BR112016000209B1 - Compostos de carboxamidas, composição pesticida, método de proteção de culturas de plantas e de material de propagação de plantas, material de propagação de plantas revestido e processo para a preparação de um composto - Google Patents

Compostos de carboxamidas, composição pesticida, método de proteção de culturas de plantas e de material de propagação de plantas, material de propagação de plantas revestido e processo para a preparação de um composto Download PDF

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Olivier Loiseleur
Anthony Cornelius O'sullivan
Régis Jean Georges Mondiere
Tomas Smejkal
Torsten Luksch
Raphael Dumeunier
Thomas Pitterna
Edouard Godineau
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Abstract

carboxamidas com anel de 4 membros usadas como nematicidas. compostos da fórmula (i), em que os substituintes são como definidos na reivindicação 1, são adequados para uso como nematicidas.

Description

[001] A presente invenção se relaciona com novos compostos carboxamida de 4 membros, um processo para a preparação destes compostos e seu uso como nematicidas.
[002] Ciclobutilcarboxamidas são descritas, por exemplo, em WO09/043784, WO06/122952, WO06/122955, WO05/103006, WO05/103004 e WO04/014842.
[003] Foram agora descobertas novas carboxamidas com anel de quatro membros caracterizadas por um anel de quatro membros com substituição cis compreendendo uma estereoquímica absoluta específica em cada uma de duas posições, que exibem boa atividade nematicida.
[004] A presente invenção refere-se assim a compostos da fórmula (I)
Figure img0001
em que Y representa O ou CH2; A representa fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio, hidroxi, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi; C1-C4 alquila, ciano, C1-C4 haloalquila ou halogênio; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcoxicarbonila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C1-C4- cianoalquila, C3-C6-cicloalquilcarbonila, C3-C6- cicloalcoxicarbonila ou benzila; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfanila, C1-C4- haloalquilsulfanila, C1-C4-alquilsulfinila, C1-C4- haloalquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila ou C1-C4- alcoxicarbonila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros/sais e N-óxidos destes compostos.
[005] Nas definições de substituintes dos compostos da fórmula I, cada fração alquila, isoladamente ou como parte de um grupo maior (como alcoxi, alquiltio, alcoxicarbonila e alquilcarbonila) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, isopropila, sec-butila, isobutila, tert-butila, pentila, iso-pentila ou n-hexila. Os grupos alquila são adequadamente grupos C1-C4-alquila.
[006] As frações alquenila e alquinila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as frações alquenila, quando apropriado, podem ter a configuração (E) ou (Z). Exemplos são vinila, alila e propargila. Frações alquenila e alquinila podem conter uma ou mais ligações duplas e/ou triplas em qualquer combinação. Preferencialmente, as frações alquenila e alquinila contêm 2 até 6, mais preferencialmente 3 ou 4 átomos de carbono.
[007] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor, cloro ou bromo.
[008] Grupos haloalquila são grupos alquila que estão substituídos com um ou mais átomos halogênio iguais ou diferentes e são, por exemplo, CF3, CF2Cl, CF2H, CCl2H, FCH2, ClCH2, BrCH2, CH3CHF, (CH3)2CF, CF3CH2 ou CHF2CH2.
[009] Cicloalquila inclui preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[0010] Os termos “heterociclo” e “anel heterocíclico” são usados de modo intermutável e são definidos de modo a incluírem grupos heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila. Os anéis heterocíclicos representam preferencialmente piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, furila, (2,3)-dihidrofurila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, tiadiazolila, por exemplo, (1,2,3)-tiadiazolila, imidazolila, triazolila, por exemplo, (1,2,4)-triazolila, oxadiazolila, por exemplo, (1,3,4)- oxadiazolila, 2,3-dihidro-1,4-oxatiinila, 3,4-dihidro-2H- piranila, 4-oxo-2,3-dihidro-1,4-oxatiinila, 4,4-dioxo-2,3- dihidro-1,4-oxatiinila, 3,4-dihidro-2H-tiopiranila, 2,3- dihidro-1,4-dioxinila, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, mais preferencialmente piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, furila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, tiadiazolila, por exemplo, (1,2,3)-tiadiazolila, 2,3-dihidro-1,4-oxatiinila. Nenhum heterociclo contém átomos de oxigênio adjacentes, átomos de enxofre adjacentes, ou átomos de oxigênio e enxofre adjacentes.
[0011] Um produto secundário potencial na síntese dos compostos da fórmula I é o enantiômero do composto da fórmula (I), isto é, compostos da fórmula (Iaa). A diferença entre os compostos da fórmula (I) e os compostos da fórmula (Iaa) é que os dois átomos de carbono contend os grupos B e A-CO-NR2 têm, cada um, a sua estereoquímica absoluta formalmente invertida.
Figure img0002
[0012] O composto racêmico (II) é uma mistura 1:1 dos compostos da fórmula (I) e (Iaa). Nos compostos da fórmula (I), (Iaa) e (II), os grupos B e A-CO-NR2 são cis entre si no anel de quatro membros. Ligações em cunha mostradas, por exemplo, nos compostos da fórmula (I) e (Iaa) representam estereoquímica absoluta, ao passo que ligações retas grossas, como as mostradas para os compostos da fórmula (II), representam estereoquímica relativa em compostos racêmicos. Isto se aplica a todo o documento.
[0013] O composto da fórmula (XXXIII) embaixo é o isômero trans do composto da fórmula (II), em que B e A-CO- NR2 são trans entre si no anel de quatro membros. Este também pode ser formado como produtos secundários na síntese de compostos da fórmula (II).
Figure img0003
[0014] O composto da fórmula (XXXIII) também exibe alguma atividade pesticida, em particular atividade nematicida e fungicida.
[0015] De acordo com a invenção, em composições compreendendo o composto da fórmula (I) e o composto da fórmula (Iaa), a proporção do composto da fórmula (I) para o seu enantiômero (o composto da fórmula (Iaa)) deve ser maior do que 1:1. Preferencialmente, a proporção do composto da fórmula (I) para o composto da fórmula (Iaa) é maior do que 1,5:1, mais preferencialmente maior do que 2,5:1, especialmente maior do que 4:1, vantajosamente maior do que 9:1, desejavelmente maior do que 20:1, em particular maior do que 35:1. Isto também se aplica a cada intermediário relevante descrito aqui para o mesmo e o enantiômero relevante.
[0016] É entendido que misturas contendo até 50 %, preferencialmente até 40 %, mais preferencialmente até 30 %, especialmente até 20 %, vantajosamente até 10 %, desejavelmente até 5 %, em particular até 3 %, do isômero trans também fazem parte desta invenção, como qualquer um dos compostos da fórmula (I) e cada intermediário relevante descrito aqui para o mesmo.
[0017] Preferencialmente, a proporção do composto da fórmula (I) para o seu isômero trans é maior do que 1,5:1, mais preferencialmente maior do que 2,5:1, especialmente maior do que 4:1, vantajosamente maior do que 9:1, desejavelmente maior do que 20:1, em particular maior do que 35:1.
[0018] Preferencialmente, em uma composição compreendendo o composto da fórmula (I), o seu isômero trans (isto é, em que os grupos B e A-CO-NR2 são trans entre si) e o composto da fórmula (Iaa), a composição compreende o composto da fórmula (I) em uma concentração de pelo menos 50 %, mais preferencialmente 70 %, ainda mais preferencialmente 85 %, em particular maior do que 92 %, e em particular preferencialmente maior do que 97 %, cada uma baseada na quantidade total de composto da fórmula (I), seu isômero trans e o composto da fórmula (Iaa). É particularmente preferencial que a mistura contenha pelo menos 99 % do composto da fórmula (I) com base na quantidade total de composto da fórmula (I), seu isômero trans e o composto da fórmula (Iaa).
[0019] É possível que compostos da fórmula (I) tenham centros estereoquímicos adicionais em um dos substituintes. Isômeros adicionais são então possíveis. A invenção abrange todos esses isômeros e suas misturas.
[0020] Os compostos da fórmula (I) podem ocorrer em diferentes formas tautoméricas. A invenção abrange todas essas formas tautoméricas e suas misturas.
[0021] A lista seguinte proporciona definições, incluindo definições preferenciais, para os substituintes Y, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, R11 e R12 com referência a compostos da fórmula (I). Para quaisquer desses substituintes, quaisquer das definições apresentadas embaixo podem ser combinadas com qualquer definição de qualquer outro substituinte apresentada embaixo ou em outro local desse documento.
[0022] Y representa O ou CH2.
[0023] Preferencialmente, Y representa CH2.
[0024] A representa fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 até 3 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4. Preferencialmente, A representa piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, furila, (2,3)-dihidrofurila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, tiadiazolila, imidazolila, triazolila, oxadiazolila, 2,3- dihidro-1,4-oxatiinila, 3,4-dihidro-2H-piranila, 4-oxo-2,3- dihidro-1,4-oxatiinila, 4,4-dioxo-2,3-dihidro-1,4- oxatiinila, 3,4-dihidro-2H-tiopiranila, 2,3-dihidro-1,4- dioxinila, morfolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0025] Mais preferencialmente, A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila, furila, piridazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, tiadiazolila, 2,3-dihidro-1,4- oxatiinila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0026] Ainda mais preferencialmente, A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0027] Mais preferencialmente de novo, A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0028] Ainda mais preferencialmente de novo, A representa fenila, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0029] Mesmo mais preferencialmente, A representa fenila, pirazinila, piridila, ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e os anéis heteroaromáticos estão opcionalmente substituídos com um R4.
[0030] Muito preferencialmente, A representa fenila, 2- pirazinila, 2-piridila ou 3-piridila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e o pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4.
[0031] Preferencialmente, nas modalidades descritas acima, A representa 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-pirazinila, 4-pirazolila, 2-tienila, 3- tienila, 2-furila, 3-furila, (1,2,3)-tiadiazolila, (1,2,4)- triazolila ou (1,3,4)-oxadiazolila, consoante o apropriado.
[0032] Em um caso, há 1 até 3 substituintes R3 ou R4 em A. Preferencialmente, A está substituído com um ou dois de tais substituintes, muito preferencialmente, A está substituído com um substituinte R3 ou R4. O ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são orto em relação ao ponto de ligação de A a C(O)NR2.
[0033] Em um grupo de compostos, A representa fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 até 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0034] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0035] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, piridila, pirazinila ou pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0036] Muito preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3- piridila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e o pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4.
[0037] Preferencialmente, nas modalidades descritas acima, A representa 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 2-pirazinila, 4-pirazolila, 2-tienila, 3- tienila, 2-furila ou 3-furila, consoante o apropriado.
[0038] Em um caso, há 1 até 3 substituintes R3 ou R4 em A. Preferencialmente, A está substituído com um ou dois de tais substituintes, muito preferencialmente, A está substituído com um substituinte R3 ou R4. O ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são orto em relação ao ponto de ligação de A a C(O)NR2.
[0039] B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5.
[0040] Preferencialmente, B está substituído com 1 até 3 substituintes R5, mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes R5. O ponto ou pontos de ligação preferenciais destes substituintes são para e/ou orto em relação ao ponto de ligação de B ao anel de quatro membros.
[0041] Muito preferencialmente, B representa R8 ou R9.
[0042] R1 representa hidrogênio, hidroxi, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi; C1-C4 alquila, ciano, C1-C4 haloalquila ou halogênio.
[0043] R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcoxicarbonila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C1-C4- cianoalquila, C3-C6-cicloalquilcarbonila, C3-C6- cicloalcoxicarbonila ou benzila.
[0044] Preferencialmente, R1 e R2 são ambos hidrogênio.
[0045] Cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio.
[0046] Preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila.
[0047] Mais preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0048] Ainda mais preferencialmente, cada R3, independentemente entre si, representa halogênio.
[0049] Em outro grupo de compostos, cada R3 é muito preferencialmente trifluorometila.
[0050] Cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio.
[0051] Preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila.
[0052] Mais preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C2- alquila ou C1-C2-haloalquila.
[0053] Ainda mais preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa cloro, bromo, metila, difluorometila ou trifluorometila.
[0054] Ainda mais preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa cloro, bromo, metila ou trifluorometila.
[0055] Muito preferencialmente, cada R4, independentemente entre si, representa cloro ou trifluorometila.
[0056] Cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfanila, C1-C4- haloalquilsulfanila, C1-C4-alquilsulfinila, C1-C4- haloalquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6.
[0057] Preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6, heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C2-C6-haloalquenila.
[0058] Mais preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6.
[0059] Ainda mais preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, piridila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6, pirazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6.
[0060] Mais preferencialmente de novo, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, pirazol opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6. Ainda mais preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0061] Muito preferencialmente, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[0062] Cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila ou C1- C4-alcoxicarbonila.
[0063] Preferencialmente, cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- haloalquila.
[0064] Mais preferencialmente, cada R6, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0065] R8 representa
Figure img0004
[0066] R9 representa
Figure img0005
[0067] R10 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi.
[0068] Preferencialmente, R10 representa cloro.
[0069] R11 representa fluoro, cloro ou bromo.
[0070] Preferencialmente, R11 representa fluoro ou cloro.
[0071] R12 representa fluoro, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0072] Preferencialmente, R12 representa fluoro, cloro ou trifluorometila.
[0073] Mais preferencialmente, R12 representa fluoro ou cloro.
[0074] Em um grupo de compostos, R12 representa cloro ou trifluorometila.
[0075] Em um grupo de compostos, Y representa O ou CH2; A representa fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 até 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e o anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio, hidroxi, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi; C1-C4 alquila, ciano, C1-C4 haloalquila ou halogênio; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcoxicarbonila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C1-C4- cianoalquila, C3-C6-cicloalquilcarbonila, C3-C6- cicloalcoxicarbonila ou benzila; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfanila, C1-C4- haloalquilsulfanila, C1-C4-alquilsulfinila, C1-C4- haloalquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, heterociclo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila ou C1-C4- alcoxicarbonila.
[0076] Em um grupo de compostos, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio.
[0077] Em outro grupo de compostos, Y representa O ou CH2; A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, C2-C6- haloalquenila, heterociclo de 5 ou 6 membros ou C3-C6- cicloalquila, em que o heterociclo e o cicloalquila estão, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila.
[0078] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 2- pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0079] Em outro grupo de compostos, Y representa O ou CH2;
[0080] A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, heterociclo de 5 ou 6 membros ou C3-C6-cicloalquila, em que o heterociclo e o cicloalquila estão, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila.
[0081] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 4- pirimidila, 2-pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 4- pirazolila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um até três R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um até três R5.
[0082] Em outro grupo de compostos, Y representa O ou CH2; A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1- C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila.
[0083] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirimidila, 2- pirazinila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila ou 3-furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[0084] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2;
[0085] A representa fenila, piridila, pirazinila, furila ou pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[0086] B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0087] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila, 2- furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou dois R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5.
[0088] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou dois R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5.
[0089] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, piridila, pirazinila, furila ou pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou C1-C4-haloalquila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[0090] Preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila, 2- furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou dois R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5.
[0091] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou dois R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5.
[0092] Em outro grupo de compostos Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila, 2-furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C2-alquila ou C1-C2-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0093] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila, 2-furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0094] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, metila ou trifluorometila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[0095] Em outro grupo de compostos Y representa CH2;
[0096] A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila, 2-furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou C1-C2-haloalquila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C2-alquila ou C1-C2-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[0097] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila, 2-furila, 3-furila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[0098] Em outro grupo de compostos Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C2-alquila ou C1-C2-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[0099] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2-pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um até três R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou dois R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, metila ou trifluorometila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[00100] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2;
[00101] A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila, 3- piridila, 2-furila, ou 3-furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e os anéis heteroaromáticos estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila; R4 representa cloro, bromo, metila, difluorometila ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0006
R9 representa
Figure img0007
R10 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi; R11 representa fluoro, cloro ou bromo; R12 representa fluoro, cloro, bromo ou trifluorometila.
[00102] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y representa CH2; A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3- piridila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e o pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila; R4 representa cloro, bromo, metila ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0008
R9 representa
Figure img0009
R10 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi; R11 representa fluoro, cloro ou bromo; R12 representa fluoro, cloro, bromo ou trifluorometila.
[00103] Em outro grupo de compostos, Y representa CH2;
[00104] A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila, 3- piridila, 2-furila, ou 3-furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e os anéis heteroaromáticos estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa cloro, difluorometila ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0010
R9 representa
Figure img0011
R10 representa cloro; R11 representa fluoro ou cloro; R12 representa cloro, fluoro ou trifluorometila.
[00105] Preferencialmente neste grupo de compostos, Y A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3- piridila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e o pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa cloro ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0012
R9 representa
Figure img0013
R10 representa cloro; R11 representa fluoro ou cloro; R12 representa cloro ou trifluorometila.
[00106] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, A representa fenila, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3- piridila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um R3 e o 2-pirazinila e 3-piridila estão opcionalmente substituídos com um R4 e em que o 2-piridila está substituído com trifluorometila.
[00107] Em outro grupo de compostos, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4- haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfanila, C1-C4- haloalquilsulfanila, C1-C4-alquilsulfinila, C1-C4- haloalquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6 haloalquinila ou C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6.
[00108] Preferencialmente neste grupo de compostos, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6 ou C2-C6-haloalquenila.
[00109] Mais preferencialmente neste grupo de compostos, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi ou C3-C6- cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6.
[00110] Ainda mais preferencialmente neste grupo de compostos, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio ou trifluorometila.
[00111] Muito preferencialmente neste grupo de compostos, cada R5, independentemente entre si, representa halogênio.
[00112] Certos intermediários que podem ser usados para preparar compostos de fórmula (I) são novos e, como tal, também fazem parte da invenção.
[00113] Em conformidade, em um aspecto adicional, a invenção proporciona certos compostos da fórmula (II)
Figure img0014
em que Y, A, B, R1 e R2 são como definidos aqui para um composto da fórmula (I). As definições preferenciais de Y, A, B, R1 e R2 definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (II).
[00114] Deve ser notado que o composto da fórmula (II) é uma mistura racêmica em que os substituintes B e N(R2)COA são cis entre si. Os compostos da fórmula (II) também são conhecidos por terem atividade pesticida, em particular atividade nematicida e fungicida, mais particularmente atividade nematicida.
[00115] Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza composições nematicidas e fungicidas compreendendo compostos da fórmula (II), em particular composições nematicidas compreendendo compostos da fórmula (II).
[00116] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona os compostos racêmicos da fórmula (XII)
Figure img0015
em que Y, B, R1 e R2 são como definidos aqui para um composto da fórmula (I) desde que B e NHR2 sejam cis entre si no anel de quatro membros; ou um respectivo sal ou N- óxido, em que os compostos da fórmula
Figure img0016
estão excluídos.
[00117] As definições preferenciais de Y, B, R1 e R2 definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XII).
[00118] Em uma modalidade mais preferencial dos compostos da fórmula (XII), Y é CH2, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio e B é fenila, substituído com 1 até 3 substituintes, independentemente selecionados de halogênio, ciclopropila, C1-C4-haloalquilciclopropila, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcoxi.
[00119] Em uma modalidade ainda mais preferencial dos compostos da fórmula (XII), Y é CH2, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio e B é fenila substituído com 1 até 3 substituintes, independentemente selecionados de fluoro, cloro, trifluorometila, ciclopropila, trifluorometilciclopropila e trifluorometoxi.
[00120] Em uma modalidade particularmente preferencial dos compostos da fórmula (XII), Y é CH2, R1 e R2 são, cada um, hidrogênio e B é um fenila substituído com um ou dois átomos de halogênio.
[00121] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XIII)
Figure img0017
Em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), Prot é um grupo protetor e Prot’ é hidrogênio ou um grupo protetor; ou um respectivo sal ou N-óxido.
[00122] Exemplos de grupo protetor adequado para compostos da fórmula (XIII) são carbamatos, amidas, imidas cíclicas, sulfonamidas, grupos silila e grupos benzila.
[00123] Nos compostos da fórmula (XIII), Prot representa preferencialmente carbamatos da fórmula:
Figure img0018
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2 C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0019
em que R17 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila, benzila, fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi C1-C4- haloalquiltio, ou nitro; ou sulfonamidas da fórmula:
Figure img0020
em que o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente definido; ou grupos silila da fórmula:
Figure img0021
em que R19, independentemente entre si, representam C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2-C4 alquenila, benzila, fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente descrito; ou grupos benzila da fórmula:
Figure img0022
em que o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente definido; em que a posição benzílica está substituída com R17 como previamente descrito; ou Prot e Prot’ em conjunto representam imidas cíclicas da fórmula:
Figure img0023
em que o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente definido.
[00124] Mais preferencialmente para compostos da fórmula (XIII), Prot representa carbamatos da fórmula:
Figure img0024
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0025
em que R17 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila, benzila, fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi C1-C4- haloalquiltio, ou nitro.
[00125] Quando Prot’ é um grupo protetor, as definições preferenciais são tal como para Prot definido aqui.
[00126] Em uma modalidade da invenção, Prot’ é hidrogênio.
[00127] Preferencialmente em compostos da fórmula (XIII), B representa fenila substituído com 1 até 3 R5, em que cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciclopropila, C1-C4-haloalquilciclopropila, C1-C4- haloalquila ou C1-C4-haloalcoxi.
[00128] Mais preferencialmente nos compostos da fórmula (XIII), B representa fenila substituído com 1 até 3 R5, em que cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, trifluorometila, ciclopropila, trifluorometilciclopropila ou trifluorometoxi.
[00129] Ainda mais preferencialmente nos compostos da fórmula (XIII), B é um fenila substituído com um ou dois R5, em que cada R5, independentemente entre si, representa cloro ou fluoro.
[00130] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto racêmico da fórmula (XVII)
Figure img0026
em que Y, B e R1 são como definidos aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido, desde que os compostos da fórmula (XVII) não sejam
Figure img0027
[00131] As definições preferenciais de Y, B e R1 definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XVII).
[00132] Em uma modalidade mais preferencial dos compostos da fórmula (XVII), Y é CH2, R1 é hidrogênio e B é fenila, substituído com 1 até 3 substituintes, independentemente selecionados de halogênio, ciclopropila, C1-C4- haloalquilciclopropila, C1-C4-haloalquila e C1-C4- haloalcoxi.
[00133] Em uma modalidade ainda mais preferencial dos compostos da fórmula (XVII), Y é CH2, R1 é hidrogênio e B é fenila substituído com 1 até 3 substituintes, independentemente selecionados de fluoro, cloro, trifluorometila, ciclopropila, trifluorometilciclopropila e trifluorometoxi.
[00134] Em uma modalidade particularmente preferencial dos compostos da fórmula (XVII), Y é CH2, R1 é hidrogênio e B é um fenila substituído com 1 ou 2 halogênios.
[00135] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (III)
Figure img0028
[00136] Em que A e B são como definidos aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de A e B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (III).
[00137] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XIV)
Figure img0029
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), e Prot e Prot’ são como definidos aqui para os compostos da fórmula (XIII); ou um respectivo sal ou N- óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XIV). As definições preferenciais de Prot definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XIV).
[00138] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XVI)
Figure img0030
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XVI).
[00139] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XIX)
Figure img0031
em que Prot e Prot’ são como definidos aqui para os compostos da fórmula (XIII); ou um respectivo sal ou N- óxido. As definições preferenciais de Prot e Prot’ definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XIX).
[00140] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XVIII)
Figure img0032
Em que Xa representa halogênio e Prot e Prot’ são como definidos aqui para os compostos da fórmula (XIII); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de Prot e Prot’ definidas relativamente a compostos da fórmula (XIII) também se aplicam a compostos da fórmula (XVIII).
[00141] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (VII)
Figure img0033
em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (VII).
[00142] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (VI)
Figure img0034
em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (VI).
[00143] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (V)
Figure img0035
em que A é como definido aqui para um composto da formula (I) e Xa é halogênio; ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (V).
[00144] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (X)
Figure img0036
ou um respectivo sal ou N-óxido.
[00145] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (IX)
Figure img0037
ou um respectivo sal ou N-óxido.
[00146] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (VIII)
Figure img0038
em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I), ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de A definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (VIII).
[00147] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona
Figure img0039
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), e Prot’’ representa um carbamato, amida ou sulfonamida; ou um respectivo sal ou N-óxido. Nos compostos da fórmula (XXXI), Prot’’ representa preferencialmente carbamatos da fórmula:
Figure img0040
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2- C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila ou 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0041
em que R17 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila, benzila ou fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi C1-C4-haloalquiltio, ou nitro; ou sulfonamidas da fórmula:
Figure img0042
em que o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente definido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXI).
[00148] Preferencialmente para compostos da fórmula (XXXI), Prot’’ representa carbamatos da fórmula:
Figure img0043
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila ou 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0044
em que R17 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila, benzila ou fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi C1-C4-haloalquiltio, ou nitro.
[00149] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXIV)
Figure img0045
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), e Prot’’’ representa um carbamato, amida ou sulfonamida; ou um respectivo sal ou N-óxido; ou um respectivo sal ou N-óxido desde que o composto da formula (XXXIV) não seja:
Figure img0046
[00150] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXIV). Nos compostos da fórmula (XXXIV), Prot’’’ representa preferencialmente carbamatos da fórmula:
Figure img0047
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila ou 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula:
Figure img0048
em que R20 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila ou benzila; ou sulfonamidas da fórmula:
Figure img0049
em que o anel fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R18 como previamente definido.
[00151] Preferencialmente para compostos da fórmula (XXXIV), Prot’’’ representa carbamatos da fórmula:
Figure img0050
em que R16 representa C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C2C4 alquenila, benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila, 4- clorobenzila, 2,4-diclorobenzila ou 4-bromobenzila; ou amidas da fórmula: o
Figure img0051
em que R20 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila ou benzila.
[00152] Preferencialmente para compostos da formula (XXXIV), quando Prot’” representa uma amida da fórmula
Figure img0052
então R20 representa preferencialmente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila ou benzila.
[00153] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXX)
Figure img0053
[00154] em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), e Prot’’ é como definido aqui para os compostos da fórmula (XXXI); ou um respectivo sal ou N- óxido, desde que os compostos da fórmula (XXX) não sejam
Figure img0054
[00155] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXX). As definições preferenciais de Prot” definidas relativamente a compostos da fórmula (XXXI) também se aplicam a compostos da fórmula (XXX).
[00156] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXIX)
Figure img0055
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido, desde que o composto da fórmula (XXIX) não seja
Figure img0056
[00157] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXIX).
[00158] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXII)
Figure img0057
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXII).
[00159] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXIII)
Figure img0058
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXIII).
[00160] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXIV)
Figure img0059
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXIV).
[00161] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXV)
Figure img0060
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXV).
[00162] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVI)
Figure img0061
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVI).
[00163] Os compostos da fórmula (XXXVI) podem existir como isômeros cis e trans. Em conformidade, em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIa)
Figure img0062
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e a fração amina e B são cis entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIa).
[00164] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIb)
Figure img0063
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e a fração amina e B são trans entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIb).
[00165] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVII)
Figure img0064
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVII).
[00166] Os compostos da fórmula (XXXVII) podem existir como isômeros cis e trans. Em conformidade, em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIIa)
Figure img0065
em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e a fração amina e B são cis entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIIa).
[00167] em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIIb)
Figure img0066
em que B é como definido aqui para um composto da formula (I) e a fração amina e B são trans entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido. As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIIb).
[00168] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIII)
Figure img0067
em que A e B são como definidos aqui para um composto da fórmula (I); ou um respectivo sal ou N-óxido, desde que, quando B e o grupo amida forem cis- entre si, então B não é 4-cloro-fenila.
[00169] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIII).
[00170] Os compostos da fórmula (XXXVIII) podem existir como isômeros cis e trans. Em conformidade, em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIIIa)
Figure img0068
em que A e B são como definidos aqui para um composto da fórmula (I) e a fração amina e B são trans entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido.
[00171] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIIIa).
[00172] Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto da fórmula (XXXVIIIb)
Figure img0069
[00173] em que A e B são como definidos aqui para um composto da fórmula (I) e a fração amina e B são cis entre si; ou um respectivo sal ou N-óxido.
[00174] As definições preferenciais de B definidas relativamente a compostos da fórmula (I) também se aplicam a compostos da fórmula (XXXVIIIb).
Tabelas 1 até 56: Compostos da fórmula (IA)
[00175] A invenção é adicionalmente ilustrada disponibilizando os seguintes compostos individuais da fórmula (IA) listados embaixo nas Tabelas 1 até 56.
Figure img0070
[00176] Cada uma das Tabelas 1 até 56, que se seguem à Tabela P embaixo, disponibiliza 80 compostos da fórmula (IA) em que Y, R1, R13, R14 e R15 são os substituintes definidos na Tabela P e A é o substituinte definido na Tabela 1 até 56 relevante. Assim, a Tabela 1 individualiza 80 compostos da fórmula (IA) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 1; de modo similar, a Tabela 2 individualiza 80 compostos da fórmula (IA) em que, para cada linha da Tabela P, o substituinte A é como definido na Tabela 2; e assim por diante para as Tabelas 3 até 56. Tabela P
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
[00177] A Tabela 1 proporciona 80 compostos da formula (IA), em que A é
Figure img0075
[00178] (2,6-difluorofenila) em que a linha tracejada indica o ponto de ligação do grupo A ao grupo amida, e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P. Por exemplo, o composto 1.001 tem a estrutura seguinte:
Figure img0076
[00179] A Tabela 2 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-cloro-3-pirazinila (A2) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0077
[00180] A Tabela 3 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-trifluorometil-2-piridila (A3) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela
Figure img0078
[00181] A Tabela 4 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 3-cloro-2-piridila (A4) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0079
[00182] A Tabela 5 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-trifluorometil-3-piridila (A5) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela
Figure img0080
[00183] A Tabela 6 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-trifluorometil-fenila (A6) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0081
[00184] A Tabela 7 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-cloro-3-piridila (A7) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0082
[00185] A Tabela 8 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-fluoro-6-trifluorometil-fenila (A8) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0083
[00186] A Tabela 9 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-tolila (A9) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0084
[00187] A Tabela 10 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-pirimidinila (A10) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0085
[00188] A Tabela 11 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-metil-2-piridila (A11) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0086
[00189] A Tabela 12 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-fluorofenila (A12) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0087
[00190] A Tabela 13 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-clorofenila (A13) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0088
[00191] A Tabela 14 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-bromofenila (A14) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0089
[00192] A Tabela 15 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-iodofenila (A15) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0090
[00193] A Tabela 16 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2,6-diclorofenila (A16) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0091
[00194] A Tabela 17 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-cloro-6-fluoro-fenila (A17) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0092
[00195] A Tabela 18 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2,4,6-trifluorofenila (A18) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0093
[00196] A Tabela 19 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-trifluorometoxi-fenila (A19) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela
Figure img0094
[00197] A Tabela 20 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-fluoro-6-metil-fenila (A20) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0095
[00198] A Tabela 21 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-fluoro-6-metoxi-fenila (A21) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela
Figure img0096
[00199] A Tabela 22 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-metil-3-piridila (A22) e R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0097
[00200] A Tabela 23 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-fluoro-2-piridila (A23) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0098
[00201] A Tabela 24 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-metil-2-pirazinila (A24) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0099
[00202] A Tabela 25 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-bromo-2-pirazinila (A25) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0100
[00203] A Tabela 26 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-trifluorometil-2-pirazinila (A26) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0101
[00204] A Tabela 27 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-metil-3-furila (A27) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0102
[00205] A Tabela 28 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 5-cloro-4-pirimidinila (A28) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0103
[00206] A Tabela 29 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-cianofenila (A29) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0104
[00207] A Tabela 30 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-trifluorometiltio-fenila (A30) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0105
[00208] A Tabela 31 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-bromo-2-piridila (A31) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0106
[00209] A Tabela 32 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 5-bromo-4-tiazolila (A32) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0107
[00210] A Tabela 33 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-trifluorometil-3-tienila (A33) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0108
[00211] A Tabela 34 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-iodo-3-tienila (A34) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0109
[00212] A Tabela 35 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-cloro-3-tienila (A35) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0110
[00213] A Tabela 36 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 3-bromo-2-tienila (A36) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0111
[00214] A Tabela 37 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 3-cloro-2-tienila (A37) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0112
[00215] A Tabela 38 proporciona 80 compostos da formula (IA) em que A é 2-bromo-3-tienila (A38) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0113
[00216] A Tabela 39 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-metil-5-[1,2,3]-tiadiazolila (A39) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0114
[00217] A Tabela 40 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-ciclopropil-5-[1,2,3]-tiadiazolila (A40) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0115
[00218] A Tabela 41 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-metil-4-isotiazolila (A41) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0116
[00219] A Tabela 42 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 5-metil-4-isoxazolila (A42) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0117
[00220] A Tabela 43 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 5-ciclopropil-4-isoxazolila (A43) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0118
[00221] A Tabela 44 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-(trifluorometil)furan-3-ila (A44) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0119
[00222] A Tabela 45 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-bromofuran-3-ila (A45) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0120
[00223] A Tabela 46 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-(trifluorometil)piridazin-3-ila (A46) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0121
[00224] A Tabela 47 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3,6-difluoro-2-(trifluorometil) fenila (A47) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0122
[00225] A Tabela 48 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-bromo-3,6-difluorofenila (A48) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0123
[00226] A Tabela 49 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-cloro-3,6-difluorofenila (A49) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0124
[00227] A Tabela 50 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-(trifluorometil)pirimidin-5-ila (A50) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0125
[00228] A Tabela 51 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-(trifluorometil)pirid-3-ila (A51) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0126
[00229] A Tabela 52 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-ila (A52) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0127
[00230] A Tabela 53 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 4-metiloxazol-5-ila (A53) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0128
[00231] A Tabela 54 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 3-metoxipirid-2-ila (A54) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0129
[00232] A Tabela 55 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-clorofuran-3-ila (A55) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0130
[00233] A Tabela 56 proporciona 80 compostos da fórmula (IA) em que A é 2-iodofuran-3-ila (A56) e Y, R1, R13, R14 e R15 são como definidos em cada linha da Tabela P.
