플링 상수
Kg 킬로그램
LAH 수소화알루미늄리튬
LCMS/LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
m 다중선
m/z 질량-대-전하 비율
M+ 질량 피크
M+H 질량 피크 플러스 수소
mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeOH 메틸 알콜/메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
min/m 분
ml/mL 밀리리터
mM 밀리몰
mmol 밀리몰
MS 질량 분광분석법
mw 마이크로파
N 노르말
mol 몰
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
Ph 페닐
PEPPSI™-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
ppm 백만분율
prep 제조용
Rf 체류 인자
RP 역상
RT/rt 실온
s 초
s 단일선
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
2-MeTHF/Me-THF 2-메틸 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
WT 야생형
δ 화학적 이동
㎍ 마이크로그램
μL/㎕ 마이크로리터
μM 마이크로몰
㎛ 마이크로미터
μmol 마이크로몰
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "및", 및 "the"는 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수형 대상체를 포함함을 인지하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"의 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "분석"의 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 분석 및 등가물의 언급을 포함하는 것 등이다.
화학 기의 앞부분 또는 뒷부분의 대쉬(dash)는 편의상 기재된 것이며; 화학 기는 이들의 통상의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대쉬와 함께 또는 대쉬 없이 도시될 수 있다. 구조 내의 선을 통과하는 파형 선은 기의 부착 지점을 나타내며, 예를 들어 하기를 참조한다:
Figure pat00038
파선은 임의적 결합을 나타낸다. 다수의 치환기가 기재된 경우, 부착 지점은 마지막 치환기이다 (예를 들어, "알킬아미노카르보닐"의 경우, 부착 지점은 카르보닐 치환기에 있음).
접두어 "Cx-y"는, 뒤에 오는 기가 x (예를 들어, 1) 내지 y (예를 들어, 6)개의 탄소 원자를 갖고, 특정 기 (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등) 내에서, 이들 중 하나 이상은 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로 원자단으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은, 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소원자를 가짐을 나타낸다. 마찬가지로, x 및 y가 수치 범위인 용어 "x 내지 y원" 고리, 예컨대 "3 내지 12원 헤테로시클릴"은, x 내지 y개의 원자 (예를 들어, 3 내지 12개)를 함유하는 고리를 지칭하며, 이들 중 최대 절반이 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있으며, 나머지 원자는 탄소이다.
또한, 특정 통상적으로 사용되는 대안적 화학명이 사용되거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기, 또는 아릴릴 기로서 언급될 수도 있다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알킬 기는, 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는, 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭하며, 이는 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"아미노"는 -NH2를 지칭한다. 아미노 기는 또한 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 알킬, 카르보닐 또는 다른 아미노 기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 치환된 아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 프로필아미노)를 지칭한다.
"아릴"은 하나 이상의 방향족 고리, 즉 단일 방향족 고리, 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템으로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 아릴 기는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴 기는 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다.
"아릴알킬" (또한 "아르알킬")은 아릴 기 및 알킬 기의 임의의 조합을 지칭한다. 아릴알킬 기는, 벤질, 톨릴, 디메틸페닐, 2-페닐에탄-1-일, 2-나프틸메틸 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 30개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴 기는 5 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"브릿징된"은, 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐이 브릿징된 고리 시스템의 예이다.
"시클로알킬"은 시클릭 알킬 및 알케닐 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 하나 이상의 시클릭 고리를 가질 수 있고, 이는 완전 포화 또는 부분 불포화된 융합 및 브릿징 기를 포함한다. 그 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 메틸시클로프로필 (시클로프로필메틸), 에틸시클로프로필, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 또 다른 예는 C5-7 시클로알케닐을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭한다. 그 예는, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등, 뿐만 아니라 모든 수소 원자가 플루오린 원자로 치환된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로 3 내지 6원 헤테로시클릴"은 탄소 원자에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭하고, 이는 3,3-디플루오로아제티디닐과 같이 다수의 할로겐 원자를 포함할 수 있다.
"헤테로알킬"은, 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자단으로 치환된 알킬을 지칭한다. 헤테로원자는, N, P, O, S 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자단은, -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬 기는, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 및 3개 이하의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은, 방향족 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 중 하나 이상이 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로 원자단 (상기에 정의됨)으로 치환된 모노 또는 멀티시클릭 아릴 기를 지칭한다. 멀티시클릭 고리 시스템이 헤테로 아릴 내에 포함되며, 이는 고리에서 헤테로원자 또는 아릴 고리와 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기는, 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼란, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 구성원, 5 내지 10개의 구성원, 또는 5 내지 6개의 구성원을 가질 수 있다.
"헤테로사이클," "헤테로시클릭," 및 "헤테로시클릴"은, 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자단 (상기에 정의됨)을 갖는 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 부분 비-방향족 다중-고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 기는 또한, 하나의 방향족 고리 및 하나의 비-방향족 고리를 갖는 융합 고리 시스템 (완전 방향족 고리 시스템은 아님)을 포함한, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리 시스템을 포함한다. 그 예는, 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클 기는 3 내지 12개의 구성원, 또는 3 내지 10개의 구성원, 또는 3 내지 7개의 구성원, 또는 5 내지 6개의 구성원을 가질 수 있다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되며, -OH를 지칭한다. "옥소"는 =O를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
화학 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것임을 이해한다. 예를 들어, "히드록시알킬" 기는 알킬 기에 결합된 히드록실 기를 지칭한다. 매우 많은 수의 이러한 조합이 쉽게 고려될 수 있다. 본원에서 사용되는 치환기 조합의 추가의 예는, C1-6 알킬아미노카르보닐 (예를 들어, CH3CH2NHC(O)-) C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어, CH3-O-C(O)-), 5 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬 (예를 들어, 피페라지닐-CH2-), C1-6 알킬술포닐-5 내지 7원 헤테로시클릴 (예를 들어, CH3S(O)2-모르폴리닐-), 5 내지 7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시 (예를 들어, 피롤리디닐-O-), 5 내지 7원 헤테로시클릴옥시, (4 내지 7원 헤테로시클릴)-4 내지 7원 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥세타닐-피롤리디닐-), C3-6 시클로알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 시클로프로필-NH-C(O)-), 5 내지 7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐 (예를 들어, N-피페라지닐-CH2C≡CCH2-), 및 C6-10 아릴아미노카르보닐 (예를 들어, 페닐-NH-C(O)-)을 포함한다.
"스피로"는, 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는, 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은, 각각, 스피로 치환기이다. 치환기 (R-기)가 함께 합쳐지는 경우 (예를 들어, R7 및 R8이 함께 합쳐지는 경우), 이들은 동일한 부착 지점으로부터 합쳐져서 스피로 고리를 형성할 수 있다.
어구 "A 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 위치"는, 치환기 (예를 들어, -CN)가 연결되는 고리 상의 위치를 지칭하고, 이를 하기에 화살표로 나타내었으며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다.
Figure pat00039
유사하게, 파라 (4) 위치 치환은, 부착 지점 (예를 들어, B 고리의)에 대하여 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 결합을 지칭한다.
Figure pat00040
유사하게, 오르토 또는 2-위치는, 부착 지점에 대하여 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 결합을 지칭한다.
Figure pat00041
물질에 대하여 용어 "제약상 허용되는"은, 타당한 이익/위험 비율과 맞게, 일반적으로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 사용하기에 적합하고 안전한 것으로 간주되는 물질을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에서 결합될 수 있음을 이해한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
용어 "융합"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울 상인 한쌍의 입체이성질체이다. 한쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다.
용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 나타내는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 서로 거울 상은 아닌 둘 이상의 비-대칭 원자를 갖는 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분석 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 비-대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학에 대하여 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은, 라세미 혼합물, 광학 순수 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분석될 수 있다. 화합물이 이중결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다.
"제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되고, 모(parent) 화합물의 요망되는 약리 활성을 갖는 (또는 이를 갖는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온으로 치환되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 이 정의에는, 암모늄 및 치환된 또는 사급화된 암모늄 염 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적 비-제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977)], 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 두 문헌 모두 본원에 참조로 포함된다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농경 가축 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험실 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 돼지, 포켓 펫, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
질환의 "치료"는,
(1) 질환의 예방 또는 발병 위험 감소, 즉 질환에 노출되거나 취약할 수 있는, 그러나 질환의 증상을 아직 겪거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상적 증상이 발병하지 않도록 하는 것,
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 발병을 저지하거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상적 증상의 퇴행을 일으키는 것
을 포함한다.
"유효량"은, 요망되는 생물학적, 임상적, 또는 의학적 반응을 유발하기에 효과적일 수 있는 양, 예컨대 질환의 치료를 위해 대상체에게 투여시 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라진다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염 형태를 포함한다.
또한, 탄소 원자에 결합된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있는 (여기서, n은 분자 내의 수소 원자의 수를 나타냄) 화합물이 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성 증가를 나타낼 수 있고, 따라서 포유류에게 투여시 화합물의 반감기 증가에 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
화학식 I의 화합물 (화학식 Ia 내지 Ik의 화합물 포함)의 제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 구강, 비내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅 장치, 예컨대 스텐트, 또는 동맥 삽입 실린더형 중합체를 통해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통한 것일 수 있다. 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제로 희석되고/거나 캡슐, 사셰, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 포위된다. 부형제가 희석제로서 제공되는 경우, 이는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있고, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의), 연고 (예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스르르 포함한다. 제제는, 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 I의 하나 이상의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는, 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 기재되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 포함한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공할 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는, 제약 제제의 연속, 박동성, 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 각각의 단위가 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약학적 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰풀)와 함께 함유하는, 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭한다. 화합물은 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 경구 투여를 위한, 일부 실시양태에서, 각각의 투여량 단위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 비경구 투여를 위한, 다른 실시양태에서, 각각의 투여량 단위는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개개의 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 및 대상체의 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의료진에 의해 결정된다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 당 체중 1 킬로그램 당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 1 킬로그램 당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 1 킬로그램 당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 이러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 상기에 기재된 병태의 치료에서 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 1일 당 대상체 당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 비히클과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 투여량 단위 형태는 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
투여 빈도수 또한, 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환 또는 병태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한, 일부 실시양태에서는, 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에서는, 1일 1 또는 2 또는 3회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 대상체에서의 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 조합하여 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 쉽게 세분화될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 연장된 작용의 이점을 얻는 투여 형태를 제공하도록, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하도록 코팅되거나 다른 방식으로 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상에 엔벨로프(envelope) 형태로 존재한다. 두 성분은, 위에서의 붕해에 대해 저항하고 내부 성분을 온전하게 십이지장 내로 통과시키거나 지연 방출시킬 수 있도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용 층 또는 장용 코팅에는 다양한 물질이 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 하나의 실시양태에서, 키트는 사용을 위한 지시서를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료에서의 화합물의 사용을 위한 지시서를 포함한다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 단지, 앰풀, 예비로딩 시린지, 및 정맥주사 백일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 본 출원은, 과증식성 장애, 예컨대 암 또는 골수증식성 신생물의 치료를 위한 세포 성장, 증식, 또는 아폽토시스에 직접적으로 또는 간접적으로 관련되는 하나 이상의 표적을 억제하는 하나 이상의 치료제를 사용하거나 포함하는 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품을 제공한다. 하나 이상의 치료제는 Abl 억제제, ACK 억제제, A2B 억제제, ASK 억제제, 오로라 키나제 억제제, BTK 억제제, BRD 억제제, c-Kit 억제제, c-Met 억제제, CAK 억제제, CaMK 억제제, CDK 억제제, CK 억제제, DDR 억제제, EGFR 억제제, FAK 억제제, Flt-3 억제제, FYN 억제제, GSK 억제제, HCK 억제제, HDAC 억제제, IKK 억제제, IDH 억제제, IKK 억제제, JAK 억제제, KDR 억제제, LCK 억제제, LOX 억제제, LOXL 억제제, LYN 억제제, MMP 억제제, MEK 억제제, MAPK 억제제, NEK9 억제제, NPM-ALK 억제제, p38 키나제 억제제, PDGF 억제제, PI3 키나제 (PI3K), PK 억제제, PLK 억제제, PK 억제제, PYK 억제제, SYK 억제제, TPL2 억제제, STK 억제제, STAT 억제제, SRC 억제제, TBK 억제제, TIE 억제제, TK 억제제, VEGF 억제제, YES 억제제, 화학요법제, 면역요법제, 방사선요법제, 항종양제, 항암제, 항증식제, 항섬유화제, 항혈관형성제, 치료용 항체, 또는 임의의 이들의 조합인 화합물 또는 분자이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3 키나제 (PI3K), 비장 티로신 키나제 (SYK), 야누스 키나제 (JAK), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 또는 임의의 이들의 조합을 표적으로 하여 하나 이상의 표적의 억제를 제공하는 화합물 또는 분자이다. 특정 실시양태에서, 치료제는 PI3K p110 δ 이소형(isoform) (PI3Kδ)을 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PI3Kδ 억제제 및 JAK1/2 억제제이다.
JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 비롯한 JAK 패밀리의 하나 이상의 구성원에 결합하여 이를 억제한다.
하나의 실시양태에서, JAK 억제제는 구조:
Figure pat00042
을 갖는 화합물 A이다.
화합물 A는 켐드로우(ChemDraw)를 이용하여 그의 화합물 명: N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드로 언급될 수 있다. 화합물 A (또한 CYT0387 또는 모멜로티닙으로서 언급됨)는 JAK3에 상대적인 JAK2 및 JAK1에 대한 억제제이다. 화학식 I의 화합물 및 화합물 A의 합성 방법은 이전에 미국 특허 번호 8,486,941에 기재되었다. 이 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 JAK 억제제는, 룩솔리티닙 (INCB018424), 페드라티닙 (SAR302503, TG101348), 토파시티닙, 바리시티닙, 레스타우르티닙, 파크리티닙 (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, 및 NS018을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
PI3K 억제제는 클래스 I PI3K, 예컨대 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ, 또는 임의의 이들의 조합의 하나 이상의 이소형을 억제한다.
일부 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 구조:
Figure pat00043
를 갖는 화합물 B이다.
다른 실시양태에서, 화합물 B는 주로 구조:
Figure pat00044
를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 B의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 이용하여 그의 화합물 명: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온으로 언급될 수 있다.
특정 실시양태에서, PI3Kδ 억제제는 구조:
Figure pat00045
를 갖는 화합물 C이다.
추가의 실시양태에서, 화합물 C는 주로 구조:
Figure pat00046
를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 C의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 이용하여 그의 화합물 명: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온으로 언급될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 구조:
Figure pat00047
를 갖는 화합물 D이다.
하나의 실시양태에서, 화합물 D는 주로 구조:
Figure pat00048
를 갖는 S-거울상이성질체이다.
화합물 D의 (S)-거울상이성질체는 또한 켐드로우를 이용하여 그의 화합물 명: (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온으로 언급될 수 있다.
또한 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 켐드로우를 이용하여 그의 화합물 명: (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴로 명명되는 화합물 E이다. 일부 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 미국 가출원 번호 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; 및 61/835,333에 기재된 화합물을 포함한다. 상기 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 B, C, D, 및 E는, 다른 PI3K 이소형에 비해 PI3K p110δ를 선택적으로 억제하는 PI3Kδ 억제제이다. 화학식 II의 화합물, 화합물 B, C, D, 및 E의 합성 방법은 이전에 미국 특허 번호 7,932,260 또는 미국 가출원 번호 61/581,528에 기재되었다. 상기 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
추가의 PI3K 억제제는 XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, 및 ZSTK474를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
SYK 억제제는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, R406 (타마티닙), R788 (포스타마티닙), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, 또는 R343, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434-446]을 참조한다. 하나의 실시양태에서, Syk 억제제는 미국 특허 번호 8,450,321에 기재된 바와 같은 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민이다.
다양한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 IDO1 억제제와 조합될 수 있다. 하나의 실시양태에서, IDO1 억제제는 구조:
Figure pat00049
을 갖는 INCB24360이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조:
Figure pat00050
을 갖는 NLG-919이다.
또 다른 실시양태에서, IDO1 억제제는 하기 구조:
Figure pat00051
를 갖는 인독시모드이다.
또 다른 실시양태는, 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료 방법; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는, 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 상기 목록의 추가의 치료제로부터의 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 암을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 상기 조합은 하나의 추가의 치료제, 예를 들어 상기에 나열된 추가의 치료제로부터 선택된 하나의 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, 요법에서의 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 상기에 나열된 추가의 치료제 중 하나 이상을 포함하는 생성물을 제공한다.
특정 화합물, 및 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 합성은 하기 섹션에서 상세히 기재한다. 실시예 번호는 편의상 나열되는 것이다.
수분 및/또는 산소 민감성 물질이 관여되는 모든 작업은 예비건조된 유리 용기 내에서 건조 질소 분위기 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 물질은 시판원으로부터 구입하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼은 배리안(Varian) 400 MHz 공명 분광계 상에서 기록한 것이다. 1H NMR 화학적 이동은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 ("TMS") 또는 잔류 용매 신호 (CHCl3 = δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 사용하여 TMS로부터 낮은장으로 백만분율 (δ)로 주어진다. 1H NMR 정보는 하기 형식: 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선), 헤르츠 단위의 커플링 상수(들) (J), 양성자 수로 표로 기재된다. 접두어 app는 통상적으로, 실제 신호 다중도가 분석되지 않은 경우에 적용되고, br은 해당 신호가 광폭화되었음을 나타낸다.
화합물은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 버젼 12.0을 이용하여 명명되었다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우, 화합물은 공지된 것이거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 합성 방법은 단지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법의 대표예이며, 다른 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있음을 인지한다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특징은 다양한 방식으로 조합되거나 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 신규한 화합물을 얻는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하며, 예를 들어, 적합한 절차는 하기 반응식 및 실시예에, 또한 본원에서 인용된 참조문헌에서 기재된다.
반응식 1
Figure pat00052
반응식 1은, R1 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 1-2를 형성하는 것으로 시작되어, 이것이 A1 기의 또 다른 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 유형 1-3의 최종 화합물을 형성하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다.
반응식 2
Figure pat00053
반응식 2는, 아자인돌 중간체 2-1의 보호 (SEM-Cl 또는 ArSO2Cl,염기, 예를 들어 NaH 또는 NaOH)로 보호된 중간체 2-2를 형성하는 것으로 시작되는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. R1 기와의 중간체 2-2의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 2-3을 형성하고, 이것이 A1 기의 또 다른 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 중간체 2-4를 형성한다. 보호 기, 예컨대 SEM 기의 탈보호 (예를 들어, TFA/가열 또는 TBAF) 또는 ArSO2 기의 탈보호 (예를 들어, TFA 또는 Cs2CO3)로 유형 2-5의 최종 화합물을 형성한다.
반응식 3
Figure pat00054
반응식 3은, 아자인돌 중간체 3-1의 보호 (SEM-Cl 또는 ArSO2Cl, 염기, 예를 들어 NaH 또는 NaOH)로 보호된 중간체 3-2를 형성하는 것으로 시작되는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. A1 기와의 중간체 3-2의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 3-3을 형성한다. 할로겐화 (I2, LDA를 사용한 아이오딘화)로 아이오도 중간체 3-4를 형성하고, 이것이 R1 기와의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 중간체 3-5를 형성한다. SEM 기의 탈보호 (예를 들어, TFA/가열 또는 TBAF) 또는 ArSO2 기의 탈보호 (예를 들어, TFA 또는 Cs2CO3)로 유형 3-6의 최종 화합물을 형성한다.
반응식 4:
Figure pat00055
반응식 4는, 아자인돌 중간체 4-1의 보호 (SEM-Cl 또는 ArSO2Cl,염기, 예를 들어 NaH 또는 NaOH)로 보호된 중간체 4-2를 형성하는 것으로 시작되는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. R1 기와의 중간체 4-2의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 4-3을 형성한다. 금속 촉매화 (예를 들어, Pd(Cl2(PPh3)2, 염기: KOAc, 용매: 디옥산)를 이용한 할로겐 (X = Cl, Br)의 보로네이트 또는 보론산으로의 전환으로 중간체 4-4를 형성하고, 이것이 A1 기와의 또 다른 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 중간체 4-5를 형성한다. SEM 기의 탈보호 (예를 들어, TFA/가열 또는 TBAF) 또는 ArSO2 기의 탈보호 (예를 들어, TFA 또는 Cs2CO3)로 유형 4-6의 최종 화합물을 형성한다.
반응식 5
Figure pat00056
반응식 5는, R1 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 5-2를 형성하는 것으로 시작되어, 이것이 A1 기의 또 다른 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 유형 5-3의 최종 화합물을 형성하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다.
반응식 6
Figure pat00057
반응식 6은, 4-클로로-6-아이오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 중간체 6-1의 보호 (SEM-Cl 또는 ArSO2Cl, 염기, 예를 들어 NaH 또는 NaOH)로 보호된 중간체 6-2를 형성하는 것으로 시작되는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. R1 기와의 중간체 6-2의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)으로 중간체 6-3을 형성하고, 이것이 A1 기의 또 다른 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 중간체 6-4를 형성한다. SEM 기의 탈보호 (예를 들어, TFA/가열 또는 TBAF) 또는 ArSO2 기의 탈보호 (예를 들어, TFA 또는 Cs2CO3)로 유형 6-5의 최종 화합물을 형성한다.
반응식 7
Figure pat00058
반응식 7은, 4-할로피리딘-2,3-디아민 7-1과의 상응하는 산의 커플링 (예: 4-클로로피리딘-2,3-디아민 또는 4-브로모피리딘-2,3-디아민, 예를 들어 HATU 또는 POCl3, 예를 들어 DMF, 아세토니트릴 (용매), 예를 들어 염기: DIPEA 또는 NMM)으로 중간체 7-2를 형성하는 것으로 시작되어, 이것이 A1 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 유형 7-3의 최종 화합물을 형성하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다.
반응식 7은 또한, 중간체 7-2의 보호 (SEM-Cl, 염기, 예를 들어 K2CO3)로 중간체 7-4 및 7-5의 혼합물을 형성하는 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다. 금속 촉매된 커플링 조건 (예를 들어, 스즈키) 하에 A1 기의 도입으로 중간체 7-6 및 7-7의 혼합물이 얻어진다. SEM 기의 탈보호 (예를 들어, TFA/가열 또는 HF)로 유형 7-8의 최종 화합물을 형성한다.
반응식 8
Figure pat00059
반응식 8은, 6-클로로피리미딘-4,5-디아민과의 상응하는 산의 커플링 (예를 들어, HATU 또는 POCl3, 예를 들어 DMF, 아세토니트릴 (용매), 예를 들어 염기: DIPEA 또는 NMM)으로 중간체 8-2를 형성하는 것으로 시작되어, 이것이 A1 기의 금속 촉매된 교차 커플링 반응 (예를 들어, 스즈키)에 놓여 유형 8-3의 최종 화합물을 형성하는, 본 발명의 화합물의 일반적 합성을 나타낸다.
중간체 A: 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00060
단계 1: 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10 g, 51 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL) 및 1,4-디옥산 (70 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 50% w/w 수산화나트륨 수용액 (15 mL), 그 후 테트라-n-부틸암모늄 비술페이트로 처리하였다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 빙수조에서 냉각시키면서, 벤젠술포닐 클로라이드 (9.6 mL, 76 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 격렬히 교반하며 두었다. 혼합물을 건조물로 증발시키고, 생성된 고체를 물 (대략 100 mL), 그 후 메탄올 (대략 50 mL)로 연화처리(triturating)하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 목적한 생성물을 얻었다.
LCMS-ESI+ (m/z): C13H9BrN2O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 337.0; 실측치: 337.3
단계 2: 1,4-디옥산 (130 mL) 및 물 (40 mL) 중의 4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 15 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (5.4 g, 16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.55 g, 0.74 mmol), 및 탄산나트륨 (3.1 g, 30 mmol)의 혼합물을 115℃ 가열 블록에서 대략 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C25H21N3O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 460.1; 실측치: 460.2
단계 3: THF (30 mL) 중의 디이소프로필아민 (1.1 mL, 7.9 mmol)의 용액을, 아르곤 분위기 하에, 고체 CO2/아세톤 배쓰 내에서 냉각시켰다. n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 2.7 mL, 6.7 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 혼합물을 빙수조로 옮기고, 15분 동안 교반한 후, CO2/아세톤 배쓰 내에서 재냉각시켰다. THF (6 mL) 중의 5-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g, 3.4 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 한시간 교반 후, THF (8 mL) 중의 아이오딘 (2.3 g, 9.1 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. I2 첨가 후 15분 동안 혼합물을 냉각조에서 교반한 후, 냉각조를 제거하여, 실온으로 회복시켰다. 실온에서 1시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H20IN3O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 586.0; 실측치: 586.1
중간체 B: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00061
단계 1: 무수 THF (1000 mL) 중의 5-브로모-2-히드록시벤조니트릴 (45 g, 0.23 mol)을 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (55 g, 0.27 mol), PPh3 (70.7 g, 0.27 mol)와 합한 후, DEAD (47.7 g, 0.27 mol)를 r.t.에서 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
단계 2: 디옥산 (1000 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (46.7 g, 0.12 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (4.4 g, 6 mmol), (Bpin)2 (37.5 g, 0.14 mol), 및 KOAc (35.3 g, 0.36 mol)를 첨가하였다. 80℃에서 20 hr 동안 N2 하에 교반 후, 혼합물을 여과하여 KOAc를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1 내지 10/1)로 2회 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
중간체 C: (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00062
단계 1에서 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 B의 제조와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58 (s, 9H),1.34 (s, 12H).
중간체 D: (S)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00063
단계 1에서 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (R)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 B의 제조와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.36 (s, 12H).
중간체 E: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pat00064
단계 1: 건조 DMF (100 mL) 중의 시클로프로필메탄올 (2.7 g, 38 mmol, 1.52 equiv.)의 용액에, 수소화나트륨, 오일 중 60% 현탁액 (1.5 g, 38 mmol, 1.52 equiv.)을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 건조 DMF (20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (5 g, 25 mmol, 1 equiv.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 hr 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (PE: EA=30:1)에 의해 컬럼으로 정제하여, 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
단계 2: 1,4 -디옥산 (600 mL) 중의 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)벤조니트릴 (36 g, 0.144 mol, 1 equiv.)의 용액을 10 min 동안 탈기시키고, 이어서 (Bpin)2 (40.2 g, 0.156 mol, 1.08 equiv.), [1,1 '-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 디클로로팔라듐 (II) (2.64 g, 3.6 mmol, 0.025 equiv.), 1,1' 비스 (디페닐포스피노) 페로센 (1.98 g, 3.6 mmol, 0.025 equiv.) 및 아세트산칼륨 (28.2 g, 0.288 mol)을 실온에서 첨가하고, 18h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)와 혼합하고, 에틸 아세테이트 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 제거 후, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 컬럼으로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H), 0.65-0.69 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).
중간체 F: 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴
Figure pat00065
단계 1: 0℃에서 DMF (400 mL) 중의 테트라히드로피라놀 (30.0 g, 294 mmol)에 NaH (19.6 g, 294 mmol)를 첨가하였다. 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (49.0 g, 245 mmol)을 DMF (100 mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 반응물을 45℃에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 반응물을 H2O에 부음으로써 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 디옥산 (550 mL) 중의 5-브로모-2-테트라히드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 (57 g, 202 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (65 g, 256 mmol), KOAc (50.4 g, 606 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (6.3 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 hr 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 H2O (500 mL)로 켄칭시킨 후, EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 수성 및 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100%, 헥산 중 EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR: (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
중간체 G: 6-브로모-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴의 제조
Figure pat00066
단계 1: 3-히드록시피콜리노니트릴 (12.5 g, 104 mmol)을 160 mL 아세토니트릴 및 30 mL 물 중에서 수거하였다. 격렬히 교반하며, 용액을 -10℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (18.5 g, 104 mmol)로 2h에 걸쳐 여러 부분으로 나누어 처리하고, 이어서 rt에서 16h 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (700 mL)로 희석하고, 5% LiCl (3회)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜, 조 6-브로모-3-히드록시피콜리노니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C6H4BrN2O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 198.9, 200.9; 실측치: 199.0, 201.0.
단계 2: 50 mL DMF 중의 6-브로모-3-히드록시피콜리노니트릴 (3.5 g, 7.6 mmol) (5.8 g, 35 mmol)을 탄산칼륨 (7.29 g, 53 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.262 g, 0.20 mmol)으로 처리하고, 18h 동안 85℃로 가열하였다. rt로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 5% LiCl로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-브로모-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C11H12BrN2O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 283.0, 285.0; 실측치: 282.8, 284.7.
중간체 H: 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pat00067
5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴 (1.5 g, 5.3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.35 g, 5.3 mmol) 아세트산칼륨 (1.6 g, 16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (162 mg, 0.27 mmol)을 30 mL 디옥산 중에서 수거하고, 4h 동안 80℃로 가열하였다. rt로 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H23BN2O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 331.2; 실측치: 330.9.
실시예 1: 5-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00068
단계 1: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1.5 mL, 4/1) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.171 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3(59 mg, 0.427 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (68 mg, 0.257 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체 여과 및 진공에서의 증발 후, 생성된 오일형 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H29N3O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 596.2; 실측치: 596.4
단계 2: abs EtOH (3.5 mL) 중의 5-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100.0 mg, 0.169 mmol) 및 10% NaOH의 수용액 (1.7 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 소량의 EtOAc 중에 용해시켰다. 나타난 침전물을 여과하여, 5-(2-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 456.2; 실측치: 456.2
실시예 2: 5-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00069
단계 1: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1.5 mL, 4/1) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.171 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (59 mg, 0.427 mmol) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린 (78 mg, 0.256 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 MeOH 중에 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H34N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 635.2; 실측치: 635.5
단계 2: abs EtOH (3.5 mL) 중의 5-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (95 mg, 0.15 mmol) 및 10 퍼센트 NaOH의 수용액 (1.7 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.2; 실측치: 495.1
실시예 3: 5-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00070
단계 1: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1.5 mL, 4/1) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.171 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (59 mg, 0.43 mmol) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (54 mg, 0.257 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시키고; 잔류물을 EtOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H27N3O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 542.2; 실측치: 542.2
단계 2: abs EtOH (3.5 mL) 중의 5-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (88.0 mg, 0.162 mmol) 및 10 퍼센트 NaOH의 수용액 (1.7 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.92 (m, 2H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H23N3O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 402.2; 실측치: 402.2
실시예 4: tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00071
단계 1: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (4.5 mL, 4/1) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (300 mg, 0.512 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (177 mg, 1.28 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (238 mg, 0.77 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시키고; 잔류물을 EtOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H36N4O6S에 대한 [M+H]+ 계산치:641.2; 실측치: 641.1
단계 2: abs EtOH (8.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (320 mg, 0.499 mmol) 및 10% NaOH의 수용액 (4 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.11 (m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H32N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 501.2; 실측치: 501.1
실시예 5: 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00072
CH2Cl2 (4 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액을 rt에서 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 7.93 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.18 - 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H24N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 401.2; 실측치: 401.1
실시예 6: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00073
단계 1: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.33 g, 0.56 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (신토닉스(Synthonix), 0.17 g, 0.67 mmol), 탄산세슘 (0.46 g, 1.4 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 85℃ 블록 상에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 얻었다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H27N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 582.2; 실측치: 582.5
단계 2: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.31 g, 0.54 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.53 g, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지(Biotage) 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 70% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C25H23N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 442.2; 실측치: 442.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 7: 5-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00074
단계 1: 5-(1-(페닐술포닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.37 g, 0.62 mmol), 피리딘-3-보론산 (0.09 g, 0.75 mmol), 탄산세슘 (0.51 g, 1.6 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.03 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 85℃ 블록 상에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H24N4O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 537.2; 실측치: 537.5
