EA031748B1 - 4-членные кольцевые карбоксамиды, применяемые в качестве нематоцидов - Google Patents

4-членные кольцевые карбоксамиды, применяемые в качестве нематоцидов Download PDF

Info

Publication number
EA031748B1
EA031748B1 EA201600091A EA201600091A EA031748B1 EA 031748 B1 EA031748 B1 EA 031748B1 EA 201600091 A EA201600091 A EA 201600091A EA 201600091 A EA201600091 A EA 201600091A EA 031748 B1 EA031748 B1 EA 031748B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
compound
optionally substituted
ccn
Prior art date
Application number
EA201600091A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600091A1 (ru
Inventor
Антони Корнелиус О`Салливан
Режи Жан Жорж Мондьер
Оливье Луаселёр
Томас Смейкаль
Торстен Лукш
Андре Жангенат
Рафаэль Дюмёньер
Эдуар Годено
Томас Питтерна
Original Assignee
Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зингента Партисипейшнс Аг filed Critical Зингента Партисипейшнс Аг
Publication of EA201600091A1 publication Critical patent/EA201600091A1/ru
Publication of EA031748B1 publication Critical patent/EA031748B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/34—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom three- or four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/37—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/62—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/10—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/10—Isocyanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где значения заместителей определены далее, которые являются подходящими для применения в качестве нематоцидов.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где значения заместителей определены далее, которые являются подходящими для применения в качестве нематоцидов.
Настоящее изобретение относится к новым 4-членным кольцевым карбоксамидным соединениям, способу получения этих соединений и их применению в качестве нематоцидов.
Циклобутилкарбоксамиды описаны, например, в WO09/043784, WO06/122952, WO06/122955, WO05/103006, WO05/103004 и WO04/014842.
Новые 4-членные кольцевые карбоксамиды, которые демонстрируют хорошую нематоцидную активность, как понимают в настоящее время, характеризуются цис-замещенным 4-членным кольцом, имеющим специфичную абсолютную стереохимическую конфигурацию при каждом из двух положений.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где Y представляет собой О или СН2;
А представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген, С1-С4-галогеналкил;
или соль или N-оксид этих соединений.
В определениях заместителей соединений формулы (I) каждый алкильный фрагмент либо отдельно, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил и алкилкарбонил) представляет собой прямую или разветвленную цепь и является, например, метилом, этилом, н-пропилом, нбутилом, изопропилом, втор-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, пентилом, изо-пентилом или нгексилом. Алкильные группы в подходящем случае представляют собой С1-С4-алкильные группы.
Алкенильные и алкинильные фрагменты могут находиться в форме прямых или разветвленных цепей, а алкенильные фрагменты, если необходимо, могут находиться либо в (E)-, либо в (Z)конфигурации.
Примерами являются винил, аллил и пропаргил. Алкенильные и алкинильные фрагменты могут содержать одну или несколько двойных и/или тройных связей в любой комбинации. Предпочтительно алкенильные и алкинильные фрагменты содержат от 2 до 6, более предпочтительно 3 или 4 атома углерода.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром.
Галогеналкильные группы являются алкильными группами, которые замещены одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена и представляют собой, например, CF3, CF2Cl, CF2H, CCl2H, FCH2, ClCH2, BrCH2, CH3CHF, (CH3)2CF, CF3CH2 или CHF2CH2.
Циклоалкил предпочтительно включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Выражения гетероцикл и гетероциклическое кольцо используются взаимозаменяемо и определены как включающие гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные и гетероарильные группы. Гетероциклические кольца предпочтительно представляют собой пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, тиенил, фурил, (2,3)-дигидрофурил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, тиадиазолил, например (1,2,3)-тиадиазолил, имидазолил, триазолил, например (1,2,4)триазолил, оксадиазолил, например (1,3,4)-оксадиазолил, 2,3-дигидро-1,4-оксатиинил, 3,4-дигидро-2Нпиранил, 4-оксо-2,3-дигидро-1,4-оксатиинил, 4,4-диоксо-2,3-дигидро-1,4-оксатиинил, 3,4-дигидро-2Нтиопиранил, 2,3-дигидро-1,4-диоксинил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, более предпочтительно пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, тиенил, фурил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, тиадиазолил, например (1,2,3)-тиадиазолил, 2,3-дигидро1,4-оксатиинил. Ни один гетероцикл не содержит смежные атомы кислорода, смежные атомы серы или смежные атомы кислорода и серы.
Возможным побочным продуктом при синтезе соединений формулы (I) является энантиомер соединения формулы (I), т.е. соединения формулы (Iaa). Различие соединений формулы (I) и соединений формулы (Iaa) заключается в том, что два атома углерода, каждый из которых несет группу B и A-CONR2, формально характеризуется обратной абсолютной стереохимической конфигурацией.
- 1 031748 в
в относительная стереохимическая конфигурация
(Iaa) абсолютная стереохимическая конфигурация
Рацемическое соединение (II) представляет собой смесь 1:1 соединений формулы (I) и (Iaa). В соединениях формулы (I), (Iaa) и (II) группы В и A-CO-NR2 находятся в цис-положении относительно друг друга в 4-членном кольце. Клиновидные связи, изображенные, например, в соединениях формулы (I) и (Iaa), отражают абсолютную стереохимическую конфигурацию, тогда как толстые прямые связи, такие как связи, изображенные для соединений формулы (II), отражают относительную стереохимическую конфигурацию в рацемических соединениях. Это применимо для всех соединений.
Соединение формулы (XXXIII), показанное ниже, представляет собой транс-изомер соединения формулы (II), где В и A-CO-NR2 находятся в транс-положении относительно друг друга в 4-членном кольце. Оно также может образовываться как побочный продукт при синтезе соединений формулы (II).
R1 (XXXIII)
Соединение формулы (XXXIII) также проявляет некоторую пестицидную активность, в частности нематоцидную и фунгицидную активность.
Согласно настоящему изобретению в композициях, содержащих как соединение формулы (I), так и соединение формулы (Iaa), соотношение соединения формулы (I) и его энантиомера (соединения формулы (Iaa)) должно быть больше чем 1:1. Предпочтительно соотношение соединения формулы (I) и соединения формулы (Iaa) больше чем 1,5:1, более предпочтительно больше чем 2,5:1, главным образом больше чем 4:1, преимущественно больше чем 9:1, желательно больше чем 20:1, в частности больше чем 35:1. Это также применимо к их каждому соответствующему промежуточному соединению, описанному в данном документе, и соответствующему энантиомеру.
Смеси, содержащие до 50, предпочтительно до 40, более предпочтительно до 30, главным образом до 20, преимущественно до 10, желательно до 5%, в частности до 3%, транс-изомера, также подразумеваются как часть настоящего изобретения, как и любые соединения формулы (I) и их каждое соответствующее промежуточное соединение, описанное в данном документе.
Предпочтительно соотношение соединения формулы (I) и его трансизомера больше чем 1,5:1, более предпочтительно больше чем 2,5:1, главным образом больше чем 4:1, преимущественно больше чем 9:1, желательно больше чем 20:1, в частности больше чем 35:1.
Предпочтительно в композиции, содержащей соединение формулы (I), его транс-изомер (т.е. в котором группы В и A-CO-NR2 находятся в транс-положении относительно друг друга) и соединение формулы (Iaa), композиция содержит соединение формулы (I) в концентрации по меньшей мере 50, более предпочтительно 70, еще более предпочтительно 85, в частности более 92, и особенно предпочтительно более 97%, при этом каждое значение указано относительно общего количества соединения формулы (I), его трансизомера и соединения формулы (Iaa). Особенно предпочтительно, чтобы смесь по меньшей мере на 99% состояла из соединения формулы (I), исходя из общего количества соединения формулы (I), его транс-изомера и соединения формулы (Iaa).
Возможно, чтобы соединения формулы (I) имели дополнительные стереохимические центры в одном из заместителей. Тогда возможны дополнительные изомеры. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси.
Соединения формулы (I) могут встречаться в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все такие таутомерные формы и их смеси.
В нижеследующем перечне представлены определения, в том числе предпочтительные определения, для заместителей Y, А, В, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R11 и R12 в отношении соединений формулы (I). Для любого из этих заместителей любое из определений, приведенных ниже, можно комбинировать с любым определением любого другого заместителя, приведенным ниже или в других частях данного документа.
Y представляет собой O или CH2.
Предпочтительно Y представляет собой CH2.
А представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, тиенил или фурил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4.
Более предпочтительно А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил или 4- 2 031748 пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4.
Еще более предпочтительно А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним R3, 2пиразинил, 2-пиридил или 3-пиридил, где пиразинил и пиридил необязательно замещены одним R4.
В одном примере при А присутствуют 1 -3 заместителя R3 или R4. Предпочтительно А замещен одним или двумя такими заместителями, наиболее предпочтительно А замещен одним заместителем R3 или R4. Предпочтительная точка или точки присоединения этих заместителей находится в орто-положении по отношению к точке присоединения А к C(O)NR2.
Предпочтительно В замещен 1 или 2 заместителями R5. Предпочтительная точка или точки присоединения этих заместителей находится в пара- и/или орто-положении по отношению к точке присоединения В к 4-членному кольцу.
Наиболее предпочтительно В представляет собой R8 или R9.
Более предпочтительно каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
Еще более предпочтительно каждый R3 независимо от других представляет собой галоген.
В другой группе соединений каждый R3 наиболее предпочтительно представляет собой трифторме тил.
Каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, Ci-C4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио.
Предпочтительно каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, Cj -С4-алкил или Cj С4-галогеналкил.
Более предпочтительно каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, С1-С2-алкил или С1-С2-галогеналкил.
Еще более предпочтительно каждый R4 независимо от других представляет собой хлор, бром, метил, дифторметил или трифторметил.
Еще более предпочтительно каждый R4 независимо от других представляет собой хлор, бром, метил или трифторметил.
Наиболее предпочтительно каждый R4 независимо от других представляет собой хлор или триф торметил.
Предпочтительно каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
Наиболее предпочтительно каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
ит
R представляет собой
R9 представляет собой Ύ
R10 представляет собой фтор, хлор, бром, дифторметил или трифторметил. Предпочтительно R10 представляет собой хлор. R11 представляет собой фтор, хлор или бром. Предпочтительно R11 представляет собой фтор или хлор. R12 представляет собой фтор, хлор, бром или трифторметил. Предпочтительно R12 представляет собой фтор, хлор или трифторметил. Более предпочтительно R12 представляет собой фтор или хлор.
В одной группе соединений R12 представляет собой хлор или трифторметил.
Таким образом, в одной группе соединений Υ представляет собой О или СН2;
А представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, тиенил или фурил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, Ci-C4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или С1-С4-галогеналкил.
Предпочтительно в этой группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2пиримидил, 2-пиразинил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или 3-фурил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4.
В другой группе соединений Y представляет собой СН2;
А представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, фурил или пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
R1 представляет собой водород;
-3 031748
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, С1-С4-алкил или C.’i-C-1-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
Предпочтительно в этой группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или двумя R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5.
Более предпочтительно в этой группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или двумя R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, фурил или пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или C1-C4-галогеналкил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, C1 -С4-алкил или C1 -С4-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
Предпочтительно в этой группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или двумя R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5.
Более предпочтительно в этой группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или двумя R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, Cj -С2-алкил или Cj -С2-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
Предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4пиразолил, где фенил необязательно замещен одним R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, метил, дифторметил или трифторметил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
Более предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, метил или трифторметил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4
- 4 031748 пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или Щ-Щ-галогеналкил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, C1 -С2-алкил или C1 -С2-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
Предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил, 2-фурил, 3-фурил или 4пиразолил, где фенил необязательно замещен одним R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, метил, дифторметил или трифторме тил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, C1 -С2-алкил или C1 -С2-галогеналкил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
Предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
каждый R3 независимо от других представляет собой галоген;
каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, метил или трифторметил;
каждый R5 независимо от других представляет собой галоген.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиразинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-фурил или 3-фурил, где фенил необязательно замещен одним R3, а гетероароматические кольца необязательно замещены одним R4;
В представляет собой R8 или R9;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой галоген, метил, дифторметил или трифторметил;
R4 представляет собой хлор, бром, метил, дифторметил или трифторметил;
R8 представляет собой
R9 представляет собой •Ό
R10 представляет собой фтор, хлор, бром, дифторметил или трифторметил;
R11 представляет собой фтор, хлор или бром;
R12 представляет собой фтор, хлор, бром или трифторметил.
Предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиразинил, 2-пиридил или 3-пиридил, где фенил необязательно замещен одним R3, а пиразинил и пиридил необязательно замещены одним R4;
В представляет собой R8 или R9;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой галоген, метил, дифторметил или трифторметил;
R4 представляет собой хлор, бром, метил или трифторметил;
- 5 031748
R8 представляет собой r”
R9 представляет собой r’2^
R10 представляет собой фтор, хлор, бром, дифторметил или трифторметил;
R11 представляет собой фтор, хлор или бром;
R12 представляет собой фтор, хлор, бром или трифторметил.
В другой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиразинил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-фурил или 3-фурил, где фенил необязательно замещен одним R3, а гетероароматические кольца необязательно замещены одним R4;
В представляет собой R8 или R9;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой трифторметил;
R4 представляет собой хлор, дифторметил или трифторметил;
R8 представляет собой
R9 представляет собой
R10 представляет собой хлор;
R11 представляет собой фтор или хлор;
R12 представляет собой хлор, фтор или трифторметил.
Предпочтительно в этой группе соединений Y представляет собой CH2;
А представляет собой фенил, 2-пиразинил, 2-пиридил или 3-пиридил, где фенил необязательно замещен одним R3, а пиразинил и пиридил необязательно замещены одним R4;
В представляет собой R8 или R9;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой трифторметил;
R4 представляет собой хлор или трифторметил;
R8 представляет собой
R9 представляет собой r“^
R10 представляет собой хлор;
R11 представляет собой фтор или хлор;
R12 представляет собой хлор или трифторметил.
Более предпочтительно в данной группе соединений А представляет собой фенил, 2-пиразинил, 2пиридил или 3-пиридил, где фенил необязательно замещен одним R3, а 2-пиразинил и 3-пиридил необязательно замещены одним R4, и где 2-пиридил замещен трифторметилом.
Некоторые промежуточные соединения, которые можно использовать для получения соединений формулы (I), являются новыми и сами по себе также являются частью настоящего изобретения.
Соответственно можно рассматривать некоторые соединения формулы (II) где Y, А, В, R1 и R2 определены в данном документе для соединения формулы (I). Предпочтительные определения Y, А, В, R1 и R2, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям формулы (II).
Следует отметить, что соединение формулы (II) представляет собой рацемическую смесь, где заместители В и N(R2)COA находятся в цис-положении относительно друг друга. Соединения формулы (II) так же, как известно, обладают пестицидной активностью, в частности нематоцидной и фунгицидной активностью, более конкретно нематоцидной активностью.
Соответственно также представлены нематоцидные и фунгицидные композиции, содержащие соединения формулы (II), в частности нематоцидные композиции, содержащие соединения формулы (II).
- 6 031748
Дополнительно можно рассматривать рацемические соединения формулы (XII)
R1
NHR2 (XII) где Y, В, R1 и R2 определены в данном документе для соединения формулы (I), при условии, что В и NHR2 находятся в цис-положении относительно друг друга в 4-членном кольце; или их соль или N-оксид, где соединения формулы
исключены.
Предпочтительные определения Y, В, R1 и R2, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям (XII).
Предпочтительно в соединениях формулы (XII) Y представляет собой CH2, каждый из R1 и R2 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, C1-C4-галогеналкилциклопропила, Q-Q-галогеналкила и C1-C4галогеналкокси.
Еще более предпочтительно в соединениях формулы (XII) Y представляет собой CH2, каждый из R1 и R2 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, циклопропила, трифторметилциклопропила и трифторметокси.
Особенно предпочтительно в соединениях формулы (XII) Y представляет собой CH2, каждый из R1 и R2 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена.
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XIII)
Prof (XIII) где В определен в данном документе для соединения формулы (I), Prot представляет собой защитную группу, a Prot' представляет собой водород или защитную группу; или его соль или N-оксид.
Примерами подходящей защитной группы для соединений формулы (XIII) являются карбаматы, амиды, циклические имиды, сульфонамиды, силильные группы и бензильные группы.
В соединениях формулы (XIII) Prot предпочтительно представляет собой карбаматы формулы
О
где R16 представляет собой Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил, Q-Q-алкенил, метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-бромбензил;
или амиды формулы бензил, 4о
R17A· где R17 представляет собой водород, Q-C^i-алкил, Q-Q-галогеналкил, CrQ-алкоксилалкил, O2-C4алкенил, бензил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R18; где каждый R18 независимо от других представляет собой галоген, циано, Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил, Q-Q-алкокси, C1Q-галогеналкокси Q-Q-галогеналкилтио или нитро;
- 7 031748 или сульфонамиды формулы
где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими R18, которые определены ранее;
или силильные группы формулы
где R19 независимо от других представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С2-С4-алкенил, бензил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R18, которые описаны ранее;
или бензильные группы формулы
где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими R18, которые определены ранее; где бензильное положение замещено R17, который описан ранее;
или Prot и Prot' вместе представляют собой циклические имиды формулы
где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими R18, которые определены ранее.
Более предпочтительно для соединений формулы (XIII) Prot представляет собой карбаматы формулы
где R16 представляет собой С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С2-С4-алкенил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-бромбензил;
или амиды формулы
где R17 представляет собой водород, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-алкоксилалкил, С2-С4алкенил, бензил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R18; где каждый R18 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1С4-галогеналкокси С1-С4-галогеналкилтио или нитро.
Если Prot' представляет собой защитную группу, предпочтительные определения являются такими же, как для Prot, который определен в данном документе.
Предпочтительно Prot' представляет собой водород.
Предпочтительно в соединениях формулы (XIII) В представляет собой фенил, замещенный 1-3 R5, где каждый R5 независимо от других представляет собой галоген, циклопропил, С1-С4галогеналкилциклопропил, С1-С4-галогеналкил или С1-С4-галогеналкокси.
Более предпочтительно в соединениях формулы (XIII) В представляет собой фенил, замещенный 13 R5, где каждый R5 независимо от других представляет собой галоген, трифторметил, циклопропил, трифторметилциклопропил или трифторметокси.
Еще более предпочтительно в соединениях формулы (XIII) В представляет собой фенил, замещенный одним или двумя R5, где каждый R5 независимо от других представляет собой хлор или фтор.
Дополнительно можно рассматривать рацемическое соединение формулы (XVII)
где Y, В и R1 определены в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или Nоксид, при условии, что соединения формулы (XVII) не являются
- 8 031748
Н3С
, или , или .
Предпочтительные определения Y, В и R1, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям формулы (XVII).
Предпочтительно в соединениях формулы (XVII) Y представляет собой CH2, R1 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циклопропила, C1-C4-галогеналкилциклопропила, C1-C4-галогеналкила и ^^-галогеналкокси.
Более предпочтительно в соединениях формулы (XVII) Y представляет собой CH2, R1 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, циклопропила, трифторметилциклопропила и трифторметокси.
Особенно предпочтительно в соединениях формулы (XVII) Y представляет собой CH2, R1 представляет собой водород, а В представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 галогенами.
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (III)
где А и В определены в данном документе для соединений формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения А и В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям формулы (III).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XIV)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a Prot и Prot' определены в данном документе для соединений формулы (XIII); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, который определен в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям формулы (XIV). Предпочтительные определения Prot, который определен в отношении соединений формулы (XIII), также применимы к соединениям формулы (XIV).
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (XVI):
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, который определен в отношении соединений формулы (I), также применимы к соединениям формулы (XVI).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XIX)
где Prot и Prot' определены в данном документе для соединений формулы (XIII); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения Prot и Prot', которые определены в отношении соединений формулы (XIII), также применимы для соединений формулы (XIX).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XVIII)
где Ха представляет собой галоген, a Prot и Prot' определены в данном документе для соединений формулы (XIII); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения Prot и Prot', которые определены в отношении соединений формулы (XIII), также применимы для соединений формулы (XVIII).
- 9 031748
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (VII)
где А определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения А, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (VII).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (VI)
где А определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения А, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (VI).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (V)
где А определен в данном документе для соединения формулы (I), а Ха представляет собой галоген; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения А, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (V).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (X)
или его соль или N-оксид.
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (IX)
или его соль или N-оксид.
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (VIII)
где А определен в данном документе для соединения формулы (I), или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения А, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (VIII).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXI)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a Prot представляет собой карбамат, амид или сульфонамид; или его соль или N-оксид. В соединениях формулы (XXXI) Prot предпочтительно представляет собой карбаматы формулы
- 10 031748
где R16 представляет собой Q-^-алкил, Cr^-галогеналкил, C^^-алкенил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил или 4-бромбензил;
или амиды формулы
где R17 представляет собой водород, Q-^-алкил, Q-^-галогеналкил, ^^-алкоксилалкил, C2-C4алкенил, бензил или фенил необязательно замещены одним или несколькими R18; где каждый R18 независимо от других представляет собой галоген, циано, Q-^-алкил, Q-^-галогеналкил, Q-^-алкокси, C1^-галогеналкокси Q-^-галогеналкилтио или нитро;
или сульфонамиды формулы
где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими R18, которые определены ранее. Предпочтительные определения В, который определен в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXI).
Предпочтительно для соединений формулы (XXXI) Prot представляет собой карбаматы формулы
где R16 представляет собой Q-Q-алкил, Q-^-галогеналкил, C^^-алкенил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил или 4-бромбензил;
или амиды формулы
где R17 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, Cr^-алкоксилалкил, C2-C4алкенил, бензил или фенил необязательно замещены одним или несколькими R18; где каждый R18 независимо от других представляет собой галоген, циано, Q-^-алкил, Q-^-галогеналкил, Q-^-алкокси, C1C4-галогеналкокси Q-^-галогеналкилтио или нитро.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (XXXIV)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a Prot' представляет собой карбамат, амид или сульфонамид; или его соль или N-оксид; или его соль или N-оксид, при условии, что соединение формулы (XXXIV) не является следующим:
Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXIV). В соединениях формулы (XXXIV) Prot предпочтительно представляет собой карбаматы формулы
где R16 представляет собой Q-^-алкил, Q-^-галогеналкил, C^^-алкенил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил или 4-бромбензил;
- 11 031748 или амиды формулы
R2/'-·..
где R20 представляет собой водород, CrQ-алкил, CrQ-галогеналкил, CrQ-алкоксилалкил, C2-C4алкенил или бензил;
или сульфонамиды формулы
где фенильное кольцо необязательно замещено одним или несколькими R18, которые определены ранее.
Предпочтительно для соединений формулы (XXXIV) Prot' представляет собой карбаматы формулы
где R16 представляет собой Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил, C^Q-алкенил, бензил, 4метоксибензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил или 4-бромбензил;
или амиды формулы
где R20 представляет собой водород, C1-C4-алкил, C1-C4-галогеналкил, Q-Q-алкоксилалкил, C2-C4алкенил или бензил.
Предпочтительно для соединений формулы (XXXIV), если Prot' представляет собой амид формулы
то R20 предпочтительно представляет собой водород, Q-Q-алкил, Q-Q-галогеналкил, C1-C4алкоксилалкил, CY-C.i-алкенил или бензил. Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXX)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a Prot определен в данном документе для соединений формулы (XXXI); или его соль или N-оксид, при условии что соединения формулы (XXX) не являются
Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXX). Предпочтительные определения Prot', которые определены в отношении соединений формулы (XXXI), также применимы для соединений формулы (XXX).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXIX)
- 12 031748 где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид, при условии, что соединение формулы (XXIX) не является
Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXIX). Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXII)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXII).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXIII)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXIII).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXIV)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXIV).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXV)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXV).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVI)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVI).
- 13 031748
Соединения формулы (XXXVI) могут существовать в виде как цис-, так и транс-изомеров. Соответственно дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIa)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), а аминный фрагмент и В находятся в цис-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIa).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIb)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a аминный фрагмент и В находятся в транс-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIb).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVII)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVII).
Соединения формулы (XXXVII) могут существовать в виде как цис-, так и транс-изомеров. Соответственно дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIIa)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a аминный фрагмент и В находятся в цис-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIIa).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIIb)
где В определен в данном документе для соединения формулы (I), a аминный фрагмент и В находятся в транс-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIIb).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIII)
(XXXVIII) где А и В определены в данном документе для соединения формулы (I); или его соль или N-оксид, при условии, что когда В и амидная группа находятся в цис-положении относительно друг друга, В не является 4-хлорфенилом.
Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIII). Соединения формулы (XXXVIII) могут существовать в виде как цис-, так и транс-изомеров. Соответственно дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIIIa)
- 14 031748
(XXXVIlla) где А и В определены в данном документе для соединения формулы (I), а аминный фрагмент и В находятся в транс-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид.
Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIIIa).
Дополнительно можно рассматривать соединение формулы (XXXVIIIb)
A.CN о Л Н А (XXXVIIIb) где А и В определены в данном документе для соединения формулы (I), a аминный фрагмент и В находятся в цис-положении относительно друг друга; или его соль или N-оксид. Предпочтительные определения В, которые определены в отношении соединений формулы (I), также применимы для соединений формулы (XXXVIIIb).
Табл. 1-56: соединения формулы (IA).
Настоящее изобретение, кроме того, иллюстрируется представленными следующими отдельными соединениями формулы (IA), приведенными ниже в табл. 1-56.
В каждой из табл. 1-56, которые следуют за нижеприведенной табл. Р, представлены 80 соединений формулы (IA), в которой Y, R1, R13, R14 и R15 представляют собой заместители, которые определены в табл. P, а А представляют собой заместитель, который определен в соответствующей табл. 1-56. Таким образом, в табл. 1 конкретно определены 80 соединений формулы (IA), где для каждой строки табл. P заместитель А определен в табл. 1; аналогично, в табл. 2 конкретно определены 80 соединений формулы (IA), где для каждой строки табл. P заместитель А определен в табл. 2; и то же самое для табл. 3-56.
- 15 031748
ТаблицаP
Соединение Y R1 R13 R14 R15
Р.1 сн2 н 4-CI Н Η
Р.2 сн2 Ме 4-CI н Η
Р.З сн2 пРг 4-CI н Η
Р.4 сн2 F 4-CI н Η
Р.5 сн2 CN 4-CI н Η
Р.6 сн2 CF3 4-CI н Η
Р.7 о н 4-CI н Η
Р.8 сн2 н 2-CI н Η
Р.9 сн2 н 3-CI н Η
Р.10 сн2 н 3-CI 4-CI Η
Р.11 сн2 н 3-CI 5-CI Η
Р.12 сн2 н 4-F Н Η
Р.13 сн2 н 4-OCHF2 Н Η
Р.14 сн2 н 2-CI 4-Вг Η
Р.15 сн2 н 2-CI 4-CI Η
Р.16 сн2 н 2-CI 4-CF3 Η
Р.17 сн2 н 2-CI 5-CI Η
Р.18 сн2 н 2-CI 6-CI Η
Р.19 сн2 н 2-F 4-CI Η
Р.20 сн2 н 2-F 4-Br Η
Р.21 сн2 н 4-CF3 Η Η
Р.22 сн2 н 2-F 4-CF3 Η
Р.23 сн2 н 3-F 4-CI Η
Р.24 сн2 н 4-OCF3 Η Η
Р.25 сн2 н 4-Br Η Η
Р.26 сн2 н 3-Br Η Η
Р.27 сн2 н 4-CN Η Η
Р.28 сн2 н 2-CF3 4-F Η
Р.29 сн2 н 2-Br 4-F Η
Р.30 сн2 н 2-Br Η Η
Р.31 сн2 н 4-SMe Η Η
Р.32 сн2 н 4-S(O)Me Η Η
Р.ЗЗ сн2 н 4-S(O)2Me Η Η
Р.34 сн2 н 2-F 4-F Η
Р.35 сн2 н 2-CI 4-F Η
Р.36 сн2 н 2-F 4-F 6-F
Р.37 сн2 н 4-метил Η Η
Р.38 сн2 н 4-циклопентил Η Η
Р.39 сн2 н 4-циклопропил Η Η
Р.40 сн2 н 4-(2,2-дифторвинил) Η Η
Р.41 сн2 н 4-(2-трифторметилциклопропил) Η Η
Р.42 сн2 н 4-(4-хлор-фенил) Η Η
Р.43 сн2 н 4-метокси Η Η
Р.44 сн2 н 4-изопропокси Η Η
Р.45 сн2 н 4-циклопентилокси Η Η
Р.46 сн2 н 4-аллилокси Η Η
Р.47 сн2 н 4-пропаргилокси Η Η
Р.48 сн2 н 4-(4-хлор-фенил)окси Η Η
Р.49 сн2 н 4-циклопентилсульфонил Η Η
Р.50 сн2 н 4-аллилсульфонил Η Η
Р.51 сн2 н 4-пропаргилсульфонил Η Η
Р.52 сн2 н 4-(4-хлор-фенил)сульфонил Η Η
Р.53 сн2 н 4-(3,5-дихлор-пирид-2-ил)сульфонил Η Η
Р.54 о н 2-CI Η Η
Р.55 о н 4-F Η Η
Р.56 о н 4-OCHF2 Η Η
Р.57 о н 2-CI 4-Br Η
Р.58 о н 2-CI 4-CI Η
Р.59 о н 2-F 4-CI Η
Р.60 о н 4-CF3 Η Η
Р.61 о н 2-F 4-CF3 Η
Р.62 о н 3-F 4-CI Η
Р.63 о н 4-OCF3 Η Η
Р.64 о н 4-Br Η Η
Р.65 о н 4-CN Η Η
Р.66 о н 2-CF3 4-F Η
Р.67 о н 2-Br 4-F Η
Р.68 о н 4-SMe Η Η
Р.69 о н 4-S(O)Me Η Η
Р.70 о н 4-S(O)2Me Η Η
Р.71 о н 2-F 4-F Η
Р.72 о н 2-CI 4-F Η
Р.73 о н 2-F 4-F 6-F
Р.74 о н 4-метил Η Η
Р.75 о н 4-циклопентил Η Η
Р.76 о н 4-циклопропил Η Η
Р.77 о н 4-аллил Η Η
Р.78 о н 4-пропаргил Η Η
Р.79 о н 4-(4-хлор-фенил) Η Η
Р.80 о н 4-(3,5-дихлор-пиридин-2-ил) Η Η
- 16 031748
В табл. 1 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой (2,6-дифторфенил), где пунктирная линия обозначает точку присоединения группы А к амидной группе, a Y, R1, R13, R14 и R15 определены
в каждой строке табл. P. Например, соединение 1.001 имеет следующую структуру:
В табл. 2 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлор-3-пиразинил (А2), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 3 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-трифторметил-2пиридил (A3), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 4 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-хлор-2-пиридил (А4), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 5 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-трифторметил-3пиридил (А5), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 6 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-трифторметилфенил (А6), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 7 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлор-3-пиридил (А7), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 8 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-фтор-6трифторметил-фенил (А8), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 9 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-толил (А9), a Y,
R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
- 17 031748
В табл. 10 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-пиримидинил (А10), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 11 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-метил-2-пиридил (А11), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 12 представлены 80 соединений формулы (IA), где (А12), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
представляет собой 2-фторфенил
В табл. 13 представлены 80 соединений формулы (IA), где (А13), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
представляет собой 2-хлорфенил
В табл. 14 представлены 80 соединений формулы (IA), где (А14), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
представляет собой 2-бромфенил
В табл. 15 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-йодфенил (А15), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 16 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2,6-дихлорфенил (А16), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 17 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлор-6-фторфенил (А17), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 18 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2,4,6трифторфенил (А18), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 19 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-трифторметоксифенил (А19), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
- 18 031748
В табл. 20 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-фтор-6-метилфенил (А20), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 21 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-фтор-6-метоксифенил (А21), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 22 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-метил-3-пиридил (А22), a R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 23 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-фтор-2-пиридил (А23), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 24 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-метил-2пиразинил (А24), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 25 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-бром-2пиразинил (А25), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 26 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-трифторметил-2пиразинил (А26), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 27 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-метил-3-фурил (А27), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 28 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 5-хлор-4пиримидинил (А28), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 29 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-цианофенил (А29), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
- 19 031748
В табл. 30 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2трифторметилтио-фенил (А30), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 31 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-бром-2-пиридил (А31), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 32 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 5-бром-4-тиазолил (А32), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 33 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-трифторметил-3тиенил (А33), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 34 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-йод-3-тиенил (А34), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 35 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлор-3-тиенил (А35), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 36 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-бром-2-тиенил (А36), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 37 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-хлор-2-тиенил (А37), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 38 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-бром-3-тиенил (А38), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 39 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4-метил-5-[1,2,3]тиадиазолил (А39), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 40 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4-циклопропил-5[1,2,3]-тиадиазолил (А40), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
- 20 031748
В табл. 41 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-метил-4изотиазолил (А41), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 42 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 5-метил-4изоксазолил (А42), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 43 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 5-циклопропил-4изоксазолил (А43), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 44 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2(трифторметил)фуран-3-ил (А44), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
F F
В табл. 45 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-бромфуран-3-ил (А45), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
Вг
В табл. 46 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4(трифторметил)пиридазин-3-ил (А46), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 47 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3,6-дифтор-2(трифторметил)фенил (А47), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 48 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-бром-3,6дифторфенил (А48), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 49 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлор-3,6дифторфенил (А49), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 50 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4(трифторметил)пиримидин-5-ил (А50), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
- 21 031748
В табл. 51 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4(трифторметил)пирид-3-ил (А51), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
F
В табл. 52 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-(дифторметил)1-метил-пиразол-4-ил (А52), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
F
В табл. 53 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 4-метилоксазол-5ил (А53), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 54 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 3-метоксипирид-2ил (А54), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
В табл. 55 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-хлорфуран-3-ил (А55), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
CI
В табл. 56 представлены 80 соединений формулы (IA), где А представляет собой 2-йодофуран-3-ил (А56), a Y, R1, R13, R14 и R15 определены в каждой строке табл. P.
Соединения в табл. 1-56 включают все их изомеры, таутомеры и смеси, в том числе цис/транс изомеры, показанные выше.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, показанными на схемах 1-9.
Схема 1
На схеме 1 представлены способы получения соединений формулы (I). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (а).
Соединения формулы (I) можно получить путем разделения соединения формулы (II), которое представляет собой рацемическую смесь соединения формулы (I) и его энантиомера, известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью хроматографии на хиральных адсорбентах, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с помощью подходящих микроорганизмов, путем расщепления специфичными ферментами, посредством образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, где только один энантиомер участвует в образовании комплекса, или посредством преобразования в диастереоизомерные соли, например, путем осуществления реакции рацемата основного конечного продукта с оптически активной кислотой, такой как карбоновая кислота, например камфорная, винная или яблочная кислота, или сульфоновая кислота, например камфорсульфоновая кислота, и разделения смеси диастереоизомеров, которая может быть получена таким образом, например, путем фракционной кристаллизации, основываясь на их разной растворимости, с получением диастереоизомеров, из которых необходимый энантиомер может быть высвобожден под действием подходящих средств, например основных средств.
Соединения формулы (II) можно получить с использованием техник, описанных ниже, или с помощью способов, описанных в WO2013/143811.
- 22 031748
Схема 2
Схема 2.
На схеме 2 представлены способы получения соединений формулы (Ia), которые представляют собой соединение формулы (I), где Y представляет собой CH2, R1 представляет собой H, a R2 представляет собой Н, соединений формулы (IIa), которые представляют собой соединение формулы (II), где Y представляет собой CH2, R1 представляет собой H, a R2 представляет собой H, соединений формулы (III), соединений формулы (V), соединений формулы (VI), соединений формулы (VII), соединений формулы (VIII), соединений формулы (IX) и соединений формулы (X). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (b).
Соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (IV) путем обработки тетраалкоксидом титана и аммиаком с последующей обработкой хлорангидридом формулы A-CO-Cl, где А определен в данном документе для соединения формулы (I).
Соединения формулы (III) также можно получить из соединений формулы (IV) путем обработки триалкилалюминием и амидом формулы A-CO-NH2, где А определен в данном документе для соединения формулы (I).
Альтернативно, соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (IV) и амида формулы A-CO-NH2, где А определен в данном документе для соединения формулы (I), в присутствии кислоты Бренстеда, например р-толуолсульфоновой кислоты, и путем осуществления азеотропной дистилляции воды, например, с помощью толуола.
Стадия (с).
Соединение формулы (IIa) можно получить путем восстановления соединения формулы (III). Типичным восстановителем является молекулярный водород в присутствии катализатора. Типичными катализаторами являются переходные металлы, или их соли, или комплексы. При применении рацемического или ахирального катализатора получают соединение формулы (IIa).
Стадия (d).
Соединение формулы (Ia) можно получить путем восстановления соединения формулы (III) с использованием молекулярного водорода в присутствии катализатора. Можно использовать хиральный или энантиомерно обогащенный катализатор для получения соединений формулы (Ia). Описание катализаторов, которые можно применять для восстановления енамидов до энантиомерно обогащенных амидов, можно найти в Hu, Х-Р., Zheng, Z., Chiral Amine Synthesis, Edited by Nugent, Т.С. (2010), 273-298; также в Nugent, Т.С.; El-Shazly, M. Advanced Synthesis & Catalysis (2010), 352(5), 753-819; также в Genet, J.P. ACS Symposium Series (1996), 641 (Reductions in Organic Synthesis), 31-51. Пример восстановления с помощью рутениевого катализатора приведен в Noyori at al., J. Org. Chem. 1994, 59, 297-310.
Стадия (е).
Соединения формулы (Ia) можно получить путем разделения соединения формулы (II) с помощью способов, аналогичных способам, описанным выше для стадии (а).
Стадия (f).
Соединения формулы (III) также могут быть получены посредством обработки соединений формулы (V), где Ха представляет собой галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, а А определен в данном документе для соединений формулы (I), арилирующим средством формулы В-М, где В определен в данном документе для соединений формулы (I), a M представляет собой металл или металлоид. Примерами В-М являются арил-литий, арил для реакции Гриньяра, галогенид арил-цинка, арил-бороновая кислота или боронат или арил-триметилсилан. Связыванию В-М с (V) способствует катализ. Типичными катализаторами являются катализаторы на основе переходных металлов. Типичными катализаторами на основе переходных металлов являются соли палладия, никеля, кобальта или железа. Эти соли часто образуют комплексы с лигандами, такими как фосфины, амины или карбены.
- 23 031748
Стадия (g).
Соединения формулы (V) можно получить путем обработки соединений формулы (VI), где А определен в данном документе для соединений формулы (I), галогенирующим средством. Распространенными галогенирующими средствами являются N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, Cl2, Вг2 и I2.
Стадия (h).
Соединения формулы (VI) можно получить путем обработки соединений формулы (VII), где А определен в данном документе для соединений формулы (I), основанием. Типичными основаниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, гидриды металлов и амиды металлов. Предпочтительными основаниями являются алкоксиды металлов, в частности алкоксид натрия, наиболее конкретно трет-бутоксид натрия.
Стадия (i).
Соединения формулы (VII) можно получить путем ацилирования 1-цианоциклобутанамина ацилирующим средством формулы (XXI)
A-C(=O)-R* (XXI), в котором А определен для формулы (I), a R* представляет собой галоген, гидроксил или C1-6алкокси, предпочтительно хлор, в присутствии основания, такого кактриэтиламин, основание Ханига, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, пиридин или хинолин, но предпочтительно триэтиламин, и, как правило, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТВМЕ, THF, дихлорметан, хлороформ, DMF или NMP, в течение от 10 мин до 48 ч, предпочтительно 12-24 ч, и при температуре от 0°C до температуры флегмы, предпочтительно 20-25°C.
Если R* представляет собой гидроксил, можно использовать связывающее средство, такое как бензотриазол- 1 -илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, хлорид бис-(2-оксо-3 -оксазолидинил)-фосфиновой кислоты (BOP-Cl), N.N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI).
Стадия (j).