Figure img0131
[00234] Os compostos nas Tabelas 1 a 56 incluem todos os isômeros, tautômeros e misturas desses, incluindo os isômeros cis/trans mostrados acima.
[00235] Os compostos da invenção podem ser preparados por meio de uma variedade de métodos, ilustrados nos esquemas 1-9. ESQUEMA 1
Figure img0132
[00236] O Esquema 1 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (I). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Passo (a)
[00237] Compostos da fórmula (I) podem ser preparados por resolução de um composto da fórmula (II), que é uma mistura racêmica do composto da fórmula (I) e seu enantiômero, por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo, cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) em acetilcelulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo, por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo, agentes básicos.
[00238] Compostos da fórmula (II) podem ser preparados usando técnicas descritas embaixo, ou pelos métodos descritos em WO2013/143811. ESQUEMA 2
Figure img0133
ESQUEMA 2
[00239] O Esquema 2 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (Ia), que é um composto da fórmula (I) em que Y é CH2, R1 é H e R2 é H, compostos da fórmula (IIa), que é um composto da fórmula (II) em que Y é CH2, R1 é H e R2 é H, compostos da fórmula (III), compostos da fórmula (V), compostos da fórmula (VI), compostos da fórmula (VII), compostos da fórmula (VIII), compostos da fórmula (IX) e compostos da fórmula (X). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (b)
[00240] Compostos da fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV) por tratamento com tetralcóxido de titânio e amônia seguido de tratamento com um cloreto de ácido da fórmula A-CO-Cl, em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I).
[00241] Compostos da fórmula (III) também podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (IV) por tratamento com trialquilalumínio e uma amida da fórmula A- CO-NH2 em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I).
[00242] Alternativamente, compostos da fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV) e uma amida da fórmula A-CO-NH2 em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I) na presença de um ácido de Bronsted, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e efetuando uma destilação azeotrópica de água, por exemplo, com tolueno.
Etapa (c)
[00243] O composto da fórmula (IIa) pode ser preparado por redução do composto da fórmula (III). Um agente redutor típico é hidrogênio molecular na presença de um catalisador. Catalisadores típicos são metais de transição ou seus sais ou complexos. O uso de um catalisador racêmico ou aquiral origina um composto da fórmula (IIa).
Etapa (d)
[00244] O composto da fórmula (Ia) pode ser preparado por redução do composto da fórmula (III) usando hidrogênio molecular na presença de um catalisador. Um catalisador quiral ou enantioenriquecido pode ser usado para preparar os compostos da fórmula (Ia). Uma descrição de catalisadores, que podem ser usados para reduzir enamidas em amidas enantioenriquecidas, pode ser encontrada em Hu, X-P., Zheng, Z. em Chiral Amine Synthesis, Editado por Nugent, T. C. (2010), 273-298; também em Nugent, T. C.; El- Shazly, M. Advanced Synthesis & Catalysis (2010), 352(5), 753-819; também em Genet, J. P. ACS Symposium Series (1996), 641 (Reductions in Organic Synthesis), 31-51. Um exemplo de uma redução com um catalisador de rutênio é apresentado em Noyori et al, J.Org. Chem. 1994, 59, 297-310.
Etapa (e)
[00245] Compostos da fórmula (Ia) podem ser preparados por resolução de um composto da fórmula (II) usando métodos análogos aos descritos acima na etapa (a).
Etapa (f)
[00246] Compostos da fórmula (III) também podem ser formados por tratamento de compostos da fórmula (V), em que Xa é um halogênio, preferencialmente cloro, bromo ou iodo, e A é como definido aqui para compostos da fórmula (I), com um agente arilante da fórmula B-M, em que B é como definido aqui para compostos da fórmula (I) e M é um metal ou metaloide. Exemplos de B-M são aril lítio, aril Grignard, haleto de aril zinco, ácido aril borônico ou boronato ou aril trimetilsilano. O acoplamento de B-M a (V) é auxiliado por catálise. Catalisadores típicos são catalisadores de metais de transição. Catalisadores típicos de metais de transição são sais de paládio, níquel, cobalto, ou ferro. Estes sais são muitas vezes complexados com ligantes como fosfinas, aminas ou carbenos.
Etapa (g)
[00247] Compostos da fórmula (V) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (VI), em que A é como definido aqui para os compostos da fórmula (I), com um agente de halogenação. Agentes de halogenação comuns são N- bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, N-iodossuccinimida, Cl2, Br2 e I2.
Etapa (h)
[00248] Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (VII), em que A é como definido aqui para os compostos da fórmula (I), com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos, e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio.
Etapa (i)
[00249] Compostos da fórmula (VII) podem ser preparados por acilação de 1-ciano-ciclobutanamina com um agente acilante da fórmula (XXI) A-C(=O)-R* (XXI),
[00250] em que A é como definido na fórmula I, e R* é halogênio, hidroxila ou C1-6 alcoxi, preferencialmente cloro, na presença de uma base, tal como trietilamina, base de Hunig, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, mas preferencialmente trietilamina, e geralmente em um solvente, tal como éter de dietila, TBME, THF, diclorometano, clorofórmio, DMF ou NMP, durante um período entre 10 minutos e 48 horas, preferencialmente 12 a 24 horas, e entre 0 o C e o refluxo, preferencialmente 20 a 25 oC.
[00251] Quando R* é hidroxila, pode ser usado um agente acoplante, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio, cloreto do ácido bis-(2- oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-Cl), N,N’- diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1,1’-carbonil-diimidazol (CDI).
Etapa (j)
[00252] Compostos da fórmula (VI) também podem ser preparados por hidrólise seletiva de compostos da fórmula (VIII) usando uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, carbonatos metálicos. Alternativamente, compostos da fórmula (VIII) podem ser aquecidos em álcoois como etanol ou isopropanol.
Etapa (k)
[00253] Compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados por acilação de compostos da fórmula (IX) com um agente acilante da fórmula (XXI), usando metodologia descrita acima na etapa (i).
Etapa (l)
[00254] Composto da fórmula (IX) pode ser preparado por tratamento de compostos da fórmula (X) usando uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos, e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t- butóxido de sódio.
Etapa (m)
[00255] Composto da fórmula (X) pode ser preparado por hidrólise do composto conhecido 1-(1- isocianociclobutil)sulfonil-4-metil-benzeno usando ácido. Ácidos típicos que podem ser usados para esta transformação são ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácidos carboxílicos, como ácido acético ou ácido cítrico.
Etapa (n)
[00256] Compostos da fórmula (III) também podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (XI) em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I) com um hidreto de dialquilalumínio seguido de tratamento com um composto da fórmula (IV) e tratamento adicional com um cloreto de ácido, como cloreto de acetila, um anidrido de ácido, como anidrido acético ou anidrido trifluoroacético, ou um cloreto de sulfonila, como cloreto de p-toluenossulfonila. ESQUEMA 3
Figure img0134
[00257] O Esquema 3 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (Ia), compostos da fórmula (IIa), compostos da fórmula (XIIa), que é um composto da fórmula (XII) em que Y é CH2, R1 é H e R2 é H, compostos da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XIV) em que Prot e Prot’ são como definidos aqui para um composto da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XV) em que Prot e Prot’ são como definidos aqui para um composto da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XVI) em que Prot e Prot’ são como definidos aqui para um composto da fórmula (XIII), compostos da fórmula (XVIII), compostos da fórmula (XIX) em que Prot e Prot’ são como definidos aqui para um composto da fórmula (XIII) e compostos da fórmula (XX). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (o)
[00258] Compostos da fórmula (IIa) também podem ser formados por tratamento de aminas da fórmula (XIIa) com um agente acilante da fórmula (XXI) usando metodologia descrita acima na etapa (i).
[00259] Compostos da fórmula (XIIa) podem ser preparados como descrito em WO2013/143811 ou como descrito embaixo.
Etapa (p)
[00260] Compostos da fórmula (XIIa) também podem ser formados por desproteção de compostos da fórmula (XV). Grupos amina protegidos são bem conhecidos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4a Edição. Wiley 2007. páginas 696926. Os métodos de desproteção dependem do grupo protetor e são bem conhecidos e estão descritos em Wuts e Greene. Grupos protetores preferenciais são amidas e carbamatos.
Etapa (q)
[00261] Os compostos da fórmula (XV) são preparados por redução dos compostos da fórmula (XIII). Esta redução é preferencialmente realizada com hidrogênio molecular, preferencialmente na presença de um catalisador. O catalisador é preferencialmente um sal metálico ou complexo metálico, em que o metal é preferencialmente um metal de transição (por exemplo, Ir, Rh, Pd, Ni e Ru). Catalisadores aquirais ou racêmicos conduzirão a compostos da fórmula (XV).
Etapa (r)
[00262] Compostos da fórmula (Ia) também podem ser formados por tratamento de compostos da fórmula (XVI), em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I), com um agente acilante da fórmula (XXI) usando metodologia descrita acima na etapa (i).
Etapa (s).
[00263] Compostos da fórmula (XVI) são formados por desproteção de compostos da fórmula (XIV). Grupos amina protegidos são bem conhecidos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4a Edição. Wiley 2007. páginas 696-926. Os métodos de desproteção dependem do grupo protetor e são bem conhecidos e estão descritos em Wuts e Greene. Grupos protetores preferenciais são amidas e carbamatos.
Etapa (t)
[00264] Os compostos da fórmula (XIV) são preparados por redução dos compostos da fórmula (XIII). Esta redução é preferencialmente realizada com hidrogênio molecular, preferencialmente na presença de um catalisador. O catalisador é preferencialmente um sal metálico ou complexo metálico, em que o metal é preferencialmente um metal de transição (por exemplo, Ir, Rh, Pd, Ni e Ru). Catalisadores enantioenriquecidos, como os mencionados na etapa (d), conduzem a compostos da fórmula (XIV).
Etapa (u)
[00265] Compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados por tratamento dos compostos da fórmula (IV) com amônia e tetralcóxido de titânio seguido de tratamento com um agente de derivatização. Agentes de derivatização preferenciais são cloreto de ácido e anidridos. Exemplos desta metodologia são descritos em Reeves et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 1400-1404.
Etapa (v)
[00266] Compostos da fórmula (XIII) também podem ser formados por tratamento dos compostos da fórmula (XVIIa), que é um composto da fórmula (XVII) em que Y é CH2 e R1 é hidrogênio, com um agente redutor na presença de um agente acilante. Agentes redutores preferenciais são ferro metálico, um sal de ferro II ou uma fosfina. O agente acilante preferencial é anidrido acético. Exemplos desta metodologia podem ser encontrados em Guan, Z-H. et al. J. Org. Chem. (2011), 76(1), 339-341, e referências aí citadas.
Etapa (w)
[00267] Compostos da fórmula (XIII) também podem ser formados por tratamento de compostos da fórmula (XVIII) com um agente arilante da fórmula B-M, em que B é como definido na fórmula I, e M é um metal ou metaloide. Exemplos de B-M são aril lítio, aril Grignard, haleto de aril zinco, ácido aril borônico ou boronato, ou aril trimetilsilano. O acoplamento de B-M a (XVIII) é auxiliado por catálise. Catalisadores típicos são catalisadores de metais de transição. Catalisadores típicos de metais de transição são sais de paládio, níquel, cobalto, ou ferro. Estes sais são muitas vezes complexados com ligantes como fosfinas, aminas ou carbenos.
Etapa (x)
[00268] Compostos da fórmula (XVIII) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XIX) com um agente de halogenação. Agentes de halogenação comuns são N- bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, N-iodossuccinimida, Cl2, Br2, e I2.
Etapa (y)
[00269] Compostos da fórmula (XIX) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XX) com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos, e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t- butóxido de sódio.
Etapa (z)
[00270] Compostos da fórmula (XX) podem ser preparados por proteção de 1-ciano-ciclobutanamina com grupos protetores Prot e Prot’. Grupos amina protegidos são bem conhecidos, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4a Edição. Wiley 2007. páginas 696-926. Os métodos de proteção dependem do grupo protetor e são bem conhecidos e estão descritos em Wuts e Greene. Grupos protetores preferenciais são amidas e carbamatos. ESQUEMA 4
Figure img0135
[00271] O Esquema 4 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (XIIIa), que é um composto da fórmula (XIII) em que Prot’ é hidrogênio e Prot é COR17 em que R17 é metila. Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (aa)
[00272] Compostos da fórmula (XIIIa) podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula (IV) por tratamento com trialquilalumínio e acetamida.
[00273] Alternativamente, compostos da fórmula (XIIIa) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV) e acetamida na presença de um ácido de Bronsted, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, e efetuando uma destilação azeotrópica de água, por exemplo, com tolueno.
Etapa (bb)
[00274] Compostos da fórmula (XIIIa) também podem ser preparados por tratamento de acetamida com um hidreto de dialquilalumínio seguido de tratamento com um composto da fórmula (IV) e tratamento adicional com um cloreto de ácido, como cloreto de acetila, um anidrido de ácido, como anidrido acético ou anidrido trifluoroacético, ou um cloreto de sulfonila, como cloreto de p-toluenossulfonila. ESQUEMA 5
Figure img0136
ESQUEMA 5
[00275] O Esquema 5 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (III), (XIIIb), que é um composto da fórmula (XIII) em que Prot’ é hidrogênio e Prot é COR17 em que R17 é hidrogênio, os compostos da fórmula (XXII), os compostos da fórmula (XXIII), os compostos da fórmula (XXIV), os compostos da fórmula (XXV) e os compostos da fórmula (XXIX). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (cc)
[00276] Compostos da fórmula (XIIIb) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXII) com água e um ácido, como ácido cítrico, ou com água e uma base, como hidróxido de sódio.
Etapa (dd)
[00277] Compostos da fórmula (XXII) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXV) com uma base, como hidróxido de sódio.
Etapa (ee)
[00278] Compostos da fórmula (XIIIb) também podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXIII) com base.
Etapa (ff)
[00279] Compostos da fórmula (XXIII) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXIV) com água e um ácido ou uma base.
Etapa (gg)
[00280] Compostos da fórmula (XXIV) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (XXII) com um agente oxidante, como a combinação de DMSO e anidrido trifluoroacético.
Etapa (hh)
[00281] Compostos da fórmula (III) podem ser preparados pelo tratamento de compostos da fórmula (XXIV) com um composto da fórmula A-M em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e M é um metal ou metaloide: por exemplo, compostos da fórmula A-M podem ser mas não estão limitados a reagentes aril ou heteroaril Grignard, aril ou heteroaril lítio, haleto de aril ou heteroaril zinco.
Etapa (ii)
[00282] Compostos da fórmula (III) também podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXII) com compostos da fórmula A-G em que A é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e G é halogênio, um perfluorossulfonato ou um sal de diazônio na presença de um catalisador, como paládio(0), e um ligante de fosfina ou na presença de uma base, como acetato de potássio ou carbonato de césio.
Etapa (jj)
[00283] Compostos da fórmula (XXV) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXVI) em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e cada Z pode ser independentemente um halogênio, um mesilato, um tosilato ou qualquer outro grupo lábil com isocianeto de toluenossulfonilmetila e uma base.
Etapa (kk)
[00284] Compostos da fórmula (XXVI) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (XXVII) em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) e cada Z pode ser independentemente um halogênio, um mesilato, um tosilato ou qualquer outro grupo lábil. Por exemplo, quando Z é cloro, composto da fórmula (XXVI) pode ser obtido por tratamento de um composto da fórmula (XXVII) com um agente desidratante e uma fonte de cloro, como cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tetracloreto de carbono e trifenilfosfina, oxicloreto de fósforo, cloreto cianúrico, ácido clorídrico ou tricloreto de fósforo. Quando Z é um mesilato ou um tosilato, o composto da fórmula (XXVI) pode ser obtido por tratamento de um composto da fórmula (XXVII) com cloreto de metanossulfonila ou cloreto de paratoluenossulfonila, respectivamente.
Etapa (ll)
[00285] Compostos da fórmula (XXVII) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (XXVIII) em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) com um agente redutor.
[00286] O perito na técnica entenderá que a seleção da base usada para tratar compostos da fórmula (XXV), bem como a natureza de B no composto da fórmula (XXV), juntamente com outras condições selecionadas, irão determinar se é formado o composto da fórmula (XXII) ou o composto da fórmula (XXIII). Adicionalmente, o perito entenderá que as etapas (jj), (dd) e (cc) ou (jj), (ff) e (ee) podem ser realizadas in situ e que os compostos da fórmula (XXV), (XXII) ou (XXIII) podem ser isolados, mas tal não é necessário.
Etapa (mm)
[00287] Compostos da fórmula (XIIIb) também podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXIX) com um ácido de Lewis, como BF3.Et2O, TiCl4, ou um ácido de Bronsted, como HCl dissolvido em um solvente orgânico, ou ácido sulfúrico. Compostos da fórmula (XXIX) em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) podem ser preparados por desidratação de compostos da fórmula (XXXa), que é um composto da fórmula (XXX) em que Prot” representa formila, ou por condensação do ânion de ciclopropilisonitrila com um composto da fórmula B-CHO em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) como descrito em Harms, R.; Schoellkopf, U.; Muramatsu, M. Justus Liebigs Ann. Chem. 1978, 1194-201. ESQUEMA 6
Figure img0137
[00288] O Esquema 6 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (XXXI), compostos da fórmula (XXXIV), compostos da fórmula (XXX), e composto da fórmula (XIIIc) em que Prot’’ é como definido aqui para um composto da fórmula (XXXI). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (nn)
[00289] Compostos da fórmula (XIIIc) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXX) com um agente desidratante, como cloreto de tionila ou complexo de trióxido de enxofre piridina (Py.SO3) em um solvente adequado, ou anidrido acético ou cloreto de acetila na presença de um ácido de Bronsted, como ácido sulfúrico, ou HCl em um solvente orgânico, ou um ácido de Lewis, como BF3.Et2O.
Etapa (oo)
[00290] Compostos da fórmula (XXX) podem ser preparados por redução do grupo cetona de compostos da fórmula (XXXIV) com um agente redutor adequado, como, por exemplo, borohidreto de sódio ou hidreto de lítio e alumínio.
Etapa (pp)
[00291] Compostos da fórmula (XXXIV) podem ser acessados a partir de compostos da fórmula (XXXI) por desproteção de um grupo Prot”. Por exemplo, quando Prot” é uma amida, pode ser removido por adição, por exemplo, quando R17 representa hidrogênio, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio no final da reação. Se hidróxido de sódio tiver sido escolhido como base para a ciclização, esta etapa pode ser realizada em conjunto com a etapa (qq) em um procedimento de reator único. O uso de um excesso de hidróxido de sódio assegura que o material desprotegido antes da ciclização é adicionalmente transformado em compostos da fórmula (XXXIV).
Etapa (qq)
[00292] Compostos da fórmula (XXXI) em que, por exemplo, Prot” é uma amida, podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXXII) em que LG e LG’ são, cada um, independentemente selecionados de halogênio, mesilato, tosilato ou qualquer outro grupo lábil usual, com (R17CO)2N-M em que R17 representa hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxilalquila, C2-C4 alquenila, benzila, fenila opcionalmente substituído com um ou mais R18; em que cada R18, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi C1-C4- haloalquiltio, ou nitro; e -M é um metal ou metaloide, como, por exemplo, mas não se limitando a sódio ou potássio. A presença de uma base é requerida para ciclização depois de ter ocorrido a substituição, a base pode ser, por exemplo mas não se limitando a, uma base de Bronsted, como sais carbonato de sódio ou potássio, ou hidróxido de sódio ou potássio. A base também pode ser um excesso de (R17CO)2N-M.
[00293] Se hidróxido de sódio for escolhido como base para a ciclização, a etapa (pp) pode ser realizada em conjunto com a etapa (qq) em um procedimento de reator único. O uso de um excesso de hidróxido de sódio assegura que o material desprotegido antes da ciclização é adicionalmente transformado em compostos da fórmula (XXXIV). ESQUEMA 7
Figure img0138
[00294] O Esquema 7 proporciona métodos para preparar os compostos da fórmula (XXXIIa), que é um composto da fórmula (XXXII) em que LG’ é cloro e LG é bromo. Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (rr)
[00295] Compostos da fórmula (XXXIIa) podem ser preparados por tratamento das cetonas (XXXV) em que B é como definido aqui para um composto da fórmula (I) (obtido, por exemplo, por acilação de Friedel-Crafts com um cloreto de acila adequado, como descrito em [Bream, R. N.; Hulcoop, D. G.; Gooding, S. J.; Watson, S. A.; Blore, C. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2043-2050 ou Huang, L.-F.; Kim, J.-W.; Bauer, L.; Doss, G. J. Heterocycl. Chem. 1997, 34, 469-476], por adições de Grignard à amida de Weinreb como descrito em [Pablo, O.; Guijarro, D.; Yus, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 9181-9189]) por tratamento com bromo molecular, na presença de ácido bromídrico catalítico em ácido acético, em um solvente inerte adequado, como halogenoalcanos. Exemplos desta metodologia de bromação são descritos em [Boeckmann, K.; Stroech, K.; Dutzmann, S.; Reinacke, P.; DE3704261A1, Bayer A.-G., Fed. Rep. Ger. 1988; página 10 páginas]. ESQUEMA 8
Figure img0139
[00296] O Esquema 8 proporciona métodos para a preparação de compostos da fórmula (III). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (ss)
[00297] Compostos da fórmula (III) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXXVIII), em que A e B são como definidos aqui para um composto da fórmula (I), com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos, e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio. Compostos da fórmula (XXXVIII) podem ser preparados por acilação de compostos da fórmula (XXXVI) com um agente acilante da fórmula (XXI), usando metodologia descrita acima na etapa (i). A proporção dos isômeros cis e trans do composto da fórmula (XXXVIII) não é importante nesta etapa. ESQUEMA 9
Figure img0140
[00298] O Esquema 9 proporciona métodos para a preparação de compostos da fórmula (XXXVI), compostos da fórmula (XXXVII) e compostos da fórmula (XIIIa). Cada um destes métodos faz parte da invenção.
Etapa (vv)
[00299] Compostos da fórmula (XIIIa) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXXVII) com uma base. Bases típicas que podem ser usadas para esta transformação são alcóxidos metálicos, hidretos metálicos, e amidas metálicas. Bases preferenciais são alcóxidos metálicos, em particular alcóxido de sódio, muito particularmente t-butóxido de sódio. A proporção dos isômeros cis e trans do composto da fórmula (XXXVII) não é importante nesta etapa.
Etapa (uu)
[00300] Compostos da fórmula (XXXVII) podem ser preparados por tratamento de compostos da fórmula (XXXVI) com um agente acetilante, como cloreto de acetila ou anidrido acético. A proporção dos isômeros cis e trans do composto da fórmula (XXXVI) não é importante nesta etapa. Uma mistura cis:trans dos isômeros do composto da fórmula (XXXVI) conduz a uma mistura cis:trans de isômeros do composto da fórmula (XXXVII).
Etapa (tt)
[00301] Compostos da fórmula (XXXVI) podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula (IV) com amônia e cianeto. Amônia e cianeto podem ser usados na forma de seus sais. Um excesso de ácido pode ser vantajoso.
[00302] Para preparar todos os compostos adicionais da fórmula I funcionalizados de acordo com as definições de A, B, R1 e R2, há um grande número de métodos comuns conhecidos adequados, como alquilação, halogenação, acilação, amidação, oximação, oxidação e redução. A escolha dos métodos de preparação que são adequados está dependente das propriedades (reatividade) dos substituintes nos intermediários.
[00303] Estas reações podem ser convenientemente realizadas em um solvente.
[00304] Estas reações podem ser convenientemente realizadas a várias temperaturas.
[00305] Estas reações podem ser convenientemente realizadas em uma atmosfera inerte.
[00306] Os reagentes podem reagir na presença de uma base. Exemplos de bases adequadas são hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, hidretos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, amidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alcóxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, acetatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, dialquilamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos ou alquilsililamidas de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, alquilaminas, alquilenodiaminas, cicloalquilaminas saturadas ou insaturadas livres ou N- alquiladas, heterociclos básicos, hidróxidos de amônio e aminas carbocíclicas. Exemplos que podem ser mencionados são hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de potássio, diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de potássio, hidreto de cálcio, trietilamina, diisopropiletilamina, trietilenodiamina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,N- dimetilamina, N,N-dietilanilina, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, quinuclidina, N-metilmorfolina, hidróxido de benziltrimetilamônio e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[00307] Os reagentes podem reagir uns com os outros como tal, i.e., sem adição de um solvente ou diluente. Na maioria dos casos, entretanto, é vantajoso adicionar um solvente ou diluente inerte ou uma mistura desses. Se a reação for realizada na presença de uma base, as bases que podem ser utilizadas em excesso, tais como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina ou N,N-dietilanilina, podem também agir como solventes ou diluentes.
[00308] A reação é realizada, vantajosamente, em uma faixa de temperaturas de aproximadamente -80 °C até aproximadamente +140 °C, de preferência de aproximadamente -30 °C até aproximadamente +100 °C, e em muitos casos na faixa entre a temperatura ambiente e aproximadamente +80 °C
[00309] Um composto da fórmula (I) pode ser convertido em um modo conhecido per se em outro composto da fórmula (I) por substituição de um ou mais substituintes do composto de início da fórmula (I) do modo habitual por outro(s) substituinte(s) de acordo com a invenção.
[00310] Dependendo das condições das reações e materiais de partida escolhidos, que são apropriados para cada caso, é possível, por exemplo, em uma etapa da reação substituir apenas um substituinte por outro substituinte de acordo com a invenção, ou uma pluralidade de substituintes pode ser substituída por outros substituintes de acordo com a invenção na mesma etapa da reação.
[00311] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser preparados de um modo conhecido per se. Assim, por exemplo, sais de adição de ácidos dos compostos da fórmula (I) são obtidos por tratamento com um ácido adequado ou um reagente de troca iônica adequado e sais com bases são obtidos por tratamento com uma base adequada ou um reagente de troca iônica adequado. Um sal é escolhido dependendo das suas tolerâncias quanto ao uso do composto, tais como tolerância agrícola ou fisiológica.
[00312] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos do modo habitual nos compostos I livres, os sais de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um composto básico adequado ou com um reagente de troca iônica adequado e os sais com bases, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado ou com um reagente de troca iônica adequado.
[00313] Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser convertidos de um modo conhecido per se em outros sais dos compostos da fórmula (I), os sais de adição ácida, por exemplo, em outros sais de adição ácida, por exemplo, por tratamento de um sal de ácido inorgânico tal como hidrocloreto com um sal de metal apropriado tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, em um solvente adequado no qual um sal inorgânico que se forme, por exemplo cloreto de prata, é insolúvel e assim precipita a partir da mistura reacional.
[00314] Dependendo do procedimento ou das condições das reações, os compostos da fórmula (I), que têm propriedades de formação de sais, podem ser obtidos na forma livre ou na forma de sais.
[00315] As misturas de diastereômeros ou misturas de racematos dos compostos da fórmula (I), na forma livre ou na forma de sal, que podem ser obtidas dependendo de quais os materiais de início e procedimentos foram escolhidos, podem ser separadas de um modo conhecido nos diastereômeros puros ou racematos com base nas diferenças físicoquímicas dos componentes, por exemplo por cristalização fracionada, destilação e/ou cromatografia.
[00316] Tal como foi discutido, substituintes em R3, R4, R5, R6, R10, R11 e R12 podem conduzir à formação de outros enantiômeros e diasterômeros. Estes também fazem parte da invenção.
[00317] As misturas de enantiômeros, tais como racematos, que podem ser obtidas de um modo similar, podem ser resolvidas nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente opticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por exemplo cromatografia líquida de elevado desempenho (HPLC) em acetilcelulose, com o auxílio de microrganismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, onde somente um enantiômero forma um complexo, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido canfórico, tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereômeros que pode ser obtida deste modo, por exemplo por cristalização fracionada com base nas suas solubilidades diferentes, para dar os diastereômeros, a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados, por exemplo agentes básicos.
[00318] Diastereômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não apenas por separação de misturas de isômeros apropriadas, mas também por métodos conhecidos no geral de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, ao realizar o processo de acordo com a invenção com materiais de partida apresentando estereoquímica apropriada.
[00319] Os N-óxidos podem ser preparados por reação de um composto da fórmula (I) com um agente oxidante adequado, por exemplo o aduto de H2O2/ureia na presença de um anidrido ácido, p.ex. anidrido trifluoroacético. Tais oxidações são conhecidas da literatura, por exemplo, de J. Med. Chem., 32 (12), 2561-73, 1989 ou WO 00/15615 ou C. White, Science, volume 318, página 783, 2007.
[00320] Pode ser vantajoso isolar ou sintetizar em cada caso o isômero, por exemplo enantiômero ou diastereômero, ou mistura de isômeros, por exemplo mistura de enantiômeros ou mistura de diastereômeros, biologicamente mais eficaz, se os componentes individuais tiverem uma atividade biológica diferente.
[00321] Os compostos da fórmula (I) e, onde apropriado, os seus tautômeros, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, podem, se apropriado, ser também obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.
[00322] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para controle ou destruição de pragas, como insetos e/ou fungos que ocorrem em particular em plantas, especialmente em plantas úteis e plantas ornamentais em agricultura, em horticultura e em florestas, ou em órgãos, tais como frutos, flores, folhagem, caules, tubérculos, sementes ou raízes, de tais plantas, e em alguns casos mesmo órgãos de plantas que são formados em um momento posterior permanecem protegidos contra estas pragas. Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são ingredientes ativos preventivamente e/ou curativamente valiosos na área do controle de pragas, mesmo a baixas taxas de aplicação, que podem ser usados contra pragas resistentes a pesticidas, como insetos e fungos, cujos compostos da fórmula (I) têm um espectro biocida muito favorável e são bem tolerados por espécies de sangue quente, peixes e plantas. Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza uma composição pesticida compreendendo compostos da invenção, como da fórmula (I).
[00323] Foi agora descoberto que os compostos da fórmula I de acordo com a invenção têm, para propósitos práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de animais e plantas úteis contra ataque e danos por nematódeos. Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza uma composição nematicida compreendendo compostos da invenção, como da fórmula (I).
[00324] Também foi agora descoberto que os compostos da fórmula I de acordo com a invenção têm, para propósitos práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de animais e plantas úteis contra ataque e danos por fungos. Em conformidade, a presente invenção também disponibiliza uma composição fungicida compreendendo compostos da invenção, como da fórmula (I).
[00325] Os compostos da fórmula (I) são especialmente úteis para o controle de nematódeos. Assim, em um aspecto adicional, a invenção também se refere a um método de controle de danos em plantas e suas partes por nematódeos parasitários de plantas (nematódeos Endoparasitários, Semiendoparasitários e Ectoparasitários), especialmente nematódeos parasitários de plantas tais como nematódeos do nódulo da raiz, Meloidogyne hapla, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Meloidogyne arenaria e outras espécies de Meloidogyne; nematódeos formadores de cistos, Globodera rostochiensis e outras espécies de Globodera; Heterodera avenae, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Heterodera trifolii, e outras espécies de Heterodera; Nematódeos das galhas de sementes, espécies de Anguina; Nematódeos dos caules e foliares, espécies de Aphelenchoides; Nematódeos dos estiletes das raízes, Eelonolaimus longicaudatus e outras espécies de Belonolaimus; Nematódeos dos pinheiros, Bursaphelenchus xylophilus e outras espécies de Bursaphelenchus; Nematódeos anelados, espécies de Criconema, espécies de Criconemella, espécies de Criconemoides, espécies de Mesocriconema; Nematódeos dos caules e bulbos, Ditylenchus destructor, Ditylenchus dipsaci e outras espécies de Ditylenchus; Nematódeos em forma de sovela, espécies de Dolichodorus; Nematódeos espiralados, Heliocotylenchus multicinctus e outras espécies de Helicotylenchus; Nematódeos de bainha e "sheathoid", espécies de Hemicycliophora e espécies de Hemicriconemoides; espécies de Hirshmanniella; Nematódeos lanceolados, espécies de Hoploaimus; Nematódeos falsos das galhas radiculares, espécies de Nacobbus; Nematódeos em forma de agulha, Longidorus elongatus e outras espécies de Longidorus; Nematódeos de estilete, espécies de Pratylenchus; Nematódeos formadores de lesões, Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans, Pratylenchus curvitatus, Pratylenchus goodeyi e outras espécies de Pratylenchus; Nematódeos cavernícolas, Radopholus similis e outras espécies de Radopholus; Nematódeos reniformes, Rotylenchus robustus, Rotylenchus reniformis e outras espécies de Rotylenchus; espécies de Scutellonema; Nematódeos de encurtamento e engrossamento da raiz, Trichodorus primitivus e outras espécies de Trichodorus, espécies de Paratrichodorus; Nematódeos do enfezamento, Tylenchorhynchus claytoni, Tylenchorhynchus dubius e outras espécies de Tylenchorhynchus; Nematódeos dos citrinos, espécies de Tylenchulus; Nematódeos em forma de adaga, espécies de Xiphinema; e outras espécies de nematódeos parasitários de plantas, tais como Subanguina spp., Hypsoperine spp., Macroposthonia spp., Melinius spp., Punctodera spp., e Quinisulcius spp..
[00326] Particularmente, as espécies de nematódeos Meloidogyne spp., Heterodera spp., Rotylenchus spp. e Pratylenchus spp. podem ser controladas por compostos da invenção.