단계 2: 5-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(1-(페닐술포닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.28 g, 0.53 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.51 g, 1.6 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C24H20N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 397.2; 실측치: 397.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.67 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.33 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 8: 5-(2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00075
단계 1: 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올의 제조: n-BuLi (알드리치(Aldrich), 헥산 중 1.6 M, 2.9 mL, 4.6 mmol)를 실온에서 펜탄 (14 mL) 중의 1-브로모-4-아이오도벤젠 (1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 백색 침전물을 침강시켰다. 펜탄을 피펫으로 제거하였다. 고체를 펜탄 (14 mL)으로 희석하고, 이어서 THF (14 mL) 중의 3-옥세타논 (0.63 g, 8.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 빙수조에서 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 첨가에 의해 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 왁스형 고체를 최소의 디클로로메탄 중에서 수거하고, 헥산으로 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하여, 목적한 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 2: 5-(2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올 (0.22 g, 0.97 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.32 g, 1.3 mmol), 아세트산칼륨 (0.29 g, 2.9 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.04 g, 0.05 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.25 g, 0.43 mmol), 탄산세슘 (0.35 g, 1.1 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol) 및 물 (2 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 85℃ 블록 상에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H29N3O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 608.2; 실측치: 608.2
단계 3: 5-(2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.22 g, 0.36 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.35 g, 1.1 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C28H25N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 468.2; 실측치: 468.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 9: 5-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00076
단계 1: tert-부틸 3-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.29 g, 0.50 mmol), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (파마블록(PharmaBlock), 0.21 g, 0.60 mmol), 탄산세슘 (0.41 g, 1.2 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 85℃ 블록 상에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H36N6O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 681.2; 실측치: 681.2
단계 2: tert-부틸 3-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 3-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.28 g, 0.42 mmol)를 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.41 g, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H32N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 541.3; 실측치: 541.2
단계 3: 5-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 농축된 잔류물 (0.42 mmol로 추정됨)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산 (2.6 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 441.2; 실측치: 441.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 10: 5-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00077
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.27 g, 0.46 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (콤비-블록스(Combi-Blocks), 0.21 g, 0.55 mmol), 탄산세슘 (0.38 g, 1.2 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 85℃ 블록 상에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H40N6O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 709.3; 실측치: 709.2
단계 2: tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.29 g, 0.41 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.40 g, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조 중간체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H36N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 569.3; 실측치: 569.4
단계 3: 5-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 농축된 잔류물 (0.41 mmol로 추정됨)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C27H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 469.2; 실측치: 469.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.24 -2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
실시예 11: 5-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00078
단계 1: 5-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.33 g, 0.56 mmol), 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.15 g, 0.68 mmol), 탄산세슘 (0.46 g, 1.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 85℃ 블록 상에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H25N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 552.2; 실측치: 552.2
단계 2: 5-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.38 g, 0.50 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.49 g, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 50% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C24H21N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 412.2; 실측치: 412.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs, 2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.98 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
실시예 12: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00079
단계 1: 5-브로모-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 3-메틸-3-옥세탄 메탄올 (알드리치, 2.0 g, 20 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.78 g, 20 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에, 시린지를 통해, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 용액으로서 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (4.7 g, 24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 블록에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H12BrNO2에 대한 [M+H]+ 계산치: 282.0; 실측치: 281.9
단계 2: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 5-브로모-2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)벤조니트릴 (0.17 g, 0.59 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.19 g, 0.76 mmol), 아세트산칼륨 (0.17 g, 1.8 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 분취량의 반응 혼합물의 분석에서, 출발 물질의 소비 및 목적한 생성물의 존재를 확인하였다. 반응 혼합물을 추가로 정제하지 않고 진행시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H24BNO4에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.2; 실측치: 330.0
단계 3: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.59 mmol로 추정됨)을 함유하는 반응 혼합물을 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (0.07 g, 0.14 mmol), 탄산세슘 (0.14 g, 0.43 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.005 g, 0.007 mmol) 및 물 (1 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 85℃ 블록 상에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H32N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 621.2; 실측치: 621.1
단계 4: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조: 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (0.09 g, 0.14 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.14 g, 0.43 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 75% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C29H28N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.48 (s, 3H).
실시예 13: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pat00080
단계 1: N-(4-브로모-2-시아노페닐)-4-클로로부탄아미드의 제조: 피리딘 (15 mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (1.0 mL, 9.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 빙수조를 실온으로 회복시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 LC/MS로 분석하여, N-(4-브로모-2-시아노페닐)-4-클로로부탄아미드의 존재를 확인하고, 추가로 정제하지 않고 다음으로 진행시켰다.
LCMS-ESI+ (m/z): C11H10BrClN2O에 대한 [M+H]+ 계산치: 303.0; 실측치: 303.0
단계 2: 5-브로모-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조: 2-메틸테트라히드로푸란 중의 조 N-(4-브로모-2-시아노페닐)-4-클로로부탄아미드 (7.6 mmol로 추정됨)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.61 g, 15 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 빙상 아세트산 (대략 5 mL)으로 켄칭시키고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C11H9BrN2O에 대한 [M+H]+ 계산치: 265.0; 실측치: 265.1
단계 3: (3-시아노-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)보론산의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 5-브로모-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (0.19 g, 0.70 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.36 g, 1.4 mmol), 아세트산칼륨 (0.21 g, 2.1 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.03 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. LC/MS에 의한 분취량의 반응 혼합물의 분석에서, 출발 물질의 소비 및 목적한 생성물의 존재를 확인하였다. 반응 혼합물을 추가로 정제하지 않고 진행시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C11H11BN2O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 231.1; 실측치: 231.4
단계 4: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조: 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (0.09 g, 0.17 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (0.006 g, 0.009 mmol)의 혼합물에 (3-시아노-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)보론산 (0.70 mmol로 추정됨), 1,4-디옥산 린스액 (3 mL), 및 2M 탄산나트륨 수용액 (2 mL)을 함유하는 반응 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C34H29N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 604.2; 실측치: 604.2
단계 5: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴 (0.08 g, 0.14 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중에서 수거하였다. 탄산세슘 (0.13 g, 0.41 mmol)을 첨가한 후, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 바이오티지 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.24 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 464.2; 실측치: 464.4
실시예 14: (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00081
단계 1: 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.50 g, 9.72 mmol) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (2.81 g, 9.72 mmol)을 250 mL rbf 내에서 55 mL 디옥산 중에서 수거하였다. 플라스크를 배기시키고, 진공 하에 5 min 동안 격렬히 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (479 mg, 0.68 mmol) 및 1N NaHCO3 (19.4 mL, 19.4 mmol) 및 반응물을 6 hr 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 rt로 냉각시키고, 100 mL EtOAc로 희석하였다. 5 min 격렬히 교반 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)®로 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C23H20BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 498.0, 500.0; 실측치: 498.1, 500.0.
단계 2: 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (1.028 g, 2.06 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 2.27 mmol)를 20 mL MeCN 중에서 수거하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (CH2Cl2와의 착물) (0.14 g, 0.17 mmol), 2N Na2CO3 (3.44 mL, 6.88 mmol) 및 1N NaHCO3 (0.859 mL, 0.86 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H39N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 706.3; 실측치: 706.6.
단계 3: 10 mL CH2Cl2 및 10 mL TFA 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (162 mg, 0.234 mmol)의 용액. rt에서 30 min 교반 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 2N Na2CO3 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 606.2; 실측치: 606.5.
단계 4: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, 2 mL THF 중의 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (0.14 g, 0.23 mmol) 및 2N LiOH (0.29 mL, 0.58 mmol)의 용액을 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 466.2; 실측치: 466.4.
실시예 15: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00082
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 6-(R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.165 mmol), 히드록시아세트산 (38 mg, 0.495 mmol), HATU (75 mg, 0.198 mmol), TEA (0.046 mL, 0.33 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N 시트르산, 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H33N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 664.2; 실측치: 664.5.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, THF (2 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중의 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (107 mg, 0.16 mmol) 및 2N NaOH (0.161 mL, 0.322 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 5.39 (s, 1H, 회전이성질체 1), 5.32 (s, 1H, 회전이성질체 2), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz,, 4H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 2H),3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H29N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 524.2; 실측치: 524.3.
실시예 16: (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00083
단계 1: α-히드록시아세트산을 α-시아노아세트산으로 대체함으로써, 실시예 15-단계 1에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H32N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 673.2; 실측치: 673.5.
단계 2: 실시예 15-단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.70 - 3.38 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H28N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 533.2; 실측치: 533.3.
실시예 17: (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00084
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.143 mmol), 1N NaOH (172 μL, 0.172 mmol) 및 EtOH를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 hr 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, (R)-tert-부틸-3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 -2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H35N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 566.3; 실측치: 566.3.
실시예 18: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00085
단계 1: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체함으로써, 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H41N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 720.3; 실측치: 720.5.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, THF (0.5 mL) 및 트리플루오로에탄올 (0.2 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3 (204 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 100℃에서 0.5 hr 동안 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 DCM 중의 10% TFA 몇 방울로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 트리플루오로아세트산 염으로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.99 (dq, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 4H), (s, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 480.2; 실측치: 480.3.
실시예 19: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00086
단계 1: 실시예 15-단계 1에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H35N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 678.2; 실측치: 678.5.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 절차를 이용하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), a.64-1.81 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H31N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 538.2; 실측치: 538.5.
실시예 20: 2-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00087
단계 1: α-히드록시아세트산을 α-시아노아세트산으로 대체하여, 실시예 15-단계 1에 기록된 것과 유사한 절차를 이용하여 2-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H34N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 687.2; 실측치: 687.5.
단계 2: 실시예 18 단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m,, 3H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H30N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 547.2; 실측치: 547.7.
실시예 21: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00088
실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 4.94-4.98 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.72-1.62 (qm, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C34H37N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 580.3; 실측치: 580.6.
실시예 22: (S)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00089
단계 1: 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (S)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H39N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 706.3; 실측치: 706.6.
단계 2: 실시예 14 단계-3에 기록된 절차를 이용하여 (S)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 606.2; 실측치: 606.3.
단계 3: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (S)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10-8.06 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.07 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 466.2; 실측치: 466.3.
실시예 23: (S)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00090
단계 1: 실시예 15 단계-1에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (S)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H33N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 664.2; 실측치: 664.5.
단계 2: 실시예 18 단계 2에 대해 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.64 (td, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (t, 4H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 8H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H29N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 524.2; 실측치: 524.3.
실시예 24:(S)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00091
단계 1: α-히드록시아세트산을 α-시아노아세트산으로 대체하여, 실시예 15-단계 1에 기록된 절차를 이용하여 (S)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H33N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 673.2; 실측치: 673.7.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.81 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.44 -2.04 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H28N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 533.2; 실측치: 533.4.
실시예 25: (S)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00092
실시예 18-단계2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.08-2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C33H35N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 566.3; 실측치: 566.6.
실시예 26: 2-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴의 제조
Figure pat00093
단계 1: 2-클로로-5-히드록시이소니코티노니트릴 (WO201391096) (1.22 g, 7.89 mmol)을 20 mL 마이크로파 바이알 내에 칭량 투입하고, 10 mL DMF 중에서 수거하였다. 격렬히 교반하면서, 용액을 325-메쉬 K2CO3 (3,27g, 24 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-일 4-메틸벤젠술포네이트 (3.04 g, 12 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (0.13 g, 0.79 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 1h 동안 반응 블록 내에서 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C11H11ClN2O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 239.1; 실측치: 238.9.
단계 2: (R)-tert-부틸-3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 4-(4-(1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린으로 대체함으로써, 실시예 14-단계 2에 기록된 방법을 이용하여 2-클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴로부터 2-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 622.2; 실측치: 622.50.
단계 3: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 4H), 2.24 -2.03 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.5, 3.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.2; 실측치: 482.0.
실시예 27: 2-(((3R)-1-(2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00094
단계 1: α-히드록시아세트산을 L-락트산으로 대체함으로써, 실시예 15-단계 1에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-(((3R)-1-(2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H35N5O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 678.2; 실측치: 678.1.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-(((3R)-1-(2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m, 3H), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H-에피머 A), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H-에피머 B), 3.99 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.38 -2.05 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H-에피머 A), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H-에피머 B). LCMS-ESI+ (m/z): C31H31N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 538.2; 실측치: 538.3.
실시예 28: 2-아미노-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00095
단계 1: 디옥산 (12 mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤조니트릴 (2.5 g, 12.7 mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이토)디보란 (1.95 g, 48.8 mmol), 아세트산칼륨 (4.5 g, 38.1 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (1.03 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여, 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C13H17BN2O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 245.1; 실측치: 245.1.
단계 2: 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-아미노-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H25N5O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 536.2; 실측치: 536.2.
단계 3: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-아미노-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.26 - 3.11 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H21N5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 396.2; 실측치: 396.3.
실시예 29: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴의 제조
Figure pat00096
단계 1: 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 622.2; 실측치: 622.2.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)니코티노니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m,1H), 7.26 (dd, J = 6.5, 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.08 (dq, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.7, 4.0 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.2; 실측치: 482.2.
실시예 30: (R)-2-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00097
단계 1: α-히드록시아세트산을 N,N-디메틸글리신으로 대체함으로써, 실시예 15-단계 1에서 사용된 것과 동일한 절차에 의해 (R)-2-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H38N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 691.3; 실측치: 691.2.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (R)-2-((1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 4H), 2.90 -2.76 (m, 6H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 551.3; 실측치: 551.2.
실시예 31: (R)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00098
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.28 mmol), (153 mg, 0.612 mmol), 탄산칼륨 (68 mg, 0.50 mmol) 및 DMF (0.5 mL) mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, pH 7로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H33F2N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 670.2; 실측치: 670.2.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (R)-2-((1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 - 3.24 (m, 6H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H29F2N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 530.2; 실측치: 530.2.
실시예 32: N-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)시클로프로판카르복사미드의 제조
Figure pat00099
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, 2-아미노-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (104 mg, 0.19 mmol)을 2 mL DCM 중에서 수거하고, 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (47 μL, 0.50 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (18μL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 1h 동안 반응물을 rt로 냉각시킨 후, pH 6 시트레이트 완충제에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)시클로프로판카르복사미드를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H29N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 604.2; 실측치: 604.2
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 N-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페닐)시클로프로판카르복사미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 464.2; 실측치: 464.3.
실시예 33: 3-메톡시-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00100
단계 1: 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H26N4O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 551.1; 실측치: 551.5.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 3-메톡시-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.23 - 3.12 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C25H22N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 411.2; 실측치: 411.2.
실시예 34: 2-메톡시-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00101
단계 1: 실시예 14-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H26N4O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 551.1; 실측치: 551.4.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 2-메톡시-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C25H22N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 411.2; 실측치: 411.3.
실시예 35: 5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00102
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (161 mg, 0.275 mmol), 4-에티닐테트라히드로-2H-피란 (30 mg, 0.275 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (6.8 mg, 0.009 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (6.5 mg, 0.034 mmol), TEA (0.35 mL) 및 THF (0.65 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 20 h 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트®로 여과하였다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(1-(페닐술포닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H29N3O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 568.2; 실측치: 568.2.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 5-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)에티닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddt, J = 22.0, 11.5, 4.2 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.7 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (ddt, J = 12.2, 5.9, 3.1 Hz, 2H), 1.85 (dq, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.65 (ddtd, J = 26.4, 13.0, 9.1, 8.7, 3.8 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N3O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 428.2; 실측치: 428.2.
실시예 36: tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00103
단계 1: 디옥산 (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (77 mg, 0.132 mmol)에, tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (39 mg, 0.132 mmol), 물 (1 mL) 중에 용해된 탄산세슘 (128 mg, 0.393 mmol), 및 PEPPSI-iPr 촉매 (10 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (25 mg, 0.040 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 및 탄산세슘 (66 mg, 0.203 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 110℃에서 35 min 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44 (d, J = 5.0 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H30N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 487.2; 실측치: 487.1.
실시예 37: 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00104
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (300 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H22N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 387.2; 실측치: 387.2.
실시예 38: 5-(2-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00105
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라, (2-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H22N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 435.2; 실측치: 435.2.
실시예 39: 5-(2-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00106
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.2; 실측치: 495.2.
실시예 40: 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pat00107
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 7.8, 3.3, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H24N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 453.2; 실측치: 453.2
실시예 41: 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pat00108
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): C27H24N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 453.2; 실측치: 453.1.
실시예 42: 5-(2-(4-(메틸술포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00109
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H23N3O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 474.1; 실측치: 474.1.
실시예 43: 5-(2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00110
실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N3O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 412.2; 실측치: 412.2.
실시예 44 및 실시예 45: tert-부틸 5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 5-(2-(1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00111
단계 1: 실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (54 mg, 0.080 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL), 및 탄산세슘 (66 mg, 0.203 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 35 min 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여 tert-부틸 5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 5-(2-(1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
실시예 44: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.09 -2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
LCMS-ESI+ (m/z): C32H30N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 535.2; 실측치: 535.1.
실시예 45: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H22N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 435.2; 실측치: 435.1.
실시예 46: 5-(2-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00112
단계 1: 톨루엔 (2 mL) 중의 1,4-디브로모벤젠 (400 mg, 1.696 mmol)에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (100 μL, 1.140 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (21 mg, 0.030 mmol), 탄산세슘 (552 mg, 1.694 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (15 mg, 0.016 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(4-브로모페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 수득하였다.
단계 2: 디옥산 (4 mL) 중의 6-(4-브로모페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (173 mg, 0.681 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (344 mg, 1.355 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (56 mg, 0.069 mmol), 및 아세트산칼륨 (200 mg, 2.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 수득하였다.
단계 3 및 단계 4: 실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H28N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 493.2; 실측치: 493.2.
실시예 47: 5-(5-플루오로-2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00113
단계 1: 디옥산 (12 mL) 중의 4-클로로-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 2.931 mmol)을 용액이 생성될 때까지 40℃로 가온시켰다. 디옥산 중의 4M HCl 용액 (800 μL, 3.224 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 이를 아세토니트릴 (10 mL) 중에 현탁시키고, 아이오딘화나트륨 (2.63 g, 17.55 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 이것이 염기성이 될 때까지 1N 수산화나트륨으로 처리하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 5-플루오로-4-아이오도-1H-인돌을 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중의 5-플루오로-4-아이오도-1H-인돌 (160 mg, 0.611 mmol)에 벤젠술포닐 클로라이드 (120 μL, 0.94 mmol), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (31 mg, 0.09 mmol), 및 수산화나트륨 (610 mg, 15.25 mmol) (물 (2 mL) 중에 용해됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-플루오로-4-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌을 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴 (4 mL) 중의 5-플루오로-4-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌 (162 mg, 0.403 mmol)에, 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (140 mg, 0.425 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (32 mg, 0.039 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (690 μL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(5-플루오로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 4: 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 5-(5-플루오로-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.105 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 1M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (160 μL, 0.157 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고, 이어서 2-메틸테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중에 용해된 아이오딘 (37 mg, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 20 min 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 이를 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(5-플루오로-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 5 및 단계 6: 실시예 36의 합성과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H27FN4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 499.2; 실측치: 499.2
실시예 48: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00114
단계 1: DMF (6 mL) 중의 시약 4-브로모-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 3.09 mmol)의 용액에 NaH (142 mg, 광유 중 60%)를 실온에서 첨가하고, 30 min 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (649.5 mg, 3.1 mmol)를 한번에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적가하고 (5 mL), 고체 입자를 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-브로모-2-아이오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H10BrIN2O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 478.1; 실측치: 478.9.
단계 2: DMF (15 mL) 중의 4-브로모-2-아이오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (700 mg, 1.46 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (636.4 mg, 2.20 mmol), 및 PdCl2(Ph3P)2 (1.3 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 물 (7 mL) 중의 NaHCO3 (370 mg, 4.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM (100 mL)으로 세척하고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-(4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H22BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 512.1; 실측치: 512.10.
단계 3: 디옥산 (4 mL) 중의 4-(4-(4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.19 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (77.1 mg, 0.23 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (26.6 mg, 0.039 mmol)의 교반 혼합물에 물 (2 mL) 중의 Cs2CO3 (190.3 mg, 0.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. cLCMS-ESI+ (m/z): C36H34N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 512.1; 실측치: 512.10.
단계 4: MeOH (5 mL) 중의 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.189 mmol)에 K2CO3의 미분말을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 4h 동안 가열하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, -NH), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H28N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.2.
실시예 49: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00115
실시예 48의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)벤조니트릴을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, -NH), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.96, (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 450.6; 실측치: 450.5.
실시예 50: 5-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00116
디옥산 (6 mL) 중의 4-브로모-2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.84 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (333.2 mg, 1.01 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (115.0 mg, 0.169 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (822.5 mg, 2.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 85℃에서 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, -NH), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2, 1H), 6.3 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H) 0.89-0.86 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C22H21N3O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 360.4; 실측치: 360.2.