Соединения формулы (VI) также можно получить путем селективного гидролиза соединений формулы (VIII) с использованием основания. Типичными основаниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, карбонаты металлов. Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно нагревать в спиртах, таких как этанол или изопропанол.
Стадия (k).
Соединения формулы (VIII) можно получить путем ацилирования соединений формулы (IX) ацилирующим средством формулы (XXI) с использованием методики, описанной выше для стадии (i).
Стадия (l).
Соединение формулы (IX) можно получить путем обработки соединений формулы (X) с использованием основания. Типичными основаниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, гидриды металлов и амиды металлов. Предпочтительными основаниями являются алкоксиды металлов, в частности алкоксид натрия, наиболее конкретно трет-бутоксид натрия.
Стадия (m).
Соединение формулы (X) можно получить путем гидролиза известного соединения 1-(1изоцианоциклобутил)сульфонил-4-метилбензола с применением кислоты. Типичными кислотами, которые можно использовать для данного превращения, являются минеральные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, или карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или лимонная кислота.
Стадия (n).
Соединения формулы (III) также можно получить путем обработки соединения формулы (XI), где А определен в данном документе для соединения формулы (I), гидридом диалкилалюминия с последующей обработкой соединением формулы (IV) и дополнительной обработкой хлорангидридом, таким как ацетилхлорид, ангидридом кислоты, таким как ангидрид уксусной кислоты или ангидрид трифторуксусной кислоты, или сульфонилхлоридом, таким как р-толуолсульфонилхлорид.
- 24 031748
Схема 3
На схеме 3 представлены способы получения соединений формулы (Ia), соединений формулы (IIa), соединений формулы (XIIa), которые представляют собой соединение формулы (XII), где Y представляет собой CH2, R1 представляет собой Н, a R2 представляет собой Н, соединений формулы (XIII), соединений формулы (XIV), где Prot и Prot' определены в данном документе для соединения формулы (XIII), соединений формулы (XV), где Prot и Prot' определены в данном документе для соединения формулы (XIII), соединений формулы (XVI), где Prot и Prot' определены в данном документе для соединения формулы (XIII), соединений формулы (XVIII), соединений формулы (XIX), где Prot и Prot' определены в данном документе для соединения формулы (XIII), и соединений формулы (XX). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (o).
Соединения формулы (IIa) также могут быть получены посредством обработки аминов формулы (XIIa) ацилирующим средством формулы (XXI) с использованием методики, описанной выше для стадии (i).
Соединения формулы (XIIa) можно получить так, как описано в WO2013/143811 или как описано ниже.
Стадия (p).
Соединения формулы (XIIa) также могут быть получены посредством снятия защиты соединений формулы (XV). Защищенные аминные группы хорошо известны, например, из P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edn. Wiley 2007, р. 696-926. Способы снятия защиты зависят от защитной группы, а также хорошо известны и описаны в Wuts and Greene. Предпочтительными защитными группами являются амиды и карбаматы.
Стадия (q).
Соединения формулы (XV) получают путем восстановления соединений формулы (XIII). Восста новление предпочтительно осуществляют с помощью молекулярного водорода, предпочтительно в присутствии катализатора. Катализатор предпочтительно представляет собой соль металла или комплекс металла, где металл предпочтительно является переходным металлом (например, Ir, Rh, Pd, Ni и Ru). Ахиральные или рацемические катализаторы будут обеспечивать соединения формулы (XV).
Стадия (r).
Соединения формулы (Ia) также могут быть получены посредством обработки соединений формулы (XVI), где В определен в данном документе для соединения формулы (I), ацилирующим средством формулы (XXI) с использованием методики, описанной выше для стадии (i).
Стадия (s).
Соединения формулы (XVI) получают путем снятия защиты соединений формулы (XIV). Защищенные аминные группы хорошо известны, например, из P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edn. Wiley 2007, p. 696-926. Способы снятия защиты зависят от защитной группы и хорошо известны и описаны в Wuts and Greene. Предпочтительными защитными группами являются амиды и карбаматы.
Стадия (t).
Соединения формулы (XIV) получают путем восстановления соединений формулы (XIII). Восста новление предпочтительно осуществляют с помощью молекулярного водорода, предпочтительно в присутствии катализатора. Катализатор предпочтительно представляет собой соль металла или комплекс металла, где металл предпочтительно является переходным металлом (например, Ir, Rh, Pd, Ni и Ru). Энантиомерно обогащенные катализаторы, такие как катализаторы, приведенные в стадии (d), обеспечивают соединения формулы (XIV).
Стадия (u).
Соединения формулы (XIII) можно получить путем обработки соединений формулы (IV) аммиаком и тетраалкоксидом титана с последующей обработкой средством для дериватизации. Предпочтительны
- 25 031748 ми дериватизирующими средствами являются хлорангидрид и ангидриды. Примеры данной методики описаны в Reeves et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 1400-1404.
Стадия (v).
Соединения формулы (XIII) также могут быть получены путем обработки соединений формулы (XVIIa), которые представляют собой соединение формулы (XVII), где Y представляет собой CH2, a R1 представляет собой водород, восстановителем в присутствии ацилирующего средства. Предпочтительными восстановителями являются железо как металл, соль железа II или фосфин. Предпочтительным средством для ацилирования является ангидрид уксусной кислоты. Примеры данной методики можно найти в Guan, Z-H. et al., J. Org. Chem. (2011), 76(1), 339-341, и в ссылочных материалах, приведенных в них.
Стадия (w).
Соединения формулы (XIII) также могут быть получены путем обработки соединений формулы (XVIII) арилирующим средством формулы В-М, где В определен в формуле I, a M представляет собой металл или металлоид. Примерами В-М являются арил-литий, арил для реакции Гриньяра, галогенид арил-цинка, арил-бороновая кислота или боронат или арил-триметилсилан. Связыванию В-М с (XVIII) способствует катализ. Типичными катализаторами являются катализаторы на основе переходных металлов. Типичными катализаторами на основе переходных металлов являются соли палладия, никеля, кобальта или железа. Эти соли часто образуют комплексы с лигандами, такими как фосфины, амины или карбены.
Стадия (x).
Соединения формулы (XVIII) можно получить путем обработки соединений формулы (XIX) галогенирующим средством. Распространенными галогенирующими средствами являются Nбромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-йодсукцинимид, Cl2, Вг2 и I2.
Стадия (y).
Соединения формулы (XIX) можно получить путем обработки соединений формулы (XX) основанием. Типичными основаниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, гидриды металлов и амиды металлов. Предпочтительными основаниями являются алкоксиды металлов, в частности алкоксид натрия, наиболее конкретно трет-бутоксид натрия.
Стадия (z).
Соединения формулы (XX) можно получить путем защиты 1-цианоциклобутанамина с помощью защитных групп Prot и Prot'. Защищенные аминные группы хорошо известны, например, из P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edn. Wiley 2007, p. 696-926. Способы защиты зависят от защитной группы и хорошо известны и описаны в Wuts and Greene. Предпочтительными защитными группами являются амиды и карбаматы.
Схема 4
(bb)
На схеме 4 представлены способы получения соединений формулы (XIIIa), которые представляют собой соединение формулы (XIII), где Prot' представляет собой водород, a Prot представляет собой COR17, где R17 представляет собой метил. Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (aa).
Соединения формулы (XIIIa) можно получить из соединений формулы (IV) путем обработки триалкилалюминием и ацетамидом.
Альтернативно, соединения формулы (XIIIa) можно получить из соединений формулы (IV) и ацетамида в присутствии кислоты Бренстеда, например р-толуолсульфоновой кислоты, и путем осуществления азеотропной дистилляции воды, например, с помощью толуола.
Стадия (bb).
Соединения формулы (XIIIa) также можно получить путем обработки ацетамида гидридом диалкилалюминия с последующей обработкой соединением формулы (IV) и дополнительной обработкой хлорангидридом, таким как ацетилхлорид, ангидридом кислоты, таким как ангидрид уксусной кислоты или ангидрид трифторуксусной кислоты, или сульфонилхлоридом, таким как р-толуолсульфонилхлорид.
- 26 031748
Схема 5
Схема 5.
На схеме 5 представлены способы получения соединений формулы (III), (XIIIb), которые представляют собой соединение формулы (XIII), где Prot' представляет собой водород, a Prot представляет собой COR17, где R17 представляет собой водород, соединений формулы (XXII), соединений формулы (XXIII), соединений формулы (XXIV), соединений формулы (XXV) и соединений формулы (XXIX). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (cc).
Соединения формулы (XIIIb) можно получить путем обработки соединений формулы (XXII) водой и кислотой, такой как лимонная кислота, или водой и основанием, таким как гидроксид натрия.
Стадия (dd).
Соединения формулы (XXII) можно получить путем обработки соединений формулы (XXV) основанием, таким как гидроксид натр ия .
Стадия (ee).
Соединения формулы (XIIIb) также можно получить путем обработки соединений формулы (XXIII) основанием.
Стадия (ff).
Соединения формулы (XXIII) можно получить путем обработки соединений формулы (XXIV) водой и кислотой или основанием.
Стадия (gg).
Соединения формулы (XXIV) можно получить путем обработки соединения формулы (XXII) окислителем, таким как комбинация DMSO и ангидрида трифторуксусной кислоты.
Стадия (hh).
Соединения формулы (III) можно получить путем обработки соединений формулы (XXIV) соединением формулы А-М, где А определен в данном документе для соединения формулы (I), a M представляет собой металл или металлоид: например соединения формулы А-М могут представлять собой без ограничения арильные или гетероарильные реагенты для реакции Гриньяра, арил- или гетероариллитий, галогенид арил- или гетероарилцинка.
Стадия (ii).
Соединения формулы (III) также можно получить путем обработки соединений формулы (XXII) соединениями формулы A-G, где А определен в данном документе для соединения формулы (I), a G представляет собой галоген, перфторсульфонатом или диазониевой солью в присутствии катализатора, такого как палладий(0), и фосфинового лиганда или в присутствии основания, такого как ацетат калия или карбонат цезия.
Стадия (jj).
Соединения формулы (XXV) можно получить путем обработки соединений формулы (XXVI), где В определен в данном документе для соединения формулы (I), а каждый Z может независимо представлять собой галоген, мезилатную, тозилатную или любую другую уходящую группу, толуолсульфонилметил изоцианидом и основанием.
Стадия (kk).
Соединения формулы (XXVI) можно получить путем обработки соединения формулы (XXVII), где В определен в данном документе для соединения формулы (I), а каждый Z может независимо представлять собой галоген, мезилатную, тозилатную или любую другую уходящую группу. Например, если Z представляет собой хлор, соединение формулы (XXVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XXVII) дегидратирующим средством и источником хлора, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, тетрахлорид углерода и трифенилфосфин, оксихлорид фосфора, цианурхлорид, соляная ки
- 27 031748 слота или трихлорид фосфора. Если Z представляет собой мезилат или тозилат, соединение формулы (XXVI) может быть получено путем обработки соединения формулы (XXVII) метансульфонилхлоридом или паратолуолсульфонилхлоридом соответственно.
Стадия (ll).
Соединения формулы (XXVII) можно получить путем обработки соединения формулы (XXVIII), где В определен в данном документе для соединения формулы (I), восстановителем.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что выбор основания, используемого для обработки соединений формулы (XXV), а также природы В в соединении формулы (XXV), равно как и другие выбираемые условия, будут зависеть от того, получают соединение формулы (XXII) или соединение формулы (XXIII). Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что стадии (jj), (dd) и (cc) или (jj), (ff) и (ee) можно выполнять in situ, и что соединения формулы (XXV), (XXII) или (XXIII) могут быть выделены, но что это не обязательно.
Стадия (mm).
Соединения формулы (XIIIb) также можно получить путем обработки соединений формулы (XXIX) кислотой Льюиса, такой как BF3-Et2O, TiCl4, или кислотой Бренстеда, такой как HCl, растворенная в органическом растворителе, или серная кислота. Соединения формулы (XXIX), где В определен в данном документе для соединения формулы (I), могут быть получены путем дегидрирования соединений формулы (ХХХа), которые представляют собой соединение формулы (XXX), где Prot' представляет собой формил, или путем конденсации аниона циклопропилизонитрила с соединением формулы B-CHO, где В определен в данном документе для соединения формулы (I), как описано в Harms, R.; Schoellkopf, U.; Muramatsu, M. Justus Liebigs Ann. Chem. 1978, 1194-201.
Схема 6
(XXXII) (XXXI) (XXXIV) (XXX) (Xlllc)
На схеме 6 представлены способы получения соединений формулы (XXXI), соединений формулы (XXXIV), соединений формулы (XXX) и соединений формулы (XIIIc), где Prot определен в данном документе для соединения формулы (XXXI). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (nn).
Соединения формулы (XIIIc) можно получить путем обработки соединений формулы (XXX) дегидратирующим средством, таким как тионилхлорид или комплекс триоксид серы с пиридином (Py-SO3), в подходящем растворителе или ангидридом уксусной кислоты или ацетилхлоридом в присутствии кислоты Бренстеда, такой как серная кислота или HCl, в органическом растворителе или кислоты Льюиса, такой как BF3-Et2O.
Стадия (оо).
Соединения формулы (XXX) можно получить путем восстановления кетонной группы соединений формулы (XXXIV) с помощью подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия или литий алюминий гидрид.
Стадия (pp).
Соединения формулы (XXXIV) могут быть получены из соединений формулы (XXXI) путем снятия защиты в виде одной группы Prot'. Например, если Prot' представляет собой амид, он может быть удален путем добавления, например, если R17 представляет собой водород, водного раствора гидроксида натрия в конце реакции. Если гидроксид натрия был выбран в качестве основания для циклизации, эту стадию можно выполнять вместе со стадией (qq) в ходе процедуры, проводимой в одном реакционном сосуде. Использование избытка гидроксида натрия обеспечивает то, что незащищенное вещество перед циклизацией далее превращается в соединения формулы (XXXIV).
Стадия (qq).
Соединения формулы (XXXI), где, например, Prot' представляет собой амид, можно получить путем обработки соединений формулы (XXXII), где каждый из LG и LG' независимо выбран из галогена, мезилата, тозилата или любой другой обычной уходящей группы, с помощью (R17CO)2N-M, где R17 представляет собой водород, Q-С^алкил, Cl-C4-галогеналкил, Cl-C4-алкоксилалкил, С2-С4-алкенил, бензил, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R18; где каждый R18 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4-галогеналкил, СгС4-алкокси, СгС4-галогеналкокси, С!-С4-галогеналкилтио или нитро; a-М представляет собой металл или металлоид, такой как, например, без ограничения натрий или калий. Присутствие основания необходимо для циклизации после осуществления замещения, основание может представлять собой, например, без ограничения, основание Бренстеда, такое как карбонатные соли натрия или калия, или гидроксид натрия или калия. Основанием также может быть избыток (R17CO)2N-M.
- 28 031748
Если гидроксид натрия выбран в качестве основания для циклизации, стадию (рр) можно выполнять вместе со стадией (qq) в ходе процедуры, проводимой в одном реакционном сосуде. Использование избытка гидроксида натрия обеспечивает то, что незащищенное вещество перед циклизацией далее превращается в соединения формулы (XXXIV).
Схема 7
(XXXV) в^о (XXXIIa)
На схеме 7 представлены способы получения соединений формулы (XXXIIa), которые представляют собой соединение формулы (XXXII), где LG' представляет собой хлор, a LG представляет собой бром. Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (rr).
Соединения формулы (XXXIIa) можно получить путем обработки кетонов (XXXV), где В определен в данном документе для соединения формулы (I) (полученного, например, посредством ацилирования Фриделя-Крафтса с помощью подходящего ацилхлорида, такого как описанный в [Bream, R.N.; Hulcoop, D.G.; Gooding, S.J.; Watson, S.A.; Blore, С. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2043-2050 или Huang, L.F.; Kim, J.-W.; Bauer, L; Doss, G.J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 469-476], посредством присоединения реактивов Гриньяра к амиду Вайнреба, такому как описанный в [Pablo, О.; Guijarro, D.; Yus, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 9181-9189]), путем обработки молекулярным бромом в присутствии бромистоводородной кислоты-катализатора в уксусной кислоте в подходящем инертном растворителе, таком как галогеналканы. Примеры данной методики бромирования описаны в [Boeckmann, K.; Stroech, K.; Dutzmann, S.; Reinecke, P.; DE3704261A1, Bayer A.-G., Fed. Rep. Ger. 1988; p. 10].
Схема 8
(XXXVIII) (III)
На схеме 8 представлены способы получения соединений формулы (III). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения. Стадия (ss).
Соединения формулы (III) можно получить путем обработки соединений формулы (XXXVIII), где А и В определены в данном документе для соединения формулы (I), основанием. Типичными основа ниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, гидриды металлов и амиды металлов. Предпочтительными основаниями являются алкоксиды металлов, в частности алкоксид натрия, наиболее конкретно трет-бутоксид натрия. Соединения формулы (XXXVIII) можно получить путем ацилирования соединений формулы (XXXVI) ацилирующим средством формулы (XXI) с использованием методики, описанной выше для стадии (i). Соотношение цис- и транс-изомеров соединения формулы (XXXVIII) не имеет значения на этой стадии.
Схема 9
(UU) bZ nh2 ' * Bz \H * ΒΛΝΗ
(IV) (XXXVI) 0^===^ (XXXVII) 0====^ (XIIIa)
На схеме 9 представлен способ получения соединений формулы (XXXVI), соединений формулы (XXXVII) и соединений формулы (XIIIa). Каждый из этих способов является частью настоящего изобретения.
Стадия (vv).
Соединения формулы (XIIIa) можно получить путем обработки соединений формулы (XXXVII) основанием. Типичными основаниями, которые можно использовать для данного превращения, являются алкоксиды металлов, гидриды металлов и амиды металлов. Предпочтительными основаниями являются алкоксиды металлов, в частности алкоксид натрия, наиболее конкретно трет-бутоксид натрия. Соотношение цис- и транс-изомеров соединения формулы (XXXVII) не имеет значения на этой стадии.
Стадия (uu).
Соединения формулы (XXXVII) можно получить путем обработки соединений формулы (XXXVI) ацетилирующим средством, таким как ацетилхлорид или ангидрид уксусной кислоты. Соотношение циси транс-изомеров соединения формулы (XXXVI) не имеет значения на этой стадии.
Смесь цис- и транс-изомеров соединения формулы (XXXVI) обеспечивает смесь цис- и трансизомеров соединения формулы (XXXVII).
- 29 031748
Стадия (tt).
Соединения формулы (XXXVI) можно получить путем обработки соединения формулы (IV) аммиаком и цианидом. Аммиак и цианид можно использовать в форме их солей. Избыток кислоты может быть целесообразным.
Для получения всех дополнительных соединений формулы (I), функционализованных в соответствии с определениями А, В, R1 и R2, существует большое количество подходящих известных стандартных способов, таких как алкилирование, галогенирование, ацилирование, амидирование, оксимирование, окисление и восстановление. Выбор способов получения, которые являются подходящими, зависит от свойств (реакционной способности) заместителей в промежуточных соединениях.
Такие реакции может быть удобно выполнять в растворителе.
Такие реакции может быть удобно выполнять при различных температурах.
Такие реакции может быть удобно выполнять в инертной атмосфере.
Можно осуществлять реакцию реагирующих веществ в присутствии основания. Примерами подходящих оснований являются гидроксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, гидриды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, алкоксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, ацетаты щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов или алкилсилиламиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, алкиламины, алкилендиамины, свободные или N-алкилированные насыщенные или ненасыщенные циклоалкиламины, основные гетероциклы, гидроксиды аммония и карбоциклические амины. Примерами, которые можно упомянуть, являются гидроксид натрия, гидрид натрия, амид натрия, метоксид натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид кальция, триэтиламин, диизопропилэтиламин, триэтилендиамин, циклогексиламин, №циклогексил-Н,№диметиламин, N.N-диэтиланилин. пиридин, 4-(N,Nдиметиламино)пиридин, хинуклидин, N-метилморфолин, гидроксид бензилтриметиламмония и 1,8диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (DBU).
Можно осуществлять реакцию реагирующих веществ друг с другом самих по себе, т.е. без добавления растворителя или разбавителя. В большинстве случаев, однако, предпочтительным является добавление инертного растворителя или разбавителя или их смеси. Если реакцию проводят в присутствии основания, основания, которые применяют в избытке, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин или КН-диэтиланилин, могут также выступать в качестве растворителей или разбавителей.
Реакцию преимущественно проводят в температурном диапазоне от приблизительно -80 до приблизительно 140°C, предпочтительно от приблизительно -30 до приблизительно 100°C, во многих случаях в диапазоне от температуры окружающей среды до приблизительно 80°C.
Соединение формулы (I) могут быть преобразованы известным per se способом в другое соединение формулы (I) замещением одного или нескольких заместителей исходного соединения формулы (I) традиционным путем другим(и) заместителем(ями) согласно настоящему изобретению.
В зависимости от выбора условий реакции и исходных материалов, которые являются подходящими в каждом случае, можно, например, на одной стадии реакции заменить только один заместитель на другой заместитель согласно настоящему изобретению или можно заменить несколько заместителей на другие заместители согласно настоящему изобретению на одной стадии реакции.
Соли соединений формулы (I) могут быть получены известным per se способом. Так, например, соли присоединения кислоты соединений формулы (I) получают путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом, а соли с основаниями получают путем обработки подходящим основанием или подходящим ионообменным реагентом. Соль выбирают в зависимости от ее совместимости с применением соединения, например совместимости с сельскохозяйственным или физиологическим применением.
Соли соединений формулы (I) могут быть преобразованы традиционным способом в свободные соединения I, соли присоединения кислоты, например, путем обработки подходящим основным соединением или подходящим ионообменным реагентом, а соли с основаниями, например, путем обработки подходящей кислотой или подходящим ионообменным реагентом.
Соли соединений формулы (I) можно превращать способом, известным per se, в другие соли соединений формулы (I), соли присоединения кислот, например, в другие соли присоединения кислот, например, путем обработки соли неорганической кислоты, например гидрохлорида, подходящей солью металла и кислоты, такой как соль натрия, бария или серебра, например ацетатом серебра, в подходящем растворителе, в котором неорганическая соль, которая образуется, например хлорид серебра, является нерастворимой и, таким образом, осаждается из реакционной смеси.
В зависимости от процедуры или условий реакции соединения формулы (I), которые обладают солеобразующими свойствами, могут быть получены в свободной форме или в форме солей.
Смеси диастереоизомеров или смеси рацематов соединений формулы (I), в свободной форме или в форме соли, которые могут быть получены в зависимости от того, какие исходные материалы и процеду
- 30 031748 ры были выбраны, могут быть разделены известным способом на чистые диастереомеры или рацематы на основе физико-химических различий компонентов, например, с помощью фракционной кристаллизации, дистилляции и/или хроматографии.
Как рассматривалось, заместители при R3, R4, R5, R6, R10, R11 и R12 могут обеспечивать образование других энантиомеров и диастереоизомеров.
Смеси энантиомеров, такие как рацематы, которые можно получать аналогичным способом, можно разделять на оптические антиподы с помощью известных способов, например с помощью перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью хроматографии на хиральных адсорбентах, например высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с помощью подходящих микроорганизмов, путем расщепления специфичными ферментами, посредством образования соединений включения, например, с использованием хиральных краун-эфиров, где только один энантиомер участвует в образовании комплекса, или посредством преобразования в диастереомерные соли, например, путем осуществления реакции рацемата основного конечного продукта с оптически активной кислотой, такой как карбоновая кислота, например камфорная, винная или яблочная кислота, или сульфоновая кислота, например камфорсульфоновая кислота, и разделения смеси диастереомеров, которая может быть получена таким образом, например, путем фракционной кристаллизации, основываясь на их разной растворимости, с получением диастереомеров, из которых необходимый энантиомер может быть высвобожден под действием подходящих средств, например основных средств.
Чистые диастереомеры или энантиомеры можно получать не только путем разделения подходящих смесей изомеров, но также с помощью общеизвестных способов диастереоселективного или энантиоселективного синтеза, например путем проведения способа согласно настоящему изобретению с исходными материалами с подходящей стереохимической конфигурацией.
N-оксиды могут быть получены путем осуществления реакции соединения формулы (I) с подходящим окислителем, например аддуктом Н2О2/мочевина, в присутствии ангидрида кислоты, например ангидрида трифторуксусной кислоты. Такие типы окисления известны из литературы, например из J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989, или WO00/15615, или С. White, Science, vol. 318, р. 783, 2007.
Может быть целесообразно выделять или синтезировать в каждом случае биологически более эффективный изомер, например энантиомер или диастереоизомер, или смесь изомеров, например смесь энантиомеров или смесь диастереоизомеров, если отдельные компоненты обладают разной биологической активностью.
Соединения формулы (I) и, при необходимости, их таутомеры, в каждом случае в свободной форме или в форме соли, могут быть, если необходимо, также получены в форме гидратов и/или могут включать другие растворители, например, которые могли быть использованы для кристаллизации соединений, присутствующих в твердой форме.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для контроля или уничтожения вредителей, таких как насекомые и/или грибы, которые в сельском хозяйстве встречаются, в частности, на растениях, в особенности на полезных растениях и декоративных растениях, в садоводстве и в лесонасаждениях, или на органах, таких как плоды, цветки, листва, стебли, клубни, семена или корни, таких растений, а в некоторых случаях даже органы растений, которые образуются в более позднее время, остаются защищенными от этих вредителей. Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются для целей предупреждения и/или лечебных целей ценными активными ингредиентами в области контроля вредителей, даже при низких нормах применения, которые могут быть использованы против устойчивых к пестицидам вредителей и грибов, при этом соединения формулы (I) обладают весьма выгодным биоцидным спектром и хорошо переносятся видами теплокровных, рыбами и растениями. Соответственно в настоящем изобретении также представлена пестицидная композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, такие как соединения формулы (I).
Было обнаружено, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают для практических целей весьма благоприятным спектром активностей в отношении защиты животных и полезных растений от поражения и повреждения нематодами. Следовательно, в настоящем изобретении также представлена нематоцидная композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, такие как соединения формулы (I).
Также было обнаружено, что соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению обладают для практических целей весьма благоприятным спектром активностей в отношении защиты животных и полезных растений от поражения и повреждения грибами. Соответственно в настоящем изобретении также представлена фунгицидная композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, такие как соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) особенно полезны для контроля нематод. Таким образом, в следующем аспекте настоящее изобретение также относится к способу контроля повреждения растения и его частей паразитирующими на растении нематодами (эндопаразитными, полуэндопаразитными и эктопаразитными нематодами), в частности паразитирующими на растении нематодами, такими как клубеньковые нематоды, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria и другие виды Meloidogyne; образующие цисты нематоды, Globodera rostochiensis и другие виды Globodera; Het
- 31 031748 erodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii и другие виды Heterodera; галловые нематоды семян, виды Anguina; стеблевые и листовые нематоды, виды Aphelenchoides; жалящие нематоды, Eelonolaimus longicaudatus и другие виды Belonolaimus; нематоды хвойных, Bursaphelenchus xylophilus и другие виды Bursaphelenchus; кольцевые нематоды, виды Criconema, виды Criconemella, виды Criconemoides, виды Mesocriconema; стеблевые и луковичные нематоды, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci и другие виды Ditylenchus; шилоносые нематоды, виды Dolichodorus; спиральные нематоды, Heliocotylenchus multicinctus и другие виды Helicotylenchus; оболочковые и оболочкоподобные нематоды, виды Hemicycliophora и виды Hemicriconemoides; виды Hirshmanniella; ланцетоподобные нематоды, виды Hoploaimus; нематоды ненастоящих корневых наростов, виды Nacobbus; игольчатые нематоды, Longidorus elongatus и другие виды Longidorus; короткотелые нематоды, виды Pratylenchus; ранящие нематоды, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi и другие виды Pratylenchus; роющие нематоды, Radopholus similis и другие виды Radopholus; почковидные нематоды, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis и другие виды Rotylenchus; виды Scutellonema; нематоды щетинистых корнеплодов, Trichodorus primitivus и другие виды Trichodorus, виды Paratrichodorus; карликовые нематоды, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius и другие виды Tylenchorhynchus; цитрусовые нематоды, виды Tylenchulus; ксифинема американская, виды Xiphinema; а также другие паразитирующие на растениях виды нематод, такие как Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp. и Quinisulcius spp.
В частности, нематоды видов Meloidogyne spp., Heterodera spp., Rotylenchus spp. и Pratylenchus spp. можно контролировать с помощью соединений по настоящему изобретению.
Как правило, соединение по настоящему изобретению используют в форме композиции (например, состава), содержащей носитель. Соединение по настоящему изобретению и его композиции можно использовать в различных формах, таких как аэрозольный распылитель, капсульная суспензия, концентрат для образования тумана на холоде, порошок для опудривания, эмульгируемый концентрат, эмульсия масло в воде, эмульсия вода в масле, инкапсулированная гранула, мелкая гранула, текучий концентрат для обработки семян, газ (под давлением), образующий газ продукт, гранула, концентрат для образования тумана в тепле, макрогранула, микрогранула, диспергируемый в масле порошок, смешиваемый с маслом текучий концентрат, смешиваемая с маслом жидкость, паста, палочка для растения, порошок для сухой обработки семян, семена, покрытые пестицидом, растворимый концентрат, растворимый порошок, раствор для обработки семян, суспензионный концентрат (текучий концентрат), жидкость сверхнизкого объема (ulv), суспензия сверхнизкого объема (ulv), диспергируемые в воде гранулы или таблетки, диспергируемый в воде порошок для полусухого протравливания, растворимые в воде гранулы или таблетки, растворимый в воде порошок для обработки семян и смачиваемый порошок.
Состав, как правило, содержит жидкий или твердый носитель и необязательно одно или несколько традиционных вспомогательных средств для составления, которые могут быть твердыми или жидкими вспомогательными средствами, например неэпоксидированные или эпоксидированные растительные масла (например, эпоксидизированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло), противовспениватели, например силиконовое масло, консерванты, глины, неорганические соединения, регуляторы вязкости, поверхностно-активное вещество, связующие вещества и/или вещества для повышения клейкости. Композиция также может дополнительно содержать удобрение, донор микроэлементов или другие препараты, которые влияют на рост растений, а также включают комбинацию, содержащую соединение по настоящему изобретению с одним или несколькими другими биологически активными средствами, такими как бактерициды, фунгициды, нематоциды, активаторы растений, акарициды и инсектициды.
Следовательно, в настоящем изобретении представлена композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и агрономически приемлемый носитель и необязательно одно или несколько традиционных вспомогательных средств для составления.
Композиции получают способом, известным per se, в отсутствии вспомогательных средств, например посредством измельчения, просеивания и/или прессования твердого соединения по настоящему изобретению, и в присутствии по меньшей мере одного вспомогательного средства, например посредством тщательного смешивания и/или измельчения соединения по настоящему изобретению со вспомогательным средством (вспомогательными средствами). В случае твердых соединений по настоящему изобретению измельчение/размалывание соединений осуществляют для обеспечения конкретного размера частиц. Эти способы получения композиций, а также применение соединений по настоящему изобретению для получения этих композиций также являются объектом настоящего изобретения.
Примерами композиций для применения в сельском хозяйстве являются эмульгируемые концентраты, суспензионные концентраты, микроэмульсии, диспергируемые в масле композиции, непосредственно распыляемые или разбавляемые растворы, способные к намазыванию пасты, разбавленные эмульсии, растворимые порошки, диспергируемые порошки, смачиваемые порошки, пылевидные препараты, гранулы или композиции, инкапсулированные в полимерных веществах, которые содержат, по меньшей мере, соединение согласно настоящему изобретению, а тип композиции следует выбирать в соответствии с предполагаемыми целями и преобладающими условиями.
- 32 031748
Примерами подходящих жидких носителей являются негидрогенизированные или частично гидрогенизированные ароматические углеводороды, предпочтительно фракции С8-С12-алкилбензолов, такие как ксилоловые смеси, алкилированные нафталины или тетрагидронафталин, алифатические или циклоалифатические углеводороды, такие как парафины или циклогексан, спирты, такие как этанол, пропанол или бутанол, гликоли и их эфиры и сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, дипропиленгликолевый эфир, этиленгликоль или этиленгликолевый монометиловый эфир или этиленгликолевый моноэтиловый эфир, кетоны, такие как циклогексанон, изофорон или диацетоновый спирт, сильно полярные растворители, такие как №метилпирролид-2-он, диметилсульфоксид или N.N-диметилформамид. вода, неэпоксидированные или эпоксидированные растительные масла, такие как неэпоксидированные или эпоксидированные рапсовое, касторовое, кокосовое или соевое масла, и силиконовые масла.
Примерами твердых носителей, которые используют, например, для пылевидных препаратов и диспергируемых порошков, являются, как правило, измельченные природные минералы, такие как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или аттапульгит. Для улучшения физических свойств также возможно добавление высокодисперсных кремнеземов или высокодисперсных абсорбционных полимеров. Подходящими абсорбционными носителями в виде частиц для гранул являются носители пористого типа, такие как пемза, кирпичная крошка, сепиолит или бентонит, а подходящими несорбционными материалами-носителями являются кальцит или песок. Кроме того, можно применять множество гранулированных материалов неорганической или органической природы, в частности доломит или истолченные растительные остатки.
Подходящими поверхностно-активными соединениями, в зависимости от типа активного ингредиента, подлежащего включению в состав, являются неионогенные, катионные и/или анионные поверхностно-активные вещества или смеси поверхностно-активных веществ, которые обладают хорошими свойствами эмульгирования, диспергирования и смачивания. Поверхностно-активные вещества, упомянутые ниже, следует рассматривать только в качестве примеров; множество дополнительных поверхностноактивных веществ, которые традиционно применяются в области, связанной с составлением, и являются подходящими согласно настоящему изобретению, описаны в соответствующей литературе.
Подходящими неионогенными поверхностно-активными веществами главным образом являются полигликольэфирные производные алифатических или циклоалифатических спиртов, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот или алкилфенолов, которые могут содержать от примерно 3 до примерно 30 гликольэфирных групп и от примерно 8 до примерно 20 атомов углерода в (цикло)алифатическом углеводородном радикале или от примерно 6 до примерно 18 атомов углерода в алкильном фрагменте алкилфенолов. Подходящими также являются водорастворимые аддукты полиэтиленоксида с полипропиленгликолем, этилендиаминополипропиленгликолем или алкилпропиленгликолем с от 1 до приблизительно 10 атомами углерода в алкильной цепи и от приблизительно 20 до приблизительно 250 этиленгликольэфирными группами и от приблизительно 10 до приблизительно 100 полипропиленгликольэфирными группами. В норме, вышеупомянутые соединения содержат от 1 до приблизительно 5 этиленгликолевых звеньев на пропиленгликолевое звено. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются нонилфеноксиполиэтоксиэтанол, полигликолевый эфир касторового масла, аддукты полипропиленгликоля/полиэтиленоксида, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль или октилфеноксиполиэтоксиэтанол. Также подходящими являются сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, такие как полиоксиэтиленсорбитантриолеат.
Катионные поверхностно-активные вещества представляют собой, главным образом, соли четвертичного аммония, которые в основном имеют в качестве заместителей по меньшей мере один алкильный радикал с от приблизительно 8 до приблизительно 22 атомами C и в качестве дополнительных заместителей (негалогенированных или галогенированных) низшие алкильные, или гидроксиалкильные, или бензильные радикалы. Соли предпочтительно находятся в форме галогенидов, метилсульфатов или этилсульфатов. Примерами являются хлорид стеарилтриметиламмония и бромид бензил-бис-(2хлорэтил)этиламмония.
Примерами подходящих анионных поверхностно-активных веществ являются водорастворимые мыла или водорастворимые синтетические поверхностно-активные соединения. Примерами подходящих мыл являются соли щелочных, щелочно-земельных металлов или (незамещенного или замещенного) аммония и жирных кислот с от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомами C, такие как натриевые или калиевые соли олеиновой или стеариновой кислоты, или смесей природных жирных кислот, которые можно получить, например, из кокосового или таллового масла; нужно также упомянуть метилтаураты жирных кислот. Однако чаще применяют синтетические поверхностно-активные вещества, в частности сульфонаты жирных кислот, сульфаты жирных кислот, сульфированные производные бензимидазола или алкиларилсульфонаты. Как правило, сульфонаты жирных кислот и сульфаты жирных кислот присутствуют в виде солей щелочных, щелочно-земельных металлов или (замещенного или незамещенного) аммония, и они в основном имеют алкильный радикал с от приблизительно 8 до приблизительно 22 атомами C, также следует понимать, что алкил включает алкильный фрагмент ацильных радикалов; примерами, которые можно упомянуть, являются натриевые или кальциевые соли лигносульфоновой кислоты, сложного эфира додецилсерной кислоты или смеси сульфатов жирных спиртов, полученной из природ
- 33 031748 ных жирных кислот. Эта группа также включает соли сложных эфиров серной кислоты и сульфоновых кислот с аддуктами жирного спирта/этиленоксида. Сульфированные бензимидазольные производные предпочтительно содержат 2 сульфонильные группы и радикал жирной кислоты, содержащий от приблизительно 8 до приблизительно 22 атомов C. Примерами алкиларилсульфонатов являются натриевые, кальциевые или триэтаноламмонийные соли децилбензолсульфоновой кислоты, дибутилнафталинсульфоновой кислоты или продукта конденсации нафталинсульфоновой кислоты/формальдегида. Кроме того, также возможными являются подходящие фосфаты, такие как соли сложного эфира фосфорной кислоты с аддуктом пара-нонилфенола/(4-14)этиленоксида, или фосфолипиды.
Как правило, композиции содержат 0,1-99%, в частности 0,1-95%, соединения согласно настоящему изобретению и 1-99,9%, в частности 5-99,9%, по меньшей мере одного твердого или жидкого носителя, это обычно возможно, если 0-25%, в частности 0,1-20%, композиции составляют поверхностно-активные вещества (% в каждом случае означает весовой процент). Поскольку концентрированные композиции обычно являются предпочтительными для коммерческих товаров, конечный потребитель, как правило, применяет разбавленные композиции, которые имеют существенно более низкие концентрации активного ингредиента.
Примерами типов состава для нанесения на листву для предварительно смешанных композиций являются следующие:
GR: гранулы.
WP: смачиваемые порошки,
WG: диспергируемые в воде гранулы (порошки),
SG: растворимые в воде гранулы,
SL: растворимые концентраты,
ЕС: эмульгируемый концентрат,
EW: эмульсии, масло в воде,
ME: микроэмульсия,
SC: водный суспензионный концентрат,
CS: водная капсульная суспензия,
OD: суспензионный концентрат на основе масла и
SE: водная суспо-эмульсия.
При этом примерами типов составов для обработки семян для предварительно смешанных композиций являются следующие:
WS: смачиваемые порошки для полусухой обработки семян,
LS: раствор для обработки семян,
ES: эмульсии для обработки семян,
FS: суспензионный концентрат для обработки семян,
WG: диспергируемые в воде гранулы и
CS: водная капсульная суспензия.
Примерами типов состава, подходящих для смешиваемых в баке композиций, являются растворы, разбавленные эмульсии, суспензии или их смесь и пылевидные препараты.
Как и природу составов, способы применения, такие как внекорневое, пропитывание, опрыскивание, распыление, опудривание, разбрасывание, нанесение покрытия или полив, выбирают в соответствии с предполагаемыми целями и преобладающими условиями.
Смешиваемые в баке композиции обычно получают путем разбавления растворителем (например, водой) одной или нескольких предварительно смешанных композиций, содержащих различные пестициды и, необязательно, дополнительные вспомогательные средства.
Подходящие носители и добавки могут быть твердыми или жидкими и представляют собой вещества, обычно используемые в технологии составления, например природные или регенерированные минеральные вещества, растворители, диспергирующие средства, смачивающие средства, вещества для повышения клейкости, связующие вещества или удобрения.
Как правило, смешиваемый в баке состав для внекорневого или почвенного применения содержит 0,1-20%, в частности 0,1-15%, необходимых ингредиентов и 99,9-80%, в частности 99,9-85%, твердых или жидких вспомогательных средств (в том числе, например, растворитель, такой как вода), при этом вспомогательные средства могут представлять собой поверхностно-активное вещество в количестве 020%, в частности 0,1-15%, по количеству состава баковой смеси.