[00327] Geralmente, um composto da presente invenção é usado na forma de uma composição (p.ex. formulação) contendo um transportador. Um composto da invenção e suas composições podem ser usados em várias formas, tais como doseador de aerossol, suspensão para cápsulas, concentrado de nebulização a frio, pó polvilhável, concentrado emulsificável, emulsão óleo em água, emulsão água em óleo, grânulo encapsulado, grânulo fino, concentrado apto a fluir para tratamento de sementes, gás (sob pressão), produto gerador de gás, grânulo, concentrado de nebulização a quente, macrogrânulo, microgrânulo, pós dispersível em óleo, concentrado apto a fluir miscível em óleo, líquido miscível em óleo, pasta, pauzinhos de planta, pó para tratamento de sementes a seco, semente revestida com um pesticida, concentrado solúvel, pó solúvel, solução para tratamento de sementes, concentrado em suspensão (concentrado apto a fluir), líquido de volume ultra baixo (ulv), suspensão de volume ultra baixo (ulv), grânulos ou comprimidos dispersíveis em água, pó dispersível em água para tratamento de pastas, grânulos ou comprimidos solúveis em água, pó solúvel em água para tratamento de sementes e pó molhável.
[00328] Uma formulação compreende tipicamente um transportador líquido ou sólido e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais, que podem ser auxiliares sólidos ou líquidos, por exemplo, óleos vegetais não epoxidados ou epoxidados (por exemplo, óleo de coco, óleo de colza ou óleo de soja epoxidado), antiespumantes, por exemplo, óleo de silicone, conservantes, argilas, compostos inorgânicos, reguladores da viscosidade, surfactante, aglutinantes e/ou promotores da adesividade. A composição pode também compreender adicionalmente um fertilizante, um doador de micronutrientes ou outras preparações que influenciam o crescimento de plantas, bem como compreendendo uma combinação contendo o composto da invenção com um ou mais outros agentes biologicamente ativos, tais como bactericidas, fungicidas, nematocidas, ativadores de plantas, acaricidas, e inseticidas.
[00329] Conformemente, a presente invenção também torna possível uma composição compreendendo um composto da invenção e um transportador agronomicamente e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais.
[00330] As composições são preparadas de um modo conhecido per se, na ausência de auxiliares, por exemplo, por trituração, crivagem e/ou compressão de um composto sólido da presente invenção e na presença de pelo menos um auxiliar, por exemplo, por mistura íntima e/ou trituração do composto da presente invenção com o auxiliar (auxiliares). No caso de compostos sólidos da invenção, a trituração/moagem dos compostos é para assegurar tamanho de partículas específico. Estes processos para a preparação das composições e o uso dos compostos da invenção para a preparação destas composições são também um objeto da invenção.
[00331] Exemplos de composições para uso na agricultura são concentrados emulsificáveis, concentrados em suspensão, microemulsões, dispersíveis em óleo, soluções diretamente pulverizáveis ou diluíveis, pastas que podem ser espalhadas, emulsões diluídas, pós solúveis, pós dispersíveis, pós molháveis, poeiras, grânulos ou encapsulações em substâncias poliméricas, que compreendem - pelo menos - um composto de acordo com a invenção e o tipo de composição é para ser selecionado para se adequar aos objetivos pretendidos e às circunstâncias prevalecentes.
[00332] Exemplos de transportadores líquidos adequados são hidrocarbonetos aromáticos não hidrogenados ou parcialmente hidrogenados, preferencialmente as frações C8 a C12 de alquilbenzenos, tais como como misturas de xileno, naftalenos alquilados ou tetrahidronaftaleno, hidrocarbonetos alifáticos ou cicloalifáticos, tais como parafinas ou ciclohexano, álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol, glicois e seus éteres e ésteres, tais como propilenoglicol, éter de dipropileno glicol, etileno glicol ou éter de monometila de etileno glicol ou éter de monoetila de etileno glicol, cetonas, tais como ciclohexanona, isoforona ou álcool de diacetona, solventes fortemente polares, tais como N-metilpirrolid-2-ona, sulfóxido de dimetila ou N,N-dimetilformamida, água, óleos vegetais epoxidados ou não epoxidados, tais como óleo de colza, rícino, coco ou soja epoxidado ou não epoxidado, e óleos de silicone.
[00333] Exemplos de transportadores sólidos que são úteis por exemplo para poeiras e pós dispersíveis são, como regra, minerais naturais triturados tais como calcita, talco, caulim, montmorilonita ou atapulgita. Para melhorar as propriedades físicas, é também possível adicionar sílicas altamente dispersíveis ou polímeros absorvíveis altamente dispersíveis. Transportadores absorvíveis particulados adequados para grânulos são tipos porosos, tais como pedra-pomes, brita de tijolo, sepiolita ou bentonita, e materiais transportadores não absorvíveis adequados são calcita ou areia. Adicionalmente, um grande número de materiais granulados de natureza orgânica ou inorgânica pode ser usado, em particular dolomita ou resíduos cominuídos de plantas.
[00334] Os compostos de superfície ativa adequados são, dependendo do tipo de ingrediente ativo a ser formulado, tensioativos não iônicos, catiônicos e/ou aniônicos ou misturas de tensioativos que tenham boas propriedades emulsificantes, dispersantes e molhantes. Os tensioativos mencionados em baixo são somente para serem considerados como exemplos; um grande número de tensioativos adicionais que são convencionalmente usados na técnica de formulação e adequados de acordo com a invenção é descrito na literatura relevante.
[00335] Tensioativos não iônicos adequados são, especialmente, derivados de éter de poliglicol de álcoois alifáticos ou cicloalifáticos, de ácidos graxos saturados ou insaturados ou de fenóis de alquila que podem conter aproximadamente 3 a aproximadamente 30 grupos éter de glicol e aproximadamente 8 a aproximadamente 20 átomos de carbono no radical de hidrocarboneto (ciclo)alifático ou aproximadamente 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono na fração de alquila dos fenóis de alquila. Também são adequados adutos de óxido de polietileno solúveis em água com polipropileno glicol, etilenodiaminopolipropileno glicol ou polipropileno glicol de alquila tendo 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono na cadeia de alquila e aproximadamente 20 a aproximadamente 250 grupos éter de etileno glicol e aproximadamente 10 a aproximadamente 100 grupos éter de propileno glicol. Normalmente, os compostos mencionados acima contêm de 1 a aproximadamente 5 unidades de etileno glicol por unidade de propileno glicol. Exemplos que podem ser mencionados são nonilfenoxipolietoxietanol, éter de poliglicol de óleo de rícino, adutos de polipropileno glicol/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietileno glicol ou octilfenoxipolietoxietanol. São também adequados ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana, tais como trioleato de polioxietileno sorbitana.
[00336] Os tensioativos catiônicos são, especialmente, sais de amônio quaternário que têm geralmente pelo menos um radical alquila de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C como substituintes e como substituintes adicionais radicais alquila inferior (halogenados ou não halogenados) ou hidroxialquila ou alquila. Os sais estão preferencialmente na forma de haletos, metilsulfatos ou etilsulfatos. Exemplos são cloreto de esteariltrimetilamônio e brometo de benzilbis(2- cloroetil)etilamônio.
[00337] Exemplos de tensioativos aniônicos adequados são sabões solúveis em água ou compostos de superfície ativa sintéticos solúveis em água. Exemplos de sabões apropriados são os sais de amônio (substituídos ou não substituídos), alcalinoterrosos ou alcalinos de ácidos graxos tendo aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de C, tais como os sais de sódio ou potássio de ácido oleico ou esteárico, ou de misturas de ácidos graxos naturais que são obteníveis, por exemplo, a partir de óleo de coco ou pinho; tem de ser feita também menção dos tauratos de metila de ácidos graxos. No entanto, tensioativos sintéticos são usados mais frequentemente, em particular sulfonatos graxos, sulfatos graxos, derivados de benzimidazol sulfonados ou sulfonatos de alquilarila. Em regra, os sulfonatos graxos e sulfatos graxos estão presentes na forma de sais alcalinos, alcalinoterrosos ou de amônio (substituídos ou não substituídos) e têm geralmente um radical alquila de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C, alquila também deve ser entendida como incluindo a fração alquila de radicais acila; exemplos que podem ser mencionados são os sais de sódio ou cálcio do ácido lignossulfônico, do éster dodecilsufúrico ou de uma mistura de sulfatos de álcoois graxos preparada a partir de ácidos graxos naturais. Este grupo inclui também os sais dos ésteres sulfúricos e ácidos sulfônicos de adutos de álcool graxo/óxido de etileno. Os derivados de benzimidazol sulfonados contêm preferencialmente 2 grupos sulfonila e um radical de ácido graxo de aproximadamente 8 a aproximadamente 22 átomos de C. Exemplos de alquilarilsulfonatos são os sais de sódio, cálcio ou trietanolamônio do ácido decilbenzenossulfônico, do ácido dibutilnaftalenossulfônico ou de um condensado de ácido naftalenossulfônico/formaldeído. São também possíveis, além do mais, fosfatos adequados, tais como sais do éster fosfórico de um aduto de p-nonilfenol/(4-14)óxido de etileno, ou fosfolípidos.
[00338] Em regra, as composições compreendem 0,1 a 99 %, em especial 0,1 a 95 %, de composto de acordo com a presente invenção e 1 a 99,9 %, em especial 5 a 99,9 %, de pelo menos um transportador sólido ou líquido, sendo possível, em regra, que 0 a 25 %, em especial 0,1 a 20 %, da composição consista de surfactantes (% em cada caso significando porcentagem em peso). Ao passo que composições concentradas tendem a ser preferenciais para bens comerciais, o consumidor final usa em regra composições diluídas que têm concentrações do ingrediente ativo significativamente mais baixas.
[00339] Exemplos de tipos de formulação foliar para composições de pré-mistura são: GR: Grânulos: WP: pós molháveis WG: grânulos dispersíveis de água (em pó) SG: grânulos solúveis em água SL: concentrados solúveis EC: concentrado emulsionável EW: emulsões, óleo em água ME: micro-emulsão SC: concentrado aquoso em suspensão CS: suspensão aquosa para cápsulas OD: concentrado em suspensão à base de óleo, e SE: suspoemulsão aquosa. Ao passo que exemplos de tipos de formulação de tratamento de sementes para composições de pré-mistura são: WS: pós molháveis para chorume de tratamento de sementes LS: solução para o tratamento de semente ES: emulsões para tratamento de sementes FS: concentrado em suspensão para tratamento de sementes WG: grânulos dispersíveis em água, e CS: suspensão aquosa para cápsulas.
[00340] Exemplos de tipos de formulação adequados para composições de mistura de tanque são soluções, emulsões diluídas, suspensões, ou uma sua mistura, e poeiras.
[00341] Tal como a natureza das formulações, os métodos de aplicação, tais como foliar, submersão, pulverização, atomização, polvilhação, espalhamento, revestimento ou vazamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes.
[00342] As composições de mistura de tanque são geralmente preparadas por diluição com um solvente (por exemplo, água) de uma ou mais composições de pré-mistura contendo diferentes pesticidas, e opcionalmente auxiliares adicionais.
[00343] Transportadores e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são as substâncias comumente empregues na tecnologia da formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes umidificadores, agentes de pegajosidade, espessantes, aglutinantes ou fertilizantes.
[00344] Geralmente, uma formulação de mistura de tanque para aplicação foliar ou ao solo compreende 0,1 a 20 %, especialmente 0,1 a 15 %, dos ingredientes desejados, e 99,9 a 80 %, especialmente 99,9 a 85 %, de auxiliares sólidos ou líquidos (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfactante em uma quantidade de 0 a 20 %, especialmente de 0,1 a 15 %, com base na formulação de mistura de tanque.
[00345] Tipicamente, uma formulação de pré-mistura para a aplicação foliar compreende 0,1 a 99,9 %, especialmente 1 a 95 %, dos ingredientes desejados, e 99,9 a 0,1 %, especialmente 99 a 5 %, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfactante em uma quantidade de 0 a 50 %, especialmente 0,5 a 40 %, com base na formulação de pré-mistura.
[00346] Normalmente, uma formulação de mistura de tanque para aplicação de um tratamento de sementes compreende 0,25 a 80 %, especialmente 1 a 75 %, dos ingredientes desejados e 99,75 a 20 %, especialmente 99 a 25 %, de auxiliares sólidos ou líquidos (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfactante em uma quantidade de 0 a 40 %, especialmente 0,5 a 30 %, com base na formulação de mistura de tanque.
[00347] Tipicamente, uma formulação de pré-mistura para a aplicação no tratamento de sementes compreende 0,5 a 99,9 %, especialmente 1 a 95 %, dos ingredientes desejados, e 99,5 a 0,1 %, especialmente 99 a 5 %, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares podem consistir em um surfactante em uma quantidade de 0 a 50 %, especialmente 0,5 a 40 %, com base na formulação de pré-mistura.
[00348] Não obstante os produtos comerciais serem preferencialmente formulados como concentrados (por exemplo, composição de pré-mistura (formulação)), o usuário final empregará normalmente formulações diluídas (por exemplo, composição de mistura de tanque).
[00349] As formulações de pré-mistura para tratamento de sementes preferidas são concentrados em suspensão aquosa. A formulação pode ser aplicada às sementes utilizando técnicas e máquinas de tratamento convencionais, tais como técnicas de leito fluidizado, o método de moinho de cilindros, depuradores de semente rotoestáticos, e revestidores de tambor. Outros métodos, tais como leitos de jorro podem também ser úteis. As sementes podem ser previamente dimensionadas antes do revestimento. Após o revestimento, as sementes são tipicamente secas e depois transferidas para uma máquina de dimensionamento para dimensionamento. Esses procedimentos são conhecidos na arte. Os compostos da presente invenção são particularmente adequados para uso em solo e aplicações de tratamento de sementes.
[00350] Em geral, as composições de pré-mistura da invenção contêm 0,5 a 99,9, especialmente de 1 a 95, vantajosamente de 1 a 50 %, em massa, dos ingredientes desejados, e 99,5 a 0,1, especialmente de 99 a 5 %, em massa, de um adjuvante sólido ou líquido (incluindo, por exemplo, um solvente, tal como a água), em que os auxiliares (ou adjuvante) podem consistir em um surfactante em uma quantidade de 0 a 50, especialmente 0,5 a 40 %, em massa, com base na massa da formulação de pré- mistura.
[00351] Um composto da fórmula (I), em uma forma de realização preferencial, independente de quaisquer outras formas de realização, está na forma de uma composição de tratamento (ou proteção) de material de propagação de plantas, em que a referida composição de proteção de material de propagação de plantas pode compreender adicionalmente um agente corante. A composição ou mistura de proteção de material de propagação vegetal pode também compreender pelo menos um polímero partindo de polímeros formadores de película solúveis em água e dispersíveis em água que melhoram a aderência dos ingredientes ativos ao material de propagação vegetal tratado, cujo polímero tem geralmente um peso molecular médio de, pelo menos, 10 000 a cerca de 100 000.
[00352] Exemplos de métodos de aplicação para os compostos da invenção e suas composições, isto é, os métodos de controle de pragas na agricultura, são pulverização, atomização, empoeiramento, escovação em, tratamento, dispersão ou derramamento - que são para ser selecionados para se adequarem aos objetivos pretendidos das circunstâncias prevalecentes.
[00353] Um método de aplicação na agricultura é aplicação à folhagem das plantas (aplicação foliar), sendo possível selecionar a frequência e taxa de aplicação para corresponderem aos perigos de infestação com a praga/fungo em questão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode alcançar as plantas através do sistema de raízes (ação sistêmica), por aplicação do composto ao lócus das plantas, por exemplo por aplicação de uma composição líquida do composto no solo (por encharcamento), ou por aplicação de uma forma sólida do composto na forma de grânulos ao solo (aplicação no solo). No caso de culturas de arroz em arrozais, tais grânulos podem ser doseados nos arrozais inundados. A aplicação dos compostos da presente invenção no solo é um método de aplicação preferencial.
[00354] Taxas de aplicação por hectare típicas são geralmente 1 a 2000 g de ingrediente ativo por hectare, em particular 10 a 1000 g/ha, preferencialmente 10 a 600 g/ha, tal como 50 a 300 g/ha.
[00355] Os compostos da invenção e suas composições são também adequadas para a proteção de material de propagação de plantas, por exemplo sementes, tais como fruto, tubérculos ou grãos, ou plantas em viveiros, contra pragas do tipo acima mencionado. O material de propagação pode ser tratado com o compostos antes do plantio, por exemplo, uma semente pode ser tratada antes da semeadura. Alternativamente, o composto pode ser aplicado aos grãos de sementes (revestimento), ou por embebição dos grãos em uma composição líquida ou por aplicação de uma camada de uma composição sólida. É também possível aplicar as composições quando o material de propagação é plantado no local da aplicação, por exemplo no sulco da semente durante o processo de formação de fileiras. Estes métodos de tratamento para o material de propagação de plantas e o material de propagação de plantas assim tratado são assuntos adicionais da invenção. As taxas de tratamento típicas dependem da planta e praga/fungos a serem controlados e se encontram, em geral, entre 1 e 200 gramas por 100 kg de sementes, preferencialmente entre 5 e 150 gramas por 100 kg de sementes, tal como entre 10 e 100 gramas por 100 kg de sementes. A aplicação dos compostos da presente invenção em sementes é um método de aplicação preferencial.
[00356] O termo semente abrange sementes e propágulos de plantas de todos os tipos incluindo mas não se limitando a sementes verdadeiras, pedaços de sementes, rebentos, calos, bulbos, fruto, tubérculos, grãos, rizomas, estacas, brotos de estacas e similares e significa em uma forma de realização preferencial sementes verdadeiras.
[00357] A presente invenção compreende também sementes revestidas ou tratadas com ou contendo um composto da fórmula I. O termo "revestidas ou tratadas com e/ou contendo" significa geralmente que o ingrediente ativo está maioritariamente na superfície da semente aquando da aplicação, embora uma parte maior ou menor do ingrediente possa penetrar no material de semente, dependendo do método de aplicação. Quando o referido produto de semente é (re)plantado, pode absorver o ingrediente ativo. Em uma forma de realização, a presente invenção torna disponível um material de propagação de plantas aderido ao mesmo com um composto da fórmula (I). Adicionalmente, é por este meio tornada disponível uma composição compreendendo um material de propagação de plantas tratado com um composto da fórmula (I).
[00358] O tratamento de sementes compreende todas as técnicas de tratamento de sementes adequadas conhecidas na técnica, tais como desinfecção de sementes, revestimento de sementes, empoeiramento de sementes, embebição de sementes e peletização de sementes. A aplicação de tratamento de sementes do composto da fórmula I, que é um método de aplicação preferencial, pode ser levada a cabo por quaisquer métodos conhecidos, tais como pulverização ou por empoeiramento das sementes antes da semeadura ou durante a semeadura/plantio das sementes.
[00359] Plantas alvo adequadas são, em particular, cereais, como trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, maís ou sorgo; beterraba, como beterraba de açúcar ou forrageira; frutos, por exemplo, fruto pomáceo, fruto de caroço ou frutos doces, como maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas ou bagas, por exemplo, morangos, framboesas ou amoras; plantas leguminosas, como feijões, lentilhas, ervilhas ou soja; plantas oleaginosas, como colza, mostarda, papoilas, azeitonas, girassóis, coco, rícino, cacau ou amendoins; cucurbitáceas, como abóboras, pepinos ou melões; plantas de fibras, como algodão, linho, cânhamo ou juta; citrinos, como laranjas, limões, toranja ou tangerinas; vegetais, como espinafre, alface, aspargos, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas ou pimentões; Lauraceae, como abacate, Cinnamonium ou cânfora; e também tabaco, nozes, café, berinjelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulo, a família das bananas, plantas de látex e plantas ornamentais (como flores, e gramado ou turfa).
[00360] Em uma forma de realização, a planta é selecionada de cereais, milho, soja, arroz, cana-de-açúcar, vegetais e plantas oleaginosas.
[00361] O termo "planta" deve ser entendido como incluindo também plantas que foram transformadas utilizando técnicas de DNA recombinante de modo que sejam capazes de sintetizar uma ou mais toxinas com ação seletiva, tais como as conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente as do gênero Bacillus, e também plantas que foram selecionadas ou hibridizadas para conservar e / ou alcançar uma característica desejada, como resistência a insetos, fungos e /ou nematódeos.
[00362] As toxinas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, proteínas inseticidas de Bacillus cereus ou Bacillus popilliae; ou proteínas inseticidas de Bacillus thuringiensis, tais como δ-endotoxinas, p.ex., Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), p.ex., Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A; ou proteínas inseticidas de bactérias colonizadoras de nematódeos, por exemplo Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp., tais como Photorhabdus luminescens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas produzidas por animais, tais como toxinas de escorpiões, toxinas de aracnídeos, toxinas de vespas e outras neurotoxinas específicas de insetos; toxinas produzidas por fungos, tais como toxinas de Streptomyces, lectinas de plantas, tais como lectinas de ervilha, lectinas de cevada ou lectinas de campânulas brancas; aglutininas; inibidores de proteinases, tais como inibidores de tripsina, inibidores de serina proteases, inibidores de patatina, cistatina, papaína; proteínas inativadoras de ribossomo (RIP), tais como ricina, RIP de milho, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo de esteroides, tais como 3-hidroxiesteroide- oxidase, ecdisteroide-UDP-glicosil-transferase, colesterol oxidases, inibidores da ecdisona, HMG-COA-reductase, bloqueadores de canais iônicos, tais como bloqueadores de canais de sódio ou cálcio, esterase do hormônio juvenil, receptores de hormônio diurético, estilbeno sintase, bibenzil sintase, quitinases e glucanases.
[00363] No contexto da presente invenção são para serem entendidas por δ-endotoxinas, por exemplo Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry1Fa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bb1 ou Cry9C, ou proteínas inseticidas vegetativas (Vip), por exemplo Vip1, Vip2, Vip3 ou Vip3A, também expressamente toxinas híbridas, toxinas truncadas e toxinas modificadas. Toxinas híbridas são produzidas de modo recombinante por uma nova combinação de diferentes domínios dessas proteínas (ver, por exemplo, WO 02/15701). Toxinas truncadas, por exemplo uma Cry1Ab truncada, são conhecidas. No caso de toxinas modificadas, um ou mais aminoácidos da toxina ocorrendo naturalmente estão substituídos. Em tais substituições de aminoácidos, preferencialmente sequências de reconhecimento de proteases não naturalmente presentes são inseridas na toxina, tal como, por exemplo, no caso de Cry3A055, uma sequência de reconhecimento da catepsina G é inserida em uma toxina Cry3A (ver WO 03/018810).
[00364] Exemplos de tais toxinas ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são divulgados, por exemplo, em EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A- 0 427 529, EP-A-451 878 e WO 03/052073.
[00365] Os processos de preparação dessas plantas transgênicas são geralmente conhecidos do perito na técnica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. Os ácidos desoxirribonucleicos do tipo CryI e sua preparação são conhecidos, por exemplo, de WO 95/34656, EP- A-0 367 474, EP-A-0 401 979 e WO 90/13651.
[00366] A toxina contida nas plantas transgênicas confere às plantas tolerância a insetos prejudiciais. Tais insetos podem ocorrer em qualquer grupo taxonômico de insetos, mas são especialmente de forma habitual encontrados nos besouros (Coleoptera), insetos de duas asas (Diptera) e borboletas (Lepidoptera).
[00367] São conhecidas plantas transgênicas que contêm um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas, e algumas delas estão comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard ® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylAb); YieldGard Rootworm ® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry3Bb1); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa um Cry1Ab e uma toxina Cry3Bb1); Starlink ® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9C); Herculex I ® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry1Fa2 e a enzima fosfinotricina-N- acetiltransferase (PAT) para alcançar a tolerância ao herbicida glufosinato-amônio); NuCOTN 33B ® (variedade de algodão que expressa uma toxina Cry1Ac); Bollgard I ® (variedade de algodão que expressa uma toxina Cry1Ac); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa um Cry1Ac e uma toxina Cry2Ab); VipCot ® (variedade de algodão que expressa um Vip3A e uma toxina Cry1Ab); NewLeaf ® (variedade de batata que expressa uma toxina Cry3A); NatureGard ® , Agrisure® GT Advantage (tolerante ao glifosato GA21 característica), Agrisure® CB Advantage (broca do milho Bt11 característica (CB)) e Protecta®.
[00368] Exemplos adicionais de tais plantas transgênicas são:
[00369] 1. Milho Bt11 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina Cry1Ab truncada. O milho Bt11 também expressa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônio.
[00370] 2. Milho Bt176 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que foi tornado resistente ao ataque pela broca europeia do milho (Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina Cry1Ab. O milho Bt176 também expressa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônio.
[00371] 3. Milho MIR604 da Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Milho que foi tornado resistente a insetos através da expressão transgênica de uma toxina Cry3A modificada. Esta toxina é Cry3A055 modificada por inserção de uma sequência de reconhecimento de catepsina-G- protease. A preparação de tais plantas de maís transgênicas é descrita em WO 03/018810.
[00372] 4. Milho MON 863 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. O MON 863 expressa uma toxina Cry3Bb1 e tem resistência a certos insetos Coleoptera.
[00373] 5. Algodão IPC 531 da Monsanto Europe S.A. 270272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
[00374] 6. Milho 1507 da Pioneer Overseas Corporation, Avenue Tedesco, 7 B-1160 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Milho geneticamente modificado para a expressão da proteína Cry1F de modo a alcançar resistência a certos insetos Lepidoptera e da proteína PAT de modo a alcançar tolerância ao herbicida glufosinato de amônio.
[00375] 7. O milho NK603 x MON 810 da Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Bruxelas, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consiste em variedades de milho híbrido convencionalmente melhoradas por cruzamento das variedades geneticamente modificadas NK603 e MON 810. O milho NK603 x MON 810 expressa transgenicamente a proteína CP4 EPSPS, obtida a partir da cepa CP4 de Agrobacterium sp., que confere tolerância ao herbicida Roundup® (contém glifosato), e igualmente uma toxina Cry1Ab obtida a partir da Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que fornece tolerância a certos Lepidoptera, incluindo a broca europeia do milho.
[00376] Os compostos desta invenção são eficazes para controle de nematódeos, insetos, pragas de ácaros e/ou patogênios fúngicos de plantas agronômicas, em crescimento e coletadas, quando empregues sozinhos, eles podem ser também usados em combinação com outros agentes ativos biológicos usados na agricultura, tais como um ou mais nematicidas, inseticidas, acaricidas, fungicidas, bactericidas, ativador de plantas, moluscicida, e feromônios (químicos ou biológicos). A mistura dos compostos da invenção ou das suas composições na forma de frequentemente em um espectro pesticida mais amplo de ação. Por exemplo, os compostos da fórmula (I) desta invenção podem ser eficazmente usados em conjunção ou combinação com piretroides, neonicotinoides, macrólidos, diamidas, fosfatos, carbamatos, ciclodienos, formamidinas, compostos de fenol e estanho, hidrocarbonetos clorados, benzoilfenil ureias, pirróis e similares.
[00377] A atividade das composições de acordo com a invenção pode ser ampliada consideravelmente, e adaptada a circunstâncias prevalecentes, por adição, por exemplo, de um ou mais outros agentes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas. As combinações de compostos da fórmula (I) com outros ingredientes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas podem também ter vantagens surpreendentes adicionais, que podem ser também descritas, em um sentido mais amplo, como atividade sinérgica. Por exemplo, melhor tolerância por plantas, fitotoxicidade reduzida, as pragas ou os fungos podem ser controlados nas suas diferentes etapas de desenvolvimento ou melhor comportamento durante a sua produção, por exemplo durante trituração ou mistura, durante seu armazenamento ou durante seu uso.
[00378] A seguinte lista de pesticidas em conjunto com os quais os compostos de acordo com a invenção podem ser usados se destina a ilustrar as possíveis combinações a título de exemplo.