실시예 51: 5-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00117
실시예 48의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, -NH), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 4.93-4.46 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 2.01-1.69 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 470.6; 실측치: 470.2
실시예 52: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00118
플루오로 치환기를 아제티딘-3-올로 대체한 후 탈보호함으로써, 중간체 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (실시예 58)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 452.5; 실측치: 452.3.
실시예 53: 5-(2-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00119
실시예 48의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, -NH), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H) 3.90-3.85 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H27N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 442.5; 실측치: 442.2.
실시예 54: 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00120
단계 1: DMF (12 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (500 mg, 0.85 mmol), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (270.7 mg, 0.94 mmol), 및 PdCl2(Ph3P)2 (60 mg, 0.085 mmol)의 교반 용액에 물 (6 mL) 중의 NaHCO3 (215 mg, 2.56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C35H33N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 620.7; 실측치: 620.2
단계 2: 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (35.2 mg, 0.05 mmol)을 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (55.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 5-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, -NH), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24, (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 4H), 3.40-3.39 (m, 4H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 480.6; 실측치: 480.2.
실시예 55: 5-(2-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00121
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 피리딘 (31.9 mg, 0.40 mmol), 그 후 메탄 술포닐 클로라이드 (18.5 mg, 0.16 mmol)를 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축 건조시켰다. 조 생성물을 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (63 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, -NH), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 3.25-3.32 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 558.7; 실측치: 558.2.
실시예 56: 5-(2-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00122
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol), 글리콜산 (12.3 mg, 0.16 mmol), HATU (61.4 mg, 0.16 mmol)의 용액에 DIPEA (168.7 mg, 0.96 mmol)를 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축 건조시켰다. 조 생성물을 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (63 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H31N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 538.6; 실측치: 538.2.
실시예 57: 5-(2-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00123
디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol), 2-시아노아세트산 (13.7 mg, 0.16 mmol), HATU (61.4 mg, 0.16 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로파 바이알에서 DIPEA (168.7 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축 건조시켰다. 조 생성물을 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (63 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H30N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 547.6; 실측치: 547.3.
실시예 58: 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00124
단계 1: DMF (12 mL) 중의 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (500 mg, 1.0 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (272.6 mg, 1.1 mmol), 및 PdCl2(Ph3P)2 (70.4 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 물 (6 mL) 중의 NaHCO3 (233 mg, 3.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C30H23FN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 538.6; 실측치: 539.2.
단계 2: 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (40 mg, 0.06 mmol)을 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (63 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, -NH), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H19FN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 399.4; 실측치: 399.2
실시예 59: 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-N-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pat00125
단계 1: DME (6 mL) 중의 에틸 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (500 mgs, 1.86 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (673 mgs, 2.0 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (2.0 mL, 4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (107 mgs, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각 후, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 에틸 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (500 mgs)를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H21N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 392.4 실측치: 392.1
단계 2: 에탄올/테트라히드로푸란 (10 mL, 1:1) 중의 에틸 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (500 mgs, 1.27 mmol)의 교반 용액에 2M 수성 수산화리튬 (1.27 mmL, 2 equiv.)을 첨가하였다. 60℃에서 1h 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 에테르 (2x)로 세척하고, 1N 수성 염산으로 aq 층 pH를 ~7로 조정하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜, 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (203 mgs)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H17N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 364.4 실측치: 364.1
단계 3: DMF (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (30 mgs, 0.083 mmol), 시클로프로필아민 (0.012 mL, 0.165 mmol) 및 HATU (48 mgs, 0.132 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 추가의 시클로프로필 아민 (0.1 mL)을 첨가하고, 55℃에서 교반하였다. 16h 후, 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H22N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 403.4 실측치: 403.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 2.82 -2.77 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.69 - 0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H)
실시예 60: 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-N-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pat00126
DMF (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (30 mgs, 0.083 mmol), 이소프로필아민 (0.012 mL, 0.165 mmol) 및 HATU (48 mgs, 0.132 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.05 mL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 추가의 이소프로필 아민 (0.1 mL)을 첨가하고, 55℃에서 교반하였다. 16h 후, 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H24N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 405.4 실측치: 405.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실시예 61: 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pat00127
DCE (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (30 mgs, 0.083 mmol)의 혼합물에 옥살릴클로라이드 (0.01 mL) 및 DMF 1 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 2h 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 고체에 DMAP (10 mgs, 0.083 mmol), DCM (2 mL) 및 아닐린 (100 mgs, 1.0 mmol)을 첨가하였다. rt에서 16h 후, 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H22N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 439.5 실측치: 439.1
실시예 62: 5,5'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,4-디일)비스(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴)의 제조
Figure pat00128
단계 1: DME (1 mL) 중의 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mgs, 0.216 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (85 mgs, 0.260 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.21 mL, 0.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12 mgs, 0.011 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: DMF (2 mL) 중의 상기 조 혼합물에, 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (92 mgs, 0.281 mmol), 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.32 mL, 0.65 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (12 mgs, 0.011 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을을 rt로 냉각시키고, 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하고, 이로써 고무질 고체를 수득하였다. 상청액 층을 디캔팅하고, 고무질 고체를 DCM 내에 넣고 건조시켰다. 여과 후, 농축시켜, 5,5'-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,4-디일)비스(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴)을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H36N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 649.8; 실측치: 649.2
단계 3: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 5,5'-(1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2,4-디일)비스(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴) 및 Cs2CO3 (211 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H28N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 521.6 실측치: 521.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 21.8, 9.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H).
실시예 63: 5-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00129
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘 (49 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H36O5SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 649.7; 실측치: 649.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (211 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. TFA 염을 메탄올 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지로 통과시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 509.6 실측치: 509.5. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H),, 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.53 -2.50 (m, 4H), 2.08 -2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 6H).
실시예 64: 5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00130
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 (40 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31O5SN3에 대한 [M+H]+ 계산치: 594.6; 실측치: 594.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N3O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 454.5 실측치: 454.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
실시예 65: 5-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00131
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 N,N-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민.HCl (46 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H32O4SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 593.7; 실측치: 593.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 453.6 실측치: 453.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
실시예 66: 5-(2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00132
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 N,N-디메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄아민 (46 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H32O4SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 593.7; 실측치: 593.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 453.6 실측치: 453.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.08 -2.01 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
실시예 67: 5-(2-(4-(1-시아노시클로프로필)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00133
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 (4-(1-시아노시클로프로필)페닐)보론산 (28 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H28O4SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 601.7; 실측치: 601.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H24N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 461.5 실측치: 461.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H).
실시예 68: 5-(2-(3-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00134
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (75 mgs, 0.128 mmol) 및 (2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-올 (35 mgs, 0.154 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31O5SN3에 대한 [M+H]+ 계산치: 594.6; 실측치: 594.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (125 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N3O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 454.5 실측치: 454.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.07 -2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
실시예 69: 2-메틸-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00135
단계 1: DME (2 mL) 중의 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (75 mgs, 0.150 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (40 mgs, 0.166 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mgs, 0.008 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H26O3SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 535.1; 실측치:535.1
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (146 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H22N4O에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 395.5 실측치: 395.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
실시예 70: 2-(모르폴리노메틸)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00136
단계 1: 고체 2-(브로모메틸)-5-클로로벤조니트릴 (500 mgs, 2.17 mmol)을 메탄올 (1 mL) 중의 모르폴린 (0.2 mL, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.17 mmol)의 교반 용액에 2 부분으로 나누어 첨가하였다. rt에서 6 hr 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1N NaOH, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과 및 농축시켜, 5-클로로-2-(모르폴리노메틸)벤조니트릴을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H13N2O에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 237.7 실측치: 237.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 -2.99 (m, 2H).
단계 2: DME/물 (3 mL, 2:1) 중의 4-(4-(1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (60 mgs, 0.11 mmol) 및 5-클로로-2-(모르폴리노메틸)벤조니트릴 (50 mgs, 0.21 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (133 mL, 0.41 mmol) 및 PEPSI-iPr (11 mgs, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H33O4SN5에 대한 [M+H]+ 계산치: 620.7; 실측치: 620.2
단계 3: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (120 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 480.6 실측치: 480.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 8H), 3.20 - 3.17 (m, 8H).
실시예 71: 2-이소프로폭시-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조:
Figure pat00137
단계 1: DME (2 mL) 중의 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (75 mgs, 0.150 mmol) 및 2-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (48 mgs, 0.166 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.16 mL, 0.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mgs, 0.008 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H30O4SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 579.7; 실측치:579.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 상기 조 혼합물에 Cs2CO3 (146 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 2회 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 439.5 실측치: 439.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 72: 5-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00138
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.137 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (34 mg, 0.150 mmol), 탄산세슘 (133 mg, 0.41 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (9 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H24N4O4S2에 대한 [M+H]+ 계산치: 557.66; 실측치: 557.1.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, THF (4 mL) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2 mL) 중의 조 물질 5-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.09 mmol)을 105℃에서 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 청정 분획을 물 중의 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 생성물 5-(2-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H20N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 417.50; 실측치: 417.1.
실시예 73: 5-(2-(6-아미노피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00139
단계 1: N,N-디이소프로필에틸아민 (2.1 mL)을 디클로로메탄 (15 mL)의 용액 중의 6-브로모피라진-2-아민 (1.0 g, 6 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.63 g, 12 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.4 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 건조물로 증발시키고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 순차적으로 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 40 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배 용리)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜, 6-브로모-N,N-디-Boc-피라진-2-아민을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H20BrN3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 375.2; 실측치: 374.1
단계 2: 6-브로모-N,N-디-Boc-피라진-2-아민 (700 mg, 1.8 mmol), 아세트산칼륨 (551 mg, 6.0 mmol), 4,4,5,5,-테트라메틸-2-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (475 mg, 2.0 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 부가생성물 (228 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 내에서 105℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여, 조 N,N-디-Boc-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가로 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H32BN3O6에 대한 [M+H]+ 계산치: 422.3; 실측치: 422.2.
단계 3: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디-Boc-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (207 mg, 0.35 mmol)으로 시작하여, 5-(2-(6-(디-Boc-아미노)피라진-2-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H40N6O8S에 대한 [M+H]+ 계산치: 753.8; 실측치 753.2.
단계 4: 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(6-(디-Boc-아미노)피라진-2-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.19 mmol)로 시작하여, 5-(2-(6-(디-Boc-아미노)피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H36N6O6에 대한 [M+H]+ 계산치: 613.7; 실측치 613.2.
단계 5: 100 mL 둥근 병 플라스크에서, TFA (5 mL) 중의 화합물 5-(2-(6-(디-Boc-아미노)피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.13 mmol)을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 청정 분획을 물 중의 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 생성물 5-(2-(6-아미노피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H20N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 413.4; 실측치: 413.1.
실시예 74: 5-(2-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00140
단계 1: 벤젠술포닐 클로라이드 (4.8 g, 27 mmol)를 실온에서 DCM (150 mL) 중의 4-브로모-2-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8.0 g, 24.7 mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (6.0 g, 50 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 24 hr 동안 교반하였다. 유기 층을 1N HCl 수용액으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 형성된 고체를 아세토니트릴 중에 현탁시킨 후, 여과하여, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C13H8BrIN2O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 464.1; 실측치: 464.9.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온 (123 mg, 0.47 mmol), 중탄산나트륨 (127 mg, 1.23 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 (48 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 6-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)이소인돌린-1-온을 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H14BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 469.3; 실측치: 469.9.
단계 3: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 6-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)이소인돌린-1-온 (200 mg, 0.43 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (154 mg, 0.47 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H26N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 591.6; 실측치 591.2.
단계 4: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.169 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-옥소이소인돌린-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H22N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 451.5; 실측치 451.2.
실시예 75: 5-(2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00141
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 일반적 절차에 따라, 4-클로로-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.47 mmol) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (144 mg, 0.52 mmol)로 시작하여, 7-(4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H14ClN3O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 440.9; 실측치 440.1.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 7-(4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (150 mg, 0.34 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (123 mg, 0.37 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H26N4O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 607.7; 실측치 607.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.082 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.67-4.57 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H22N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 467.5; 실측치 467.2.
실시예 76: 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pat00142
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.35 mmol) 및 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (204 mg, 0.35 mmol)으로 시작하여, 6-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H18BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 497.4; 실측치 498.3.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 6-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (132 mg, 0.26 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (105 mg, 0.319 mmol)으로 시작하여, 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H30N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 619.7; 실측치 619.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.162 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H26N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 479.5; 실측치 479.2.
실시예 77: 5-(2-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00143
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (150 mg, 0.32 mmol) 및 (3-플루오로-4-모르폴리노페닐)보론산 (77 mg, 0.34 mmol)로 시작하여, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H19BrFN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 517.4; 실측치 518.1.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-플루오로페닐)모르폴린 (133 mg, 0.26 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (101 mg, 0.31 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H31FN4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 639.7; 실측치 639.3.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.188 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 4H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H27FN4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 499.5; 실측치 499.2.
실시예 78: 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00144
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol) 및 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (131 mg, 0.45 mmol)로 시작하여, 4-(3-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H20BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 499.4; 실측치 500.0.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(3-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (112 mg, 0.26 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (104 mg, 0.31 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H32N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 621.7; 실측치 621.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.188 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H28N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.6; 실측치 481.2.
실시예 79: 3-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00145
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.0 g, 10.8 mmol) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (3.4 g, 11.88 mmol)로 시작하여, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H20BrN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 499.4; 실측치 500.0.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.20 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (55 mg, 0.24 mmol)로 시작하여, 3-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H24N4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 521.6; 실측치 521.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 3-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (90 mg, 0.173 mmol)로 시작하여, 3-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.16 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H20N4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 381.4; 실측치 381.1.
실시예 80: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00146
단계 1: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (150 mg, 0.30 mmol) 및 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (108 mg, 0.36 mmol)로 시작하여, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H30N4O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 591.7; 실측치 591.2.
단계 2: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (90 mg, 0.173 mmol)로 시작하여, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H), 0.47 - 0.31 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H26N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 451.5; 실측치 451.3.
실시예 81: 5-(2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00147
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol) 및 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (132 mg, 0.45 mmol)로 시작하여, 4-(5-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H19BrN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 500.4; 실측치 501.1.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(5-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (130 mg, 0.26 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (102 mg, 0.31 mmol)로 시작하여, 5-(2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 622.7; 실측치 622.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 일반적 절차에 따라, 5-(2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (85 mg, 0.137 mmol)로 시작하여, 5-(2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 - 12.09 (m, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.60 - 3.46 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.5; 실측치 482.3.
실시예 82: 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00148
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol) 및 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (137 mg, 0.45 mmol)으로 시작하여, 4-브로모-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H23BrN4O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 511.43; 실측치 513.0.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (220 mg, 0.43 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (169 mg, 0.51 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H35N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 634.8; 실측치 634.2.
단계 3: 화합물 실시예 72의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (85 mg, 0.137 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 494.6; 실측치 494.3.
실시예 83: 5-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00149
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (92 mg, 0.45 mmol)으로 시작하여, 4-브로모-2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C19H13BrN2O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 414.3; 실측치 414.9.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (111 mg, 0.26 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (106 mg, 0.32 mmol)로 시작하여, 5-(2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H25N3O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 536.6; 실측치 536.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.112 mmol)로 시작하여, 5-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H21N3O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 396.4; 실측치 396.2.
실시예 84: 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00150
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.43 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (92 mg, 0.45 mmol)로 시작하여, 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H13BrN4O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 418.3; 실측치 418.9.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (121 mg, 0.29 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (114.5 mg, 0.34 mmol)로 시작하여, 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H25N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 540.6; 실측치 540.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (55 mg, 0.102 mmol)로 시작하여, 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 5H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H21N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 400.4; 실측치 400.2.
실시예 85: 5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00151
단계 1: 화합물 실시예 74 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 0.64 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (267 mg, 0.77 mmol)으로 시작하여, 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H25BrN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 554.4; 실측치 555.0.
단계 2: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.18 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (71 mg, 0.217 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H37N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 676.8; 실측치 676.2.
단계 3: 화합물 실시예 72 단계 2의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (85 mg, 0.126 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.6-3.51 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H33N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 536.6; 실측치 536.3.
실시예 86: 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴의 제조.
Figure pat00152
단계 1: 6-브로모-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴 (200 mg, 0.71 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중에 용해시키고, 진공 적용하고, 아르곤으로 역충전시켰다. 포지티브 아르곤 유동의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (179 mg, 0.71 mmol), KOAc (208 mg, 2.12 mmol) 및 Pd-dppf (21 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이 혼합물에 진공 적용하고, 아르곤으로 역충전시키고, 80℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 10 min 동안 교반하였다. 고체 입자를 실리카 겔의 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 농축 건조시켜, 생성물 3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴을 수득하였다. 이 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 디옥산 (4 mL) 중의 4-(4-(4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (140 mg, 0.27 mmol), 3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (108 mg, 0.32 mmol), 및 PEPPSI-iPr 촉매 (37 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물에 물 (2 mL) 중의 Cs2CO3 (266 mg, 0.82 mmol)의 용액을 첨가하고, 100℃에서 1h 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜, 생성물 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴을 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H33N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 636.7; 실측치: 636.2.
단계 3: 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴 (150 mg, 0.23 mmol) 2,2,2,-트리플루오로에탄올, Me-THF (2:1)의 용액에 Cs2CO3 (230 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴을 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, -NH), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.6; 실측치: 482.2.
실시예 87: (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00153
단계 1: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, ((R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (162 mg, 0.267 mmol) 및 2 mL THF를 첨가하고, 이어서 100℃로 냉각시켰다. 옥세탄-3-온 (386 mg, 5.35 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.13g, 5.35 mmol) 및 아세트산 (0.15 mL, 2.67 mmol)을 5 부분으로 나누어 2 hr마다 첨가하였다. 8 h 후, 반응물을 rt로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 1N 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C37H36N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 662.2; 실측치: 662.1.
단계 2: 실시예 18-단계 2에 기록된 것과 동일한 절차를 이용하여 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 521.2; 실측치: 522.3.
실시예 101: 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00154
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.477 mmol) 및 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (145 mgs, 0.5 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.5 mL, 1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (28 mgs, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H19ClN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 455.9; 실측치: 455.1
단계 2: DME (2 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (43 mgs, 0.095 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (34 mgs, 0.5 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mgs, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31ClN5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 622.7; 실측치: 622.2
단계 3: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 2 mL) 중의 단계 2로부터의 조 생성물에 Cs2CO3 (93 mg, 0.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 482.5 실측치: 482.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
실시예 102: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00155
단계 1: DME (2 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (45 mgs, 0.095 mmol) 및 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (43 mgs, 0.14 mmol) (WO2013034238)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (5 mgs, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 2 mL) 중의 단계 2로부터의 조 생성물에 Cs2CO3 (98 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 14 hr 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 이어서, 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 452.5 실측치: 452.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H).
실시예 103: 5-(6-(3-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00156
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.44 mmol) 및 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (151 mgs, 0.52 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.7 mL, 1.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28 mgs, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-(3-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (29 mgs) (LCMS-ESI+ (m/z): C22H19ClN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 455.9; 실측치: 455.1) 및 4-(3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (75 mgs) (LCMS-ESI+ (m/z): C16H15ClN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 314.7; 실측치: 315.1)을 수득하였다.