Как правило, предварительно смешанный состав для внекорневого применения содержит 0,1-99,9%, в частности 1-95%, необходимых ингредиентов и 99,9-0,1%, в частности 99-5%, твердой или жидкой добавки (в том числе, например, растворителя, такого как вода), при этом вспомогательные средства могут представлять собой поверхностно-активное вещество в количестве 0-50%, в частности 0,5-40%, по количеству предварительно смешанного состава.
Обычно смешиваемый в баке состав для применения для обработки семян содержит 0,25-80%, в частности 1-75%, необходимых ингредиентов и 99,75-20%, в частности 99-25%, твердых или жидких вспомогательных средств (в том числе, например, растворитель, такой как вода), при этом вспомогательные
- 34 031748 средства могут представлять собой поверхностно-активное вещество в количестве 0-40%, в частности 0,5-30%, по количеству состава баковой смеси.
Как правило, предварительно смешанный состав для применения для обработки семян содержит 0,5-99,9%, в частности 1-95%, необходимых ингредиентов и 99,5-0,1%, в частности 99-5%, твердой или жидкой добавки (в том числе, например, растворителя, такого как вода), при этом вспомогательные средства могут представлять собой поверхностно-активное вещество в количестве 0-50%, в частности 0,540%, по количеству предварительно смешанного состава.
Тогда как коммерческие продукты предпочтительно будут составлены в виде концентратов (например, предварительно смешанной композиции (состава)), конечный пользователь обычно будет использовать разбавленные составы (например, смешиваемую в баке композицию).
Предпочтительными предварительно смешанными составами для обработки семян являются водные суспензионные концентраты. Состав может быть нанесен на семена с использованием традиционных методик обработки и устройств, таких как методики псевдоожиженного слоя, метод валковой мельницы, ротостатические протравливатели семян и барабаны для нанесения покрытий. Также можно использовать другие способы, такие как фонтанирующие слои. Перед покрытием семена могут быть предварительно разделены по размерам. После покрытия семена, как правило, сушат, а затем переносят в сортирующую по размеру машину для сортировки по размеру. Такие процедуры известны в уровне техники. Соединения по настоящему изобретению особенно подходят для использования при применении для обработки почвы и семян.
Как правило, предварительно смешанные композиции по настоящему изобретению содержат 0,599,9, в частности 1-95, преимущественно 1-50 мас.% необходимых ингредиентов, и 99,5-0,1, в частности 99-5 мас.% твердой или жидкой добавки (в том числе, например, растворителя, такого как вода), при этом вспомогательные средства (или добавка) могут представлять собой поверхностно-активное вещество в количестве 0-50, в частности 0,5-40 мас.%, относительно массы предварительно смешанного состава.
Соединение формулы (I) согласно предпочтительному варианту осуществления, независимо от любых других вариантов осуществления, находится в форме композиции для обработки (или защитной композиции) материала для размножения растений, где указанная защитная композиция для материала для размножения растений дополнительно содержит окрашивающее средство. Защитная композиция для материала для размножения растений может также включать по меньшей мере один полимер из водорастворимых и диспергируемых в воде пленкообразующих полимеров, которые улучшают прилипание активных ингредиентов к обрабатываемому материалу для размножения растений, при этом данный полимер обычно имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере от 10000 до примерно 100000.
Примерами способов применения соединений по настоящему изобретению и их композиций, которые являются способами контроля вредителей в сельском хозяйстве, являются опрыскивание, распыление, опудривание, нанесение кистью, протравливание, разбрасывание или полив, их следует выбирать так, чтобы они подходили для предполагаемых целей в преобладающих условиях.
Одним из способов применения в сельском хозяйстве является применение в отношении листвы растений (внекорневое применение), при этом можно выбрать частоту и норму применения в соответствии с опасностью заражения рассматриваемым вредителем/грибом. В качестве альтернативы, активный ингредиент может достигать растений через корневую систему (системное действие) при применении соединения в отношении места произрастания растений, например, путем применения жидкой композиции соединения в отношении почвы (путем смачивания) или путем применения твердой формы соединения в форме гранул в отношении почвы (почвенное применение). В случае растений риса-падди такие гранулы можно отмеривать в затапливаемое поле риса-падди. Применение соединений по настоящему изобретению в отношении почвы является предпочтительным способом применения.
Типичные нормы применения на 1 га, как правило, составляют 1-2000 г активного ингредиента на 1 га, в частности 10-1000 г/га, предпочтительно 10-600 г/га, например 50-300 г/га.
Соединения по настоящему изобретению и их композиции также являются подходящими для защиты материала для размножения растений, например семян, таких как плод, клубни или косточки, или саженцев, от вредителей вышеупомянутого типа. Материал для размножения можно обрабатывать соединением перед посадкой, например семена можно обрабатывать перед посевом. В качестве альтернативы, соединение можно применять в отношении семян, представляющих собой косточки, (нанесение покрытия) либо с помощью замачивания косточек в жидкой композиции, либо с помощью нанесения слоя твердой композиции. Также возможно применять композиции при посадке материала для размножения в отношении места применения, например борозды для семян во время рядового сева. Данные способы обработки материала для размножения растений и обработанный таким образом материал для размножения растений являются дополнительными объектами настоящего изобретения. Типичные нормы обработки будут зависеть от растения и вредителя/грибов, подлежащих контролю, и, как правило, они составляют от 1 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 5 до 150 г на 100 кг семян, например от 10 до 100 г на 100 кг семян. Применение соединений по настоящему изобретению в отношении семян является предпочтительным способом применения.
- 35 031748
Термин семя охватывает семена и вегетативные части растения всех видов, в том числе без ограничения истинные семена, кусочки семян, корневые побеги, зерно злаковых, луковицы, плод, клубни, зерна, ризомы, черенки, нарезанные побеги и т.п., и согласно предпочтительному варианту осуществления означает истинные семена.
Настоящее изобретение также предусматривает семена, покрытые или обработанные соединением формулы (I) или содержащие таковое. Термин покрытый или обработанный и/или содержащий обычно означает, что активный ингредиент находится на большей части поверхности семени во время применения, хотя большая или меньшая часть ингредиента может проникать в семенной материал в зависимости от способа применения. При высаживании(пересаживании) указанного семенного продукта он может абсорбировать активный ингредиент. Согласно одному варианту осуществления в настоящем изобретении представлен материал для размножения растений с прилипшим к нему соединением формулы (I). Кроме того, в настоящем документе представлен содержащий композицию материал для размножения растений, обработанный соединением формулы (I).
Обработка семян предусматривает все подходящие методики обработки семян, известные в уровне техники, такие как протравливание семян, покрытие семян, опудривание семян, замачивание семян и гранулирование семян. Применение соединения формулы (I) для обработки семян, которое является предпочтительным способом применения, можно осуществлять с помощью любых известных способов, таких как опрыскивание, или с помощью опудривания семян перед посевом или во время посева/посадки семян.
Приемлемыми целевыми растениями, в частности, являются зерновые, такие как пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, маис или сорго; свекла, такая как сахарная или кормовая свекла; плодовые, например семечковые, косточковые или ягоды, такие как яблони, груши, сливы, персики, виды миндаля, вишни или ягоды, например клубника, малина или ежевика; бобовые растения, такие как бобы, чечевица, горох или соя; масличные растения, такие как масличный рапс, горчица, мак, маслина, подсолнечник, кокосовая пальма, клещевина, какао или арахис; тыквенные, такие как тыква, огурец или дыни; волокнистые растения, такие как хлопчатник, лен, конопля или джут; цитрусовые, такие как апельсин, лимон, грейпфрут или мандарин; овощи, такие как шпинат, латук, спаржа, капуста, морковь, лук, томат, картофель или болгарский перец; Lauraceae, такие как авокадо, Cinnamonium или камфора; а также табак, орехи, кофе, баклажаны, сахарный тростник, чай, перец, виноград, хмель, подорожниковые, каучуконосные растения и декоративные растения (такие как цветковые и газонные или дерновые).
Согласно одному варианту осуществления растение выбрано из зерновых, кукурузы, сои, риса, сахарного тростника, овощей и масличных растений.
Термин растение понимают как также включающий растения, трансформированные путем применения технологий рекомбинантных ДНК таким образом, что они стали способными синтезировать один или несколько токсинов селективного действия, таких как известные, например, у токсинообразующих бактерий, в особенности таковых из рода Bacillus, а также растения, которые были подвергнуты селекции или гибридизированы таким образом, что они сохранили и/или приобрели необходимый признак, такой как устойчивость к насекомым, грибам и /или нематодам.
Токсины, которые могут экспрессироваться такими трансгенными растениями, включают, например, инсектицидные белки из Bacillus cereus или Bacillus popilliae; или инсектицидные белки из Bacillus thuringiensis, такие как 8-эндотоксины, например Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Оу3А, Cry3Bb1 или Оу9С, или вегетативные инсектицидные белки (Vip), например Vip1, Vip2, Vip3 или Vip3A; или инсектицидные белки бактерий, колонизирующих нематод, например Photorhabdus spp. или Xenorhabdus spp., таких как Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; токсины, продуцируемые животными, такие как токсины скорпионов, токсины паукообразных, токсины ос и другие специфические по отношению к насекомым нейротоксины; токсины, продуцируемые грибами, такие как токсины Streptomycetes, растительные лектины, такие как лектины гороха, лектины ячменя или лектины подснежника; агглютинины; ингибиторы протеиназы, такие как ингибиторы трипсина, ингибиторы серинпротеазы, пататин, цистатин, ингибиторы папаина; белки, инактивирующие рибосому (RIP), такие как рицин, RIP маиса, абрин, люффин, сапорин или бриодин; ферменты метаболизма стероидов, такие как 3гидроксистероидоксидаза, экдистероид-UDP-гликозилтрансфераза, холестеролоксидазы, ингибиторы экдизона, HMG-COA-редуктаза, блокаторы ионных каналов, такие как блокаторы натриевых или кальциевых каналов, эстераза ювенильного гормона, рецепторы диуретических гормонов, стильбенсинтаза, дибензилсинтаза, хитиназы и глюканазы.
В контексте настоящего изобретения под 8-эндотоксинами, например Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Оу3А, Cry3Bb1 или Cry9Q или вегетативными инсектицидными белками (Vip), например Vip1, Vip2, Vip3 или Vip3A, определенно следует понимать также гибридные токсины, усеченные токсины и модифицированные токсины. Гибридные токсины получают рекомбинантным способом с помощью новой комбинации различных доменов таких белков (см., например, WO02/15701). Известны усеченные токсины, например усеченный Cry1Ab. В случае модифицированных токсинов замещена одна или несколько аминокислот токсина, встречающегося в природе. При таких аминокислотных заменах в токсин предпочтительно вводят не встречающиеся в природном токсине последовательности, распозна
- 36 031748 ваемые протеазами, так, например, в случае Cry3A055 в токсин СгуЗА вводят последовательность, распознаваемую катепсином G (см. WO03/018810).
Примеры таких токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, раскрыты, например, в ЕР-А-0374753, WO93/07278, WO95/34656, ЕР-А-0427529, ЕР-А-451878 и WO03/052073.
Способы получения таких трансгенных растений в общем известны специалисту в данной области и описаны, например, в публикациях, указанных выше. Дезоксирибонуклеиновые кислоты Cry1-типа и их получение известны, например, из WO95/34656, ЕР-А-0367474, ЕР-А-0401979 и WO90/13651.
Токсин, содержащийся в трансгенных растениях, придает растениям выносливость к вредным насекомым. Такие насекомые могут относиться к любой таксономической группе насекомых, но особенно часто встречаются среди жуков (Coleoptera), двукрылых насекомых (Diptera) и бабочек (Lepidoptera).
Трансгенные растения, содержащие один или несколько генов, которые кодируют устойчивость к насекомым и экспрессируют один или несколько токсинов, известны, и некоторые из них коммерчески доступны. Примерами таких растений являются YieldGard® (сорт маиса, экспрессирующий токсин Cry1Ab); YieldGard Rootworm® (сорт маиса, экспрессирующий токсин Cry3Bb1); YieldGard Plus® (сорт маиса, экспрессирующий токсин Cry1Ab и токсин Cry3Bb1); Starlink® (сорт маиса, экспрессирующий токсин Cry9G); Herculex I® (сорт маиса, экспрессирующий токсин Cry1Fa2 и фермент фосфинотрицин N-ацетилтрансферазу (PAT) с достижением выносливости к гербициду глуфосинат аммония); NuCOTN 33B® (сорт хлопчатника, экспрессирующий токсин Cry1Ac); Bollgard I® (сорт хлопчатника, экспрессирующий токсин Оу1Ас); Bollgard II® (сорт хлопчатника, экспрессирующий токсин Cry1Aс и токсин Cry2Ab); VipCot® (сорт хлопчатника, экспрессирующий токсин Vip3A и токсин Cry1Ab); NewLeaf® (сорт картофеля, экспрессирующий токсин Оу3А); NatureGard® Agrisure® GT Advantage (GA21 с признаком выносливости к глифосату), Agrisure® CB Advantage (Bt11 с признаком устойчивости к кукурузному мотыльку (СВ)) и Protecta®.
Дополнительными примерами таких трансгенных растений являются следующие.
1. Маис Bt11 от Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 Сен-Совер, Франция, регистрационный номер C/FR/96/05/10. Генетически модифицированный Zea mays, которому придали устойчивость к поражению мотыльком кукурузным (Ostrinia nubilalis и Sesamia nonagrioides) в результате трансгенной экспрессии усеченного токсина Cry1Ab. Маис Bt11 также экспрессирует фермент PAT трансгенным путем с достижением выносливости к гербициду глюфосинату аммония.
2. Маис Bt176 от Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 Сен-Совер, Франция, регистрационный номер C/FR/96/05/10. Генетически модифицированный Zea mays, которому придали устойчивость к поражению огневкой кукурузной (Ostrinia nubilalis и Sesamia nonagrioides) в результате трансгенной экспрессии токсина Cry1Ab. Маис Bt176 также экспрессирует фермент PAT трансгенным путем с достижением выносливости к гербициду глюфосинату аммония.
3. Маис MIR604 от Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 Сен-Совер, Франция, регистрационный номер C/FR/96/05/10. Маис, которому придали устойчивость к насекомым в результате трансгенной экспрессии модифицированного токсина Оу3А. Этот токсин представляет собой Оу3А055, модифицированный путем вставки последовательности, распознаваемой протеазой катепсином G. Получение таких трансгенных растений маиса описано в WO03/018810.
4. Маис MON 863 от Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Belgium, регистрационный номер C/DE/02/9. MON 863 экспрессирует токсин Cry3Bb1 и обладает устойчивостью к некоторым насекомым из отряда Coleoptera.
5. Хлопчатник IPC 531 от Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Брюссель, Бельгия, регистрационный номер C/ES/96/02.
6. Маис 1507 от Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Брюссель, Бельгия, регистрационный номер C/NL/00/10. Генетически модифицированный маис для экспрессии белка Cry1F для достижения устойчивости к некоторым насекомым отряда Lepidoptera и белка PAT для достижения выносливости к гербициду глюфосинату аммония.
7. Маис NK603xMON 810 от Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Брюссель, Бельгия, регистрационный номер C/GB/02/M3/03. Включает сорта гибридного маиса, традиционно выведенные путем скрещивания генетически модифицированных сортов NK603 и MON 810. Маис NK603xMON 810 трансгенным путем экспрессирует белок СР4 EPSPS, полученный из Agrobacterium sp. штамма СР4, который придает выносливость к гербициду Roundup® (содержит глифосат), а также токсин Cry1Ab, полученный из Bacillus thuringiensis, подвид kurstaki, который обеспечивает выносливость к некоторым представителям отряда Lepidoptera, включая мотылька кукурузного.
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными для контроля нематод, насекомых, акарид-вредителей и/или патогенных грибов, поражающих сельскохозяйственные растения, как выращиваемые, так и собранные, при применении отдельно, также их можно использовать в комбинации с другими биологически активными средствами, используемыми в сельском хозяйстве, такими как один или несколько нематоцидов, инсектицидов, акарицидов, фунгицидов, бактерицидов, активатор растений,
- 37 031748 моллюскоцид и феромоны (либо химические, либо биологические). Смешивание соединений по настоящему изобретению или их композиций в применяемую форму в качестве пестицидов с другими пестицидами часто дает более широкий спектр пестицидного действия. Например, соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно эффективно использовать в сочетании или в комбинации с пиретроидами, неоникотиноидами, макролидами, диамидами, фосфатами, карбаматами, циклодиенами, формамидинами, соединениями фенололова, хлорированными углеводородами, бензоилфенилмочевинами, пирролами и т.п.
Активность композиций согласно настоящему изобретению можно значительно расширить и адаптировать для преобладающих условий путем добавления, например, одного или нескольких инсектицидно, акарицидно, нематоцидно и/или фунгицидно активных средств. Комбинации соединений формулы (I) с другими инсектицидно, акарицидно, нематоцидно и/или фунгицидно активными средствами также могут обладать дополнительными неожиданными преимуществами, которые также могут быть описаны в более широком смысле как синергическая активность. Например, можно контролировать лучшую выносливость у растений, пониженную фитотоксичность, вредителей или грибы на разных стадиях их развития или лучшие характеристики при их получении, например при измельчении или смешивании, при их хранении или при их использовании.
Следующий перечень пестицидов, вместе с которыми можно использовать соединения согласно настоящему изобретению, предназначен для иллюстрации возможных комбинаций в качестве примера.
Следующие комбинации соединений формулы (I) с другими активными соединениями являются предпочтительными (сокращение ТХ означает соединение формулы (I), предпочтительно соединение, выбранное из соединений, описанных в табл. 1-56, показанных выше, и более предпочтительно табл. 60 и 61, показанных ниже, еще более предпочтительно соединение, выбранное из
60.1,60.2, 60.3, 60.4, 60.5, 60.6,
60.7, 60.8, 60.9, 60.10, 60.11,60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19,
60.20, 60.21,60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.30, 60.31,60.32,
60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.38, 60.39, 60.40, 60.42, 60.43, 60.44, 60.45, 60.46,
60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51,60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.58,
60.59, 60.60, 60.61, 60.62, 60.63, 60.64, 60.65, 60.66, 60.67, 60.68, 60.69, 60.70,
60.71,60.72, 60.73, 60.74, 60.75, 60.78, 60.79, 60.86, 60.88, 60.89, 60.90, 60.93,
60.94, 60.95, 60.96, 60.97, 60.98, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108,
60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.114, 60.116, 60.122, 60.123, 60.125,
60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131,60.132, 60.133, 60.134, 60.135,
60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.148,
60.149, 60.151,60.155, 60.163, 60.165, 60.166, 60.167, 60.168, 60.169, 60.171,
60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181,60.182, 60.183, 60.184,
60.185, 60.186, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191,60.192, 60.193, 60.194, 60.195,
60.199, 60.203, 60.204, 60.214, 60.219, 60.229, 60.233, 60.234, 60.235, 60.236,
60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241,60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246,
61.1,61.2, 61.3, 61.4, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.11,61.14, 61.15, 61.16,
61.17, 61.18, 61.20, 61.21,61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.32, 61.36, 61.38,
61.41,61.44, 61.46, 61.47, 61.48, 61.49, 61.52, 61.53, 61.54, 61.55, 61.56, 61.58,
61.59, 61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.67, 61.68, 61.69, 61.70, 61.72, 61.73,
61.74, 61.76, 61.77, 61.79, 61.81,61.83, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89,
61.90, 61.91,61.92, 61.93, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.100, 61.101,
61.102, 61.103, 61.104, 61.106, 61.108, 61.109, 61.110, 61.113, 61.114, 61.116,
61.117, 61.118, 61.119, 61.121,61.122, 61.124, 61.125, 61.126, 61.127, 61.129,
61.131,61.133, 61.136, 61.137, 61.140, 61.141,61.143, 61.144, 61.146, 61.151,
61.154, 61.155, 61.156, 61.158, 61.159, 61.162, 61.167, 61.172, 61.173, 61.174,
61.175 и 61.176):
добавка, выбранная из группы веществ, включающей нефтяные масла (альтернативное название) (628) + ТХ, акарицид, выбранный из группы веществ, включающей 1,1-бис-(4-хлорфенил)-2этоксиэтанол (название по IUPAC) (910) + ТХ, 2,4-дихлорфенилбензолсульфонат (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1059) + ТХ, 2-фтор-№метил-№1-нафтилацетамид (название по IUPAC) (1295) + ТХ, 4-хлорфенилфенилсульфон (название по IUPAC) (981) + ТХ, абамектин (1) + ТХ, ацеквиноцил (3) + ТХ, ацетопрол [CCN] + ТХ, акринатрин (9) + ТХ, альдикарб (16) + ТХ, альдоксикарб (863) + ТХ, альфа-циперметрин (202) + ТХ, амидитион (870) + ТХ, амидофлумет [CCN] + ТХ, амидотиоат (872) + ТХ, амитон (875) + ТХ, амитона гидрооксалат (875) + ТХ, амитраз (24) + ТХ, арамит (881) +
- 38 031748
ТХ, оксид мышьяка (882) + ТХ, AVI 382 (код соединения) + ТХ, AZ 60541 (код соединения) + ТХ, азинфос-этил (44) + ТХ, азинфос-метил (45) + ТХ, азобензол (название по IUPAC) (888) + ТХ, азоциклотин (46) + ТХ, азотоат (889) + ТХ, беномил (62) + ТХ, беноксафос (альтернативное название) [CCN] + ТХ, бензоксимат (71) + ТХ, бензилбензоат (название по IUPAC) [CCN] + ТХ, бифеназат (74) + ТХ, бифентрин (76) + ТХ, бинапакрил (907) + ТХ, брофенвалерат (альтернативное название) + ТХ, бромоциклен (918) + ТХ, бромофос (920) + ТХ, бромофос-этил (921) + ТХ, бромопропилат (94) + ТХ, бупрофезин (99) + ТХ, бутокарбоксим (103) + ТХ, бутоксикарбоксим (104) + ТХ, бутилпиридабен (альтернативное название) + ТХ, полисульфид кальция (название по IUPAC) (111) + ТХ, камфехлор (941) + ТХ, карбанолат (943) + ТХ, карбарил (115) + ТХ, карбофуран (118) + ТХ, карбофенотион (947) + ТХ, CGA 50'439 (код разработки) (125) + ТХ, хинометионат (126) + ТХ, хлорбензид (959) + ТХ, хлордимеформ (964) + ТХ, хлордмеформа гидрохлорид (964) + ТХ, хлорфенапир (130) + ТХ, хлорфенетол (968) + ТХ, хлорфенсон (970) + ТХ, хлорфенсульфид (971) + ТХ, хлорфенвинфос (131) + ТХ, хлоробензилат (975) + ТХ, хлоромебуформ (977) + ТХ, хлорометиурон (978) + ТХ, хлоропропилат (995) + ТХ, хлорпирифос (145) + ТХ, хлорпирифос-метил (146) + ТХ, хлортиофос (994) + ТХ, цинерин I (696) + ТХ, цинерин II (696) + ТХ, цинерины (696) + ТХ, клофентезин (158) + ТХ, клосантел (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кумафос (174) + ТХ, кротамитон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кротоксифос (1010) + ТХ, куфранеб (1013) + ТХ, циантоат (1020) + ТХ, цифлуметофен (Регистрационный № CAS: 400882-07-7) + ТХ, цигалотрин (196) + ТХ, цигексатин (199) + ТХ, циперметрин (201) + ТХ, DCPM (1032) + ТХ, DDT (219) + ТХ, демефион (1037) + ТХ, демефион-0 (1037) + ТХ, демефион-S (1037) + ТХ, деметон (1038) + ТХ, деметонметил (224) + ТХ, деметон-0 (1038) + ТХ, деметон-О-метил (224) + ТХ, деметон-S (1038) + ТХ, деметонS-метил (224) + ТХ, деметон^-метилсульфон (1039) + ТХ, диафентиурон (226) + ТХ, диалифос (1042) + ТХ, диазинон (227) + ТХ, дихлофлуанид (230) + ТХ, дихлорвос (236) + ТХ, диклифос (альтернативное название) + ТХ, дикофол (242) + ТХ, дикротофос (243) + ТХ, диенохлор (1071) + ТХ, димефокс (1081) + ТХ, диметоат (262) + ТХ, динактин (альтернативное название) (653) + ТХ, динекс (1089) + ТХ, динексдиклексин (1089) + ТХ, динобутон (269) + ТХ, динокап (270) + ТХ, динокап-4 [CCN] + ТХ, динокап-6 [CCN] + ТХ, диноктон (1090) + ТХ, динопентон (1092) + ТХ, диносульфон (1097) + ТХ, динотербон (1098) + ТХ, диоксатион (1102) + ТХ, дифенилсульфон (название по IUPAC) (1103) + ТХ, дисульфирам (альтернативное название) [CCN] + ТХ, дисульфотон (278) + ТХ, DNOC (282) + ТХ, дофенапин (1113) + ТХ, дорамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, эндосульфан (294) + ТХ, эндотион (1121) + ТХ, EPN (297) + ТХ, эприномектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, этион (309) + ТХ, этоат-метил (1134) + ТХ, этоксазол (320) + ТХ, этримфос (1142) + ТХ, феназафлор (1147) + ТХ, феназаквин (328) + ТХ, фенбутатина оксид (330) + ТХ, фенотиокарб (337) + ТХ, фенпропатрин (342) + ТХ, фенпирад (альтернативное название) + ТХ, фенпироксимат (345) + ТХ, фензон (1157) + ТХ, фентрифанил (1161) + ТХ, фенвалерат (349) + ТХ, фипронил (354) + ТХ, флуакрипирим (360) + ТХ, флуазурон (1166) + ТХ, флубензимин (1167) + ТХ, флуциклоксурон (366) + ТХ, флуцитринат (367) + ТХ, флуенетил (1169) + ТХ, флуфеноксурон (370) + ТХ, флуметрин (372) + ТХ, флуорбензид (1174) + ТХ, флювалинат (1184) + ТХ, FMC 1137 (код разработки) (1185) + ТХ, форметанат (405) + ТХ, форметаната гидрохлорид (405) + ТХ, формотион (1192) + ТХ, формпаранат (1193) + ТХ, гамма-НСН (430) + ТХ, глиодин (1205) + ТХ, галфенпрокс (424) + ТХ, гептенофос (432) + ТХ, гексадецилциклопропанкарбоксилат (название по
IUPAC/Химической реферативной службе) (1216) + ТХ, гекситиазокс (441) + ТХ, метилйодид (название по IUPAC) (542) + ТХ, изокарбофос (альтернативное название) (473) + ТХ, изопропил-О(метоксиаминотиофосфорил)салицилат (название по IUPAC) (473) + ТХ, ивермектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, жасмолин I (696) + ТХ, жасмолин II (696) + ТХ, йодофенфос (1248) + ТХ, линдан (430) + ТХ, люфенурон (490) + ТХ, малатион (492) + ТХ, малонобен (1254) + ТХ, мекарбам (502) + ТХ, мефосфолан (1261) + ТХ, месульфен (альтернативное название) [CCN] + ТХ, метакрифос (1266) + ТХ, метамидофос (527) + ТХ, метидатион (529) + ТХ, метиокарб (530) + ТХ, метомил (531) + ТХ, метилбромид (537) + ТХ, метолкарб (550) + ТХ, мевинфос (556) + ТХ, мексакарбат (1290) + ТХ, милбемектин (557) + ТХ, милбемицина оксим (альтернативное название) [CCN] + ТХ, мипафокс (1293) + ТХ, монокротофос (561) + ТХ, морфотион (1300) + ТХ, моксидектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, налед (567) + ТХ, NC-184 (код соединения) + ТХ, NC-512 (код соединения) + ТХ, нифлуридид (1309) + ТХ, никкомицины (альтернативное название) [CCN] + ТХ, нитрилакарб (1313) + ТХ, комплекс нитрилакарба и хлорида цинка 1:1 (1313) + ТХ, NNI-0101 (код соединения) + ТХ, NNI-0250 (код соединения) + ТХ, ометоат (594) + ТХ, оксамил (602) + ТХ, оксидепрофос (1324) + ТХ, оксидисульфотон (1325) + ТХ, рр'DDT (219) + ТХ, паратион (615) + ТХ, перметрин (626) + ТХ, нефтяные масла (альтернативное название) (628) + ТХ, фенкаптон (1330) + ТХ, фентоат (631) + ТХ, форат (636) + ТХ, фозалон (637) + ТХ, фосфолан (1338) + ТХ, фосмет (638) + ТХ, фосфамидон (639) + ТХ, фоксим (642) + ТХ, пиримифос-метил (652) + ТХ, полихлортерпены (традиционное название) (1347) + ТХ, полинактины (альтернативное название) (653) + ТХ, проклонол (1350) + ТХ, профенофос (662) + ТХ, промацил (1354) + ТХ, пропаргит (671) + ТХ, пропетамфос (673) + ТХ, пропоксур (678) + ТХ, протидатион (1360) + ТХ, протоат (1362) + ТХ, пиретрин I (696) + ТХ, пиретрин II (696) + ТХ, пиретрины (696) + ТХ, пиридабен (699) + ТХ, пиридафентион (701) + ТХ, пиримидифен (706) + ТХ, пиримитат (1370) + ТХ, квиналфос (711) + ТХ, квинтиофос (1381) + ТХ, R-1492 (код разработки) (1382) + ТХ, RA-17 (код разработки) (1395) + ТХ, ротенон (722) +
- 39 031748
ТХ, шрадан (1389) + ТХ, себуфос (альтернативное название) + ТХ, селамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, SI-0009 (код соединения) + ТХ, софамид (1402) + ТХ, спиродиклофен (738) + ТХ, спиромезифен (739) + ТХ, SSI-121 (код разработки) (1404) + ТХ, сульфирам (альтернативное название) [CCN] + ТХ, сульфлурамид (750) + ТХ, сульфотеп (753) + ТХ, сера (754) + ТХ, SZI-121 (код разработки) (757) + ТХ, тау-флювалинат (398) + ТХ, тебуфенпирад (763) + ТХ, ТЕРР (1417) + ТХ, тербам (альтернативное название) + ТХ, тетрахлорвинфос (777) + ТХ, тетрадифон (786) + ТХ, тетранактин (альтернативное название) (653) + ТХ, тетрасул (1425) + ТХ, тиафенокс (альтернативное название) + ТХ, тиокарбоксим (1431) + ТХ, тиофанокс (800) + ТХ, тиометон (801) + ТХ, тиоквинокс (1436) + ТХ, турингиенсин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, триамифос (1441) + ТХ, триаратен (1443) + ТХ, триазофос (820) + ТХ, триазурон (альтернативное название) + ТХ, трихлорфон (824) + ТХ, трифенофос (1455) + ТХ, тринактин (альтернативное название) (653) + ТХ, вамидотион (847) + ТХ, ванилипрол [CCN] и YI-5302 (код соединения) + ТХ;
альгицид, выбранный из группы веществ, включающей бетоксазин [CCN] + ТХ, диоктаноат меди (название по IUPAC) (170) + ТХ, сульфат меди (172) + ТХ, цибутрин [CCN] + ТХ, дихлон (1052) + ТХ, дихлорфен (232) + ТХ, эндотал (295) + ТХ, фентин (347) + ТХ, гашеную известь [CCN] + ТХ, набам (566) + ТХ, квинокламин (714) + ТХ, квинонамид (1379) + ТХ, симазин (730) + ТХ, трифенилолова ацетат (название по IUPAC) (347) и трифенилолова гидроксид (название по IUPAC) (347) + ТХ;
антигельминтик, выбранный из группы веществ, включающей абамектин (1) + ТХ, круфомат (1011) + ТХ, дорамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, эмамектин (291) + ТХ, эмамектина бензоат (291) + ТХ, эприномектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ивермектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, милбемицина оксим (альтернативное название) [CCN] + ТХ, моксидектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, пиперазин [CCN] + ТХ, селамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, спиносад (737) и тиофанат (1435)+ ТХ;
авицид, выбранный из группы веществ, включающей хлоралоз (127) + ТХ, эндрин (1122) + ТХ, фентион (346) + ТХ, пиридин-4-амин (название по IUPAC) (23) и стрихнин (745) + ТХ;
бактерицид, выбранный из группы веществ, включающей 1-гидрокси-1Н-пиридин-2-тион (название по IUPAC) (1222) + ТХ, 4-(хиноксалин-2-иламино)бензолсульфонамид (название по IUPAC) (748) + ТХ, 8-гидроксихинолина сульфат (446) + ТХ, бронопол (97) + ТХ, диоктаноат меди (название по IUPAC) (170) + ТХ, гидроксид меди (название по IUPAC) (169) + ТХ, крезол [CCN] + ТХ, дихлорфен (232) + ТХ, дипиритион (1105) + ТХ, додицин (1112) + ТХ, фенаминосульф (1144) + ТХ, формальдегид (404) + ТХ, гидраргафен (альтернативное название) [CCN] + ТХ, касугамицин (495) + ТХ, касугамицина гидрохлорид гидрат (483) + ТХ, никеля бис-(диметилдитиокарбамат) (название по IUPAC) (1308) + ТХ, нитрапирин (580) + ТХ, октилинон (590) + ТХ, оксолиновую кислоту (606) + ТХ, окситетрациклин (611) + ТХ, калия гидроксихинолин сульфат (446) + ТХ, пробеназол (658) + ТХ, стрептомицин (744) + ТХ, стрептомицина сесквисульфат (744) + ТХ, теклофталам (766) + ТХ и тиомерсал (альтернативное название) [CCN] + ТХ;
биологическое средство, выбранное из группы веществ, включающей Adoxophyes orana GV (альтернативное название) (12) + ТХ, Agrobacterium radiobacter (альтернативное название) (13) + ТХ, Amblyseius spp. (альтернативное название) (19) + ТХ, Anagrapha falcifera NPV (альтернативное название) (28) + ТХ, Anagrus atomus (альтернативное название) (29) + ТХ, Aphelinus abdominalis (альтернативное название) (33) + ТХ, Aphidius colemani (альтернативное название) (34) + ТХ, Aphidoletes aphidimyza (альтернативное название) (35) + ТХ, Autographa californica NPV (альтернативное название) (38) + ТХ, Bacillus firmus (альтернативное название) (48) + ТХ, Bacillus sphaericus Neide (научное название) (49) + ТХ, Bacillus thuringiensis Berliner (научное название) (51) + ТХ, Bacillus thuringiensis подвид aizawai (научное название) (51) + ТХ, Bacillus thuringiensis подвид israelensis (научное название) (51) + ТХ, Bacillus thuringiensis подвид japonensis (научное название) (51) + ТХ, Bacillus thuringiensis подвид kurstaki (научное название) (51) + ТХ, Bacillus thuringiensis подвид tenebrionis (научное название) (51) + ТХ, Beauveria bassiana (альтернативное название) (53) + ТХ, Beauveria brongniartii (альтернативное название) (54) + ТХ, Chrysoperla carnea (альтернативное название) (151) + ТХ, Cryptolaemus montrouzieri (альтернативное название) (178) + ТХ, Cydia pomonella GV (альтернативное название) (191) + ТХ, Dacnusa sibirica (альтернативное название) (212) + ТХ, Diglyphus isaea (альтернативное название) (254) + ТХ, Encarsia formosa (научное название) (293) + ТХ, Eretmocerus eremicus (альтернативное название) (300) + ТХ, Helicoverpa zea NPV (альтернативное название) (431) + ТХ, Heterorhabditis bacteriophora и Н. megidis (альтернативное название) (433) + ТХ, Hippodamia convergens (альтернативное название) (442) + ТХ, Leptomastix dactylopii (альтернативное название) (488) + ТХ, Macrolophus caliginosus (альтернативное название) (491) + ТХ, Mamestra brassicae NPV (альтернативное название) (494) + ТХ, Metaphycus helvolus (альтернативное название) (522) + ТХ, Metarhizium anisopliae разновидность acridum (научное название) (523) + ТХ, Metarhizium anisopliae разновидность anisopliae (научное название) (523) + ТХ, Neodiprion sertifer NPV и N. lecontei NPV (альтернативное название) (575) + ТХ, Orius spp. (альтернативное название) (596) + ТХ, Paecilomyces fumosoroseus (альтернативное название) (613) + ТХ, Pasteuria penetrans + ТХ, Pasteuria thornei + ТХ, Pasteuria nishizawae + ТХ, Pasteuria ramosa + ТХ, Phytoseiulus persimilis (альтернативное название) (644) + ТХ, мультикапсид вируса ядерного полиэдроза Spodoptera exigua (научное название) (741) + ТХ,
- 40 031748
Steinemema bibionis (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema carpocapsae (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema feltiae (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema glaseri (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema riobrave (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema riobravis (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema scapterisci (альтернативное название) (742) + ТХ, Steinemema spp. (альтернативное название) (742) + ТХ, Trichogramma spp. (альтернативное название) (826) + ТХ, Typhlodromus occidentalis (альтернативное название) (844) и Verticillium lecanii (альтернативное название) (848) + ТХ;
стерилизатор почвы, выбранный из группы веществ, включающей метилйодид (название по IUPAC) (542) и метилбромид (537) + ТХ;