[00379] A seguinte combinação dos compostos da fórmula (I) com outros compostos ativos são preferenciais (a abreviatura “TX” significa um composto da fórmula I, preferencialmente um composto selecionado dos compostos descritos nas A Tabelas 1 até 56 apresentadas acima e, mais preferencialmente, Tabelas 60 e 61 apresentadas embaixo, ainda mais preferencialmente um composto selecionado de 60.1, 60.2, 60.3, 60.4, 60.5, 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.10, 60.11, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.30, 60.31, 60.32, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.38, 60.39, 60.40, 60.42, 60.43, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.58, 60.59, 60.60, 60.61, 60.62, 60.63, 60.64, 60.65, 60.66, 60.67, 60.68, 60.69, 60.70, 60.71, 60.72, 60.73, 60.74, 60.75, 60.78, 60.79, 60.86, 60.88, 60.89, 60.90, 60.93, 60.94, 60.95, 60.96, 60.97, 60.98, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.114, 60.116, 60.122, 60.123, 60.125, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.148, 60.149, 60.151, 60.155, 60.163, 60.165, 60.166, 60.167, 60.168, 60.169, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.186, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.199, 60.203, 60.204, 60.214, 60.219, 60.229, 60.233, 60.234, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.2, 61.3, 61.4, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.11, 61.14, 61.15, 61.16, 61.17, 61.18, 61.20, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.32, 61.36, 61.38, 61.41, 61.44, 61.46, 61.47, 61.48, 61.49, 61.52, 61.53, 61.54, 61.55, 61.56, 61.58, 61.59, 61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.67, 61.68, 61.69, 61.70, 61.72, 61.73, 61.74, 61.76, 61.77, 61.79, 61.81, 61.83, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.91, 61.92, 61.93, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.100, 61.101, 61.102, 61.103, 61.104, 61.106, 61.108, 61.109, 61.110, 61.113, 61.114, 61.116, 61.117, 61.118, 61.119, 61.121, 61.122, 61.124, 61.125, 61.126, 61.127, 61.129, 61.131, 61.133, 61.136, 61.137, 61.140, 61.141, 61.143, 61.144, 61.146, 61.151, 61.154, 61.155, 61.156, 61.158, 61.159, 61.162, 61.167, 61.172, 61.173, 61.174, 61.175 e 61.176):
[00380] um adjuvante selecionado do grupo de substâncias consistindo de óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX,
[00381] um acaricida selecionado do grupo de substâncias consistindo de 1,1-bis(4-clorofenil)-2-etoxietanol (nome IUPAC) (910) + TX, benzenossulfonato de 2,4-diclorofenila (nome IUPAC/do Chemical Abstracts) (1059) + TX, 2-fluoro-N- metil-N-1-naftilacetamida (nome IUPAC) (1295) + TX, sulfona de 4-clorofenila e fenila (nome IUPAC) (981) + TX, abamectina (1) + TX, acequinocil (3) + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, alfa-cipermetrina (202) + TX, amidition (870) + TX, amidoflumete [CCN] + TX, amidotioato (872) + TX, amiton (875) + TX, hidrogenoxalato de amiton (875) + TX, amitraz (24) + TX, aramita (881) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azinfos-etila (44) + TX, azinfos-metila (45) + TX, azobenzeno (nome IUPAC) (888) + TX, azociclotina (46) + TX, azotoato (889) + TX, benomil (62) + TX, benoxafós (nome alternativo) [CCN] + TX, benzoximato (71) + TX, benzoato de benzila (nome IUPAC) [CCN] + TX, bifenazato (74) + TX, bifentrina (76) + TX, binapacril (907) + TX, brofenvalerato (nome alternativo) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromofós (920) + TX, bromofós- etila (921) + TX, bromopropilato (94) + TX, buprofezina (99) + TX, butocarboxim (103) + TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, carbofenotiona (947) + TX, CGA 50’439 (código de desenvolvimento) (125) + TX, quinometionato (126) + TX, clorbensida (959) + TX, clordimeform (964) + TX, hidrocloreto de clordimeform (964) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenetol (968) + TX, clorfenson (970) + TX, sulfeto de clorfen (971) + TX, clorfenvinfós (131) + TX, clorobenzilato (975) + TX, cloromebuform (977) + TX, clorometiuron (978) + TX, cloropropilato (995) + TX, clorpirifos (145) + TX, clorpirifos-metila (146) + TX, clortiofos (994) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, clofentezina (158) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, coumafos (174) + TX, crotamitona (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifos (1010) + TX, cufranebe (1013) + TX, ciantoato (1020) + TX, ciflumetofeno (No. Reg. CAS: 400882-07-7) + TX, cialotrina (196) + TX, cihexatina (199) + TX, cipermetrina (201) + TX, DCPM (1032) + TX, DDT (219) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-O (1037) + TX, demefion-S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, demeton-metila (224) + TX, demeton-O (1038) + TX, demeton-O-metila (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S-metila (224) + TX, demeton-S-metilsulfona (1039) + TX, diafentiuron (226) + TX, dialifos (1042) + TX, diazinon (227) + TX, diclofluanida (230) + TX, diclorvós (236) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dicofol (242) + TX, dicrotofós (243) + TX, dienoclor (1071) + TX, dimefox (1081) + TX, dimetoato (262) + TX, dinactina (nome alternativo) (653) + TX, dinex (1089) + TX, dinex-diclexina (1089) + TX, dinobuton (269) + TX, dinocape (270) + TX, dinocape-4 [CCN] + TX, dinocape-6 [CCN] + TX, dinocton (1090) + TX, dinopenton (1092) + TX, dinossulfona (1097) + TX, dinoterbon (1098) + TX, dioxationa (1102) + TX, difenilssulfona (nome IUPAC) (1103) + TX, dissulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, dissulfoton (278) + TX, DNOC (282) + TX, dofenapin (1113) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, endossulfan (294) + TX, endotion (1121) + TX, EPN (297) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, etion (309) + TX, etoato-metila (1134) + TX, etoxazol (320) + TX, etrimfos (1142) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenazaquina (328) + TX, óxido de fenbutatina (330) + TX, fenotiocarbe (337) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fenpiroximato (345) + TX, fenson (1157) + TX, fentrifanil (1161) + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, fluacripirim (360) + TX, fluazurona (1166) + TX, flubenzimina (1167) + TX, flucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenotil (1169) + TX, flufenoxuron (370) + TX, flumetrina (372) + TX, fluorbenside (1174) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, formetanato (405) + TX, hidrocloreto de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, gama- HCH (430) + TX, gliodina (1205) + TX, halfenprox (424) + TX, heptenofos (432) + TX, ciclopropanocarboxilato de hexadecila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1216) + TX, hexitiazox (441) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, isocarbofos (nome alternativo) (473) + TX, O- (metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX, jodfenfos (1248) + TX, lindano (430) + TX, lufenuron (490) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mecarbam (502) + TX, mefosfolan (1261) + TX, messulfeno (nome alternativo) [CCN] + TX, metacrifos (1266) + TX, metamidofos (527) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metomil (531) + TX, brometo de metila (537) + TX, metolcarbe (550) + TX, mevinfos (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, monocrotofos (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, nalede (567) + TX, NC-184 (código do composto) + TX, NC-512 (código do composto) + TX, nifluridida (1309) + TX, nicomicinas (nome alternativo) [CCN] + TX, nitrilacarbe (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código do composto) + TX, NNI-0250 (código do composto) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxideprofos (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'-DDT (219) + TX, paration (615) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, fencapton (1330) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolan (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosfamidon (639) + TX, foxim (642) + TX, pirimifos-metila (652) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, polinactinas (nome alternativo) (653) + TX, proclonol (1350) + TX, profenofos (662) + TX, promacil (1354) + TX, propargita (671) + TX, propetamfos (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protoato (1362) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifen (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, quinalfos (711) + TX, quintiofos (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, RA-17 (código de desenvolvimento) (1395) + TX, rotenona (722) + TX, scradano (1389) + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código do composto) + TX, sofamida (1402) + TX, espirodiclofeno (738) + TX, espiromesifeno (739) + TX, SSI-121 (código de desenvolvimento) (1404) + TX, sulfiram (nome alternativo) [CCN] + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotepe (753) + TX, enxofre (754) + TX, SZI-121 (código de desenvolvimento) (757) + TX, tau-fluvalinato (398) + TX, tebufenpirade (763) + TX, TEPP (1417) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, tetraclorvinfos (777) + TX, tetradifon (786) + TX, tetranactina (nome alternativo) (653) + TX, tetrasul (1425) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tioquinox (1436) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, triamifos (1441) + TX, triarateno (1443) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorfon (824) + TX, trifenofos (1455) + TX, trinactina (nome alternativo) (653) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] e YI-5302 (código do composto) + TX,
[00382] um algicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em betoxazina [CCN] + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, sulfato de cobre (172) + TX, cibutrina [CCN] + TX, diclona (1052) + TX, diclorofeno (232) + TX, endotal (295) + TX, fentina (347) + TX, cal hidratada [CCN] + TX, nabam (566) + TX, quinoclamina (714) + TX, quinonamida (1379) + TX, simazina (730) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX,
[00383] um anti-helmíntico selecionado do grupo de substâncias consistindo em abamectina (1) + TX, crufomato (1011) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, piperazina [CCN] + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, espinosade (737) e tiofanato (1435) + TX,
[00384] um avicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em cloralose (127) + TX, endrina (1122) + TX, fention (346) + TX, piridin-4-amina (nome IUPAC) (23) e estricnina (745) + TX,
[00385] um bactericida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1-hidroxi-1H-piridina-2-tiona (nome IUPAC) (1222) + TX, 4-(quinoxalin-2- ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, sulfato de 8-hidroxiquinolina (446) + TX, bronopol (97) + TX, dioctanoato de cobre (nome IUPAC) (170) + TX, hidróxido de cobre (nome IUPAC) (169) + TX, cresol [CCN] + TX, diclorofeno (232) + TX, dipiritiona (1105) + TX, dodicina (1112) + TX, fenaminosulf (1144) + TX, formaldeído (404) + TX, hidrargafeno (nome alternativo) [CCN] + TX, casugamicina (495) + TX, hidrocloreto de casugamicina hidratado (483) + TX, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel (nome IUPAC) (1308) + TX, nitrapirina (580) + TX, octilinona (590) + TX, ácido oxolínico (606) + TX, oxitetraciclina (611) + TX, hidroxiquinolina-sulfato de potássio (446) + TX, probenazol (658) + TX, estreptomicina (744) + TX, sesquissulfato de estreptomicina (744) + TX, tecloftalam (766) + TX, e tiomersal (nome alternativo) [CCN] + TX,
[00386] um agente biológico selecionado do grupo de substâncias consistindo em Adoxophyes orana GV (nome alternativo) (12) + TX, Agrobacterium radiobacter (nome alternativo) (13) + TX, Amblyseius spp. (nome alternativo) (19) + TX, Anagrapha falcifera NPV (nome alternativo) (28) + TX, Anagrus atomus (nome alternativo) (29) + TX, Aphelinus abdominalis (nome alternativo) (33) + TX, Aphidius colemani (nome alternativo) (34) + TX, Aphidoletes aphidimyza (nome alternativo) (35) + TX, Autographa californica NPV (nome alternativo) (38) + TX, Bacillus firmus (nome alternativo) (48) + TX, Bacillus sphaericus Neide (nome científico) (49) + TX, Bacillus thuringiensis Berliner (nome científico) (51) + TX, Bacillus turingiensis subsp. aizawai (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. israelensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. japonensis (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki (nome científico) (51) + TX, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis (nome científico) (51) + TX, Beauveria bassiana (nome alternativo) (53) + TX, Beauveria brongniartii (nome alternativo) (54) + TX, Chrysoperla carnea (nome alternativo) (151) + TX, Cryptolaemus montrouzieri (nome alternativo) (178) + TX, Cydia pomonella GV (nome alternativo) (191) + TX, Dacnusa sibirica (nome alternativo) (212) + TX, Diglyphus isaea (nome alternativo) (254) + TX, Encarsia formosa (nome científico) (293) + TX, Eretmocerus eremicus (nome alternativo) (300) + TX, Helicoverpa zea NPV (nome alternativo) (431) + TX, Heterorhabditis bacteriophora e H. megidis (nome alternativo) (433) + TX, Hippodamia convergens (nome alternativo) (442) + TX, Leptomastix dactylopii (nome alternativo) (488) + TX, Macrolophus caliginosus (nome alternativo) (491) + TX, Mamestra brassicae NPV (nome alternativo) (494) + TX, Metaphycus helvolus (nome alternativo) (522) + TX, Metarhizium anisopliae var. acridum (nome científico) (523) + TX, Metarhizium anisopliae var. anisopliae (nome científico) (523) + TX, Neodiprion sertifer NPV e N. lecontei NPV (nome alternativo) (575) + TX, Orius spp. (nome alternativo) (596) + TX, Paecilomyces fumosoroseus (nome alternativo) (613) + TX, Pasteuria penetrans + TX, Pasteuria thornei + TX, Pasteuria nishizawae + TX, Pasteuria ramosa + TX, Phytoseiulus persimilis (nome alternativo) (644) + TX, vírus da poliedrose nuclear multicápside de Spodoptera exigua (nome científico) (741) + TX, Steinernema bibionis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema carpocapsae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema feltiae (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema glaseri (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobrave (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema riobravis (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema scapterisci (nome alternativo) (742) + TX, Steinernema spp. (nome alternativo) (742) + TX, Trichogramma spp. (nome alternativo) (826) + TX, Typhlodromus occidentalis (nome alternativo) (844) e Verticillium lecanii (nome alternativo) (848) + TX,
[00387] um esterilizante do solo selecionado do grupo de substâncias consistindo em iodometano (nome IUPAC) (542) e brometo de metila (537) + TX,
[00388] um quimioesterilizante selecionado do grupo de substâncias consistindo em afolato [CCN] + TX, bisazir (nome alternativo) [CCN] + TX, bussulfan (nome alternativo) [CCN] + TX, diflubenzuron (250) + TX, dimatif (nome alternativo) [CCN] + TX, hemel [CCN] + TX, hempa [CCN] + TX, metepa [CCN] + TX, metiotepa [CCN] + TX, afolato de metila [CCN] + TX, morzide [CCN] + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, tepa [CCN] + TX, tiohempa (nome alternativo) [CCN] + TX, tiotepa (nome alternativo) [CCN] + TX, tretamina (nome alternativo) [CCN] e uredepa (nome alternativo) [CCN] + TX,
[00389] um feromônio de inseto selecionado do grupo de substâncias consistindo em acetato de (E)-dec-5-en-1-ila com (E)-dec-5-en-1-ol (nome IUPAC) (222) + TX, acetato de (E)-tridec-4-en-1-ila (nome IUPAC) (829) + TX, (E)-6- metilhept-2-en-4-ol (nome IUPAC) (541) + TX, acetato de (E,Z)-tetradeca-4,10-dien-1-ila (nome IUPAC) (779) + TX, acetato de (Z)-dodec-7-en-1-ila (nome IUPAC) (285) + TX, (Z)-hexadec-11-enal (nome IUPAC) (436) + TX, acetato de (Z)-hexadec-11-en-1-ila (nome IUPAC) (437) + TX, acetato de (Z)-hexadec-13-en-11-in-1-ila (nome IUPAC) (438) + TX, (Z)- icos-13-en-10-ona (nome IUPAC) (448) + TX, (Z)-tetradec-7- en-1-al (nome IUPAC) (782) + TX, (Z)-tetradec-9-en-1-ol (nome IUPAC) (783) + TX, acetato de (Z)-tetradec-9-en-1-ila (nome IUPAC) (784) + TX, acetato de (7E,9Z)-dodeca-7,9- dien-1-ila (nome IUPAC) (283) + TX, acetato de (9Z,11E)- tetradeca-9,11-dien-1-ila (nome IUPAC) (780) + TX, acetato de (9Z,12E)-tetradeca-9,12-dien-1-ila (nome IUPAC) (781) + TX, 14-metiloctadec-1-eno (nome IUPAC) (545) + TX, 4- metilnonan-5-ol com 4-metilnonan-5-ona (nome IUPAC) (544) + TX, alfa-multistriatina (nome alternativo) [CCN] + TX, brevicomina (nome alternativo) [CCN] + TX, codlelure (nome alternativo) [CCN] + TX, codlemona (nome alternativo) (167) + TX, cuelure (nome alternativo) (179) + TX, disparlure (277) + TX, acetato de dodec-8-en-1-ila (nome IUPAC) (286) + TX, acetato de dodec-9-en-1-ila (nome IUPAC) (287) + TX, dodeca-8 + TX, acetato de 10-dien-1-ila (nome IUPAC) (284) + TX, dominicalure (nome alternativo) [CCN] + TX, 4- metiloctanoato de etila (nome IUPAC) (317) + TX, eugenol (nome alternativo) [CCN] + TX, frontalina (nome alternativo) [CCN] + TX, gossyplure (nome alternativo) (420) + TX, grandlure (421) + TX, grandlure I (nome alternativo) (421) + TX, grandlure II (nome alternativo) (421) + TX, grandlure III (nome alternativo) (421) + TX, grandlure IV (nome alternativo) (421) + TX, hexalure [CCN] + TX, ipsdienol (nome alternativo) [CCN] + TX, ipsenol (nome alternativo) [CCN] + TX, japonilure (nome alternativo) (481) + TX, lineatina (nome alternativo) [CCN] + TX, litlure (nome alternativo) [CCN] + TX, looplure (nome alternativo) [CCN] + TX, medlure [CCN] + TX, ácido megatomoico (nome alternativo) [CCN] + TX, eugenol de metila (nome alternativo) (540) + TX, muscalure (563) + TX, acetato de octadeca-2,13-dien-1-ila (nome IUPAC) (588) + TX, acetato de octadeca-3,13-dien-1-ila (nome IUPAC) (589) + TX, orfralure (nome alternativo) [CCN] + TX, orictalure (nome alternativo) (317) + TX, ostramona (nome alternativo) [CCN] + TX, siglure [CCN] + TX, sordidina (nome alternativo) (736) + TX, sulcatol (nome alternativo) [CCN] + TX, acetato de tetradec-11-en-1-ila (nome IUPAC) (785) + TX, trimedlure (839) + TX, trimedlure A (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure B1 (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure B2 (nome alternativo) (839) + TX, trimedlure C (nome alternativo) (839) e trunc-call (nome alternativo) [CCN] + TX,
[00390] um repelente de insetos selecionado do grupo de substâncias consistindo em 2-(octiltio)etanol (nome IUPAC) (591) + TX, butopironoxil (933) + TX, butoxi(polipropilenoglicol) (936) + TX, adipato de dibutila (nome IUPAC) (1046) + TX, ftalato de dibutila (1047) + TX, succinato de dibutila (nome IUPAC) (1048) + TX, dietiltoluamida [CCN] + TX, carbato de dimetila [CCN] + TX, ftalato de dimetila [CCN] + TX, hexanodiol de etila (1137) + TX, hexamida [CCN] + TX, metoquina-butila (1276) + TX, metilneodecanamida [CCN] + TX, oxamato [CCN] e picaridina [CCN] + TX,
[00391] um inseticida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 1-dicloro-1-nitroetano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1058) + TX, 1,1-dicloro-2,2-bis(4- etilfenil)etano (nome IUPAC) (1056), + TX, 1,2- dicloropropano (nome da IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3-dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, 1-bromo-2-cloroetano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (916) + TX, acetato de 2,2,2-tricloro-1-(3,4- diclorofenil)etila (nome IUPAC) (1451) + TX, fosfato de 2,2-diclorovinil 2-etilsulfiniletila e metila (nome IUPAC) (1066) + TX, dimetilcarbamato de 2-(1,3-ditiolan-2- il)fenila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1109) + TX, tiocianato de 2-(2-butoxietoxi)etila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (935) + TX, metilcarbamato de 2-(4,5-dimetil- 1,3-dioxolan-2-il)fenila (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1084) + TX, 2-(4-cloro-3,5-xililoxi)etanol (nome IUPAC) (986) + TX, fosfato de 2-clorovinila dietila (nome IUPAC) (984) + TX, 2-imidazolidona (nome IUPAC) (1225) + TX, 2- isovalerilindan-1,3-diona (nome IUPAC) (1246) + TX, metilcarbamato de 2-metil(prop-2-inil)aminofenila (nome IUPAC) (1284) + TX, laurato de 2-tiocianatoetila (nome IUPAC) (1433) + TX, 3-bromo-1-cloroprop-1-eno (nome IUPAC) (917) + TX, dimetilcarbamato de 3-metil-1-fenilpirazol-5- ila (nome IUPAC) (1283) + TX, metilcarbamato de 4- metil(prop-2-inil)amino-3,5-xilila (nome IUPAC) (1285) + TX, dimetilcarbamato de 5,5-dimetil-3-oxociclohex-1-enila (nome IUPAC) (1085) + TX, abamectina (1) + TX, acefato (2) + TX, acetamiprida (4) + TX, acetion (nome alternativo) [CCN] + TX, acetoprol [CCN] + TX, acrinatrina (9) + TX, acrilonitrila (nome IUPAC) (861) + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, aldrina (864) + TX, aletrina (17) + TX, alosamidina (nome alternativo) [CCN] + TX, alixicarbe (866) + TX, alfa- cipermetrina (202) + TX, alfa-ecdisona (nome alternativo) [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, amidition (870) + TX, amidotioato (872) + TX, aminocarbe (873) + TX, amiton (875) + TX, hidrogenoxalato de amiton (875) + TX, amitraz (24) + TX, anabasina (877) + TX, atidation (883) + TX, AVI 382 (código do composto) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, azadiractina (nome alternativo) (41) + TX, azametifos (42) + TX, azinfos-etila (44) + TX, azinfos- metila (45) + TX, azotoato (889) + TX, delta endotoxinas de Bacillus thuringiensis (nome alternativo) (52) + TX, hexafluorossilicato de bário (nome alternativo) [CCN] + TX, polissulfeto de bário (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (892) + TX, bartrina [CCN] + TX, Bayer 22/190 (código de desenvolvimento) (893) + TX, Bayer 22408 (código de desenvolvimento) (894) + TX, bendiocarbe (58) + TX, benfuracarbe (60) + TX, bensultape (66) + TX, beta- ciflutrina (194) + TX, beta-cipermetrina (203) + TX, bifentrina (76) + TX, bioaletrina (78) + TX, isômero S- ciclopentenila de bioaletrina (nome alternativo) (79) + TX, bioetanometrina [CCN] + TX, biopermetrina (908) + TX, bioresmetrina (80) + TX, éter de bis(2-cloroetila) (nome IUPAC) (909) + TX, bistrifluron (83) + TX, bórax (86) + TX, brofenvalerato (nome alternativo) + TX, bromfenvinfos (914) + TX, bromocicleno (918) + TX, bromo-DDT (nome alternativo) [CCN] + TX, bromofós (920) + TX, bromofós-etila (921) + TX, bufencarbe (924) + TX, buprofezina (99) + TX, butacarbe (926) + TX, butatiofos (927) + TX, butocarboxim (103) + TX, butonato (932) + TX, butoxicarboxim (104) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, cadusafos (109) + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, polissulfeto de cálcio (nome IUPAC) (111) + TX, camfeclor (941) + TX, carbanolato (943) + TX, carbaril (115) + TX, carbofurano (118) + TX, dissulfeto de carbono (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (945) + TX, tetracloreto de carbono (nome IUPAC) (946) + TX, carbofenotiona (947) + TX, carbossulfan (119) + TX, cartape (123) + TX, hidrocloreto de cartap (123) + TX, cevadina (nome alternativo) (725) + TX, clorbicicleno (960) + TX, clordano (128) + TX, clordecona (963) + TX, clordimeform (964) + TX, hidrocloreto de clordimeform (964) + TX, cloretoxifos (129) + TX, clorfenapir (130) + TX, clorfenvinfós (131) + TX, clorfluazuron (132) + TX, clormefos (136) + TX, clorofórmio [CCN] + TX, cloropicrina (141) + TX, clorfoxim (989) + TX, clorprazofos (990) + TX, clorpirifos (145) + TX, clorpirifos-metila (146) + TX, clortiofos (994) + TX, cromafenozida (150) + TX, cinerina I (696) + TX, cinerina II (696) + TX, cinerinas (696) + TX, cis-resmetrina (nome alternativo) + TX, cismetrina (80) + TX, clocitrina (nome alternativo) + TX, cloetocarbe (999) + TX, closantel (nome alternativo) [CCN] + TX, clotianidina (165) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, arseniato de cobre [CCN] + TX, oleato de cobre [CCN] + TX, coumafos (174) + TX, coumitoato (1006) + TX, crotamitona (nome alternativo) [CCN] + TX, crotoxifos (1010) + TX, crufomato (1011) + TX, criolita (nome alternativo) (177) + TX, CS 708 (código de desenvolvimento) (1012) + TX, cianofenfos (1019) + TX, cianofos (184) + TX, ciantoato (1020) + TX, cicletrina [CCN] + TX, cicloprotrina (188) + TX, ciflutrina (193) + TX, cialotrina (196) + TX, cipermetrina (201) + TX, cifenotrina (206) + TX, ciromazina (209) + TX, citioato (nome alternativo) [CCN] + TX, d-limoneno (nome alternativo) [CCN] + TX, d-tetrametrina (nome alternativo) (788) + TX, DAEP (1031) + TX, dazomete (216) + TX, DDT (219) + TX, decarbofurano (1034) + TX, deltametrina (223) + TX, demefion (1037) + TX, demefion-O (1037) + TX, demefion- S (1037) + TX, demeton (1038) + TX, demeton-metila (224) + TX, demeton-O (1038) + TX, demeton-O-metila (224) + TX, demeton-S (1038) + TX, demeton-S-metila (224) + TX, demeton-S-metilsulfona (1039) + TX, diafentiuron (226) + TX, dialifos (1042) + TX, diamidafos (1044) + TX, diazinon (227) + TX, dicapton (1050) + TX, diclofention (1051) + TX, diclorvós (236) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dicresil (nome alternativo) [CCN] + TX, dicrotofós (243) + TX, diciclanil (244) + TX, dieldrina (1070) + TX, fosfato de dietil 5-metilpirazol-3-ila (nome IUPAC) (1076) + TX, diflubenzuron (250) + TX, dilor (nome alternativo) [CCN] + TX, dimeflutrina [CCN] + TX, dimefox (1081) + TX, dimetan (1085) + TX, dimetoato (262) + TX, dimetrina (1083) + TX, dimetilvinfos (265) + TX, dimetilan (1086) + TX, dinax (1089) + TX, dinex-diclexina (1089) + TX, dinoprope (1093) + TX, dinosam (1094) + TX, dinosebe (1095) + TX, dinotefurano (271) + TX, diofenolan (1099) + TX, dioxabenzofos (1100) + TX, dioxacarbe (1101) + TX, dioxationa (1102) + TX, dissulfoton (278) + TX, diticrofos (1108) + TX, DNOC (282) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, DSP (1115) + TX, ecdisterona (nome alternativo) [CCN] + TX, EI 1642 (código de desenvolvimento) (1118) + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, EMPC (1120) + TX, empentrina (292) + TX, endossulfan (294) + TX, endotion (1121) + TX, endrina (1122) + TX, EPBP (1123) + TX, EPN (297) + TX, epofenonano (1124) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, esfenvalerato (302) + TX, etafos (nome alternativo) [CCN] + TX, etiofencarbe (308) + TX, etion (309) + TX, etiprol (310) + TX, etoato-metila (1134) + TX, etoprofos (312) + TX, formato de etila (nome IUPAC) [CCN] + TX, etil-DDD (nome alternativo) (1056) + TX, dibrometo de etileno (316) + TX, dicloreto de etileno (nome químico) (1136) + TX, óxido de etileno [CCN] + TX, etofenprox (319) + TX, etrimfos (1142) + TX, EXD (1143) + TX, famfur (323) + TX, fenamifos (326) + TX, fenazaflor (1147) + TX, fenclorfos (1148) + TX, fenetacarb (1149) + TX, fenflutrina (1150) + TX, fenitrotion (335) + TX, fenobucarbe (336) + TX, fenoxacrim (1153) + TX, fenoxicarbe (340) + TX, fenpiritrina (1155) + TX, fenpropatrina (342) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fensulfotion (1158) + TX, fention (346) + TX, fention-etila [CCN] + TX, fenvalerato (349) + TX, fipronil (354) + TX, flonicamida (358) + TX, flubendiamida (No. Reg. CAS.: 272451-65-7) + TX, flucofuron (1168) + TX, flucicloxuron (366) + TX, flucitrinato (367) + TX, fluenotil (1169) + TX, flufenorim [CCN] + TX, flufenoxuron (370) + TX, flufenprox (1171) + TX, flumetrina (372) + TX, fluvalinato (1184) + TX, FMC 1137 (código de desenvolvimento) (1185) + TX, fonofos (1191) + TX, formetanato (405) + TX, hidrocloreto de formetanato (405) + TX, formotion (1192) + TX, formparanato (1193) + TX, fosmetilan (1194) + TX, fospirato (1195) + TX, fostiazato (408) + TX, fostietano (1196) + TX, furatiocarbe (412) + TX, furetrina (1200) + TX, gama-cialotrina (197) + TX, gama-HCH (430) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, GY-81 (código de desenvolvimento) (423) + TX, halfenprox (424) + TX, halofenozida (425) + TX, HCH (430) + TX, HEOD (1070) + TX, heptaclor (1211) + TX, heptenofos (432) + TX, heterofos [CCN] + TX, hexaflumuron (439) + TX, HHDN (864) + TX, hidrametilnon (443) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, hidropreno (445) + TX, hiquincarb (1223) + TX, imidacloprida (458) + TX, imiprotrina (460) + TX, indoxacarbe (465) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, IPSP (1229) + TX, isazofos (1231) + TX, isobenzano (1232) + TX, isocarbofos (nome alternativo) (473) + TX, isodrina (1235) + TX, isofenfos (1236) + TX, isolano (1237) + TX, isoprocarbe (472) + TX, O-(metoxiaminotiofosforil)salicilato de isopropila (nome IUPAC) (473) + TX, isoprotiolano (474) + TX, isotioato (1244) + TX, isoxation (480) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, jasmolina I (696) + TX, jasmolina II (696) + TX, jodfenfos (1248) + TX, hormônio juvenil I (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil II (nome alternativo) [CCN] + TX, hormônio juvenil III (nome alternativo) [CCN] + TX, kelevan (1249) + TX, quinopreno (484) + TX, lambda-cialotrina (198) + TX, arseniato de chumbo [CCN] + TX, lepimectina [CCN] + TX, leptofos (1250) + TX, lindano (430) + TX, lirimfos (1251) + TX, lufenuron (490) + TX, litidation (1253) + TX, metilcarbamato de m- cumenila (nome IUPAC) (1014) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, malation (492) + TX, malonobeno (1254) + TX, mazidox (1255) + TX, mecarbam (502) + TX, mecarfon (1258) + TX, menazona (1260) + TX, mefosfolan (1261) + TX, cloreto mercuroso (513) + TX, mosulfenfos (1263) + TX, metaflumizona [CCN] + TX, metam (519) + TX, metam-potássio (nome alternativo) (519) + TX, metam-sódio (519) + TX, metacrifos (1266) + TX, metamidofos (527) + TX, fluoreto de metanossulfonila (nome da IUPAC/Chemical Abstracts) (1268) + TX, metidation (529) + TX, metiocarbe (530) + TX, metocrotofos (1273) + TX, metomil (531) + TX, metopreno (532) + TX, metoquina-butila (1276) + TX, metotrina (nome alternativo) (533) + TX, metoxicloro (534) + TX, metoxifenozida (535) + TX, brometo de metila (537) + TX, isotiocianato de metila (543) + TX, metilclorofórmio (nome alternativo) [CCN] + TX, cloreto de metileno [CCN] + TX, metoflutrina [CCN] + TX, metolcarbe (550) + TX, metoxadiazona (1288) + TX, mevinfos (556) + TX, mexacarbato (1290) + TX, milbemectina (557) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, mipafox (1293) + TX, mirex (1294) + TX, monocrotofos (561) + TX, morfotion (1300) + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, naftalofós (nome alternativo) [CCN] + TX, nalede (567) + TX, naftaleno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1303) + TX, NC-170 (código de desenvolvimento) (1306) + TX, NC-184 (código do composto) + TX, nicotina (578) + TX, sulfato de nicotina (578) + TX, nifluridida (1309) + TX, nitenpiram (579) + TX, nitiazina (1311) + TX, nitrilacarbe (1313) + TX, complexo de nitrilacarbe 1:1 cloreto de zinco (1313) + TX, NNI-0101 (código do composto) + TX, NNI-0250 (código do composto) + TX, nornicotina (nome tradicional) (1319) + TX, novaluron (585) + TX, noviflumuron (586) + TX, etilfosfonotioato de O-5-dicloro-4-iodofenila e O-etila (nome IUPAC) (1057) + TX, fosforotioato de O,O-dietila e O-4-metil-2-oxo-2H- cromen-7-ila (nome IUPAC) (1074) + TX, fosforotioato de O,O-dietila e O-6-metil-2-propilpirimidin-4-ila (nome IUPAC) (1075) + TX, ditiopirofosfato de O,O,O',O'- tetrapropila (nome IUPAC) (1424) + TX, ácido oleico (nome IUPAC) (593) + TX, ometoato (594) + TX, oxamil (602) + TX, oxidemeton-metila (609) + TX, oxideprofos (1324) + TX, oxidissulfoton (1325) + TX, pp'-DDT (219) + TX, para- diclorobenzeno [CCN] + TX, paration (615) + TX, paration- metila (616) + TX, penfluron (nome alternativo) [CCN] + TX, pentaclorofenol (623) + TX, laurato de pentaclorofenila (nome IUPAC) (623) + TX, permetrina (626) + TX, óleos de petróleo (nome alternativo) (628) + TX, PH 60-38 (código de desenvolvimento) (1328) + TX, fencapton (1330) + TX, fenotrina (630) + TX, fentoato (631) + TX, forato (636) + TX, fosalona (637) + TX, fosfolan (1338) + TX, fosmet (638) + TX, fosnicloro (1339) + TX, fosfamidon (639) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, foxim (642) + TX, foxim- metila (1340) + TX, pirimetafos (1344) + TX, pirimicarbe (651) + TX, pirimifos-etila (1345) + TX, pirimifos-metila (652) + TX, isômeros de policlorodiciclopentadieno (nome IUPAC) (1346) + TX, policloroterpenos (nome tradicional) (1347) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, tiocianato de potássio [CCN] + TX, praletrina (655) + TX, precoceno I (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno II (nome alternativo) [CCN] + TX, precoceno III (nome alternativo) [CCN] + TX, primidofos (1349) + TX, profenofos (662) + TX, proflutrina [CCN] + TX, promacil (1354) + TX, promecarbe (1355) + TX, propafos (1356) + TX, propetamfos (673) + TX, propoxur (678) + TX, protidation (1360) + TX, protiofos (686) + TX, protoato (1362) + TX, protrifenbuto [CCN] + TX, pimetrozina (688) + TX, piraclofos (689) + TX, pirazofos (693) + TX, piresmetrina (1367) + TX, piretrina I (696) + TX, piretrina II (696) + TX, piretrinas (696) + TX, piridabeno (699) + TX, piridalil (700) + TX, piridafention (701) + TX, pirimidifen (706) + TX, pirimitato (1370) + TX, piriproxifen (708) + TX, quássia (nome alternativo) [CCN] + TX, quinalfos (711) + TX, quinalfos-metil (1376) + TX, quinotion (1380) + TX, quintiofós (1381) + TX, R-1492 (código de desenvolvimento) (1382) + TX, rafoxanida (nome alternativo) [CCN] + TX, resmetrina (719) + TX, rotenona (722) + TX, RU 15525 (código de desenvolvimento) (723) + TX, RU 25475 (código de desenvolvimento) (1386) + TX, riania (nome alternativo) (1387) + TX, rianodina (nome tradicional) (1387) + TX, sabadila (nome alternativo) (725) + TX, scradano (1389) + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, SI-0009 (código do composto) + TX, SI-0205 (código do composto) + TX, SI-0404 (código do composto) + TX, SI-0405 (código do composto) + TX, silafluofeno (728) + TX, SN 72129 (código de desenvolvimento) (1397) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, fluoreto de sódio (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1399) + TX, hexafluorossilicato de sódio (1400) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, selenato de sódio (nome IUPAC) (1401) + TX, tiocianato de sódio [CCN] + TX, sofamida (1402) + TX, espinosade (737) + TX, espiromesifeno (739) + TX, espirotetramat [CCN] + TX, sulcofuron (746) + TX, sulcofuron-sódio (746) + TX, sulfluramida (750) + TX, sulfotepe (753) + TX, fluoreto de sulfurila (756) + TX, sulprofos (1408) + TX, óleos de alcatrão (nome alternativo) (758) + TX, tau-fluvalinato (398) + TX, tazimcarbe (1412) + TX, TDE (1414) + TX, tebufenozida (762) + TX, tebufenpirade (763) + TX, tebupirimfos (764) + TX, teflubenzuron (768) + TX, teflutrina (769) + TX, temefós (770) + TX, TEPP (1417) + TX, teraletrina (1418) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, terbufos (773) + TX, tetracloroetano [CCN] + TX, tetraclorvinfos (777) + TX, tetrametrina (787) + TX, teta- cipermetrina (204) + TX, tiacloprida (791) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tiametoxam (792) + TX, ticrofos (1428) + TX, tiocarboxima (1431) + TX, tiociclam (798) + TX, hidrogenoxalato de tiociclam (798) + TX, tiodicarbe (799) + TX, tiofanox (800) + TX, tiometon (801) + TX, tionazina (1434) + TX, tiosultap (803) + TX, tiosultap- sódio (803) + TX, turingiensina (nome alternativo) [CCN] + TX, tolfenpirade (809) + TX, tralometrina (812) + TX, transflutrina (813) + TX, transpermetrina (1440) + TX, triamifos (1441) + TX, triazamato (818) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, triclorfon (824) + TX, triclormetafos-3 (nome alternativo) [CCN] + TX, tricloronat (1452) + TX, trifenofos (1455) + TX, triflumuron (835) + TX, trimetacarbe (840) + TX, tripreno (1459) + TX, vamidotion (847) + TX, vaniliprol [CCN] + TX, veratridina (nome alternativo) (725) + TX, veratrina (nome alternativo) (725) + TX, XMC (853) + TX, xililcarbe (854) + TX, YI-5302 (código do composto) + TX, zeta-cipermetrina (205) + TX, zetametrina (nome alternativo) + TX, fosfeto de zinco (640) + TX, zolaprofos (1469) e ZXI 8901 (código de desenvolvimento) (858) + TX, ciantraniliprole [736994-6319] + TX, clorantraniliprole [500008-45-7] + TX, cienopirafeno [560121-52-0] + TX, ciflumetofeno [400882-077] + TX, pirifluquinazon [337458-27-2] + TX, espinetoram [187166-40-1 + 187166-15-0] + TX, espirotetramat [20331325-1] + TX, sulfoxaflor [946578-00-3] + TX, flufiprol [704886-18-0] + TX, meperflutrina [915288-13-0] + TX, tetrametilflutrina [84937-88-2] + TX,