단계 2: DMF (1 mL) 중의 4-(3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (30 mgs, 0.095 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (50 mgs, 0.15 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (5 mgs, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 130℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 이어서 역상 크로마토그래피, 그 후 플래쉬 크로마토그래피 (순수 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 482.5 실측치 482.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 5H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
실시예 104: 5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00157
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.44 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (109 mgs, 0.52 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.7 mL, 1.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28 mgs, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (83 mgs)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C10H8ClN5에 대한 [M+H]+ 계산치: 234.7; 실측치: 234.1
단계 2: DMF (1 mL) 중의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30 mgs, 0.095 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (60 mgs, 0.21 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (8 mgs, 0.007 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 130℃로 가열하였다.
아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H20N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 401.4 실측치: 401.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
실시예 105: 5-(6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00158
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.44 mmol) 및 1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (181 mgs, 0.52 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.7 mL, 1.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28 mgs, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜, 4-클로로-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (80 mgs)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C19H20ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 369.9; 실측치 370.1 이어서, 여액을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 이어서 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-클로로-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (34 mgs)을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H24ClN5O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 511.0; 실측치: 510.1
단계 2: DMF (1 mL) 중의 4-클로로-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30 mgs, 0.081 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (43 mgs, 0.13 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.09 mL, 0.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (4 mgs, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 130℃로 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 537.6. 실측치: 537.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 - 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 2.42 - 2.39 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
실시예 106: (R)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00159
단계 1: DME (4 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (190 mgs, 0.42 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (208 mgs, 0.52 mmol)의 용액에 2.0 M 수성 Na2CO3 (0.4 mL, 0.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mgs, 0.021 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mgs)를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H38N6O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 707.8; 실측치: 707.1
단계 2: DCM (3 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (290 mgs, 0.41 mmol)의 용액에 디옥산 (0.5 mL) 중의 4.0 M HCl을 첨가하고, rt에서 교반하였다. 1h 후, 추가의 0.5 mL의 디옥산 중의 4.0 M HCl을 첨가하고, rt에서 1h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, rt에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, (R)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H30N6O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 607.8; 실측치: 607.1
단계 3: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 1 mL) 중의 (R)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (30 mgs, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3 (98 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 30 min 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 467.5 실측치: 467.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44 - 5.43 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 8H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 2.66 -2.64 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
실시예 107: (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00160
DMF (1 mL) 중의 (R)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (30 mgs, 0.064 mmol), 2-시아노아세트산 (30 mgs, 0.35 mmol) 및 HATU (49 mgs, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 교반하였다. 16h 후, 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H27N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 534.6 실측치: 534.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45- 5.35 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 10H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H).
실시예 108: 5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00161
실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.65 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (257 mg, 0.78 mmol)로 시작하여, 5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H16N4O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 321.3; 실측치 321.2.
실시예 201: 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00162
단계 1: POCl3 (8 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (349 mg, 2.41 mmol), 4-모르폴리노벤조산 (500 mg, 2.41 mmol) 및 염화암모늄 (774 mg, 14.47 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 수집하여, 조 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H14ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 316.1; 실측치: 316.1
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (2 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (60 mg, 0.19 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol) 및 (3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)보론산 (70 mg, 0.284 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가로 100℃에서 밀봉된 튜브 내에서 15 hr 동안 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체 여과 및 진공에서의 증발 후, 생성된 오일형 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제로부터 목적한 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 483.2; 실측치: 483.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.27-3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
실시예 202: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00163
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (30 mg, 0.095 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3(30 mg, 0.217 mmol) 및 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (43 mg, 0.143 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.02 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5.1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 453.2; 실측치: 453.2
실시예 203: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00164
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (30 mg, 0.095 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (31 mg, 0.224 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.224 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 9.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 - 8.04 (m, 2H), 7.60 (m,, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 6H), 3.70 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H35N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 582.2; 실측치: 582.0
실시예 204: 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00165
CH2Cl2 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.052 mmol)의 용액을 rt에서 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.26 (m, H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.2; 실측치: 482.2
실시예 205: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00166
DMF (0.5 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (12 mg, 0.025 mmol), 히드록시아세트산 (3 mg, 0.039 mmol) 및 DIPEA (4 mg, 0.031 mmol)의 혼합물에 HATU (11 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.30-3.56 (m, 6H), 2.13 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 540.2; 실측치: 540.2
실시예 206: (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00167
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (4.5 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (132 mg, 0.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.021 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (145 mg, 1.05 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (346 mg, 0.84 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.37 -2.05 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 9H), 1.05 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H33N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 568.3; 실측치: 567.9
실시예 207: (R)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00168
CH2Cl2 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 0.167 mmol)의 용액을 rt에서 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 - 9.09 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.01 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 -2.16 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 468.2; 실측치: 468.2
실시예 208: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00169
DMF (0.8 mL) 중의 (R)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (18 mg, 0.039 mmol), 2-히드록시아세트산 (4.5 mg, 0.059 mmol) 및 DIPEA (8 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 HATU (18 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 31.0 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 2.23 (m, 2H) . LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 526.2; 실측치: 526.3
실시예 209: 2-(((R)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00170
DMF (0.8 mL) 중의 (R)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (19 mg, 0.061 mmol), (R)-2-히드록시프로판산 (5.5 mg, 0.061 mmol) 및 DIPEA (8 mg, 0.062 mmol)의 혼합물에 HATU (19 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(((R)-1-((R)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 34.8, 6.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.37 -2.05 (m, 2H), 1.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 540.2; 실측치: 540.3
실시예 210: 2-(((R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00171
DMF (0.8 mL) 중의 (R)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (17 mg, 0.036 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (5 mg, 0.055 mmol) 및 DIPEA (7 mg, 0.054 mmol)의 혼합물에 HATU (19 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(((R)-1-((S)-2-히드록시프로파노일)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 27.5, 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 2.41 -2.04 (m, 2H), 1.31 - 1.03 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 540.2; 실측치: 540.3
실시예 211: 5-(8-(3-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00172
단계 1: POCl3 (7 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (349 mg, 2.41 mmol), 3-모르폴리노벤조산 (500 mg, 2.41 mmol) 및 염화암모늄 (774 mg, 14.47 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 수집하여, 조 4-(3-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H14ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 316.1; 실측치: 316.1
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (2.5 mL, 4/1) 중의 4-(3-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.317 mmol) 및 Pd(PPh3)4(18 mg, 0.016 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (110 mg, 0.789 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (209 mg, 0.634 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밀봉된 튜브 내에서 15 hr 동안 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(8-(3-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.19 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 483.2; 실측치: 483.2
실시예 212: 5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00173
단계 1: POCl3 (8 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (500 mg, 3.459 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤조산 (762 mg, 3.459 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H17ClN6에 대한 [M+H]+ 계산치: 329.1; 실측치: 329.2
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (1.5 mL, 4/1) 중의 6-클로로-8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린 (55 mg, 0.167 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.009 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (110 mg, 0.334 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 MeOH 중에 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H), 7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 -2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H29N7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 496.2; 실측치: 496.2
실시예 213: 5-(8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00174
단계 1: POCl3 (12 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (573 mg, 3.96 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (500 mg, 3.96 mmol) 및 염화암모늄 (1.272 g, 23.78 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아 용액으로 중화시켰다. 이를 DCE로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 증발 후, 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C9H7ClN6에 대한 [M+H]+ 계산치: 235.0; 실측치: 235.2
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (4 mL, 4/1) 중의 6-클로로-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린 (110 mg, 0.469 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.023 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (162 mg, 1.17 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (308 mg, 0.935 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 15 hr 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 MeOH 중에 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 9.26 - 8.98 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C21H19N7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 402.2; 실측치: 402.1
실시예 214: 5-(2-메틸-8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00175
단계 1: 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민 (1.0 g, 5.6 mmol)을 고압 바이알에서 이소프로판올 (15 mL) 중의 암모니아 2 N의 용액에 첨가하고, 150℃에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 여과하여, 6-클로로-2-메틸피리미딘-4,5-디아민을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C5H7ClN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 159.6; 실측치 159.1.
단계 2: 실시예 305 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 6-클로로-2-메틸피리미딘-4,5-디아민 (500 mg, 3.15 mmol) 및 4-모르폴리노벤조산 (718 mg, 3.46 mmol)으로 시작하여, 4-(4-(6-클로로-2-메틸-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H16ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.8; 실측치 330.1.
단계 3: 실시예 305 단계 3의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(4-(6-클로로-2-메틸-9H-퓨린-8-일)페닐)모르폴린 (400 mg, 1.2 mmol), 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (439 mg, 1.33 mmol)로 시작하여, 5-(2-메틸-8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 497.5; 실측치 497.2.
실시예 301: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00176
단계 1: 20 mL 마이크로파 바이알에서 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (1 g, 5.31 mmol), 4-모르폴리노벤조산 (1.21 g, 5.85 mmol)의 혼합물에 POCl3 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 2h 동안 교반하였다. 과량의 POCl3을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H15ClN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 315.8; 실측치: 315.3.
단계 2: 디옥산 (3 mL) 중의 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.31 mmol), 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (114 mg, 0.38 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (43.0 mg, 0.064 mmol)의 교반 혼합물에 물 (1.5 mL) 중의 Cs2CO3 (309.7 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 105℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, -NH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 452.5; 실측치: 452.3.
실시예 302: (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
Figure pat00177
디옥산 (6 mL) 중의 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (150 mg, 0.47 mmol), (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (236.9 mg, 0.57 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (64.9 mg, 0.095 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (464.6 mg, 1.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 105℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 567.7; 실측치: 567.2.
실시예 303: (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴의 제조.
Figure pat00178
단계 1: 기재 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.05 mmol)에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 2N HCl의 예비혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 건조시켜, 생성물 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 467.5; 실측치: 467.2
단계 2: 디클로로메탄 (2 mL) 중의 화합물 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.054 mmol), 2-시아노아세트산 (9.2 mg, 0.107 mmol), HATU (40.7 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIPEA (112 μL, 0.64 mmol)를 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-2-((1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.31-2.16 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H27N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 534.6; 실측치: 534.3.
실시예 304: 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴의 제조.
Figure pat00179
디옥산 (6 mL) 중의 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (140 mg, 0.44 mmol), 3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (176.2 mg, 0.53 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (60.6 mg, 0.09 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (433.6 mg, 1.33 mmol)의 용액을 첨가하고, 105℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피콜리노니트릴을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, -NH), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.65-6.52 (m, 2H), 4.96-4.95 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 483.5; 실측치: 483.2.
실시예 305: 5-(2-4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00180
단계 1: 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (143 mg, 1.0 mmol) 및 4-모르폴리노벤조산 (1.0 내지 1.1 mmol)을 20 mL 마이크로파 바이알에서 포스포릴 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 45 min 동안 마이크로파 반응기 내에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 격렬한 교반 하에 물에 서서히 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H15ClN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 315.7; 실측치 315.1.
단계 2: DMF (6 mL) 중의 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (120.0 mg, 0.38 mmol)의 용액에 탄산세슘 (310 mg, 0.95 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸 클로라이드 (67 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(4-(7-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (실험적으로 부여된 위치이성질체)을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H29ClN4O2Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 446.; 실측치 445.1.
단계 3: 실시예 72 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 실험적으로 부여된 위치이성질체 4-(4-(7-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (132 mg, 0.29 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (117 mg, 0.35 mmol)로 시작하여, 실험적으로 부여된 위치이성질체 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H41N5O4Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 612.8; 실측치 612.2.
단계 4: 실시예 73 단계 5의 합성과 유사한 절차에 따라, 실험적으로 부여된 위치이성질체 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (132 mg, 0.29 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97-4.85 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.09-2.0 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.5; 실측치 482.3.
실시예 306: 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴.
Figure pat00181
단계 1: 실시예 305 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (400 mg, 2.12 mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산 (515 mg, 2.34 mmol)으로 시작하여, 7-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C17H18ClN5에 대한 [M+H]+ 계산치: 328.8; 실측치 328.2.
단계 2: 실시예 305 단계 3의 합성과 유사한 절차에 따라, 7-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 mg, 0.61 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (241 mg, 0.0.73 mmol)로 시작하여, 5-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-6.51 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.6; 실측치 495.2.
실시예 307: 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00182
단계 1: 실시예 305 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (500 mg, 2.66 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (368 mg, 2.92 mmol)으로 시작하여, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C10H8ClN5에 대한 [M+H]+ 계산치: 234.6; 실측치 234.2.
단계 2: 실시예 305 단계 3의 합성과 유사한 절차에 따라, 7-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 mg, 0.85 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (338 mg, 1.02 mmol)로 시작하여, 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 4.99-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C22H20N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 401.4; 실측치 401.2.
실시예 308: 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00183
단계 1: 실시예 305 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (500 mg, 2.66 mmol) 및 3-모르폴리노벤조산 (606 mg, 2.92 mmol)으로 시작하여, 4-(3-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H15ClN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 315.7; 실측치 315.2.
단계 2: 실시예 305 단계 3의 합성과 유사한 절차에 따라, 4-(3-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (200 mg, 0.64 mmol), 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (251 mg, 0.762 mmol)로 시작하여, 5-(2-(3-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.90 - 8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 482.5; 실측치 482.2.
실시예 401: 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-이미다조[4,5-c]피리다진-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성.
Figure pat00184
단계 1: 실시예 305 단계 1의 합성과 유사한 절차에 따라, 5-클로로피리다진-3,4-디아민 (600 mg, 4.15 mmol) 및 4-모르폴리노벤조산 (946 mg, 4.56 mmol)으로 시작하여, 4-(4-(6-클로로-9H-이미다조[4,5-c]피리다진-8-일)페닐)모르폴린을 합성하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H15ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 316.7; 실측치 316.1.
단계 2: 적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 4-(4-(6-클로로-9H-이미다조[4,5-c]피리다진-8-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.317 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (114.7 mg, 0.35 mmol), 탄산세슘 (309 mg, 0.95 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (21 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 고온 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 1h 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, prep HPLC (물 중 10 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 청정 분획을 물 중의 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 생성물 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-이미다조[4,5-c]피리다진-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 483.53; 실측치: 483.2.
실시예 109: 5-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00185
단계 1: DME (5 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (550 mgs, 1.31 mmol) 및 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)보론산 (286 mgs, 1.21 mmol)의 용액에 2.0 M aq Na2CO3 (1.7 mL, 3.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (75 mgs, 0.066 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 2-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-2-올을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H18ClN3O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 428.9; 실측치: 428.2
단계 2: DME (2 mL) 중의 2-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-2-올 (80 mgs, 0.187 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (68 mgs, 0.21 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.21 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 20 min 동안 140℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H30N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 595.7; 실측치: 595.2
단계 3: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 2 mL) 중의 단계 2로부터의 조 생성물에 Cs2CO3 (305 mgs, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였고, 이어서 이를 NaHCO3으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시켜, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 455.5 실측치: 455.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.96 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H).
실시예 110: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(3-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00186
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.44 mmol) 및 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (151 mgs, 0.52 mmol)의 용액에 2.0 M aq Na2CO3 (0.7 mL, 1.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (28 mgs, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (25 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-(3-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (29 mgs) (LCMS-ESI+ (m/z): C22H19ClN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 455.9; 실측치: 455.1) 및 4-(3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (75 mgs) (LCMS-ESI+ (m/z): C16H15ClN4O에 대한 [M+H]+ 계산치: 314.7; 실측치: 315.1)을 수득하였다.
단계 2: DMF (1 mL) 중의 4-(3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (27 mgs, 0.095 mmol) 및 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (52 mgs, 0.17 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (4 mgs, 0.004 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 동안 125℃로 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 453.5 실측치: 453.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.96 - 6.63 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m, 4H).
실시예 111: 5-(6-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(모르폴리노메틸)벤조니트릴
Figure pat00187
단계 1: DME (2 mL) 중의 2-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)프로판-2-올 (80 mgs, 0.187 mmol) 및 2-(모르폴리노메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (68 mgs, 0.21 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.21 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 25 min 동안 125℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 2 mL) 중의 단계 1로부터의 조 생성물에 Cs2CO3 (305 mgs, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였고, 이어서 이를 NaHCO3으로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 건조시켜, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 454.5 실측치: 454.1
실시예 112: 2-(모르폴리노메틸)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00188
DMF (1 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (50 mgs, 0.16 mmol) 및 2-(모르폴리노메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (83 mgs, 0.25 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (9 mgs, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 동안 125℃로 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 481.6 실측치: 481.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 (m, 10H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 4H).
실시예 113: 2-(모르폴리노메틸)-5-(6-(3-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00189
실시예 110과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 481.6 실측치: 481.2;
실시예 114: 5-(6-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00190
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.18 mmol) 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸 (57 mgs, 0.20 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.25 mL,0.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 혼합물에 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (73 mgs, 0.2 mmol), 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mgs, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 20% 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여, 6-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H38N6O3Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 607.9; 실측치: 607.3
단계 2: DME (2 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (43 mgs, 0.095 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (34 mgs, 0.5 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mgs, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H31ClN5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 622.7; 실측치: 622.2
단계 3: TFA (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 중의 6-(4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (49 mgs, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 에탄-1,2-디아민 (0.3 mL)으로 처리하였다. 이어서, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 형성된 고체를 아세토니트릴/물로 처리하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 477.5 실측치: 477.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 115: 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
Figure pat00191
단계 1: 수소화나트륨 (176 mgs, 4.41 mmol)을 0℃에서 질소 하에 DMF (10 mL) 중의 피롤리딘-2-온 (0.31 mL, 4.0 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 30분 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 5-브로모-2-(클로로메틸)벤조니트릴 (921 mgs, 4.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 빙수 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (헥산 중 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜, 5-클로로-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H11ClN2O에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 235.7 실측치: 235.2
단계 2: 3 mL 디옥산 중의 5-클로로-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴 (154 mg, 0.66 mmol), Pd2(dba) (23 mg, 0.04 mmol), PCy3 (44 mg, 0.16 mmol), 디보론 피나콜 에스테르 (200 mgs, 0.79 mmol) 및 KOAc (194 mgs, 1.97 mmol)의 용액을 마이크로파 내에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: DMF (1 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (50 mgs, 0.16 mmol) 및 2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (83 mgs, 0.25 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol) 및 PdCl2(dppf) 촉매 (7 mgs, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 30 min 동안 125℃로 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H26N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 479.6 실측치: 479.2
실시예 116: 5-(2-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00192
DMF (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (22 mgs, 0.083 mmol), 모르폴린 (0.012 mL, 0.121 mmol) 및 HATU (35 mgs, 0.132 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H24N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 433.5 실측치: 433.1
실시예 117: 5-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00193
DMF (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (22 mgs, 0.083 mmol), 피롤리딘 (0.01 mL, 0.121 mmol) 및 HATU (35 mgs, 0.132 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H24N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 417.5 실측치: 417.1
실시예 118: 5-(2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00194
DMF (1 mL) 중의 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (22 mgs, 0.083 mmol), N-메틸피페라진 (0.006 mL, 0.121 mmol) 및 HATU (35 mgs, 0.132 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 446.5 실측치: 446.1
실시예 119: 5-(6-(3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00195
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-1H-이미다졸 대신에 (3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)보론산을 사용하여 실시예 114와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 477.5 실측치: 477.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.9 Hz, 2H).
실시예 120: 5-(6-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00196
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.18 mmol) 및 4-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (61 mgs, 0.20 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.25 mL,0.5 mmol), Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol) 및 아세트산칼륨 (35 mgs, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 혼합물에 (4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-3-시아노페닐)보론산 (73 mgs, 0.2 mmol), 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mgs, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H52N6O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 725.9; 실측치: 725.3
단계 2: DCM (1.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (116 mgs, 0.160 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2h 동안 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 물, 아세토니트릴, 헥산 및 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 495.6 실측치: 495.2.
실시예 121: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00197
DMF (0.5 mL) 중의 5-(6-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mgs, 0.051 mmol), 글리콜산 (5 mgs, 0.06 mmol) 및 HATU (28 mgs, 0.07 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 553.6 실측치: 553.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99 - 6.81 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.63 (m, 8H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
실시예 122: 5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00198
4-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 대신에 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린을 사용하여 실시예 120과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 511.6 실측치: 511.2.
실시예 123: 5-(6-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00199
4-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 대신에 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 120과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H23N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 426.5 실측치: 426.2
실시예 124: 5-(2-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00200
단계 1: DME (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (57 mgs, 0.097 mmol) 및 4-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (35 mgs, 0.12 mmol)의 용액에 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.4 mmol), KOAc (29 mgs,0.029 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6 mgs, 0.006 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 rt로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 5-(2-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C36H34O5SN4에 대한 [M+H]+ 계산치: 635.7; 실측치: 635.2