хемостерилизатор, выбранный из группы веществ, включающей афолат [CCN] + ТХ, бисазир (альтернативное название) [CCN] + ТХ, бусульфан (альтернативное название) [CCN] + ТХ, дифлубензурон (250) + ТХ, диматиф (альтернативное название) [CCN] + ТХ, хемел [CCN] + ТХ, хемпу [CCN] + ТХ, метепу [CCN] + ТХ, метиотепу [CCN] + ТХ, метилафолат [CCN] + ТХ, морзид [CCN] + ТХ, пенфлурон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, тепа [CCN] + ТХ, тиохемпу (альтернативное название) [CCN] + ТХ, тиотепу (альтернативное название) [CCN] + ТХ, третамин (альтернативное название) [CCN] и уредепа (альтернативное название) [CCN] + ТХ;
феромон насекомых, выбранный из группы веществ, включающей (Е)-дец-5-ен-1-ил-ацетат с (Е)дец-5-ен-1-олом (название по IUPAC) (222) + ТХ, (Е)-тридец-4-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (829) + ТХ, (Е)-6-метилгепт-2-ен-4-ол (название по IUPAC) (541) + ТХ, (Е^)-тетрадека-4,10-диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (779) + ТХ, ^)-додец-7-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (285) + ТХ, (Z)гексадец-11-енал (название по IUPAC) (436) + ТХ, ^)-гексадец-11-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (437) + ТХ, ^)-гексадец-13-ен-11-ин-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (438) + ТХ, ^)-икоз-13-ен-10-он (название по IUPAC) (448) + ТХ, ^)-тетрадец-7-ен-1-ал (название по IUPAC) (782) + ТХ, ^)-тетрадец-9ен-1-ол (название по IUPAC) (783) + ТХ, ^)-тетрадец-9-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (784) + ТХ, (7Е^)-додека-7,9-диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (283) + ТХ, (9Z,11Е)-теΊрадека-9,11-диен-1-илацетат (название по IUPAC) (780) + ТХ, (9Z,12Е)-тетрадека-9,12-диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (781) + ТХ, 14-метилоктадец-1-ен (название по IUPAC) (545) + ТХ, 4-метилнонан-5-ол с 4-метилнонан-5оном (название по IUPAC) (544) + ТХ, альфа-мультистриатин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, бревикомин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кодлелур (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кодлемон (альтернативное название) (167) + ТХ, куелур (альтернативное название) (179) + ТХ, диспарлур (277) + ТХ, додец-8-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (286) + ТХ, додец-9-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (287) + ТХ, додека-8 + ТХ, 10-диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (284) + ТХ, доминикалур (альтернативное название) [CCN] + ТХ, этил-4-метилоктаноат (название по IUPAC) (317) + ТХ, эвгенол (альтернативное название) [CCN] + ТХ, фронталин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, госсиплур (альтернативное название) (420) + ТХ, грандлур (421) + ТХ, грандлур I (альтернативное название) (421) + ТХ, грандлур II (альтернативное название) (421) + ТХ, грандлур III (альтернативное название) (421) + ТХ, грандлур IV (альтернативное название) (421) + ТХ, гексалур [CCN] + ТХ, ипсдиенол (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ипсенол (альтернативное название) [CCN] + ТХ, жапонилур (альтернативное название) (481) + ТХ, линеатин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, литлур (альтернативное название) [CCN] + ТХ, луплур (альтернативное название) [CCN] + ТХ, медлур [CCN] + ТХ, мегатомоевую кислоту (альтернативное название) [CCN] + ТХ, метилэвгенол (альтернативное название) (540) + ТХ, мускалур (563) + ТХ, октадека-2,13-диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (588) + ТХ, октадека-3,13диен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (589) + ТХ, орфралур (альтернативное название) [CCN] + ТХ, орикталур (альтернативное название) (317) + ТХ, острамон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, сиглур [CCN] + ТХ, сордидин (альтернативное название) (736) + ТХ, сулкатол (альтернативное название) [CCN] + ТХ, тетрадец-11-ен-1-ил-ацетат (название по IUPAC) (785) + ТХ, тримедлур (839) + ТХ, тримедлур А (альтернативное название) (839) + ТХ, тримедлур Bi (альтернативное название) (839) + ТХ, тримедлур В2 (альтернативное название) (839) + ТХ, тримедлур С (альтернативное название) (839) и транккол (альтернативное название) [CCN] + ТХ;
репеллент насекомых, выбранный из группы веществ, включающей 2-(октилтио)этанол (название по IUPAC) (591) + ТХ, бутопироноксил (933) + ТХ, бутокси(полипропиленгликоль) (936) + ТХ, дибутиладипат (название по IUPAC) (1046) + ТХ, дибутилфталат (1047) + ТХ, дибутилсукцинат (название по IUPAC) (1048) + ТХ, диэтилтолуамид [CCN] + ТХ, диметилкарбат [CCN] + ТХ, диметилфталат [CCN] + ТХ, этилгександиол (1137) + ТХ, гексамид [CCN] + ТХ, метоквин-бутил (1276) + ТХ, метилнеодеканамид [CCN] + ТХ, оксамат [CCN] и пикаридин [CCN] + ТХ;
инсектицид, выбранный из группы веществ, включающей 1-дихлор-1-нитроэтан (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1058) + ТХ, 1,1-дихлор-2,2-бис-(4-этилфенил)этан (название по IUPAC) (1056), + ТХ, 1,2-дихлорпропан (IUPAC/Химической реферативной службе) (1062) + ТХ, 1,2дихлорпропан с 1,3-дихлорпропеном (название по IUPAC) (1063) + ТХ, 1-бром-2-хлорэтан (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (916) + ТХ, 2,2,2-трихлор-1-(3,4-дихлорфенил)этилацетат (название по IUPAC) (1451) + ТХ, 2,2-дихлорвинил-2-этилсульфинилэтилметилфосфат (название по IUPAC) (1066) + ТХ, 2-(1,3-дитиолан-2-ил)фенилдиметилкарбамат (название по IUPAC/Химической рефе- 41 031748 ративной службе) (1109) + ТХ, 2-(2-бутоксиэтокси)этилтиоцианат (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (935) + ТХ, 2-(4,5-диметил-1,3-диоксолан-2-ил)фенилметилкарбамат (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1084) + ТХ, 2-(4-хлор-3,5-ксилилокси)этанол (название по IUPAC) (986) + ТХ, 2-хлорвинилдиэтилфосфат (название по IUPAC) (984) + ТХ, 2-имидазолидон (название по IUPAC) (1225) + ТХ, 2-изовалерилиндан-1,3-дион (название по IUPAC) (1246) + TX, 2метил(проп-2-инил)аминофенилметилкарбамат (название по IUPAC) (1284) + ТХ, 2тиоцианатоэтиллаурат (название по IUPAC) (1433) + ТХ, 3-бром-1-хлорпроп-1-ен (название по IUPAC) (917) + ТХ, 3-метил-1-фенилпиразол-5-илдиметилкарбамат (название по IUPAC) (1283) + ТХ, 4метил(проп-2-инил)амино-3,5-ксилилметилкарбамат (название по IUPAC) (1285) + ТХ, 5,5-диметил-3оксоциклогекс-1-енилдиметилкарбамат (название по IUPAC) (1085) + ТХ, абамектин (1) + ТХ, ацефат (2) + ТХ, ацетамиприд (4) + ТХ, ацетион (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ацетопрол [CCN] + ТХ, акринатрин (9) + ТХ, акрилонитрил (название по IUPAC) (861) + ТХ, аланикарб (15) + ТХ, альдикарб (16) + ТХ, альдоксикарб (863) + ТХ, альдрин (864) + ТХ, аллетрин (17) + ТХ, аллосамидин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, алликсикарб (866) + ТХ, альфа-циперметрин (202) + ТХ, альфа-экдизон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, фосфид алюминия (640) + ТХ, амидитион (870) + ТХ, амидотиоат (872) + ТХ, аминокарб (873) + ТХ, амитон (875) + ТХ, амитона гидрооксалат (875) + ТХ, амитраз (24) + ТХ, анабазин (877) + ТХ, атидатион (883) + ТХ, AVI 382 (код соединения) + ТХ, AZ 60541 (код соединения) + ТХ, азадирахтин (альтернативное название) (41) + ТХ, азаметифос (42) + ТХ, азинфос-этил (44) + ТХ, азинфос-метил (45) + ТХ, азотоат (889) + ТХ, дельта-эндотоксины Bacillus thuringiensis (альтернативное название) (52) + ТХ, бария гексафторсиликат (альтернативное название) [CCN] + ТХ, бария полисульфид (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (892) + ТХ, бартрин [CCN] + ТХ, Bayer 22/190 (код разработки) (893) + ТХ, Bayer 22408 (код разработки) (894) + ТХ, бендиокарб (58) + ТХ, бенфуракарб (60) + ТХ, бенсултап (66) + ТХ, бета-цифлутрин (194) + ТХ, бета-циперметрин (203) + ТХ, бифентрин (76) + ТХ, биоаллетрин (78) + ТХ, изомер биоаллетрин-5-циклопентенила (альтернативное название) (79) + ТХ, биоетанометрин [CCN] + ТХ, биоперметрин (908) + ТХ, биоресметрин (80) + ТХ, бис-(2хлорэтил)эфир (название по IUPAC) (909) + ТХ, бистрифлурон (83) + ТХ, боракс (86) + ТХ, брофенвалерат (альтернативное название) + ТХ, бромфенвинфос (914) + ТХ, бромоциклен (918) + ТХ, бром-DDT (альтернативное название) [CCN] + ТХ, бромофос (920) + ТХ, бромофос-этил (921) + ТХ, буфенкарб (924) + ТХ, бупрофезин (99) + ТХ, бутакарб (926) + ТХ, бутатиофос (927) + ТХ, бутокарбоксим (103) + ТХ, бутонат (932) + ТХ, бутоксикарбоксим (104) + ТХ, бутилпиридабен (альтернативное название) + ТХ, кадусафос (109) + ТХ, кальция арсенат [CCN] + ТХ, кальция цианид (444) + ТХ, кальция полисульфид (название по IUPAC) (111) + ТХ, камфехлор (941) + ТХ, карбанолат (943) + ТХ, карбарил (115) + ТХ, карбофуран (118) + ТХ, сероуглерод (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (945) + ТХ, четыреххлористый углерод (название по IUPAC) (946) + ТХ, карбофенотион (947) + ТХ, карбосульфан (119)+ ТХ, картап (123) + ТХ, картапа гидрохлорид (123) + ТХ, цевадин (альтернативное название) (725) + ТХ, хлорбициклен (960) + ТХ, хлордан (128) + ТХ, хлордекон (963) + ТХ, хлордимеформ (964) + ТХ, хлордмеформа гидрохлорид (964) + ТХ, хлорэтоксифос (129) + ТХ, хлорфенапир (130) + ТХ, хлорфенвинфос (131) + ТХ, хлорфлуазурон (132) + Тх, хлормефос (136) + ТХ, хлороформ [cCn] + ТХ, хлоропикрин (141) + ТХ, хлорфоксим (989) + ТХ, хлорпразофос (990) + ТХ, хлорпирифос (145) + ТХ, хлорпирифос-метил (146) + ТХ, хлортиофос (994) + ТХ, хромафенозид (150) + ТХ, цинерин I (696) + ТХ, цинерин II (696) + ТХ, цинерины (696) + ТХ, цис-ресметрин (альтернативное название) + ТХ, цисметрин (80) + ТХ, клоцитрин (альтернативное название) + ТХ, клоетокарб (999) + ТХ, клосантел (альтернативное название) [CCN] + ТХ, клотианидин (165) + ТХ, меди ацетоарсенит [CCN] + ТХ, меди арсенат [CCN] + ТХ, меди олеат [CCN] + ТХ, кумафос (174) + ТХ, кумитоат (1006) + ТХ, кротамитон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кротоксифос (1010) + ТХ, круфомат (1011) + ТХ, криолит (альтернативное название) (177) + ТХ, CS 708 (код разработки) (1012) + ТХ, цианофенфос (1019) + ТХ, цианофос (184) + ТХ, циантоат (1020) + ТХ, циклетрин [CCN] + ТХ, циклопротрин (188) + ТХ, цифлутрин (193) + ТХ, цигалотрин (196) + ТХ, циперметрин (201) + ТХ, цифенотрин (206) + ТХ, циромазин (209) + ТХ, цитиоат (альтернативное название) [CCN] + ТХ, d-лимонен (альтернативное название) [CCN] + ТХ, dтетраметрин (альтернативное название) (788) + ТХ, DAEP (1031) + ТХ, дазомет (216) + ТХ, DDT (219) + ТХ, декарбофуран (1034) + ТХ, дельтаметрин (223) + ТХ, демефион (1037) + ТХ, демефион-0 (1037) + ТХ, демефион-S (1037) + ТХ, деметон (1038) + ТХ, деметон-метил (224) + ТХ, деметон-O (1038) + ТХ, деметон-О-метил (224) + ТХ, деметон-S (1038) + ТХ, деметон^-метил (224) + ТХ, деметон-Sметилсульфон (1039) + ТХ, диафентиурон (226) + ТХ, диалифос (1042) + ТХ, диамидафос (1044) + ТХ, диазинон (227) + ТХ, дикаптон (1050) + ТХ, дихлофентион (1051) + ТХ, дихлорвос (236) + ТХ, диклифос (альтернативное название) + ТХ, дикрезил (альтернативное название) [CCN] + ТХ, дикротофос (243) + ТХ, дицикланил (244) + ТХ, диелдрин (1070) + ТХ, диэтил-5-метилпиразол-3-ил-фосфат (название по IUPAC) (1076) + ТХ, дифлубензурон (250) + ТХ, дилор (альтернативное название) [CCN] + ТХ, димефлутрин [CCN] + ТХ, димефокс (1081) + ТХ, диметан (1085) + ТХ, диметоат (262) + ТХ, диметрин (1083) + ТХ, диметилвинфос (265) + ТХ, диметилан (1086) + ТХ, динекс (1089) + ТХ, динекс-диклексин (1089) + ТХ, динопроп (1093) + ТХ, диносам (1094) + ТХ, диносеб (1095) + ТХ, динотефуран (271) + ТХ, диофенолан (1099) + ТХ, диоксабензофос (1100) + ТХ, диоксакарб (1101) + ТХ, диоксатион (1102) + ТХ, ди- 42 031748 сульфотон (278) + ТХ, дитикрофос (1108) + ТХ, DNOC (282) + ТХ, дорамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, DSP (1115)+ ТХ, экдистерон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, EI 1642 (код разработки) (1118) + ТХ, эмамектин (291) + ТХ, эмамектина бензоат (291) + ТХ, ЕМРС (1120) + ТХ, эмпентрин (292) + ТХ, эндосульфан (294) + ТХ, эндотион (1121) + ТХ, эндрин (1122) + ТХ, ЕРВР (1123) + ТХ, EPN (297) + ТХ, эпофенонан (1124) + ТХ, эприномектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, эсфенвалерат (302) + ТХ, этафос (альтернативное название) [CCN] + ТХ, этиофенкарб (308) + ТХ, этион (309) + ТХ, этипрол (310) + ТХ, этоат-метил (1134) + ТХ, этопрофос (312) + ТХ, этилформиат (название по IUPAC) [CCN] + ТХ, этил-DDD (альтернативное название) (1056) + ТХ, этилендибромид (316) + ТХ, этилендихлорид (химическое название) (1136) + ТХ, этиленоксид [CCN] + ТХ, этофенпрокс (319) + ТХ, этримфос (1142) + ТХ, EXD (1143) + ТХ, фамфур (323) + ТХ, фенамифос (326) + ТХ, феназафлор (1147) + ТХ, фенхлорфос (1148) + ТХ, фенетакарб (1149) + ТХ, фенфлутрин (1150) + ТХ, фенитротион (335) + ТХ, фенобукарб (336) + ТХ, феноксакрим (1153) + ТХ, феноксикарб (340) + ТХ, фенпиритрин (1155) + ТХ, фенпропатрин (342) + ТХ, фенпирад (альтернативное название) + ТХ, фенсульфотион (1158) + ТХ, фентион (346) + ТХ, фентион-этил [CCN] + ТХ, фенвалерат (349) + ТХ, фипронил (354) + ТХ, флоникамид (358) + ТХ, флубендиамид (регистрационный № CAS: 272451-65-7) + ТХ, флукофурон (1168) + ТХ, флуциклоксурон (366) + ТХ, флуцитринат (367) + ТХ, флуенетил (1169) + ТХ, флуфенерим [CCN] + ТХ, флуфеноксурон (370) + ТХ, флуфенпрокс (1171) + ТХ, флуметрин (372) + ТХ, флювалинат (1184) + ТХ, FMC 1137 (код разработки) (1185) + ТХ, фонофос (1191) + ТХ, форметанат (405) + ТХ, форметаната гидрохлорид (405) + ТХ, формотион (1192) + ТХ, формпаранат (1193) + ТХ, фосметилан (1194) + ТХ, фоспират (1195) + ТХ, фостиазат (408) + ТХ, фостиетан (1196) + ТХ, фуратиокарб (412) + ТХ, фуретрин (1200) + ТХ, гамма-цигалотрин (197) + ТХ, гамма-НСН (430) + ТХ, гуазатин (422) + ТХ, гуазатина ацетаты (422) + ТХ, GY-81 (код разработки) (423) + ТХ, галфенпрокс (424) + ТХ, галофенозид (425) + ТХ, НСН (430) + ТХ, HEOD (1070) + ТХ, гептахлор (1211)+ ТХ, гептенофос (432) + ТХ, гетерофос [CCN] + ТХ, гексафлумурон (439) + ТХ, HHDN (864) + ТХ, гидраметилнон (443) + ТХ, циановодород (444) + ТХ, гидропрен (445) + ТХ, хиквинкарб (1223) + ТХ, имидаклоприд (458) + ТХ, имипротрин (460) + ТХ, индоксакарб (465) + ТХ, метилйодид (название по IUPAC) (542) + ТХ, IPSP (1229) + ТХ, исазофос (1231) + ТХ, изобензан (1232) + ТХ, изокарбофос (альтернативное название) (473) + ТХ, изодрин (1235) + ТХ, изофенфос (1236) + ТХ, изолан (1237) + ТХ, изопрокарб (472) + ТХ, изопропил-О(метоксиаминотиофосфорил)салицилат (название по IUPAC) (473) + ТХ, изопротиолан (474) + ТХ, изотиоат (1244) + ТХ, изоксатион (480) + ТХ, ивермектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, жасмолин I (696) + ТХ, жасмолин II (696) + ТХ, йодофенфос (1248) + ТХ, ювенильный гормон I (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ювенильный гормон II (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ювенильный гормон III (альтернативное название) [CCN] + ТХ, келеван (1249) + ТХ, кинопрен (484) + ТХ, лямбдацигалотрин (198) + ТХ, арсенат свинца [CCN] + ТХ, лепимектин (CCN) + ТХ, лептофос (1250) + ТХ, линдан (430) + ТХ, лиримфос (1251) + ТХ, люфенурон (490) + ТХ, литидатион (1253) + ТХ, мкуменилметилкарбамат (название по IUPAC) (1014) + ТХ, фосфид магния (название по IUPAC) (640) + ТХ, малатион (492) + ТХ, малонобен (1254) + ТХ, мазидокс (1255) + ТХ, мекарбам (502) + ТХ, мекарфон (1258) + ТХ, меназон (1260) + ТХ, мефосфолан (1261) + ТХ, хлористую ртуть (513) + ТХ, месульфенфос (1263) + ТХ, метафлумизон (CCN) + ТХ, метам (519) + ТХ, метам-калий (альтернативное название) (519) + ТХ, метам-натрий (519) + ТХ, метакрифос (1266) + ТХ, метамидофос (527) + ТХ, метансульфонилфторид (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1268) + ТХ, метидатион (529) + ТХ, метиокарб (530) + ТХ, метокротофос (1273) + ТХ, метомил (531) + ТХ, метопрен (532) + ТХ, метоквин-бутил (1276) + ТХ, метотрин (альтернативное название) (533) + ТХ, метоксихлор (534) + ТХ, метоксифенозид (535) + ТХ, метилбромид (537) + ТХ, метилизотиоцианат (543) + ТХ, метилхлороформ (альтернативное название) [CCN] + ТХ, метиленхлорид [CCN] + ТХ, метофлутрин [CCN] + ТХ, метолкарб (550) + ТХ, метоксадиазон (1288) + ТХ, мевинфос (556) + ТХ, мексакарбат (1290) + ТХ, милбемектин (557) + ТХ, милбемицина оксим (альтернативное название) [CCN] + ТХ, мипафокс (1293) + ТХ, мирекс (1294) + ТХ, монокротофос (561) + ТХ, морфотион (1300) + ТХ, моксидектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, нафталофос (альтернативное название) [CCN] + ТХ, налед (567) + ТХ, нафталин (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1303) + ТХ, NC-170 (код разработки) (1306) + ТХ, NC-184 (код соединения) + ТХ, никотин (578) + ТХ, никотина сульфат (578) + ТХ, нифлуридид (1309) + ТХ, нитенпирам (579) + ТХ, нитиазин (1311) + ТХ, нитрилакарб (1313) + ТХ, комплекс нитрилакарба и хлорида цинка 1:1 (1313) +ТХ, NNI-0101 (код соединения) + ТХ, NNI-0250 (код соединения) + ТХ, норникотин (традиционное название) (1319) + ТХ, новалурон (585) + ТХ, новифлумурон (586) + ТХ, О-5-дихлор-4йодфенил-О-этил-этилфосфонотиоат (название по IUPAC) (1057) + ТХ, О,О-диэтил-О-4-метил-2-оксо2H-хромен-7-ил-фосфоротиоат (название по IUPAC) (1074) + ТХ, О,О-диэтил-О-6-метил-2пропилпиримидин-4-ил-фосфоротиоат (название по IUPAC) (1075) + ТХ, О,О,О',О'тетрапропилдитиопирофосфат (название по IUPAC) (1424) + ТХ, олеиновую кислоту (название по IUPAC) (593) + ТХ, ометоат (594) + ТХ, оксамил (602) + ТХ, оксидеметон-метил (609) + ТХ, оксидепрофос (1324) + ТХ, оксидисульфотон (1325) + ТХ, pp'-DDT (219) + ТХ, пара-дихлорбензол [CCN] + ТХ, паратион (615) + ТХ, паратион-метил (616) + ТХ, пенфлурон (альтернативное название) [CCN] + ТХ, пентахлорфенол (623) + ТХ, пентахлорфениллаурат (название по IUPAC) (623) + ТХ, перметрин (626) + ТХ,
- 43 031748 нефтяные масла (альтернативное название) (628) + ТХ, РН 60-38 (код разработки) (1328) + ТХ, фенкаптон (1330) + ТХ, фенотрин (630) + ТХ, фентоат (631) + ТХ, форат (636) + ТХ, фозалон (637) + ТХ, фосфолан (1338) + тХ, фосмет (638) + ТХ, фоснихлор (1339) + ТХ, фосфамидон (639) + ТХ, фосфин (название по IUPAC) (640) + ТХ, фоксим (642) + ТХ, фоксим-метил (1340) + ТХ, пириметафос (1344) + ТХ, пиримикарб (651) + ТХ, пиримифос-этил (1345) + ТХ, пиримифос-метил (652) + ТХ, полихлордициклопентадиеновые изомеры (название по IUPAC) (1346) + ТХ, полихлортерпены (традиционное название) (1347) + ТХ, арсенит калия [CCN] + ТХ, тиоцианат калия [CCN] + ТХ, праллетрин (655) + ТХ, прекоцен I (альтернативное название) [CCN] + ТХ, прекоцен II (альтернативное название) [CCN] + ТХ, прекоцен III (альтернативное название) [CCN] + ТХ, примидофос (1349) + ТХ, профенофос (662) + ТХ, профлутрин [CCN] + ТХ, промацил (1354) + ТХ, промекарб (1355) + ТХ, пропафос (1356) + ТХ, пропетамфос (673) + ТХ, пропоксур (678) + ТХ, протидатион (1360) + ТХ, протиофос (686) + ТХ, протоат (1362) + ТХ, протрифенбут [CCN] + ТХ, пиметрозин (688) + ТХ, пираклофос (689) + ТХ, пиразофос (693) + ТХ, пиресметрин (1367) + ТХ, пиретрин I (696) + ТХ, пиретрин II (696) + ТХ, пиретрины (696) + ТХ, пиридабен (699) + ТХ, пиридалил (700) + ТХ, пиридафентион (701) + ТХ, пиримидифен (706) + ТХ, пиримитат (1370) + ТХ, пирипроксифен (708) + ТХ, квассию (альтернативное название) [CCN] + ТХ, квиналфос (711) + ТХ, квиналфос-метил (1376) + ТХ, квинотион (1380) + ТХ, квинтиофос (1381) + ТХ, R-1492 (код разработки) (1382) + ТХ, рафоксанид (альтернативное название) [CCN] + ТХ, ресметрин (719) + ТХ, ротенон (722) + ТХ, RU 15525 (код разработки) (723) + ТХ, RU 25475 (код разработки) (1386) + ТХ, рианию (альтернативное название) (1387) + ТХ, рианодин (традиционное название) (1387) + ТХ, сабадиллу (альтернативное название) (725) + ТХ, шрадан (1389) + ТХ, себуфос (альтернативное название) + ТХ, селамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, SI-0009 (код соединения) + ТХ, SI-0205 (код соединения) + ТХ, SI-0404 (код соединения) + ТХ, SI-0405 (код соединения) + ТХ, силафлуофен (728) + ТХ, SN 72129 (код разработки) (1397) + ТХ, арсенит натрия [CCN] + ТХ, цианид натрия (444) + ТХ, фторид натрия (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1399) + ТХ, гексафторсиликат натрия (1400) + ТХ, пентахлорфеноксид натрия (623) + ТХ, селенат натрия (название по IUPAC) (1401) + ТХ, тиоцианат натрия [CCN] + ТХ, софамид (1402) + ТХ, спиносад (737) + ТХ, спиромезифен (739) + ТХ, спиротетрамат (CCN) + ТХ, сулкофурон (746) + ТХ, сулкофурон-натрий (746) + ТХ, сульфлурамид (750) + ТХ, сульфотеп (753) + ТХ, сульфурилфторид (756) + ТХ, сульпрофос (1408) + ТХ, дегтярные масла (альтернативное название) (758) + ТХ, тау-флювалинат (398) + ТХ, тазимкарб (1412) + ТХ, TDE (1414) + ТХ, тебуфенозид (762) + ТХ, тебуфенпирад (763) + ТХ, тебупиримфос (764) + ТХ, тефлубензурон (768) + ТХ, тефлутрин, (769) + ТХ, темефос (770) + ТХ, ТЕРР (1417) + ТХ, тераллетрин (1418) + ТХ, тербам (альтернативное название) + ТХ, тербуфос (773) + ТХ, тетрахлорэтан [CCN] + ТХ, тетрахлорвинфос (777) + ТХ, тетраметрин (787) + ТХ, тета-циперметрин (204) + ТХ, тиаклоприд (791) + ТХ, тиафенокс (альтернативное название) + ТХ, тиаметоксам (792) + ТХ, тикрофос (1428) + ТХ, тиокарбоксим (1431) + ТХ, тиоциклам (798) + ТХ, тиоциклама гидрооксалат (798) + ТХ, тиодикарб (799) + ТХ, тиофанокс (800) + ТХ, тиометон (801) + ТХ, тионазин (1434) + ТХ, тиосултап (803) + ТХ, тиосултап-натрий (803) + ТХ, турингиенсин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, толфенпирад (809) + ТХ, тралометрин (812) + ТХ, трансфлутрин (813) + ТХ, трансперметрин (1440) + ТХ, триамифос (1441) + ТХ, триазамат (818) + ТХ, триазофос (820) + ТХ, триазурон (альтернативное название) + ТХ, трихлорфон (824) + ТХ, трихлорметафос-3 (альтернативное название) [CCN] + ТХ, трихлоронат (1452) + ТХ, трифенофос (1455) + ТХ, трифлумурон (835) + ТХ, триметакарб (840) + ТХ, трипрен (1459) + ТХ, вамидотион (847) + ТХ, ванилипрол [CCN] + ТХ, вератридин (альтернативное название) (725) + ТХ, вератрин (альтернативное название) (725) + ТХ, ХМС (853) + ТХ, ксилилкарб (854) + ТХ, YI-5302 (код соединения) + ТХ, зета-циперметрин (205) + ТХ, зетаметрин (альтернативное название) + ТХ, фосфид цинка (640) + ТХ, золапрофос (1469) и ZXI 8901 (код разработки) (858) + ТХ, циантранилипрол [736994-63-19] + ТХ, хлорантранилипрол [500008-45-7] + ТХ, циенопирафен [560121-52-0] + ТХ, цифлуметофен [400882-07-7] + ТХ, пирифлуквиназон [337458-27-2] + ТХ, спинеторам [187166-40-1 + 187166-15-0] + ТХ, спиротетрамат [203313-25-1] + ТХ, сульфоксафлор [946578-00-3] + ТХ, флуфипрол [704886-18-0] + ТХ, меперфлутрин [915288-13-0] + ТХ, тетраметилфлутрин [84937-88-2] + ТХ;
моллюскоцид, выбранный из группы веществ, включающей бис-(трибутилолова)оксид (название по IUPAC) (913) + ТХ, бромацетамид [CCN] + ТХ, кальция арсенат [CCN] + ТХ, клоетокарб (999) + ТХ, меди ацетоарсенит [CCN] + ТХ, сульфат меди (172) + ТХ, фентин (347) + ТХ, фосфорнокислое железо (название по IUPAC) (352) + ТХ, метальдегид (518) + ТХ, метиокарб (530) + ТХ, никлосамид (576) + ТХ, никлосамид-оламин (576) + ТХ, пентахлорфенол (623) + ТХ, пентахлорфеноксид натрия (623) + ТХ, тазимкарб (1412) + ТХ, тиодикарб (799) + ТХ, трибутилолова оксид (913) + ТХ, трифенморф (1454) + ТХ, триметакарб (840) + ТХ, трифенилолова ацетат (название по IUPAC) (347) и трифенилолова гидроксид (название по IUPAC) (347) + ТХ, пирипрол [394730-71-3] + ТХ;
нематицид, выбранный из группы веществ, включающей AKD-3088 (код соединения) + ТХ, 1,2дибром-3-хлорпропан (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1045) + ТХ, 1,2дихлорпропан (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1062) + ТХ, 1,2-дихлорпропан с 1,3-дихлорпропеном (название по IUPAC) (1063) + ТХ, 1,3-дихлорпропен (233) + ТХ, 3,4дихлортетрагидротиофен-1,1-диоксид (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1065) +
- 44 031748
ТХ, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин (название по IUPAC) (980) + ТХ, 5-метил-6-тиоксо-1,3,5тиадиазинан-3-илуксусную кислоту (название по IUPAC) (1286) + ТХ, 6-изопентениламинопурин (альтернативное название) (210) + ТХ, абамектин (1) + ТХ, ацетопрол [CCN] + ТХ, аланикарб (15) + ТХ, альдикарб (16) + ТХ, альдоксикарб (863) + ТХ, AZ 60541 (код соединения) + ТХ, бенклотиаз [CCN] + ТХ, беномил (62) + ТХ, бутилпиридабен (альтернативное название) + ТХ, кадусафос (109) + ТХ, карбофуран (118) + ТХ, сероуглерод (945) + ТХ, карбосульфан (119) + ТХ, хлоропикрин (141) + ТХ, хлорпирифос (145) + ТХ, клоетокарб (999) + ТХ, цитокины (альтернативное название) (210) + ТХ, дазомет (216) + ТХ, DBCP (1045) + ТХ, DCIP (218) + ТХ, диамидафос (1044) + ТХ, дихлофентион (1051) + ТХ, диклифос (альтернативное название) + ТХ, диметоат (262) + ТХ, дорамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, эмамектин (291) + ТХ, эмамектина бензоат (291) + ТХ, эприномектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, этопрофос (312) + ТХ, этилендибромид (316) + ТХ, фенамифос (326) + ТХ, фенпирад (альтернативное название) + ТХ, фенсульфотион (1158) + ТХ, фостиазат (408) + ТХ, фостиетан (1196) + ТХ, фурфурал (альтернативное название) [CCN] + ТХ, GY-81 (код разработки) (423) + ТХ, гетерофос [CCN] + ТХ, метилйодид (название по IUPAC) (542) + ТХ, изамидофос (1230) + ТХ, исазофос (1231) + ТХ, ивермектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, кинетин (альтернативное название) (210) + ТХ, мекарфон (1258) + ТХ, метам (519) + ТХ, метам-калий (альтернативное название) (519) + ТХ, метам-натрий (519) + ТХ, метилбромид (537) + ТХ, метилизотиоцианат (543) + ТХ, милбемицина оксим (альтернативное название) [CCN] + ТХ, моксидектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, композиция с Myrothecium verrucaria (альтернативное название) (565) + ТХ, NC-184 (код соединения) + ТХ, оксамил (602) + ТХ, форат (636) + ТХ, фосфамидон (639) + ТХ, фосфокарб [CCN] + ТХ, себуфос (альтернативное название) + ТХ, селамектин (альтернативное название) [CCN] + ТХ, спиносад (737) + ТХ, тербам (альтернативное название) + ТХ, тербуфос (773) + ТХ, тетрахлортиофен (название по IUPAC/Химической реферативной службе) (1422) + ТХ, тиафенокс (альтернативное название) + ТХ, тионазин (1434) + ТХ, триазофос (820) + ТХ, триазурон (альтернативное название) + ТХ, ксиленолы [CCN] + ТХ, YI-5302 (код соединения) и зеатин (альтернативное название) (210) + ТХ, флуенсульфон [318290-98-1] + ТХ;
ингибитор нитрификации, выбранный из группы веществ, включающей этилксантат калия [CCN] и нитрапирин (580) + ТХ;
активатор растений, выбранный из группы веществ, включающей ацибензолар (6) + ТХ, ацибензолар^-метил (6) + ТХ, пробеназол (658) и экстракт Reynoutha sachalinensis (альтернативное название) (720) + ТХ, флуопирам + ТХ, имциафос + ТХ, тиоксазафен + ТХ, 2-хлор-И-(8-хлор-6-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил)-5-метокси-бензолсульфонамид + ТХ;
родентицид, выбранный из группы веществ, включающей 2-изовалерилиндан-1,3-дион (название по IUPAC) (1246) + ТХ, 4-(хиноксалин-2-иламино)бензолсульфонамид (название по IUPAC) (748) + ТХ, альфа-хлоргидрин [CCN] + ТХ, фосфид алюминия (640) + ТХ, анту (880) + ТХ, оксид мышьяка (882) + ТХ, карбонат бария (891) + ТХ, бистиосеми (912) + ТХ, бродифакум (89) + ТХ, бромадиолон (91) + ТХ, брометалин (92) + ТХ, кальция цианид (444) + ТХ, хлоралоз (127) + ТХ, хлорофацинон (140) + ТХ, холекальциферол (альтернативное название) (850) + ТХ, кумахлор (1004) + ТХ, кумафурил (1005) + ТХ, куматетралил (175) + ТХ, кримидин (1009) + ТХ, дифенакум (246) + ТХ, дифетиалон (249) + ТХ, дифацинон (273) + ТХ, эргокальциферол (301) + ТХ, флокумафен (357) + ТХ, фторацетамид (379) + ТХ, флупропадин (1183) + ТХ, флупропадина гидрохлорид (1183) + ТХ, гамма-НСН (430) + ТХ, НСН (430) + ТХ, циановодород (444) + ТХ, метилйодид (название по IUPAC) (542) + ТХ, линдан (430) + ТХ, фосфид магния (название по IUPAC) (640) + ТХ, метилбромид (537) + ТХ, норбормид (1318) + ТХ, фосацетим (1336) + ТХ, фосфин (название по IUPAC) (640) + ТХ, фосфор [CCN] + ТХ, пиндон (1341) + ТХ, арсенит калия [CCN] + ТХ, пиринурон (1371) + ТХ, сциллирозид (1390) + ТХ, арсенит натрия [CCN] + ТХ, цианид натрия (444) + ТХ, фторацетат натрия (735) + ТХ, стрихнин (745) + ТХ, сульфат таллия [CCN] + ТХ, варфарин (851) и фосфид цинка (640) + ТХ;
синергист, выбранный из группы веществ, включающей 2-(2-бутоксиэтокси)этилпиперонилат (название по IUPAC) (934) + ТХ, 5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-гексилциклогекс-2-енон (название по IUPAC) (903) + ТХ, фарнезол с неролидолом (альтернативное название) (324) + ТХ, МВ-599 (код разработки) (498) + ТХ, MGK 264 (код разработки) (296) + ТХ, пиперонилбутоксид (649) + ТХ, пипротал (1343) + ТХ, изомер пропила (1358) + ТХ, S421 (код разработки) (724) + ТХ, сезамекс (1393) + ТХ, сезасмолин (1394) и сульфоксид (1406) + ТХ;
репеллент животных, выбранный из группы веществ, включающей антраквинон (32) + ТХ, хлоралоз (127) + ТХ, нафтенат меди [CCN] + ТХ, оксихлорид меди (171) + ТХ, диазинон (227) + ТХ, дициклопентадиен (химическое название) (1069) + ТХ, гуазатин (422) + ТХ, гуазатина ацетаты (422) + ТХ, метиокарб (530) + ТХ, пиридин-4-амин (название по IUPAC) (23) + ТХ, тирам (804) + ТХ, триметакарб (840) + ТХ, нафтенат цинка [CCN] и зирам (856) + ТХ;
вируцид, выбранный из группы веществ, включающей иманин (альтернативное название) [CCN] и рибавирин (альтернативное название) [CCN] + ТХ;
защитное средство для ран, выбранное из группы веществ, включающей оксид ртути (512) + ТХ, октилинон (590) и тиофанат-метил (802) + ТХ; и биологически активные соединения, выбранные из группы, включающей азаконазол (60207-31-0] +
- 45 031748
ТХ, битертанол [70585-36-3] + ТХ, бромуконазол [116255-48-2] + ТХ, ципроконазол [94361-06-5] + ТХ, дифеноконазол [119446-68-3] + ТХ, диниконазол [83657-24-3] + ТХ, эпоксиконазол [106325-08-0] + ТХ, фенбуконазол [114369-43-6] + ТХ, флуквинконазол [136426-54-5] + ТХ, флусилазол [85509-19-9] + ТХ, флутриафол [76674-21-0] + ТХ, гексаконазол [79983-71-4] + ТХ, имазалил [35554-44-0] + ТХ, имибенконазол [86598-92-7] + ТХ, ипконазол [125225-28-7] + ТХ, метконазол [125116-23-6] + ТХ, миклобутанил [88671-89-0] + ТХ, пефуразоат [101903-30-4] + ТХ, пенконазол [66246-88-6] + ТХ, протиоконазол [178928-70-6] + ТХ, пирифенокс [88283-41-4] + ТХ, прохлораз [67747-09-5] + ТХ, пропиконазол [6020790-1] + ТХ, симеконазол [149508-90-7] + ТХ, тебуконазол [107534-96-3] + ТХ, тетраконазол [112281-773] + ТХ, триадимефон [43121-43-3] + ТХ, триадименол [55219-65-3] + ТХ, трифлумизол [99387-89-0] + ТХ, тритиконазол [131983-72-7] + ТХ, анцимидол [12771-68-5] + ТХ, фенаримол [60168-88-9] + ТХ, нуаримол [63284-71-9] + ТХ, бупиримат [41483-43-6] + ТХ, диметиримол [5221-53-4] + ТХ, этиримол [23947-60-6] + ТХ, додеморф [1593-77-7] + ТХ, фенпропидин [67306-00-7] + ТХ, фенпропиморф [6756491-4] + ТХ, спироксамин [118134-30-8] + ТХ, тридеморф [81412-43-3] + ТХ, ципродинил [121552-61-2] + ТХ, мепанипирим [110235-47-7] + ТХ, пириметанил [53112-28-0] + ТХ, фенпиклонил [74738-17-3] + ТХ, флудиоксонил [131341-86-1] + ТХ, беналаксил [71626-11-4] + ТХ, фуралаксил [57646-30-7] + ТХ, металаксил [57837-19-1 ] + ТХ, R-металаксил [70630-17-0] + ТХ, офурас [58810-48-3] + ТХ, оксадиксил [77732-09-3] + ТХ, беномил [17804-35-2] + ТХ, карбендазим [10605-21-7] + ТХ, дебакарб [62732-91-6] + ТХ, фуберидазол [3878-19-1] + ТХ, тиабендазол [148-79-8] + ТХ, хлозолинат [84332-86-5] + ТХ, дихлозолин [24201-58-9] + ТХ, ипродион [36734-19-7] + ТХ, миклозолин [54864-61-8] + ТХ, процимидон [3280916-8] + ТХ, винклозолин [50471-44-8] + ТХ, боскалид [188425-85-6] + ТХ, карбоксин [5234-68-4] + ТХ, фенфурам [24691-80-3] + ТХ, флутоланил [66332-96-5] + ТХ, мепронил [55814-41-0] + ТХ, оксикарбоксин [5259-88-1] + ТХ, пентиопирад [183675-82-3] + ТХ, тифлузамид [130000-40-7] + ТХ, гуазатин [108173-90-6] + ТХ, додин [2439-10-3] [112-65-2] (свободное основание) + ТХ, иминоктадин [13516-27-3] + ТХ, азоксистробин [131860-33-8] + ТХ, димоксистробин [149961-52-4] + ТХ, энестробурин {Proc. ВСРС, Int. Congr, Glasgow, 2003, 1, 93} + ТХ, флуоксастробин [361377-29-9] + ТХ, крезоксим-метил [143390-89-0] + ТХ, метоминостробин [133408-50-1] + ТХ, трифлоксистробин [141517-21-7] + ТХ, оризастробин [248593-16-0] + ТХ, пикоксистробин [117428-22-5] + ТХ, пираклостробин [175013-18-0] + ТХ, фербам [14484-64-1] + ТХ, манкозеб [8018-01-7] + ТХ, манеб [12427-38-2] + ТХ, метирам [9006-42-2] + ТХ, пропинеб [12071-83-9] + ТХ, тирам [137-26-8] + ТХ, зинеб [12122-67-7] + ТХ, зирам [137-30-4] + ТХ, каптафол [2425-06-1] + ТХ, каптан [133-06-2] + ТХ, дихлофлуанид [1085-98-9] + ТХ, фторимид [4120521-4] + ТХ, фолпет [133-07-3 ] + ТХ, толилфлуанид [731-27-1] + ТХ, бордосскую смесь [8011-63-0] + ТХ, гидроксид меди [20427-59-2] + ТХ, оксихлорид меди [1332-40-7] + ТХ, сульфат меди [7758-98-7] + ТХ, оксид меди [1317-39-1] + ТХ, манкоппер [53988-93-5] + ТХ, оксин-меди [10380-28-6] + ТХ, динокап [13172-6] + ТХ, нитротал-изопропил [10552-74-6] + ТХ, эдифенфос [17109-49-8] + ТХ, ипробенфос [2608747-8] + ТХ, изопротиолан [50512-35-1] + ТХ, фосдифен [36519-00-3] + ТХ, пиразофос [13457-18-6] + ТХ, толклофос-метил [57018-04-9] + ТХ, ацибензолар^-метил [135158-54-2] + ТХ, анилазин [101-05-3] + ТХ, бентиаваликарб [413615-35-7] + ТХ, бластицидин-S [2079-00-7] + ТХ, хинометионат [2439-01-2] + ТХ, хлоронеб [2675-77-6] + ТХ, хлороталонил [1897-45-6] + ТХ, цифлуфенамид [180409-60-3] + ТХ, цимоксанил [57966-95-7] + ТХ, дихлон [117-80-6] + ТХ, диклоцимет [139920-32-4] + ТХ, дикломезин [6286536-5] + ТХ, диклоран [99-30-9] + ТХ, диэтофенкарб [87130-20-9] + ТХ, диметоморф [110488-70-5] + ТХ, SYP-LI90 (флуморф) [211867-47-9] + ТХ, дитианон [3347-22-6] + ТХ, этабоксам [162650-77-3] + ТХ, этридиазол [2593-15-9] + ТХ, фамоксадон [131807-57-3] + ТХ, фенамидон [161326-34-7] + ТХ, феноксалин [115852-48-7] + ТХ, фентин [668-34-8] + ТХ, феримзон [89269-64-7] + ТХ, флуазинам [79622-59-6] + ТХ, флуопиколид [239110-15-7] + ТХ, флусульфамид [106917-52-6] + ТХ, фенгексамид [126833-17-8] + ТХ, фосетил-алюминий [39148-24-8] + ТХ, химексазол [10004-44-1] + ТХ, ипроваликарб [140923-17-7] + ТХ, IKF-916 (циазофамид) [120116-88-3] + ТХ, касугамицин [6980-18-3] + ТХ, метасульфокарб [66952-49-6] + ТХ, метрафенон [220899-03-6] + ТХ, пенцикурон [66063-05-6] + ТХ, фталид [27355-22-2] + ТХ, полиоксины [11113-80-7] + ТХ, пробеназол [27605-76-1] + ТХ, пропамокарб [25606-41-1] + ТХ, проквиназид [189278-12-4] + ТХ, пироквилон [57369-32-1] + ТХ, квиноксифен [124495-18-7] + ТХ, квинтозен [82-68-8] + ТХ, серу [7704-34-9] + ТХ, тиадинил [223580-51-6] + ТХ, триазоксид [72459-58-6] + ТХ, трициклазол [41814-78-2] + ТХ, трифорин [26644-46-2] + ТХ, валидамицин [37248-47-8] + ТХ, зоксамид (RH7281) [156052-68-5] + ТХ, мандипропамид [374726-62-2] + ТХ, изопиразам [881685-58-1] + ТХ, седаксан [874967-67-6] + ТХ, (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метано-нафтален-5-ил)-амид 3дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (раскрытый в WO 2007/048556) + ТХ, [2-(2,4дихлорфенил)-2-метокси-1-метил-этил]-амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (раскрытый в WO 2008/148570) + ТХ, 1-[4-[4-[^)5-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил]1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]этанон + ТХ, 1-[4-[4-[5(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3 -ил]-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-ил]-2-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]этанон [1003318-67-9] (оба раскрыты bWO 2010/123791, WO 2008/013925, WO 2008/013622 и WO 2011/051243, страница 20) +ТХ и (3',4',5'-трифтор-бифенил-2-ил)-амид 3дифторметил-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (раскрытый в WO 2006/087343) + ТХ.