[00392] um moluscicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em óxido de bis(tributilestanho) (nome IUPAC) (913) + TX, bromoacetamida [CCN] + TX, arseniato de cálcio [CCN] + TX, cloetocarbe (999) + TX, acetoarsenito de cobre [CCN] + TX, sulfato de cobre (172) + TX, fentina (347) + TX, fosfato férrico (nome IUPAC) (352) + TX, metaldeído (518) + TX, metiocarbe (530) + TX, niclosamida (576) + TX, niclosamida-olamina (576) + TX, pentaclorofenol (623) + TX, pentaclorofenóxido de sódio (623) + TX, tazimcarbe (1412) + TX, tiodicarbe (799) + TX, óxido de tributilestanho (913) + TX, trifenmorf (1454) + TX, trimetacarbe (840) + TX, acetato de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) e hidróxido de trifenilestanho (nome IUPAC) (347) + TX, piriprole [394730-71-3] + TX,
[00393] um nematicida selecionado do grupo de substâncias consistindo em AKD-3088 (código do composto) + TX, 1,2- dibromo-3-cloropropano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1045) + TX, 1,2-dicloropropano (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1062) + TX, 1,2-dicloropropano com 1,3- dicloropropeno (nome IUPAC) (1063) + TX, 1,3-dicloropropeno (233) + TX, 1,1-dióxido de 3,4-diclorotetraidrotiofeno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1065) + TX, 3-(4- clorofenil)-5-metilrodanina (nome IUPAC) (980) + TX, ácido 5-metil-6-tioxo-1,3,5-tiadiazinan-3-ilacético (nome IUPAC) (1286) + TX, 6-isopentenilaminopurina (nome alternativo) (210) + TX, abamectina (1) + TX, acetoprol [CCN] + TX, alanicarbe (15) + TX, aldicarbe (16) + TX, aldoxicarbe (863) + TX, AZ 60541 (código do composto) + TX, benclotiaz [CCN] + TX, benomil (62) + TX, butilpiridabeno (nome alternativo) + TX, cadusafos (109) + TX, carbofurano (118) + TX, dissulfeto de carbono (945) + TX, carbossulfan (119) + TX, cloropicrina (141) + TX, clorpirifos (145) + TX, cloetocarbe (999) + TX, citocininas (nome alternativo) (210) + TX, dazomete (216) + TX, DBCP (1045) + TX, DCIP (218) + TX, diamidafos (1044) + TX, diclofention (1051) + TX, diclifos (nome alternativo) + TX, dimetoato (262) + TX, doramectina (nome alternativo) [CCN] + TX, emamectina (291) + TX, benzoato de emamectina (291) + TX, eprinomectina (nome alternativo) [CCN] + TX, etoprofos (312) + TX, dibrometo de etileno (316) + TX, fenamifos (326) + TX, fenpirad (nome alternativo) + TX, fensulfotion (1158) + TX, fostiazato (408) + TX, fostietano (1196) + TX, furfural (nome alternativo) [CCN] + TX, GY-81 (código de desenvolvimento) (423) + TX, heterofos [CCN] + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, isamidofos (1230) + TX, isazofos (1231) + TX, ivermectina (nome alternativo) [CCN] + TX, cinetina (nome alternativo) (210) + TX, mecarfon (1258) + TX, metam (519) + TX, metam-potássio (nome alternativo) (519) + TX, metam-sódio (519) + TX, brometo de metila (537) + TX, isotiocianato de metila (543) + TX, milbemicina oxima (nome alternativo) [CCN] + TX, moxidectina (nome alternativo) [CCN] + TX, composição de Myrothecium verrucaria (nome alternativo) (565) + TX, NC- 184 (código do composto) + TX, oxamil (602) + TX, forato (636) + TX, fosfamidon (639) + TX, fosfocarb [CCN] + TX, sebufos (nome alternativo) + TX, selamectina (nome alternativo) [CCN] + TX, espinosade (737) + TX, terbam (nome alternativo) + TX, terbufos (773) + TX, tetraclorotiofeno (nome IUPAC/Chemical Abstracts) (1422) + TX, tiafenox (nome alternativo) + TX, tionazina (1434) + TX, triazofos (820) + TX, triazuron (nome alternativo) + TX, xilenóis [CCN] + TX, YI-5302 (código do composto) e zeatina (nome alternativo) (210) + TX, fluensulfona [318290-98-1] + TX,
[00394] um inibidor de nitrificação selecionado do grupo de substâncias consistindo em etilxantato de potássio [CCN] e nitrapirina (580) + TX,
[00395] um ativador de plantas selecionado do grupo de substâncias consistindo em acibenzolar (6) + TX, acibenzolar-S-metila (6) + TX, probenazol (658) e extrato de Reynoutria sachalinansis (nome alternativo) (720) + TX, fluopiram + TX, Imciafos + TX, Tioxazafen + TX, 2-Cloro-N- (8-cloro-6-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridino-2- carbonil)-5-metoxi-benzenossulfonamida + TX,
[00396] um rodenticida selecionado do grupo de substâncias consistindo em 2-isovalerilindan-1,3-diona (nome IUPAC) (1246) + TX, 4-(quinoxalin-2- ilamino)benzenossulfonamida (nome IUPAC) (748) + TX, alfa- cloridrina [CCN] + TX, fosfeto de alumínio (640) + TX, antu (880) + TX, óxido arsenioso (882) + TX, carbonato de bário (891) + TX, bistiosemi (912) + TX, brodifacoum (89) + TX, bromadiolona (91) + TX, brometalina (92) + TX, cianeto de cálcio (444) + TX, cloralose (127) + TX, clorofacinona (140) + TX, colecalciferol (nome alternativo) (850) + TX, coumaclor (1004) + TX, coumafuril (1005) + TX, coumatetralil (175) + TX, crimidina (1009) + TX, difenacoum (246) + TX, difetialona (249) + TX, difacinona (273) + TX, ergocalciferol (301) + TX, flocoumafeno (357) + TX, fluoroacetamida (379) + TX, flupropadina (1183) + TX, hidrocloreto de flupropadina (1183) + TX, gama-HCH (430) + TX, HCH (430) + TX, cianeto de hidrogênio (444) + TX, iodometano (nome IUPAC) (542) + TX, lindano (430) + TX, fosfeto de magnésio (nome IUPAC) (640) + TX, brometo de metila (537) + TX, norbormida (1318) + TX, fosacetim (1336) + TX, fosfina (nome IUPAC) (640) + TX, fósforo [CCN] + TX, pindona (1341) + TX, arsenito de potássio [CCN] + TX, pirinuron (1371) + TX, scilirosida (1390) + TX, arsenito de sódio [CCN] + TX, cianeto de sódio (444) + TX, fluoroacetato de sódio (735) + TX, estricnina (745) + TX, sulfato de tálio [CCN] + TX, warfarina (851) e fosfeto de zinco (640) + TX,
[00397] um agente sinérgico selecionado do grupo de substâncias consistindo em piperonilato de 2-(2- butoxietoxi)etila (nome IUPAC) (934) + TX, 5-(1,3- benzodioxol-5-il)-3-hexilciclohex-2-enona (nome IUPAC) (903) + TX, farnesol com nerolidol (nome alternativo) (324) + TX, MB-599 (código de desenvolvimento) (498) + TX, MGK 264 (código de desenvolvimento) (296) + TX, butóxido de piperonila (649) + TX, piprotal (1343) + TX, isômero de propil (1358) + TX, S421 (código de desenvolvimento) (724) + TX, sesamex (1393) + TX, sesasmolina (1394) e sulfóxido (1406) + TX,
[00398] um repelente animal selecionado do grupo de substâncias consistindo em antraquinona (32) + TX, cloralose (127) + TX, naftenato de cobre [CCN] + TX, oxicloreto de cobre (171) + TX, diazinon (227) + TX, diciclopentadieno (nome químico) (1069) + TX, guazatina (422) + TX, acetatos de guazatina (422) + TX, metiocarbe (530) + TX, piridin-4-amina (nome IUPAC) (23) + TX, tiram (804) + TX, trimetacarbe (840) + TX, naftenato de zinco [CCN] e ziram (856) + TX,
[00399] um virucida selecionado do grupo de substâncias consistindo em imanina (nome alternativo) [CCN] e ribavirina (nome alternativo) [CCN] + TX,
[00400] um protetor de feridas selecionado do grupo de substâncias consistindo em óxido mercúrico (512) + TX, octilinona (590) e tiofanato-metila (802) + TX,
[00401] e compostos biologicamente ativos selecionados do grupo consistindo em azaconazol (60207-31-0] + TX, bitertanol [70585-36-3] + TX, bromuconazol [116255-48-2] + TX, ciproconazol [94361-06-5] + TX, difenoconazol [11944668-3] + TX, diniconazol [83657-24-3] + TX, epoxiconazol [106325-08-0] + TX, fenbuconazol [114369-43-6] + TX, fluquinconazol [136426-54-5] + TX, flusilazol [85509-19-9] + TX, flutriafol [76674-21-0] + TX, hexaconazol [79983-714] + TX, imazalil [35554-44-0] + TX, imibenconazol [8659892-7] + TX, ipconazol [125225-28-7] + TX, metconazol [125116-23-6] + TX, miclobutanil [88671-89-0] + TX, pefurazoato [101903-30-4] + TX, penconazol [66246-88-6] + TX, protioconazol [178928-70-6] + TX, pirifenox [88283-414] + TX, procloraz [67747-09-5] + TX, propiconazol [6020790-1] + TX, simeconazol [149508-90-7] + TX, tebuconazol [107534-96-3] + TX, tetraconazol [112281-77-3] + TX, triadimefon [43121-43-3] + TX, triadimenol [55219-65-3] + TX, triflumizol [99387-89-0] + TX, triticonazol [131983-727] + TX, ancimidol [12771-68-5] + TX, fenarimol [60168-889] + TX, nuarimol [63284-71-9] + TX, bupirimato [41483-43- 6] + TX, dimetirimol [5221-53-4] + TX, etirimol [23947-606] + TX, dodemorfe [1593-77-7] + TX, fenpropidina [6730600-7] + TX, fenpropimorfe [67564-91-4] + TX, espiroxamina [118134-30-8] + TX, tridemorfe [81412-43-3] + TX, ciprodinil [121552-61-2] + TX, mepanipirim [110235-47-7] + TX, pirimetanil [53112-28-0] + TX, fenpiclonil [74738-17-3] + TX, fludioxonil [131341-86-1] + TX, benalaxil [71626-114] + TX, furalaxil [57646-30-7] + TX, metalaxil [57837-191] + TX, R-metalaxil [70630-17-0] + TX, ofurace [58810-483] + TX, oxadixil [77732-09-3] + TX, benomil [17804-35-2] + TX, carbendazim [10605-21-7] + TX, debacarbe [62732-91-6] + TX, fuberidazol [3878-19-1] + TX, tiabendazole [148-79-8] + TX, clozolinato [84332-86-5] + TX, diclozolina [24201-58-9] + TX, iprodiona [36734-19-7] + TX, miclozolina [54864-61-8] + TX, procimidona [32809-16-8] + TX, vinclozolina [5047144-8] + TX, boscalida [188425-85-6] + TX, carboxina [523468-4] + TX, fenfuram [24691-80-3] + TX, flutolanil [6633296-5] + TX, mepronil [55814-41-0] + TX, oxicarboxina [525988-1] + TX, pentiopirade [183675-82-3] + TX, tifluzamida [130000-40-7] + TX, guazatina [108173-90-6] + TX, dodina [2439-10-3] [112-65-2] (base livre) + TX, iminoctadina [13516-27-3] + TX, azoxistrobina [131860-33-8] + TX, dimoxistrobina [149961-52-4] + TX, enostroburina {Proc. BCPC, Int. Congr., Glasgow, 2003, 1, 93} + TX, fluoxastrobina [361377-29-9] + TX, cresoxim-metila [14339089-0] + TX, metominostrobina [133408-50-1] + TX, trifloxistrobina [141517-21-7] + TX, orizastrobina [24859316-0] + TX, picoxistrobina [117428-22-5] + TX, piraclostrobina [175013-18-0] + TX, ferbam [14484-64-1] + TX, mancozebe [8018-01-7] + TX, manebe [12427-38-2] + TX, metiram [9006-42-2] + TX, propinebe [12071-83-9] + TX, tiram [137-26-8] + TX, zinebe [12122-67-7] + TX, ziram [137-30-4] + TX, captafol [2425-06-1] + TX, captana [133-06-2] + TX, diclofluanida [1085-98-9] + TX, fluoroimida [41205-21-4] + TX, folpet [133-07-3] + TX, tolilfluanida [731-27-1] + TX, mistura de bordeaux [8011-63-0] + TX, hidróxido de cobre [20427-59-2] + TX, oxicloreto de cobre [1332-40-7] + TX, sulfato de cobre [7758-98-7] + TX, óxido de cobre [1317-39-1] + TX, mancobre [53988-93-5] + TX, oxina-cobre [10380-28-6] + TX, dinocape [131-72-6] + TX, nitrotal-isopropila [10552-74-6] + TX, edifenfos [17109-498] + TX, iprobenfos [26087-47-8] + TX, isoprotiolano [50512-35-1] + TX, fosdifeno [36519-00-3] + TX, pirazofos [13457-18-6] + TX, tolclofos-metila [57018-04-9] + TX, acibenzolar-S-metila [135158-54-2] + TX, anilazina [101-053] + TX, bentiavalicarbe [413615-35-7] + TX, blasticidina-S [2079-00-7] + TX, quinometionato [2439-01-2] + TX, cloronebe [2675-77-6] + TX, clorotalonil [1897-45-6] + TX, ciflufenamida [180409-60-3] + TX, cimoxanil [57966-95-7] + TX, diclona [117-80-6] + TX, diclocimet [139920-32-4] + TX, diclomezina [62865-36-5] + TX, dicloran [99-30-9] + TX, dietofencarbe [87130-20-9] + TX, dimetomorfe [110488-70-5] + TX, SYP-LI90 (Flumorf) [211867-47-9] + TX, ditianon [3347-22-6] + TX, etaboxam [162650-77-3] + TX, etridiazol [2593-15-9] + TX, famoxadona [131807-57-3] + TX, fenamidona [161326-34-7] + TX, fenoxanil [115852-48-7] + TX, fentina [668-34-8] + TX, ferimzona [89269-64-7] + TX, fluazinam [79622-59-6] + TX, fluopicolida [239110-15-7] + TX, flusulfamida [106917-52-6] + TX, fenhexamida [126833-17-8] + TX, fosetil-alumínio [39148-24-8] + TX, himexazol [1000444-1] + TX, iprovalicarbe [140923-17-7] + TX, IKF-916 (Ciazofamida) [120116-88-3] + TX, kasugamicina [6980-18-3] + TX, metassulfocarbe [66952-49-6] + TX, metrafenona [220899-03-6] + TX, pencicuron [66063-05-6] + TX, ftalida [27355-22-2] + TX, polioxinas [11113-80-7] + TX, probenazol [27605-76-1] + TX, propamocarbe [25606-41-1] + TX, proquinazida [189278-12-4] + TX, piroquilon [57369-32-1] + TX, quinoxifeno [124495-18-7] + TX, quintozeno [82-68-8] + TX, enxofre [7704-34-9] + TX, tiadinil [223580-51-6] + TX, triazóxido [72459-58-6] + TX, triciclazol [41814-78-2] + TX, triforina [26644-46-2] + TX, validamicina [37248-47-8] + TX, zoxamida (RH7281) [156052-68-5] + TX, mandipropamida [374726-62-2] + TX, isopirazam [881685-58-1] + TX, sedaxano [874967-67-6] + TX, (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetraidro- 1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (divulgada em WO 2007/048556) + TX, [2-(2,4-diclorofenil)-2-metoxi-1-metil- etil]-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (divulgada em WO 2008/148570) + TX, 1-[4-[4- [(5S)5-(2,6-difluorofenil)-4,5-diiidro-1,2-oxazol-3-il]- 1,3-tiazol-2-il]piperidin-1-il]-2-[5-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanona + TX, 1-[4-[4-[5- (2,6-difluorofenil)-4,5-diidro-1,2-oxazol-3-il]-1,3-tiazol- 2-il]piperidin-1-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]etanona [1003318-67-9], ambos divulgados em WO 2010/123791, WO 2008/013925, WO 2008/013622 e WO 2011/051243 página 20) +TX, e (3',4',5'-trifluoro-bifenil- 2-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (divulgada em WO 2006/087343) + TX,
[00402] As referências entre parênteses retos por detrás dos ingredientes ativos, por exemplo, [3878-19-1], referem- se ao Número de Registro do Chemical Abstracts. Os parceiros de mistura acima descritos são conhecidos. Quando os ingredientes ativos estão incluídos no "The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual - A World Compendium; Décima Terceira Edição; Editor: C. D. S. Tomlin; The British Crop Protection Council], são descritos aí com o número de entrada dado entre parênteses curvos aqui acima para o composto particular; por exemplo, o composto "abamectina"é descrito sob o número de entrada (1). Quando "[CCN]"é aqui adicionado acima ao composto particular, o composto em questão está incluído no "Compendium of Pesticide Common Names", que é acessado pela internet [A. Wood; "Compendium of Pesticide Common Names", Copyright © 1995-2004]; por exemplo, o composto "acetoprol"está descrito no endereço da internet: http://www.alanwood.net/pesticides/acetoprole.html.
[00403] No presente documento, a maioria dos ingredientes ativos descritos acima são chamados por um dito "nome comum", o "nome comum ISO" relevante ou um outro "nome comum" que é usado em casos particulares. Se a designação não for um "nome comum", a natureza da designação alternativa usada é dada entre parênteses para o composto particular; neste caso, o nome IUPAC, o nome do Chemical Abstracts/IUPAC, um "nome químico", um "nome tradicional", um "nome do composto" ou um "código de desenvolvimento"é usado ou, se nenhuma dessas designações nem um "nome comum"for usado, um "nome alternativo" é usado. "O N°. de registro CAS" significa o Número de Registro do Chemical Abstracts.
[00404] A proporção de massa de qualquer dos dois ingredientes em cada combinação é selecionada para dar, por exemplo, a desejada ação sinérgica. Em geral, a proporção em massa iria variar dependendo do ingrediente específico e de quantos ingredientes estão presentes na combinação. Geralmente, a razão de massas entre quaisquer dois ingredientes em qualquer combinação da presente invenção, independentemente um do outro, é de 100:1 a 1:100 incluindo de 99:1, 98:2, 97:3, 96:4, 95:5, 94:6, 93:7, 92:8, 91:9, 90:10, 89:11, 88:12, 87:13, 86:14, 85:15, 84:16, 83:17, 82:18, 81:19, 80:20, 79:21, 78:22, 77:23, 76:24, 75:25, 74:26, 73:27, 72:28, 71:29, 70:30, 69:31, 68:32, 67:33, 66:34, 65:45, 64:46, 63:47, 62:48, 61:49, 60:40, 59:41, 58:42, 57:43, 56:44, 55:45, 54:46, 53:47, 52:48, 51:49, 50:50, 49:51, 48:52, 47:53, 46:54, 45:55, 44:56, 43:57, 42:58, 41:59, 40:60, 39:61, 38:62, 37:63, 36:64, 35:65, 34:66, 33:67, 32:68, 31:69, 30:70, 29:71, 28:72, 27:73, 26:74, 25:75, 24:76, 23:77, 22:78, 21:79, 20:80, 19:81, 18:82, 17:83, 16:84, 15:85, 14:86, 13:87, 12:88, 11:89, 10:90, 9:91, 8:92, 7:93, 6:94, 5:95, 4:96, 3:97, 2:98, a 1:99. Razões de massa preferenciais entre quaisquer dois componentes da presente invenção são de 75:1 a 1:75, mais preferencialmente, 50:1 a 1:50, especialmente 25:1 a 1:25, vantajosamente 10:1 a 1:10, tal como 5:1 a 1:5, por exemplo 1:3 a 3:1. As razões de mistura são entendidas como incluindo, por um lado, razões por massa, e também, por outro lado, razões molares.
[00405] As combinações da presente invenção (isto é, aquelas compreendendo um composto da presente invenção e um ou mais agentes ativos biológicos) podem ser aplicadas simultaneamente ou sequencialmente.
[00406] No caso de os ingredientes de uma combinação serem aplicados sequencialmente (i.e., um após o outro), os ingredientes são aplicados sequencialmente no espaço de um período razoável um do outro para atingir desempenho biológico, tal como no espaço de algumas horas ou dias. A ordem de aplicação dos ingredientes na combinação, i.e., se os compostos da fórmula (I) devem ser aplicados primeiramente ou não, não é essencial para o trabalho da presente invenção.
[00407] No caso de os ingredientes das combinações serem aplicados simultaneamente na presente invenção, podem ser aplicados como uma composição contendo a combinação, caso em que (A) o composto da fórmula (I) e o um ou mais outros ingredientes nas combinações podem ser obtidos a partir de fontes de formulação separadas e misturados em conjunto (conhecida como uma mistura de tanque, pronta a aplicar, caldo de pulverização, ou pasta), ou (B) o composto da fórmula (I) e o um ou mais outros ingredientes podem ser obtidos como fonte de mistura de formulação única (conhecida como uma pré-mistura, mistura pronta, concentrado, ou produto formulado).
[00408] Em uma forma de realização, independente de outras formas de realização, um composto de acordo com a presente invenção é aplicado como uma combinação. Conformemente, a presente invenção proporciona também uma composição compreendendo um composto de acordo com a invenção como aqui descrito e um ou mais outros agentes ativos biológicos, e opcionalmente um ou mais auxiliares da formulação habituais; que podem estar na forma de uma mistura de tanque ou composição de pré-mistura.
[00409] Os compostos da fórmula I são particularmente úteis para controle e prevenção de infestações e infecções endo- e ectoparasitárias por helmintos e nematódeos em animais de sangue quente tais como gado bovino, ovelhas, suínos, camelos, veado, cavalos, aves domésticas, peixe, coelhos, cabras, vison, raposa, chinchilas, cães e gatos, bem como humanos.
[00410] No contexto de controle e prevenção de infestação e infecções em animais de sangue quente, os compostos da invenção são especialmente úteis para o controle de helmintos e nematódeos. Exemplos de helmintos são membros da classe Trematoda, comummente conhecidos como vermes ou platelmintos, especialmente membros dos gêneros Fasciola, Fascioloides, Paramphistomu, Dicrocoelium, Eurytrema, Ophisthorchis, Fasciolopsis, Echinostoma e Paragonimus. Nematódeos que podem ser controlados pelos compostos da fórmula (I) incluem os gêneros Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Oesphagastomu, Nematodirus, Dictyocaulus, Trichuris, Dirofilaria, Ancyclostoma, Ascaria e similares.
[00411] Para administração oral a animais de sangue quente, os compostos da invenção podem ser formulados como rações para animais, pré-misturas de rações para animais, concentrados de rações para animais, pílulas, soluções, pastas, suspensões, poções, géis, comprimidos, bólus e cápsulas. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados aos animais na sua água potável. Para administração oral, a forma de dosagem escolhida deve proporcionar ao animal cerca de 0,01 mg/kg a 100 g/kg de peso corporal do animal por dia do composto da invenção.
[00412] Alternativamente, os compostos da invenção podem ser administrados a animais parentericamente, por exemplo, por injeção intrarruminal, intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Os compostos da invenção podem ser dispersos ou dissolvidos em um transportador farmaceuticamente aceitável para injeção subcutânea. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser formulados em um implante para administração subcutânea. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados transdermicamente aos animais. Para administração parentérica, a forma de dosagem escolhida deve proporcionar ao animal cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal do animal por dia do composto da invenção.
[00413] Os compostos da invenção podem ser também aplicados topicamente aos animais na forma de imersões, poeiras, pós, colares, medalhões, pulverizadores e formulações de derramamento. Para aplicação tópica, as imersões e os pulverizadores contêm cerca de 0,5 ppm a 5.000 ppm e preferencialmente cerca de 1 ppm a 3.000 ppm do composto da invenção. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser formulados como marcas auriculares para animais, particularmente quadrúpedes, tais como gado bovino e ovelhas.
[00414] Em uma forma de realização, independente de quaisquer outras formas de realização, um composto da fórmula (I) é um
[00415] Em uma composto forma anti de -helmíntico. realização, independente de quaisquer outras formas de realização, um composto da fórmula (I) é um composto pesticida, preferencialmente um composto nematicida.
[00416] Em cada aspecto e forma de realização da invenção, “consistindo essencialmente” e suas inflexões são uma forma de realização preferencial de “compreendendo” e suas inflexões, e “consistindo em” e suas inflexões são uma forma de realização preferencial de “consistindo essencialmente em” e suas inflexões.
[00417] Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção. Eles não limitam a invenção. As temperaturas são dadas em graus Celsius; as razões de mistura de solventes são dadas em partes por volume.
FIGURAS
[00418] Figura 1. Estrutura do Exemplo P17 com átomos diferentes de hidrogênio mostrados como elipsoides térmicos ao nível de probabilidade de 50 %.
[00419] Figura 2. Esquema de numeração para o Exemplo P17. EXEMPLOS Exemplos de preparação: Exemplo P1: Preparação de N-[cis-2-(4-clorofenil)oxetan-3- il]-2 -(trifluorometil)benzamida racêmica
Figure img0141
[00420] Uma solução de 4-fluorobenzaldeído (288 mg, 2,32 mmol) e 2-trifluorometil-N-vinil-benzamida (1 g, 4,65 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi irradiada com uma lâmpada de vapor de sódio através de um filtro de quartzo por 7 dias. A mistura reacional turva foi evaporada e o semissólido bruto (1,6 g) foi cromatografado em sílica com EtOAc / ciclohexano, depois novamente com MeOH / diclorometano e mais uma vez com EtOAc /ciclohexano, dando origem a N-[cis- 2-(4-clorofenil)oxetan-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida. 1H-RMN (CDCl3) 4,51 (1H, t); 5,17 (1H, t); 5,48 (1H, M); 5,71 (1H, d l); 6,08 (1H, d); 6,93 (1H, d); 7,12 (2H, t); 7,38 (2H, m); 7,47 (2H, m); 7,63 (1H, d).
Exemplo P1b: Preparação de 2-trifluorometil-N-vinil- benzamida
[00421] n-Propilamina (4,8 g, 82 mmol) foi adicionada a uma solução de 10 g da mistura de 2-trifluorometil-N-vinil- N-formil-benzamida (exemplo P1c) e 2-trifluorometil-N- vinil-benzamida (10 g, 41 mmol) em diclorometano (50 mL). Ocorreu uma exotermia, que foi controlada usando um banho de água fria. Após uma hora, tlc (70 % EtOAc/hexano) mostrou que a reação havia sido completada, de modo que a mistura foi separada entre água e EtOAc, foi seca (MgSO4) e evaporada, dando origem a 11 g de um óleo castanho que continha nPrNH2 de acordo com RMN. Este foi dissolvido em etanol (cerca de 30 mL), foi aquecido para 50 °C, tratado com água e deixado esfriar. Os cristais foram então removidos por filtração e foram secos, dando origem a 2- trifluorometil-N-vinil-benzamida na forma de cristais beges. p.f. 92-95 °C. 1H-RMN (CDCl3) 4,57 (1H, d); 4,72 (1H, d), 7,10 (1H, ddd); 7,44 (1H, s l); 7,60 (3H, m); 7,73 (1H, d).
Exemplo P1c: Preparação de 2-trifluorometil-N-vinil-N- formil-benzamida
[00422] Cloreto de 2-trifluorometil-benzoíla (32 g, 154 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de N- vinilformamida (10 mL, 10 g, 140 mmol), 4- dimetilaminopiridina (1,7 g, 14 mmol), e trietilamina (29,2 mL, 21,2 g, 210 mmol) em diclorometano em um banho de gelo/água a uma taxa tal que a temperatura permaneceu menor do que 25 °C. Depois de completada a adição, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Passadas duas horas, a mistura foi separada entre água e EtOAc, a fase orgânica foi seca e evaporada, dando origem a um óleo castanho. RMN revelou uma mistura de cerca de 1:1 de 2- trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamida e 2- trifluorometil-N-vinil-benzamida.
[00423] 1H-RMN (CDCl3, sinais apresentados para 2- trifluorometil-N-vinil-N-formil-benzamida) 5,26 (1H, d); 5,72 (1H, d); 6,69 (1H, dd); 7,43 1H, d); 7,58 (1H, m); 7,68 (1H, m); 7,80 (1H, d); 8,87 (1H, s). Exemplo P2 :Preparação de cis N- [2- (4- clorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica:
Figure img0142
a. Preparação de 2-(4-clorofenil)ciclobutanona
[00424] A uma solução agitada de 4-cloro-benzaldeído (142 mg, 1 mmol) e tetrafluoroborato de ciclopropildifenilsulfônio (317 mg, 1 mmol) em 10 mL de THF seco, esfriado para 0 °C, foi adicionada gota a gota, com agitação, uma pasta de tert. butóxido de potássio (1,4 mL; 1 M). Depois de completada a adição, a reação foi agitada por 30 minutos e adicionou-se ácido tetrafluorobórico 1 M (10 % em THF) (10 mL). A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi coletada em éter e a solução de éter foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e água e foi seca. Filtração e concentração mediante evaporação rotativa originaram um óleo. Cromatografia em sílica gel e eluição com hexanos:éter 5:1 deram origem a 2-(4- clorofenil)ciclobutanona na forma de um óleo. 1H-RMN (CDCl3) 2,20 (1H, m); 2,57 (1H, m); 3,06 (1H, m); 3,23 (1H, m); 4,51 (1H, m); 7,20 (2H, m); 7,29 (3H, m);
b. Preparação de oxima de 2-(4-clorofenil)ciclobutanona
[00425] Uma solução de 2-(4-clorofenil)ciclobutanona (1,122 g, 6,09 mmol), cloridrato de hidroxilamina (3,541 g, 8,2 eq.) e 36 mL de NaOH 5 % em 30 mL de EtOH foi aquecida no refluxo por 2 horas. A solução foi esfriada, foi ajustada para pH 6, e extraída com CHCl3. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e foi seco. Filtração e concentração originaram oxima de 2-(4- clorofenil)ciclobutanona na forma de um óleo.
[00426] 1H-RMN (CDCl3) 2,13 (1H, m); 2,53 (1H, m); 3,01 (2H, m); 4,40 (1H, m); 7,27 (5H, m);
c. Preparação de 2-(4-clorofenil)ciclobutanamina
[00427] A uma solução de oxima de 2-(4- clorofenil)ciclobutanona (200 mg, 1 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se MoO3 (205 mg, 1,4 eq.) e borohidreto de sódio (394 mg, 10 eq) a 0 °C. Após agitação à t.a. por 2 horas, o solvente foi evaporado. Adicionou-se uma mistura de H2O e CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, foi lavada com salmoura, seca e concentrada in vacuo. Isolaram-se 120 mg de produto-amina na forma de uma mistura de isômeros cis e trans 2:1. O produto bruto foi usado sem purificação na reação seguinte.
d. PreparaçãodeN- [2- (4-clorofenil) ciclobutil] -2- (trifluorometil)benzamida
[00428] A uma solução de 2-(4-clorofenil)ciclobutanamina (105 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (140 mg, 2,5 eq.) em THF adicionou-se cloreto de 2-trifluorometil-benzoíla (127,46 mg, 1,1 eq.) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à t.a. por 2 h. Et3N.HCl foi removido mediante filtração e o THF foi evaporado. O resíduo - mistura de dois isômeros cis e trans (2:1) foi purificado e separado com cromatografia em sílica gel, eluente hexanos:éter de dietila 1:1. N-[cis-2- (4-clorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida (cis) (p.f. 147-9 °C) e seu isômero trans (p.f. 117-9 °C) foram isolados na forma de produtos cristalinos. Exemplo P3: Preparação de 2-(4-clorofenil)ciclobutanona (alternativa)
Figure img0143
a. Preparação de 1-cloro-4-(ciclopropilidenometil)benzeno
[00429] A uma suspensão de brometo de (3- bromopropil)trifenilfosfônio (29,3 g) em THF anidro (200 mL) adicionou-se, em 5 porções separadas com intervalos de 15 minutos, tert. butóxido de potássio (14,19 g, 2,2 eq.), dando origem a uma suspensão amarela. A mistura foi aquecida para o refluxo por 10 minutos e adicionou-se 4- clorobenzaldeído (8,08 g, 56,9 mmol), dando origem a uma suspensão laranja. A mistura reacional foi agitada e então foi aquecida no refluxo por 4 horas. A mistura reacional foi então esfriada para a temperatura ambiente, e foi filtrada em uma almofada de Celite. O solvente foi removido in vacuo, e o material bruto resultante foi sujeito a cromatografia "flash" com i-hexano como eluente, dando origem a 1-cloro-4-(ciclopropilidenometil)benzeno.