단계 2: THF/2,2,2,-트리플루오로에탄올 (1:1, 3 mL) 중의 5-(2-(2-메틸-4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (43 mgs, 0.068 mmol)에 Cs2CO3 (211 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였고, 이어서 이를 NaHCO3으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 건조시켜, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 495.6 실측치: 495.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.78 (m, 2H), 6.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.0 Hz, 2H).
실시예 125: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00201
DMF (0.5 mL) 중의 5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mgs, 0.051 mmol), 글리콜산 (5 mgs, 0.06 mmol) 및 HATU (24 mgs, 0.06 mmol)의 용액에 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였고, 이어서 이를 NaHCO3으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 건조시켜, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N6O5에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 569.6 실측치: 569.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 3H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
실시예 126: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00202
DMF (0.5 mL) 중의 5-(6-(4-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (27 mgs, 0.063 mmol), 글리콜산 (6 mgs, 0.08 mmol) 및 HATU (30 mgs, 0.08 mmol)의 용액에 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였고, 이어서 이를 NaHCO3으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 건조시켜, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 484.5 실측치: 484.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.1.3 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
실시예 127: 5-(6-(4-클로로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00203
(4-클로로페닐)보론산을 사용하여 실시예 120 및 실시예 126과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H22ClN5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 488.5 실측치: 488.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H).
실시예 128: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00204
(4-트리플루오로메톡시페닐)보론산을 사용하여 실시예 120 및 126과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H22F3N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 538.5 실측치: 538.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.05 -2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
실시예 129: 5-(6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00205
2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판-2-올을 사용하여 실시예 114와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 456.5 실측치: 456.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
실시예 130: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(6-메톡시피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00206
(6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 114 및 126과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 485.5 실측치: 485.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
실시예 131: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00207
(4-메톡시-2-메틸페닐)보론산을 사용하여 실시예 120 및 126과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 498.5 실측치: 498.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.73 (d, J = 29.7 Hz, 2H).
실시예 132: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴:
Figure pat00208
(6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 실시예 120 및 126과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 513.6 실측치: 513.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 - 8.41 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.82 - 3.24 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
실시예 133: 4-메톡시-3-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00209
DMF (1 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (50 mgs, 0.16 mmol) 및 (5-시아노-2-메톡시페닐)보론산 (31 mgs, 0.18 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.17 mL, 0.3 mmol) 및 PdCl2dppf 촉매 (6 mgs, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열 클럭 내에서 30 min 동안 125℃로 가열하였다. 아세토니트릴/물 (1:1, 5 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H21N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 412.6 실측치: 412.1
실시예 134: 5-(6-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00210
단계 1: 5-브로모-2-아이오도아니솔 (4 g, 14.09 mmol), Boc-피페라진 (2.5 g, 13.42 mmol), Pd2(dba)3 (368 mg, 0.4 mmol), XantPhos (699 mg, 1.21 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (3.8 g, 40.27 mmol)를 톨루엔 (36 mL) 중에서 배합하고, 3h 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (DCM 중 10% MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜, tert-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트]를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.4 mmol), 비스 (피나콜레이토) 디보론 (1.5 g, 5.78 mmol), 아세트산칼륨 (1.5 g, 15.3 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로로메탄 (140 mg, 0.17 mmol)을 디옥산 (30 mL) 중에서 배합하고, N2로 플러싱하고, 110℃에서 3h 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAC로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 50% EtOAc:헥산)로 정제하여, tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (88 mgs, 0.22 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (90 mgs, 0.22 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.3 mL,0.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (14 mgs, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 4 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 혼합물에 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (84 mgs, 0.26 mmol), 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mgs, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1015℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (5 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C40H52N6O6Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 741.9; 실측치: 741.3
단계 4: DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (130 mgs, 0.175 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0.7 mL의 추가의 TFA를 첨가하고, rt에서 16h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16 hr 동안 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 TFA 염으로서 수득하였고, 이를 메탄올 중의 MP 카르보네이트 수지로 처리하여, 유리 염기를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 511.6 실측치: 511.2.
단계 5: DMF (0.5 mL) 중의 5-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mgs, 0.05 mmol), 글리콜산 (8 mgs, 0.1 mmol) 및 HATU (270 mgs, 0.07 mmol)의 용액에 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N6O5에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 569.6 실측치: 569.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.69 - 7.33 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 2.12 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H).
실시예 135: 5-(6-(3-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00211
DCM (1 mL) 중의 5-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (25 mgs, 0.05 mmol)의 용액에 메탄 술폰산 무수물 (11 mgs, 0.06 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼탁 용액을 rt에서 48 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H32N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 589.7 실측치: 589.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (dt, J = 8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.71 (ddp, J = 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2H).
실시예 136: 5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00212
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.18 mmol) 및 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (64 mgs, 0.20 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.25 mL,0.5 mmol), 및 Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 혼합물에 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (72 mgs, 0.22 mmol), 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mgs, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H43N5O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 642.8; 실측치: 642.3
단계 2: DCM (2 mL) 중의 5-(6-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (77 mgs, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 실온에서 2h 동안 처리하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 512.6 실측치: 512.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.73 - 7.51 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H).
실시예 137: 5-(6-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00213
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.18 mmol) 및 4-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (64 mgs, 0.20 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.25 mL,0.5 mmol), Pd(PPh3)4 촉매 (11 mgs, 0.009 mmol) 및 아세트산칼륨 (36 mgs, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 혼합물에 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (72 mgs, 0.22 mmol), 2.0 M aq Na2CO3 (0.2 mL, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mgs, 0.018 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 hr 동안 추가로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 5-(6-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H43N5O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 642.8; 실측치: 642.3
단계 2: DCM (2 mL) 중의 5-(6-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (43 mgs, 0.066 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 실온에서 2h 동안 처리하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 512.6 실측치: 512.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.10 -2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H).
실시예 138: 2-(시클로프로필메톡시)-5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00214
단계 1: DME (3 mL) 중의 4-클로로-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.18 mmol) 및 2-(시클로프로필메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (57 mgs, 0.19 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.25 mL,0.5 mmol), Pd(PPh3)4 촉매 (18 mgs, 0.009 mmol) 및 아세트산칼륨 (36 mgs, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜, 2-(시클로프로필메톡시)-5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H43N5O3Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 610.8; 실측치: 610.3
단계 2: DCM (2 mL) 중의 2-(시클로프로필메톡시)-5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 실온에서 2h 동안 처리하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 480.6 실측치: 480.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.83 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.17 -2.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.42 - 0.42 (m, 2H).
실시예 139: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00215
단계 1: DCM (8 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (521 mgs, 1.64 mmol)의 용액에 TFA (7 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 rt에서 15 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴로 공비증류시키고, 건조시켜, 1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: THF (10 mL) 및 DIPEA (1 mL, 5.7 mmol) 중의 1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (521 mgs, 1.64 mmol)의 현탁액에 옥세탄-3-온 (1.05 mL, 16.4 mmol)을 첨가하고, rt에서 10 min 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (2.4 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 4h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 용액에 붓고, EtOAC로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 여과 후 농축으로부터, 1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C20H31BN2O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 375.3 실측치: 375.2.
단계 3: DME (7 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mgs, 0.49 mmol) 및 1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진 (332 mgs, 0.89 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.7 mL, 1.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (28 mgs, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (30 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)하여, 4-클로로-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H36ClN5O3Si에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 531.1 실측치: 531.2.
단계 4: DME (2 mL) 중의 4-클로로-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.14 mmol) 및 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (64 mgs, 0.17 mmol)의 용액에 2.0 M aq Na2CO3 (0.15 mL, 0.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (16 mgs, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H48N6O6SSi에 대한 [M+H]+ 계산치: 745.9; 실측치: 745.2
단계 4: DCM (2 mL) 중의 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (98 mgs, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 실온에서 16 hr 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 역상 크로마토그래피 (2회)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O5S에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 615.7 실측치: 615.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (m 4H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.15 -2.90 (m, 4H), 2.40 -2.33 (m,4H).
실시예 140: 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00216
단계 1: DME 중의 4-클로로-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 1.9 mmol) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (563 mgs, 2.28 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (2.6 mL, 5.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (109 mgs, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 5 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-플루오로-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H39FN6O3Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 615.8; 실측치: 615.3
단계 2: DCM (8 mL) 중의 2-플루오로-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (844 mgs, 1.37 mmol)의 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (8 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (3 mL)으로 실온에서 16 hr 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 2-플루오로-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H25FN6O2에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 485.5 실측치: 485.2;
단계 3: 2-Me-THF (9 mL) 중의 라세미 혼합물 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (97 mgs, 0.41 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조에서 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 용액 (1.0 M, 0.4 mL, 0.41 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 이어서 2-플루오로-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (100 mgs, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 조 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt에서 16h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H33F2N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 602.7 실측치: 602.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.41 -2.15 (m, 2H).
실시예 141: 2-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00217
DMF (2 mL) 중의 2-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (150 mgs, 0.25 mmol), 글리콜산 (38 mgs, 0.5 mmol) 및 HATU (190 mgs, 0.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 rt에서 3 hr 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H35F2N7O5에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 660.7 실측치: 660.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 10H), 3.20 -2.95 (m, 4H), 2.20 - 1.90 (m,2H).
실시예 142: (R)-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00218
NMP (1 mL) 중의 2-플루오로-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (55 mgs, 0.114 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (42 mgs, 0.341 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 150℃에서 16h 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H33N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 552.7 실측치: 552.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 34.5, 9.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 7H), 3.18 -2.98 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m, 2H).
실시예 143: 5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00219
단계 1: DME (2 mL) 중의 4-클로로-6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (75 mgs, 0.14 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (56 mgs, 0.17 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 (0.14 mL, 0.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 촉매 (16mgs, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여, 5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C38H48N6O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 697.9; 실측치: 697.3
단계 2: DCM (2 mL) 중의 5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (98 mgs, 0.14 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 아세토니트릴로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 에탄-1,2-디아민 (0.5 mL)으로 실온에서 16 hr 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세토니트릴/물로 희석하고, rt에서 15 min 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이어서, 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 567.7 실측치: 567.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 4H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.20 -2.95 (m, 4H), 2.10 -2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).
실시예 144: 2-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00220
라세미 혼합물 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (3R,4S)-tert-부틸 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 140과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H34FN7O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 584.7 실측치: 584.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.70 - 8.48 (m, 2H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.10 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.32 (m, 8H), 3.20 -2.95 (m, 4H), 2.21 -2.10 (m, 2H).
실시예 145: 2-(((3R,4S)-3-플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-메톡시-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00221
실시예 141과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H36FN7O5에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 642.7 실측치: 642.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 - 8.39 (m, 2H), 7.79 - 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 - 4.99 (m, 3H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.30 (m, 6H), 3.20 -2.90 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 2H).
실시예 146: 5-(8-(4-메톡시페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00222
단계 1: 디옥산/물 (8 mL, 2:1) 중의 8-아이오도-6-(페닐티오)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (400 mgs, 0.913 mmol) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (153 mgs, 0.10 mmol)의 용액에 2.0 M aq Na2CO3 (1.4 mL, 0.4 mmol), PdCl2(PPh3)2 (105 mgs, 0.09 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 16 hr 동안 가열하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응 혼합물 DCM으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 세척하였다. 이어서, 여액을 농축시키고, 잔류물을 1,4-디옥산 (7 mL) 중에 용해시키고, 4.0M HCl 디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. rt에서 15 min 후, 디에틸에테르 (50 mL)를 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 8-(4-메톡시페닐)-6-(페닐티오)-9H-퓨린 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C23H22N4O2S에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 419.5 실측치: 419.1.
단계 2: 20 mL 마이크로파 바이알에 2-Me-THF (6 mL) 중의 8-(4-메톡시페닐)-6-(페닐티오)-9H-퓨린 (50 mgs, 0.15 mmoL), (4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)보론산 (44 mgs, 0.18 mmol), CuTC (37 mgs, 0.19 mmol), 트리(푸란-2-일)포스핀 (TFP) (7 mgs, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (6 mgs, 0.006 mmol) 촉매를 첨가하고, 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 조 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (2회)로 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H21N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치 ((M+H)+로서) 428.5 실측치: 428.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.15 -2.03 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 2H).
실시예 147: 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴
Figure pat00223
5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.26 mmol)을 시안화구리(I) (103 mg, 1.15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (31 mg, 0.084 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 16 h 동안 100℃로 가열하였다. 여과 및 농축으로부터 갈색 반-고체를 수득하였고, 이를 1 mL THF 및 0.4 mL TFE 중에서 수거하고, Cs2CO3 (250 mg, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 35 min 동안 가열하였다. 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보니트릴을 수득하였다. ES/MS 345.1 (M+H+).
실시예 148: 5-(2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00224
1 mL 디옥산 및 0.25 mL TEA 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.26 mmol), 프로파르길 알콜 (36 mg, 0.64 mmol), 아이오딘화구리 (7.3 mg, 0.038 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (18 mg, 0.026 mmol)을 rt에서 20 h 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 농축시켜, 어두운 반-고체를 수득하였다. 잔류물을 0.5 mL THF 및 0.2 mL TFE 중에서 수거하고, Cs2CO3 (252 mg, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 30 min 동안 가열하고, 이어서 rt로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. RP-고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. ES/MS 374.1 (M+H+).
실시예 149: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00225
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조: 10 mL 디옥산 중의 2-(4-(4-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)프로판-2-올 (547 mg, 1.127 g) 및 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (467 mg, 1.127 mg)의 용액을 수성 Na2CO3 (1.41 mL, 2.82 mmol, 2M), 수성 NaHCO3 (0.563 mL, 0.563 mmol, 1M) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (92 mg, 0.113 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 20 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 70 mL DCM으로 희석하였다. MgSO4를 첨가하고, 반응물을 5 min 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. RP HPLC로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (932 mg, 119% 수율)를 미확인된 불순물로 오염된 강성 발포체로서 수득하였다. ES/MS 693.2 (M+H+).
단계 2: (R)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴의 제조: 10 mL DCM 중의 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (932 mg, 1.34 mmol)의 용액을 10 mL TFA로 처리하고, 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 2M NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, (R)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (821 mg, 103% 수율)을 수득하였다. ES/MS 593.2 (M+H+).
단계 3: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조: (R)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (153 mg, 0.258 mmol) 및 글리콜산 (29 mg, 387 mmol)의 용액을 HATU (118 mg, 0.31 mmol) 및 TEA (72 μL, 0.52 mmol)로 처리하고, 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1 mL THF 및 0.4 mL TFE 중에서 수거하고, Cs2CO3 (252 mg, 0.77 mmol)으로 처리하고, 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30 min 동안 가열하였다. RP-고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) d 13.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 2.37 (td, J = 8.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 -2.21 (m, 1H), 1.55 (s, 6H). ES/MS 497.2 (M+H+).
실시예 150: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00226
1 mL THF 및 0.4 mL TFE 중의 (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (128 mg, 258 mmol)의 용액을 0.5 mL TFA로 처리하고, 20 min 동안 정치시켰다. 이 혼합물을 RP 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.76 - 8.55 (m, 2H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). ES/MS 479.3 (M+H+).
실시예 151: (R)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00227
실시예 149와 유사하게 사용하여 (R)-5-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다. ES/MS 439.2 (M+H+).
실시예 152: 2-((1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00228
실시예 149와 동일한 절차를 이용하여 2-((1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H). ES/MS 537.2 (M+H+).
실시예 153: 2-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00229
실시예 149와 동일한 절차를 이용하여 2-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. ES/MS 494.3 (M+H+).
실시예 154: 2-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00230
실시예 149와 동일한 절차를 이용하여 2-((1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. ES/MS 510.3 (M+H+).
실시예 155: 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00231
단계 1: 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 6 mL 디옥산 중의 4-(5-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피리딘-2-일)모르폴린 (225 mg, 0.504 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (199 mg, 0.605 mmol), 수성 Na2CO3 (0.601 mL, 1.20 mmol, 2N) 및 수성 NaHCO3 (0.24 mL, 0.24 mmol, 1N)의 용액을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (39 mg, 0.048 mmol)으로 처리하고, 1h 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (119 mg, 64% 수율)을 수득하였다. ES/MS 613.3(M+H+).
단계 2: 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (199 mg, 0.325 mmol)을 10 mL DCM 및 10 mL TFA 중에서 수거하고, rt에서 10 min 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중에서 수거하고, 두번째로 농축시켰다. 잔류물을 10 mL MeOH 중에 용해시키고, 2 mL TEA로 처리하였다. rt에서 30 min 동안 교반 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ES/MS 483.3 (M+H+).
실시예 156: 5-(6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00232
실시예 155와 유사한 방식으로 5-(6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)를 제조하였다. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ES/MS 500.2 (M+H+).
실시예 157: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00233
실시예 155와 유사한 방식으로 5-(6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)를 제조하였다. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.25 -2.90 (m, 4H), 3.25 -2.90 (m, 2H), 2.007 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H). ES/MS 594.2 (M+H+).
실시예 158: 5-(6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00234
실시예 155와 유사한 방식으로 5-(6-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.08 - 7.95 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H). ES/MS 557.2 (M+H+).
실시예 159: 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트
Figure pat00235
실시예 155와 유사한 방식으로 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.75 (s, 2H). ES/MS 512.2 (M+H+).
실시예 160: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00236
단계 1: 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산의 제조: 5 mL THF 및 4 mL MeOH 중의 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (1.04 g, 1.62 mmol)의 용액을 수성 LiOH (2.43 mL, 2.43 mmol, 1.0 M)로 처리하고, 반응물을 2 h 동안 희석하였다. 혼합물을 pH 3 시트르산 완충제 및 DCM으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (1.017 g, 90% 수율)을 수득하였다. ES/MS 628.2 (M+H+).
단계 2: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조: 3 mL DMF 중의 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (150 mg, 0.238 mmol) 및 모르폴린 (26 mg, 0.299 mmol)을 HATU (118 mg, 0.311 mmol) 및 DIEA (76 mg, 0.597 mmol)로 처리하고, rt에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc와 pH 7 포스페이트 완충제 사이에 분배하고, 5% LiCl 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (167 mg, 80% 수율)을 수득하였다. ES/MS 697.2 (M+H+).
단계 3: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조: 1 mL THF 중의 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (133 mg, 0.191 mmol)의 용액을 1N TBAF (1.9 mL, 1.9 mmol)로 희석하고, 유리 바이알에서 밀봉하였다. 반응물을 70℃에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하고, 여과하고, 유기 층을 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.88 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (h, J = 2.3 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (d, J = 80.1 Hz, 13H), 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H). ES/MS 567.2 (M+H+).
실시예 161: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00237
실시예 160과 유사한 방식으로 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H). ES/MS 580.3 (M+H+).
실시예 162: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00238
실시예 160과 유사한 방식으로 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.61 (m, 6H). ES/MS 551.2 (M+H+).
실시예 163: 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드의 제조
Figure pat00239
실시예 160과 유사한 방식으로 4-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.15 -2.03 (m, 2H), 1.86 -2.01 (m, 2H). ES/MS 553.2 (M+H+).
실시예 164: 2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00240
실시예 149와 유사한 방식으로 2-(2-)옥사스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. ES/MS 494.2 (M+H+).
실시예 165: 에틸 3-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트
Figure pat00241
실시예 160과 유사한 방식으로 에틸 3-(4-(3-시아노-4-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트를 제조하였다. ES/MS 526.2 (M+H+).
실시예 166: 2-(3,3-비스(히드록시메틸)시클로부톡시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00242
실시예 155와 유사한 방식으로 2-(3,3-비스(히드록시메틸)시클로부톡시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.59 -2.45 (m, 2H), 2.26 -2.15 (m, 1H). ES/MS 544.2 (M+H+).
실시예 167: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00243
실시예 160과 유사한 방식으로 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 3H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (dt, J = 28.4, 6.6 Hz, 2H),3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 6H). ES/MS 553.4 (M+H+).
실시예 168: 2-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트산
Figure pat00244
실시예 160과 유사한 방식으로 2-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)아세트산을 제조하였다. δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.2, 3.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.0, 3.8 Hz, 2H). ES/MS 455.1 (M+H+).
실시예 169: 2-(2-(4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴
Figure pat00245
실시예 155와 유사한 방식으로 2-(2-(4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 -2.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). ES/MS 469.2 (M+H+).
실시예 170: 2-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴
Figure pat00246
실시예 155와 유사한 방식으로 2-(2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)이소니코티노니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.8, 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H). ES/MS 455.3 (M+H+).
실시예 171: 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드
Figure pat00247
실시예 160과 유사한 방식으로 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 3H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H). ES/MS 440.2 (M+H+).
실시예 172: 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00248
단계 1: 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 3 mL 디옥산 중의 4-(4-(4-클로로-5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)모르폴린 (157 mg, 0.477 mol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (271 mg, 0.525 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (35 mg, 0.0477 mmol)의 용액을 2N Na2CO3 (0.716 mL, 1.4 mmol)으로 처리하고, 16 h 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, DCM과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 암적색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.229 mg, 104% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS 683.2 (M+H+).
단계 2: 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 4 mL THF 및 2 mL TFE 중의 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (339 mg, 0.497 mmol) 및 Cs2CO3 (484 mg, 1.49 mmol)의 용액을 1h 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC로 정제하여, 5-(5-플루오로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (dp, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 3.08 -2.99 (m, 4H), 2.09 -2.10 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H). ES/MS 529.3 (M+H+).
실시예 173: 5-(5-플루오로-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00249
실시예 172와 유사한 방식으로 5-(5-플루오로-2-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.93 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H). ES/MS 472.2(M+H+).
실시예 174: 5-(5-플루오로-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00250
실시예 172와 동일한 방법으로 5-(5-플루오로-2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 6H), 3.14 (q, J = 10.1, 8.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H). ES/MS 527.4 (M+H+).
실시예 175: 5-(6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00251
THF 중 1N TBAF 용액 (5.00 mL 5.00 mmol) 중의 5-(6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (323 mg, 0.50 mmol)의 용액을 60℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, DCM 및 sat. NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (3 mg, 1.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.77 -2.71 (m, 2H), 2.53 -2.49 (m, 2H), 2.14 -2.00 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H). ES/MS 516.3 (M+H+).
실시예 176: 5-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴의 제조
Figure pat00252
단계 1: 5-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴의 제조: 2 mL DMF 중의 글리콜산 (45 mg, 0.60 mmol)의 용액을 HATU (227 mg, 0.60 mmol), 그 후 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴 (217 mg, 0.30 mmol) 및 TEA (208 μL, 1.0 mmol)로 처리하였다. 2h 동안 교반 후, 용액을 EtOAc 및 2N Na2CO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴 (71 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ES/MS 784.3 (M+H+).
단계 2: 5-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴의 제조: THF (10 mL) 및 TFE (4 mL) 중의 5-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴 (334 mg, 0.43 mmol) 및 Cs2CO3 (699 mg, 2.0 mmol)의 용액을 110℃에서 90 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 THF로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, MeCN 중에 재용해시켰다. RP HPLC로 정제하여, 5-((3,3-디플루오로-1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-2-(2-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소니코티노니트릴 (83 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.41 (s, 4 H), 2.28 - 1.98 (m, 2H). ES/MS 630.3 (M+H+).
실시예 177: 5-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00253
단계 1: 5-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (2 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.171 mmol)에, (4-(1H-피라졸-1-일)페닐)보론산 (13 mg, 0.019 mmol), 물 중에 용해된 탄산세슘 (166 mg, 0.509 mmol), 및 PEPPSI-iPr 촉매 (139 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2: 5-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 마이크로파 바이알에, 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 5-(2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (33 mg, 0.055 mmol)의 용액, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 및 탄산세슘 (93 mg, 0.285 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 110℃에서 45 min 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.11 -2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H23N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 462.2; 실측치: 462.1.
실시예 178: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00254