Ссылки в квадратных скобках после активных ингредиентов, например [3878-19-1], относятся к ре
- 46 031748 гистрационному номеру Химической реферативной службы. Вышеописанные участники смешивания являются известными. Если активные ингредиенты включены в The Pesticide Manual [The Pesticide Manual - A World Compendium; Thirteenth Edition; Editor: С D. S. Tomlin; The British Crop Protection Council], они описаны там под номером записи, приведенным в данном документе выше в круглых скобках, в отношении конкретного соединения; например, соединение абамектин описано под номером записи (1). В данном документе выше там, где [CCN] добавлено к конкретному соединению, рассматриваемое соединение включено в Compendium of Pesticide Common Names, который доступен в Интернете [A. Wood; Compendium of Pesticide Common Names, Copyright© 1995-2004]; например, соединение ацетопрол описано по адресу в Интернете http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
Большинство активных ингредиентов, описанных выше, называются выше по так называемому общему названию, соответствующему общему названию по ISO или другому общему названию, которое используют в отдельных случаях. Если обозначение не является общим названием, суть обозначения, применяемого вместо него, дана в круглых скобках для конкретного соединения; в этом случае название по IUPAC, название по IUPAC/Химической реферативной службе, химическое название, традиционное название, название соединения или код разработки применяют или, если не применяют ни одно из этих обозначений, ни общее название, используют альтернативное название. Регистрационный номер CAS означает регистрационный номер по Химической реферативной службе.
Массовое соотношение каких-либо двух ингредиентов в каждой комбинации выбирают так, чтобы получить необходимое, например, синергическое действие. Как правило, массовое соотношение может варьировать в зависимости от конкретного ингредиента и от того, сколько ингредиентов присутствуют в комбинации. Обычно массовое соотношение любых двух ингредиентов в какой-либо комбинации по настоящему изобретению независимо от других составляет от 100:1 до 1:100, в том числе от
99:1,98:2, 97:3, 96:4, 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9, 90:10, 89:11, 88:12, 87:13, 86:14,
85:15, 84:16, 83:17, 82:18, 81:19, 80:20, 79:21, 78:22, 77:23, 76:24, 75:25, 74:26,
73:27, 72:28, 71:29, 70:30, 69:31,68:32, 67:33, 66:34, 65:45, 64:46, 63:47, 62:48,
61:49, 60:40, 59:41, 58:42, 57:43, 56:44, 55:45, 54:46, 53:47, 52:48, 51:49, 50:50,
49:51,48:52, 47:53, 46:54, 45:55, 44:56, 43:57, 42:58, 41:59, 40:60, 39:61, 38:62,
37:63, 36:64, 35:65, 34:66, 33:67, 32:68, 31:69, 30:70, 29:71,28:72, 27:73, 26:74,
25:75, 24:76, 23:77, 22:78, 21:79, 20:80, 19:81, 18:82, 17:83, 16:84, 15:85, 14:86,
13:87, 12:88, 11:89, 10:90, 9:91,8:92, 7:93, 6:94, 5:95, 4:96, 3:97, 2:98 до 1:99.
Предпочтительные массовые соотношения между любыми двумя компонентами по настоящему изобретению составляют от 75:1 до 1:75, более предпочтительно от 50:1 до 1:50, в частности от 25:1 до 1:25, преимущественно от 10:1 до 1:10, например от 5:1 до 1:5, например от 1:3 до 3:1. Эти соотношения смешивания понимают как включающие, с одной стороны, соотношения по массе и также, с другой стороны, молярные соотношения.
Комбинации по настоящему изобретению (т.е. содержащие соединение по настоящему изобретению и один или несколько других биологических активных средств) можно применять одновременно или последовательно.
В случае, если ингредиенты комбинации применяют последовательно (т.е. один за другим), ингредиенты применяют последовательно один за другим с приемлемым периодом для достижения биологического действия, например, в течение нескольких часов или дней. Порядок применения ингредиентов в комбинации, т.е. необходимо ли применять соединения формулы (I) первыми или нет, не является существенным для осуществления настоящего изобретения.
Если ингредиенты комбинаций применяют одновременно согласно настоящему изобретению, их можно применять в виде композиции, содержащей комбинацию, в этом случае (А) соединение формулы (I) и один или несколько других ингредиентов в комбинациях могут быть получены из разных источников составов и смешаны вместе (известны как смешиваемые в баке, готовые для применения, распыляемая жидкая среда или взвесь), или (В) соединение формулы (I) и один или несколько других ингредиентов могут быть получены в виде источника одной составленной смеси (известные как предварительно смешанные, готовая смесь, концентрат или составленный продукт).
Соединение по настоящему изобретению можно применять в виде комбинации. Соответственно можно рассматривать композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанную в данном документе, одно или несколько других биологических активных средств и необязательно одно или несколько традиционных вспомогательных средств для составления; которые могут быть в форме, смешиваемой в баке или предварительно смешанной композиции.
Соединения формулы (I) являются особенно полезными для контроля и предупреждения заражения и инфицирования эндо- и эктопаразитическими гельминтами и нематодами теплокровных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, верблюды, олени, лошади, домашняя птица, рыба, кролики, козы, норки, лисы, шиншиллы, собаки и кошки, а также людей.
В контексте контроля и предупреждения заражения и инфицирования теплокровных животных со
- 47 031748 единения по настоящему изобретению являются особенно полезными для контроля гельминтов и нематод. Примерами гельминтов являются члены класса Trematoda, обычно известные как трематоды или плоские черви, в частности члены рода Fasciola, Fascioloides, Paramphistomu, Dicrocoelium, Eurytrema, Ophisthorchis, Fasciolopsis, Echinostoma и Paragonimus. Нематоды, которых можно контролировать с помощью соединений формулы (I), включают роды Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Oesphagastomu, Nematodirus, Dictyocaulus, Trichuris, Dirofilaria, Ancyclostoma, Ascaria и т.п.
Для перорального введения теплокровным животным соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде кормов для животных, предварительно приготовленных кормовых смесей для животных, кормовых концентратов для животных, пилюль, растворов, паст, суспензий, больших доз лекарства, гелей, таблеток, болюсов и капсул. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить животным в питьевой воде. Для перорального введения выбранная лекарственная форма должна обеспечивать для животного соединение по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,01 мг/кг до 100 г/кг веса животного в сутки.
В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно вводить животным парентерально, например интраруминальной, внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекцией. Соединения по настоящему изобретению можно диспергировать или растворять в физиологически приемлемом носителе для подкожной инъекции. В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно вводить в состав импланта для подкожного введения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить животным чрескожно. Для парентерального введения выбранная лекарственная форма должна обеспечивать для животного соединение по настоящему изобретению в количестве от примерно 0,01 мг/кг до 100 г/кг веса животного в сутки.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять в отношении животных местно в форме растворов для погружения, пылевидных препаратов, порошков, ошейников, медальонов, аэрозолей и наливных составов. Для местного применения растворы для погружения и аэрозоли, как правило, содержат от примерно 0,5 до 5000 ppm и предпочтительно от примерно 1 до 3000 ppm соединения по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде ушных бирок для животных, в частности четвероногих, таких как крупный рогатый скот и овцы.
Согласно одному варианту осуществления, независимо от любых других вариантов осуществления, соединение формулы (I) является противогельминтным соединением.
Согласно одному варианту осуществления, независимо от любых других вариантов осуществления, соединение формулы (I) является пестицидным соединением, предпочтительно нематицидным соединением.
В каждом аспекте и варианте осуществления настоящего изобретения словосочетание содержащий главным образом и измененные формы этого словосочетания являются предпочтительным вариантом осуществления слова содержащий и измененных форм этого слова, а состоящий из и измененные формы этого словосочетания являются предпочтительным вариантом осуществления словосочетания состоящий главным образом из и измененных форм этого словосочетания.
Следующие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения. Они не ограничивают настоящее изобретение. Настоящее изобретение ограничено формулой изобретения. Температура приведена в градусах Цельсия; соотношения смешивания растворителей приведены в объемных частях.
Графические материалы
Фиг. 1 - структура из примера Р17, где атомы, отличные от водорода, показаны в виде термальных эллипсоидов с уровнем вероятности 50%;
фиг. 2 - схема нумерации для примера Р17.
Примеры
Примеры получения.
Пример Р1. Получение рацемического №[цис-2-(4-хлорфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамида
Раствор 4-фторбензальдегида (288 мг, 2,32 ммоль) и 2-трифторметил-№винилбензамида (1 г, 4,65 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) облучали с помощью натриевой лампы через кварцевый фильтр в течение 7 дней. Мутную реакционную смесь выпаривали и неочищенное полутвердое вещество (1,6 г) хроматографировали на диоксиде кремния с EtOAc/циклогексаном, затем еще раз с МеОН/дихлорметаном и еще раз с EtOAc/циклогексаном с получением №[цис-2-(4-хлорфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамида.
^ЛМР^ОД 4,51 (1Н, t); 5,17 (1H,t); 5,48 (1Н, М); 5,71 (1Н, brd);6,08 (1Н, d); 6,93 (1Н, d); 7,12 (2Н, t); 7,38 (2Н, m); 7,47 (2Н, m); 7,63 (1Н, d).
Пример Р1Ь. Получение 2-трифторметил-№винилбензамида.
- 48 031748
К раствору с 10 г смеси 2-трифторметил-№-винил-№-формилбензамида (пример Р1с) и 2трифторметил-№-винилбензамида (10 г, 41 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли н-пропиламин (4,8 г, 82 ммоль). Имел место экзотермический эффект, который контролировали путем применения холодной водяной бани. Через 1 ч tlc (70% EtOAc/гексан) показала завершение реакции, таким образом, смесь разделяли между водой и EtOAc, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением 11 г коричневого масла, которое согласно ЯМР содержало nPrNH2. Его растворяли в этаноле (около 30 мл), подогревали до 50°С, обрабатывали водой и позволяли охладиться. Кристаллы затем отфильтровывали и сушили с получением
2-трифторметил-№-винилбензамида в виде бежевых кристаллов. Т.пл. 92-95°С.
2Н-ЯМР(СПС13) 4,57(1Н, d); 4,72(1H, d), 7,10 (1Н, ddd); 7,44 (1Н, br s); 7,60 (3Н, m); 7,73(1H,d).
Пример Р1с. Получение 2-трифторметил-№-винил-№-формилбензамида.
2-Трифторметил-бензоилхлорид (32 г, 154 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору N-винилформамида (10 мл, 10 г, 140 ммоль), 4-диметиламинопиридина (1,7 г, 14 ммоль) и триэтиламина (29,2 мл, 21,2 г, 210 ммоль) в дихлорметане в ледяной/водяной бане с такой скоростью, что температура оставалась ниже 25°C. После завершения добавления смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч смесь разделяли между водой и EtOAc, органическую фазу сушили и выпаривали с получением коричневого масла. ЯМР выявил смесь 2-трифторметил-№-винил-№-формилбензамида и 2трифторметил-№-винилбензамида около 1:1.
'll-ЯМР (CDC13, сигналы, полученные для 2-трифторметил-№-винил-№-формилбензамида) 5,26 (1Н, d); 5,72 (1Н, d); 6,69 (1Н, dd); 7,43 1Н, d); 7,58 (1Н, m); 7,68 (1Н, m); 7,80 (1Н, d); 8,87 (1Н, s).
Пример Р2. Получение рацемического цис-№-[2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-
а. Получение 2-(4-хлорфенил)циклобутанона.
К перемешиваемому раствору 4-хлор-бензальдегида (142 мг, 1 ммоль) и тетрафторбората циклопропилдифенилсульфония (317 мг, 1 ммоль) в 10 мл сухого THF, охлажденного до 0°С, каплями добавляли при перемешивании взвесь третбутоксида калия (1,4 мл; 1 М). После завершения добавления реакционную взвесь перемешивали 30 мин и добавляли 1 М тетрафторборную кислоту (10% в THF) (10 мл). Смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и поглощали эфиром, а раствор эфира промывали насыщенным NaHCO3, соляным раствором и водой и сушили. Посредством фильтрации и концентрирования ротационным испарением получали масло. Посредством хроматографии на силикагеле и элюирования с помощью гексанов:эфира 5:1 получали 2-(4-хлорфенил)циклобутанон в виде масла.
2Н-ЯМР (CDC13) 2,20 (1Н, m); 2,57 (1Н, m); 3,06 (1Н, m); 3,23 (1Н, m); 4,51 (1Н, m); 7,20 (2Н, m); 7,29 (3Н, m).
b. Получение 2-(4-хлорфенил)циклобутаноноксима.
Раствор 2-(4-хлорфенил)циклобутанона (1,122 г, 6,09 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (3,541 г, 8,2 экв.) и 36 мл 5% NaOH в 30 мл EtOH кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали, доводили до рН 6 и экстрагировали с помощью CHC13. Органический экстракт промывали соляным раствором и сушили. Посредством фильтрации и концентрирования получали оксим 2-(4хлорфенил)циклобутанона в виде масла.
111-ЯМР(С1)С13) 2,13(1Н, m); 2,53(1H, m); 3,01 (2Н, m); 4,40(1H, m); 7,27 (5Н, m);
c. Получение 2-(4-хлорфенил)циклобутанамина.
К раствору оксима 2-(4-хлорфенил)циклобутанона (200 мг, 1 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли МоО3 (205 мг, 1,4 экв.) и борогидрид натрия (394 мг, 10 экв.) при 0°С. После перемешивания при rt в течение 2 ч растворитель выпаривали. Добавляли смесь H2O и CH2C12. Органическую фазу отделяли, промывали соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Выделяли 120 мг продукта-амина в виде смеси цис- и транс-изомеров 2:1. Неочищенный продукт использовали без очищения в следующей реакции.
d. Получение N-[2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамида К раствору 2-(4хлорфенил)циклобутанамина (105 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламина (140 мг, 2,5 экв.) в THF добавляли 2трифторметил-бензоилхлорид (127,46 мг, 1,1 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Et3N-HCl отфильтровывали и выпаривали THF. Остаток - смесь двух изомеров цис и транс (2:1) - очищали и разделяли с помощью хроматографии на силикагеле, элюент гексаны:диэтиловый эфир 1:1. N-[цис-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид (цис) (т.пл. 147-9°С) и его трансизомер (т.пл. 117-9°С) выделяли в виде кристаллических продуктов.
- 49 031748
Пример Р3. Получение 2-(4-хлорфенил)циклобутанона (альтернативное)
a. Получение 1-хлор-4-(циклопропилиденметил)бензола.
К суспензии бромида (3-бромпропил)трифенилфосфония (29,3 г) в безводном THF (200 мл) с интервалом 15 мин добавляли 5 отдельных порций калия трет-бутоксида (14,19 г, 2,2 экв.) с получением желтой суспензии. Смесь нагревали до температуры флегмы в течение 10 мин и добавляли 4хлорбензальдегид (8,08 г, 56,9 ммоль) с получением оранжевой суспензии. Реакционную смесь перемешивали, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целитную прокладку. Растворитель удаляли в вакууме и полученный в результате неочищенный материал подвергали флэш-хроматографии с изогексаном в качестве элюента с получением 1 -хлор-4-(циклопропилиденеметил)бензола.
Ή-ЯМР (CDCl3) 1,19 (2Н, m); 1,41 (2Н, m); 6,70 (1Н, m); 7,27 (2Н, m); 7,46 (2Н, m).
b. Получение 2-(4-хлорфенил)циклобутанона.
К раствору 1-хлор-4-(циклопропилиденметил)бензола (5 г, 30 ммоль) в CH2Cl2 (80 мл) добавляли 5 отдельными порциями м-хлорпербензойную кислоту (5,3 г, 30 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. К неочищенному продукту в CH2Cl2 (40 мл) добавляли 10% HBF4 (11,6 мл 48% HBF4 и 46 мл Н2О). После перемешивания при rt в течение 17 ч смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2, промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 и соляным раствором. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент изогексан) с получением 2-(4-хлорфенил)циклобутанона.
Пример Р4. Получение №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида
2-(4-Хлорфенил)циклобутанон (10 г) растворяли в 50 мл толуола. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли аммиак в метаноле (11,863 мл; 7 М) и изопропоксид титана (34,6 мл, 32,442 г). Смесь подогревали до rt и перемешивали в течение 18 ч, затем охлаждали до 0°С и после этого добавляли триэтиламин (31,2 мл, 22,6343 г) и 2-трифторметил-бензоилхлорид (16,47 мл, 23,3259 г). При добавлении хлорангидрида образовывалась густая суспензия, поэтому добавляли толуол (около 50 мл), чтобы было легче перемешивать реакционную смесь. Через 2 ч перемешивания при RT раствор этилендиамин-№,Н№,№-тетра2-этанола (33,3 мл, 34,3390 г) в небольшом количестве толуола добавляли к реакционной смеси. Смесь перемешивали при 60°С (масляная баня) в течение 15 мин, охлаждали до rt и взбалтывали между водой (300 мл), раствором аммиака (50 мл) и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, затем соляным раствором, сушили с помощью Na2SO4, выпаривали и неочищенный материал перемешивали со 100 мл диэтилового эфира. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 9,2 г продукта с примесями. Маточные растворы хроматографировали с использованием EtOAc/гексана с получением 1,4 г продукта с примесями. Две неочищенные фракции объединяли и хроматографировали снова с получением чистого №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида, т.пл. 165-8°С, Ή-ЯМР (CDCl3) 2,62 (2Н, m); 3,16 (2Н, m); 7,08 (2Н, d), 7,27 (2Н, d); 7,51 (1Н, br s, NH); 7,61 (1Н, m); 7,64 (2Н, m), 7,76 (1Н, d).
Пример Р5. Получение ^[(^^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамида
а. Получение №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-ацетамида.
2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутанон (100 г) растворяли в толуоле (280 мл) в атмосфере аргона при 0°С и каплями добавляли аммиак в метаноле (99,6 мл; 7 М) в метаноле. Экзотермического эффекта не наблюдалось. Каплями добавляли изопропоксид титана (291 мл, 272 г) (около более 1,5 ч). Наблюдался экзотермический эффект, и в связи с этим внутреннюю температуру поддерживали между 0 и 5°С при помощи ледяной бани. Смесь подогревали до rt и перемешивали в течение 17 ч. Смесь охлаждали до 0°С
- 50 031748 и добавляли триэтиламин (262 мл, 190 г) в течение около 20 мин, а затем ангидрид уксусной кислоты (88,70 мл, 95,9 г). Наблюдался экзотермический эффект. Внутреннюю температуру поддерживали между 0 и 5°C, затем подогревали до rt и перемешивали в течение 3 ч. Этилендиамин-Ы,^№,№-тетра-2-этанол (206 мл, 233 г) добавляли к реакционной смеси. Смесь нагревали до внутренней температуры 55°C в течение 15 мин, затем охлаждали до rt. Смесь взбалтывали между водой, раствором аммиака и EtOAc. Водную фазу промывали tBuOMe и объединяли органические фазы, сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель с получением маслянистого коричневого твердого вещества. Это неочищенное вещество растирали с этилацетатом (около 1 ч), затем выделяли посредством отсасывания, промывали ТВМЕ и сушили посредством отсасывания. Маточный раствор помещали в холодильник на выходные дни и наблюдали осаждение. Твердое вещество выделяли посредством отсасывания, промывали циклогексаном и сушили на воздухе. С получением объединенных твердых веществ надлежащей чистоты. Маточный раствор концентрировали и хроматографировали с использованием EtOAc/гексана с получением практически чистого материала, который растирали с циклогексаном и твердые вещества отфильтровывали и промывали циклогексаном с получением чистого продукта 1Н-ЯМР (CDCl3) 2,06 (3Н, s, Me); 2,65 (2Н, m); 3,06 (2Н, m); 7,12 (1Н, d); 7,19 (1Н, d); 7,32 (1Н, s); 7,58 (1Н, br, s, NH).
b. Получение №[(Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]ацетамида.
№[2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутен-1-ил]-ацетамид (25 г) и дихлортри(мю-хлор)бис[^)-(-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]дирутенат(П) диметиламмония (0,4078 г) помещали в автоклав (vertex hpm) и добавляли метанол (250 мл). Метанол предварительно продували в течение 30 мин аргоном. Его продували 3 раза аргоном, затем 3 раза водородом и создавали внутреннее давление водорода 50 бар. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 45°C. Через 18 ч автоклав открывали и выпаривали растворитель с получением неочищенного вещества (26,17 г) в виде серого масла. Его хроматографировали с использованием этилацетата и циклогексана с получением почти чистого продукта. Его анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ X), и она показала 87% ее с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 9,59 мин (неосновной энантиомер элюировался на 8,11 мин). Его объединяли с материалом из аналогичной партии для гидрогенизации №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида и перекристаллизовывали из этилацетата и циклогексана с получением чистого продукта с 98% ее.
' Н-ЯМР (CDCl3) 1,76 (s, 3Н, Me); 1,94 (1Н, m); 2,26 (2Н, m); 2,49 (1Н, m); 4,14 (1Н, m); 4,92(1H, m), 4,99 (1Н, br s, NH); 7,32 (m, 2Н); 7,42 (1Н, s).
c. Получение гидрохлорида №(Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутиламина.
№[(Ш^)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]ацетамид (15,7 ммоль, 4,04 г, ее=91%) разбавляли метанолом (15 мл), затем каплями добавляли 36% соляную кислоту (157 ммолей, 18,6 г, 15,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение ночи (20 ч). Метанол выпаривали, затем к смеси добавляли некоторое количество ТВМЕ и воды. Две фазы разделяли и водную фазу промывали дважды ТВМЕ. Водную фазу смешивали с ТВМЕ, охлажденным до 0°C, после чего 30% раствор гидроксида натрия (16 мл) медленно добавляли до момента, пока pH не становился основным. Две фазы снова разделяли и водную фазу экстрагировали дважды с помощью ТВМЕ. Органические слои объединяли, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла.
Амин разбавляли диэтиловым эфиром и охлаждали до 0°C, после чего по каплям добавляли водную HCl (1 М) в диэтиловом эфире. Твердое вещество осаждалось. Это твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывания диэтиловым эфиром и сушки с помощью высоковакуумного насоса с получением белого порошка. Его анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ Y), которая показала 88% ее с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 7,85 мин (неосновной энантиомер элюировался на 5,08 мин).
Ή-ЯМР (CDCl3) 1,50 (1Н, m); 2,26 (1Н, m); 2,45 (1Н, m); 2,91 (1Н, m); 3,99 (2Н, m); 7,22 (1Н, d); 7,38 (2Н, m); 8,03 (3Н, br s, NH3 +).
d. Получение №[(Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамида.
Гидрохлорид №(Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутиламина (9,6 г, 38 ммоль) растворяли в 100 мл DMF, добавляли гидрат N-гидрокси-бензтриазола (11 г, 76 ммоль), гидрохлорид EDCl (15 г, 76 ммоль) и 2-трифторметилникотиновую кислоту (8,7 г, 46 ммоль). Триэтиламин (12 г, 110 ммоль) добавляли с получением слабого экзотермического эффекта и тонкой суспензии. Ее перемешивали в течение ночи при RT. Смесь взбалтывали между эфиром и водой, промывали соляным раствором, сушили с помощью Na2SO4 и выпаривали. Неочищенное вещество перемешивали с гексаном и отфильтровывали кристаллы, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением чистого продукта. Его анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ С), которая показала 99,7% ее с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 4,81 мин (неосновной энантиомер элюировался на 9,32 мин).
Т.пл. 122-124°C.
Ή-ЯМР (CDCl3) 2,07 (1Н, m); 2,38 (2Н, m); 2,12 (1Н, m); 2,62 (1Н, m); 4,26 (m, 1Н); 5,05 (1Н, m); 5,45(114, brd, NH); 7,28 (3Н, m); 7,48 (1Н, dd); 7,63 (1H,d); 8,68 (1Н, d).
- 51 031748
Пример Р6. Получение №[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]формамида
F О F О о F ОН о
- -
о - Р О < J1 н
ьг d 0 F
— Р F
a. Получение №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]формамида.
Растворяли 2-бром-4-хлор-1-(2,4-дифторфенил)бутан-1-он (5 г) в ацетонитриле (16 мл) и диметилформамиде (0,84 мл). К этому раствору при комнатной температуре добавляли (диформиламино)натрий (4 г) и полученную в результате бежевую суспензию нагревали с перемешиванием при 60°C в течение 6,5 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, а затем добавляли водный раствор гидроксида натрия (16,8 мл; 2 н). Двухфазную смесь затем перемешивали в течение 15 мин перед тем, как вылить в разделительную воронку, содержащую водный раствор соляной кислоты (50 мл; 1н.). Водную фазу отделяли и экстрагировали дважды этилацетатом (100 мл, затем 50 мл). Органическую фазу экстрагировали четыре раза водой и один раз соляным раствором перед тем, как объединить органические фазы, и сушили с помощью твердого сульфата натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[1-(2,4-дифторбензоил)-циклопропил]формамид получали в виде коричневатого твердого вещест ва.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm неосновной поворотный изомер: 8,13 (dd, J=11,74, 2,20 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (m, 1Н), 6,99 (td, J=8,44, 2,20 Гц, 1Н), 6,93-6,85 (m, 1Н), 6,46 (bs, 1Н), 1,90-1,83 (m, 2Н), 1,42-1,38 (m, 2Н).
Основной поворотный изомер: 7,96 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 6,95 (td, J=8,44, 2,20 Гц, 1Н), 6,86-6,80 (m, 1Н), 6,52 (bs, 1Н), 1,90-1,84 (m, 2Н), 1,31-1,27 (m, 2Н).
b. Получение №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]формамида.
№[1-(2,4-Дифторбензоил)-циклопропил]формамид (1,79 г) растворяли в этаноле (40 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Борогидрид натрия (150 мг) одной порцией добавляли к полученному в результате раствору. После 15 мин перемешивания при 0°C реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще 0,5 ч. Затем ее охлаждали до 0°C и медленно добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (12 мл). Смесь затем разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, затем соляным раствором перед тем, как сушить на твердом сульфате натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Необходимый продукт №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]формамид получали в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm неосновной поворотный изомер: 7,86 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1Н), 6,83-6,77 (m, 1Н), 6,18 (bs, 1Н), 4,59 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 3,41 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 1,1-0,7 (m, 4Н).
Основной поворотный изомер: 7,97 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1Н), 6,80-6,74 (m, 1Н), 6,21 (bs, 1Н), 5,36 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 4,55 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 1,1-0,7 (m, 4Н).
c. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамида.
К раствору №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]формамида (498 мг) в толуоле (8,7 мл) добавляли комплекс триоксида серы и пиридина (Py.S03) (523 мг; 45% SO3). Полученную в результате суспензию нагревали при 80°C в течение 4 ч перед тем, как разбавить этилацетатом, и добавляли в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[2-(2,4-Дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамид получали в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm основной изомер: 8,39 (dd, J=11,37, 4,40 Гц, 1Н), 7,88 (bs, 1H), 7,13-7,07 (m, 1Н), 6,90-6,79 (m, 2Н), 2,83-2,79 (m, 2Н), 2,67-2,63 (m, 2Н).
Неосновной изомер: 8,22 (s, 1Н), 7,73 (bs, 1Н), 7,15-7,09 (m, 1Н), 6,90-6,79 (m, 2Н), 3,13-3,10 (m, 2Н), 2,63-2,59 (m, 2Н).
d. Получение №[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]формамида.
Трифторметансульфонат бис-ДД-циклооктадиен^одияД) (4,5 мг) и ^^-[^^-(ди-третбутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин (5,4 мг) растворяли в дегазированном 2,2,2трифторэтаноле (4 мл) и полученный в результате раствор с катализатором перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем 2 мл раствора с катализаторами и 3 мл дегазированного 2,2,2-трифторэтанола переносили с помощью шприца в 100 мл реактор из нержавеющей стали, содержащий №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамид (100 мг), с установленной атмо
- 52 031748 сферой аргона. Реактор продували 3 раза водородом (10 бар) и в конце создавали давление 50 бар. Реакционную смесь перемешивали при давлении водорода 50 бар при 50°C. Через 18 ч из автоклава удаляли газ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и выпаривали с получением №[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]формамида в виде масла.
При хиральном GC-анализе (способ АА) время удерживания составляло 11,91 мин (основной энантиомер 93,7%) и 12,19 мин (неосновной энантиомер 6,3%)).
Основной поворотный изомер: '11 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,00-2,08 (m, 1Н), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,48-2,65 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 4,88-4,96 (q, 1H), 5,29 (bs, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,94 (s, 1H).
Неосновной поворотный изомер: *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,00-2,08 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,48-2,65 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 4,40-4,49 (q, 1H), 5,40 (bs, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,95-7,98 (d, 1H).
Пример Р7. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида
a. Получение №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]-И-формилацетамида.
№[1-(2,4-Дифторбензоил)циклопропил]формамид (2 г) суспендировали в ацетонитриле (10,2 мл). К нему добавляли ангидрид уксусной кислоты (4,2 мл) и триэтиламин (2,47 мл). Полученный в результате раствор нагревали с перемешиванием при 75°C в течение ночи. По истечении общего времени 28 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]N-формилацетамид получали в виде масла. *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,43-1,54 (m, 2Н), 1,91-1,99 (m, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 6,76-6,99 (m, 2Н), 7,28-7,42 (m, 1Н), 9,14 (s, 1Н).
b. Получение №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]ацетамида.
№[1-(2,4-Дифторбензоил)циклопропил]-^формилацетамид (2,7 г) растворяли в метаноле (10 мл). К этому раствору добавляли карбонат калия (0,7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли этилацетатом и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, а затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографической колонки с 80 г силикагеля. №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]ацетамид получали в виде твердого вещества. *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,21-1,27 (m, 2Н), 1,76 (s, 3Н), 1,78-1,84 (m, 2Н), 6,39 (br. s., 1Н), 6,82 (t, J=9,48 Гц, 1Н), 6,95 (td, J=8,25, 2,20 Гц, 1Н), 7,51-7,59 (m, 1Н)
c. Получение №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]ацетамида №[1-(2,4-Дифторбензоил)циклопропил]ацетамид (1,525 г) растворяли в этаноле (19 мл) и раствор охлаждали до 0°C. Борогидрид натрия (72 мг) одной порцией добавляли к полученному в результате раствору. Через 15 мин перемешивания при 0°C реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 0,5 ч. По истечении указанного времени и каждые 0,5 ч в течение 90 мин к смеси добавляли борогидрид натрия (12 мг). Затем ее охлаждали до 0°C и медленно добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (12 мл). Смесь затем разбавляли этилацетатом и выливали в водный насыщенный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония, затем соляным раствором перед тем, как сушить над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Необходимый продукт N-[1-[(2,4дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]ацетамид получали в виде вязкого масла. *Н ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ ppm 0,69-0,80(m, 1Н), 0,90-1,07 (m, 1Н), 1,07-1,19 (m, 2Н), 1,88 (s, 3Н), 4,52 (d, J=5,50 Гц, 1Н), 5,85 (d, J=5,87 Гц, 1Н), 5,97 (br. s., 1Н), 6,76 (ddd, J=10,55, 8,53, 2,57 Гц, 1Н), 6,89 (td, J=8,25, 1,83 Гц, 1Н), 7,46-7,57 (m, 1Н).
d. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида (d1).
К раствору №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил] ацетамида (216 мг) в толуоле (2,7 мл) добавляли комплекс триоксида серы и пиридина (Py.SO3; 214 мг; 45% SO3). Полученную в результа
- 53 031748 те суспензию нагревали при 80°C в течение 90 мин перед тем, как разбавить этилацетатом, и добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамид получали в виде твердого вещества.
(d2). ^[2-(2,4-Дифторфенил)циклобутен-1-ил]-№-формилацетамид (123 мг) растворяли в изопропаноле (0,53 мл) и к этому раствору добавляли карбонат калия (0,036 г). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 ч перед тем, как позволить охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамид получали в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 2,08 (s, 3Н), 2,56 (t, J=3,30 Гц, 2Н), 3,09 (br. s, 2Н), 6,76-6,92 (m, 2Н), 7,03-7,15 (m, 1Н), 7,72 (d, J=9,90 Гц, 1Н)
е. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]-№-формилацетамида.
№[2-(2,4-Дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамид (0,5 г) суспендировали в ацетонитриле (2,8 мл). К нему добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,7 мл) и триэтиламин (0,66 мл). Полученный в результате раствор нагревали с перемешиванием при 75°C. Через 5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[2-(2,4-Дифторфенил)циклобутен-1-ил]-№-формилацетамид получали в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm 2,27 (s, 3Н), 2,73-2,77 (m, 2Н), 2,85-2,88 (m, 2Н), 6,80 (ddd, J=10,82, 8,62, 2,57 Гц, 1Н), 6,88 (td, J=8,25, 2,57 Гц, 1Н), 7,21-7,28(m, 1Н), 9,31 (s, 1Н).
Пример Р8. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида
a. Получение 4-(2,4-дихлорфенил)-5 -окса-7-азаспиро [2.4]гепт-6-ена.
К суспензии циклопропилизонитрила (0,7 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли при -78°C nBuLi (6,05 мл; 1,6 М раствор гексана). После перемешивания при -78°C в течение 15 мин каплями добавляли раствор 2,4-дихлорбензальдегида (1,6 г) в THF (7 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при -78°C перед тем, как гасить путем добавления метанола (4,5 мл). Затем ей позволяли нагреваться до комнатной температуры перед тем, как разбавлять этилацетатом, и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор хлорида аммония. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали еще раз насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали при помощи хроматографической колонки с 80 г силикагеля. 4-(2,4-Дихлорфенил)-5-окса-7азаспиро[2.4]гепт-6-ен получали в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm 0,43 (ddd, J=9,81, 6,88, 5,69 Гц, 1Н), 0,90-1,05 (m, 2Н), 1,24 (ddd, J=10,36, 7,06, 4,95 Гц, 1Н), 5,80 (s, 1Н), 7,03 (s, 1Н), 7,27-7,41 (m, 2Н)
b. Получение 2-бром-4-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)бутан-1-она.
К раствору 4-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)бутан-1-она (2,4 г) в дихлорметане (24 мл) добавляли при комнатной температуре бром (0,513 мл). Через 30 мин перемешивания медленно добавляли 9,5 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия (9,5 мл; 1н.). Смесь затем разбавляли дихлорметаном и выливали в водный раствор NaHSO3 (10%). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Органическую фазу промывали водным раствором NaHSO3 (10%), затем соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. 2-бром-4-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)бутан-1-он получали в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ppm 2,47-2,67 (m, 2Н), 3,79 (dd, J=6,79, 4,95 Гц, 2Н), 5,43 (dd, J=8,80, 5,14 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=8,44, 1,83 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=1,83 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,44 Гц, 1Н).
- 54 031748
c. Получение №[1-(2,4-дихлорбензоил)циклопропил]формамида.
№[1-(2,4-Дихлорбензоил)циклопропил]формамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]формамида (пример Р6 а.). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm (основной поворотный изомер) 1,36-1,40 (m, 2Н), 1,87-1,92 (m, 2Н), 6,38 (br. s., 1Н), 7,267,38 (m, 3Н), 7,91 (s, 1Н).
d. Получение N-[1- [(2,4-дихлорфенил)гидроксиметил] циклопропил]формамида.
№[1-[(2,4-Дихлорфенил)гидроксиметил]циклопропил]формамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]формамида (пример Р6 b). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm (основной поворотный изомер) 0,80-1,00 (m, 3H), 1,27-1,33 (m, 1Н), 4,91 (d, J=4,40 Гц, 1Н), 5,34 (d, J=4,77 Гц, 1Н), 6,01 (br. s., 1H), 7,27 (dd, J=8,44, 1,83 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 8,07 (s, 1Н).
e. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида (е1).
№[2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамида (пример Р6 с).
(е2). №[2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамид получали из 4-(2,4-дихлорфенил)-5-окса-7азаспиро[2.4]гепт-6-ен.
К раствору 4-(2,4-дихлорфенил)-5-окса-7-азаспиро[2.4]гепт-6-ена (40 мг) в дихлорэтане (1 мл) добавляли при комнатной температуре BF3-Et2O (0,011 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч перед тем, как позволить охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и выливали в разделительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Органическую фазу промывали соляным раствором, объединенные органические фазы затем сушили над твердым сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамид получали в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm основной поворотный изомер 2,75 (t, J=3,30 Гц, 1Н), 2,80 (t, J=3,30 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=8,44, 2,20 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 7,87-8,12 (br.d., J=8,1 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=11,4 Гц, 1Н); неосновной поворотный изомер 2,71 (t, J=3,48 Гц, 1Н), 3,08 (t, J=3,48 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J=8,44, 2,20 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=2,20 Гц, 1Н), 7,66 (br. s., 1Н), 8,23 (s, 1Н).