[00430] 1H-RMN (CDCl3) 1,19 (2H, m); 1,41 (2H, m); 6,70 (1H, m); 7,27 (2H, m); 7,46 (2H, m)
b. Preparação de 2-(4-clorofenil)ciclobutanona
[00431] A uma solução de 1-cloro-4- (ciclopropilidenometil)benzeno (5 g, 30 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) adicionou-se, em 5 porções separadas, ácido m- cloroperbenzoico (5,3 g, 30 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 3 horas, a mistura reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, foi seca em Na2SO4 e concentrada. Ao produto bruto em CH2Cl2 (40 mL) adicionou- se HBF4 10 % (11,6 mL, HBF4 48 % e 46 mL de H2O). Após agitação à t.a. por 17 horas, a mistura foi extraída com CH2Cl2, foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente i-hexano), dando origem a 2-(4- clorofenil)ciclobutanona. Exemplo P4: Preparação de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1- il]-2-(trifluorometil)benzamida
Figure img0144
[00432] 2-(4-clorofenil)ciclobutanona (10 g) foi dissolvida em 50 mL de tolueno. A solução foi esfriada para 0 °C e adicionaram-se amônia em metanol (11,863 mL; 7 M) e isopropóxido de titânio (34,6 mL, 32,442 g). A mistura foi aquecida para a t.a. e foi agitada por 18 h, então foi esfriada para 0 °C e subsequentemente adicionaram-se trietilamina (31,2 mL, 22,6343 g) e cloreto de 2- trifluorometil-benzoíla (16,47 mL, 23,3259 g). Durante a adição do cloreto de ácido formou-se uma suspensão espessa, de modo que se adicionou tolueno (cerca de 50 mL) para tornar a mistura reacional mais apta a ser agitada. Após 2 horas de agitação à TA, adicionou-se à mistura reacional uma solução de etileno diamino-N,N,N’,N’-tetra-2-etanol (33,3 mL, 34,3390 g) em um pouco de tolueno. A mistura foi sacudida a 60 °C (banho de óleo) por 15 min, foi esfriada para a t.a. e sacudida entre água (300 mL), solução de amônia (50 mL) e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e então salmoura, foi seca com Na2SO4, evaporada e o material bruto foi agitado com 100 mL de éter de dietila. O sólido foi removido por filtração e seco, dando origem a 9,2 g de produto impuro. Os licores-mãe foram cromatografados com EtOAc/hexano, dando origem a 1,4 g de produto impuro. As duas frações brutas foram combinadas e cromatografadas de novo, dando origem a N-[2- (4-clorofenil)ciclobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida puro p.f. 165-8 °C, 1H-RMN (CDCl3) 2,62 (2H, m); 3,16 (2H, m); 7,08 (2H, d), 7,27 (2H, d); 7,51 (1H, s l, NH); 7,61 (1H, m); 7,64 (2H, m), 7,76 (1H, d). Exemplo P5 :Preparação de N-[(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridino-3- carboxamida
Figure img0145
[00433] a. Preparação de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1- il]-acetamida
[00434] 2-(2,4-Diclorofenil)ciclobutanona (100 g) foi dissolvida em tolueno (280 mL) sob argônio a 0 °C, e adicionou-se gota a gota amônia em metanol (99,6 mL; 7 M) em metanol. Não foi observada nenhuma exotermia. Adicionou- se isopropóxido de titânio (291 mL, 272 g) gota a gota (cerca de mais de 1,5 h). Foi observada uma exotermia, e assim a temperatura interna foi mantida entre 0 e 5 °C com um banho de gelo. A mistura foi aquecida para a t.a. e foi agitada por 17 h. A mistura foi esfriada para 0 °C e adicionou-se trietilamina (262 mL, 190 g) ao longo de cerca de 20 min, seguida de anidrido acético (88,70 mL, 95,9 g). Foi observada uma exotermia. A temperatura interna foi mantida entre 0 e 5 °C, então o sistema foi aquecido para a t.a. e foi agitado por 3 h. Adicionou-se etileno diamino- N,N,N’,N’-tetra-2-etanol (206 mL, 233 g) à mistura reacional. A mistura foi aquecida para 55 °C de temperatura interna por 15 min, então foi esfriada para a t.a. A mistura foi sacudida entre água, solução de amônia e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com tBuOMe, e as fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 e o solvente foi evaporado, dando origem a um sólido castanho oleoso. Este material bruto foi triturado com acetato de etila (cerca de 1 h), então foi isolado via sucção, lavado com TBME e seco via sucção. O licor-mãe foi colocado no frigorífico durante o fim de semana e foi observada uma precipitação. O sólido foi isolado via sucção, lavado com ciclohexano e seco ao ar. Obtiveram-se sólidos combinados de boa pureza. O licor- mãe foi concentrado e cromatografado com EtOAc/hexano, dando origem a um material quase puro, que foi triturado com ciclohexano e os sólidos foram removidos por filtração e lavados com ciclohexano, dando origem a um produto puro. 1H-RMN (CDCl3) 2,06 (3H, s, Me); 2,65 (2H, m); 3,06 (2H, m); 7,12 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,32 (1H, s); 7,58 (1H, s l, NH).
b. PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutil]acetamida
[00435] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]-acetamida (25 g) e diclorotri(mu-cloro)bis[(s)-(-)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil] dirrutenato(II) de dimetilamônio (0,4078 g) foram colocados em um autoclave (vórtice hpm) e adicionou-se metanol (250 mL). O metanol foi previamente purgado por 30 min com argônio. Foi purgado com argônio 3 vezes, então com hidrogênio 3 vezes e foi acumulada uma pressão interna de hidrogênio de 50 bar. A mistura reacional foi agitada por mais de 18 h a 45 °C. Passadas 18 h, o autoclave foi aberto e o solvente foi evaporado, dando origem ao produto bruto (26,17 g) na forma de um óleo cinzento. Este foi cromatografado com acetato de etila e ciclohexano, dando origem a um produto quase puro. Foi analisado por HPLC quiral (método X) e exibiu um ee de 87 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 9,59 min (enantiômero minoritário eluindo aos 8,11 min). Este foi combinado com material de um lote de hidrogenação análogo de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1-il]-acetamida, e recristalizado a partir de acetato de etila e ciclohexano, dando origem a um produto puro com 98 % ee. 1H-RMN (CDCl3) 1,76 (s, 3H, Me); 1,94 (1H, m); 2,26 (2H, m); 2,49 (1H, m); 4,14 (1H, m); 4,92 (1H, m), 4,99 (1H, s l, NH); 7,32 (m, 2H); 7,42 (1H, s).
c. Preparação de cloridrato de N-(1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutilamina
[00436] N-[(1S,2S)-2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]acetamida (15,7 mmol, 4,04 g, ee = 91 %) foi diluído em metanol (15 mL), então adicionou-se ácido clorídrico 36 % (157 mmol, 18,6 g, 15,7 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada no refluxo por uma noite (20 horas). O metanol foi evaporado, então adicionaram-se à mistura algum TBME e água. Ambas as fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada duas vezes com TBME. A fase aquosa foi misturada com TBME esfriado para 0 °C, momento em que foi lentamente adicionada solução de hidróxido de sódio 30 % (16 mL) até o pH ficar básico. Ambas as fases foram separadas de novo e a fase aquosa foi extraída duas vezes com TBME. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, dando origem a um óleo laranja.
[00437] A amina foi diluída em éter de dietila e esfriada para 0 °C, momento em que se adicionou gota a gota HCl aquoso (1 M) em éter de dietila. Precipitou um sólido. Este sólido foi isolado por filtração, lavagem com éter de dietila e secagem em bomba de alto vácuo, dando origem a um pó branco. Foi analisado via HPLC quiral (método Y) que exibiu um ee de 88 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 7,85 min (enantiômero minoritário eluindo aos 5,08 min). 1H-RMN (CDCl3) 1,50 (1H, m); 2,26 (1H, m); 2,45 (1H, m); 2,91 (1H, m); 3,99 (2H, m); 7,22 (1H, d); 7,38 (2H, m); 8,03 (3H, s l, NH3+)
d. PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridino-3- carboxamida
[00438] Cloridrato de N-(1S,2S)-2-(2,4 -diclorofenil)ciclobutilamina (9,6 g, 38 mmol) foi dissolvido em 100 mL de DMF, adicionaram-se hidrato de N- hidroxi-benztriazol (11 g, 76 mmol), cloridrato de EDCI (15 g, 76 mmol), e ácido 2-trifluorometilnicotínico (8,7 g, 46 mmol). Adicionou-se trietilamina (12 g, 110 mmol), dando origem a uma exotermia fraca, e uma suspensão ligeira. Foi agitada por uma noite à TA. A mistura foi sacudida entre éter e água, foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, e evaporada. O material bruto foi agitado com hexano e os cristais foram removidos por filtração, lavados com hexano, e secos in vacuo, dando origem a um produto puro. Foi analisado via HPLC quiral (método C) que exibiu um ee de 99,7 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 4,81 min (enantiômero minoritário eluindo aos 9,32 min). m.p. 122-124 °C. 1H-RMN (CDCl3) 2,07 (1H, m); 2,38 (2H, m); 2,12 (1H, m); 2,62 (1H, m); 4,26 (m, 1H); 5,05 (1H, m); 5,45 (1H, d l, NH); 7,28 (3H, m); 7,48 (1H, dd); 7,63 (1H, d); 8,68 (1H, d). Exemplo P6 :Preparação de N-[(1S, 2S) -2- (2,4- difluorofenil)ciclobutil]formamida
Figure img0146
a. PreparaçãodeN- [1- (2,4- difluorobenzoil)ciclopropil]formamida
[00439] 2-Bromo-4-cloro-1-(2,4-difluorofenil)butan-1-ona (5 g) foi dissolvido em acetonitrila (16 mL) e dimetilformamida (0,84 mL). A esta solução adicionou-se, à temperatura ambiente, (diformilamino)sódio (4 g), e a suspensão bege resultante foi aquecida com agitação a 60 °C por 6,5 horas. A mistura reacional foi deixada esfriar para a temperatura ambiente, e então adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (16,8 mL; 2 N). A mistura bifásica foi então agitada por 15 minutos, antes de ser derramada em um funil separador contendo solução aquosa de ácido clorídrico (50 mL; 1 N). A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila (100 mL, então 50 mL). A fase orgânica foi extraída quatro vezes com água e uma vez com salmoura, antes de as fases orgânicas serem combinadas e secas com sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[1-(2,4- difluorobenzoil)-ciclopropil]formamida na forma de um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm Rotâmero minoritário: 8,13 (dd, J=11,74, 2,20 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 6,99 (td, J=8,44, 2,20 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,46 (s l, 1H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 2H). Rotâmero maioritário: 7,96 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 6,95 (td, J=8,44, 2,20 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,52 (s l, 1H), 1,90-1,84 (m, 2 H), 1,31-1,27 (m, 2 H).
b. Preparação de N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]formamida
[00440] N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)-ciclopropil]formamida (1,79 g) foi dissolvida em etanol (40 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C. Adicionou-se borohidreto de sódio (150 mg) à solução resultante em um porção. Após 15 min de agitação a 0 °C, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por mais meia hora. Foi então esfriada para 0 °C e adicionou-se lentamente solução aquosa saturada de cloreto de amônio (12 mL). A mistura foi então diluída com acetato de etila e derramada em água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, então salmoura, antes de serem secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se o produto desejado N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]formamida na forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ ppm Rotâmero minoritário: 7,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,18 (s l, 1H), 4,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,1-0,7 (m, 4H) Rotâmero maioritário: 7,97 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,80-6,74 (m, 1H), 6,21 (s l, 1H), 5,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 1,1-0,7 (m, 4H)
c . Preparação de N-[2- (2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]formamida
[00441] A uma solução de N-[1-[(2,4-difluorofenil)- hidroximetil]ciclopropil]formamida (498 mg) em tolueno (8,7 mL) adicionou-se complexo de trióxido de enxofre piridina (Py.SO3) (523 mg; 45 % de SO3). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C por 4 horas, antes de ser diluída com acetato de etila e adicionada a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[2- (2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]formamida na forma de um sólido.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm Isômero maioritário: 8,39 (dd, J=11,37, 4,40 Hz, 1H), 7,88 (s l, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H).Isômero minoritário: 8,22 (s, 1H), 7,73 (s l, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H).
d. PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- difluorofenil)ciclobutil]formamida
[00442] Trifluorometanossulfonato de bis(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (4,5 mg) e (R)-1-[(SP)-2-(Di-tert- butilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfina (5,4 mg) foram dissolvidos em 2,2,2-trifluoroetanol desgaseificado (4 mL) e a solução de catalisador resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente sob argônio. Então, 2 mL da solução de catalisadores e 3 mL de 2,2,2- trifluoroetanol desgaseificado foram transferidos via seringa para um reator de aço inoxidável de 100 mL contendo N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]formamida (100 mg) mantido sob uma atmosfera de argônio. O reator foi purgado 3 vezes com hidrogênio (10 bar) e finalmente pressurizado para 50 bar. A mistura reacional foi agitada sob 50 bars de hidrogênio a 50 °C. Passadas 18 h, o autoclave foi ventilado. A mistura reacional bruta foi filtrada em uma almofada de celite e evaporada, dando origem a N-[(1S,2S)- 2-(2,4-difluorofenil)ciclobutil]formamida na forma de um óleo.
[00443] Análise de GC quiral (método AA), tempo de retenção 11,91 minutos (enantiômero maioritário 93,7 %) e 12,19 minutos (enantiômero minoritário 6,3 %)). Rotâmero maioritário: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d = 2,00-2,08 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,48-2,65 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 4,88-4,96 (q, 1H), 5,29 (s l, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,94 (s, 1H). Rotâmero minoritário: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d = 2,00-2,08 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,48-2,65 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 4,40-4,49 (q, 1H), 5,40 (s l, 1H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,95-7,98 (d, 1H). ExemploP7 :PreparaçãodeN-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida
Figure img0147
a. Preparação de N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciclopropil]-N- formil-acetamida
[00444] N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciclopropil]formamida (2 g) foi suspenso em acetonitrila (10,2 mL). A este sistema adicionou-se anidrido acético (4,2 mL) e trietilamina (2,47 mL). A solução resultante foi aquecida sob agitação a 75 °C por uma noite. Após 28 h de tempo total, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[1-(2,4- difluorobenzoil)ciclopropil]-N-formil-acetamida na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 - 1,54 (m, 2 H), 1,91-1,99 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 6,76 - 6,99 (m, 2 H), 7,28 - 7,42 (m, 1 H), 9,14 (s, 1 H)
b . Preparaçãode N- [1- (2,4- difluorobenzoil)ciclopropil]acetamida
[00445] N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciclopropil]-N-formil- acetamida (2,7 g) foi dissolvida em metanol (10 mL). A esta solução adicionou-se carbonato de potássio (0,7 g). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, foi diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, e então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram depois secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado em uma coluna de cromatografia em sílica gel de 80 g. Obteve-se N-[1-(2,4- difluorobenzoil)ciclopropil] acetamida na forma de um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,21 - 1,27 (m, 2 H), 1,76 (s, 3 H), 1,78 - 1,84 (m, 2 H), 6,39 (s l, 1 H), 6,82 (t, J=9,48 Hz, 1 H), 6,95 (td, J=8,25, 2,20 Hz, 1 H), 7,51 - 7,59 (m, 1 H)
c. Preparação de N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]acetamida
[00446] N-[1-(2,4-Difluorobenzoil)ciclopropil]acetamida (1,525 g) foi dissolvida em etanol (19 mL) e a solução foi esfriada para 0 °C. Adicionou-se borohidreto de sódio (72 mg) à solução resultante em um porção. Após 15 min de agitação a 0 °C, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por mais meia hora. Após esse período de tempo e a cada meia hora por 90 minutos, adicionou-se à mistura borohidreto de sódio (12 mg). Foi então esfriada para 0 °C e adicionou-se lentamente solução aquosa saturada de cloreto de amônio (12 mL). A mistura foi então diluída com acetato de etila e derramada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, então salmoura, antes de serem secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se o produto desejado N-[1-[(2,4-difluorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]acetamida na forma de um óleo pegajoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,69 - 0,80 (m, 1 H), 0,90 - 1,07 (m, 1 H), 1,07 - 1,19 (m, 2 H), 1,88 (s, 3 H), 4,52 (d, J=5,50 Hz, 1 H), 5,85 (d, J=5,87 Hz, 1 H), 5,97 (s l, 1 H), 6,76 (ddd, J=10,55, 8,53, 2,57 Hz, 1 H), 6,89 (td, J=8,25, 1,83 Hz, 1 H), 7,46 - 7,57 (m, 1 H)
d. Preparação de N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida
[00447] (d1)
[00448] A uma solução de N-[1-[(2,4-difluorofenil)- hidroxi-metil]ciclopropil]acetamida (216 mg) em tolueno (2,7 mL) adicionou-se complexo de trióxido de enxofre piridina (Py.SO3; 214 mg; 45 % de SO3). A suspensão resultante é aquecida a 80 °C por 90 minutos, antes de ser diluída com acetato de etila e adicionada a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida na forma de um sólido. (d2)
[00449] N-[2-(2,4-Difluorofenil)ciclobuten-1-il]-N- formil-acetamida (123 mg) foi dissolvida em isopropanol (0,53 mL), e a esta solução adicionou-se carbonato de potássio (0,036 g). A mistura reacional foi aquecida para 60 °C por 3 horas, antes de ser deixada esfriar para a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida na forma de um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,08 (s, 3 H), 2,56 (t, J=3,30 Hz, 2 H), 3,09 (s l, 2 H), 6,76 - 6,92 (m, 2 H), 7,03 - 7,15 (m, 1 H), 7,72 (d, J=9,90 Hz, 1 H)
e. Preparação de N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]- N-formil-acetamida
[00450] N-[2-(2,4-Difluorofenil)ciclobuten-1-il]formamida (0,5 g) foi suspensa em acetonitrila (2,8 mL). A este sistema adicionou-se anidrido acético (0,7 mL) e trietilamina (0,66 mL). A solução resultante foi aquecida sob agitação a 75 °C. Passadas 5 h, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]- N-formil-acetamida na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,27 (s, 3 H), 2,73 - 2,77 (m, 2 H), 2,85 - 2,88 (m, 2 H), 6,80 (ddd, J=10,82, 8,62, 2,57 Hz, 1 H), 6,88 (td, J=8,25, 2,57 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 9,31 (s, 1 H) Exemplo P8: Preparação de N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida
Figure img0148
a. Preparação de 4-(2,4-diclorofenil)-5-oxa-7- azaespiro[2.4]hept-6-eno
[00451] A uma suspensão de ciclopropilisonitrila (0,7 mL) em tetrahidrofurano (25 mL) adicionou-se, a -78 °C, nBuLi (6,05 mL; solução 1,6 M em hexano). Após agitação a -78 °C por 15 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (1,6 g) em THF (7 mL). A mistura reacional foi agitada por 2 horas a -78 °C, antes de ser interrompida pela adição de metanol (4,5 mL). Foi então deixada aquecer para a temperatura ambiente, antes de ser diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de cloreto de amônio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada uma vez mais com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram depois secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado em uma coluna de cromatografia em sílica gel de 80 g. Obteve-se 4-(2,4-Diclorofenil)-5-oxa-7- azaespiro[2.4]hept-6-eno na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,43 (ddd, J=9,81, 6,88, 5,69 Hz, 1 H), 0,90 - 1,05 (m, 2 H), 1,24 (ddd, J=10,36, 7,06, 4,95 Hz, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,27 - 7,41 (m, 2 H)
b. Preparação de 2-bromo-4-cloro-1-(2,4-diclorofenil)butan- 1-ona
[00452] A uma solução de 4-cloro-1-(2,4- diclorofenil)butan-1-ona (2,4 g) em diclorometano (24 mL) adicionou-se, à temperatura ambiente, bromo (0,513 mL). Após 30 minutos de agitação, adicionaram-se lentamente 9,5 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (9,5 mL; 1 N). A mistura foi então diluída com diclorometano e derramada em uma solução aquosa de NaHSO3 (10 %). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaHSO3 (10 %), então com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram depois secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se 2- bromo-4-cloro-1-(2,4-diclorofenil)butan-1-ona na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,47 - 2,67 (m, 2 H), 3,79 (dd, J=6,79, 4,95 Hz, 2 H), 5,43 (dd, J=8,80, 5,14 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,44, 1,83 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,44 Hz, 1 H)
c . PreparaçãodeN- [1- (2,4- diclorobenzoil)ciclopropil]formamida
[00453] N-[1-(2,4-Diclorobenzoil)ciclopropil]formamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciclopropil]formamida (Exemplo P6 a.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm (Rotâmero maioritário) 1,36 - 1,40 (m, 2 H), 1,87 - 1,92 (m, 2 H), 6,38 (s l, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 3 H), 7,91 (s, 1 H)
d. PreparaçãodeN-[1-[(2,4-diclorofenil) -hidroxi- metil]ciclopropil]formamida
[00454] N-[1-[(2,4-Diclorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]formamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[1-[(2,4-difluorofenil)- hidroxi-metil]ciclopropil]formamida (Exemplo P6 b.) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm (Rotâmero maioritário) 0,80 - 1,00 (m, 3H), 1,27 - 1,33 (m, 1H), 4,91 (d, J=4,40 Hz, 1H), 5,34 (d, J=4,77 Hz, 1H), 6,01 (s l, 1H), 7,27 (dd, J=8,44, 1,83 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,44 Hz, 1H), 8,07 (s, 1 H) e. Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]formamida (e1) N-[2-(2,4-Diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]formamida (Exemplo P6 c.). (e2)
[00455] N-[2-(2,4-Diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida foi preparado a partir de 4-(2,4-diclorofenil)-5-oxa-7- azaespiro[2.4]hept-6-eno. A uma solução de 4-(2,4- diclorofenil)-5-oxa-7-azaespiro[2.4]hept-6-eno (40 mg) em dicloroetano (1 mL) adicionou-se, à temperatura ambiente, BF3.Et2O (0,011 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 2 horas, antes de ser deixada esfriar para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e derramada em um funil separador contendo solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura, as fases orgânicas combinadas foram então secas em sulfato de sódio sólido, filtradas e concentradas sob vácuo. Obteve-se N-[2- (2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida na forma de um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ ppm Rotâmero maioritário 2,75 (t, J=3,30 Hz, 1H), 2,80 (t, J=3,30 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,37 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,87 - 8,12 (br.d., J=8,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J=11,4 Hz, 1 H) Rotâmero minoritário 2,71 (t, J=3,48 Hz, 1 H), 3,08 (t, J=3,48 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,66 (s l, 1 H), 8,23 (s, 1 H) Exemplo P9 :Preparação de N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida
Figure img0149
a. Preparação de N- [1- (2,4-diclorobenzoil)ciclopropil] -N- formil-acetamida
[00456] N-[1-(2,4-Diclorobenzoil)ciclopropil]-N-formil- acetamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciclopropil]- N-formil-acetamida (exemplo P7 a.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,82 - 2,00 (m, 2 H), 2,22 (s, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 7,24 (d, J=8,44 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H)
b . PreparaçãodeN- [1- (2,4- diclorobenzoil)ciclopropil]acetamida
[00457] N-[1-(2,4- Diclorobenzoil)ciclopropil]acetamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[1-(2,4-difluorobenzoil)ciclopropil]acetamida (Exemplo P7 b.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 - 1,35 (m, 2 H), 1,72 (s, 3 H), 1,83 - 1,88 (m, 2 H), 6,30 (s l, 1 H), 7,29 (dd, J=8,07, 1,83 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,07 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,83 Hz, 1 H)
c . PreparaçãodeN-[1-[(2,4-diclorofenil) -hidroxi- metil]ciclopropil]acetamida
[00458] N-[1-[(2,4-Diclorofenil)-hidroxi- metil]ciclopropil]acetamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[1-[(2,4-difluorofenil)- hidroxi-metil]ciclopropil]acetamida (exemplo P7 c.). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,73 - 1,02 (m, 3H), 1,16 - 1,34 (m, 1H), 1,93 (s, 3 H), 4,86 (s, 1 H), 5,86 (s l, 1 H), 5,92 (s l, 1 H), 7,25 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,52 (d, J=8,44 Hz, 1 H).
d. Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]acetamida
[00459] N-[2-(2,4-Diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (Exemplo P7 d1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,06 (3H, s); 2,65 (2H, m); 3,06 (2H, m); 7,12 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,32 (1H, s); 7,58 (1H, s l, NH). Exemplo P10: Preparação de cloridrato de (1S,2S)-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanamina
Figure img0150
a. Preparação de 3-cloro-1-(2,4-difluorofenil)propanona
[00460] A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (15,7 g, 118,1 mmol) em 1,3-difluorobenzeno (11 mL, 118,1 mmol) aquecida para 50 °C adicionou-se cloreto de 3- cloropropanoíla (10 g, 78,7 mmol) por seringa ao longo de 10 min. A mistura foi agitada a 50 °C por 1 h. A mistura reacional foi derramada em água gelada (200 mL) e foi agitada por 3 min. A mistura foi depois extraída com AcOEt (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e o solvente foi evaporado, dando origem a 3-cloro-1-(2,4-difluorofenil)propanona na forma de um óleo. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm) 3,46 (d, 2H) 3,87-3,97 (m, 2H) 6,92 (ddd, 1H) 6,86-6,96 (m, 1H); 6,97-7,06 (m, 1H) 7,94-8,08 (m, 1H)
b. Preparação de 3-cloro-1-(2,4-difluorofenil)propanol
[00461] A uma solução de 3-cloro-1-(2,4- difluorofenil)propanona (5 g, 24,4 mmol) em metanol (83 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (1,70 g, 44,0 mmol) em porções a 0 °C. A mistura foi diluída com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e foi agitada por 10 min. Foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Ciclohexano:AcOEt, 0-30 % AcOEt), dando origem a 3-cloro- 1-(2,4-difluorofenil)propanol na forma de um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,20-2,50 (m, 3H); 3,59-3,70 (m, 1H); 3,74-3,85 (m, 1H); 5,23 (m, 1H); 6,60-6,80 (m, 1H); 6,90-6,98 (m, 1H); 7,48 (d, 1H)
c. Preparação de 1-(1,3-dicloropropil)-2,4-difluoro-benzeno
[00462] A 3-cloro-1-(2,4-difluorofenil)propanol (1 g, 4,65 mmol) adicionou-se cloreto de hidrogênio concentrado (4,23 mL) e a emulsão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, então a 60 °C por mais 30 min. Água (20 mL) foi então cuidadosamente adicionada à mistura reacional e foi extraída com ciclohexano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a 1-(1,3-dicloropropil)-2,4-difluoro-benzeno na forma de um óleo. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm) 2,31-2,44 (m, 1H); 2,48-2,59 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,68-3,79 (m, 1H); 5,34-5,43 (m, 1H); 6,73-6,94 (m, 2H); 7,35-7,49 (m, 1H)
d. Preparação de N-[2- (2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]formamida
[00463] A uma suspensão de hidróxido de sódio (0,43 g, 10,7 mmol) em DMSO (5,4 mL) adicionou-se uma solução de isocianeto de toluenossulfonilmetila (0,47 g, 2,36 mmol) e 1-(1,3-dicloropropil)-2,4-difluoro-benzeno (0,51 g, 2,14 mmol) à temperatura ambiente por 4 h. Então adicionou-se hidróxido de sódio 5 M (0,43 mL, 2,14 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 2 h, então foi esfriada para a t.a. Adicionou-se água (20 mL) à mistura reacional e foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (Ciclohexano:AcOEt, 0-40 % AcOEt), dando origem a N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]formamida na forma de um sólido acastanhado. Rotâmero maioritário: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ l 2,65-2,70 (m, 2 H), 2,85-2,89 (m, 2 H), 6,87-6,93 (m, 2 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,95 (s l, 1 H), 8,38-8,52 (m, 2 H). Rotâmero minoritário: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ l 2,63-2,67 (m, 2 H), 3,14-3,20 (m, 2 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 7,10-7,16 (m, 2 H), 7,75 (s l, 1 H), 8,21-8,30 (m, 1 H).
e . PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- difluorofenil)ciclobutil]formamida
[00464] Como realizado no Exemplo P6 etapa d.
f . Preparação de cloridrato de(1S, 2S) -2- (2,4- difluorofenil)ciclobutanamina
[00465] N-[(1S,2S)-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]formamida (0,497 mmol, 0,105 g) foi introduzido em um balão de fundo redondo de 10 mL e diluído em metanol (5 mL). Adicionou-se ácido clorídrico 36 % (4,97 mmol, 0,592 g, 0,497 mL) em um porção, então a mistura reacional foi agitada no refluxo por 2 horas. O metanol foi evaporado, então adicionaram-se à mistura algum éter de dietila e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com um pequeno volume de éter de dietila. A fase aquosa foi misturada com éter de dietila e esfriada para 0 °C, momento em que foi lentamente adicionado hidróxido de sódio (solução 30 %; 0,5 mL). As fases foram separadas de novo e a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter de dietila. A camada orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas, dando origem a um óleo laranja. O óleo foi diluído em éter de dietila e esfriado para 0 °C, momento em que se adicionou gota a gota HCl (2 M em éter de dietila). Precipitou um sólido. Este sólido foi isolado por filtração, foi lavado com éter de dietila e seco em bomba de alto vácuo, dando origem a um pó branco correspondente ao produto desejado. Este sólido foi analisado via HPLC quiral (método Z), que exibiu um ee de 81,8 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 4,99 min (enantiômero minoritário eluindo aos 5,68 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,04 (3 H, s l), 7,45 - 7,60 (1 H, m), 7,18 - 7,28 (1 H, m), 7,13 (1 H, td), 4,07 (1 H, q), 3,81 - 3,97 (1 H, m), 2,69 - 2,85 (1 H, m), 2,39 - 2,48 (1 H, m), 2,12 - 2,25 (1 H, m), 1,80 - 1,95 (1 H, m). Exemplo P11:Preparação de(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutanamina
Figure img0151
a. Preparação de 3-cloro-1-(2,4-diclorofenil)propanona
[00466] A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (12,6 g, 94,5 mmol) em 1,3-diclorobenzeno (13,5 mL, 118 mmol) adicionou-se cloreto de 3-cloropropanoíla (7,55 mL, 78,8 mmol) gota a gota a 50 °C. A mistura resultante foi agitada a 50 °C por 2,5 h, então a 60 °C por 1,5 h. A mistura reacional foi derramada em gelo e água (1:1, 500 mL) e foi agitada por 5 min. A mistura foi então extraída com AcOEt (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi adicionalmente purificado removendo por destilação o diclorobenzeno remanescente in vacuo (70 °C, 10 mbar), dando origem a 3-cloro-1-(2,4-diclorofenil)propanona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 3,34 (t, 2 H) 3,79 (t, 2 H), 7,21-7,26 (m, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H) 7,40-7,50 (m, 1 H).
b. Preparação de 3-cloro-1-(2,4-diclorofenil)propanol
[00467] A uma solução de 3-cloro-1-(2,4- diclorofenil)propanona (10 g, 35,8 mmol) em metanol (122 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (1,37 g, 35,8 mmol) em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 2 h. Adicionou-se à mistura reacional uma solução aquosa de NH4Cl (semissaturada, 200 mL) e foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (ciclohexano:AcOEt 0-20 %), dando origem a 3-cloro- 1-(2,4-diclorofenil)propanol na forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,05-2,25 (m, 3 H), 3,69-3,88 (m, 2 H), 5,31-5,38 (m, 1 H), 5,31-5,35 (m, 1 H), 5,40-5,43 (m, 1 H), 5,55-5,58 (m, 1 H).
c. Preparação de 1-(1,3-dicloropropil)-2,4-dicloro-benzeno
[00468] A uma solução de cloreto de lítio (0,087 g, 2,05 mmol) em DMF (1,0 mL) adicionou-se 3-cloro-1-(2,4- diclorofenil)propanol (129 mg, 0,51 mmol) e cloreto de tionila (0,112 mL, 1,54 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se água (10 mL) à mistura reacional e foi extraída com tBuOMe (1 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo, dando origem a 1-(1,3- dicloropropil)-2,4-dicloro-benzeno na forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,25-2,38 (m, 2 H), 3,51-3,71 (m, 2 H), 5,49-5,52 (m, 1 H), 7,17-7,22 (m, 1 H), 7,30-7,33 (m, 1 H), 7,40-7,44 (m, 1 H).
d. Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]formamida
[00469] A uma suspensão de hidróxido de potássio (0,22 g, 3,89 mmol) em DMSO (2,0 mL) adicionou-se gota a gota à TA uma solução de 2,4-dicloro-1-(1,3-dicloropropil)benzeno (211 mg, 0,78 mmol) e 1-(isocianometilsulfonil)-4-metil- benzeno (168 mg, 0,86 mmol) em DMSO (1,0 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e adicionou-se hidróxido de potássio aquoso 5 M (0,78 mL, 3,89 mmol). A mistura foi então agitada por uma noite. Adicionaram-se água (20 mL) e solução aquosa de NH4Cl (5 mL) à mistura reacional e foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Ciclohexano:AcOEt, 0-30 % AcOEt), dando origem ao composto desejado na forma de um sólido incolor. Rotâmero maioritário: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,64-2,73 (m, 2 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 7,10-7,16 (m, 1 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,88-8,06 (m, 1 H), 8,25-8,34 (m, 1 H) ppm. Rotâmero minoritário: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,59-2,64 (m, 1 H), 2,96,3.03 (m, 1 H), 7,09-7,16 (m, 1 H), 7,10-7,16 (m, 1 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,51-7,62 (s l, 1 H), 8,09-8,13 (m, 1 H) ppm.
e . PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutil]formamida
[00470] A 2,2,2-trifluoroetanol inerte e desgaseificado (4 mL) adicionou-se (R)-1-[(S)-2-(Di-tert.- butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina (0,041 mmol, 24 mg) e trifluorometanossulfonato de bis(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (0,038 mmol, 18 mg) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio ao longo de 10 minutos. A mistura reacional foi então transferida para um autoclave de 100 mL previamente cheio com argônio e N-[2- (2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida (0,38 mmol, 91 mg). O autoclave foi fechado de modo estanque e submetido a hidrogênio sob 50 bar a 50 °C por 22 horas. O autoclave foi aberto, então a mistura reacional foi filtrada em Celite e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica (diclorometano:Metanol, 0-10 % Metanol), dando origem a N- [(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]formamida na forma de um sólido amorfo laranja. Rotâmero maioritário: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d = 1,95-2,04 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,95-5,02 (q, 1H), 5,13 (s l, 1H), 7,43-7,45 (d, 1H), 7,94 (s, 1H). Rotâmero minoritário: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d = 1,95-2,04 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,50-2,66 (m, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 4,51-4,57 (q, 1H), 5,30 (s l, 1H), 7,40-7,43 (d, 1H), 7,96-7,99 (d, 1H).
f . Preparaçãode(1S, 2S) -2- (2,4- diclorofenil)ciclobutanamina
[00471] A uma solução de N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobutil]formamida (66 mg, 0,24 mmol) em metanol (2,4 mL) adicionou-se HCl 36 % (0,21 mL, 2,43 mmol) e a mistura foi aquecida para 65 °C. A mistura foi aquecida por 2 h e então esfriada para a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em água (30 mL) e lavado com MTBE (20 mL). A camada aquosa foi basificada com NaOH 5 M (cerca de 1 mL) e extraída com MTBE (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado, dando origem a um óleo vermelho. Foi analisado via HPLC quiral (método Y), que exibiu um ee de 82 % favorecendo o enantiômero desejado. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ppm 0,95-1,28 (m, 2 H), 1,63-1,75 (m, 1 H), 2,14-2,28 (m, 1 H), 2,29-2,98 (m, 2 H), 3,89-4,03 (m, 2 H), 7,27-7,32 (m, 2 H), 7,41-7,43 (m, 1H) ppm. Exemplo P12 :Preparação de 2,4-difluoro-1- (2- isocianociclobuten-1-il)benzeno
Figure img0152
[00472] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,056 g, 1,40 mmol) em DMSO (0,88 mL) e éter de dietila (0,32 mL) adicionou-se uma solução de 1-(1,3-dicloropropil)-2,4- difluoro-benzeno (100 mg, 0,40 mmol) e isocianeto de toluenossulfonilmetila (0,097 g, 0,48 mmol) em DMSO (0,32 mL) e éter de dietila (0,12 mL) à temperatura ambiente ao longo de 1 min. A mistura foi agitada por 5 h à temperatura ambiente e então adicionou-se água (20 mL). A mistura reacional foi extraída com pentano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi cuidadosamente evaporado em vacuo ligeiro. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,64-2,74 (m, 2 H); 2,79-2,90 (m, 2 H); 6,73-7,00 (m, 2 H); 7,59-7,63 (m, 1 H) ppm ExemploP13 :Preparaçãode2,4-difluoro-1- (2- isocianociclobuten-1-il)benzeno
Figure img0153
[00473] A uma suspensão de hidreto de sódio (108 mg, 2,71 em DMSO (2 mL) adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 1- (isocianometilsulfonil)-4-metil-benzeno (187 mg, 0,93 mmol) e 2,4-dicloro-1-(1,3-dicloropropil)benzeno (200 mg, 0,78 mmol) em DMSO (1 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se água (20 mL) à mistura reacional e foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Ciclohexano:AcOEt, 050 % AcOEt), dando origem ao composto desejado na forma de um sólido castanho.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,70-2,78 (m, 2 H); 2,80-2,87 (m, 2 H); 7,15-7,23 (m, 1 H); 7,29-7,32 (m, 1 H); 7,60- 7,65 (m, 1 H). Exemplo P14 :Preparação de N-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida
Figure img0154
[00474] A uma suspensão de hidróxido de sódio (0,42 g, 10,5 mmol) em DMSO (5 mL) adicionou-se uma solução de isocianeto de toluenossulfonilmetila (0,46 g, 2,32 mmol) e 1-(1,3-dicloropropil)-2,4-difluoro-benzeno (500 mg, 2,11 mmol) em DMSO (3,4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi então foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. Adicionou-se água (20 mL) à mistura reacional e foi extraída com hexano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e filtradas. A solução amarela foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00475] A solução acima foi esfriada para 0 °C e adicionou-se DMSO (0,16 mL, 2,32 mmol), seguido de anidrido trifluoroacético (0,15 mL, 1,06 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 20 min.
[00476] Então adicionou-se uma solução preparada de fresco de brometo de 2-(trifluorometil)fenil]magnésio (a partir de 1-bromo-2-(trifluorometil)benzeno (500 mg, 2,22 mmol) em THF (6,7 mL) e cloreto de (isopropil)magnésio (1,7 mL, 2,22 mmol) a 0 °C por 15 min, então à temperatura ambiente por 5 h) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ou 72 h. Adicionaram-se água (50 mL) e solução aquosa de NaHCO3 (10 mL) à mistura reacional e foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia "flash" (Ciclohexano:AcOEt, 010 % AcOEt), dando origem a N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida na forma de um sólido incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,63-2,69 (m, 2H); 3,21-3,28 (m, 2H); 6,71-6,81 (m, 1H); 6,84-6,92 (m, 1 H); 7,10-7,18 (m, 1H); 7,54-7,70 (m, 3H); 7,73-7,79 (m, 1H); 8,03-8,18 (m, 1H). Exemplo P15 :Preparação de N-[2-(2,4- diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida
Figure img0155
a. Preparação de metanossulfonato de 3-cloro-1-(2,4- diclorofenil)propila]
[00477] Uma solução de 3-cloro-1-(2,4- diclorofenil)propanol (2 g, 8,35 mmol) e trietilamina (1,76 mL, 1,28 g, 12,52 mmol) em diclorometano (5 mL) foi esfriada para 0 °C e adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,714 mL, 1,05 g, 9,18 mmol), causando uma exotermia. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 2 horas e então derramada em gelo e água. A mistura foi extraída com tBuOMe, e a fase orgânica foi lavada com HCl (1 M), NaHCO3 (1 M), e salmoura, então foi seca com Na2SO4 e evaporada, dando origem a metanossulfonato de [3-cloro-1-(2,4-diclorofenil)propila] na forma de um óleo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,23-2,44 (m, 2H); 2,94 (s, 3H); 3,62-3,77 (m, 2H); 6,17 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,50 (d, 1H)
b . Preparaçãode2,4-dicloro-1- [2-isociano-2- (p- tolilsulfonil)ciclobutil]benzeno
[00478] Uma mistura de metanossulfonato de [3-cloro-1- (2,4-diclorofenil)propila] (1,3 g, 4,1 mmol), isocianeto de toluenossulfonilmetila (820 mg, 4,1 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (760 mg, 2,0 mmol) em diclorometano (cerca de 6 mL) foi agitada com NaOH (cerca de 6 mL; 30 % aq.) sob argônio à temperatura ambiente por uma noite. A mistura foi sacudida entre EtOAc e água, foi seca com Na2SO4 e evaporada, dando origem ao produto bruto na forma de um óleo, que foi cromatografado em sílica com EtOAc e ciclohexano, obtendo-se 2,4-dicloro-1-[2-isociano-2-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]benzeno puro na forma de cristais brancos. p.f 130-137. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,30 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 4,97 (t, 1H); 7,32-7,48 (m, 5H); 7,88 (d, 2H).
c . PreparaçãodeN- [2- (2,4-diclorofenil) -1- (p- tolilsulfonil)ciclobutil]formamida
[00479] A uma solução de 2,4-dicloro-1-[2-isociano-2-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]benzeno (100 mg, 0,26 mmol) em THF (0,5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se HCl (2 M, 0,26 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Adicionaram-se água e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi adicionalmente lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, foi seca e concentrada in vacuo, dando origem a N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]formamida. 1H-RMN mostrou que o composto existe em solução de CDCl3 como uma mistura de dois rotâmeros de amida (maioritário e minoritário). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 2,25-2,44 (m); 2,45 (2s, Me); 2,60-2,76 (m), 2,95 (m, minoritário); 3,08 (m, maioritário); 3,20 (m, minoritário); 4,92 (dd, 1H, maioritário); 5,04 (dd, 1H, minoritário); 5,31 (s, 1H, maioritário); 5,33 (s, 1H, minoritário); 7,26-7,77 (m, 5H).
d. Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1- il]formamida
[00480] N-[2-(2,4-Diclorofenil)-1-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]formamida (46,0 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 mL) e adicionou-se gota a gota tert-butóxido de sódio (2 M em THF; 0,35 mmol). A mistura ficou turva e castanha. Após a adição, TLC (50 % EtOAc em ciclohexano) mostrou que a reação havia sido completada. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HCl (1 M), NaHCO3 aquoso, salmoura, foi seca com Na2SO4, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi triturado com éter de dietila, dando origem a N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]formamida na forma de um sólido branco. P.f. 132-137 °C. 1H-RMN mostrou que o composto existe em solução de CDCl3 como uma mistura de dois rotâmeros de amida (maioritário e minoritário). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ =2,70 (t, 2H, minoritário); 2,75 (t, 2H, maioritário); 2,79 (t, 2H, maioritário); 3,08 (t, 2H, minoritário); 7,12-7,38 (m, 3H maioritário + minoritário); 7,57 (s l, 1H, minoritário); 7,86 (s l, 1H, maioritário); 8,22 (s, 1H, minoritário); 8,40 (d, 1H, maioritário). Exemplo P16: Preparação de N-[(1S,2S)-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridino-3- carboxamida
Figure img0156
a. Preparação de N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]- 2-(trifluorometil)piridino-3-carboxamida
[00481] Solução de cloreto de 2-(trifluorometil)piridino- 3-carbonila: A uma solução agitada de ácido 2- (trifluorometil)piridino-3-carboxílico (1,7 g, 8,9 mmol) e uma quantidade catalítica de dimetilformamida em diclorometano (10 mL), adicionou-se gota a gota cloreto de oxalila (0,83 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, foi evaporada in vacuo e dissolvida de novo em diclorometano (10 mL).
[00482] Adicionou-se gota a gota solução de cloreto de 2- (trifluorometil)piridino-3-carbonila (5,6 mmol, 2,2 equivalentes) a uma suspensão agitada de N-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]formamida (537 mg) em tolueno (8 mL) a 0 °C, seguido de adição de trietil amina (0,79 mL). A mistura reacional foi agitada a 0 °C por 90 minutos e a 40 °C por 1 hora. Adicionaram-se outra porção de solução de cloreto de 2-(trifluorometil)piridino-3- carbonila (2,6 mmol, 1 equivalente), trietil amina (0,4 mL) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por mais 16 horas.
[00483] A análise de LC/MS revela a presença de intermediário N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]-N- formil-2-(trifluorometil)piridino-3-carboxamida:
[00484] LC-MS (ES+): m/z = 383 (M+H) TR=1,69 (método G).
[00485] A mistura foi recolhida em acetato de etila e a solução de acetato de etila foi lavada com NaHCO3 saturado, NH4Cl, salmoura e foi seca (Na2SO4). Filtração e concentração por evaporação rotativa originaram um óleo castanho. Foi dissolvido em metanol (6 mL). Adicionou-se carbonato de potássio (289 mmol) e a mistura foi agitada por 75 minutos à temperatura ambiente, foi filtrada e evaporada. A mistura foi recolhida em acetato de etila e a solução de acetato de etila foi lavada com NH4Cl saturado, salmoura e foi seca (Na2SO4). Filtração e concentração por evaporação rotativa originaram um sólido castanho.
[00486] N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1-il]-2- cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente de hexanos:acetato de etila) na forma de um sólido quase branco. p.f 171-178 °C 1H-RMN (CDCl3, 400Mhz):δ = 8,82 (d, 1H, J=4,4Hz), 8,07 (bd, 1H, J=12,8Hz), 7,99 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,59-7,64 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,73-6,81 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H).
b . PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (2,4- difluorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridino-3- carboxamida
[00487] Trifluorometanossulfonato de bis(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (3,3 mg) e (R)-1-[(SP)-2-(Di-tert- butilfosfino)ferrocenil]etilbis(2-metilfenil)fosfina (4,0 mg) foram dissolvidos em metanol desgaseificado (5 mL) e a solução de catalisador resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente sob argônio. Então, a solução de catalisadores (1 mL) e metanol desgaseificado (4 mL) foram transferidos via seringa para um reator de aço inoxidável de 100 mL contendo N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten-1- il]-2-(trifluorometil)piridino-3-carboxamida (50 mg) mantido sob uma atmosfera de argônio. O reator foi purgado 3 vezes com hidrogênio (10 bar) e finalmente pressurizado para 50 bar. A mistura reacional foi agitada ao longo de 18 h a 50 °C. Passadas 18 h, o autoclave foi ventilado e o solvente foi evaporado. N-[(1S,2S)-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridino-3- carboxamida foi isolado por cromatografia em coluna em sílica gel (gradiente de hexanos:acetato de etila) na forma de uma goma.
[00488] Análise por HPLC quiral (método C) exibiu um ee = 50 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 5,48 min (enantiômero minoritário eluindo aos 8,28 min). 1H-RMN (CDCl3, 400MHz): δ = 8,7 (d, 1H, J=4,4Hz), 7,55-7,59 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 6,79-6,86 (m, 1H), 5,61 (bd, 1H, J=7,3Hz), 4,955,04 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,292,43 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 1H). Exemplo P17: Preparação de (1R,4S)-N-[(1S,2S)-2-(4- clorofenil)ciclobutil]-1,7,7-trimetil-2-oxo-3- oxabiciclo[2.2.1]heptano-4-carboxamida
Figure img0157
a. PreparaçãodeN- [2- (4-clorofenil) ciclobuten-1- il]acetamida
[00489] Acetamida seca (27,7 mmol, 1,67 g) e ácido tolueno-4-sulfônico monohidratado (0,0554 mmol, 0,0105 g) foram introduzidos em um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 25 mL bem seco equipado com um aparelho Dean Stark. Então adicionou-se 2-(4-clorofenil)ciclobutanona (5,54 mmol, 1,00 g; preparado como descrito no Exemplo P3) na forma de uma solução em tolueno anidro (11,1 mL), e a mistura reacional foi submetida a uma atmosfera de argônio e foi agitada no refluxo. Após agitação por uma noite no refluxo (22 horas) com água sendo recolhida na armadilha de Dean Stark, a conversão do material de partida foi quase completa. Adicionaram-se à mistura reacional água e acetato de etila. Um sólido permaneceu insolúvel e foi removido por filtração e descartado. O filtrado orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, foi seco com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo, dando origem a um sólido branco bruto. O material bruto foi purificado via recristalização a partir de AcOEt/ciclohexano, dando origem ao produto puro. 1H-RMN (CDCl3): 7,30 (2H, d), 7,11 (2H, d), 3,04 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,21 (1H, s l), 2,11 (3H, s).
[00490] b. PreparaçãodeN-[(1S, 2S) -2- (4- clorofenil)ciclobutil]acetamida
[00491] (R)-1-[(S)-2-(Di-tert.-butilfosfino)ferrocenil]- etil-di-2-metilfenilfosfina (0,0124 mmol, 0,00730 g) e trifluorometanossulfonato de bis(1,5-ciclo-octadieno) ródio(I) (0,0113 mmol, 0,00529 g) foram pesados e transferidos para um frasco em uma atmosfera inerte. Foi introduzido metanol (5 mL) em um balão de fundo redondo de 25 mL e foi desgaseificado por enxaguamento do balão várias vezes com ciclos de vácuo/argônio. Adicionaram-se catalisador e ligante, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera argônio até tudo estar dissolvido (15-20 minutos). Em um autoclave de 100 mL previamente tornado inerte com argônio foi introduzida N- [2-(4-clorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (2,26 mmol, 0,500 g). A solução de catalisador/ligante foi então introduzida no autoclave. O autoclave foi fechado de modo estanque e submetido a pressão de hidrogênio (50 bar) a 50 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada em Celite e uma pequena camada de sílica e foi concentrada, dando origem a um óleo pegajoso âmbar que cristalizou ao longo do tempo. Este era o produto desejado, cujo ee foi determinado com HPLC quiral (método V), ee = 86 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 4,20 min (enantiômero minoritário eluindo aos 3,72 min). 1H-RMN (CDCl3): 7,35 (2 H, d), 7,16 (2 H, d), 5,04 (1 H, s l), 4,79 (1 H, quin), 3,86 (1 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,32 - 2,14 (2 H, m), 2,00 (1 H, m), 1,75 (3 H, s)
c . Preparaçãodecloridratode(1S, 2S) -2- (4- clorofenil)ciclobutanamina
[00492] N-[(1S,2S)-2-(4-clorofenil)ciclobutil]acetamida (0,867 mmol, 0,194 g, ee = 66 %) foi introduzido em um balão de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em metanol (5 mL). Adicionou-se gota a gota ácido clorídrico 36 % (43,4 mmol, 5,16 g, 4,34 mL). A mistura reacional foi agitada no refluxo por uma noite (16 horas). Metanol e ácido clorídrico foram evaporados, dando origem a um sólido escuro. Adicionou-se algum tolueno e o sistema foi evaporado para remover a água remanescente por destilação. O sólido foi triturado em éter de dietila, foi filtrado e seco em uma bomba de alto vácuo, dando origem a um pó cinzento. Este sólido foi analisado via HPLC quiral (método W), que exibiu um ee = 64 % favorecendo o enantiômero desejado, eluindo aos 4,00 min (enantiômero minoritário eluindo aos 4,56 min). 1H-RMN (DMSO d6): 8,04 (3H, s l) 7,45 — 7,24 (4H, m), 3,92 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,38 (1H, m), 2,23 (1H, m), 1,96 (1H, m).
d. Preparaçãode(1R,4S) -N- [ (1S,2S) - 2- (4- clorofenil)ciclobutil]-1,7,7-trimetil-2-oxo-3- oxabiciclo[2.2.1]heptano-4-carboxamida
[00493] Cloridrato de (1S,2S)-2-(4- clorofenil)ciclobutanamina (1,83 mmol, 0,400 g, ee = 64 %) foi introduzido em um balão de fundo redondo de 25 mL e dissolvido em diclorometano (15 mL).
[00494] Subsequentemente adicionaram-se água (5 mL) e bicarbonato de sódio (5,50 mmol, 0,462 g, 0,312 mL), então a mistura reacional foi esfriada para 0 °C. Adicionou-se gota a gota cloreto de ácido (1S)-(-)-canfânico (2,02 mmol, 0,437 g) na forma de uma solução em diclorometano (5 mL).
[00495] O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A fase orgânica foi separada da aquosa, foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, dando origem a um sólido amarelo claro que foi purificado por cromatografia em sílica gel. O diastereoisômero maioritário foi isolado puro e foi cristalizado a partir de AcOEt/ciclohexano. M.P: 148-149°C
[00496] A estereoquímica deste composto foi confirmada por cristalografia de raios X nas condições apresentadas embaixo e na Tabela 57. Os comprimentos e ângulos de ligação para o Exemplo P17 são apresentados na Tabela 58 e a estrutura cristalina de raios X é apresentada nas Figuras 1 e 2.
Qualidade da amostra e recolha de dados
[00497] O Exemplo P17 foi cristalizado a partir de acetato de etila/ciclohexano. A amostra consistiu de prismas rômbicos incolores secos com comprimento até vários mm. Um bloco de aproximadamente 0,3x0,3x0,3 mm3 foi separado de um maior e montado em óleo NVH para recolha de dados. Os dados de difração foram recolhidos a 100 K para uma resolução de 0,9 Â. A qualidade dos dados de raios X foi excelente, com um valor Rmerge de 1,8 % (ver Apêndice A). A solução e refinamento da estrutura foram diretos, resultando em um modelo com índices de qualidade muito bons (R1=3,5 %).
Estrutura
[00498] Os cristais do Exemplo P17 pertenciam ao grupo espacial não centrossimétrico P212121 com uma molécula por unidade assimétrica (Fig.1, ver Fig. 2 quanto ao esquema de numeração). Os cristais eram enantiomericamente puros, como esperado. Todos os átomos estavam cristalograficamente bem definidos, sem sinais de desordem ou movimento anisotrópico. Por motivos técnicos, o esquema de numeração usado nestas estruturas não corresponde à nomenclatura sistemática.
Estereoquímica
[00499] Foi possível determinar a configuração absoluta do Exemplo P17 com um grau elevado de precisão (parâmetro Flack 0,00 +/- 0,02). A estrutura absoluta do Exemplo P17 é apresentada embaixo. O nome sistemático do composto é (1R,4S)-N-[(1S,2S)-2-(4-clorofenil)ciclobutil]-1,7,7- trimetil-2-oxo-3-oxabiciclo[2.2.1]heptano-4-carboxamida.
Figure img0158
Tabela 57: Estatística da recolha e refinamento de dados de raios X para o Exemplo P17
Figure img0159
Tabela 58: Comprimentos e ângulos de ligação para o Exemplo P17 Átomos Distância (Â) Átomos Ângulo de ligação (°) Cl(1) - C(2) 1,742(3) Cl(1) - C(2) - C(3) 119,5(2) C(2) - C(3) 1,379(4) Cl(1) - C(2) - C(7) 119,6(2) C(2) - C(7) 1,375(4) C(3) - C(2) - C(7) 120,9(2) C(3) - C(4) 1,384(4) C(2) - C(3) - C(4) 119,0(3) C(4) - C(5) 1,385(3) C(3) - C(4) - C(5) 121,6(3) C(5) - C(6) 1,398(3) C(4) - C(5) - C(6) 117,9(2) C(5) - C(8) 1,494(3) C(4) - C(5) - C(8) 119,3(2) C(6) - C(7) 1,381(4) C(6) - C(5) - C(8) 122,8(2) C(8) - C(9) 1,570(3) C(5) - C(6) - C(7) 121,0(2) C(8) - C(25) 1,550(3) C(2) - C(7) - C(6) 119,6(3) C(9) - N(10) 1,443(3) C(5) - C(8) - C(9) 114,53(17) C(9) - C(24) 1,530(3) C(5) - C(8) - C(25) 118,7(2) N(10) - C(11) 1,337(3) C(9) - C(8) - C(25) 86,82(17) C(11) - O(12) 1,228(3) C(8) - C(9) - N(10) 120,16(18) C(11) - C(13) 1,510(3) C(8) - C(9) - C(24) 89,93(17) C(13) - O(14) 1,469(3) N(10) - C(9) - C(24) C(13) - C(18) 1,548(3) 116,96(19) C(13) - C(22) 1,522(3) C(9) - N(10) - C(11) O(14) - C(15) 1,373(3) 120,51(19) C(15) - O(16) 1,201(3) N(10) - C(11) - O(12) 123,1(2) C(15) - C(17) 1,517(3) N(10) - C(11) - C(13) C(17) - C(18) 1,560(3) 117,75(19) C(17) - C(21) 1,555(3) O(12) - C(11) - C(13) C(17) - C(23) 1,509(3) 118,99(19) C(18) - C(19) 1,528(3) C(11) - C(13) - O(14) C(18) - C(20) 1,527(3) 110,39(17) C(21) - C(22) 1,552(3) C(11) - C(13) - C(18) C(24) - C(25) 1,545(3) 114,37(18) O(14) - C(13) - C(18) 102,03(16) C(11) - C(13) - C(22) 118,14(18) O(14) - C(13) - C(22) 105,69(17) C(18) - C(13) - C(22) 104,69(17) C(13) - O(14) - C(15) 106,31(16) O(14) - C(15) - O(16) 121,8(2) O(14) - C(15) - C(17) 106,98(19) O(16) - C(15) - C(17) 131,2(2) C(15) - C(17) - C(18) 99,02(17) C(15) - C(17) - C(21) 102,86(18) C(18) - C(17) - C(21) 102,15(18) C(15) - C(17) - C(23) 114,7(2) C(18) - C(17) - C(23) 119,54(19) C(21) - C(17) - C(23) 115,89(19) C(13) - C(18) - C(17) 91,66(16) C(13) - C(18) - C(19) 112,95(17) C(17) - C(18) - C(19) 114,02(19) C(13) - C(18) - C(20) 114,35(19) C(17) - C(18) - C(20) 113,83(18) C(19) - C(18) - C(20) 109,26(19) C(17) - C(21) - C(22) 104,28(18) C(13) - C(22) - C(21) 101,11(18) C(9) - C(24) - C(25) 88,40(18) C(8) - C(25) - C(24) 90,15(17) Exemplo P18: N-[(1,2 cis)-2-(2,3-difluorofenil)ciclobutil]- 2 -(trifluorometil)benzamida (racêmico)
Figure img0160
Etapa a. Preparação de N-(1-cianociclobutil)-2- (trifluorometil)benzamida
[00500] Cloridrato de 1-cianociclobutanamina (1 g, 7,54 mmol) foi suspenso em água (10 mL). Adicionou-se com agitação carbonato de sódio (1,60 g, 15,1 mmol) seguido de cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (1,57 g, 7,54 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma hora e então foi sacudida entre acetato de etila e HCl 2 M, depois foi lavada com carbonato de sódio 2 M, e então com salmoura saturada. A camada orgânica resultante foi seca em MgSO4 e concentrada. O sólido resultante foi triturado com éter de dietila frio, dando origem a N-(1-cianociclobutil)-2- (trifluorometil)benzamida pura. Ponto de fusão: 148-154°C.
[00501] 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,15 (s l, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H) ppm
Etapa b. PreparaçãodeN- (ciclobuten-1-il) -2- (trifluorometil)benzamida
[00502] N-(1-cianociclobutil)-2-(trifluorometil)benzamida (268 mg, 1 mmol) foi dissolvido em THF seco (1 mL) em um balão seco sob argônio. Então adicionou-se tert-butóxido de sódio (2 M em THF; 0,75 mL, 0,5 mmol) e o sistema foi agitado à temperatura ambiente por quatro dias. A reação foi diluída com TBME e então interrompida com solução 1 M de NaHCO3, seguido de uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica resultante foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada, dando origem ao material bruto (245 mg), que foi cromatografado em sílica, obtendo-se N-(ciclobuten-1- il)-2-(trifluorometil)benzamida puro. Ponto de fusão: 129133°C. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (s l, 1H), 5,6 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) ppm
Etapa c. Preparação de N-(2-iodociclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida
[00503] N-(ciclobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida (15 mg, 0,0622 mmol) foi dissolvido em diclorometano (0,200 mL). Adicionou-se trietilamina (0,0105 mL, 0,0746 mmol, 7,63 mg). Sob agitação adicionou-se N-iodossuccinimida (14,4 mg, 0,0622 mmol). Dissolveu-se rapidamente. TLC (50 % EtOAc/ciclohexano) após 10 minutos à TA mostrou que a reação havia sido completada. A mistura reacional foi sacudida entre TBME e NaHCO3 1 M, foi seca em MgSO4, e evaporada. Cromatografia em sílica com um gradiente de 0 até 50 % EtOAc / ciclohexano originou N-(2-iodociclobuten- 1-il)-2-(trifluorometil)benzamida puro. 1H-RMN (CDCl3) 2,78 (2H, t); 3,42 (2H, t); 7,20 (s l, NH); 7,61 (3H, m); 7,73 (1H, s).
Etapa d. Preparação de N-(2-bromociclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida
[00504] N-(ciclobuten-1-il)-2-(trifluorometil)benzamida (3,86 g, 16 mmol) foi agitada em diclorometano (cerca de 30 mL) a cerca de 10 °C. Adicionou-se Na2CO3 (2 M aq., cerca de 20 mL) e adicionou-se base de Hünigs (2,09 g, 16 mmol, 2,82 mL), seguido de N-bromossuccinimida (2,85 g). A fase orgânica foi então seca com MgSO4, e evaporada, dando origem ao produto bruto, que foi cromatografado em sílica (120 g) com um gradiente de 0 até 50 % de EtOAc em ciclohexano, dando origem a N-(2-bromociclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida. P.f 112-113-5 °C. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ7,74 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,28 (s l, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,78 (t, 2H) ppm
Etapa e. N-[2-(2,3-difluorofenil)ciclobuten-1-il] -2- (trifluorometil)benzamida
[00505] A uma solução de N-(2-bromociclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida (50 mg, 150 μmol) em THF (2,25 mL) adicionaram-se sucessivamente ácido 2,3-difluoro- fenilborônico (300 μmol), uma solução de fosfato de potássio (65,6 mg) em água (0,75 mL) e cloro(2- diciclohexilfosfino-2 ‘,4 ‘,6 ‘-triisopropil-1,1‘-bifenil) [2- (2‘-amino-1,1‘-bifenil)]paládio(II) (12 mg; 15 μmol). A mistura reacional foi enxaguada com argônio e foi agitada a 110 °C por 30 minutos em um forno de micro-ondas. Então o THF foi evaporado. A mistura bruta foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3x10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto foi purificado via cromatografia em coluna usando ciclohexano e AcOEt como eluentes. O produto desejado foi isolado na forma de cristais brancos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,12 (br. d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68-7,59 (m, 3H), 7,09-6,96 (m, 2H), 6,92 (t, 1H), 3,28 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
Etapa f. N-[(1,2 cis)-2-(2,3-difluorofenil)ciclobutil]-2- (trifluorometil)benzamida (racêmico)
[00506] A uma solução de N-[2-(2,3- difluorofenil)ciclobuten-1-il]-2-(trifluorometil)benzamida (33 mg, 0,0915 mmol) em metanol (2 mL) adicionou-se tetrafluoroborato de (1,1'-bis(di-i- propilfosfino)ferroceno(1,5'-ciclo-octadieno)ródio (I) (4 mg, 5,5 μmol) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi colocada em um autoclave de aço inoxidável e foi hidrogenada a 50 bar e temperatura ambiente por 22 horas. A mistura bruta foi concentrada e purificada via cromatografia em coluna usando ciclohexano e AcOEt como eluentes. O produto desejado foi isolado na forma de cristais brancos. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz):7,61 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 5,55 (br. d, 1H), 5,07 (quintet, 1H), 4,24 (q, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 1H).
[00507] Este método foi usado para preparar o Composto N°. 60-247 e 60-248. Exemplo P19:Preparação de N-(ciclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida
Figure img0161
Etapa a. Preparação de 1-isociano-1-(4-metilfenil)sulfonil- ciclobutano
[00508] Hidreto de sódio (3,1 g, 57 % em óleo, 74 mmol) foi lavado com hexano sob argônio. Adicionou-se uma mistura de DMSO e éter de dietila (3:1, 50 mL). Este sistema foi bem agitado e adicionou-se gota a gota uma solução de 1,3- dibromopropano (3,1 mL, 6,1 g, 31 mmol) e 1- (isocianometilsulfonil)-4-metil-benzeno (5,0 g, 26 mmol) em uma mistura de DMSO e éter de dietila (3:1, 30 mL), causando uma exotermia para 43 °C. A adição demorou cerca de 30 minutos. Após uma hora de agitação surgiu um precipitado de NaBr, e a temperatura caiu para a temperatura ambiente. Adicionou-se lentamente água (60 mL), e a mistura bruta foi extraída com éter de dietila, que então foi seca em Na2SO4 e evaporada, dando origem ao material bruto. Este foi agitado com éter, esfriado em um banho de gelo, e os cristais foram removidos por filtração, dando origem a 1-isociano-1-(4-metilfenil)sulfonil- ciclobutano na forma de cristais de cor clara. P.f 94-97 °C.
Etapa b. PreparaçãodeN- (1- (4- metilfenil)sulfonilciclobutil)formamida
[00509] Adicionou-se ácido clorídrico (19 mL, 2 M, 36 mmol) a uma solução de 1-(1-isocianociclobutil)sulfonil-4- metil-benzeno (8,5 g, 36 mmol) em THF (50 mL) a 0-5 °C, que foi esfriada em um banho de água gelada. Depois de TLC em EtOAc 50 % em hexano ter mostrado que a reação havia sido completada, adicionou-se NaHCO3 (1 M) para tornar a mistura ligeiramente básica. A mistura foi extraída com TBME, foi seca em Na2SO4, e evaporada, dando origem ao produto bruto, que foi agitado em éter e deixado no refrigerador a cerca de 0 até 5 °C. O sólido resultante foi removido por filtração, dando origem a N-(1-(4-metilfenil)-sulfonil- ciclobutil)formamida na forma de cristais beges. P.f 83-88 °C.
Etapa c. Preparação de N-(ciclobuten-1-il)formamida
[00510] Uma solução de N-[1-(p- tolilsulfonil)ciclobutil]formamida (500 mg, 1,97 mmol) em THF (3 mL) foi esfriada para 0 °C sob argônio. Adicionou-se lentamente uma solução de butóxido de sódio em THF (2,96 mL, 2 M, 5,92 mmol, 3 equiv.). Após 30 minutos a 0 °C, a mistura foi extraída entre éter de dietila e NaHCO3 (aq). A fase de éter foi evaporada, dando origem a N-(ciclobuten-1- il)formamida na forma de um óleo. 1H-RMN exibiu um mistura de rotâmeros. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ8,33 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,38 (m, 2H).
Etapa d. Preparação de N-(ciclobuten-1-il)-N-formil-2- (trifluorometil)benzamida
[00511] Uma solução de N-(ciclobuten-1-il)formamida (190 mg, 1,956 mmol) em éter e THF, na forma de uma solução obtida como acima antes de evaporação, foi esfriada para 0 °C. Adicionaram-se trietilamina (300 mg, 2,935 mmol) e DMAP (23,9 mg, 0,1956 mmol) e então adicionou-se gota a gota cloreto de 2-(trifluorometil)benzoíla (449 mg, 2,152 mmol). Ocorreu uma exotermia para 7 °C e um precipitado saiu da solução. O banho frio foi removido e a mistura foi agitada por 2 horas, então foi sacudida entre EtOAc e NaHCO3 (aq.), lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e evaporada, dando origem a N-(ciclobuten-1-il)-N-formil-2- (trifluorometil)benzamida na forma de um produto bruto. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,38 (t, 2H)
Etapa e. PreparaçãodeN- (ciclobuten-1-il) -2- (trifluorometil)benzamida
[00512] N-(ciclobuten-1-il)-N-formil-2- (trifluorometil)benzamida (63 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) e esfriado para 0 °C. Adicionou-se NaOH (2 M, 1,2 equiv.) e o sistema foi agitado por 30 min a 0 °C, então foi sacudido entre EtOAc e água, seco em Na2SO4, e evaporado, dando origem a N-(ciclobuten-1-il)-2- (trifluorometil)benzamida bruto. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (s l, 1H), 5,6 (s, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) ppm Exemplo P2 0:Preparação de N-(2-iodociclobuten-1- il)formamida
Figure img0162
[00513] Uma solução de N-(ciclobuten-1-il)formamida (82 mg, 0,8443 mmol) em éter e THF preparada como descrito acima no exemplo P3 foi esfriada para 0 °C. Adicionou-se uma solução de K2CO3 (0,844 mL, 1,689 mmol, 2 M, aq.) e adicionou-se base de Hünig (109 mg, 0,8443 mmol). Sob agitação adicionou-se iodo (214 mg, 0,8443 mmol). Após efetuar um exame de TLC com 50 % EtOAc / ciclohexano, a mistura foi sacudida entre EtOAc e água, foi lavada com NaS2O3 (aq.), então HCl (aq), então NaHCO3 (aq), então salmoura. Foi seca em Na2SO4, e evaporada, dando origem a produto bruto, que foi cromatografado em sílica com EtOAc / ciclohexano, dando origem a N-(2-iodociclobuten-1- il)formamida. 1H RMN (CDCl3, 400MHz, mistura de dois rotâmeros) δ 8,43 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,74 (m, 2H). Exemplo P21: Preparação N-(ciclobuten-1-il)-4-metoxi- benzamida
Figure img0163
Etapa a. Preparação de N-(1-cianociclobutil)-4-metoxi- benzamida
[00514] Cloreto de 1-cianociclobutanamina (200 mg, 1,5084 mmol) foi dissolvido em THF, a solução foi então esfriada para 0 °C. Depois adicionou-se trietilamina (305 mg, 3,0168 mmol) e foi agitada por 15 min. Então adicionou-se cloreto de 4-metoxibenzoíla (257 mg, 1,5084 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente. Passadas 17 horas, a mistura é uma suspensão. Foi sacudida entre EtOAc e água, lavada com NaHCO3 (1 M, aq) e salmoura, foi seca em MgSO4 e evaporada, dando origem a 255 mg de produto bruto, que foi cromatografado em sílica com EtOAc / ciclohexano, obtendo-se N-(1-cianociclobutil)-4-metoxi- benzamida na forma de um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 2H), 6,95 (d, J=10Hz, 2H), 6,38 (s l, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,15 (m, 1H)
Etapa b. Preparação de N-(ciclobuten-1-il)-4-metoxi- benzamida
[00515] Adicionou-se uma solução de tert-butóxido de sódio em THF (0,938 mL, 2 M, 1,876 mmol) a uma solução de N-(1-cianociclobutil)-4-metoxi-benzamida (144 mg, 0,6253 mmol) em THF (3 mL). Após 24 horas à TA, a mistura foi sacudida entre TBME e NaHCO3 (1 M, aq.), foi seca em MgSO4 e o solvente foi evaporado, dando origem a produto bruto, que foi cromatografado em sílica, obtendo-se N-(ciclobuten- 1-il)-4-metoxi-benzamida na forma de um sólido branco. P.f 79-85°C 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 7,75 (d, J=10Hz, 2H), 7,5 (s l, 1H), 6,95 (d, J=10Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H).
[00516] Exemplo P22: Preparação de N-(ciclobuten-1- il)acetamida
Figure img0164
Etapa a. Preparação de N-(1-cianociclobutil)acetamida
[00517] Preparado de acordo com o exemplo P21 etapa a, dando origem a N-(1-cianociclobutil)acetamida na forma de um sólido castanho. Ponto de fusão: 70-72°C. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 5,85 (s l, 1H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H) , 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (s, 3H)
[00518] Etapa b. Preparação de N- (ciclobuten-1- il)acetamida
[00519] Preparado de acordo com o exemplo P21 etapa b, dando origem a N-(ciclobuten-1-il)acetamida na forma de um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ 6,98 (s l, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,01 (s 3H) Exemplo P23: Preparação de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1- il]-2 -(trifluorometil)benzamida:
Figure img0165
Etapa a. Preparação de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1-il]- 2-(trifluorometil)benzamida
[00520] Uma solução de N-[(1,2 cis)-2-(4-clorofenil)-1- ciano-ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmica (8 mg, 0,021 mmol) em THF foi tratada com uma solução de tert- butóxido de sódio (2 M em THF; 0,211 mL, 0,422 mmol), e aquecida para 40 °C. Após 23 horas a 40 °C, a mistura reacional foi sacudida entre TBME e NaHCO3 1 M (aq), foi lavada com salmoura, seca em MgSO4 e concentrada, dando origem a N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1-il]-2- (trifluorometil)benzamida, cujos sinais de RMN são idênticos aos descritos no exemplo P4.
Etapa a’. Preparação de N-[2-(4-clorofenil)ciclobuten-1- il]-2 -(trifluorometil)benzamida
[00521] A partir de N-[(1,2 trans)-2-(4-clorofenil)-1- ciano-ciclobutil]-2-(trifluorometil)benzamida racêmico, N- [2-(4-clorofenil)ciclobuten-1-il]-2- (trifluorometil)benzamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima para a etapa a. Exemplo P24 :Preparação de N-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida
Figure img0166
Etapa a. Preparação de (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico e (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico
[00522] Uma solução de 2-(2,4-difluorofenil)ciclobutanona (1,2 g, 6,59 mmol) em metanol (20 mL) foi tratada, com agitação sob argônio, com acetato de amônio (762 mg, 9,88 mmol), então ácido acético (1,19 g, 19,76 mmol), então cianeto de sódio (484 mg, 9,88 mmol), causando uma exotermia para 28 °C. Após agitação por uma noite a 60 °C, a mistura foi sacudida entre TBME e NaHCO3 1 M (aq), então salmoura, então foi seca com Na2SO4, e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,3 g da mistura bruta de produtos na forma de um óleo escuro, que foi cromatografado em sílica com EtOAc/ciclohexano, obtendo-se (1,2 cis)-1- amino-2-(2,4-difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico e (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico na forma de óleos.
[00523] (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (s l, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 4,12 (t, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,26 (m, 1H)
[00524] (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,09 (s l, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,73 (t, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
Etapa b. Preparação de N-[(1,2 cis)-1-ciano-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]acetamida racêmico
[00525] Uma solução de (1,2 cis)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico (60 mg, 0,288 mmol) em 0,5 mL de EtOAc foi agitada com K2CO3 (79,7 mg, 0,576 mmol) e adicionou-se anidrido acético (58,8 mg, 0,576 mmol). A mistura foi agitada por 3 dias à temperatura ambiente, então foi sacudida entre MTBE e água, seca e evaporada, dando origem a N-[(1,2 cis)-1-ciano-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]acetamida racêmico na forma de um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,88 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 5,26 (s l, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
Etapa c. Preparação de N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten- 1-il]acetamida
[00526] Uma solução de N-[(1,2 cis)-1-ciano-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutil]acetamida racêmico (42 mg, 0,168 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com uma solução de butóxido de sódio (2 M em THF; 0,282 mL, 0,503 mmol) e a mistura foi aquecida por uma noite a 60 °C. A mistura foi então sacudida entre MTBE e salmoura, foi seca em Na2SO4, e o solvente foi evaporado, dando origem a N-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida na forma de cristais beges. P.f. 137-140 °C; sinais de RMN idênticos aos descritos no exemplo P7, etapa d2.
Etapa b’. Preparação de (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico
[00527] A partir de (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico, (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4-difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa b. P.f 170-173°C 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,03 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 6,18 (s l, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,33 (m, 1H).
Etapa c’. Preparação de N-[2-(2,4-difluorofenil)ciclobuten- 1-il]acetamida
[00528] A partir de (1,2 trans)-1-amino-2-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonitrila racêmico, N-[2-(2,4- difluorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa c. Os sinais de RMN foram idênticos aos descritos no exemplo P7, etapa d2.
Tabela 59: Compostos da fórmula (XIIa)
[00529] A Tabela 59 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionado, e RMN selecionados para compostos da fórmula (XIIa) (ou seu sal cloridrato) da presente invenção. CDCl3 foi usado como solvente para medições de RMN, a não ser que indicado de outro modo. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
[00530] Na Tabela 59 e ao longo da descrição, temperaturas são apresentadas em graus Celsius; "RMN" significa espectro de ressonância magnética nuclear; HPLC é cromatografia líquida de alta pressão; MS designa espectro de massa; "%" é percentagem por peso, a menos que concentrações correspondentes sejam indicadas em outras unidades. As seguintes abreviaturas são usadas ao longo desta descrição: p.f ponto de fusão[°C] p.e.= ponto de ebulição. S = singleto l = largo d = dupleto dd = dupleto de dupletos t = tripleto q = Quarteto m = multipleto ppm = partes por milhão
Tabela 60: Compostos da fórmula (II)
[00531] A Tabela 60 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados, e RMN selecionados para compostos da fórmula (II) da presente invenção. CDCl3 foi usado como solvente para medições de RMN, a não ser que indicado de outro modo. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
Tabela 61: Compostos da fórmula (I)
[00532] A Tabela 61 mostra pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados para compostos da fórmula (I) da presente invenção. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos.
[00533] TR refere-se ao tempo de retenção do método de HPLC-MS e TR’ refere-se ao tempo de retenção do enantiômero desejado no método de HPLC quiral.
[00534] Todos os compostos da Tabela 61 foram obtidos através da redução enantiosseletiva de um intermediário enamida como descrito nos protocolos dos exemplos anteriores excetuando os compostos 100, 101, 102, 155, 156, 175 e 176, que foram obtidos através da resolução de racematos via HPLC preparativa quiral.
Tabela 62: Compostos da fórmula (XXXIII)
[00535] A Tabela 62 mostra dados de pontos de fusão selecionados, HPLC-MS selecionados, e RMN selecionados para compostos da fórmula (XXXIII) da presente invenção. Não são feitas tentativas de listar todos os dados caracterizadores em todos os casos. RMN 59,27 δ (in ppm, 400 MHz, CDCl3): 7,59 (1H, d); 7,35 (2H, m); 7,12 (1H, m); 3,98 (2H, m); 2,39 (2H, m), 2,20 (1H, m); 1,68 (1H, m); 1,42 (2H, s l) RMN 60,13: δ (in ppm, 400 MHz, CDCl3): 2,11 (IH, m); 2,30 (2H, m); 2,61 (IH, m); 4,15 (IH, m); 5,02 (IH, m); 5,53 (1H, d l); 4,10 (1H, d); 7,10 (IH, m); 7,17 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,47 (2H, m); 7,61 (IH, d). RMN 60,234: δ (in ppm, 400 MHz, CDCl3): 4,51 (1H, dd); 5,18 (1H, dd); 5,50 (1H, ddd); 5,69 (1H, d l); 6,08 (1H, d); 6,90 (1H, d); 7,35 - 7,77 (7H, m). Tabela 59
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Métodos analíticos Método A
[00536] Espectrômetro de Massa ACQUITY SQD da Waters (Espectrômetro de massa de quadripolo simples)
[00537] Método de ionização: Eletropulverização
[00538] Polaridade: íons positivos
[00539] Capilar (kV) 3,00, Cone (V) 20,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 400, Fluxo de Gás no Cone (L/Hr) 60, Fluxo do Gás de Dessolvatação (L/Hr) 700
[00540] Gama de massas: 100 a 800 Da
[00541] Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400
[00542] Método UPLC ACQUITY da Water s com as seguintes condições
[00543] de gradiente de HPLC (Solvente A: Água/Metanol 9: 1, ácido fórmico a 0,1 % e Solvente B: Acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%)
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[00544] Tipo de coluna: UPLC ACQUITY HSS T3 da Waters; Comprimento da coluna: 30 mm; Diâmetro interno da coluna: 2,1 mm; Tamanho das Partículas: 1,8 mícrons; Temperatura: 60 °C.
Método B
[00545] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Waters (Espectrômetro de massa de quadripolo simples SQD ou ZQ) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extractor: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150 °C, Temperatura de Dessolvatação: 350 °C, Fluxo do Gás no Cone: 0 L/Hora, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de díodos. Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de díodos. Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 μm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH 5 % + HCOOH 0,05 %, B= Acetonitrila + HCOOH 0,05 %: gradiente: gradiente: 0 minutos 0 % de B, 100 % de A; 1,21,5 minutos 100 % de B; Fluxo (mL/minuto) 0,85
Método C (quiral)
[00546] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00547] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 240 nm, solvente: Heptano: EtOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método D (quiral)
[00548] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00549] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 277 nm, solvente: Heptano: EtOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método E (quiral)
[00550] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00551] Coluna: Chiralpak IE, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 220 nm, solvente: Heptano: iPrOH 70:30 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método F (quiral)
[00552] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00553] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: EtOH:Et2NH 70:30:0,1 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método G
[00554] Os espectros foram registrados em um Espectrômetro de Massa da Waters (Espectrômetro de massa de quadripolo simples SQD ou ZQ) equipado com uma fonte de eletropulverização (Polaridade: íons positivos ou negativos, Capilar: 3,00 kV, Gama do cone: 30-60 V, Extractor: 2,00 V, Temperatura da Fonte: 150 °C, Temperatura de Dessolvatação: 350 °C, Fluxo do Gás no Cone: 0 L/Hora, Fluxo de Gás de Dessolvatação: 650 L/Hora, Gama de massas: 100 até 900 Da) e um UPLC Acquity da Waters: Bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de díodos. Desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento da coluna aquecido e detetor de arranjo de díodos. Coluna: UPLC HSS T3 da Waters, 1,8 μm, 30 x 2,1 mm, Temp: 60 °C; Intervalo de comprimentos de onda do DAD (nm): 210 até 500, Gradiente de Solventes: A = água + MeOH 5 % + HCOOH 0,05 %, B= Acetonitrila + HCOOH 0,05 %: gradiente: gradiente: 0 min a 0% de B, 100% de A; 2,7-3,0 min a 100% de B; Fluxo (mL/min) 0,85
Método H (quiral)
[00555] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00556] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: EtOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método I (quiral)
[00557] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00558] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: iPrOH 90:10 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método J (quiral)
[00559] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00560] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 250 nm, solvente: Heptano: iPrOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método K (quiral)
[00561] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00562] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 270 nm, solvente: Heptano: iPrOH 90:10 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método L (quiral)
[00563] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00564] Coluna: Chiralpak IA, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: iPrOH 90:10 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método M (quiral)
[00565] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00566] Coluna: Chiralpak ID, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 265 nm, solvente: TBME: EtOH 99:01 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método N (quiral)
[00567] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00568] Coluna: Chiralpak IA, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 270 nm, solvente: TBME: EtOH 99,5:0,5 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método O (quiral)
[00569] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00570] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: iPrOH 95:05 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método P (quiral)
[00571] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00572] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: AcOEt 70:30 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método Q (quiral)
[00573] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00574] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: AcOEt 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método R
[00575] Espectrômetro de Massa ZQ2000 da Waters (Espectrômetro de massa de quadrupolo simples)
[00576] Método de ionização: Eletropulverização
[00577] Polaridade: íons positivos
[00578] Capilar (kV) 3,5, Cone (V) 60,00, Extrator (V) 3,00, Temperatura da Fonte (°C) 150, Temperatura de Dessolvatação (°C) 350, Fluxo de Gás no Cone (L/Hr) 50, Fluxo do Gás de Dessolvatação (L/Hr) 800
[00579] Gama de massas: 140 a 800 Da
[00580] Gama de Comprimentos de onda do DAD (nm): 210 a 400
[00581] Método UPLC ACQUITY da Waters com as seguintes condições de gradiente de HPLC
[00582] (Solvente A: Água/Metanol 9:1, ácido fórmico a 0,1 % e Solvente B: Acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%)
Figure img0243
Tipo de coluna: UPLC ACQUITY HSS T3 da Waters; Comprimento da coluna: 30 mm; Diâmetro interno da coluna: 2,1 mm; Tamanho das Partículas: 1,8 mícrons; Temperatura: 60 °C.
Método S (quiral)
[00583] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00584] Coluna: Chiralpak ID, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 260 nm, solvente: Heptano: AcOEt 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método T (quiral)
[00585] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00586] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 270 nm, solvente: Heptano: EtOH 80:20 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método U (quiral)
[00587] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00588] Coluna: Chiralpak IC, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 265 nm, solvente: Heptano: AcOEt 90:10 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método V (quiral)
[00589] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00590] Coluna: Chiralpak ID, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 225 nm, solvente: Heptano: iPrOH 90:10 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método W (quiral)
[00591] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00592] Coluna: Chiralpak ID, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 270 nm, solvente: Heptano: EtOH: Et2NH 95:5:0,1 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método X (quiral)
[00593] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00594] Coluna: Chiralpak IA, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 230 nm, solvente: TBME: EtOH 98:2 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método Y (quiral)
[00595] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00596] Coluna: Chiralpak IA, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 227 nm, solvente: EtOH.MeOH 50:50 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método Z (quiral)
[00597] Waters UPLC - HClass da Waters: desgaseificador de solvente, bomba quaternária e detector de PDA
[00598] Coluna: Chiralpak IA, comprimento (mm) 100, diâmetro interno (mm) 4,6, tamanho das partículas (μ) 3, comprimento de onda (nm): 265 nm, solvente: Heptano: iPrOH: Et2NH 95:5:0,1 isocrático, volume de injeção 2 μL, fluxo (mL/min) 1,0
Método AA (quiral GC)
[00599] GC quiral foi conduzida em um Thermo Focus GC Ultra, com uma coluna da Astec, Coluna Capilar de sílica fundida Chiraldex BDM: 30 m, diâm: 0,25 mm, 0,25 μm, fluxo de H2 1, mL/min, temp injetor: 220 °C, Detector FID: temp detector: 220 °C, método: começar a 150 °C, manter 5 min 5 °C/min até 200 °C, manter 3 min, tempo total 18 min.
Exemplos biológicos: Meloidogyne spp. (nematódeo das galhas radiculares) Nematicida, atividade de contato, preventivo.
[00600] Papéis de filtro (9 cm x 4,5 cm) com um pequeno bolso foram colocados em bolsas de plástico (12 cm x 6 cm ). Uma semente do cv. Toshka de pepino foi colocada no centro do bolso do papel de filtro de todas as bolsas necessárias para um teste. As sementes de pepino nas bolsas foram tratadas com soluções de teste a 200 ppm por pipetagem da solução diretamente sobre a semente de pepino no bolso do papel de filtro na bolsa. Antes da aplicação, a solução de composto foi preparada a duas vezes a concentração requerida e a suspensão de ovos é preparada com solução de nutrientes FORL com 3000 ovos/0,5 mL. Após aplicação de todos os tratamentos, 3000 ovos (em 0,5 mL de solução nutriente FORL) foram pipetados nas bolsas. As bolsas foram incubadas em uma câmara de umidade durante doze dias e foram regadas regularmente para manter boa umidade do papel de filtro, essencial para o crescimento do sistema radicular do pepino. Após este período, o papel de filtro contendo a plântula de pepino germinada foi removida da bolsa de plástico, para avaliar o número de galhas causadas por Meloidogyne spp. por sistema radicular. A fitotoxicidade foi medida como redução do crescimento da plântula de pepino emergida em comparação ao controle.
[00601] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80 % de galhas em comparação com o controle não tratado: 60.5, 60.6, 60.8, 60.9, 60.10, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.31, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.112, 60.122, 60.123, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.143, 60.144, 60.146, 60.163, 60.165, 60.166, 60.168, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.214, 60.233, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.5, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.41, 61.60, 61.64, 61.66, 61.68, 61.69, 61.76, 61.77, 61.95, 61.99 Heterodera schachtii (nematódeo formador de cistos da beterraba sacarina), Nematicida, atividade de contato
[00602] A taxa de aplicação testada de cada composto era 200 ppm. Todas as soluções foram ajustadas para uma concentração de 400 ppm, respectivamente, sendo subsequentemente diluídas por adição de quantidade equivalente de água contendo nematódeos juvenis. Após preparação das suspensões, 1 ml de cada suspensão e concentração foi transferido para placas de ensaio de 16 poços com um total de três réplicas por tratamento. Cerca de 500 juvenis de Heterodera schachtii foram adicionados em 1 ml de água em cada poço. Nematódeos em água serviram como os controles. As placas foram colocadas em uma caixa escura e mantidas à temperatura ambiente. A paralisia de nematódeos foi determinada após incubação por 24 horas a 25 °C no escuro. Os nematódeos que não apresentaram nenhum movimento eram considerados imóveis.
[00603] Os seguintes compostos mostraram uma imobilização de nematódeos superior a 75 % em comparação com o controle não tratado: 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.10, 60.11, 60.15, 60.16, 60.18, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.31, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.40, 60.42, 60.43, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.58, 60.59, 60.60, 60.61, 60.62, 60.63, 60.64, 60.65, 60.66, 60.67, 60.68, 60.69, 60.70, 60.71, 60.72, 60.73, 60.74, 60.75, 60.78, 60.79, 60.86, 60.88, 60.89, 60.90, 60.93, 60.94, 60.95, 60.96, 60.97, 60.98, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.114, 60.116, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.149, 60.165, 60.166, 60.167, 60.168, 60.169, 60.176, 60.178, 60.179, 60.180, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.186, 60.187, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.199, 60.203, 60.204, 60.219, 60.229, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.241, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.2, 61.3, 61.4, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.11, 61.14, 61.15, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.36, 61.41, 61.46, 61.47, 61.52, 61.53, 61.54, 61.56, 61.58, 61.59, 61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.68, 61.69, 61.70, 61.72, 61.73, 61.74, 61.76, 61.77, 61.79, 61.81, 61.83, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.91, 61.92, 61.93, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.100, 61.101, 61.102, 61.103, 61.104, 61.106, 61.108, 61.109, 61.110, 61.113, 61.114, 61.116, 61.117, 61.118, 61.119, 61.121, 61.122, 61.124, 61.125, 61.126, 61.127, 61.129, 61.131, 61.133, 61.136, 61.137, 61.140, 61.141, 61.143, 61.144, 61.146, 61.151, 61.154, 61.155, 61.156, 61.158, 61.159, 61.162, 61.167, 61.172, 61.173, 61.174, 61.175, 61.176
Meloidogyne spp. (nematódeo das galhas radiculares) Nematicida, atividade de contato, preventivo
[00604] Sementes do cv. Toshka de pepino foram semeadas diretamente em vasos cheios com um substrato arenoso. Seis dias depois, cada um dos vasos foi tratado com 5 mL de uma suspensão WP10 do composto de teste. De seguida, os vasos foram inoculados com 3000 ovos de M. incognita. O ensaio foi coletado catorze dias após aplicação e inoculação do ensaio. A formação de galhas radiculares foi avaliada de acordo com o índice de galhas de Zeck (Zeck W.M. (1971) Ein Bonitierungsschema zur Feldauswertung von Wurzelgallenbefall. Pflanzenschutznachrichten Bayer 24,1: 144-147). A fitotoxicidade foi medida como redução do crescimento da plântula de pepino emergida em comparação ao controle.
[00605] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80 % de galhas em comparação com o controle não tratado: 60.1, 60.2, 60.3, 60.4, 60.5, 60.6, 60.7, 60.9, 60.10, 60.12, 60.13, 60.14, 60.15, 60.16, 60.18, 60.19, 60.20, 60.21, 60.22, 60.23, 60.24, 60.26, 60.27, 60.28, 60.29, 60.30, 60.31, 60.32, 60.33, 60.34, 60.35, 60.37, 60.39, 60.40, 60.41, 60.44, 60.45, 60.46, 60.47, 60.48, 60.49, 60.50, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.103, 60.104, 60.105, 60.106, 60.107, 60.108, 60.109, 60.110, 60.111, 60.112, 60.113, 60.115, 60.116, 60.122, 60.125, 60.126, 60.127, 60.128, 60.129, 60.130, 60.131, 60.132, 60.133, 60.134, 60.135, 60.136, 60.137, 60.138, 60.139, 60.140, 60.142, 60.143, 60.144, 60.146, 60.148, 60.149, 60.151, 60.155, 60.163, 60.165, 60.166, 60.168, 60.171, 60.172, 60.176, 60.177, 60.178, 60.179, 60.180, 60.181, 60.182, 60.183, 60.184, 60.185, 60.187, 60.188, 60.190, 60.191, 60.192, 60.193, 60.194, 60.195, 60.214, 60.233, 60.234, 60.235, 60.236, 60.237, 60.238, 60.239, 60.240, 60.241, 60.242, 60.243, 60.244, 60.245, 60.246, 61.1, 61.5, 61.6, 61.7, 61.8, 61.9, 61.10, 61.14, 61.15, 61.16, 61.17, 61.18, 61.20, 61.21, 61.22, 61.23, 61.24, 61.25, 61.26, 61.32, 61.38, 61.41, 61.44, 61.48, 61.49, 61.53, 61.54, 61.55, 61.58, 61.59, 61.60, 61.62, 61.64, 61.65, 61.66, 61.67, 61.68, 61.69, 61.70, 61.73, 61.74, 61.77, 61.79, 61.81, 61.84, 61.85, 61.86, 61.87, 61.88, 61.89, 61.90, 61.92, 61.95, 61.96, 61.97, 61.98, 61.99, 61.104, 61.106
Meloidogyne spp. (nematódeo das galhas radiculares) Nematicida, atividade de contato, preventive
[00606] Sementes de tomate do cv. Roter Gnom revestidas foram semeadas em uma profundidade de 0,5 a 1 cm em vasos de 45 mL cheios com solo de campo. Posteriormente, os vasos foram infestados com nematódeos por pipetagem de 2000 ovos de Meloidogyne spp. numa suspensão de 2 mL em cima da semente. O buraco da semente foi subsequentemente preenchido com solo. A avaliação de fitotoxicidade (em %) e formação de galhas radiculares ocorreu 28 dias após a inoculação. As raízes foram lavadas para ficarem livres de resíduos de solo e o índice de galhas foi avaliado de acordo com Zeck 1971 em uma escala de 0 a 7.
[00607] Taxa de tratamento de sementes: 1 mg de IA/semente
[00608] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80 % de galhas em comparação com o controle não tratado: 60.6, 60.7, 60.8, 60.9, 60.48, 60.49, 60.51, 60.56, 60.107, 60.108, 60.126, 60.129, 60.134, 60.214, 60.236, 60.241, 60.245, 61.1, 61.3, 61.5, 61.7, 61.10
Pratilenchus zeae (Nematódeo formador de lesões em milho) Nematicida, atividade de contato, preventivo
[00609] Sementes de milho revestidas do cv. LG4620 foram semeadas à profundidade de 1 cm em vasos de 45 mL com solo (7:3 p/p -uma mistura de 70 % de solo de campo e 30 % de Areia de quartzo). Dois dias após a semeadura, os vasos foram infestados com 1500 nematódeos (todos os estágios) de Pratilenchus zeae em uma suspensão de 2 mL em dois buracos à esquerda e à direita do buraco das sementes. A avaliação de fitotoxicidade (em %) e número de nematódeos no sistema radicular ocorreram 7 dias após a inoculação. A parte superior da planta foi cortada e as raízes foram lavadas para ficarem livres de resíduos de solo. Os nematódeos dentro das raízes foram corados com solução de corante de fucsina ácida. Os nematódeos dentro das raízes foram quantificados sob microscópio de dissecção em 40x.
[00610] Taxa de tratamento de sementes: 1 mg de IA/semente
[00611] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80% da população de nematódeos em comparação com o controle não tratado: 60. 9, 60.38, 60.46, 60.49, 60.52, 60.214, 60.236, 61.1, 61.10
Heterodera schachtii (nematódeo formador de cistos da beterraba sacarina) Nematicida, atividade de contato, preventivo
[00612] Sementes de beterraba sacarina do cv. Impulse revestidas foram plantadas em vasos de 45 mL enchidos com solo de campo. Sete dias após a semeadura, os vasos foram infestados com 500 J2 de Heterodera schachtii numa suspensão de 2 mL em dois buracos à esquerda e à direita da plântula. A avaliação do número de nematódeos por g de raiz ocorreu 10 dias após a inoculação. A parte superior da planta foi cortada e as raízes foram lavadas para ficarem livres de resíduos de solo. Os nematódeos dentro das raízes foram corados com solução de corante de fucsina ácida. Os nematódeos dentro das raízes foram quantificados sob microscópio de dissecção em 40x.
[00613] Taxa de tratamento de sementes: 0,6 mg de IA/semente
[00614] Os seguintes compostos mostraram uma redução maior do que 80% da população de nematódeos em comparação com o controle não tratado: 60.6, 60.46, 60.48, 60.49, 60.51, 60.52, 60.53, 60.54, 60.55, 60.56, 60.57, 60.139, 60.244, 61.3, 61.4, 61.10, 61.64, 61.92.

Claims (14)

1. Compostos da fórmula (I),
Figure img0244
caracterizado pelo fato de que Y representa O ou CH2; A representa fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1 até 2 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e o anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio, hidroxi, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi; C1-C4 alquila, ciano, C1-C4 haloalquila ou halogênio; R2 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- alcoxicarbonila, C2-C4-alquenila, C2-C4-alquinila, C1-C4- cianoalquila ou C3-C6-cicloalquilcarbonila, C3-C6- cicloalcoxicarbonila ou benzila; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfanila, C1-C4- haloalquilsulfanila, C1-C4-alquilsulfinila, C1-C4- haloalquilsulfinila, C1-C4-alquilsulfonila, C1-C4- haloalquilsulfonila, C2-C6-haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, ou C3-C6-cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila ou C1-C4- alquiloxicarbonila; ou um sal ou N-óxido destes compostos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y representa O ou CH2; A representa fenila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, tienila ou furila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4- alcoxi, C1-C4-haloalcoxi ou C1-C4-haloalquiltio; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ciano, C1-C4-haloalquila, C1-C4-haloalcoxi, C2-C6- haloalquenila, ou C3-C6-cicloalquila, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R6; cada R6, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-haloalquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Y representa CH2; A representa fenila, 2-piridila, 3-piridila, 2- pirazinila ou 4-pirazolila, em que o fenila está opcionalmente substituído com um ou mais R3 e cada anel heteroaromático está opcionalmente substituído com um a três ou mais R4; B representa fenila opcionalmente substituído com um ou mais R5; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio cada R3, independentemente entre si, representa halogênio, ou trifluorometil; cada R4, independentemente entre si, representa halogênio, C1-C2-alquila ou C1-C2-haloalquila; cada R5, independentemente entre si, representa halogênio, ou trifluorometil.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y representa CH2; A representa fenila, opcionalmente substituído com um R3, 2-pirazinila, 2-piridila ou 3-piridila, em que o pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa halogênio, metila, difluorometila ou trifluorometila; R4 representa cloro, bromo, metila ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0245
R9 representa
Figure img0246
R10 representa fluoro, cloro, bromo, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxi ou trifluorometoxi; R11 representa fluoro, cloro ou bromo; R12 representa fluoro, cloro, bromo ou trifluorometila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y representa CH2; A representa fenila opcionalmente substituído com um R3, 2-pirazinila, 2-piridila, ou 3-piridila, em que pirazinila e piridila estão opcionalmente substituídos com um R4; B representa R8 ou R9; R1 representa hidrogênio; R2 representa hidrogênio; R3 representa trifluorometila; R4 representa cloro ou trifluorometila; R8 representa
Figure img0247
R9 representa
Figure img0248
R10 representa cloro; R11 representa fluoro ou cloro; R12 representa cloro ou trifluorometila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de qualquer um dos compostos 1 a 12 de fórmula (I),
Figure img0249
em que: Composto 1: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila)ciclobutila]- 2-(trifluorometila)piridina-3-carboxamida
Figure img0250
Composto 2: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila)ciclobutila]- 3-(trifluorometila)pirazina-2-carboxamida
Figure img0251
Composto 3: 3-cloro-N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila) ciclobutila]pirazina-2-carboxamida
Figure img0252
Composto 4: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila)ciclobutila]- 6-(trifluorometila)piridina-2-carboxamida
Figure img0253
Composto 5: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-difluorofenila)ciclobutila]- 6-(trifluorometila)piridina-2-carboxamida
Figure img0254
Composto 6: N-[(1S, 2S)-2-(2-cloro-4-fluoro- fenila)ciclobutila]-6-(trifluorometila)piridina-2- carboxamida
Figure img0255
Composto 7: 6-cloro-N-[(1S, 2S)-2-(2,4- diclorofenila)ciclobutila]piridina-2-carboxamida
Figure img0256
Composto 8: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila)ciclobutila]- 2-metila-piridina-3-carboxamida
Figure img0257
Composto 9: 2-bromo-N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila) ciclobutila]benzamid
Figure img0258
Composto 10: N-[(1S, 2S)-2-(2,4-diclorofenila)ciclobutila]- 2-iodo-benzamida
Figure img0259
Composto 11: N-[(1S, 2S)-2-(2-cloro-4-fluoro fenila)ciclobutila]-2-(trifluorometila)piridina-3- carboxamida
Figure img0260
Composto 12: N-[(1S, 2S)-2-(2,4- difluorofenila)ciclobutila]-3-(trifluorometila)pirazina-2- carboxamida
Figure img0261
7. Composição pesticida, caracterizada pelo fato de que para além de compreender adjuvantes de formulação, compreende uma quantidade eficaz em termos nematicidas de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais agentes ativos em termos inseticidas, acaricidas, nematicidas e/ou fungicidas.
9. Método de proteção de culturas de plantas úteis contra danos causados por pragas de nematódeos, caracterizado pelo fato de que compreende tratamento das plantas ou do seu lócus com uma composição conforme definida na reivindicação 7 ou 8.
10. Método de proteção de material de propagação de plantas contra danos causados por pragas de nematódeos, caracterizado pelo fato de que compreende tratamento deste material com uma composição conforme definida na reivindicação 7 ou 8.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por ser para uso no controle e prevenção de infestações e infecções de nematódeos endo- e ectoparasitários em animais de sangue quente.
12. Material de propagação de plantas revestido, caracterizado pelo fato de que o revestimento do material de propagação de plantas compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia) em que Y é CH2 e R1 é H, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de aminas de fórmula (XVI) em que B é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um agente acilante da fórmula (XXI) em que A é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e R* é halogênio, hidroxi ou alcoxi Ci-6;
Figure img0262
14. Composto de fórmula (XVI)
Figure img0263
caracterizado pelo fato de que B é conforme definido para um composto como definido em qualquer uma das reivindicações i a 6; ou um sal ou N-óxido do mesmo.
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