단계 1: tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (25 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (1100 mg, 1.879 mmol)에, tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (554 mg, 1.877 mmol), 물 중에 용해된 탄산세슘 (1827 mg, 5.607 mmol), 및 PEPPSI-iPr 촉매 (139 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해된 Tert-부틸 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (221 mg, 0.353 mmol)를 트리플루오로아세트산 (200 μL, 2.612 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 3: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해된 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (91 mg, 0.173 mmol)을 3-옥세타논 (10 mg, 0.139 mmol), 그 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (53 mg, 0.252 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 4: 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 마이크로파 바이알에, 2-메틸테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 5-(2-(1-(옥세탄-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (16 mg, 0.027 mmol)의 용액, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.5 mL) 및 탄산세슘 (45 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 110℃에서 45 min 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.66 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.55 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H26N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 443.2; 실측치: 443.1.
실시예 179: 3-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
Figure pat00255
4-브로모-2-아이오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로판아미드로 출발하여 실시예 177과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H24N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 417.2; 실측치: 417.1.
실시예 180: 5-(2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00256
4-브로모-2-아이오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란으로 출발하여 실시예 177과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 458.2; 실측치: 458.2.
실시예 181: 5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00257
4-브로모-2-아이오도-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 출발하여 실시예 177과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H21N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 400.2; 실측치: 400.2.
실시예 182: 5-(2-(1-(2-히드록시아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00258
단계 1: 5-(2-(1-(2-히드록시아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해된 5-(2-(2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (102 mg, 0.193 mmol)을 글리콜산 (23 mg, 0.302 mmol), HATU (110 mg. 0.289 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.574 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 시트르산 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 5-(2-(1-(2-히드록시아세틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2: 실시예 177의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.24 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C25H24N4O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 445.2; 실측치: 446.0.
실시예 183: 5-(6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00259
단계 1: 2-(tert-부톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조: 디옥산 (8 mL) 중에 용해된 5-브로모-2-(tert-부톡시)피리딘 (218 mg, 0.947 mmol)을 비스 피나콜레이토 디보론 (480 mg, 1.89 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 (77 mg, 0.094 mmol), 및 아세트산칼륨 (278 mg, 2.833 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(tert-부톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 수득하였다.
단계 2: 실시예 177의 단계 1에 기재된 절차에 따라 6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 합성하였다.
단계 3: 5-(6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (3 mL) 중에 용해된 6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (119 mg, 0.269 mmol)을 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (88 mg, 0.267 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 (14 mg, 0.017 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (380 μL, 0.76 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 4: 실시예 177의 단계 2에 기재된 절차에 따라 5-(6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
단계 5: 5-(6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해된 5-(6-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (10 mg, 0.021 mmol)을 트리플루오로아세트산 (30 μL, 0.392 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 5-(6-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C23H19N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 414.2; 실측치: 414.1.
실시예 184: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure pat00260
2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 177과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H32N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 553.3; 실측치: 553.2.
실시예 185: 5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00261
단계 1: 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산의 제조
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에 용해된 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조에이트 (173 mg, 0.296 mmol)를 물 중에 용해된 수산화리튬 (37 mg, 0.882 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산을 수득하였다.
단계 2: 5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해된 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조산 (165 mg, 0.289 mmol)을 피롤리딘 (30 μL, 0.363 mmol), HATU (132 mg. 0.347 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.861 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 3: 5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 2-메틸 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에 용해된 5-(6-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (35 mg, 0.056 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 360 μL, 0.360 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H27N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 494.2; 실측치: 494.2.
실시예 186: 5-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00262
모르폴린을 사용하여 실시예 185와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H27N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
실시예 187: 5-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00263
1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 185와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 13.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.37 - 9.33 (m, 2H), 8.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.38 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 -2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 523.2; 실측치: 523.1.
실시예 188: 5-(6-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00264
하기 절차를 이용하여 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 커플링으로부터 출발하여 실시예 185와 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다:
디메톡시에탄 (2 mL) 중에 용해된 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (70 mg, 0.171 mmol)을 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (49 mg, 0.171 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.017 mmol), 및 2M 탄산나트륨 용액 (240 μL, 0.480 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H25N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 480.2; 실측치: 480.2.
실시예 189: 5-(6-(2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00265
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진 및 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 188과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C25H22N6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 455.2; 실측치: 455.2.
실시예 190: 5-(6-(2-메틸티아졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00266
2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 및 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 188과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C22H19N5O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 418.1; 실측치: 418.1.
실시예 191: 5-(6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00267
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 및 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하여 실시예 188과 동일한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H23N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 454.2; 실측치: 454.1.
실시예 192: 2-(메틸술포닐)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00268
단계 1: DMF (6 mL) 중의 기재 4-(4-(4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (500 mg, 1.0 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (272.6 mg, 1.1 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (70 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액에 3 mL 물 중의 NaHCO3 (253 mg, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 105℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H23 FN4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 539.1: 실측치: 539.2.
단계 2: 2-플루오로-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (150 mg, 0.28 mmol), 나트륨 메탄티올레이트 (39 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (2 mL), 그 후 물 (2 ml)을 첨가하고, rt에서 3h 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(메틸티오)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H26 N4O3S2에 대한 [M+H]+ 계산치: 567.1: 실측치: 567.2
단계 3: 2-(메틸티오)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (70 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중의 mCPBA (49 mg, 0.28 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 RT로 가온시키고, 3h 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(메틸술포닐)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C31H26N4O5S2에 대한 [M+H]+ 계산치: 599.1: 실측치:599.0
단계 4: 2-(메틸술포닐)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (75 mg, 0.12 mmol)을 트리플루오로 에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (122 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-(메틸술포닐)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C25H22N4O3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 458.1: 실측치:458.9
실시예 193: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00269
2-(메틸티오)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 아제티딘-3-올로 대체하고, 그 후 실시예-4에 나타낸 바와 같이 페닐술포닐 기 탈보호하여 생성물 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득함으로써, 실시예 192에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 452.2; 실측치: 452.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
실시예 194: 5-(8-((3-모르폴리노페닐)아미노)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00270
단계-1: 8-브로모-6-클로로-9H-퓨린 (100 mg, 0.42 mmol) 및 3-모르폴리노아닐린 (76 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 IPA (3 mL), 그 후 DIPE (0.45 mL)를 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 혼합물을 150℃에서 8h 동안 광조사시켰다. 반응 혼합물을 25 mL 둥근 바닥-플라스크 내로 옮기고, 용매를 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 6-클로로-N-(3-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-8-아민을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H15ClN6O에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.1; 실측치: 331.2
단계-2: 디옥산 (6 mL) 중의 6-클로로-N-(3-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-8-아민 (100 mg, 0.3 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (120 mg, 0.36 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (41.2 mg, 0.06 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (295 mg, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 105℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(8-((3-모르폴리노페닐)아미노)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H27N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 498.2; 실측치: 498.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.09 - 8.83 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.87 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz, 2H).
실시예 195: (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00271
단계 1: 디옥산 (6 mL) 중의 4-(4-(7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (200 mg, 0.63 mmol) (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (316 mg, 0.76 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (86 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (690 mg, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 105℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 567.7; 실측치: 567.2
단계 2: 기재 (R)-tert-부틸 3-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.05 mmol)에, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 15% HCl의 예비혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 건조시켜, 생성물 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 467.2; 실측치: 467.1
실시예 196: (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pat00272
디클로로메탄 (3 mL) 중의 화합물 (R)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피롤리딘-3-일옥시)벤조니트릴 (30 mg, 0.064 mmol), 2-히드록시아세트산 (9.8 mg, 0.13 mmol), HATU (48.9 mg, 0.12 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로파 바이알에서 DIPE (134 μL, 0.77 mmol)를 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, (R)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피롤리딘-3-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴을 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H28N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 525.2; 실측치: 525.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 -2.02 (m, 2H), 1.23 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H).
실시예 197: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00273
tert-부틸 4-(2-시아노-4-(2-(4-모르폴리노페닐)-3-(페닐술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol)에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 15% HCl의 예비혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 건조시켜, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.2
실시예 198: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pat00274
디클로로메탄 (3 mL) 중의 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (30 mg, 0.062 mmol), 2-히드록시아세트산 (9.5 mg, 0.13 mmol), HATU (47.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA (130 μL, 0.75 mmol)를 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(2-(4-모르폴리노페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴을 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 539.2; 실측치: 539.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.41 (s, 1H), 8.81 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.53 (d, J = 31.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 29.3 Hz, 2H).
실시예 199: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00275
단계 1: 디옥산 (6 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (100 mg, 0.22 mmol), 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (79.2 mg, 0.26 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (30 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물에 물 (3 mL) 중의 Cs2CO3 (214.3 mg, 0.66 mmol)의 용액을 첨가하고, 95℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H28N6O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 593.2; 실측치: 593.3
단계 2: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.16 mmol)을 트리플루오로 에탄올, Me-THF (2:1)의 혼합물 중에 용해시키고, Cs2CO3 (165 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 5 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 453.2; 실측치: 453.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.59 - 12.36 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89 - 5.65 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
실시예 200: 5-(6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00276
단계-1: 디옥산 (12 mL) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (500 mg, 1.2 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (462.5 mg, 1.2 mmol), 및 PdCl2(Ph3P)2 (83.6 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 물 (6 mL) 중의 NaHCO3 (300 mg, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하고, 용매를 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H28ClN5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 554.2; 실측치: 554.2
단계-2: 디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-클로로-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.72 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (285 mg, 0.86 mmol), PEPPSI-iPr 촉매 (98.3 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 물 (10 mL) 중의 Cs2CO3 (704 mg, 2.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 105℃에서 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔의 패드로 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 용매를 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C39H40N6O6S에 대한 [M+H]+ 계산치: 721.2; 실측치: 721.3
단계-3: tert-부틸 4-(4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.55 mmol)에 디클로로메탄 (5 mL) 중의 15% HCl의 예비혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 2h 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 건조시켜, 5-(7-(페닐술포닐)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C34H32N6O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 621.2; 실측치: 621.3
Stp-4: 5-(7-(페닐술포닐)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 페닐술포닐 기 탈보호에 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 - 12.56 (m, 1H), 8.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 4.96 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 10.5, 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H).
실시예 214-a: 5-(6-(4-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00277
5-(7-(페닐술포닐)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 글리콜산 커플링, 그 후 페닐술포닐 기 탈보호에 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 539.2; 실측치: 539.2 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 -2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H).
실시예 215: 5-(6-(4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00278
5-(7-(페닐술포닐)-6-(4-(피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 메탄술포닐 클로라이드 커플링, 그 후 페닐술포닐 기 탈보호에 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 559.2; 실측치: 559.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 216: 5-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00279
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.137 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (33.8 mg, 0.150 mmol), 탄산세슘 (133 mg, 0.41 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (8.5 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, THF (4 mL) 및 트리플루오로 에탄올 (2 mL) 중의 조 물질 5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (53 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3 (93 mg, 0.29 mmol)을 105℃에서 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 청정 분획을 물 중의 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 생성물 5-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H22N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 415.2; 실측치 415.1.
실시예 217: 5-(2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00280
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.137 mmol), 2-(tert-부톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (42 mg, 0.150 mmol), 탄산세슘 (133 mg, 0.41 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (9 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(2-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, THF (4 mL) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2 mL) 중의 조 물질 5-(2-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (55 mg, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3 (88 mg, 0.27 mmol)을 105℃에서 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(2-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다.
100 ml 둥근 병 플라스크에서, TFA (5 mL) 중의 화합물 5-(2-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 이어서 prep HPLC (물 중 2 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 생성물 5-(2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 4.92 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C24H20N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 413.2; 실측치: 413.1.
실시예 218: 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00281
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 4-브로모-6-아이오도-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.72 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (227 mg, 0.79 mmol), 중탄산나트륨 (210 mg, 2.1 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 촉매 (84 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 4-(4-(4-브로모-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린을 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 4-(4-(4-브로모-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (290 mg, 0.64 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.70 mmol), 탄산세슘 (621 mg, 1.9 mmol), 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (43 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 다음 단계에서 사용하였다.
100 ml 둥근 병 플라스크에서, TFA (12 mL) 중의 화합물 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.56 mmol)를 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 고체를 DCM 중에 재용해시키고, Na2CO3의 포화 수용액을 첨가하고, 목적한 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에서, 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2 mL) 중의 조 물질 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7-(페닐술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3 (132 mg, 0.4 mmol)을 105℃에서 6h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 95% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 생성물 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.6 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 - 8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.07-5.0 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31-3.12 (m, 9H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.2.
실시예 219: 5-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00282
1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.5 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 - 4.86 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4.7 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.0 Hz, 2H), 3.25-3.2 (m, 4H), 2.5-2.42 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (q, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.2; 실측치: 495.2.
실시예 220: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴.
Figure pat00283
실시예 218에 따라 중간체 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 합성하였다.
DMF (3 mL) 중의 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (42 mg, 0.087 mmol), 글리콜산 (7 mg, 0.09 mmol), HATU (38 mgs, 0.1 mmol)의 용액에 10 mL 마이크로파 바이알에서 DIPEA (34 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 건조물로 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 제조용 HPLC (물 중 5 내지 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 동결건조시켜, 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H), 3.6-3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.99 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 28.9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H30N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 539.2; 실측치:539.2.
실시예 221: 5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)이소인돌린-1-온
Figure pat00284
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H21N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 412.2; 실측치 412.2.
실시예 223: 5,5'-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4,6-디일)비스(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴)
Figure pat00285
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 10.7, 5.9, 2.3 Hz, 3H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.0, 9.4 Hz, 2H), 5.02-4.87 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.6-3.51 (m, 4H), 2.13-1.95 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H27N5O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 522.2; 실측치 522.2
실시예 224: 5,5'-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4,6-디일)비스(이소인돌린-1-온)
Figure pat00286
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H15N5O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 382.1; 실측치 382.2
실시예 225: 5-(2-(2-(tert-부톡시)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00287
2-(tert-부톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 216에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 469.2; 실측치 469.2
실시예 226: 5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00288
1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.6 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.96 (dq, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 510.3.; 실측치 510.2
실시예 227: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00289
1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘 및 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치 481.2
실시예 228: 5-(8-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00290
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.23 mmol), 2-(tert-부톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (66mg, 0.250 mmol), 탄산세슘 (222 mg, 0.68 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (15 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 2-(4-(6-(페닐티오)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-8-일)페닐)프로판-2-올을 다음 단계에서 사용하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 2-(4-(6-(페닐티오)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-8-일)페닐)프로판-2-올 (91 mgs, 0.2 mmol),2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (60 mgs, 0.24 mmol) 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (50 mgs, 0.26 mmol), 트리스(2-푸릴)포스핀 (8 mgs, 0.03 mmol), 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (7 mgs, 0.08 mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 17h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 중의 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 중의 5-(8-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (80 mgs, 0.15 mmol)의 용액에 산성 수용액 (0.1% TFA)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 20 min 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 ACN 중에 재용해시키고, 길슨(Gilson) prep-HPLC (10 내지 90% ACN 1% TFA)로 로딩하였다. 청정 분획을 NaHCO3의 염기성 포화 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 5-(8-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 - 7.47 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 456.2.; 실측치 456.2
실시예 229: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00291
1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 220에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02-4.98 (m, 3H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 -2.49 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 3H), 1.73 (d, J = 30.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N6O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 567.3; 실측치 567.2
실시예 230: 5,5'-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4,6-디일)비스(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조니트릴)
Figure pat00292
2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 실시예 218에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 15.9, 8.9 Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.52-4.39 (m, 4H), 4.02-3.89 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H21N7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 464.2; 실측치 464.2
실시예 231: 5-(8-(2-메틸티아졸-5-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00293
6-클로로피리미딘-4,5-디아민 (200 mgs, 1.3 mmol) 및 2-메틸티아졸-5-카르복실산 (218 mgs, 1.5 mmol)을 10 mL 마이크로파 바이알에서 포스포릴 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 160℃에서 30 min 동안 마이크로파 반응기 내에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디에틸-에테르로 희석하고, 고체를 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고체를 ACN 중에 현탁시키고, 1 hr에 걸쳐 교반하였다. 고체를 여과하여, 5-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)-2-메틸티아졸을 수득하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 5-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)-2-메틸티아졸 (80 mg, 0.137 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (42 mg, 0.150 mmol), 탄산세슘 (133 mg, 0.41 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PEPPSI-iPr 촉매 (9 mg, 0.014 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 2h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 ACN 중에 재용해시키고, 길슨 prep-HPLC (10 내지 90% ACN 1% TFA)로 로딩하였다. 청정 분획을 NaHCO3의 염기성 포화 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 5-(8-(2-메틸티아졸-5-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C21H18N6O2S에 대한 [M+H]+ 계산치: 419.1; 실측치 419.2
실시예 232: 5-(8-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00294
1-(옥세탄-3-일)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 실시예 228에 기록된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.4 (s, 1H), 9.25 - 9.11 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dq, J = 12.5, 7.8, 6.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 13.9, 9.6, 4.7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 538.3; 실측치 538.2
실시예 233: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00295
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 8-아이오도-6-(페닐티오)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (400 mg, 0.91 mmol), 1-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)피롤리딘 (318 mg, 1.0 mmol), 중탄산나트륨 (268 mg, 3.0 mmol), 디옥산 (7 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (104 mgs, 0.9 mmol)를 첨가하고, 용액을 105℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 6-(페닐티오)-8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린을 다음 단계에서 사용하였다.
6-(페닐티오)-8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린(320 mgs, 0.64 mmol)을 ACN으로 희석하고, 이어서 1N HCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 수성 상을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 6-클로로-8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9H-퓨린을 수득하였다.
적절한 크기의 마이크로파 바이알에, 6-클로로-8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9H-퓨린 (140 mgs, 0.36 mmol), tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mgs, 0.4 mmol) 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (82 mgs, 0.4 mmol), 트리스(2-푸릴)포스핀 (12 mgs, 0.05 mmol), THF를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3 (7 mgs, 0.08 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 17h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 중의 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
산을 사용한 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 Boc 탈보호, 그 후 글리콜산 커플링 및 정제로부터, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.5 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 5.00 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 5H), 3.81-3.72 (m,1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (ddt, J = 7.4, 4.9, 2.4 Hz, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H33N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 568.3; 실측치 568.3
실시예 234: (S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00296
중간체 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mgs, 1.2 mmol) (4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)벤조산 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 231에 따라 합성됨)를 100 ml 둥근 병 플라스크에서 디클로로메탄 및 TFA (2:1)의 용액 10 ml 중에 용해시키고, 실온에서 1 hr 동안 교반하여, 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 디클로로메탄 및 Na2CO3의 포화 수용액 중에 재용해시키고, 목적한 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물 5-(8-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 다음 단계에서 사용하였다.
DMF (5 mL) 중의 5-(8-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.104 mmol), (S)-2-히드록시프로판산 (11 mg, 0.13 mmol), HATU (43 mgs, 0.11 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (31 mg, 0.31 mmol)을 10 mL 마이크로파 바이알에서 첨가하고, 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 유기물을 건조물로 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 제조용 HPLC (물 중 5 내지 65% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하였다. 목적한 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하여, (S)-2-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.6 (s, 1H), 9.28-9.21 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12-4.88 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 5H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 5H), 2.22-1.9 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 554.3; 실측치 554.2
실시예 235: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00297
단계 1: 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (36 mL) 중의 3-히드록시옥세탄 (1.33 g, 18 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조 내에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 0.72 g, 18 mmol)을 단일 부분으로 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 빙수조를 제거하였다. 실온에서 30분 교반 후, 혼합물에 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (3.0 g, 18 mmol)을 시린지를 통해 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여, 과립 침전물을 수득하였다. 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 P2O5 상에서 건조시켜, 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.48 (tt, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.0 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 2H).
단계 2: 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴 (1.57 g, 6.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.1 g, 12 mmol), 아세트산칼륨 (1.8 g, 19 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.26 g, 5 mol%)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리하며 셀라이트 규조토로 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 추정상 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
단계 3: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴의 제조
4-(4-(4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (0.15 g, 0.33 mmol), 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.43 mmol), 탄산칼륨 (0.11 g, 0.83 mmol), 아세트산팔라듐 (7 mg, 0.03 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos, 27 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 디옥산 (1.5 mL) 중에서 현탁액으로서 수거하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 100℃ 블록에서 300분 동안 가열하였다. 이 간격의 통과 후, 물 (0.5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 추가의 240분의 가열 후, 추가량의 보로네이트 (대략 50 mg), 아세트산팔라듐, 및 SPhos (원래의 화학량론)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H29N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 593.2; 실측치: 593.1