Пример Р9. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида
a. Получение №[1-(2,4-дихлорбензоил)циклопропил]-№формилацетамида.
№[1-(2,4-Дихлорбензоил)циклопропил]-№формилацетамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]-№формилацетамида (пример Р7 а). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,82-2,00 (m, 2Н), 2,22 (s, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 7,24 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=8,44, 2,20 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=1,83 Гц, 1Н), 9,19 (s, 1Н).
b. Получение №[1-(2,4-дихлорбензоил)циклопропил]ацетамида.
№[1-(2,4-Дихлорбензоил)циклопропил]ацетамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[1-(2,4-дифторбензоил)циклопропил]ацетамида (пример Р7 b). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,30-1,35 (m, 2Н), 1,72 (s, 3Н), 1,83-1,88 (m, 2Н), 6,30 (br. s., 1Н), 7,29 (dd, J=8,07, 1,83 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=8,07 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=1,83 Гц, 1Н).
c. Получение N-[1- [(2,4-дихлорфенил)гидроксиметил] циклопропил] ацетамида.
№[1-[(2,4-Дихлорфенил)гидроксиметил]циклопропил]ацетамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[1-[(2,4-дифторфенил)гидроксиметил]циклопропил]ацетамида (пример Р7 с). ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 0,73-1,02(m, 3H), 1,16-1,34 (m, 1H), 1,93 (s, 3Н), 4,86 (s, 1Н), 5,86 (br. s., 1Н), 5,92 (br. s., 1Н), 7,25 (d, J=8,44 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,44 Гц, 1Н).
d. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида.
№[2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамид получали в соответствии с процедурой, описанной выше для №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида (пример Р7 d1). ‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,06 (3Н, s); 2,65 (2Н, m); 3,06 (2Н, m); 7,12 (1Н, d); 7,19 (1Н, d); 7,32 (1H, s); 7,58 (1Н, br, s, NH).
- 55 031748
Пример Р10. Получение гидрохлорида (^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанамина
a. Получение 3-хлор-1-(2,4-дифторфенил)пропанона.
К перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (15,7 г, 118,1 ммоль) в 1,3-дифторбензоле (11 мл, 118,1 ммоль), нагретом до 50°C, добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (10 г, 78,7 ммоль) посредством шприца за 10 мин. Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл) и перемешивали в течение 3 мин. Далее смесь экстрагировали с помощью AcOEt (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали NaHCO3 (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали с получением 3-хлор-1-(2,4дифторфенил)пропанона в виде масла.
‘и ЯМР (CDCl3) δ (ppm) 3,46 (d, 2Н) 3,87-3,97 (m, 2Н) 6,92 (ddd, 1Н) 6,86-6,96 (m, 1Н); 6,97-7,06 (m, 1Н) 7,94-8,08 (m, 1Н).
b. Получение 3-хлор-1-(2,4-дифторфенил)пропанола.
К раствору 3-хлор-1-(2,4-дифторфенил)пропанона (5 г, 24,4 ммоль) в метаноле (83 мл) порциями добавляли борогидрид натрия (1,70 г, 44,0 ммоль) при 0°C. Смесь разбавляли насыщенным водным NH4Cl (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Его экстрагировали с помощью AcOEt (3x100 мл), объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан:AcOEt, 0-30% AcOEt) с получением 3-хлор-1-(2,4-дифторфенил)пропанола в виде желтоватого масла.
1Н ЯМР (CDCl3) δ (ppm) 2,20-2,50 (m, 3Н); 3,59-3,70 (m, 1H); 3,74-3,85 (m, 1Н); 5,23 (m, 1H); 6,606,80 (m, 1H); 6,90-6,98 (m, 1H); 7,48 (d, 1H).
c. Получение 1-(1,3-дихлорпропил)-2,4-дифторбензола.
К 3-хлор-1-(2,4-дифторфенил)пропанолу (1 г, 4,65 ммоль) добавляли концентрированный хлороводород (4,23 мл) и полученную в результате эмульсию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 60°C в течение еще 30 мин. Далее воду (20 мл) осторожно добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью циклогексана (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1-(1,3дихлорпропил)-2,4-дифторбензола в виде масла.
‘Н ЯМР (CDCl3) δ (ppm) 2,31-2,44 (m, 1H); 2,48-2,59 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, 1Н); 3,68-3,79 (m, 1H); 5,34-5,43 (m, 1H); 6,73-6,94 (m, 2H); 7,35-7,49 (m, 1H).
d. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамида.
К суспензии гидроксида натрия (0,43 г, 10,7 ммоль) в DMSO (5,4 мл) в течение 4 ч добавляли раствор толуолсульфонилметилизоцианида (0,47 г, 2,36 ммоль) и 1-(1,3-дихлорпропил)-2,4-дифторбензола (0,51 г, 2,14 ммоль) при комнатной температуре. 5 М гидроксид натрия (0,43 мл, 2,14 ммоль) затем добавляли и полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч, затем охлаждали до R.T. Воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью AcOEt (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (циклогексан:AcOEt, 040% AcOEt) с получением №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамида в виде коричневатого твердого вещества.
Основной поворотный изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ I 2,65-2,70 (m, 2Н), 2,85-2,89 (m, 2Н), 6,87-6,93 (m, 2Н), 7,10-7,15 (m, 1Н), 7,95 (bs, 1Н), 8,38-8,52 (m, 2Н).
Неосновной поворотный изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ I 2,63-2,67 (m, 2Н), 3,14-3,20 (m, 2Н), 6,80-6,85 (m, 1Н), 7,10-7,16 (m, 2Н), 7,75 (bs, 1Н), 8,21-8,30 (m, 1Н).
e. Получение ^[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]формамида Аналогично осуществляемому на стадии d в примере Р6.
f. Получение гидрохлорида (^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанамина.
№[(^^)-2-(2,4-Дифторфенил)циклобутил]формамид (0,497 ммоль, 0,105 г) вводили в 10 мл круглодонную колбу и разбавляли в метаноле (5 мл). 36% соляную кислоту (4,97 ммоль, 0,592 г, 0,497 мл) добавляли одной порцией, затем реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 2 ч. Метанол выпаривали, затем некоторое количество диэтилового эфира и воды добавляли к смеси. Фазы разделяли и водную фазу промывали небольшим объемом диэтилового эфира. Водную фазу смешивали с диэтиловым эфиром и охлаждали до 0°C после чего медленно добавляли гидроксид натрия (30% раствор; 0,5 мл). Фазы разделяли снова и водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Масло разбавляли в диэтиловом эфире и охлаждали до 0°C после чего кап
- 56 031748 лями добавляли HCl (2 M в диэтиловом эфире). Твердое вещество осаждалось. Это твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили с помощью высоковакуумного насоса с получением белого порошка, соответствующего необходимому продукту. Это твердое вещество анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ Z), которая показала 81,8% ее с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 4,99 мин (неосновной энантиомер элюировался на 5,68 мин).
‘и ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 8,04 (3Н, br. s.), 7,45-7,60 (1H, m), 7,18-7,28 (1H, m), 7,13 (1H, td), 4,07 (1H, q), 3,81-3,97 (1H, m), 2,69-2,85 (1H, m), 2,39-2,48(1H, m), 2,12-2,25 (1H, m), 1,80-1,95(1H, m).
Пример Р11. Получение (^^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутанамина
a. Получение 3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропанона.
К перемешиваемой суспензии хлорида алюминия (12,6 г, 94,5 ммоль) в 1,3-дихлорбензоле (13,5 мл, 118 ммоль) каплями добавляли 3-хлорпропаноилхлорид (7,55 мл, 78,8 ммоль) при 50°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 ч, затем при 60°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали на лед и воду (1:1, 500 мл) и перемешивали ее в течение 5 мин. Смесь затем экстрагировали с помощью AcOEt (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали путем отгонки оставшегося дихлорбензола в вакууме (70°C, 10 мбар) с получением 3хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропанона.
‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,34 (t, 2Н) 3,79 (t, 2Н), 7,21-7,26 (m, 1Н), 7,33-7,39 (m, 1Н) 7,40-7,50 (m, 1Н).
b. Получение 3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропанола.
К раствору 3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропанона (10 г, 35,8 ммоль) в метаноле (122 мл) добавляли борогидрид натрия (1,37 г, 35,8 ммоль) порциями при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Водный раствор NH4Cl (полунасыщенный, 200 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью AcOEt (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (циклогексан:AcOEt 0-20%) с получением 3-хлор-1-(2,4дихлорфенил)пропанола в виде масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,05-2,25 (m, 3Н), 3,69-3,88 (m, 2Н), 5,31-5,38 (m, 1Н), 5,31-5,35 (m, 1Н), 5,40-5,43 (m, 1Н), 5,55-5,58 (m, 1Н).
c. Получение 1-(1,3-дихлорпропил)-2,4-дихлорбензола.
К раствору хлорида лития (0,087 г, 2,05 ммоль) в DMF (1,0 мл) добавляли 3-хлор-1-(2,4дихлорфенил)пропанол (129 мг, 0,51 ммоль) и тионилхлорид (0,112 мл, 1,54 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (10 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее tBuOMe (1x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 1-(1,3дихлорпропил)-2,4-дихлорбензола в виде масла.
‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,25-2,38 (m, 2Н), 3,51-3,71 (m, 2Н), 5,49-5,52 (m, 1Н), 7,17-7,22 (m, 1Н), 7,30-7,33 (m, 1Н), 7,40-7,44 (m, 1Н).
d. Получение N-[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида.
К суспензии гидроксида калия (0,22 г, 3,89 ммоль) в DMSO (2,0 мл) при RT каплями добавляли раствор 2,4-дихлор-1-(1,3-дихлорпропил)бензола (211 мг, 0,78 ммоль) и 1-(изоцианометилсульфонил)-4метилбензола (168 мг, 0,86 ммоль) в DMSO (1,0 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и добавляли 5 М водный гидроксид калия (0,78 мл, 3,89 ммоль). Смесь затем перемешивали в течение ночи. Воду (20 мл) и водный раствор NH4Cl (5 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью AcOEt (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан:AcOEt, 0-30% AcOEt) с получением необходимого соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Основной поворотный изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,64-2,73 (m, 2Н), 7,09-7,16 (m, 1Н), 7,10-7,16 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1Н), 7,88-8,06 (m, 1Н), 8,25-8,34 (m, 1Н) ppm.
Неосновной поворотный изомер: ‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,59-2,64 (m, 1Н), 2,96,3.03 (m, 1Н), 7,09-7,16 (m, 1Н), 7,10-7,16 (m, 1Н), 7,23-7,31 (m, 1Н), 7,51-7,62 (bs, 1Н), 8,09-8,13 (m, 1Н) ppm.
e. Получение ^[(^^^-^Д-дихлорфенил^иклобутил^ормамида.
К инертному и дегазированному 2,2,2-трифторэтанолу (4 мл) добавляли ^)-1-[^)-2-(ди-трет
- 57 031748 бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-2-метилфенилфосфин (0,041 ммоль, 24 мг) и трифторметансульфонат бис-(1,5-циклооктадиен)родия(!) (0,038 ммоль, 18 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона за 10 мин. Реакционную смесь затем переносили в 100 мл автоклав, предварительно заполненный аргоном и №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамидом (0,38 ммоль, 91 мг). Автоклав плотно закрывали и подвергали воздействию водорода под давлением 50 бар при 50°C в течение 22 ч. Автоклав открывали, затем реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (дихлорметан: метанол, 0-10% метанола) с получением №[(Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]формамида в виде оранжевого некристаллического твердого вещества.
Основной поворотный изомер: *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,95-2,04 (m, 1Н), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,95-5,02 (q, 1H), 5,13 (bs, 1H), 7,43-7,45 (d,1H), 7,94 (s,1H).
Неосновной поворотный изомер: *Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,95-2,04 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,51-4,57 (q, 1H), 5,30 (bs, 1H), 7,40-7,43 (d, 1H), 7,96-7,99 (d, 1H).
f. Получение (Ш^)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутанамина.
К раствору ^[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]формамида (66 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (2,4 мл) добавляли 36% HCl (0,21 мл, 2,43 ммоль) и смесь нагревали до 65°C. Смесь нагревали в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (30 мл) и промывали с помощью МТВЕ (20 мл). Водный слой подщелачивали 5 М NaOH (около1 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением красного масла. Его анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ Y), которая показала 82% ее с преобладанием необходимого энантиомера.
'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) ppm 0,95-1,28 (m, 2Н), 1,63-1,75 (m, 1Н), 2,14-2,28 (m, 1Н), 2,29-2,98 (m, 2Н), 3,89-4,03 (m, 2Н), 7,27-7,32 (m, 2Н), 7,41-7,43 (m, 1H) ppm.
Пример Р12. Получение 2,4-дифтор-1-(2-изоцианоциклобутен-1-ил)бензола
К суспензии гидрида натрия (0,056 г, 1,40 ммоль) в DMSO (0,88 мл) и диэтиловом эфире (0,32 мл) добавляли раствор 1-(1,3-дихлорпропил)-2,4-дифторбензола (100 мг, 0,40 ммоль) и толуолсульфонилметилизоцианида (0,097 г, 0,48 ммоль) в DMSO (0,32 мл) и диэтиловом эфире (0,12 мл) при комнатной температуре за 1 мин. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем добавляли воду (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали пентаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель осторожно выпаривали при легком вакууме. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 2,64-2,74 (m, 2Н); 2,79-2,90 (m, 2Н); 6,73-7,00 (m, 2Н); 7,59-7,63 (m, 1Н) ppm.
Пример Р13. Получение 2,4-дифтор-1-(2-изоцианоциклобутен-1-ил)бензола
К суспензии гидрида натрия (108 мг, 2,71 ммоль) в DMSO (2 мл) каплями добавляли при комнатной температуре раствор 1 -(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензола (187 мг, 0,93 ммоль) и 2,4-дихлор-1(1,3-дихлорпропил)бензола (200 мг, 0,78 ммоль) в DMSO (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью AcOEt (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексанА^ЕТ 0-50% AcOEt) с получением необходимого соединения в виде коричневого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 2,70-2,78 (m, 2Н); 2,80-2,87 (m, 2Н); 7,15-7,23 (m, 1Н); 7,29-7,32 (m, 1Н); 7,60-7,65 (m, 1Н).
Пример Р14. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида
К суспензии гидроксида натрия (0,42 г, 10,5 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли раствор толуолсульфонилметилизоцианида (0,46 г, 2,32 ммоль) и 1-(1,3-дихлорпропил)-2,4-дифторбензола (500 мг, 2,11 ммоль) в DMSO (3,4 мл) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее гексаном (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Желтый раствор использовали
- 58 031748 на следующей стадии без дополнительной очистки.
Вышеуказанный раствор охлаждали до 0°C и добавляли DMSO (0,16 мл, 2,32 ммоль), а затем ангидрид трифторуксусной кислоты (0,15 мл, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин.
Далее добавляли свежеполученный раствор бромида 2-(трифторметил)фенил]магния (из 1-бром-2(трифторметил)бензола (500 мг, 2,22 ммоль) в THF (6,7 мл) и хлорида (изопропил)магния (1,7 мл, 2,22 ммоль) при 0°C в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 5 ч) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Воду (50 мл) и водный раствор NaHCO3 (10 мл) добавляли к реакционной смеси и экстрагировали ее с помощью AcOEt (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный в результате неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (циклогексан:AcOEt, 010% AcOEt) с получением №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,63-2,69 (m, 2H); 3,21-3,28 (m, 2H); 6,71-6,81 (m, 1H); 6,84-6,92 (m, 1Н); 7,10-7,18 (m, 1H); 7,54-7,70 (m, 3Н); 7,73-7,79 (m, 1H); 8,03-8,18 (m, 1H).
Пример Р15. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида
a. Получение 3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропил]метансульфоната.
Раствор 3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропанола (2 г, 8,35 ммоль) и триэтиламина (1,76 мл, 1,28 г, 12,52 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°C и каплями добавляли метансульфонилхлорид (0,714 мл, 1,05 г, 9,18 ммоль), что вызывало экзотермический эффект. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем выливали на лед и воду. Смесь экстрагировали с помощью tBuOMe и органическую фазу промывали HCl (1 М), NaHCO3 (1 М) и соляным раствором, затем сушили с помощью Na2SO4 и выпаривали с получением [3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропил]метансульфоната в виде масла.
2Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,23-2,44 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,62-3,77 (m, 2Н); 6,17 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
b. Получение 2,4-дихлор-1-[2-изоциано-2-(п-толилсульфонил)циклобутил]бензола.
Смесь [3-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)пропил]метансульфоната (1,3 г, 4,1 ммоль), толуолсульфонилметилизоцианида (820 мг, 4,1 ммоль) и йодида тетрабутиламмония (760 мг, 2,0 ммоль) в дихлорметане (около 6 мл) перемешивали с NaOH (около 6 мл; 30% водн.) в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Смесь взбалтывали между EtOAc и водой, сушили с помощью Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде масла, которое хроматографировали на диоксиде кремния с использованием EtOAc и циклогексана с получением чистого 2,4-дихлор-1-[2-изоциано-2-(ртолилсульфонил)циклобутил]бензола в виде белых кристаллов, т.пл. 130-137.
2Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,30 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 4,97 (t, 1H); 7,327,48 (m, 5H); 7,88 (d, 2H).
c. Получение ^[2-(2,4-дихлорфенил)-1-(р-толилсульфонил)циклобутил]формамида.
К раствору 2,4-дихлор-1-[2-изоциано-2-(р-толилсульфонил)циклобутил]бензола (100 мг, 0,26 ммоль) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли HCl (2 М, 0,26 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и EtOAc. Слои разделяли и органическую фазу дополнительно промывали водным NaHCO3, соляным раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением №[2-(2,4-дихлорфенил)-1-(ртолилсульфонил)циклобутил]формамида. 1Н-ЯМР показал, что соединение присутствует в растворе CDCl3 в виде смеси двух (основного и неосновного) поворотных изомеров амида.
2Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,25-2,44 (m); 2,45 (2s, Me); 2,60-2,76 (m), 2,95 (m, неосновной); 3,08 (m, основной); 3,20 (m, неосновной); 4,92 (dd, 1H, основной); 5,04 (dd, 1H, неосновной); 5,31 (s, 1H, основной); 5,33 (s, 1H, неосновной); 7,26-7,77 (m, 5H).
d. Получение №[2-(2,4-дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида.
№[2-(2,4-дихлорфенил)-1-(р-толилсульфонил)циклобутил]формамид (46,0 мг, 0,115 ммоль) растворяли в THF (0,5 мл) и каплями добавляли трет-бутоксид натрия (2 M в THF; 0,35 ммоль). Смесь становилась мутной и коричневой. После добавления TLC (50% EtOAc в циклогексане) показала завершение реакции. Воду добавляли и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали HCl (1 М), водным NaHCO3, соляным раствором, сушили с помощью Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением N-[2-(2,4
- 59 031748 дихлорфенил)циклобутен-1-ил]формамида в виде белого твердого вещества. Т.пл. 132-137°C. 1Н-ЯМР показал, что соединение присутствует в растворе CDCl3 в виде смеси двух (основного и неосновной) поворотных изомеров амида.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,70 (t, 2H, неосновной); 2,75 (t, 2H, основной); 2,79 (t, 2Н, основной); 3,08 (t, 2Н, неосновной); 7,12-7,38 (m, 3Н основной + неосновной); 7,57 (br s, 1H, неосновной); 7,86 (br s, 1H, основной); 8,22 (s, 1H, неосновной); 8,40 (d, 1H, основной).
Пример Р16. Получение ^[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамида
a. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида
Раствор 2-(трифторметил)пиридин-3-карбонилхлорида. К перемешиваемому раствору 2(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,7 г, 8,9 ммоль) и каталитическому количеству диметилформамида в дихлорметане (10 мл) каплями добавляли оксалилхлорид (0,83 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выпаривали в вакууме и снова растворяли в дихлорметане (10 мл).
Раствор 2-(трифторметил)пиридин-3-карбонилхлорида (5,6 ммоль, 2,2 эквивалента) каплями добавляли к перемешиваемой суспензии №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]формамида (537 мг) в толуоле (8 мл) при 0°C с последующим добавлением триэтиламина (0,79 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин и при 40°C в течение 1 ч. Еще одну порцию раствора 2(трифторметил)пиридин-3-карбонилхлорида (2,6 ммоль, 1 эквивалент), триэтиламина (0,4 мл) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч.
LC/MS-анализ выявил присутствие промежуточного соединения N-[2-(2,4дифторфенил)циклобутен-1-ил]^-формил-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамида: LC-MS (ES+): масса/заряд=383 (М+Н) RT=1,69 (способ G).
Смесь поглощали этилацетатом и раствор этилацетата промывали насыщенным NaHCO3, NH4Cl, соляным раствором и сушили его (Na2SO4). Посредством фильтрации и концентрирования ротационным испарением получали коричневое масло. Его растворяли в метаноле (6 мл). Добавляли карбонат калия (289 ммоль) и смесь перемешивали в течение 75 мин при комнатной температуре, фильтровали и выпаривали. Смесь поглощали этилацетатом и раствор этилацетата промывали насыщенным NH4Cl, соляным раствором и сушили его (Na2SO4). Посредством фильтрации и концентрирования ротационным испарением получали коричневое твердое вещество.
№[2-(2,4-Дифторфенил)циклобутен-1 -ил]-2-(трифторметил)пиридин-3 -карбоксамид выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексаны:этилацетат) в виде грязно-белого твердого вещества.
т.пл. 171-178°C.
1Н-ЯМР (CDCls, 400 МГц): δ 8,82 (d, 1Н, J=4,4 Гц), 8,07 (bd, 1Н, J=12,8 Гц), 7,99 (d, 1Н, J=7,7 Гц), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,73-6,81 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H).
b. Получение ^[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3- карбоксамида.
Трифторметансульфонат бис-(1,5-циклооктадиен)родияД) (3,3 мг) и ^)-1-[^)-2-(ди-третбутилфосфино)ферроценил]этил-бис-(2-метилфенил)фосфин (4,0 мг) растворяли в дегазированном метаноле (5 мл) и полученный в результате раствор с катализатором перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем раствор с катализаторами (1 мл) и дегазированный метанол (4 мл) переносили с помощью шприца в 100 мл реактор из нержавеющей стали, содержащий N[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид (50 мг), с установленной атмосферой аргона. Реактор продували 3 раза водородом (10 бар) и в конце создавали давление 50 бар. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°C. Через 18 ч из автоклава удаляли газ и растворитель выпаривали. №[(^^)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексаны: этилацетат) в виде смолы.
- 60 031748
Анализ хиральная ВЭЖХ (способ С) показал ее=50% с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 5,48 мин (неосновной энантиомер элюировался на 8,28 мин).
1Н-ЯМР (CDCls, 400 МГц): δ 8,7 (d, 1Н, J=4,4 Гц), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,79-6,86 (m, 1H), 5,61 (bd, 1H, J=7,3 Гц), 4,95-5,04 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 2,582,69 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 1H).
Пример Р17. Получение (^^)^-[(^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1,7,7-триметил-2-оксо-3оксабицикло[2.2.1]гептан-4-карбоксамида
a. Получение ^[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида.
Высушенный ацетамид (27,7 ммоль, 1,67 г) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (0,0554 ммоль, 0,0105 г) вводили в хорошо высушенную 25 мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную аппаратом Дина-Старка. Затем 2-(4-хлорфенил)циклобутанон (5,54 ммоль, 1,00 г; полученный так, как описано в примере Р3), добавляли в виде раствора в безводном толуоле (11,1 мл) и реакционную смесь подвергали воздействию атмосферы аргона и перемешивали при температуре флегмы. После перемешивания в течение ночи при температуре флегмы (22 ч), при котором воду собирали в ловушке ДинаСтарка, преобразование исходного материала практически завершалось. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество оставалось нерастворимым, и его отфильтровывали и удаляли. Органический фильтрат промывали насыщенным бикарбонатом натрия, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного белого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали посредством перекристаллизации из AcOEt/циклогексана с получением чистого продукта. 1Н-ЯМР (CDCl3): 7,30 (2Н, d), 7,11 (2Н, d), 3,04 (2Н, m), 2,56 (2Н, m), 2,21 (1Н, brs), 2,11 (3Н, s).
b. Получение №[(^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]ацетамида.
^)-1-[^)-2-(Ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этил-ди-2-метилфенилфосфин (0,0124 ммоль, 0,00730 г) и трифторметансульфонат бис-Д^-циклооктадие^родияД) (0,0113 ммоль, 0,00529 г) взвешивали и переносили в сосуд в инертной атмосфере. Метанол (5 мл) вводили в 25 мл круглодонную колбу и дегазировали посредством продувания колбы несколько раз с циклами вакуум/аргон. Добавляли и катализатор, и лиганд и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона до растворения всех компонентов (15-20 мин). В 100 мл автоклав, в котором с помощью аргона предварительно была создана инертная атмосфера, вводили №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]ацетамид (2,26 ммоль, 0,500 г). Затем в автоклав вводили раствор катализатор/лиганд. Автоклав плотно закрывали и подвергали воздействию водорода под давлением (50 бар) при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и небольшой слой диоксида кремния и концентрировали с получением вязкого масла янтарного цвета, которое со временем кристаллизовалось. Оно представляло собой необходимый продукт, ее которого определяли с помощью хиральной ВЭЖХ (способ V), ее=86% с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 4,20 мин (неосновной энантиомер элюировался на 3,72 мин).
1Н-ЯМР (CDCla): 7,35 (2Н, d), 7,16 (2Н, d), 5,04 (1Н, br. s.), 4,79 (1Н, quin), 3,86 (1Н, m), 2,50 (1Н, m), 2,32-2,14 (2Н, m), 2,00 (1Н, m), 1,75 (3Н, s).
c. Получение гидрохлорида (^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутанамина.
^[(^^)-2-(4-Хлорфенил)циклобутил]ацетамид (0,867 ммоль, 0,194 г, ее=66%) вводили в 25 мл круглодонную колбу и растворяли в метаноле (5 мл). Каплями добавляли 36% соляную кислоту (43,4 ммоль, 5,16 г, 4,34 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение ночи (16 ч). Метанол и соляную кислоту выпаривали с получением темного твердого вещества. Некоторое количество толуола добавляли и выпаривали для отгонки оставшейся воды. Твердое вещество растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с помощью высоковакуумного насоса с получением серого порошка. Это твердое вещество анализировали с помощью хиральной ВЭЖХ (способ W), которая показала ее=64% с преобладанием необходимого энантиомера, элюируемого на 4,00 мин (неосновной энантиомер элюировался на 4,56 мин).
1Н-ЯМР (DMSO d6): 8,04 (3Н, br s) 7,45-7,24 (4Н, m), 3,92 (2Н, m), 2,64 (1Н, m), 2,38 (1Н, m), 2,23 (1Н, m), 1,96 (1Н, m).
d. Получение (^^)^-[(^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1,7,7-триметил-2-оксо-3- оксабицикло[2.2.1]гептан-4-карбоксамида.
Гидрохлорид (^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутанамина (1,83 ммоль, 0,400 г, ее=64%) вводили в 25 мл круглодонную колбу и растворяли в дихлорметане (15 мл).
После этого добавляли воду (5 мл) и бикарбонат натрия (5,50 ммоль, 0,462 г, 0,312 мл), затем реак
- 61 031748 ционную смесь охлаждали до 0°C. Хлорангидрид (^)-(-)-камфановой кислоты (2,02 ммоль, 0,437 г) добавляли каплями в виде раствора в дихлорметане (5 мл).
Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Органическую фазу отделяли от водной фазы, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле. Основной диастереоизомер выделяли в чистом виде и кристаллизовали из AcOEt/циклогексана.
Т. пл.: 148-149°C.
Стереохимическую конфигурацию этого соединения подтверждали посредством рентгенокристаллографии при условиях, приведенных ниже и в табл. 57. Значения длины связи и углы для примера Р17 приведены в табл. 58, а рентгенокристаллографическая структура показана на фиг. 1 и 2.
Качество образца и сбор данных.
Вещество из примера Р17 кристаллизовали из этилацетата/циклогексана. Образец состоял из сухих бесцветных ромбических призм длиной до нескольких мм. Блок размерами прибл. 0,3х0,3х0,3 мм3 откалывали от более крупного и устанавливали в NVH-масле для сбора данных. Данные по дифракции собирали при 100 К с разрешением 0,9 А. Качество рентгенографических данных было высоким, при этом значение Rmerge составляло 1,8% (см. приложение А). Получение структуры и уточнение были эффективными, что обеспечило модель с индексами, соответствующими очень высокому качеству (R1=3,5%).
Структура.
Кристаллы вещества из примера Р17 относились к нецентросимметричной пространственной группе Р212121, при этом одна молекула приходилась на одну асимметричную единицу (фиг. 1, см. схему нумерации на фиг. 2). Кристаллы были энантиомерно чистыми, как и предполагалось. Все атомы были кристаллографически четко определены, без признаков неупорядоченности или анизотропного движения. По техническим причинам схема нумерации, используемая для этих структур, не соответствует систематической номенклатуре.
Стереохимическая конфигурация.
Абсолютную конфигурацию для примера Р17 можно было определить с высокой степенью точности (параметр Флэка 0,00 +/- 0,02). Абсолютная структура для примера Р17 приведена ниже. Систематическим названием соединения является (^^)-М-[(^^)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1,7,7-триметил2-оксо-3-оксабицикло[2.2.1]гептан-4-карбоксамид.
О
Таблица 57 Сбор рентгенографических данных и уточнение статистических данных для примера Р17
Параметры кристалла
Пространственная группа Р212121
Элементарная ячейка а= 6,5229(2) А Ь= 10,1198(8)А с= 28,4586(12) А
- 62 031748
Статистические данные для сбора данных
Разрешение 0,90 А
Количество уникальных отражений 2664
Rmerge 1,8%
Уточнение структуры
R1/WR2 3,5%/8,5%
GooF 0,997
Цель уточнения/отсечение F2 / -3,0
Наблюдаемая величина/соотношение параметров 11,6
Мин./макс, разностная плотность -0,23/+0,21 е-/ Аз
Макс, сдвиг/ esd 0,0001
Параметр Флэка 0,00 +/- 0,02
Рассеивающие элементы C20H24CI1N1O3
Значения длины связи
Атомы Расстояние (А)
С1(1) - С(2) 1,742(3)
С(2)-С(3) 1,379(4)
С(2)-С(7) 1,375(4)
С(3)-С(4)1,384(4)
С(4)-С(5) 1,385(3)
С(5)-С(6) 1,398(3)
С(5)-С(8)1,494(3)
С(6)-С(7) 1,381(4)
С(8)-С(9) 1,570(3)
0(8)-0(25) 1,550(3)
0(9)-N(10) 1,443(3)
0(9)-0(24) 1,530(3)
N(10) - С(11) 1,337(3)
C(11)-0(12) 1,228(3)
С(11) - С(13) 1,510(3)
С(13) -0(14) 1,469(3)
0(13) - С(18) 1,548(3)
Таблица 58 и углы для примера Р17
Атомы Угол связи (°)
С1(1)-С(2)-С(3) 119,5(2) С1(1)-С(2)-С(7) 119,6(2)
С(3) - С(2) - С(7) 120,9(2)
0(2) - С(З) - 0(4) 119,0(3)
С(3) - С(4) - С(5) 121,6(3)
0(4) - 0(5) - 0(6) 117,9(2)
0(4) - 0(5) - 0(8) 119,3(2)
С(6) - С(5) - С(8) 122,8(2)
С(5) - С(6) - С(7) 121,0(2)
0(2) - 0(7) - 0(6) 119,6(3)
0(5) - 0(8) - 0(9) 114,53(17)
С(5) - С(8) - С(25) 118,7(2)
С(9) - С(8) - С(25) 86,82(17) 0(8)-0(9)-N(10) 120,16(18)
0(8) - 0(9) - 0(24) 89,93(17)
N(10)-0(9)-0(24) 116,96(19)
0(9)-N(10)-0(11) 120,51(19)
- 63 031748
C(13)-0(22) 1,522(3) 0(14)-0(15) 1,373(3) 0(15)-0(16) 1,201(3) 0(15)-С(17) 1,517(3)
С(17)-С(18) 1,560(3)
C(17)-0(21) 1,555(3)
С(17)-С(23) 1,509(3)
С(18) - С(19) 1,528(3)
C(18)-0(20) 1,527(3)
С(21)-С(22) 1,552(3)
С(24)-С(25) 1,545(3)
N(10)-0(11)-0(12) 123,1(2) N(10) - С(11) - С(13) 117,75(19) 0(12) - С(11) - С(13) 118,99(19) С(11)-0(13)-0(14) 110,39(17) С(11) - С(13) - С(18) 114,37(18) 0(14) - С(13) - С(18) 102,03(16) С(11) - С(13) - С(22) 118,14(18) 0(14) - С(13) - С(22) 105,69(17) C(18)-0(13)-0(22) 104,69(17) С(13)-О(14)-С(15) 106,31(16) 0(14)-0(15)-0(16) 121,8(2) 0(14) - С(15) - С(17) 106,98(19) 0(16) - С(15) - С(17) 131,2(2) С(15) - С(17) - С(18) 99,02(17) С(15) - С(17) - С(21) 102,86(18) С(18) - С(17) - С(21) 102,15(18) C(15)-0(17)-0(23) 114,7(2) С(18) - С(17) - С(23) 119,54(19) С(21) - С(17) - С(23) 115,89(19) С(13) - С(18) - С(17) 91,66(16) С(13) - С(18) - С(19) 112,95(17) С(17) - С(18) - С(19) 114,02(19) С(13) - С(18) - С(20) 114,35(19) С(17) - С(18) - С(20) 113,83(18) С(19) - С(18) - С(20) 109,26(19)
С(17) - С(21) - С(22) 104,28(18)
С(13) - С(22) - С(21) 101,11(18)
С(9) - С(24) - 0(25) 88,40(18)
С(8) - С(25) - С(24) 90,15(17)
Пример Р18. №[(1,2-цис)-2-(2,3-Дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид (рацемический)
Стадия а. Получение №(1-цианоциклобутил)-2-(трифторметил)бензамида.
Гидрохлорид 1-цианоциклобутанамина (1 г, 7,54 ммоль) суспендировали в воде (10 мл). При перемешивании добавляли карбонат натрия (1,60 г, 15,1 ммоль), а затем 2-(трифторметил)бензоилхлорид (1,57 г, 7,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем встряхивали между этилацетатом и 2 М HCl, затем промывали 2 М карбонатом натрия, а затем насыщенным соляным раствором. Полученный в результате органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растирали с холодным диэтилэфиром с получением чистого N-(1цианоциклобутил)-2-(трифторметил)бензамида. Температура плавления: 148-154°C.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=10 Гц, 1Н), 7,60 (m, 3Н), 6,15 (br s, 1Н), 2,9 (m, 2Н), 2,5 (m, 1Н), 2,2 (m, 2Н) ppm.
- 64 031748
Стадия b. Получение №(циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида №(1-цианоциклобутил)-2(трифторметил)бензамид (268 мг, 1 ммоль) растворяли в сухом THF (1 мл) в высушенной колбе в атмосфере аргона. Затем добавляли трет-бутоксид натрия (2 M в THF; 0,75 мл, 0,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней. Реакционную смесь разбавляли ТВМЕ, а затем гасили с помощью 1 М раствора NaHCO3, а затем раствора насыщенного соляного раствора. Полученный в результате органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного материала (245 мг), который хроматографировали на диоксиде кремния с получением чистого №(циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида. Температура плавления: 129-133°C.
1Н ЯМР^ПОэ, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=10 Гц, 1H), 7,6 (m, 3Н), 7,15 (brs, 1H), 5,6 (s, 1Н), 2,8 (m, 2Н), 2,45 (m, 2Н) ppm.
Стадия с. Получение №(2-йодциклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида.
№(циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (15 мг, 0,0622 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,200 мл). Добавляли триэтиламин (0,0105 мл, 0,0746 ммоль, 7,63 мг). При перемешивании добавляли Nйодсукцинимид (14,4 мг, 0,0622 ммоль). Он быстро растворялся. TLC (50%EtOAc/циклогексан) через 10 мин при RT показала завершение реакции. Реакционную смесь взбалтывали между ТВМЕ и 1 М NaHCO3, сушили над MgSO4 и выпаривали. Хроматография на диоксиде кремния с использованием градиента EtOAc/циклогексан от 0 до 50% давала чистый №(2-йодциклобутен-1-ил)-2(трифторметил)бензамид.
1Н-ЯМР (CDCls) 2,78 (2Н, t); 3,42 (2Н, t); 7,20 (br s, NH); 7,61 (3Н, m); 7,73 (1H,s).
Стадия d. Получение №(2-бромциклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида №(Циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (3,86 г, 16 ммоль) перемешивали в дихлорметане (около 30 мл) при около 10°C. Добавляли Na2CO3 (2 М водн., около 20 мл) и добавляли основание Хунига (2,09 г, 16 ммолей, 2,82 мл), а затем N-бромсукцинимид (2,85 г). Органическую фазу затем сушили с помощью MgSO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на диоксиде кремния (120 г) с использованием градиента EtOAc в циклогексане от 0 до 50% с получением №(2-бромциклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида. Т.пл. 112-113-5°C.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,74 (d, 1Н), 7,60 (m, 3Н), 7,28 (br s, 1Н), 3,21 (t, 2Н), 2,78 (t, 2Н) ppm.
Стадия е. ^[2-(2,3-Дифторфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамид.
К раствору №(2-бромциклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (50 мг, 150 мкмоль) в THF (2,25 мл) последовательно добавляли 2,3-дифтор-фенилбороновую кислоту (300 мкмоль), раствор фосфата калия (65,6 мг) в воде (0,75 мл) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(П) (12 мг; 15 мкмоль). Реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при 110°C в течение 30 мин в высокочастотной печи. Затем THF выпаривали. Неочищенную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана и AcOEt в качестве элюентов. Необходимый продукт выделяли в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCla): 8,12 (br. d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 3Н), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,28 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
Стадия f. ^[(1,2-цис)-2-(2,3-Дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид (рацемический).
К раствору ^[2-(2,3-дифторфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида (33 мг, 0,0915 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли тетрафторборат (1,1'-бис-(ди-изо-пропилфосфино)ферроцен(1,5'циклооктадиен)родия(Т) (4 мг, 5,5 мкмоля) в инертной атмосфере. Реакционную смесь помещали в автоклав из нержавеющей стали и гидрогенизировали при 50 бар и температуре окружающей среды в течение 22 ч. Неочищенную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием циклогексана и AcOEt в качестве элюентов. Необходимый продукт выделяли в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (CDCl,3 400 МГц):7,61 (m, 1Н), 7,52-7,45 (m, 2Н), 7,21 (d, 1H), 7,13-7,06 (m, 3Н), 5,55 (br. d, 1Н), 5,07 (quintet, 1Н), 4,24 (q, 1Н), 2,64 (m, 1Н), 2,44-2,29 (m, 2Н), 2,16 (m, 1Н).
Данный способ использовали для получения соединения N 60-247 и 60-248.
Пример Р19. Получение ^(циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида
- 65 031748
Стадия а. Получение 1-изоциано-1-(4-метилфенил)сульфонилциклобутана.
Гидрид натрия (3,1 г, 57% в масле, 74 ммоль) промывали гексаном в атмосфере аргона. Добавляли смесь DMSO и диэтилового эфира (3:1, 50 мл). Указанное тщательно перемешивали и каплями добавляли раствор 1,3-дибромпропана (3,1 мл, 6,1 г, 31 ммоль) и 1-(изоцианометилсульфонил)-4-метилбензола (5,0 г, 26 ммоль) в смеси DMSO и диэтилового эфира (3:1, 30 мл), что вызывало экзотермический эффект с повышением температуры до 43°C. Добавление длилось примерно 30 мин. После 1 ч перемешивания выпал осадок NaBr, и температура опустилась до комнатной температуры. Медленно добавляли воду (60 мл) и неочищенную смесь экстрагировали диэтилэфиром, ее затем сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного материала. Указанное перемешивали с эфиром, охлаждали в ледяной бане и кристаллы отфильтровывали с получением 1-изоциано-1-(4-метилфенил)сульфонилциклобутана в виде кристаллов светлого цвета.
Т.пл. 94-97°C.
Стадия b. Получение №(1-(4-метилфенил)сульфонилциклобутил)формамида.
Соляную кислоту (19 мл, 2 М, 36 ммоль) добавляли к раствору 1-(1изоцианоциклобутил)сульфонил-4-метилбензола (8,5 г, 36 ммоль) в THF (50 мл) при 0-5°C, который охлаждали в ледяной бане. После того, как TLC в 50% EtOAc в гексане показала завершение реакции, добавляли NaHCO3 (1 М), чтобы обеспечить слабо-основный характер смеси. Смесь экстрагировали с помощью ТВМЕ, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который перемешивали в эфире и оставляли в холодильном шкафу при около 0-5°C. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с получением №(1-(4-метилфенил)-сульфонил-циклобутил)формамида в виде бежевых кристаллов. Т.пл. 83-88°C.
Стадия с. Получение №(циклобутен-1-ил)формамида.
Раствор №[1-(р-толилсульфонил)циклобутил]формамида (500 мг, 1,97 ммоль) в THF (3 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере аргона. Медленно добавляли раствор бутоксида натрия в THF (2,96 мл, 2 М, 5,92 ммоль, 3 экв.). Через 30 мин при 0°C смесь экстрагировали между диэтилэфиром и NaHCO3 (водн.). Эфирную фазу выпаривали с получением №(циклобутен-1-ил)формамида в виде масла. 1Н-ЯМР выявил смесь поворотных изомеров. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,33 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,05 (s, 1Н), 2,73 (m, 2H), 2,38 (m, 2H).
Стадия d. Получение №(циклобутен-1-ил)-М-формил-2-(трифторметил)бензамида.
Раствор №(циклобутен-1-ил)формамида (190 мг, 1,956 ммоль) в эфире и THF, как и раствор, полученный выше, перед выпариванием охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (300 мг, 2,935 ммоль) и DMAP (23,9 мг, 0,1956 ммоль), затем каплями добавляли 2-(трифторметил)бензоилхлорид (449 мг, 2,152 ммоль). Имел место экзотермический эффект с повышением температуры до 7°C, и из раствора выпадал осадок. Холодную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем встряхивали между EtOAc и NaHCO3 (водн.), промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением N(циклобутен-1-ил)-№-формил-2-(трифторметил)бензамида в виде неочищенного продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1Н), 5,82 (s, 1Н), 2,83 (t, 2H), 2,38 (t, 2H).
Стадия е. Получение №(циклобутен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида.
№(Циклобутен-1-ил)-№-формил-2-(трифторметил)бензамид (63 мг, 0,26 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и охлаждали до 0°C. NaOH (2 М, 1,2 экв.) добавляли и перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем встряхивали между EtOAc и водой, сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного ^(циклобутен-1 -ил)-2-(трифторметил)бензамида.
Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=10 Гц, 1H), 7,6 (m, 3Н), 7,15 (brs, 1H), 5,6 (s, 1H), 2,8 (m, 2H),
2,45 (m, 2H) ppm.
Пример Р20. Получение №(2-йодциклобутен-1-ил)формамида
Раствор №(циклобутен-1-ил)формамида (82 мг, 0,8443 ммоль) в эфире и THF, полученный так, как описано выше в примере Р3, охлаждали до 0°C. Добавляли раствор K2CO3 (0,844 мл, 1,689 ммоль, 2 М, водн.) и добавляли основание Хунига (109 мг, 0,8443 ммоль). При перемешивании добавляли йод (214 мг, 0,8443 ммоль). После проведения исследования с помощью TLC с использованием 50% EtOAc/циклогексана смесь взбалтывали между EtOAc и водой, промывали с помощью NaS2O3 (водн.), затем HCl (водн), затем NaHCO3 (водн.), затем соляным раствором. Ее сушили над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на диоксиде кремния с помощью EtOAc/циклогексана с получением №(2-йодциклобутен-1-ил)формамида.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц, смесь двух поворотных изомеров) δ 8,43 (d, 1H), 8,18 (s, 1Н), 3,30 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,74 (m, 2H).
- 66 031748
Пример Р21. Получение №(циклобутен-1-ил)-4-метоксибензамида
Стадия а. Получение №(1-цианоциклобутил)-4-метоксибензамида.
1-Цианоциклобутанаминхлорид (200 мг, 1,5084 ммоль) растворяли в THF, затем раствор охлаждали до 0°С. Далее добавляли триэтиламин (305 мг, 3,0168 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 4-метоксибензоилхлорид (257 мг, 1,5084 ммоль) и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. Через 17 ч смесь представляла собой суспензию. Ее взбалтывали между EtOAc и водой, промывали с помощью NaHCO3 (1 М, водн.) и соляным раствором, сушили над MgSO4 и выпаривали с получением 255 мг неочищенного продукта, который хроматографировали на диоксиде кремния с использованием EtOAc/циклогексана с получением №(1-цианоциклобутил)-4-метоксибензамида в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=10 Гц, 2H), 6,95 (d, J=10 Гц, 2H), 6,38 (brs, 1Н), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).
Стадия b. Получение №(циклобутен-1-ил)-4-метоксибензамида.
Раствор трет-бутоксида натрия в THF (0,938 мл, 2 М, 1,876 ммоль) добавляли к раствору N-(1цианоциклобутил)-4-метоксибензамида (144 мг, 0,6253 ммоль) в THF (3 мл). Через 24 ч при RT смесь взбалтывали между ТВМЕ и NaHCO3 (1 М, водн.), сушили над MgSO4 и выпаривали растворитель с получением неочищенного продукта, который хроматографировали на диоксиде кремния с получением N(циклобутен-1-ил)-4-метоксибензамида в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 79-85°С.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,75 (d, J=10ru, 2Н), 7,5 (brs, 1H), 6,95 (d, J=10ru, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 2,8 (m, 2Н), 2,45 (m, 2Н).
Пример Р22. Получение №(циклобутен-1-ил)ацетамида
Стадия а. Получение №(1-цианоциклобутил)ацетамида.
Получали в соответствии со стадией а примера Р21 с получением №(1-цианоциклобутил)ацетамида в виде коричневого твердого вещества.
Температура плавления: 70-72°С.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,85 (brs, 1Н), 2,7 (m, 2Н), 2,3 (m, 2Н), 2,15 (m, 1Н), 2,05 (m, 1Н), 1,95 (s, 3Н).
Стадия b. Получение №(циклобутен-1-ил)ацетамида.
Получали в соответствии со стадией b примера Р21 с получением №(циклобутен-1-ил)ацетамида в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,98 (br s, 1Н), 5,40 (s, 1Н), 2,68 (t, 2H), 2,48 (m, 2Н), 2,01 (s 3H).
Пример Р23. Получение №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида
Стадия а. Получение №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида.
Раствор рацемического N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)-1 -цианоциклобутил]-2-(трифторметил)бензамида (8 мг, 0,021 ммоль) в THF обрабатывали раствором трет-бутоксида натрия (2 M в THF; 0,211 мл, 0,422 ммоль) и нагревали до 40°С. Через 23 ч при 40°С реакционную смесь взбалтывали между ТВМЕ и 1 М NaHCO3 (водн.), промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида, ЯМР-сигналы для которого идентичны таковым, описанным в примере Р4.
Стадия а'. Получение №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамида.
Из рацемического ^[(1,2-транс)-2-(4-хлорфенил)-1-цианоциклобутил]-2-(трифторметил)бензамида получали №[2-(4-хлорфенил)циклобутен-1-ил]-2-(трифторметил)бензамид в соответствии с процедурой, описанной выше для стадии а.
- 67 031748
Пример Р24. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида
Стадия а. Получение рацемического (1,2-цис)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила и рацемического (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила.
Раствор 2-(2,4-дифторфенил)циклобутанона (1,2 г, 6,59 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали при перемешивании в атмосфере аргона ацетатом аммония (762 мг, 9,88 ммоль), затем уксусной кислотой (1,19 г, 19,76 ммоль), затем цианидом натрия (484 мг, 9,88 ммоль), что вызывало экзотермический эффект, равный 28°C. После перемешивания в течение ночи при 60°C смесь взбалтывали между ТВМЕ и 1 М NaHCO3 (водн.), затем соляным раствором, после чего сушили при помощи Na2SO4 и выпаривали растворитель с получением 1,3 г неочищенной смеси продуктов в виде темного масла, которое хроматографировали на диоксиде кремния с использованием EtOAc/циклогексана с получением рацемического (1,2-цис)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила и рацемического (1,2-транс)-1-амино-2(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила в виде масла.
Рацемический (1,2-цис)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрил: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,43 (br s, 2Н), 2,05 (m, 1Н), 2,31 (m, 1Н), 2,67 (m, 2Н), 4,12 (t, 1Н), 6,84 (m, 1Н), 6,92 (m, 1Н), 7,26 (m, 1Н).
Рацемический (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрил: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,09 (br s, 2Н), 2,13 (m, 2Н), 2,23 (m, 1Н), 2,57 (m, 1Н), 3,73 (t, 1Н), 6,85 (m, 1Н), 6,92 (m, 1Н), 7,24 (m, 1Н).
Стадия b. Получение рацемического №[(1,2-цис)-1-циано-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил] ацетамида.
Раствор рацемического (1,2-цис)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила (60 мг, 0,288 ммоль) в 0,5 мл EtOAc перемешивали с K2CO3 (79,7 мг, 0,576 ммоль) и добавляли ангидрид уксусной кислоты (58,8 мг, 0,576 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем встряхивали между МТВЕ и водой, сушили и выпаривали с получением рацемического N-[(1,2цис)-1-циано-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]ацетамида в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,88 (s, 3Н), 2,38 (m, 1Н), 2,54 (m, 2Н), 2,80 (m, 1Н), 4,38 (t, 1Н), 5,26 (br s, 1Н), 6,92 (m, 1Н), 6,98 (m, 1Н), 7,26 (m, 1Н).
Стадия с. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида.
Раствор рацемического №[(1,2-цис)-1-циано-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]ацетамида (42 мг, 0,168 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали раствором бутоксида натрия (2 M в THF; 0,282 мл, 0,503 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 60°C. Смесь затем встряхивали между МТВЕ и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали растворитель с получением №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1ил]ацетамида в виде бежевых кристаллов. Т.пл. 137-140°C; ЯМР-сигналы идентичны таковым, описанным в примере Р7, стадии d2.
Стадия b'. Получение рацемического (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила.
Из рацемического (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила получали рацемический (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрил в соответствии с процедурой, описанной для стадии b. Т.пл. 170-173°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,03 (s, 3Н), 2,31 (m, 1Н), 2,43 (m, 1Н), 2,52 (m, 1Н), 2,90 (m, 1Н), 3,96 (t, 1Н), 6,18 (br s, 1Н), 6,88 (m, 1Н), 6,98 (m, 1Н), 7,33 (m, 1Н).
Стадия с'. Получение №[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамида.
Из рацемического (1,2-транс)-1-амино-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанкарбонитрила получали N[2-(2,4-дифторфенил)циклобутен-1-ил]ацетамид в соответствии с процедурой, описанной для стадии с. ЯМР-сигналы были идентичны таковым, описанным в примере Р7, стадии d2.
Таблица 59. Соединения формулы (XIIa).
В табл. 59 показаны выбранная точка плавления, выбранные данные ВЭЖХ-МС и выбранные данные ЯМР для соединений формулы (XIIa) (или их хлористоводородной соли) по настоящему изобретению. CDCl3 использовали в качестве растворителя для измерения ЯМР, если не указано иное. Не сделаны попытки перечисления всех данных характеристики в обязательном порядке.
В табл. 59 и во всем описании температуры приведены в градусах Цельсия; ЯМР означает спектр ядерного магнитного резонанса; ВЭЖХ является выскоэффективной жидкостной хроматографией; МС означает массовый спектр; % является весовым процентом, если соответствующие концентрации не
- 68 031748 указаны в других единицах. Во всем описании используются следующие сокращения:
Т.ПЛ. температура плавления т. к. = точка кипения
S = синглет Ьг = широкий
d = дуплет dd = дуплет дуплетов
t = триплет q = квартет
m = мультиплет ppm = частей на миллион
Таблица 60. Соединения формулы (II).
В табл. 60 показаны выбранная точка плавления, выбранные данные ВЭЖХ-МС и выбранные данные ЯМР для соединений формулы (II) по настоящему изобретению. CDCl3 использовали в качестве растворителя для измерения ЯМР, если не указано иное. Не сделаны попытки перечисления всех данных характеристики в обязательном порядке.
Таблица 61. Соединения формулы (I).
В табл. 61 показаны выбранная точка плавления, выбранные данные ВЭЖХ-МС для соединений формулы (I) по настоящему изобретению. Не сделаны попытки перечисления всех данных характеристики в обязательном порядке.
RT означает время удерживания при способе ВЭЖХ-МС, a RT' означает время удерживания для необходимого энантиомера при способе хиральной вэжх.
Все соединения из табл. 61 были получены посредством энантиоселективного восстановления промежуточного соединения енамида, как описано в протоколах предыдущих примеров, кроме соединений 100, 101, 102, 155, 156, 175 и 176, которые были получены посредством разделения рацематов посредством препаративной хиральный ВЭЖХ.
Таблица 62. Соединения формулы (XXXIII).
В табл. 62 показаны выбранная точка плавления, выбранные данные ВЭЖХ-МС и выбранные данные ЯМР для соединений формулы (XXXIII) по настоящему изобретению. Не сделаны попытки перечисления всех данных характеристики в обязательном порядке.
ЯМР 59,27: δ (в ppm, 400 МГц, CDO3): 7,59 (1Н, d); 7,35 (2Н, m); 7,12 (1Н, m); 3,98 (2Н, m); 2,39 (2Н, m), 2,20(1Н, m); 1,68 (1Н, m); 1,42 (2Н, brs).
ЯМР 60,13: δ (в ppm, 400 МГц, CDCl3): 2,11 (1H, m); 2,30 (2H, m); 2,61 (1H, m); 4,15 (1H, m); 5,02 (1H, m); 5,53(1H, brd); 4,10 (1H, d); 7,10 (1H, m); 7,17 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,47 (2H, m); 7,61 (1H, d).
ЯМР 60,234: δ (в ppm, 400 МГц, CDCl3): 4,51 (1H, dd); 5,18 (1H, dd); 5,50 (1H, ddd); 5,69 (1H, br d); 6,08 (1H, d); 6,90 (1H, d); 7,35-7,77 (7H, m).
Таблица 59
Элемент списка Название RT (мин.) [М+Н] (измеренное) Способ Т. пл. (°C)
59.1 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,4-дихпорфенил)циклобутанамина 227-231
59.2 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,4-дихпор-6-изопропокси-фенил)циклобутанамина 70-73
59.3 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутанамина 242
59.4 гидрохлорид (1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутанамина 239
59.5 гидрохлорид (1,2-цис)-2-[2-хпор-4-(трифторметил)фенил]циклобутанамина 256
59.6 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(3-хпорфенил)циклобутанамина 206-208
59.7 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутанамина 217
59.8 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,5-дихпорфенил)циклобутанамина 209
59.9 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(3,4-дихпорфенил)циклобутанамина 239
59.10 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2-хпорфенил)циклобутанамина 240
59.11 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(3,5-дихпорфенил)циклобутанамина 260-262
59.12 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,6-дихпорфенил)циклобутанамина 217
59.13 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(4-изопропоксифенил)циклобутанамина 259-262
59.14 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,3-дихпорфенил)циклобутанамина 249-252
59.15 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутанамина 251
59.16 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,4-Дихпор-6-метокси-фенил)циклобутанамина 237-239
59.17 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(2,4,6-трихпорфенил)циклобутанамина 262
59.18 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутанамина 0,38 166 G
59.19 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(4-хпорфенил)циклобутанамина 0,52 182 В
59.20 гидрохлорид (1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутанамина 0,53 226 В
59.21 (1,2-цис)-2-(2-бром-4-фтор-фенил)циклобутанамин 0,52 244 В
59.22 (1,2-цис)-2-(4-бром-2-фтор-фенил)циклобутанамин 0,54 244 В
59.23 (1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутанамин 0,36 166 В
59.24 (1,2-цис)-2-(4-бром-2-хпор-фенил)циклобутанамин 0,84 260 G
59.25 гидрохлорид (1,2-цис)-2-[4-[3-(трифторметил)пиразол-1ил]фенил]циклобутанамина 0,97 282 G
59.26 (1,2-цис)-2-(2,4,6-трифторфенил)циклобутанамин 0,53 202 В
59.27 (1,2-цис)-2-(2-бромфенил)циклобутанамин
- 69 031748
Таблица 60
Элемент списка Название RT (мин.) [М+Н] (измеренное) Способ Т. пл. (°C)
60.1 2,6-дифтор-Ы-[(1,2-цис)-2-[4-(трифторметокси)фенил]циклобутил]бензамид 110-112
60.2 3-(дифторметил)-1 -метил-Ы-[(1,2-цис)-2-[4- (трифторметокси)фенил]циклобутил]пиразол-4-карбоксамид 120-123
60.3 N-[(1,2-цис)-2-[4-(трифторметокси)фенил]циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 128-131
60.4 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 138-140
60.5 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 147-149
60.6 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 120-123
60.7 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 124-126
60.8 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 126-128
60.9 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 157-159
60.10 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиримидин-2-карбоксамид 148-149
60.11 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиримидин-2-карбоксамид 1,29 288 А
60.12 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлор-2-фторфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 126-129
60.13 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлор-2-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид
60.14 N-[(1,2-цис)-2-[4-(дифторметокси)фенил]циклобутил]-2,6-дифторбензамид 1,71 354 А
60.15 N-[(1,2-цис)-2-[4-(дифторметокси)фенил]циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,78 386 А
60.16 2-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 98-101
60.17 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид 86-89
60.18 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 115-116
60.19 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-фторпиридин-2-карбоксамид 80-82
60.20 3-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 138-141
60.21 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 156-158
60.22 3-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 122-124
60.23 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 109-111
60.24 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фторпиридин-3-карбоксамид 96-102
60.25 2-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 124-128
60.26 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-фторпиридин-2-карбоксамид 119-121
60.27 3-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 92-94
60.28 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 141-143
60.29 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 82-84
60.30 2,6-дифтор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]бензамид 134-135
60.31 N-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 143-144
60.32 N-[(1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 137-138
60.33 N-[(1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 144-145
60.34 N-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 156-157
60.35 N-[(1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 139-140
60.36 N-[(1,2-цис)-2-(4-циклопропилфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 157-158
60.37 N-[(1,2-цис)-2-(4-цианофенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 170-174
60.38 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 72-77
60.39 N-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 111-114
60.40 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 95-98
60.41 3-фтор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 75-80
60.42 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 131-132
60.43 N-[(1,2-цис)-2-(4-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 122-124
60.44 N-[(1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-3-хлорпиразин-2-карбоксамид 167-169
60.45 N-[(1,2-цис)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 166-170
60.46 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 106-108
60.47 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 124-126
60.48 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 146-147
60.49 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 108-110
60.50 N-[(1,2-цис)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2(трифторметил)бензамид 131-133
60.51 N-[(1,2-цис)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин- 2-карбоксамид 95-97
60.52 N-[(1,2-цис)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин- 3-карбоксамид 137-139
60.53 N-[(1,2-цис)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин- 2-карбоксамид 112-114
60.54 N-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2(трифторметил)бензамид 110-112
60.55 N-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-3(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 109-111
60.56 N-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид 151-153
60.57 N-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин- 2-карбоксамид 152-154
60.58 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,74 354 А
60.59 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилбензамид 1,74 334 А
60.60 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,4,6-трифторбензамид 1,73 374 А
60.61 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилфуран-3-карбоксамид 1,66 324 А
60.62 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фторбензамид 1,76 338 А
60.63 2-хлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-6-фторбензамид 1,74 372 А
60.64 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид 1,79 335 А
60.65 2-циано-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,58 345 А
60.66 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метилбензамид 1,74 352 А
60.67 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид 1,62 336 А
60.68 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-йодбензамид 1,79 446 А
60.69 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметокси)бензамид 1,89 404 А
60.70 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-(трифторметил)бензамид 1,81 406 А
60.71 2-бром-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,75 397 А
60.72 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид 1,17 335 А
60.73 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметилсульфанил)бензамид 1,92 420 А
60.74 5-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиримидин-4-карбоксамид 1,58 356 А
60.75 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилбензамид 1,63 300 А
60.76 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2,4,6-трифторбензамид 1,62 340 А
60.77 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилфуран-3-карбоксамид 1,55 290 А
60.78 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фторбензамид 1,64 304 А
60.79 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-6-фторбензамид 1,63 338 А
60.80 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид 1,65 301 А
60.81 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-цианобензамид 1,45 310 А
60.82 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метоксибензамид 1,56 334 А
60.83 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метилбензамид 1,63 318 А
60.84 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид 1,49 301 А
60.85 2,6-дихлор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 1,69 354 А
60.86 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-йодбензамид 1,68 411 А
60.87 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметокси)бензамид 1,78 370 А
60.88 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-(трифторметил)бензамид 1,71 372 А
- 70 031748
60.89 2-бром-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 1,64 364 А
60.90 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид 1,03 301 А
60.91 N-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметилсульфанил)бензамид 1,83 386 А
60.92 5-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиримидин-4-карбоксамид 1,45 322 А
60.93 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,66 355 А
60.94 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 1,62 320 А
60.95 N-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 129-130
60.96 N-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 124-125
60.97 N-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1,06 355 В
60.98 N-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 110-111
60.99 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 131-132
60.100 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 107-108
60.101 N-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 97-99
60.102 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3-хлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,01 321 В
60.103 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 109,2- 118,1
60.104 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 133,9-138
60.105 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 144,3- 149,1
60.106 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-фторфенил)циклобутил]-3-хлорпиразин-2-карбоксамид 125,6- 132,9
60.107 N-[(1,2-цис)-2-(2-бром-4-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 96,5-105,6
60.108 N-[(1,2-цис)-2-(2-бром-4-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 140,2- 148,3
60.109 N-[(1,2-цис)-2-(2-бром-4-фторфенил)циклобутил]-3-хлорпиразин-2-карбоксамид 0,98 384 В
60.110 N-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 123-124
60.111 N-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 177-178
60.112 N-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1,11 389 В
60.113 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 121-121
60.114 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 75-75
60.115 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 129-129
60.116 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 115-115
60.117 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-2-хлорпиридин-3-карбоксамид 140-140
60.118 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-3-хлорпиразин-2-карбоксамид 105-105
60.119 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 103-103
60.120 N-[(1,2-цис)-2-(3-бромфенил)циклобутил]-3-хлорпиридин-2-карбоксамид 1,02 365 В
60.121 N-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 153-154
60.122 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 130-131
60.123 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 1,03 356 В
60.124 N-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 150-151
60.125 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,5-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 110-111
60.126 N-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,06 354 В
60.127 N-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1,05 355 В
60.128 N-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 167-167
60.129 N-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 133-133
60.130 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 148-148
60.131 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 133-133
60.132 N-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 164-164
60.133 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2-хлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 82-82
60.134 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]пиразин-2карбоксамид 125-127
60.135 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]пиридин-3карбоксамид 109-111
60.136 N-[(1,2-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2-метилпиридин-3карбоксамид 135-138
60.137 N-[(1,2-цис)-2-(2-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 170-170
60.138 N-[(1,2-цис)-2-(2-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 169-169
60.139 N-[(1,2-цис)-2-(2-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 172-172
60.140 N-[(1,2-цис)-2-(2-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 171-171
60.141 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 167-169
60.142 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 124-126
60.143 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 107-108
60.144 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 104-105
60.145 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 102-104
60.146 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 117-118
60.147 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 138-140
60.148 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,07 355 В
60.149 N-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 122-122
60.150 N-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 139-139
60.151 N-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 191-191
60.152 N-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 177-177
60.153 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 187-187
60.154 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 173-173
60.155 N-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 137-137
60.156 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,6-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 116-116
60.157 N-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 172-174
60.158 N-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 156-157
60.159 N-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1,14 389 В
60.160 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 136-137
60.161 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 141-142
60.162 N-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 120-121
60.163 N-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 120-121
60.164 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(3,5-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 129-130
60.165 N-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 124-125
60.166 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 121-122
60.167 2,6-дифтор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]бензамид 119-120
60.168 N-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 174-174
60.169 N-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 169-169
60.170 N-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 197-197
60.171 N-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 178-178
60.172 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 169-169
60.173 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 173-173
60.174 2,6-дифтор-Ы-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]бензамид 177-177
60.175 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-метилсульфонилфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 152-152
60.176 N-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 102-102
- 71 031748
60.177 N-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 117-117
60.178 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 109-110
60.179 N-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 152-153
60.180 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 149-150
60.181 N-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 105-106
60.182 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 82-83
60.183 N-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 128-129
60.184 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 113-114
60.185 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 150-151
60.186 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 108-109
60.187 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 109-110
60.188 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 162-163
60.189 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(4-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 101-102
60.190 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,3-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 117-118
60.191 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 146-150
60.192 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 130-133
60.193 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-хлорфенил)циклобутил]-3-хлорпиразин-2-карбоксамид 1,67 400 G
60.194 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1,86 433 G
60.195 N-[(1,2-цис)-2-(4-бром-2-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,88 432 G
60.196 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 120-121
60.197 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 162-164
60.198 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 177-179
60.199 N-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 161-161
60.200 N-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 138-138
60.201 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 143-143
60.202 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 125-125
60.203 2,6-дифтор-Ы-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]бензамид 113-113
60.204 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4,6-трихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 133-133
60.205 2-(трифторметил)-Ы-[(1,2-цис)-2-[4-[3-(трифторметил)пиразол-1ил]фенил]циклобутил]бензамид 1,11 454 В
60.206 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 147-148
60.207 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 135-136
60.208 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 130-132
60.209 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 132-135
60.210 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-метоксифенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 165-167
60.211 2-(трифторметил)-Ы-[(1,2-цис)-2-[4-[3-(трифторметил)пиразол-1- ил]фенил]циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 191-192
60.212 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-[4-[3-(трифторметил)пиразол-1-ил]фенил]циклобутил]пиридин-3карбоксамид 146-147
60.213 3-(трифторметил)-Ы-[(1,2-цис)-2-[4-[3-(трифторметил)пиразол-1- ил]фенил]циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 132-133
60.214 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 98-99,5
60.215 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-2(трифторметил)бензамид 124-125
60.216 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-2(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид 113-115
60.217 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-3(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 170-172
60.218 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]-3(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 156-158
60.219 N-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 136-138
60.220 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]пиридин-3карбоксамид 1,17 413 В
60.221 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дихлор-6-пропан-2-илоксифенил)циклобутил]пиразин-2карбоксамид 122-123
60.222 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридазин-4-карбоксамид 135-136
60.223 3-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]пиридазин-4-карбоксамид 125-126
60.224 4-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 157-158
60.225 N-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 123-124
60.226 2-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 155-156
60.227 N-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2-карбоксамид 124-125
60.228 N-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 133-134
60.229 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-4-(трифторметил)пиридазин-3карбоксамид 123-126
60.230 N-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридазин-4карбоксамид 152-155
60.231 N-[(1,2-цис)-2-(2-фторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамид 133-136
60.232 4-χπορ-Ν-[(1,2-цис)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 101-103
60.233 Ы-[(2,3-цис)-2-фенилокситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид 158-167
60.234 Ы-[(2,3-цис)-2-(4-хлорфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид
60.235 Ы-[(2,3-цис)-2-(4-фторфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид 0,88 340 А
60.236 2-(трифторметил)-Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4,6-трифторфенил)окситан-3-ил]бензамид 0,89 376 А
60.237 Ы-[(2,3-цис)-2-[4-(дифторметокси)фенил]окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид 115-120
60.238 2-(трифторметил)-Ы-[(2,3-цис)-2-[4-(трифторметил)фенил]окситан-3-ил]бензамид 123-125
60.239 Ы-[(2,3-цис)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]окситан-3-ил]-2(трифторметил)бензамид 99-108
60.240 Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4-дифторфенил)окситан-3-ил]-2,6-дифторбензамид 125-130
60.241 2,6-дифтор-Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4,6-трифторфенил)окситан-3-ил]бензамид 130-136
60.242 2,6-дифтор-Ы-[(2,3-цис)-2-(4-фторфенил)окситан-3-ил]бензамид 95-101
60.243 N-[(2,3-цис)-2-(4-фторфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 107-127
60.244 Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4-дифторфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид 129-132
60.245 Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4-дифторфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 131-134
60.246 2-(трифторметил)-Ы-[(2,3-цис)-2-(2,4,6-трифторфенил)окситан-3-ил]пиридин-3- карбоксамид 143-146
60.247 N-[(1,2-цис)-2-(2,3-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,01 356
60.248 N-[(1,2-цис)-2-(3,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,03 356
- 72 031748
Таблица 61
Элемент списка Название RT (мин.) [М+Н] (измеренное) Способ RT’ (мин.) Хиральный способ Т. пл. (°C)
61.1 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 4,81 С 122- 124
61.2 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 91-93
61.3 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 1,03 356 В 6,46 D
61.4 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1,11 389 В 7,27 К
61.5 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 85-87
61.6 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 115- 117
61.7 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилпиридин-3карбоксамид 0,86 335 в
61.8 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,11 398 в
61.9 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-йодбензамид ПЭ- 121
61.10 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 5,48 С 108- 110
61.11 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метоксипиридин-2-карбоксамид 1,32 317,06 R
61.12 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-5-циклопропил-1,2-оксазол-4карбоксамид 1,89 317,07 R
61.13 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метоксибензамид 1,67 316,07 R
61.14 3-бром-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,77 369,92 R
61.15 3-бром-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,54 364,94 R 132- 134
61.16 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2- (трифторметилсульфанил)бензамид 1,80 386,02 R
61.17 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилбензамид 1,60 300,06 R
61.18 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-циклопропилтиадиазол-5карбоксамид 1,62 334,02 R
61.19 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилфуран-3-карбоксамид 1,52 290,05 R
61.20 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фторбензамид 1,62 304,04 R
61.21 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 1,61 363,96 R 127- 132
61.22 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-6-фторбензамид 1,61 338,02 R
61.23 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метилпиридин-3-карбоксамид 1,02 301,06 R
61.24 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метоксибензамид 1,54 334,07 R
61.25 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метилбензамид 1,61 318,05 R
61.26 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилпиразин-2-карбоксамид 1,47 302,06 R 123- 128
61.27 2,6-дихлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]бензамид 1,67 353,98 R
61.28 N-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1 Н-пиррол-2-карбоксамид 1,39 275,07 R
61.29 N-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-метил-1,3-оксазол-5карбоксамид 1,33 291,02 R
61.30 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метил-1,2-тиазол-4-карбоксамид 1,40 307,04 R
61.31 6-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1-оксидопиридин-1-ий-2- карбоксамид 1,49 337,02 R
61.32 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-йодбензамид 1,66 411,94 R
61.33 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид 1,54 289,06 R
61.34 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-(дифторметил)-1-метилпиразол- 4-карбоксамид 1,41 340,07 R
61.35 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-метилтиадиазол-5-карбоксамид 1,44 308,03 R
61.36 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,75 325,96 R
61.37 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиадиазол-4-карбоксамид 1,44 293,99 R
61.38 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметокси)бензамид 1,76 370,03 R
61.39 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-метокситиофен-3-карбоксамид 1,64 322,02 R
61.40 N-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-5-метил-1,2-оксазол-4карбоксамид 1,66 291,02 R
61.41 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6- (трифторметил)бензамид 1,69 372,04 R 1 ΜΙ 25
61.42 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1,4- оксатиин-5-карбоксамид 1,60 378 R
61.43 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-6-метил-2,3-дигидро-1,4-оксатиин- 5-карбоксамид 1,56 324,04 R
61.44 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,68 369,94 R
61.45 N-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид 1,43 293 R
61.46 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,52 321,01 R
61.47 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиримидин-2-карбоксамид 1,27 288,05 R
61.48 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-цианобензамид 1,43 311,06 R
61.49 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилпиридин-2-карбоксамид 1,63 301,06 R
61.50 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-метил-4-(трифторметил)-1,3- тиазол-5-карбоксамид 1,61 375,01 R
61.51 5-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,71 325,97 R
61.52 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,68 325,96 R
61.53 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-йодтиофен-3-карбоксамид 1,67 417,88 R ISO- 132
61.54 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)тиофен-3карбоксамид 1,68 360 R
61.55 5-бром-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид 1,60 370,92 R
61.56 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метоксипиридин-2карбоксамид 1,43 351,01 R
61.57 5-циклопропил-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-1,2-оксазол-4- карбоксамид 1,42 351,04 R
61.58 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метоксибензамид 1,76 350,03 R
61.59 3-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,87 403,89 R
61.60 3-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 1,66 398,9 R
61.61 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2- (трифторметилсульфанил)бензамид 1,89 419,96 R
61.62 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилбензамид 1,71 334,03 R
61.63 4-циклопропил-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиадиазол-5- карбоксамид 1,74 368,02 R
61.64 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метилфуран-3-карбоксамид 1,63 324,01 R 120- 120
61.65 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фторбензамид 1,73 338,02 R
61.66 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-6-фторбензамид 1,71 371,98 R 84-85
61.67 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,61 325,96 R
61.68 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метоксибензамид 1,64 368,03 R
61.69 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метилбензамид 1,72 352,02 R
61.70 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метилпиразин-2карбоксамид 1,60 336,03 R
61.71 2,6-дихлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,76 387,94 R
61.72 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,50 309,01 R
61.73 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-4-метил-1,3-оксазол-5карбоксамид 1,47 325,03 R
61.74 N-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-3-метил-1,2-тиазол-4карбоксамид 1,52 340,99 R 98-99
- 73 031748
61.75 6-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-1-оксидопиридин-1-ий- 2-карбоксамид 1,63 370,99 R
61.76 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-1-метилпиррол-2-карбоксамид 1,65 323,03 R
61.77 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(дифторметил)-1метилпиразол-4-карбоксамид 1,54 374,02 R
61.78 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-4-метилтиадиазол-5карбоксамид 1,57 341,98 R
61.79 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,86 359,92 R
61.80 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]тиадиазол-4-карбоксамид 1,57 327,98 R
61.81 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметокси)бензамид 1,86 403,98 R
61.82 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-4-метокситиофен-3карбоксамид 1,73 355,99 R
61.83 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-5-метил-1,2-оксазол-4карбоксамид 1,52 325,02 R
61.84 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-2-фтор-6- (трифторметил)бензамид 1,78 406,01 R
61.85 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-6-(трифторметил)-2,3- дигидро-1,4-оксатиин-5-карбоксамид 1,70 411,97 R
61.86 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-6-метил-2,3-дигидро-1,4- оксатиин-5-карбоксамид 1,67 358 R 79-84
61.87 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,79 403,89 R
61.88 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид 1,55 326,97 R
61.89 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,71 353,98 R
61.90 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиримидин-2-карбоксамид 1,39 322 R
61.91 2-циано-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]бензамид 1,55 345,01 R
61.92 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метилпиридин-2карбоксамид 1,76 335,02 R
61.93 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-метил-4-(трифторметил)- 1,3-тиазол-5-карбоксамид 1,72 408,97 R
61.94 5-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,81 359,97 R
61.95 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,79 359,93 R
61.96 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-йодтиофен-3-карбоксамид 1,77 451,84 R
61.97 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)тиофен-3карбоксамид 1,78 393,94 R
61.98 5-6poM-N-[(18,28)-2-(2,4-Дихлорфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4карбоксамид 1,73 404,88 R
61.99 Ы-[(18,28)-2-(2,4-Дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 6,29 J 128- 129
61.100 Ы-[(18,28)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-3- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 5,46 I 74-75
61.101 Ы-[(18,28)-2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид 4,66 н
61.102 Ы-[(18,28)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]циклобутил]-2- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид 5,45 L 1 го- 121
61.103 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 3,00 М 102- 104
61.104 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 2,89 N 89-91
61.105 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-метилфуран-3-карбоксамид 65-67
61.106 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-4-метилфуран-3-карбоксамид 93-94
61.107 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,4-диметилфуран-3карбоксамид 94-96
61.108 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-метилпиридин-2карбоксамид 1,58 303,02 А
61.109 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-метилбензамид 1,55 302,02 А
61.110 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиримидин-2-карбоксамид 1,23 289,98 А
61.111 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)фуран-3карбоксамид 128- 130
61.112 5-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиримидин-4- карбоксамид 1,38 323,99 А
61.113 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]бензамид 1,55 321,99 А
61.114 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-4-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 1,43 357,15 А
61.115 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,43 293,95 А
61.116 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]бензамид 1,57 365,94 А
61.117 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-6-фторбензамид 1,55 339,99 А
61.118 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-фтор-6-метилбензамид 1,57 320,03 А
61.119 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-метилпиразин-2карбоксамид 1,41 304,02 А
61.120 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридазин-3-карбоксамид 1,28 290 А
61.121 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-фторбензамид 1,57 306 А
61.122 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-4-(трифторметил)пиримидин- 5-карбоксамид 1,46 358,01 А
61.123 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-4-метил-1,3-оксазол-5карбоксамид 1,29 293,03 А
61.124 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-фторпиридин-2карбоксамид 1,43 307,08 А
61.125 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-йодбензамид 1,60 413,94 А
61.126 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-1-метилпиррол-2карбоксамид 1,49 291,02 А
61.127 3-(дифторметил)-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-1 метилпиразол-4-карбоксамид 1,38 342,05 А
61.128 2-ацетил-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-3- карбоксамид 1,33 331,05 А
61.129 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,69 327,96 А
61.130 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-5-метил-1,2-оксазол-4карбоксамид 1,62 293,03 А
61.131 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-фтор-6- (трифторметил)бензамид 1,64 374 А 100- 101
61.132 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-6-метил-2,3-дигидро-1,4оксатиин-5-карбоксамид 1,51 326,02 А
61.133 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-3- карбоксамид 1,33 323 А ISO- 133
61.134 2-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,62 371,91 А
61.135 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2,6-дифторбензамид 1,49 324,09 А
61.136 5-6poM-N-[(18,28)-2-(2,4-Дифторфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4карбоксамид 1,55 372,9 А
61.137 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)тиофен-3карбоксамид 1,64 362,06 А
61.138 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид 1,38 294,97 А
61.139 2-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]тиофен-3-карбоксамид 1,62 327,96 А
61.140 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-метилпиридин-3карбоксамид 0,98 303,22 А 147- 149
61.141 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-2- карбоксамид 1,46 322,99 А 102ЮЗ
61.142 2-циано-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]бензамид 1,38 313,03 А
61.143 3-бром-Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]тиофен-2-карбоксамид 1,71 371,9 А
61.144 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-метилфуран-3-карбоксамид 1,47 292,15 А
- 74 031748
61.145 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-метил-1,2-тиазол-4карбоксамид 1,34 309,01 А
61.146 3-бром-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-2- карбоксамид 1,49 366,94 А
61.147 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-йодтиофен-3-карбоксамид 1,62 419,99 А
61.148 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-4-метилфуран-3-карбоксамид 1,55 292,09 А
61.149 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,01 356 В 6,02 S 83-85
61.150 3-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 0,91 324 В 6,43 Т 123- 124
61.151 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1,57 357,2 А 106- 108
61.152 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-метилпиридазин-4карбоксамид 0,90 336 В
61.153 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,5-диметилпиразол-3- карбоксамид 1,08 372 В
61.154 Ы-[(18,28)-2-(4-фторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 3,70 н 132- 133
61.155 Ы-[(13,23)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 3,87 н 151- 152
61.156 Ы-[(13,23)-2-(4-бромфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиразин-2карбоксамид 24,23 о 189- 190
61.157 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2,3,6-трифторбензамид 138- 140
61.158 2-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3,6-дифторбензамид 86-88
61.159 2-бром-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3,6-дифторбензамид 109- 111
61.160 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-5-метил-1,3-оксазол-4карбоксамид 1,04 325 В
61.161 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-5-этил-2- метилпиразол-3-карбоксамид 107- 109
61.162 3-бром-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 1,01 400 В
61.163 3-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]пиридазин-4- карбоксамид 1,43 354 В 128- 129
61.164 3-хлор-Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]пиридазин-4-карбоксамид 1,29 322 В 152- 153
61.165 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид 1,77 423 В 148- 150
61.166 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин- 3-карбоксамид 1,67 389 В 171- 172
61.167 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-4-(трифторметил)пиридазин- 3-карбоксамид 1,65 390 В 143- 144
61.168 Ы-[(18,28)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-4-(трифторметил)пиридазин-3карбоксамид 1,53 356 В 174- 175
61.169 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1,81 423 В 122- 123
61.170 Ы-[(13,23)-2-(4-хпорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридазин-4карбоксамид 1,46 356 В 166- 167
61.171 4-хлор-Ы-[(13,23)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин- 2-карбоксамид 1,69 389 В 129- 130
61.172 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3,6-дифтор-2(трифторметил)бензамид 97-98
61.173 2-бром-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]фуран-3-карбоксамид 1,10 388 В 10,65 и
61.174 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)фуран-3карбоксамид 1,11 378 В
61.175 Ы-[(28,38)-2-(2,4-дифторфенил)окситан-3-ил]-2-(трифторметил)бензамид 2,27 Р 78-80
61.176 Ы-[(23,33)-2-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]окситан-3-ил]-2(трифторметил)бензамид 2,39 Q
61.177 Ы-[(18,28)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридазин- 4-карбоксамид 1,59 390 В 195- 196
61.178 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(дифторметил)пиридин-3карбоксамид 1,00 371 В
61.179 2-(дифторметил)-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-3- карбоксамид 0,89 339 В
61.180 2-бром-Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]фуран-3-карбоксамид 109- 111
61.181 Ы-[(13,23)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)фуран-3карбоксамид 91-92
61.182 2-бром-Ы-[(13,23)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]фуран-3-карбоксамид 150- 152
Таблица 62
Элемент списка Название RT (мин.) [M+h] (измеренное) Способ Т. пл. (°C)
62.1 N-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,03 356 В 116-120
62.2 3-χπορ-Ν-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиразин-2-карбоксамид 0,93 324 В 150-152
62.3 N-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4карбоксамид 0,96 360 в 133-135
62.4 3-6ροΜ-Ν-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 0,98 367 в 134-137
62.5 3-χπορ-Ν-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-2-карбоксамид 0,97 323 в 122-123
62.6 2-χπορ-Ν-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]пиридин-3-карбоксамид 0,9 323 в 128-130
62.7 N-[(1,2-транс)-2-(2,4-дифторфенил)циклобутил]-3-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 0,99 357 в 82-86
62.8 N-[(1,2-транс)-2-[4-(дифторметокси)фенил]циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 1,8 386 в
62.9 N-[(1,2-транс)-2-[4-(дифторметокси)фенил]циклобутил]-2,6-дифтор-бензамид 1,74 354 в
62.10 N-[(1,2-транс)-2-(4-хлор-2-фтор-фенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 128-130
62.11 N-[(1,2-транс)-2-(4-хлор-2-фтор-фенил)циклобутил]-2,6-дифтор-бензамид 117-119
62.12 N-[(1,2-транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 147-148
62.13 N-[(1,2-транс)-2-фенилциклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 95-98
62.14 N-[(1,2-транс)-2-(4-хлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)бензамид 117-119
62.15 N-[(1,2-транс)-2-(2,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид 112-115
Аналитические способы.