단계 4: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (2 mL) 중의 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴 (0.16 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 연속하여 탄산세슘 (0.26, 0.81 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL, 적가)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 농축 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 고온 메탄올로의 연화처리 및 여과 후, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H25N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 453.2; 실측치: 453.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 5.71 - 5.48 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H).
실시예 236: N-(5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pat00298
단계 1: N-(5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.28 g, 0.47 mmol), tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (시그마 알드리치, 0.15 g, 0.57 mmol), 탄산세슘 (0.39 g, 1.2 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 85℃ 블록 상에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H28N5O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 594.2; 실측치: 594.5
단계 2: N-(5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드의 제조: 디옥산 (3 mL) 중의 N-(5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.28 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 연속하여 탄산세슘 (0.46, 1.4 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.5 mL, 적가)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 농축 후, 잔류물을 prep HPLC (물 중 10 내지 55% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, N-(5-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C26H24N5O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 454.2; 실측치: 454.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.44 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.98 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.78 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (ddt, J = 13.0, 8.5, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
실시예 237: 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00299
단계 1: 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 5-(2-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.38 g, 0.65 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄온 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 0.23 g, 0.78 mmol), 탄산세슘 (0.53 g, 1.6 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.03 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 밤새 90℃ 블록 상에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H27F3N3O6S에 대한 [M+H2O+H]+ 계산치: 650.2; 실측치: 650.1
단계 2: 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (2 mL) 중의 5-(1-(페닐술포닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (0.41 g, 0.65 mmol)의 혼합물을 연속하여 탄산세슘 (0.63, 1.9 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL, 적가)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 농축 후, 잔류물 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로, 이어서 prep HPLC (물 중 10 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여, 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H23F3N3O4에 대한 [M+H2O+H]+ 계산치: 510.2; 실측치: 510.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 0.5H), 12.46 (s, 0.5H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (tq, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 2H), 2.11 (dq, J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.4, 8.3, 3.8 Hz, 2H).
실시예 238: 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트
Figure pat00300
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴의 prep HPLC 정제로부터 메틸 4-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조에이트를 단리하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H24F3N3O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 454.2; 실측치: 454.2
실시예 239: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00301
단계 1: 5-브로모-2-((테트라히드로-2 H -피란-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 3-히드록시테트라히드로피란 (Astatech, 2.0 g, 20 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 빙수조 내에서 교반하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.79 g, 20 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 혼합물에 시린지를 통해 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 3.3 g, 17 mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 블록에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시키고, 이어서 진공 오븐 내에서 P2O5 상에서 건조시켜, 목적한 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 1H).
단계 2: 2-((테트라히드로-2 H -피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴 (0.35 g, 1.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.63 g, 2.5 mmol), 아세트산칼륨 (0.37 g, 3.7 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (52 mg, 5 mol%)의 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 규조토의 패드로 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 추가로 정제하지 않고 다음으로 진행시켰다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H25BNO4에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.2; 실측치: 330.0
단계 3: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 4-(4-(4-클로로-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)페닐)모르폴린 (0.10 g, 0.22 mmol), 조 2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.41 g, 1.2 mmol), 탄산칼륨 (0.08 g, 0.55 mmol), 아세트산팔라듐 (5 mg, 0.02 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos, 18 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 현탁액으로서 수거하였다. 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 간격의 통과 후, PEPPSI-iPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (~ 20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C35H33N4O5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 621.2; 실측치: 621.1
단계 4: 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (2 mL) 중의 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴 (0.11 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 연속하여 탄산세슘 (0.17, 0.52 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1 mL, 적가)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 수거하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 농축 후, 잔류물을 먼저 prep HPLC (물 중 10 내지 85% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 완충제)로 정제하여 5-(2-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N4O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 481.2; 실측치: 481.2
실시예 240: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pat00302
단계 1: 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 30 mL) 중의 테트라히드로티오피란-4-올 (시그마 알드리치, 2.0 g, 17 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.68 g, 17 mmol)으로 단일 부분으로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (2.8 g, 14 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 추가 부피의 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 가열 블록 상에서 2시간 동안 교반한 후, 이를 아이스 (대략 100 g)에 부어 고체를 침전시키고, 이어서 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 내에서 오산화인 상에서 건조시켜, 목적한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
단계 2: 5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조: 디클로로메탄 (50 mL) 중의 5-브로모-2-((테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g, 4.0 mmol)의 용액을 탄산칼슘 (1.6 g, 16 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 빙수조에서 냉각시켰다. 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA, 시그마 알드리치, ≤ 77%, 2.3 g, 10 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하며 빙수조를 점차 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 용리하며 프릿 깔때기로 여과하였다. 여액을 각각 5% 중아황산나트륨 및 포화 탄산수소나트륨으로 2회 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C12H13BrNO3S에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.0; 실측치: 329.9
단계 3: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴의 제조: 디옥산 (65 mL) 중의 5-브로모-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)벤조니트릴 (5.9 g, 18 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (9.1 g, 36 mmol), 아세트산칼륨 (5.3 g, 54 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.3 g, 10 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 규조토 패드로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 목적한 물질을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H25BNO5S에 대한 [M+H]+ 계산치: 378.2; 실측치: 378.1
단계 4: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴의 제조: DMF (1 mL) 중의 4-(4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)모르폴린 (61 mg, 0.19 mmol)의 현탁액을 DMF (1.1 mL) 중의 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (0.11 g, 0.29 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (디클로로메탄과의 착물) (14 mg, 10 mol%)으로 처리하였다. 수성 탄산나트륨 용액 (2 M, 0.44 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 125℃에서 30분 동안 광조사시켰다. 냉각됨에 따라, 혼합물을 빙상 아세트산의 첨가에 의해 중화시키고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여, 가온 아세토니트릴로의 연화처리 및 여과 후, 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-5-(6-(4-모르폴리노페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N5O4S에 대한 [M+H]+ 계산치: 530.2; 실측치: 530.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.28 (m, 8H), 2.39 (m, 4H).
실시예 241: 5-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00303
단계 1: 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)-2-플루오로페닐)모르폴린의 제조: POCl3 (7 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (321 mg, 2.2 mmol), 3-플루오로-4-모르폴리노벤조산 (500 mg, 2.2 mmol) 및 염화암모늄 (713 mg, 6 eq)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 36 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 잔류물을 DCM 및 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 수집하여, 고체를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C15H13ClFN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 334.1; 실측치: 334.2.
단계 2: DMF (1.5 mL) 중의 5-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (43 mg, 0.0861 mmol), 히드록시아세트산 (9 mg) 및 DIPEA (13 mg)의 혼합물에 HATU (39 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H), 9.35 - 9.02 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 (m, 5H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H28FN7O4에 대한 계산치: 558.2; 실측치 [M+H]+: 558.2
실시예 242: 5-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00304
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (3 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)-2-플루오로페닐)모르폴린 (120 mg, 0.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (124 mg, 0.90 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (178 mg, 0.54 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에서 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 7.88 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H25FN6O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 501.2; 실측치: 501.2
실시예 243: 5-(8-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00305
단계 1: 4-(5-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)모르폴린의 제조: POCl3 (7 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (347 mg, 2.4 mmol), 500 mg의 6-모르폴리노니코틴산 (500 mg, 2.4 mmol), 및 염화암모늄 (713 mg, 6 eq)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 36 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 어두운 고체를 혼합물 중에 현탁시켰다. 혼합물의 여과로부터, 조 생성물을 어두운 고체로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H13ClN6O에 대한 [M+H]+ 계산치: 317.1; 실측치: 317.2
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (13 mL, 4/1) 중의 4-(5-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)모르폴린 (120 mg, 0.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (131 mg, 0.947 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (187 mg, 0.57 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 MeOH 및 DCM으로 수회 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.12 (m, 2H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C26H25N7O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 484.2; 실측치: 484.3.
실시예 244: 5-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00306
DCM (7 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mgs)의 용액을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C27H26FN7O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 500.2; 실측치: 500.2
실시예 245: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00307
디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (6 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)-2-플루오로페닐)모르폴린 (230 mg, 0.689 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.034 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (238 mg, 2 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (443 mg, 1 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C32H34N7O4에 대한 [M+H]+ 계산치: 600.3; 실측치: 600.0
실시예 246: tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00308
단계 1: 6-클로로-8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린의 제조: POCl3 (8 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (500 mg, 3.5 mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일) 벤조산 (762 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 5 내지 25%의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 생성물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H17ClN6에 대한 [M+H]+ 계산치: 329.1; 실측치: 329 .2
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (5 mL, 4/1) 중의 6-클로로-8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린 (210 mg, 0.639 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (221 mg, 2 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.96 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H38N8O3에 대한 [M+H]+ 계산치: 595.3; 실측치: 595.2
실시예 247: 5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00309
DCM (7 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg)의 용액을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.24 (m, 1H), 9.20 - 9.09 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.33 - 3.01 (m, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.48 (m, 7H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
LCMS-ESI+ (m/z): C28H30N8O에 대한 [M+H]+ 계산치: 495.3; 실측치: 495.2
실시예 248: 2-((1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00310
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.052 mmol), 디플루오로아세트산 (5 mg) 및 DIPEA (8 mg)의 혼합물에 HATU (24 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.74 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H27F2N7O3에 대한 계산치: 560.2; 실측치 [M+H]+: 560.2
실시예 249: 2-((1-아세틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00311
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.052 mmol), 아세트산 (5 mg) 및 DIPEA (8 mg)의 혼합물에 HATU (24 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.19 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 - 4.85 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.57 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H29N7O3에 대한 계산치: 524.2; 실측치 [M+H]+: 524.2
실시예 250: 2-((1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00312
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.052 mmol), 포름산 (5 mg) 및 DIPEA (8 mg)의 혼합물에HATU (24 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.52-3.84 (m, 6H), 3.71 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.14 - 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H27N7O3에 대한 계산치: 510.2; 실측치 [M+H]+: 510.3
실시예 251: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00313
DMF (1.5 mL) 중의 5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (43 mg, 0.0861 mmol), 히드록시아세트산 (9 mg) 및 DIPEA (13 mg)의 혼합물에 HATU (39 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 -3.74 (m, 8H), 3.24 - 3.03 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H32N8O3에 대한 계산치: 553.3; 실측치 [M+H]+: 553.1
실시예 252: 5-(8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00314
단계 1: 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)벤질)모르폴린: POCl3 (7 mL) 중의 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (327 mg, 2.3 mmol), 4-(모르폴리노메틸)벤조산 (500 mg, 2.3 mmol) 및 염화암모늄 (725 mg, 6 eq)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 36 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2, 수성 NaHCO3 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 수집하여, 생성물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C16H16ClN5O에 대한 [M+H]+ 계산치: 330.1; 실측치 : 330.1.
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (3 mL, 4/1) 중의 4-(4-(6-클로로-9H-퓨린-8-일)벤질)모르폴린 (51 mg) 및 Pd(PPh3)4 (8 mg)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (55 mg) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (76 mg)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 희석하고, 셀라이트의 짧은 패드로 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 8H), 2.43 -2.19 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H28N6O3에 대한 계산치: 497.2; 실측치 [M+H]+: 497.2
실시예 253: 2-((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00315
메탄술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.013 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (30 mg, 0.062 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (32 mg, 0.025 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.25 - 8.04 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.31 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C28H29N7O4S에 대한 계산치: 560.2; 실측치 [M+H]+: 560.2
실시예 254: 2-((1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00316
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.052 mmol), 아세트산 (5 mg) 및 DIPEA (8 mg)의 혼합물에 HATU (24 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 25 내지 80% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.31 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.98 -2.76 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H30N8O2에 대한 계산치: 523.3; 실측치 [M+H]+: 523.3
실시예 255: 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00317
단계 1: MeCN (60 mL) 및 THF (7 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트 (1.6 g, 7.3 mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.03 g, 9.5 mmol), K2CO3 (6.05 g, 44 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 55℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: MeOH (8 mL) 중의 메틸 4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트 (1.45 g, 5.12 mmol)의 용액에 2M NaOH (7.7 mL, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 용액을 물로 희석하고, 수성 25% HCl로 pH 7로 중화시켰다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 5 내지 20% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H17F2N2O에 대한 [M+H]+ 계산치: 270.1; 실측치: 270.1.
단계 3: POCl3 (10 mL) 중의 4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조산 (837 mg), 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (494 mg)의 혼합물을 120℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 5 내지 25%의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 6-클로로-8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H18ClF2N5에 대한 [M+H]+ 계산치: 378.1; 실측치: 378.2.
단계 4: 실시예 246 단계 1 및 실시예 247과 유사한 방식으로 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
단계 5: DMF (3 mL) 중의 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (70 mg, 0.13 mmol), 히드록시아세트산 (16 mg) 및 DIPEA (27 mg)의 혼합물에 HATU (90 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 - 6.35 (t, 1H), 5.02 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.56 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.01 (m, 8H), 1.84 - 1.59 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H32F2N8O3에 대한 계산치: 602.3; 실측치 [M+H]+: 602.3
실시예 256: 5-(8-(4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00318
단계 1: DMF (20 mL) 중의 에틸 4-(3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트(0.6 g)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (0.46 g) 및 Na2CO3 (0.61 g)을 첨가하고, 18 h 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 상으로 로딩하고, EtOAc/Hex 0 내지 50% 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획을 합하고, 용매를 제거하여, 에틸 4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: MeOH (4 ml) 중의 에틸 4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조에이트 (782 mg, 2.66 mmol)의 용액에 2M NaOH (4 ml, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 용액을 물로 희석하고, 수성 25% HCl로 pH 7로 중화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중 0 내지 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H19FN2O2에 대한 [M+H]+ 계산치: 267.1; 실측치: 267.1.
단계 3: POCl3 (8 mL) 중의 4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)벤조산 (280 mg), 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (167 mg)의 혼합물을 110℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 남아있는 POCl3을 제거하고, 이어서 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 5 내지 25%의 MeOH를 사용하여 실리카 겔로 정제하여, 6-클로로-8-(4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H20ClFN6에 대한 [M+H]+ 계산치: 375.1; 실측치: 375.2.
단계 4: 실시예 246 단계 1 및 실시예 247과 유사한 방식으로 5-(8-(4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
단계 5: DMF (0.5 mL) 중의 5-(8-(4-(4-(2-플루오로에틸)-3-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (16 mg, 0.03 mmol), 히드록시아세트산 (4 mg) 및 DIPEA (6 mg)의 혼합물에 HATU (18 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 - 4.70 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), .3.09-3.72 (m, 8 H), 2.87 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H35FN8O3에 대한 계산치: 599.3; 실측치 [M+H]+: 599.3
실시예 257: 2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00319
단계 1: MeCN (50 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중의 메틸 4-(피페리딘-4-일)벤조에이트 (1.5 g, 6.8 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.06 g, 8.9 mmol), K2CO3 (5.67 g, 41 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 55℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시켜, 메틸 4-(1-(2,2,3-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: MeOH (8.5 ml) 중의 메틸 4-(1-(2,2,3-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조에이트(1.45 g, 5.12 mmol)의 용액에, 2M NaOH (8.2 ml, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 용액을 물로 희석하고, 수성 25% HCl로 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 5 내지 10% MeOH의 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조산을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C14H16F3NO2에 대한 [M+H]+ 계산치: 287.1; 실측치: 288.1.
단계 3: POCl3 (15 mL) 중의 4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤조산 (1.5 g), 6-클로로-4,5-디아미노피리미딘 (830 mg)의 혼합물을 120℃에서 16 hr 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 잔류물을 에테르로 수회 세척하였다. 이어서, 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 용리액으로서 CH2Cl2 중 5 내지 25%의 MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 6-클로로-8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C18H17ClF3N5에 대한 [M+H]+ 계산치: 396.1; 실측치: 396.3.
단계 4: 실시예 246 단계 1 및 실시예 247과 유사한 방식으로 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴 벤조니트릴을 제조하였다.
단계 5: DMF (5 mL) 중의 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴 (35 mg, 0.062 mmol), 히드록시아세트산 (8 mg) 및 DIPEA (13 mg)의 혼합물에 HATU (38 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (m, 6H), 3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.74 -2.54 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H32F3N7O3에 대한 계산치: 620.3; 실측치 [M+H]+: 620.3
실시예 258: 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-((1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00320
DMF (2.5 mL) 중의 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.11 mmol), 포름산 (8 mg) 및 DIPEA (23 mg)의 혼합물에 HATU (67 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 - 9.07 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (tt, J = 53.6, 4.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.40-3.85 (m, 8H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.17 - 1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.57 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H31F2N7O2에 대한 계산치: 572.3; 실측치 [M+H]+: 572.3
실시예 259: 2-((1-포르밀피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00321
DMF (1.5 mL) 중의 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴 (40 mg, 0.071 mmol), 포름산 (5 mg) 및 DIPEA (15 mg)의 혼합물에 HATU (43 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 - 9.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.31 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.21 - 3.52 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.83 -2.55 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.91 - 1.56 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): C31H30F3N7O2에 대한 계산치: 590.2; 실측치 [M+H]+: 590.3
실시예 260: 5-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴의 제조
Figure pat00322
DCM (14 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H31F2N7O에 대한 계산치: 544.3; 실측치 [M+H]+: 544.2
실시예 261: 2-(피페리딘-4-일옥시)-5-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00323
DCM (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(8-(4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C30H30F3N7O에 대한 계산치: 562.3; 실측치 [M+H]+: 562.2
실시예 262: 4-(2-시아노-4-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)페녹시)피페리딘-1-술폰아미드
Figure pat00324
디옥산 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (50 mg) 및 술파미드 (100 mg)를 환류에서 16 hr 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.32 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C27H28N8N4S에 대한 계산치: 561.2; 실측치 [M+H]+: 561.2
실시예 263: 4-(2-시아노-4-(2-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)피페리딘-1-술폰아미드
Figure pat00325
디옥산 중의 5-(8-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (30 mg) 및 술파미드 (53 mg)를 환류에서 16 hr 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 이어서, 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.65 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.37 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.16 - 3.59 (m, 9H), 3.09 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C29H31F2N9O3S에 대한 계산치: 623.2; 실측치 [M+H]+: 623.2
실시예 264: 5-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00326
단계 1: MeCN (60 mL) 및 THF (7 ml)의 혼합물 중의 1-(4-브로모페닐)피페라진 (5 g, 20.7 mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (27 mmol), K2CO3 (17.2 g, 124 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 55℃에서 3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축 건조시켜, 1-(4-브로모페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진을 수득하였다.
단계 2: Pd(PPh3)4 (715 mg, 0.619 mmol)를 질소 보호 하에 톨루엔 (240 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 (5.7 g, 18.7 mmol), 피나콜레이토디보론 (4.74 g, 18.7 mmol) 및 탄산칼륨 (5.27 g, 38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 물 (160 mL) 및 에틸 아세테이트 (160 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (160 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 수득하였다.
단계 3: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (15 mL, 4/1 v/v) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 2.44 mmol) 및 Pd-dppf-Cl2 (178 mg, 0.244 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, 1 N NaHCO3 (7.3 mL) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 (860 mg, 2.44 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 90℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 EtOAc 혼합물 (10 퍼센트 내지 35 퍼센트의 EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 시럽으로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C24H32ClF2N5OSi에 대한 [M+H]+ 계산치: 508.2; 실측치: 508.3.
단계 4: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (2.5 mL, 4/1 v/v) 중의 4-클로로-6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (180 mg, 0.354 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (122 mg, 0.88 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (182 mg, 0.43 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 EtOAc 혼합물 (10 퍼센트 내지 30 퍼센트의 EtOAc)을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C41H53F2N7O4Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 774.4; 실측치: 774.2.
단계 5: 실시예 265와 유사한 방식으로 5-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
단계 6: DMF (1.5 mL) 중의 5-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (30 mg), 히드록시아세트산 (7 mg) 및 DIPEA (11 mg)의 혼합물에 HATU (34 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.82 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13 - 3.73 (m, 15H), 2.00 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C32H33F2N7O3에 대한 계산치: 602.3; 실측치 [M+H]+: 602.2
실시예 265: 5-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pat00327
DCM (7 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-시아노-4-(6-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (260 mg)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM 중 5 내지 15% MeOH로 용리하며 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.41 (m, 2H), 8.01 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.95 (m, 2H), 6.35 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.22 - 3.83 (m, 11H), 2.98 (s, 4H), 2.26 -2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H31F2N7O에 대한 계산치: 544.3; 실측치 [M+H]+: 544.2
실시예 266: 2-((1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00328
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (29 mg), 디플루오로아세트산 (9 mg) 및 DIPEA (10 mg)의 혼합물에 HATU (29 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.32 - 9.09 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06 - 4.01 (m, 12H), 2.06 (m, 2H), 1.80 (m 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H29F2N7O3에 대한 계산치: 574.2; 실측치 [M+H]+: 574.2
실시예 267: 2-((1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00329
4-((디메틸아미노)메틸)벤조산으로부터 출발하여 실시예 241과 유사한 방식으로 5-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
단계 2: DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (29 mg), 디플루오로아세트산 (9 mg) 및 DIPEA (10 mg)의 혼합물에 HATU (29 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C28H27F2N7O2에 대한 계산치: 532.2; 실측치 [M+H]+: 532.3
실시예 268: 2-((1-(2,2-디플루오로아세틸)피페리딘-4-일)옥시)-5-(8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-9H-퓨린-6-일)벤조니트릴
Figure pat00330
DMF (1 mL) 중의 5-(8-(4-모르폴리노페닐)-9H-퓨린-6-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴 (25 mg, 0.051 mmol), 디플루오로아세트산 (6 mg) 및 DIPEA (8 mg)의 혼합물에 HATU (23 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 9.31 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 - 3.40 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.96 -2.78 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): C30H30F2N8O3에 대한 계산치: 573.3; 실측치 [M+H]+: 573.3
실시예 269: 5-(6-(6-아미노피라진-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pat00331
단계 1: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (10 mL, 4/1) 중의 4-클로로-6-아이오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (135 mg, 0.33 mmol), N,N-디-Boc-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-아민 (139 mg, 0.33 mmol), 1M NaHCO3 용액 (1 mL), 및 Pd-dppfCl2 (24 mg, 0.033 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 90℃에서 2 h 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 헥산 중 5 내지 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 두 생성물, tert-부틸 (6-(4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피라진-2-일)카르바메이트 (LCMS-ESI+ (m/z): C21H29ClN6O3Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 477.2; 실측치: 477.0) 및 비스 Boc 생성물 (LCMS-ESI+ (m/z): C26H37ClN6O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 577.2; 실측치: 577.0)을 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 분리 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: 디옥산/H2O의 탈기된 혼합물 (2.5 mL, 4/1) 중의 상기 생성물 (200 mg, 0.35 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.017 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉된 튜브를 85℃에서 5 min 동안 예열하였다. 다음으로, K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (137 mg, 0.42 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 15 h 동안 추가로 가열하였다. 그 후, 조 물질을 실온에 도달시켰다. 이를 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2 및 MeOH 혼합물 (0 내지 10%의 MeOH)을 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (6-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피라진-2-일)카르바메이트를 오일로서 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C33H41N7O5Si에 대한 [M+H]+ 계산치: 644.3; 실측치: 644.2.
단계 3: DCM (6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL) 중의 tert-부틸 (6-(4-(3-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)피라진-2-일)카르바메이트 (200 mg)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 HPLC (20 mL/min, 30 min에 걸쳐 20 내지 90% MeCN/H2O (0.1% TFA v/v) 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS-ESI+ (m/z): C22H19N7O2에 대한 계산치: 414.2; 실측치 [M+H]+: 414.1
TBK1 및 IKKε에 대한 생물학적 검정:
비오티닐화된 세린/트레오닌 펩티드 기질의 효소 의존적 인산화를 모니터링하는 균질 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 분석을 이용하여 IKKε 및 TBK1의 효소 활성을 측정하였다. 인산화된 펩티드의 양의 증가는 TR-FRET 신호를 증가시킨다. TBK1 및 IKKε을 발현시키고, 전장 재조합 단백질로서 정제하였다. 검정을 위한 검출 시약은 시스바이오(Cisbio)로부터 구입하였다. TBK1 및 IKKε 효소를, 각각의 효소에 대해 하기 농도: 2.5 nM의 TBK1 및 0.3 nM의 IKKε에서, 2X Km ATP (40 내지 80 μM) 및 1 μM 펩티드, 헤페스(hepes) (pH 7), 0.1 mM 오르토바나데이트, 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 10 mM MgCl2, 0.01% (v/v) 트리톤(triton)X, 1 mM 디티오트레이톨, 0.5% (v/v) DMSO의 존재 하에 초기 속도 조건 하에 분석하였다. 25℃에서 240분의 검정 반응 시간 후, 반응을 EDTA로 종결시켰다.
125 nM 스트렙타비딘 XL665 및 유로퓸 크립테이트 라벨링된 항-포스포 모노클로날 항체를 첨가하여 인산화된 펩티드의 양을 측정하고, 생성된 TR-FRET 신호를 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기 (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; 100 ㎲ 지연 및 200 ㎲ 판독 윈도우) 상에서 기록하였다. 데이터를 양성 (1 μM 스타우로스포린) 및 음성 (DMSO) 대조군에 기초하여 정규화하고, 4-파라미터 방정식에 대한 용량-반응 곡선의 핏팅으로부터 IC50 값을 계산하였다. 모든 IC50 값은 최소 4개 측정치의 기하 평균 값을 나타낸다. 이들 검정은 일반적으로 보고된 평균의 3배 내의 결과를 제공하였다.
결과:
하기 표 1에 본원에 기재된 화합물에 대한 IKKε-IC50 (nM) 및 TBK1-IC50 (nM) 값을 나타내었다.
<표 1>
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
Figure pat00338
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Figure pat00352
Figure pat00353
Figure pat00354
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Figure pat00360
Figure pat00361
Figure pat00362
Figure pat00363
Figure pat00364
Figure pat00365
Figure pat00366
Figure pat00367
Figure pat00368
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Figure pat00370
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Figure pat00372
Figure pat00373
Figure pat00374
Figure pat00375
Figure pat00376
Figure pat00377
Figure pat00378
Figure pat00379
Figure pat00380
Figure pat00381
Figure pat00382
상기 설명은 구체적 실시양태 및 측면을 기재한 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 특정 실시양태 및 측면은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도되며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 전체 범위, 및 그의 임의의 및 모든 등가물로 주어진다.

Claims (65)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pat00383

    상기 식에서,
    A는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    X1은 CR2 또는 N이고;
    X2 및 X3은 독립적으로 CR3 또는 N이며, 단 X2 및 X3 중 최대한 단지 하나가 N이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나;
    또는 R1은 구조:
    Figure pat00384

    를 갖고,
    여기서 B는 C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb 및 -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb 및 -NRaS(O)2Rb로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로시클릴 및 -O-R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나;
    또는 R5 및 하나의 R4는 함께, 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된 융합 C6 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 5 내지 10원 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬을 형성하고;
    R6은 A 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 위치에 위치한 -CN이고;
    R7은, H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, -NRaRb, 할로겐, C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴, -NRaRb, 할로겐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 3 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 함께, 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환된 융합, 스피로 또는 브릿징 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    R9는 C1-6 알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, C3-10 시클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴이고, 이들은 각각 임의로 1 내지 5개의 R20 기로 치환되고;
    n은 0 내지 2이고;
    m은 0 내지 3이고;
    R20은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2이거나, 또는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합, 스피로 또는 브릿징 C3-10 시클로알킬 또는 3 내지 12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴은 각각 임의로 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0- 2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 치환되고;
    R21은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H; 또는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 이들은 각각 임의로 1 내지 5개의 R21로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 1 내지 5개의 R21 기로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;
    단, R1이 H인 경우, R2 및 R3 기는 모두 H이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pat00385
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pat00386

    상기 식에서,
    X4, X5 및 X6은 독립적으로 N 또는 CR4이며;
    단 X4, X5 및 X6중 적어도 하나는 CR4이다.
  4. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pat00387
  5. 제4항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Id>
    Figure pat00388
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ie>
    Figure pat00389
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 If>
    Figure pat00390
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ig>
    Figure pat00391
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ih>
    Figure pat00392
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ij를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ij>
    Figure pat00393
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ik를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ik>
    Figure pat00394
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X3이 N인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X3이 CH인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X2 및 X3 둘 다가 CH인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 1 내지 3개의 R20 기로 치환된 아미노카르보닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, 카르복실, C3-6 시클로알킬아미노카르보닐, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐, C6-10 아릴아미노카르보닐 및 C5-7 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pat00395

    Figure pat00396

    Figure pat00397


    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 구조:
    Figure pat00398

    를 갖는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, B가 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리데닐, 피롤리데닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 이소인돌리노닐, 인돌릴, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 벤족사지노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, R7이 아미노, 3-7원 헤테로시클릴, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알콕시, 5 내지 7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알킬술포닐-5 내지 7원 헤테로시클릴, 5 내지 7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시, 5 내지 7원 헤테로시클릴옥시, C1-6 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 (4-7원 헤테로시클릴)-4-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제21항에 있어서, R7이 5 내지 7원 헤테로시클릴인 화합물.
  25. 제21항에 있어서, R7이 모르폴리닐, 아미노, 옥세타닐, 히드록시옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐옥시, 디히드로피라닐, 피페리데닐, 테트라히드로푸라닐, 1-(메틸술포닐)피페라지닐, 3-(4-피페라진-1-일)-3-옥소프로판니트릴, 테트라히드로푸라닐옥시, 피페라지닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R7이 모르폴리닐인 화합물.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 B 고리의 부착 지점에 대하여 메타 (3) 또는 파라 (4) 위치에 있는 것인 화합물.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 -CN 또는 C1-6 알콕시이고, n이 1인 화합물.
  29. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H가 아닌 것인 화합물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3 및 R4가 H인 화합물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, X5가 CR4인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -NRaRb인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R5 상의 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어, 임의로 1 내지 3개의 할로, 히드록실, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, CN, 아미노, 또는 C1-6 알킬아미노로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OR9인 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    Figure pat00399

    Figure pat00400

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R9가 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로부터 선택된 하나의 R20 기로 치환된 것인 화합물.
  38. 제35항에 있어서, R9가 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥세타닐메틸, 1-(옥세탄-3-일)피롤리디닐, 옥소-프로파닐니트릴-피롤리닐 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, R9가 비-치환된 테트라히드로피라닐인 화합물.
  40. 제35항에 있어서, R9가 모노 또는 디-플루오로로 치환된 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 모노 또는 디-플루오로가 오르토 위치에 있는 것인 화합물.
  42. 제35항에 있어서, R5가 C1-6 알콕시카르보닐, 히드록실 C1-6 알킬카르보닐, 히드록실 3 내지 6원 헤테로시클릴, 할로 3 내지 6원 헤테로시클릴, C1-6 알콕시카르보닐, 시아노 C1-6 알킬카르보닐 또는 C3-6 시클로알킬-C1-6 알콕시로 치환된 N-피롤리디닐옥시 또는 N-피페리디닐옥시인 화합물.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 파라 위치 (4)에 있는 것인 화합물.
  44. 제35항에 있어서, R9가
    Figure pat00401

    이고,
    Xa는 결합 또는 C(Rx)(Ry)이고, 여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xb 및 Xc는 독립적으로 H, 할로 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xd는 H; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 임의로 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3 내지 12원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 히드록실, C1-6 알콕시, 아미노, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-6 알킬), -C(O)N(C1-6 알킬)2, -COOH, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1 -6 알킬, 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 5개의 기로 치환된 것인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Xd가 히드록실로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, Xa가 CH2인 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Xb가 플루오로인 화합물.
  48. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 페닐 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, A가 피리딜인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, A가 페닐인 화합물.
  51. Figure pat00402

    Figure pat00403

    Figure pat00404

    Figure pat00405

    Figure pat00406

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. Figure pat00407

    Figure pat00408

    Figure pat00409

    Figure pat00410

    Figure pat00411

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. Figure pat00412

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. Figure pat00413

    Figure pat00414

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 화학식:
    Figure pat00415

    의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  57. TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  58. I-카파-B 키나제 (IKKε)의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  60. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 억제 방법.
  61. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 I-카파-B 키나제 (IKKε)의 억제 방법.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가의 활성제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  64. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 요법; TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료 방법; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료 방법; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법; 또는 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의, TBK1의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태, 예컨대 암을 갖는 대상체의 치료; IKKε의 억제에 대해 반응성인 질환 또는 병태를 갖는 대상체의 치료; RAS-의존성/돌연변이 암, 예컨대 비-소세포 폐암, 결장직장암, 췌장암, AML, 및 흑색종을 앓고 있는 대상체의 치료; 유방암 또는 난소암을 앓고 있는 대상체의 치료; HER2 및 EGFR 표적 요법에 대해 저항성인 암을 앓고 있는 대상체의 치료; 또는 류머티스성 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발근염, 전신성 경화증, 타입 2 당뇨병, 비만 및 간 지방증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 대상체의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
US20170335324A1 (en) 2014-11-12 2017-11-23 The General Hospital Corporation Methods for treating neurodegenerative diseases
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112017015497A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
KR20230175343A (ko) 2015-03-18 2023-12-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
PL3362449T3 (pl) * 2015-10-13 2021-12-13 Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) Pochodne sybiriliny do zastosowania do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń związanych z nekroptozą komórkową
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2017102091A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
US20200308240A1 (en) * 2016-04-01 2020-10-01 The General Hospital Corporation Targeting Innate Immune Signaling in Neuroinflammation and Neurodegeneration
EP4285996A3 (en) 2016-04-15 2024-01-10 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of activin receptor-like kinase
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018071606A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US11458123B2 (en) 2016-11-01 2022-10-04 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
CA3055767A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for evaluating tumor cell spheroids using 3d microfluidic cell culture device
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
JP7278273B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-19 ブループリント メディシンズ コーポレイション アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
CN112218859A (zh) 2018-04-04 2021-01-12 阿尔维纳斯运营股份有限公司 蛋白水解调节剂及相关使用方法
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US11883393B2 (en) 2019-12-19 2024-01-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN113549065B (zh) * 2020-04-24 2022-05-10 成都先导药物开发股份有限公司 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2021231174A1 (en) 2020-05-09 2021-11-18 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
CN114622017A (zh) * 2020-12-14 2022-06-14 中山大学孙逸仙纪念医院 Isg15、isg15诱导的巨噬细胞及其分泌物在肿瘤治疗中的应用
CN118388454A (zh) 2021-04-16 2024-07-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Bcl6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024088377A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 香港科技大学 嘧啶并吡咯类似物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB0402809D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HUE030950T2 (en) 2004-05-13 2017-06-28 Icos Corp Quinazolinones as 3-kinase delta inhibitors of human phosphatidylinositol
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2674875A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 Palau Pharma, S.A. Purine derivatives
US8486941B2 (en) 2007-03-12 2013-07-16 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
WO2009091388A2 (en) 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
DE102009019962A1 (de) 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
CA2777762A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
BR112012009327A2 (pt) 2009-10-20 2017-06-06 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak
GB201012105D0 (en) 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
DE102010049877A1 (de) 2010-11-01 2012-05-03 Merck Patent Gmbh 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
JP2014510794A (ja) 2011-04-12 2014-05-01 アルツハイマーズ・インスティテュート・オブ・アメリカ・インコーポレイテッド ＩＫＫ関連キナーゼεおよびＴＡＮＫ結合キナーゼ１の阻害剤の組成物および治療的使用
WO2012161879A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives
PL2714677T3 (pl) 2011-05-23 2019-02-28 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe i pirazynowe
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
EP2562265A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
DE102011119127A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
US8993756B2 (en) 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2013117285A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
WO2014004863A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201444836A (zh) * 2013-03-14 2014-12-01 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN103251600B (zh) 2013-05-27 2015-05-20 中南大学 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用
US10370664B2 (en) 2013-11-07 2019-08-06 University Of Southern California Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response
US10280169B2 (en) * 2013-12-11 2019-05-07 Biogen Ma Inc. Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors
US9598424B2 (en) 2014-03-06 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
CN106715419A (zh) 2014-09-26 2017-05-24 吉利德科学公司 用作tank‑结合激酶抑制剂化合物的氨基三嗪衍生物
US9994547B2 (en) 2014-10-06 2018-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
WO2017003995A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Patent Gmbh TBK/IKKε INHIBITOR COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA3006772A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2018170488A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Method of purifying an antibody

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