Способ А.
Масс-спектрометр ACQUITY SQD от Waters (одинарный квадрупольный масс-спектрометр).
Способ ионизации: электрораспыление.
Полярность: положительные ионы.
Капилляр (кВ) 3,00, конус (В) 20,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°C) 150, температура десольватации (°C) 400, поток газа в конусе (л/ч) 60, поток газа для десольватации (л/ч) 700.
Диапазон массы: 100-800 Да.
Диапазон длин волны DAD: 210-400 нм.
Способ с использованием ACQUITY UPLC от Waters со следующими условиями градиента ВЭЖХ (растворитель А: вода/метанол 9:1, 0,1% муравьиная кислота и растворитель В: ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота).
- 75 031748
Время (минуты) А (%) в (%) Скорость потока (мл/мин.)
0 100 0 0,75
2,5 0 100 0,75
2,8 0 100 0,75
3,0 100 0 0,75
Тип колонки: ACQUITY UPLC HSS Т3 от Waters; длина колонки: 30 мм; внутренний диаметр колонки: 2,1 мм; размер частиц: 1,8 мкм; температура: 60°C.
Способ В.
Спектры регистрировали на масс-спектрометре от Waters (одиночный квадрупольный массспектрометр SQD или ZQ), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, диапазон конуса: 30-60 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°C, температура десольватации: 350°C, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters: насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемый участок колонки и детектор на диодной матрице. Дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемый участок колонки и детектор на диодной матрице, колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 Пм, 30x2,1 мм, темп.: 60°C, диапазон длин волн DAD: 210-500 нм); градиент растворителя: А=вода + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН: градиент: 0 мин 0% В, 100% А; 1,2-1,5 мин 100% В; поток (мл/мин) 0,85.
Способ С (хиральный).
Waters UPLC - HCIass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 240 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ D (хиральный).
Waters UPLC - HCIass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 277 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ Е (хиральный).
Waters UPLC - HCIass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IE, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6, размер частиц 3 мкм, длина волны 220 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 70:30, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ F (хиральный).
Waters UPLC - HCIass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH:Et2NH 70:30:0,1, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ G.
Спектры регистрировали на масс-спектрометре от Waters (одиночный квадрупольный массспектрометр SQD или ZQ), оснащенном источником электрораспыления (полярность: положительные или отрицательные ионы, капиллярность: 3,00 кВ, диапазон конуса: 30-60 В, экстрактор: 2,00 В, температура источника: 150°C, температура десольватации: 350°C, газовый поток конуса: 0 л/ч, газовый поток десольватации: 650 л/ч, диапазон массы: 100-900 Да) и Acquity UPLC от Waters: насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемый участок колонки и детектор на диодной матрице. Дегазатор растворителя, насос для двухкомпонентных смесей, нагреваемый участок колонки и детектор на диодной матрице. Колонка: Waters UPLC HSS Т3, 1,8 Пм, 30x2,1 мм, темп.: 60°C, диапазон длин волн DAD: 210-500 нм); градиент растворителя: А=вода + 5% МеОН + 0,05% НСООН, В=ацетонитрил + 0,05% НСООН: градиент: 0 мин 0% В, 100% А; 2,7-3,0 мин 100% В; поток 0,85 мл/мин.
Способ H (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ I (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина вол
- 76 031748 ны 260 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 90:10, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин. Способ J (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 250 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ K (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 270 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 90:10, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ L (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IA, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 90:10, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ M (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak ID, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 265 нм, растворитель: изократический ТВМЕ: EtOH 99:01, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ N (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IA, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 270 нм, растворитель: изократический ТВМЕ: EtOH 99,5:0,5, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ O (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 95:05, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ P (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: AcOEt 70:30, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ Q (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: AcOEt 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ R.
Масс-спектрометр ZQ2000 от Waters (одноквадрупольный масс-спектрометр).
Способ ионизации: электрораспыление.
Полярность: положительные ионы.
Капилляр (кВ) 3,5, конус (В) 60,00, экстрактор (В) 3,00, температура источника (°C) 150, температура десольватации (°C) 350, поток газа в конусе (л/ч) 50, поток газа для десольватации (л/ч) 800.
Диапазон массы: 140-800 Да.
Диапазон длин волны DAD: 210-400 нм.
Способ с использованием ACQUITY UPLC от Waters со следующими условиями градиента ВЭЖХ (растворитель А: вода/метанол 9:1, 0,1% муравьиная кислота и растворитель В: ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота)
Время (минуты) А (%) В (%) Скорость потока (мл/мин.)
0 100 0 0,75
2,5 0 100 0,75
2,8 0 100 0,75
3,0 100 0 0,75
Тип колонки: ACQUITY UPLC HSS Т3 от Waters; длина колонки: 30 мм; внутренний диаметр колонки: 2,1 мм; размер частиц: 1,8 мкм; температура: 60°C.
- 77 031748
Способ S (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak ID, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 260 нм, растворитель: изократический гептан: AcOEt 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ T (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 270 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH 80:20, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ U (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IC, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 265 нм, растворитель: изократический гептан: AcOEt 90:10, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ V (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak ID, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 225 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH 90:10, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ W (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak ID, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 270 нм, растворитель: изократический гептан: EtOH: Et2NH 95:5:0,1, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ X (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IA, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 230 нм, растворитель: изократический ТВМЕ: EtOH 98:2, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ Y (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IA, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 227 нм, растворитель: изократический EtOH.МеОН 50:50, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ Z (хиральный).
Waters UPLC - HClass от Waters: дегазатор растворителя, насос для четырехкомпонентных смесей и PDA-детектор.
Колонка: Chiralpak IA, длина 100 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 3 мкм, длина волны 265 нм, растворитель: изократический гептан: iPrOH: Et2NH 95:5:0,1, объем впрыска 2 мкл, поток 1,0 мл/мин.
Способ АА (хиральная GC).
Хиральную GC проводили на Thermo Focus GC Ultra с колонкой от Astec Chiraldex BDM, капиллярной колонкой из плавленого кварца: 30 м, диам.: 0,25 мм, 0,25 мкм, поток Н2 1 мл/мин, темп, инжектора: 220°С, FID-детектор: темп, детектора: 220°С, способ: начало при 150°С, удержание 5 мин 5°С/мин до 200°С, удержание 3 мин, общее время 18 мин.
Биологические примеры.
Meloidogyne spp. (яванская галловая нематода).
Нематоцидное контактное действие предупреждающего характера.
Куски фильтровальной бумаги (9x4,5 см) с небольшим карманом помещали в пластиковые пакеты (12x6 см). Одно семя сорта огурца Toshka помещали в центр кармана фильтровальной бумаги во всех пакетах, предназначенных для теста. Семена огурца в пакетах обрабатывали тестируемыми растворами при 200 ppm путем нанесения раствора пипеткой непосредственно на семя огурца в кармане фильтровальной бумаги в пакете. Перед нанесением раствор соединения готовили в двух необходимых концентрациях и суспензию яиц получали с питательным раствором FORL с 3000 яиц/0,5 мл. После нанесения всех вариантов обработки пипеткой помещали 3000 яиц (в 0,5 мл питательного раствора FORL) в пакеты. Пакеты инкубировали во влажной камере в течение двенадцати дней и регулярно смачивали для поддержания хорошей влажности фильтровальной бумаги, необходимой для роста корневой системы огурца. После этого периода фильтровальную бумагу, содержащую проросший проросток огурца, извлекали из пластикового пакета для оценки числа галлов, вызванных Meloidogyne spp., на корневую систему. Фи
- 78 031748 тотоксичность оценивали как замедление роста появившегося проростка огурца по сравнению с контролем.
Следующие соединения показали уменьшение образования галлов более чем на 80% в отличие от необработанного контроля:
60.5, 60,6, 60,8, 60,9, 60,10, 60,12, 60,13, 60,14, 60,15, 60,16, 60,18, 60,19,
60,20, 60,21,60,22, 60,23, 60,26, 60,27, 60,28, 60,29, 60,31,60,33, 60,34, 60,35,
60,37, 60,39, 60,44, 60,45, 60,46, 60,47, 60,48, 60,49, 60,50, 60,51,60,52, 60,53,
60,54, 60,55, 60,56, 60,57, 60,103, 60,104, 60,105, 60,106, 60,107, 60,108, 60,109,
60,110, 60,112, 60,122, 60,123, 60,126, 60,127, 60,128, 60,129, 60,130, 60,131,
60,132, 60,133, 60,134, 60,137, 60,138, 60,139, 60,140, 60,143, 60,144, 60,146,
60,163, 60,165, 60,166, 60,168, 60,171,60,172, 60,176, 60,177, 60,178, 60,179,
60,180, 60,181,60,182, 60,183, 60,184, 60,185, 60,187, 60,188, 60,190, 60,191,
60.192, 60,193, 60,194, 60,195, 60,214, 60,233, 60,235, 60,236, 60,237, 60,238,
60,239, 60,240, 60,241, 60,242, 60,243, 60,244, 60,245, 60,246, 61,1,61,5, 61,7,
61,8, 61,9, 61,10, 61,41,61,60, 61,64, 61,66, 61,68, 61,69, 61,76, 61,77, 61,95,
61,99
Heterodera schachtii (свекловичная нематода), нематоцидное, контактное действие.
Тестируемая норма применения каждого соединения составляла 200 ppm. Все растворы доводили до концентрации 400 ppm соответственно, поскольку вслед за этим их разбавляли путем добавления эквивалентного количества воды, содержащей молодые особи нематод. После получения суспензий 1 мл для каждой суспензии и концентрации переносили в 16-луночные аналитические планшеты с общим количеством повторов на обработку, равным трем. Приблизительно 500 молодых особей Heterodera schachtii добавляли в 1 мл воды в каждую лунку. Нематоды в воде служили в качестве контролей. Планшеты помещали в темную камеру и хранили при комнатной температуре. Паралич нематод определяли через 24 ч инкубирования при 25°C в темноте. Нематод, у которых не наблюдалось движения, считали неподвижными.
Следующие соединения показали более чем 75% обездвиживание нематод в отличие от необработанного контроля:
60.6, 60,7, 60,8, 60,9, 60,10, 60,11,60,15, 60,16, 60,18, 60,20, 60,21,60,22,
60.23, 60,24, 60,26, 60,27, 60,28, 60,29, 60,31,60,33, 60,34, 60,35, 60,37, 60,39,
60,40, 60,42, 60,43, 60,44, 60,45, 60,46, 60,47, 60,48, 60,49, 60,50, 60,51,60,52,
60,53, 60,54, 60,55, 60,56, 60,57, 60,58, 60,59, 60,60, 60,61,60,62, 60,63, 60,64,
60,65, 60,66, 60,67, 60,68, 60,69, 60,70, 60,71,60,72, 60,73, 60,74, 60,75, 60,78,
60,79, 60,86, 60,88, 60,89, 60,90, 60,93, 60,94, 60,95, 60,96, 60,97, 60,98, 60,103,
60,104, 60,105, 60,106, 60,107, 60,108, 60,109, 60,110, 60,111,60,112, 60,113,
60,114, 60,116, 60,134, 60,135, 60,136, 60,137, 60,138, 60,139, 60,140, 60,142,
60,143, 60,144, 60,146, 60,149, 60,165, 60,166, 60,167, 60,168, 60,169, 60,176,
60,178, 60,179, 60,180, 60,182, 60,183, 60,184, 60,185, 60,186, 60,187, 60,190,
60.191.60.192, 60,193, 60,194, 60,195, 60,199, 60,203, 60,204, 60,219, 60,229,
60,235, 60,236, 60,237, 60,238, 60,239, 60,241,60,244, 60,245, 60,246, 61,1,61,2,
61,3, 61,4, 61,5, 61,6, 61,7, 61,8, 61,9, 61,10, 61,11,61,14, 61,15, 61,21,61,22,
61.23, 61,24, 61,25, 61,26, 61,36, 61,41,61,46, 61,47, 61,52, 61,53, 61,54, 61,56,
61,58, 61,59, 61,60, 61,62, 61,64, 61,65, 61,66, 61,68, 61,69, 61,70, 61,72, 61,73,
61,74, 61,76, 61,77, 61,79, 61,81,61,83, 61,84, 61,85, 61,86, 61,87, 61,88, 61,89,
61,90, 61,91,61,92, 61,93, 61,95, 61,96, 61,97, 61,98, 61,99, 61,100, 61,101,
61,102, 61,103, 61,104, 61,106, 61,108, 61,109, 61,110, 61,113, 61,114, 61,116,
61,117, 61,118, 61,119, 61,121,61,122, 61,124, 61,125, 61,126, 61,127, 61,129,
61,131,61,133, 61,136, 61,137, 61,140, 61,141,61,143, 61,144, 61,146, 61,151,
61,154, 61,155, 61,156, 61,158, 61,159, 61,162, 61,167, 61,172, 61,173, 61,174,
61,175, 61,176
- 79 031748
Meloidogyne spp. (яванская галловая нематода).
Нематоцидное контактное действие предупреждающего характера.
Семена огурца сорта Toshka высевали непосредственно в горшки, наполненные песчаным субстратом. Через шесть дней каждый горшок обрабатывали 5 мл суспензии WP10 тестируемого соединения. После этого горшки инокулировали 3000 яиц М. incognita. Испытуемый материал собирали через четырнадцать дней после предварительного нанесения и инокуляции. Образование корневых галлов оценивали согласно индексу образования галлов по Zeck (Zeck W.M. (1971) Ein Bonitierungsschema zur Feldauswertung von Wurzelgallenbefall. Pflanzenschutznachrichten Bayer 24,1: 144-147.). Фитотоксичность оценивали как замедление роста появившегося проростка огурца по сравнению с контролем.
Следующие соединения показали уменьшение образования галлов более чем на 80% в отличие от необработанного контроля:
60,1,60,2, 60,3, 60,4, 60,5, 60,6, 60,7, 60,9, 60,10, 60,12, 60,13, 60,14, 60,15,
60,16, 60,18, 60,19, 60,20, 60,21,60,22, 60,23, 60,24, 60,26, 60,27, 60,28, 60,29,
60,30, 60,31,60,32, 60,33, 60,34, 60,35, 60,37, 60,39, 60,40, 60,41,60,44, 60,45,
60,46, 60,47, 60,48, 60,49, 60,50, 60,51,60,52, 60,53, 60,54, 60,55, 60,56, 60,57,
60,103, 60,104, 60,105, 60,106, 60,107, 60,108, 60,109, 60,110, 60,111,60,112,
60,113, 60,115, 60,116, 60,122, 60,125, 60,126, 60,127, 60,128, 60,129, 60,130,
60,131,60,132, 60,133, 60,134, 60,135, 60,136, 60,137, 60,138, 60,139, 60,140,
60,142, 60,143, 60,144, 60,146, 60,148, 60,149, 60,151,60,155, 60,163, 60,165,
60,166, 60,168, 60,171, 60,172, 60,176, 60,177, 60,178, 60,179, 60,180, 60,181,
60,182, 60,183, 60,184, 60,185, 60,187, 60,188, 60,190, 60,191,60,192, 60,193,
60,194, 60,195, 60,214, 60,233, 60,234, 60,235, 60,236, 60,237, 60,238, 60,239,
60,240, 60,241,60,242, 60,243, 60,244, 60,245, 60,246, 61,1,61,5, 61,6, 61,7, 61,8,
61,9, 61,10, 61,14, 61,15, 61,16, 61,17, 61,18, 61,20, 61,21,61,22, 61,23, 61,24,
61,25, 61,26, 61,32, 61,38, 61,41,61,44, 61,48, 61,49, 61,53, 61,54, 61,55, 61,58,
61,59, 61,60, 61,62, 61,64, 61,65, 61,66, 61,67, 61,68, 61,69, 61,70, 61,73, 61,74,
61,77, 61,79, 61,81, 61,84, 61,85, 61,86, 61,87, 61,88, 61,89, 61,90, 61,92, 61,95,
61,96, 61,97, 61,98, 61,99, 61,104, 61,106
Meloidogyne spp. (яванская галловая нематода).
Нематоцидное контактное действие предупреждающего характера.
Семена томата с покрытием сорта Roter Gnom высевали на глубину от 0,5 до 1 см в 45-мл горшки, заполненные полевой почвой. Затем горшки заражали нематодами путем отмеривания пипеткой 2000 яиц Meloidogyne spp. в 2 мл суспензии на верхушку семени. Далее семенную лунку заполняли почвой. Оценку фитотоксичности (в %) и образования корневых галлов осуществляли через 28 дней после инокуляции. Корни отмывали от почвенного загрязнения и индекс образования галлов оценивали согласно Zeck 1971 г. по шкале от 0 до 7.
Норма обработки семян: 1 мг AI/семя.
Следующие соединения показали уменьшение образования галлов более чем на 80% в отличие от необработанного контроля:
60,6, 60,7, 60,8, 60,9, 60,48, 60,49, 60,51,60,56, 60,107, 60,108, 60,126,
60,129, 60,134, 60,214, 60,236, 60,241,60,245, 61,1,61,3, 61,5, 61,7, 61,10
Pratylenchus zeae (нематода кукурузы).
Нематоцидное контактное действие предупреждающего характера.
Семена кукурузы с покрытием сорта LG4620 высевали на глубину 1 см в 45-мл горшки с почвой (7:3 вес./вес. - смесь 70% полевой почвы и 30% кварцевого песка). Через два дня после высевания горшки заражали 1500 нематод (всех стадий) Pratylenchus zeae в 2 мл суспензии путем внесения в две лунки справа и слева от семенной лунки. Оценку фитотоксичности (в %) и количество нематод в корневой системе осуществляли через 7 дней после инокуляции. Верхнюю часть растения срезали и корни отмывали от почвенного загрязнения. Нематоды внутри корней окрашивали окрашивающим раствором, представляющим собой кислый фуксин. Нематод внутри корней считали под стереомикроскопом при увеличении 40х.
Норма обработки семян: 1 мг AI/семя.
Следующие соединения показали уменьшение популяции нематод более чем на 80% в отличие от необработанного контроля:
60. 9, 60,38, 60,46, 60,49, 60,52, 60,214, 60,236, 61,1, 61,10
- 80 031748
Heterodera schachtii (свекловичная нематода).
Нематоцидное контактное действие предупреждающего характера.
Семена сахарной свеклы с покрытием сорта Impulse высаживали в 45-мл горшки, заполненные полевой почвой. Через семь дней после высевания горшки заражали 500 J2 Heterodera schachtii в 2 мл суспензии путем внесения в две лунки справа и слева от проростка. Оценку количества нематод на 1 г корня осуществляли через 10 дней после инокуляции. Верхнюю часть растения срезали и корни отмывали от почвенного загрязнения. Нематоды внутри корней окрашивали окрашивающим раствором, представляющим собой кислый фуксин. Нематод внутри корней считали под стереомикроскопом при увеличении 40 в 45 мл.
Норма обработки семян: 0,6 мг AI/семя.
Следующие соединения показали уменьшение популяции нематод более чем на 80% в отличие от необработанного контроля:
60,6, 60,46, 60,48, 60,49, 60,51,60,52, 60,53, 60,54, 60,55, 60,56, 60,57,
60,139, 60,244, 61,3, 61,4, 61,10, 61,64, 61,92.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) где Y представляет собой О или CH2;
    А представляет собой фенил или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
    В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой водород;
    каждый R3 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
    каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
    каждый R5 независимо от других представляет собой галоген, С1-С4-галогеналкил;
    или соль или N-оксид этих соединений.
  2. 2. Соединение по п.1, где Y представляет собой О или CH2;
    А представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, тиенил или фурил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими R4;
    В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R5;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой водород;
    каждый R3 независимо от других представляет собой галоген, циано, С1-С4-алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси или С1-С4-галогеналкилтио;
    каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, С1-С4-алкил или С1-С4-галогеналкил; каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или С1-С4-галогеналкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Y представляет собой CH2;
    А представляет собой фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил или 4-пиразолил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими R3, а каждое гетероароматическое кольцо необязательно замещено 1-3 R4;
    В представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R5;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой водород;
    каждый R3 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил;
    каждый R4 независимо от других представляет собой галоген, С1-С2-алкил или С1-С2-галогеналкил;
    каждый R5 независимо от других представляет собой галоген или трифторметил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой CH2;
    А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним R3, 2-пиразинил, 2-пиридил или 3пиридил, где пиразинил и пиридил необязательно замещены одним R4;
    - 81 031748
    В представляет собой R8 или R9;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой водород;
    R3 представляет собой галоген или трифторметил;
    R4 представляет собой хлор, бром, метил или трифторметил;
    R8 представляет собой R
    R9 представляет собой
    R10 представляет собой фтор, хлор, бром, дифторметил или трифторметил; R11 представляет собой фтор, хлор или бром;
    R12 представляет собой фтор, хлор, бром или трифторметил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Y представляет собой CH2;
    А представляет собой фенил, необязательно замещенный одним R3, 2-пиразинил, 2-пиридил или 3пиридил, где пиразинил и пиридил необязательно замещены одним R4;
    В представляет собой R8 или R9; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой трифторметил;
    R4 представляет собой хлор или трифторметил;
    R8 представляет собой
    R9 представляет собой
    R10 представляет собой хлор;
    R11 представляет собой фтор или хлор;
    R12 представляет собой хлор или трифторметил.
  6. 6. Соединение по п.1, где соединение выбрано из любого одного из соединений формулы (I) где значения А, В, Y, R1 и R2 определены в следующей таблице:
    Соединение А В Y R1 R2 1 2-трифторметилпирид-З-ил 2,4-дихлорфенил СН2 Н Н 2 З-трифторметилпиразин-2-ил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 3 З-хлорпиразин-2-ил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 4 З-трифторметилпирид-2-ил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 5 З-трифторметилпирид-2-ил 2,4-дифторфенил СН2 н Н 7 З-хлорпирид-2-ил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 8 2-метилпирид-З-ил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 9 2-бромфенил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 10 2-йодфенил 2,4-дихлорфенил СН2 н Н 12 З-трифторметилпиразин-2-ил 2,4-дифторфенил СН2 н н
    или его соль или N-оксид.
  7. 7. Пестицидная композиция, которая содержит нематоцидно эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и агрономически приемлемый носитель.
  8. 8. Способ защиты культур полезных растений от повреждений, вызванных вредителяминематодами, который включает обработку растений или места их произрастания композицией по п.7.
  9. 9. Способ защиты материала для размножения растений от повреждений, вызванных вредителяминематодами, который включает обработку этого материала композицией по п.7.
  10. 10. Способ контроля и предупреждения заражений и инфицирований эндо- и эктопаразитическими нематодами теплокровных животных, который включает инъецирование, местное применение или пероральное введение композиции по п.7.
  11. 11. Покрытый материал для размножения растений, где покрытие материала для размножения растений содержит соединение, определенное в любом из пп.1-6.
  12. 12. Способ получения соединения формулы (Ia), включающий обработку аминов формулы (XVI), где В имеет значения, определенные в любом из пп.1-6, ацилирующим агентом формулы (XXI), где А имеет значения, определенные в любом из пп.1-6, и R* представляет собой галоген, гидрокси или С1-С6- 82 031748
    Д. А
    В NH А (1а) алкокси:
    О, в' znh2 (XVI)
  13. 13. Соединение формулы (XVI) п
    в4'' zNH2 (XVI) где В имеет такие же значения, как определены для соединения в любом из пп.1-6; или его соль или N-оксид.
EA201600091A 2013-07-08 2014-07-01 4-членные кольцевые карбоксамиды, применяемые в качестве нематоцидов EA031748B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13175632 2013-07-08
EP13175940 2013-07-10
PCT/EP2014/063895 WO2015003951A1 (en) 2013-07-08 2014-07-01 4-membered ring carboxamides used as nematicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600091A1 EA201600091A1 (ru) 2016-06-30
EA031748B1 true EA031748B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=51033215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600091A EA031748B1 (ru) 2013-07-08 2014-07-01 4-членные кольцевые карбоксамиды, применяемые в качестве нематоцидов

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9867371B2 (ru)
EP (1) EP3019476B1 (ru)
JP (1) JP6530388B2 (ru)
KR (1) KR102287817B1 (ru)
CN (1) CN105431414B (ru)
AP (1) AP2015008958A0 (ru)
AU (1) AU2014289431B2 (ru)
BR (1) BR112016000209B1 (ru)
CA (1) CA2917264C (ru)
CL (1) CL2016000017A1 (ru)
DK (1) DK3019476T3 (ru)
EA (1) EA031748B1 (ru)
EC (1) ECSP16000724A (ru)
ES (1) ES2664302T3 (ru)
HU (1) HUE037057T2 (ru)
JO (1) JO3433B1 (ru)
LT (1) LT3019476T (ru)
MX (1) MX365770B (ru)
MY (1) MY183895A (ru)
PH (1) PH12015502814B1 (ru)
PL (1) PL3019476T3 (ru)
PT (1) PT3019476T (ru)
RS (1) RS57025B1 (ru)
UA (1) UA117251C2 (ru)
UY (1) UY35643A (ru)
WO (1) WO2015003951A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105452225B (zh) * 2013-08-13 2018-07-06 先正达参股股份有限公司 作为杀线虫剂的环丁基甲酰胺化合物
WO2016066644A1 (en) * 2014-10-29 2016-05-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(phenylcycloalkyl)carboxamides and n-(phenylcycloalkyl)thiocarboxamides as fungicides
EP3558956B1 (en) * 2016-12-20 2020-10-28 Syngenta Participations AG N-cyclobutyl-thiazol-5-carboxamides with nematicidal activity
EP3421455B1 (en) * 2017-06-29 2019-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib
UA126812C2 (uk) * 2017-08-09 2023-02-08 Сінгента Партісіпейшнс Аг Способи контролю або попередження зараження рослин сої фітопатогенними мікроорганізмами
IL274654B2 (en) * 2017-11-16 2023-11-01 Syngenta Participations Ag A process for the preparation of amines and amides of cyclobutane rich in enantiomers and diastereomers
US20200367496A1 (en) * 2017-12-20 2020-11-26 Syngenta Participations Ag Methods of controlling or preventing infestation of vegetable, tomato and potato plants by phytopathogenic microorganisms
AR114251A1 (es) 2018-02-13 2020-08-12 Syngenta Participations Ag Formas cristalinas de n-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometl)piridin-3-carboxamida
JP2022501347A (ja) * 2018-09-19 2022-01-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 植物病原性微生物フザリウム・プソイドグラミネアルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）による穀物植物の被害を防除又は防止する方法
GB201818113D0 (en) 2018-11-06 2018-12-19 Syngenta Participations Ag Process
CA3127449A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of soybean plants by phytopathogenic microorganisms
BR112021014386A2 (pt) * 2019-01-23 2021-09-28 Syngenta Crop Protection Ag Métodos de controle ou prevenção da infestação de plantas de milho por microrganismos fitopatogênicos
EP3914080A1 (en) * 2019-01-23 2021-12-01 Syngenta Crop Protection AG Methods of controlling or preventing infestation of rice plants by the phytopathogenic microorganism gibberella fujikuroi
US20220354118A1 (en) 2019-10-02 2022-11-10 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of banana plants by phytopathogenic microorganisms of the genus pseudocercospora
US20230045196A1 (en) * 2019-12-10 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of peanut plants by phytopathogenic microorganisms
BR112022011265A2 (pt) 2019-12-10 2022-09-06 Syngenta Crop Protection Ag Métodos de controle ou prevenção de infestação de plantas por um microrganismo fitopatogênico do gênero macrophomina spp.
WO2021151991A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing panama disease in banana plants
US20230309559A1 (en) 2020-08-19 2023-10-05 Syngenta Crop Protection Ag Methods of controlling or preventing infestation of plants by plant-parasitic nematodes of the genus aphelenchoides spp., especially aphelenchoides besseyi
EP4225034A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Basf Se Mixtures containing cyclobutrifluram
MX2023007050A (es) 2020-12-17 2023-06-23 Syngenta Crop Protection Ag Metodos para controlar o prevenir la infestacion de plantas por un microorganismo fitopatogeno del genero aspergillus.
CN117042609A (zh) 2021-03-19 2023-11-10 先正达农作物保护股份公司 环丁氟仑悬浮液浓缩物组合物
UY39674A (es) 2021-03-19 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Nueva composición de concentrado en suspensión de ciclobutrifluram acuosa.
WO2022238575A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
CN117320551A (zh) 2021-05-14 2023-12-29 先正达农作物保护股份公司 种子处理组合物
EP4169382A1 (en) 2021-10-22 2023-04-26 Bayer AG Use of cyclobutrifluram for the reduction of mycotoxin contamination in plants
CN113994979A (zh) * 2021-10-25 2022-02-01 山东农业大学 一种防治松材线虫及其媒介昆虫松墨天牛的CuBTC纳米农药制剂
CA3235181A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Lianhong Zhang Fungicidal compositions comprising fludioxonil
WO2023072785A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
AR127989A1 (es) 2021-12-21 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Composición agroquímica estable a alta temperatura
AR127992A1 (es) 2021-12-21 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Composición agroquímica
CN114163382B (zh) * 2021-12-23 2024-02-27 海利尔药业集团股份有限公司 一种环丁酰胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
WO2024110459A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag Methods for improving plant characteristics
WO2024110462A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Syngenta Crop Protection Ag Compositions and methods for improving soil microbial populations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014842A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2013143811A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 Syngenta Participations Ag N-cyclylamides as nematicides

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8600161A (pt) 1985-01-18 1986-09-23 Plant Genetic Systems Nv Gene quimerico,vetores de plasmidio hibrido,intermediario,processo para controlar insetos em agricultura ou horticultura,composicao inseticida,processo para transformar celulas de plantas para expressar uma toxina de polipeptideo produzida por bacillus thuringiensis,planta,semente de planta,cultura de celulas e plasmidio
DE3704261A1 (de) 1987-02-12 1988-08-25 Bayer Ag 1-(2,4-difluorphenyl)-1-(1-fluorcyclopropyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-1-01
US5169629A (en) 1988-11-01 1992-12-08 Mycogen Corporation Process of controlling lepidopteran pests, using bacillus thuringiensis isolate denoted b.t ps81gg
NZ231804A (en) 1988-12-19 1993-03-26 Ciba Geigy Ag Insecticidal toxin from leiurus quinquestriatus hebraeus
GB8910624D0 (en) 1989-05-09 1989-06-21 Ici Plc Bacterial strains
CA2015951A1 (en) 1989-05-18 1990-11-18 Mycogen Corporation Novel bacillus thuringiensis isolates active against lepidopteran pests, and genes encoding novel lepidopteran-active toxins
EP0427529B1 (en) 1989-11-07 1995-04-19 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Larvicidal lectins and plant insect resistance based thereon
IL102548A (en) 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds
UA48104C2 (ru) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, содержащий последовательность, которая кодирует инсектицидный протеин, оптимизированную для кукурузы, фрагмент днк, обеспечивающий направленную желательную для сердцевины стебля экспрессию связанного с ней структурного гена в растении, фрагмент днк, обеспечивающий специфическую для пыльцы экспрессию связанного с ней структурного гена в растении, рекомбинантная молекула днк, способ получения оптимизированной для кукурузы кодирующей последовательности инсектицидного протеина, способ защиты растений кукурузы по меньшей мере от одного насекомого-вредителя
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
ATE296803T1 (de) 1998-09-15 2005-06-15 Syngenta Participations Ag Als herbicide verwendbare pyridin-ketone
WO2002015701A2 (en) 2000-08-25 2002-02-28 Syngenta Participations Ag Bacillus thuringiensis crystal protein hybrids
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
AR037856A1 (es) 2001-12-17 2004-12-09 Syngenta Participations Ag Evento de maiz
EP1591442A1 (en) 2004-04-26 2005-11-02 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinycycloalkylbenzamide derivatives and their use as fungicides
EP1740544B1 (en) 2004-04-26 2007-09-19 Bayer CropScience S.A. 2-pyridinylcycloalkylcarboxamide derivatives useful as fungicides
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
PT1885712E (pt) 2005-05-18 2011-04-29 Bayer Cropscience Ag Novos derivados de 2-piridinilcicloalquilcrboxamida como fungicidas
US7932396B2 (en) 2005-05-18 2011-04-26 Bayer Cropscience Ag 2-pyridinylcycloalkylbenzamide derivatives and their use as fungicides
GT200600468A (es) 2005-10-25 2007-06-08 Nuevos microbiocidas
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
CL2008001647A1 (es) 2007-06-08 2008-10-10 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de feniletil-amida de acido-1h-pirazol-4-carboxilico; compuestos derivados de (feniletil)amina; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para el control
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
TWI508962B (zh) 2009-04-22 2015-11-21 Du Pont 氮雜環醯胺之固體形態
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
PE20141996A1 (es) 2011-11-02 2014-11-28 Bayer Ip Gmbh Compuestos con actividad nematicida
UY35543A (es) * 2013-04-30 2014-11-28 Bayer Cropscience Ag N-(fenilcicloalquil)carboxamidas y n-(fenilcicloalquil)tiocarboxamidas nematicidas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014842A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
WO2013143811A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-03 Syngenta Participations Ag N-cyclylamides as nematicides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLIN BEARD, ALFRED BURGER: "2-Phenylcyclobutylamine", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 26, no. 7, 1 July 1961 (1961-07-01), pages 2335 - 2339, XP055136566, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo01351a045 *
DAVID E. NICHOLS ET AL: "Synthesis and Evaluation of Substituted 2-Phenylcyclobutylamines as Analogues of Hallucinogenic Phenet hylamines: Lack of LSD-like Biological Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 27, no. 9, 1 January 1984 (1984-01-01), US, pages 1108 - 1111, XP002451512, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00375a004 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY183895A (en) 2021-03-17
CA2917264C (en) 2020-08-18
UA117251C2 (uk) 2018-07-10
AP2015008958A0 (en) 2015-12-31
PT3019476T (pt) 2018-03-27
CN105431414A (zh) 2016-03-23
EA201600091A1 (ru) 2016-06-30
BR112016000209A2 (ru) 2017-07-25
MX365770B (es) 2019-06-13
MX2015017937A (es) 2016-04-26
JP6530388B2 (ja) 2019-06-12
HUE037057T2 (hu) 2018-08-28
LT3019476T (lt) 2018-04-10
UY35643A (es) 2015-02-27
US20160157485A1 (en) 2016-06-09
DK3019476T3 (en) 2018-04-16
PH12015502814A1 (en) 2016-03-21
CA2917264A1 (en) 2015-01-15
RS57025B1 (sr) 2018-05-31
CN105431414B (zh) 2018-06-15
AU2014289431B2 (en) 2018-01-18
WO2015003951A1 (en) 2015-01-15
KR102287817B1 (ko) 2021-08-09
US9867371B2 (en) 2018-01-16
AU2014289431A1 (en) 2016-01-21
PH12015502814B1 (en) 2016-03-21
BR112016000209B1 (pt) 2021-10-13
ES2664302T3 (es) 2018-04-19
KR20160029089A (ko) 2016-03-14
EP3019476A1 (en) 2016-05-18
ECSP16000724A (es) 2018-08-31
JO3433B1 (ar) 2019-10-20
JP2016528201A (ja) 2016-09-15
EP3019476B1 (en) 2018-01-17
CL2016000017A1 (es) 2016-06-10
PL3019476T3 (pl) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2664302T3 (es) Carboxamidas de anillo de 4 miembros utilizadas como nematicidas
TWI592389B (zh) 新穎的環丁基甲醯胺化合物、包含該等化合物之組合物、製備該等化合物的方法以及該等化合物和組合物的用途
RU2532135C2 (ru) Производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов
JP7029389B2 (ja) 殺虫剤としてのイソオキサゾリン置換ベンズアミドおよび類似体
JP2015512873A (ja) 殺線虫性のシス（ヘテロ）アリールシクロプロピルカルボキサミド誘導体
US10207985B2 (en) Compounds
JP7202371B2 (ja) 殺有害生物的に活性なピラゾール誘導体
EP3558956B1 (en) N-cyclobutyl-thiazol-5-carboxamides with nematicidal activity
JP2016529233A (ja) 殺線虫剤としてのピリジン−２−カルボキサミド
TW201518264A (zh) 新穎化合物
CN118047694A (zh) 四元环酰胺类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM