EA028556B1 - Способ и устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента - Google Patents

Способ и устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента Download PDF

Info

Publication number
EA028556B1
EA028556B1 EA201492106A EA201492106A EA028556B1 EA 028556 B1 EA028556 B1 EA 028556B1 EA 201492106 A EA201492106 A EA 201492106A EA 201492106 A EA201492106 A EA 201492106A EA 028556 B1 EA028556 B1 EA 028556B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
intensity
polarization
anisotropy
fluid
sample
Prior art date
Application number
EA201492106A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492106A1 (ru
Inventor
Альфред Гагель
Андреас Майерхофер
Original Assignee
Фрезениус Медикал Кеэ Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фрезениус Медикал Кеэ Дойчланд Гмбх filed Critical Фрезениус Медикал Кеэ Дойчланд Гмбх
Publication of EA201492106A1 publication Critical patent/EA201492106A1/ru
Publication of EA028556B1 publication Critical patent/EA028556B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/14558—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters by polarisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4836—Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/6866—Extracorporeal blood circuits, e.g. dialysis circuits
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7225—Details of analog processing, e.g. isolation amplifier, gain or sensitivity adjustment, filtering, baseline or drift compensation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1601—Control or regulation
    • A61M1/1603—Regulation parameters
    • A61M1/1605—Physical characteristics of the dialysate fluid
    • A61M1/1609—Physical characteristics of the dialysate fluid after use, i.e. downstream of dialyser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1601—Control or regulation
    • A61M1/1619—Sampled collection of used dialysate, i.e. obviating the need for recovery of whole dialysate quantity for post-dialysis analysis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A61M1/3406—Physical characteristics of the filtrate, e.g. urea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3306—Optical measuring means

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу контроля экстракорпоральной обработки крови пациента, предпочтительно контроля лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией, гемофильтрацией, и/или лечения пациента перитонеальным диализом, включающему следующие этапы, согласно которым облучают образец диализирующей текучей среды, используемый при лечении диализом с использованием линейно поляризованного облучающего света, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого диализирующей текучей средой в первой плоскости поляризации, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого диализирующей текучей средой во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, определяют анизотропию света флуоресценции, излучаемого диализирующей текучей средой, и определяют концентрацию по меньшей мере одного флуорофора в диализирующей текучей среде на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого диализирующей текучей средой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента, предпочтительно для контроля лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией, гемофильтрацией и/или перитонеальным диализом.
Уровень техники
Диализ представляет собой один из широко известных и используемых экстракорпоральных способов обработки крови и предназначен для замены функции почек при почечной недостаточности пациента.
При почечной недостаточности пациента проведение диализа необходимо для удаления продуктов жизнедеятельности, таких как мочевина, креатинин и уремические токсины, из крови пациента. Кроме того, во время диализа происходит удаление из тела пациента избыточной воды и других субстанций, обычно устраняемых вместе с мочой. Гемодиализ представляет собой наиболее часто используемый способ диализа, в ходе которого кровь пациента течет вдоль диализной мембраны, причем с другой стороны этой диализной мембраны размещена диализирующая жидкость. Таким образом, кровь и диализирующая жидкость разделены пористой мембраной.
Через эту мембрану происходит диффузия субстанций, подлежащих удалению из крови пациента, вследствие концентрационного перепада между кровью и диализирующей жидкостью. Большие молекулы, скорость диффузии которых очень мала, могут также быть перенесены конвекцией посредством потока жидкости, перетекающего со стороны крови на сторону диализирующей жидкости мембраны.
Диализирующая жидкость подготовлена так, чтобы ее концентрация обеспечивала перепад концентрации от стороны крови до стороны диализирующей жидкости для определенных субстанций, но не обязательно для всех субстанций. Фактически, удаление мочевины и креатинина, а также других продуктов жизнедеятельности из человеческого тела желательно, но, например, удаление или изменение концентрации электролитов, таких как калий, натрий или бикарбонат, полагают не только нежелательным, но вредным.
В соответствии с этим диализирующая жидкость обычно содержит определенную концентрацию электролитов, близкую к концентрации электролитов в плазме крови пациента, так что для этих субстанций перепад концентрации отсутствует.
Помимо гемодиализа существует другой способ диализа, а именно перитонеальный диализ, также использующий мембрану и диализирующую жидкость для диффузии продукта жизнедеятельности через мембрану в диализирующую жидкость. Мембрана, однако, представляет собой естественную мембрану, а именно брюшину, и диализирующую жидкость вводят непосредственно в брюшную полость.
Во время диализа устранение избытка воды и уремических субстанций с малыми размерами молекул, таких как мочевина и креатинин, обычно не представляет проблемы, однако молекулы большего размера труднее удалять через пористую мембрану. Для решения этой задачи предложены специальные диализные мембраны с высокой гидравлической проницаемостью в комбинации со способами, обеспечивающими высокую степень конвекции, такими как гемодиафильтрация. Это приводит к улучшению коэффициента очищения крови от молекул с молекулярной массой больше 1 кДа, которые попадают в диапазон так называемых молекул среднего размера. При гемодиафильтрации диффузионный способ, использующий диализирующую жидкость в той форме, как описано выше, объединен с гемофильтрацией, при которой кровь пациента подвергают воздействию перепада давления через фильтр. В соответствии с этим процесс фильтрации вдоль перепада давления приводит к увеличенному потоку жидкости и может быть рассмотрен, таким образом, как способ с большой конвекцией, обеспечивающий возможность удаления значительной части молекул среднего размера. Однако вследствие этого перепада давления происходит удаление с высокой скоростью воды, а также электролитов и сахаров из крови пациента, так что эти составные части крови должны быть заменены посредством инфузии заменяющей текучей среды.
Использование диализных мембран с высокой гидравлической проницаемостью вместе со способами, обеспечивающими большую конвекцию, улучшает коэффициент очищения крови для молекул среднего и большого размеров. Большие молекулы обычно представляют собой протеины, причем, например, молекула бета2-микроглобулина имеет размер, приблизительно составляющий 11 кДа, и присутствие этих молекул может вызвать амилоидоз, если их не удалить должным образом. Диализ меньших молекул, которые токсичны, также может быть затруднительным при связи этих молекул с протеинами. Например, р-крезилсульфат и индоксилсульфат представляют собой уремические токсины, связанные с протеинами.
В соответствии с этим желательно, чтобы размеры пор в диализных мембранах были достаточно велики, чтобы пропускать эти молекулы среднего размера. С другой стороны, размер пор мембраны не может быть неконтролируемо увеличен, поскольку с увеличением размера пор мембраны возрастает риск потери жизненно важных компонентов крови. В соответствии с этим проницаемость мембраны обычно ограничена размерами, приблизительно равными 60 кДа. Однако это значение лишь немного меньше молекулярной массы человеческого плазменного альбумина, размер которого составляет примерно 66 кДа. На практике могут иметь место клинически значительные потери альбумина, причем эти
- 1 028556 потери в значительной степени зависят от соответствующих параметров способа, таких как соответствующие давления и соответствующие концентрации в диализирующей жидкости. В частности, мембрана с высокой гидравлической проницаемостью вместе с перепадом давления, приложенным во время гемофильтрации, увеличивает коэффициент очищения крови от человеческого альбумина. Другая причина потери человеческого альбумина может быть связана с многократным использованием мембран, поскольку очистка мембраны, которая необходима между курсами лечения, имеет тенденцию увеличения размер пор в мембране. Это смещает проницаемость мембраны в сторону больших молекул. В соответствии с этим даже при нормальных условиях в ходе обычного гемодиализа человеческий сывороточный альбумин может проникать через мембрану.
Само собой разумеется, что в случае перитонеального диализа нет возможности влияния на размеры пор мембраны, поскольку они определены состоянием брюшины соответствующего пациента. Однако перенос человеческого белка в диализирующую жидкость, тем не менее, может иметь место при ухудшении состояния брюшины, например вследствие воспаления.
В заявке № 2008/0158544 А1 на патент США описан способ Рамановской спектроскопии, предназначенный для определения коэффициента очищения крови от анализируемой субстанции во время диализа, в ходе которого Рамановские спектральные измерения выполнены на крови после ее прохождения через диализатор для использования уникальных Рамановских спектральных характеристик для одного или более определяемых при анализе компонентов, например мочевины, с целью идентификации и определения количества таких определяемых при анализе компонентов на фоне цельной крови.
Заявка \УО № 2010/091826 А1 описывает устройство для экстракорпоральной обработки крови, в котором измеряют поглощение электромагнитного излучения в диализирующей жидкости для определения значения Κί/ν, где К представляет собой коэффициент очищения крови для объемного потока чистых субстанций, ί представляет собой время лечения и V объем локализации пациента. При заместительной почечной терапии мочевину обычно используют в качестве субстанции маркера для измерения эффективности лечения мочевой кислотой, так что Κ представляет собой коэффициент очищения крови от мочевой кислоты, а V представляет собой объем локализации мочи пациента, что соответствует, в принципе, содержанию воды в теле пациента. Однако коэффициент очищения крови от определенной молекулы обычно не может быть определен посредством измерения полного поглощения.
В соответствии с этим необходимо контролировать потерю человеческого альбумина во время диализной терапии с тем, чтобы предупреждать медперсонал о состоянии терапии таким образом, чтобы она могла быть отрегулирована, или даже чтобы автоматически регулировать или даже прерывать эту терапию в случае чрезмерной потери альбумина.
Кроме того, коэффициент очищения от других протеинов, таких как вышеупомянутые молекулы среднего размера (протеины с размерами меньше 66 кДа), а также субстанции с еще меньшими молекулами, такие как р-крезилсульфат, индоксилсульфат или фенил, также должен быть определен, поскольку эти субстанции являются токсичными.
Раскрытие изобретения
В соответствии с этим задача настоящего изобретения состоит в создании способа и устройства для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента.
Эта задача настоящего изобретения решена посредством способа по п.1 формулы изобретения. Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения могут быть взяты из зависимых пунктов формулы.
В соответствии с этим способ контроля экстракорпоральной обработки крови пациента, предпочтительно контроля лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией, гемофильтрацией и/или перитонеальным диализом, включает следующие этапы, согласно которым облучают образец текучей среды, используемый в экстракорпоральной обработке крови, линейно поляризованным облучающим светом, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды в первой плоскости поляризации, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, определяют анизотропию света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды, и определяют концентрацию по меньшей мере одного флуорофора в образце текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды.
Путем определения концентраций соответствующих флуорофоров в образце текучей среды на основе измеренных значений анизотропии и интенсивности поляризованного света флуоресценции возможно различать сигналы флуоресценции нескольких флуоресцентно активных субстанций в образце текучей среды. Фактически, посредством использования значения анизотропии для определения индивидуальных концентраций индивидуальных флуорофоров в образце текучей среды обеспечена возможность определения индивидуальной концентрации соответствующего флуорофора в образце текучей среды, поскольку значение анизотропии различно для каждого флуорофора. Текучая среда, используемая при экстракорпоральной обработке крови, может быть диализирующей текучей средой в случае терапии пациента методами диализа, гемодиализа, гемодиафильтрации и/или перитонеального диализа или ультрафильтратом в случае терапии пациента методом гемофильтрации.
- 2 028556
Посредством использования этой разновидности флуоресцентной спектроскопии характеристики, например, конвективной диализной терапии могут быть определены онлайн во время лечения. Характеристики могут быть определены, например, посредством анализа содержания диализирующей текучей среды. Если коэффициент очищения крови от определенных молекул ниже определенного предельного значения или если субстанции, такие как человеческий альбумин, удалены из плазмы пациента в недопустимых количествах, процесс лечения может быть автоматически отрегулирован устройством для лечения и/или сигнал тревоги может быть выпущен.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения первая плоскость поляризации и вторая плоскость поляризации ориентированы перпендикулярно друг другу, а анизотропию А определяют из следующего уравнения:
где Ινν представляет собой интенсивность измеренного света флуоресценции в вертикальной плоскости поляризации,
ΙνΗ представляет собой интенсивность измеренного света флуоресценции в горизонтальной плоскости поляризации, а
О представляет собой постоянную устройства, компенсирующую разности чувствительностей устройства при измерении интенсивностей в первой и второй плоскостях поляризации.
Значение анизотропии может быть использовано для точного определения флуорофора, поскольку различные флуорофоры дают различные значения анизотропии.
Еще в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения интенсивность света флуоресценции измеряют на предварительно определенной длине волны измерения при освещении образца на предварительно определенной длине волны облучения, значение анизотропии используют для определения индивидуального флуорофора, а интенсивность света флуоресценции используют для определения концентрации этого индивидуального флуорофора, причем предпочтительно, чтобы значения анизотропии для конкретных индивидуальных флуорофоров были известны.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения значения концентрации по меньшей мере двух флуорофоров, присутствующих в образце текучей среды, определяют на основе следующего уравнения для общей анизотропии Аде8 суммированных спектров ‘ Αοέαΐ Έί/ι. * где
Λ =
Λ =
$£ο£αΙ
Ζ + 2*67*7 Ε2+ΐΣί + 2*67* 7 · + 2 * С * / ι, · ώ ινΡ,ι
Ινν,ΙοΙαΙ + 2 *С * ΙνΙϊ,ΙοΙαΙ и
Аде8 представляет собой общую анизотропию суммированных спектров,
А представляет собой анизотропию ι-го флуорофора, ίί представляет собой долю интенсивности ι-го флуорофора относительно общей интенсивности, представляет собой общую интенсивность физического излучения ι-го флуорофора,
5§е8 представляет собой общую интенсивность физического излучения всех флуорофоров,
Ινπ,ΐ представляет собой измеренную горизонтальную интенсивность флуоресценции ι-го флуорофора,
Ινν,1 представляет собой измеренную вертикальную интенсивность флуоресценции ι-го флуорофор, и ι представляет собой индекс по всем флуорофорам, причем предпочтительно, чтобы значение анизотропии Αΐ для ι-го флуорофора было известно.
На этом основании обеспечена возможность определения концентрации по меньшей мере двух флуорофоров в образце текучей среды на основе измеренного света флуоресценции. Другими словами, обеспечена возможность проведения различия между различными индивидуальными флуорофорами в образце текучей среды, например в диализирующей текучей среде или в ультрафильтрате.
Кроме того, в предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения образец текучей среды облучают непрерывно, и измерения выполняют непрерывно. При таком подходе могут быть легко наблюдаемы изменения концентраций в различных образцах текучей среды. Совершенно понятно, что термин непрерывно включает короткие задержки процесса измерения во время экстракорпоральной обработки крови пациента, например во время этапов установки или регулирования экстракорпорального устройства обработки крови. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения концентрацию флуорофора непосредственно определяют на основании общей анизотропии, причем предпочтительно, чтобы концентрация альбумина была определена на основе общей анизотропии. Это, в частности, полезно при значительном вкладе флуорофора в общую анизотропию. В предпочтительном ва- 3 028556 рианте реализации настоящего изобретения концентрацию флуорофора, предпочтительно концентрацию человеческого альбумина, определяют непосредственно на основании вертикальных и горизонтальных интенсивностей измеренного флуоресцентного света. Это опять особенно удобно при значительности вклада флуорофора в общую анизотропию диализирующей текучей среды. На основании этого способа очень легко выполнить определение концентрации.
Еще в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения образец текучей среды облучают импульсным и линейно поляризованным облучающим светом, а измерение света флуоресценции в первой и второй плоскостях поляризации выполняют с временным разрешением, а анизотропию определяют следующим образом:
где θ представляет собой время корреляции поворота, которое представляет собой характерную постоянную времени, описывающую период времени, в течение которого оси дипольных моментов переходов ориентированы диффузно за счет поворота молекул, а
А0 представляет собой анизотропию в момент времени 1=0 до применения эффектов деполяризации.
Время θ корреляции поворота для анизотропии может быть использовано для определения субстанции флуорофора, поскольку каждый флуорофор обладает различным временем θ корреляции поворота.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения время θ корреляции поворота изменяют путем изменения температуры образца текучей среды, изменения вязкости образца текучей среды и/или приложения внешних магнитных и/или электрических полей, чтобы дополнительно идентифицировать флуорофор на основании поведения времени θ корреляции поворота.
Еще в одном предпочтительном способе общую интенсивность флуоресценции увеличивают выравниванием дипольных моментов переходов образца путем приложения внешних электрических и/или магнитных полей. Приложение внешних полей содействует увеличению величины измеренных интенсивностей и, таким образом, улучшает отношение сигнал/шум.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения выполняют матричное разложение измеренного спектра анизотропии и сравнение с известными спектрами анизотропии известных субстанций для определения на основании соответствующих интенсивностей известных субстанций их соответствующих концентраций. На этой основе становится возможным проанализировать даже сложные суперпозиции спектров флуоресценции относительно фактического состава образца жидкости.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения следует выполнить контрольное измерение на свежей диализирующей текучей среде при лечении пациента способом диализа, гемодиализа, гемодиафильтрации и/или перитонеального диализа таким образом, чтобы эту текучую среду можно было удалить. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения способ использует следующие этапы, согласно которым облучают образец свежей диализирующей текучей среды, который должен быть использован при экстракорпоральной обработке крови линейно поляризованным облучающим светом, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды в первой плоскости поляризации, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, определяют анизотропию света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды, и определяют концентрацию по меньшей мере одного флуорофора в образце свежей диализирующей текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды.
В другом предпочтительном способе концентрацию человеческого альбумина в образце определяют на основании результата вычитания измеренного значения вертикальной интенсивности из измеренного значения горизонтальной интенсивности.
Вышеупомянутая задача настоящего изобретения также решена посредством устройства с особенностями по п.15 формулы изобретения. Предпочтительные варианты реализации изобретения могут быть взяты из зависимых пунктов.
В соответствии с этим устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента, предпочтительно для контроля лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией, гемофильтрацией и/или перитонеальным диализом, содержит источник облучающего света, предназначенный для облучения образца текучей среды, используемого при экстракорпоральной обработке крови линейно поляризованным облучающим светом, и датчик для измерения интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды в первой плоскости поляризации и во второй плоскости поляризации, которая отлична от первой плоскости поляризации, причем присутствует блок анализа для определения анизотропии света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды, и определения концентрации по меньшей мере одного флуорофора в образце текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения по меньшей мере два поляризатора с плоскостями поляризации, выравненными под углом друг к другу, выполнены между образцом
- 4 028556 текучей среды и датчиком для измерения интенсивности света флуоресценции, причем подвижный затвор размещен в световом пути для поочередного перекрытия одного из этих двух поляризаторов для поочередного измерения интенсивности света флуоресценции в этих двух плоскостях поляризации. При наличии этих двух поляризаторов может быть выполнена установка, избегающая перемещение оптических частей и, таким образом, обеспечивающая возможность проведения надежных измерений.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения поворотный затвор может быть размещен в световом пути пропущенного света от источника света через образец текучей среды таким образом, что обеспечена возможность измерения интенсивности пропущенного света, а также интенсивностей света флуоресценции по меньшей мере в двух различных плоскостях поляризации посредством одного датчика.
Кроме того, в качестве альтернативы первый датчик с соответствующим поляризатором с первой плоскостью поляризации и второй датчик со второй плоскостью поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, размещены на противоположных сторонах образца текучей среды для одновременного измерения света флуоресценции в первой и второй плоскостях поляризации.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения третий датчик размещен коллинеарно с облучающим светом и таким образом, что образец текучей среды расположен между датчиком и источником облучающего света для измерения интенсивности пропущенного света. Предпочтительно, чтобы устройство было выполнено с возможностью выполнения описанного выше способа.
Краткое описание чертежей
Настоящее раскрытие изобретения будет легче оценено при ссылке на последующее подробное описание, рассматриваемое в связи с прилагаемыми чертежами, на которых на фиг. 1 схематически показана диаграмма дипольных моментов молекулы, а также переходный дипольный момент молекулы;
на фиг. 2 схематически показана экспериментальная установка для определения анизотропии флуорофоров в используемом диализате;
на фиг. 3 схематически показаны диаграммы спектров анизотропии различных молекул, в частности человеческого альбумина и триптофана;
на фиг. 4 показано схематическое расположение устройства для выполнения предложенного способа;
на фиг. 5 схематически показана диаграмма, отражающая концентрацию человеческого альбумина как функцию измеренного значения интенсивности всего поляризованного света флуоресценции;
фиг. 6 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую константы времени корреляции для протеинов различной молекулярной массы;
фиг. 7 представляет собой схематическое представление экспериментальной установки для измерения анизотропии в ультрафиолетовом свете, причем интенсивность поляризованного света измерена в горизонтальной плоскости;
фиг. 8 соответствует схематическому представлению по фиг. 7, но при использовании другого поляризатора, так что интенсивность поляризованного света измерена в вертикальной плоскости;
на фиг. 9 показана альтернативная композиция экспериментальной установки для измерения анизотропии в ультрафиолетовом диапазоне;
на фиг. 10 показано еще одна альтернативная композиция экспериментальной установки для измерения анизотропии в ультрафиолетовом диапазоне.
Подробное описание предпочтительных вариантов реализации изобретения
Ниже настоящее изобретение будет объяснено более подробно со ссылками на сопровождающие чертежи. На чертежах одинаковые элементы обозначены идентичными ссылочными обозначениями и повторное их описание может быть опущено для устранения избыточности.
Задача настоящего изобретения состоит в контроле коэффициента очистки крови от определенных молекул при экстракорпоральной обработке крови и одновременно в обеспечении того, чтобы не происходило удаления в чрезмерных количествах важных молекул, такие как человеческий альбумин.
Ниже способ объяснен на основе лечения диализом. Однако изобретение не предназначено для ограничения только лечением диализом, но скорее предназначено для использования во всех других разновидностях экстракорпоральной очистки крови, например для контроля лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией, гемофильтрацией и/или перитонеальным диализом.
Для решения этой задача должна быть индивидуально измерена концентрация альбумина, а также концентрации фракции так называемых молекул среднего размера, а именно протеинов с размером, меньшим 66 кДа. Кроме того, в используемом диализате присутствуют дополнительные субстанции с малым размером молекул, такие как индоксисульфат, р-крезол и фенол, которые также активны в отношении флуоресценции.
К сожалению, спектры излучения отдельных флуорофоров, представляющих интерес для патологического анализа, широко перекрывают друг друга на конкретной длине волны облучающего излучения и также присутствуют в идентичных ультрафиолетовых диапазонах. В дополнение к этому недостатку спектры флуоресценции упомянутых выше молекул относительно широки и, таким образом, операция
- 5 028556 свертки измеренных спектров затруднительна или может выполнена только с большими ошибками измерения. В соответствии с этим при использовании обычной спектроскопии флуоресценции нет возможности определения точного значения концентрации или точной пропорции отдельной субстанции в диализирующей текучей среде и, таким образом, нет возможности надежного количественного определения концентраций.
При использовании, как предложено в настоящем изобретении, значения анизотропии это затруднение может быть преодолено. Связанный с этим эффект называют фотоселекцией, в соответствии с которой излучаемый образцом свет флуоресценции показывает анизотропию излучаемого света флуоресценции после возбуждения образца линейно поляризованным светом.
Обычно при поглощении фотона с участием электрона атомом или молекулой электрон переходит на более высокую атомную или молекулярную орбиту. Вследствие этого изменения электронной структуры новое пространственное распределение зарядов возникает таким образом, что обычно происходит изменение электронного дипольного момента поглощающего атома или молекулы.
Дипольный момент перехода определен моментом электрического диполя, связанным с переходом между основным состоянием и возбужденным состоянием соответствующего атома или молекулы. Направление вектора дипольного момента перехода соответствует плоскости поляризации перехода, которая определяет, как молекула будет взаимодействовать с электромагнитной волной заданной поляризации. Квадрат величины дипольного момента перехода описывает интенсивность взаимодействия на основании распределения зарядов внутри молекулы.
Фиг. 1 показывает в упрощенном представлении дипольный момент ра >д перехода, когда происходит возбуждение соответствующей молекулы с переходом от электронного дипольного момента рд основного состояния к дипольному моменту ра возбужденного состояния посредством возбуждения молекулы полевым вектором рд >а энергии возбуждения. Кроме того, показано, что возврат молекулы в исходное состояние обычно происходит посредством внутренних процессов (так называемого внутреннего преобразования, которое обычно происходит вследствие колебательных процессов в молекуле), пока она не перейдет из возбужденного состояния в основное состояние посредством дипольного момента ра >д перехода. Вследствие внутренних релаксационных процессов вектор дипольного момента ра >д перехода обычно повернут на угол α относительно вектора рд >а возбуждения.
Дипольный момент перехода определен структурой каждой молекулы и перемещается вместе с молекулой, но относительная ориентация относительно молекулы неизменна.
Как может быть легко понято, вероятность поглощения максимальна при совпадении ориентации электромагнитной волны данной поляризации, или точнее, ее полевого вектора с дипольным моментом ра >д перехода. В соответствии с этим при использовании линейно поляризованного света для возбуждения молекулы в образце диализирующей текучей среды вероятность возбуждения молекулы посредством линейно поляризованного света максимальна для молекул, которые случайным образом выполняют требования коллинеарности. Этот процесс называют фотоселекцией, поскольку происходит возбуждение тех молекул, которые случайным образом ориентированы в определенном пространственном отношении относительно плоскости поляризации облучающего света.
Кроме того, ориентация дипольного момента ра>д перехода определяет поляризацию излучаемого света флуоресценции, когда переход из возбужденного состояния в основное состояние выполнен посредством излучения фотона (конечно, переход в основное состояние без излучения фотонов также возможен, например, посредством излучения фонона). Распространение дипольного излучения происходит симметрично к оси дипольного момента, причем интенсивность максимальна в направлении, перпендикулярном к оси диполя, и обращается в нуль в направлении, параллельном к оси диполя.
В соответствии с этим излучаемый свет флуоресценции поляризован и анизотропен.
На фиг. 2 схематично показано устройство для измерения возбуждающего света, а также излучаемого света. Возбуждающий свет излучен источником света I. и поляризован в первом поляризаторе таким образом, что вектор электрического поля перпендикулярен плоскости, в которой расположены возбуждающие и излучаемые лучи.
На стороне датчика Ό размещен второй поляризатор, способный выполнять поворот и размещенный таким образом, что только излучаемый свет флуоресценции проходит через него. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения направление возбуждающего света и направление, в котором датчик Ό размещен относительно образца, перпендикулярны друг другу, что предотвращает падение возбуждающего света на датчик.
Посредством поворота второго поляризатора интенсивность % (вертикальная интенсивность) и интенсивность 1уЬ (горизонтальная интенсивность) могут быть измерены датчиком Ό. Разность интенсивностей (Ш - 1уЬ) представляет собой меру поляризации света, полученного в датчике Ό. Поляризация Р, а также анизотропия А могут быть определены следующим образом:
—П* Т
Р=^-(1)
Л.+ с ’
- 6 028556
Здесь 1уЬ представляет собой измеренную интенсивность света флуоресценции, когда второй поляризатор повернут таким образом, что способен проходить только горизонтально поляризованный свет. Ινν представляет собой измеренную интенсивность света флуоресценции, когда поляризатор для излученного света повернут таким образом, что способен проходить только вертикально поляризованный свет. Величина О представляет собой постоянную устройства, компенсирующую потенциальные разности чувствительностей системы измерения устройства в горизонтальной и вертикальной плоскостях. Величина О должна быть определена экспериментально и может быть занесена в программное обеспечение системы как константа. Константа О может также быть измерена онлайн посредством измерения интенсивности света, проходящего через поляризатор при горизонтальной поляризации и использовании горизонтально поляризованного возбуждающего света, и посредством измерения интенсивности системы при вертикальной поляризации, когда использован вертикально поляризованный возбуждающий свет. Константа устройства тогда определена как Ο=ΙΗν/Ι^. Величина (Ινν+2ΟΙνΗ) представляет собой среднюю интенсивность излучения, если общая мощность излучения испущена изотропно по общему телесному углу □=4п.
Как может быть видно из уравнений (1) и (2), поляризация Р и анизотропия А могут быть легко взаимозаменяемыми.
Диапазон значений анизотропии составляет 0,2<А0<0,4. Максимальное значение 0,4 соответствует коллинеарной ориентации дипольных моментов поглощения и излучения в отсутствие любых других деполяризующих факторов. Другими словами это соответствует значению α=0°. Однако в действительности дипольные моменты поглощения и дипольные моменты излучения обычно не коллинеарны, но составляют некоторый угол α друг относительно друга. Измеренная анизотропия тогда равна
При α=0°, то есть при коллинеарной ориентации дипольного момента поглощения и дипольного момента излучения А0=0,4, а при α=90° значение А0=-0,2. Под так называемым магическим углом α=54,7° не может наблюдаться никакой анизотропии.
Поскольку ориентация дипольного момента перехода изменяется в зависимости от полос поглощения, угол α и вместе с ним анизотропия А0 также зависят от длины волны Хехс возбуждения, а также от длины волны Хет излучения. Функция анизотропии А0 (Хехс, Хет) специфична для каждого флуорофора, как очень схематично показано на фиг. 3.
В частности на фиг. 3 на верхней диаграмме приведены спектры анизотропии человеческого альбумина, бычьего альбумина и чистого альбумина на длине волны возбуждения Хехс=275 нм. Можно ясно видеть, что значения анизотропии расположены между 0,2 и 0,1 для различных длин волн излучения Хет между 290 и 400 нм.
В нижней диаграмме на фиг. 3 показаны спектры анизотропии человеческого альбумина (66,5 кДа), аминокислоты триптофан (204 Да), смеси обоих субстанций, а также сульфата индоксила. Здесь снова можно ясно видеть, что функция анизотропии А0 (Хехс, Хет) специфична для каждого флуорофора.
Кроме того, функция анизотропии А0 (Хехс, Хет) зависит от внешних факторов, таких как температура и вязкость среды, а также от прикрепления соответствующего флуорофора к другим средам. Это может также быть замечено при анализе нижней диаграммы на фиг. 3, где функция анизотропии триптофана значительно отлична от такой функции для смеси триптофана и человеческого альбумина.
Важное соображение относительно анализа используемых диализатов состоит в том, что только большие молекулы показывают значительные значения анизотропии вследствие их относительно большой временной константы θ корреляции поворота, как будет описано далее ниже. Эти субстанции в используемом диализате обычно представляют собой протеины, причем альбумин представляет собой важного представителя этой разновидности. Флуорофоры с меньшими размерами молекул обычно дают лишь изотропно распределенные интенсивности в поляризованных интенсивностях Ινν и ΙνΗ. Их конкретные значения анизотропии, следовательно, равны Аа=0. Следовательно, на основании этого заключения доля интенсивности альбумина может быть определена на основании общих значений анизотропии А§е8 при условии, что другие флуорофоры, которые, как ожидают, будут присутствовать в диализирующей текучей среде, обеспечивают лишь изотропные распределения.
На фиг. 4 схематично показана установка для измерения, которая может быть использована в сочетании с настоящим методом. В частности, имеет место источник к света, коллимированного и сфокусированного посредством линзы, а возбуждающий свет поляризован посредством поляризатора Рехс. Поляризованный, коллимированный и сфокусированный возбуждающий свет затем направляют в кювету С и измеряют посредством фотодиода Ό для регулировки с целью изменения интенсивностей источника к света.
Свет флуоресценции, излучаемый флуорофорами в кювете С, выходит под некоторым углом таким
- 7 028556 образом, что излучаемый свет от источника Ь света не интерферирует со светом флуоресценции. Свет флуоресценции проходит через второй поляризатор Рет, ориентация которого может быть отрегулирована. Затем поляризованный свет флуоресценции падает на дифракционную решетку и отражается на датчик на основе прибора с зарядовой связью таким образом, что полный спектр света флуоресценции может быть проанализирован в блоке А анализа. Результаты могут быть выведены на дисплей.
Поскольку используемый диализат, расположенный вниз по течению от устройства для диализа, обычно содержит больше одного флуорофора, его спектры поглощения и излучения, как предполагают, наложены один на другой.
В соответствии с этим общая анизотропия Адез для суммированного спектров равна
где сти, ра,
Адез представляет собой анизотропию для суммированного спектра,
Ах представляет собой анизотропию ι-го флуорофора, £ представляет собой фракцию интенсивности ι-го флуорофора относительно общей интенсивно8ΐ представляет собой общую интенсивность физического излучения ι-го флуорофора,
8дез представляет собой общую физическую интенсивность излучения всех флуорофоров,
ΙνΜ представляет собой измеренную горизонтальную интенсивность флуоресценции ι-го флуорофоΙνν,ΐ представляет собой измеренную вертикальную интенсивность флуоресценции ι-го флуорофора ι представляет собой индекс по всем флуорофорам.
Общая физическая интенсивность 8! физического излучения флуорофора при его достаточном разбавлении пропорциональна его концентрации СР Анизотропии Ах ι-х флуорофоров, как предположено, представляют собой известные константы. Доли £ интенсивности должны быть определены на основании суммированного спектра.
Как было упомянуто выше, только большие молекулы обеспечивают значительную долю анизотропии. В соответствии с этим на основании приведенного выше уравнения (4) доля интенсивности альбумина £а1ъ может быть вычислена на основании измеренной общей анизотропии Адез, даже если доля флуоресценции альбумина не может быть непосредственно определена на основании суммированного спектра
А, =4^ (6)
А1Ъ £а1Ъ где
На этом основании общая физическая интенсивность излучения альбумина задана на основании уравнения (5) следующим образом:
На этом основании концентрация альбумина может быть определена следующим образом:
ДД=—7 где 1ехс,0 представляет собой интенсивность поляризованного облучающего света, ε представляет собой постоянную электрического поля, λ представляет собой пару длин волн (облучения Хехс, излучения Хет), (9)
- 8 028556 с представляет собой скорость света,
Фе представляет собой квантовую эффективность, а(Хехс) представляет собой коэффициент поглощения на длине волны облучения Хехс, к представляет собой длину пути через кювету и р представляет собой электрический дипольный момент возбужденного флуорофора.
Возбуждающая интенсивность 1ехс,0 может претерпевать изменение со временем, причем предпочтительно, чтобы ее измерение проводили онлайн с возможностью коррекции. Функция §(λ) может также быть рассмотрена как функция калибровки, которую определяют экспериментально на основании чистого альбумина или других контрольных растворов. Функция д( λ) может, например, быть определена изготовителем соответствующего устройства.
Отдельно отметим, что интенсивность 1н2о,0 стоксовых линий спектра воды может быть также определена таким образом, что при работе устройства может быть измерена фактическая интенсивность ΙΗ2θ, а функция калибровки §(λ) может быть отрегулирована в соответствии с реальным состоянием устН2О ройства £(2) = £0(2)%
На этом основании экономически эффективные кюветы с относительно большими механическими допусками могут быть использованы для определения концентрации флуорофоров.
При перекрытии поляризованных компонент 8х и 8Ζ излучения изотропным излучением других флуорофоров, в частности изотропным излучением молекул меньших размеров, которые имеют, как было описано выше, только ограниченное (если вообще имеют) влияние на анизотропию измеренных интенсивностей излучения, эти изотропные компоненты дают одинаковый сдвиг δο££86ί для обоих поляризованных компонент 8х и 8Ζ излучения = ^х,АЙ> + (1
7. = ^7. А1Ь (1 ОЬ)
Ί” ^ζ,ίοίαί ^ζ,ΑΙύ Ί” эх£о£а1
В соответствии с этим интенсивность излучения альбумина может быть легко определена посредством простого вычитания (в предположении, что только человеческий альбумин показывает значительную анизотропию)
где ΙνΕ,ΐ представляет собой измеренную общую горизонтальную интенсивность флуоресценции, а
Ινν,ΐ представляет собой измеренную общую вертикальную интенсивность флуоресценции.
Фиг. 5 показывает в виде схематической диаграммы концентрацию человеческого сывороточного альбумина (Н8А) в зависимости от измеренного значения интенсивности общего поляризованного излучения флуоресценции для различных смесей человеческого сывороточного альбумина и свободного триптофана.
Различные флуорофоры можно различать в связи с размерами их молекул. В этом отношении интерес представляют следующие соображения:
Поглощение возбуждающего фотона длится только примерно 10-15 с. Посредством релаксации с колебаниями молекулы, другими словами, посредством внутреннего преобразования, возбужденное состояние 81 релаксирует очень быстро, обычно в течение 10-12 с, к энергетически самому нижнему из возможных колебательных уровней, поскольку время жизни флуоресценции находится в диапазоне τ=10-8 с и, таким образом, существенно дольше.
Из этого энергетически самого нижнего колебательного уровня возбужденный электрон релаксирует в основное состояние 80 или путем излучения фотона или посредством излучательного перехода. Оба процесса уменьшают населенность возбужденного состояния 81. В соответствии с этим при возбуждении образца посредством короткого импульса возбуждения интенсивность флуоресценции Ι показывает следующую функцию затухания:
/ = (13) где τ представляет собой время жизни возбужденного состояния.
Что касается анизотропии А, то другой механизм дает вклад в деполяризацию интенсивности, поскольку молекулы выполняют поворот вокруг своих осей, которые связаны с направлением излучения.
- 9 028556
Непосредственно после импульса возбуждения все молекулы синхронизированы, но после этого импульса все молекулы диффундируют во время характерного отрезка времени, называемого временем θ корреляции поворота. Свободный поворот сферических молекул описывают уравнением Перрена
А = А0^е~1/в (14) где θ представляет собой время корреляции поворота, то есть характерную постоянную времени, описывающую период времени, в течение которого происходит диффузная ориентация осей дипольных моментов вследствие поворота молекул, и
А0 представляет собой значение анизотропии в момент времени ΐ=0 до появления каких-либо эффектов деполяризации.
При импульсном возбуждении затухание анизотропии согласно уравнению (14) может быть наблюдаемо с разрешением по времени. На этом основании время θ корреляции поворота (или посредством суперпозиции более чем одного сигнала флуоресценции времена корреляции поворотов θ, индивидуальных флуорофоров) может быть определено, причем время θ корреляции поворота специфично для каждого флуорофора. В соответствии с этим определенное время θ корреляции поворота показательно для отдельных флуорофоров.
При непрерывном облучении образца может быть определено следующее значение Ат анизотропии:
Для вычисления константы времени θ корреляции для сферических молекул чаще используют следующую корреляцию:
9*Μ .
Θ=!ΙΜ_*(-+Ιι) (16) к*т где η представляет собой вязкость растворителя при температуре Т [Па-с],
М представляет собой молярную массу молекулы [г/моль],
К представляет собой общую газовую постоянную [8,314 Дж/моль/К],
Т представляет собой температуру [К],
V представляет собой удельный объем молекулы [мл/г] (например, для протеинов 0,73 мл/г), и
Ь представляет собой объем гидратации [мл/г] (например для протеинов 0,32 мл/г).
Для меньших молекул в менее вязких растворителях (например, в воде или в плазме) угасание анизотропии проходит очень быстро, тогда как для больших молекул, например для протеинов, значение анизотропии может быть удержано в течение относительно длинного промежутка времени и может даже превосходить время τ жизни флуоресценции.
На фиг. 6 показаны результаты различных измерений для различных протеинов с различной молекулярной массой, например для альбумина (66 кДа) и более легких протеинов, таких как, например, 32т (11,7 кДа), и даже для меньших молекул, таких, как, например, свободный триптофан (< 0,5 кДа), которые можно различить посредством константы времени θ корреляции.
Согласно уравнению (15) средняя анизотропия Ат зависит от константы времени θ корреляции и, таким образом, от молекулярной массы М, как можно видеть из уравнения (16).
При использовании более низких температур, например, путем охлаждения образца, или при повышении вязкости путем, например, выработки геля или замораживания, время жизни анизотропии может быть продлено.
Ориентации осей молекул, которые обычно статистически равномерно распределены в пространстве, могут быть установлены по одной линии путем приложения внешнего электрического или магнитного поля, которые воздействуют на их соответствующие электрические или магнитные дипольные моменты. При использовании такого подхода возбуждение в оптимально ориентированной плоскости поляри- 10 028556 зации может быть увеличено таким образом, что интенсивность сигнала в ходе процесса может быть улучшена. Кроме того, свободному вращению молекул можно препятствовать таким образом, чтобы время жизни анизотропии было продлено.
При таком подходе может быть достигнуто ясное различие между молекулами.
Например, для молекул свободного триптофана время жизни флуоресценции равно т=3 нс, а константа времени корреляции равна θ=50 пикосекунд, так что Ат/А0=1,6%. Однако для молекул триптофана, связанных с человеческим альбумином, время жизни флуоресценции равно т=8 нс, а константа времени корреляции равна θ=41 нс, так что Ат/А0=83,7%.
В используемом диализате спектр анизотропии содержит, в целом, суперпозицию долей интенсивности для различных субстанций с молекулами среднего размера и даже для других флуорофоров. На основании этого измеренного полного спектра доли анизотропии индивидуальных субстанций должны быть вычислены для определения индивидуальных концентраций индивидуальных субстанций.
В рамках последующего способа измеренный спектр £(λ) рассмотрен как линейная суперпозиция спектров N различных флуорофоров ί=1
Здесь С] представляет собой концентрацию ι-го флуорофора, а 3φλ) представляет собой чувствительность.
При измерении спектра на М различных парах длин волны λ] (\ехс, \ет) получается система уравнений, состоящая из т уравнений с η неизвестными </(АЛ (ЛА) ЛА) · <
/(А) а(А) МА)
МА) ««(А)
ДАЛ/ .МАЛ МАЛ ··· МАЛ
При самом практичном подходе решение вышеупомянутой системы уравнений может быть получено методом наименьших квадратов
Μ / Ν V $=Σ ж)-Емл)э /=1 V 7=1 /
В соответствии с этим концентрации С] представляет собой коэффициенты линейной системы уравнений, причем к-я концентрация ск может быть вычислена посредством детерминанта бе! () следующим образом:
__, х2,..., хк_{, у, хк+1 ,...,¾)
Ск — — _ ае1(х1? χ2,...,χΝ)
На фиг. 7 и 8 показаны примеры размещения устройства измерения для реализации способа. Использован ультрафиолетовый источник 1 облучающего света, используемый для выработки возбуждающего света.
Ультрафиолетовый источник 1 облучающего света может быть выполнен в виде светодиода с узкой направленностью излучения, в виде лазера или также в виде источника света с широкой направленностью излучения, например ртутной, ксеноновой или дейтериевой лампы, которая могла бы быть использована вместе с монохроматором или любым другим оптическим полосовым фильтром, например с фильтром Фабри-Перро.
Возбуждающий свет, излучаемый источником 1 света, сфокусирован фокусирующим зеркалом 2. Фокусирующее зеркало 2 предназначено для фокусировки и/или коллимирования света от ультрафиолетового источника 1 света. Сфокусированный и/или коллимированный свет затем пропускают через поляризатор 3, который наиболее предпочтительно выполнен в виде фиксированного поляризатора. Фиксированный поляризатор предназначен для поляризации света в вертикальном направлении (Ιν). Вертикально поляризованный свет затем пропускают через кювету 4, в которой течет диализирующая текучая среда в виде используемого диализата.
Константа Θ(λ) устройства может быть определена производителем путем поворота поляризатора 3 вручную на 90° таким образом, что интенсивности для вертикальной поляризации и горизонтальной поляризации могут быть достоверно измерены.
В кювете 4, через которую течет используемый диализат, поляризованный возбуждающий свет падает на флуорофоры для их возбуждения. Свет флуоресценции, излучаемый возбужденными флуорофорами, затем пропускают через первый поляризатор 5 и затем (посредством зеркала, фокусирующего излучение) направляют на дифракционную решетку и на датчик 7 для определения фактического спектра флуоресценции.
На фиг. 7 поляризатор 5 выполнен в виде горизонтального поляризатора. На фиг. 8 присутствует
- 11 028556 второй поляризатор 5', выполненный в виде вертикального поляризатора.
Как можно видеть в сопоставлении с фиг. 8, выполнен поворотный затвор 8, который закрывает или первый поляризатор 5, или второй поляризатор 5' таким образом, что посредством поворотного сегмента 8 затвора свет флуоресценции, измеряемый датчиком 7, может быть выбран как имеющий горизонтальную поляризацию (как на фиг. 7) или вертикальную поляризацию (как на фиг. 8).
Кроме того, на пути распространения излучаемого света первый горизонтальный поляризатор 5 и второй вертикальный поляризатор 5' неподвижно встроены в устройство таким образом, что оптические части не могут быть подвергнуты разрегулированию, и константа Θ устройства может быть определена достоверно. Преимущество жесткого крепления указанных поляризаторов состоит в том, что оптические компоненты не должны быть перемещаемы при работе. В соответствии с этим нет необходимости рассматривать допуски на основании механического воспроизведения.
На фиг. 9 предложено использовать в подобном устройстве другой поворотный сегмент в виде поворотной апертуры, расположенной на пути света, выходящего со стороны пропускания кюветы таким образом, что возбуждающий свет, пропущенный через кювету, может быть измерен тем же самым датчиком 7, как два пучка света флуоресценции с различными состояниями поляризации. В частности, интенсивность поляризации 1^, интенсивность поляризации 1уЬ интенсивность пропущенного света Ιί, а также фоновая интенсивность Ιά датчика выключенного детектора могут быть измерены посредством этой установки и посредством одного датчика 7.
На фиг. 10 показано другое устройство, согласно которому интенсивности для двух различных поляризаций, а также интенсивность для пропущенного излучения могут быть измерены одновременно. В частности, предложено устройство Т-образной формы с двумя поляризаторами 5 и 5' и соответствующими датчиками, предназначенными для измерения поляризованных интенсивностей и 1уЬ флуоресценции, и с третьим датчиком 9, предназначенным для измерения интенсивности Ιί пропущенного излучения.
Вертикальный поляризатор 5 размещен на одной стороне кюветы 4, а горизонтальный поляризатор 5' размещен на противоположной стороне кюветы 4, так что свет выводят или с одной стороны, или с другой стороны, что приводит к Т-образному расположению. Преимущество здесь в том, что поверхность для вывода излучаемого света флуоресценции из кюветы 4 может быть увеличена, так что чувствительность может возрасти. Кроме того, в указанном расположении, при котором свет выводят с двух различных сторон кюветы через поляризаторы, ориентированные друг относительно друга под 90°, эти две интенсивности могут быть проанализированы одновременно.
Для вывода света из кюветы 4 определенные окна 40 могут быть предусмотрены для предотвращения отражения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ контроля экстракорпоральной обработки крови пациента, включающий этапы, согласно которым облучают образец текучей среды, используемой при экстракорпоральной обработке крови, линейно поляризованным облучающим светом, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды в первой плоскости поляризации, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, определяют анизотропию света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды, и определяют концентрацию по меньшей мере одного флуорофора в образце текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого текучей средой.
  2. 2. Способ по п.1, согласно которому первая плоскость поляризации и вторая плоскость поляризации ориентированы перпендикулярно друг другу, а анизотропию А определяют из следующего уравнения:
    Д _ *уу 1 \ίι 1 νν 1 Ук где Ινν представляет собой интенсивность измеренного света флуоресценции в вертикальной плоскости поляризации,
    ΙνΗ представляет собой интенсивность измеренного света флуоресценции в горизонтальной плоскости поляризации, а
    Θ представляет собой постоянную устройства, компенсирующую разности чувствительностей устройства при измерении интенсивностей в первой и второй плоскостях поляризации.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, согласно которому интенсивность света флуоресценции измеряют на предварительно определенной длине волны измерения при освещении образца текучей среды на предварительно определенной длине волны облучения, значение анизотропии используют для определения индивидуального флуорофора, а интенсивность света флуоресценции используют для определения концен- 12 028556 трации этого индивидуального флуорофора, причем предпочтительно, чтобы значения анизотропии для конкретных индивидуальных флуорофоров были известны.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, согласно которому значения концентрации по меньшей мере двух флуорофоров, присутствующих в образце текучей среды, определяют на основе следующего уравнения для общей анизотропии А1о1а1 суммированных спектров
    Ινν ί + 2*6* Ιν}ΐ)ί Ινν,ίοίαΙ + 2 * С * ΙνΚ/οϊαΙ где и А1о1а1 представляет собой общую анизотропию суммированных спектров, представляет собой анизотропию ΐ-го флуорофора, ίί представляет собой долю интенсивности ΐ-го флуорофора относительно общей интенсивности, δΐ представляет собой общую интенсивность физического излучения ΐ-го флуорофора, δΐοΐα1 представляет собой общую интенсивность физического излучения всех флуорофоров,
    ΙνΚι представляет собой измеренную горизонтальную интенсивность флуоресценции ΐ-го флуорофора,
    Ινν,ί представляет собой измеренную вертикальную интенсивность флуоресценции ΐ-го флуорофора и
    ΐ представляет собой индекс по всем флуорофорам, причем предпочтительно, чтобы значение анизотропии Αΐ для ΐ-го флуорофора было известно.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, согласно которому образец текучей среды облучают непрерывно, а измерение выполняют непрерывно.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, согласно которому концентрацию флуорофора определяют непосредственно на основании общей анизотропии.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, согласно которому концентрацию флуорофора определяют непосредственно на основании вертикальных и горизонтальных интенсивностей измеренного флуоресцентного света.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, согласно которому образец текучей среды облучают импульсным и линейно поляризованным облучающим светом, а измерение света флуоресценции в первой и второй плоскостях поляризации выполняют с временным разрешением, причем где θ представляет собой время корреляции поворота, которое представляет собой характерную постоянную времени, описывающую период времени, в пределах которого оси дипольных моментов переходов ориентированы диффузно за счет поворота молекул, а
    А0 представляет собой анизотропию в момент времени 1=0 до применения эффектов деполяризации.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, согласно которому время корреляции поворота изменяют путем изменения температуры образца текучей среды, изменения вязкости образца текучей среды и/или приложения внешних магнитных и/или электрических полей.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, согласно которому общую интенсивность флуоресценции увеличивают выравниванием дипольных моментов переходов образца текучей среды путем приложения внешних электрических и/или магнитных полей.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, согласно которому выполняют матричное разложение измеренного спектра анизотропии и выполняют сравнение с известными спектрами анизотропии известных субстанций для определения на основании соответствующих интенсивностей известных субстанций их соответствующих концентраций.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, согласно которому концентрацию человеческого альбумина в образце определяют на основании результата вычитания измеренного значения вертикальной интенсивности из измеренного значения горизонтальной интенсивности.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, согласно которому текучая среда, используемая в экстракорпоральной обработке крови, представляет собой используемую диализирующую текучую среду для лечения пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией и/или перитонеальным диализом или представляет собой ультрафильтрат при лечении пациента гемофильтрацией.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, согласно которому контрольное измерение выполняют на свежей диализирующей текучей среде при лечении пациента диализом, гемодиализом, гемодиафильтрацией и/или перитонеальным диализом с использованием следующих этапов, согласно которым облучают образец свежей диализирующей текучей среды, предназначенной для использования при экстракорпоральной обработке крови, линейно поляризованным облучающим светом, измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды в первой плоскости поляризации,
    - 13 028556 измеряют интенсивность света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, определяют анизотропию света флуоресценции, излучаемого образцом свежей диализирующей текучей среды, и определяют концентрацию по меньшей мере одного флуорофора в образце свежей диализирующей текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого текучей средой.
  15. 15. Устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента для осуществления способа по любому из пп.1-14, содержащее источник (1) облучающего света, предназначенный для облучения образца текучей среды, используемого в лечении диализом с использованием линейно поляризованного облучающего света, и датчик (7) для измерения интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды в первой плоскости поляризации и во второй плоскости поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, причем блок (А) анализа размещен для определения анизотропии света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды, и для определения концентрации по меньшей мере одного флуорофора в образце текучей среды на основании определенного значения анизотропии и интенсивности света флуоресценции, излучаемого образцом текучей среды.
  16. 16. Устройство по п.15, в котором по меньшей мере два поляризатора (5, 5') с плоскостями поляризации, выравненными под углом друг к другу, расположены между образцом текучей среды и датчиком (7) для измерения интенсивности света флуоресценции, причем подвижный затвор (8) размещен в световом пути для поочередного перекрытия одного из этих двух поляризаторов (5, 5') для поочередного измерения интенсивности света флуоресценции в этих двух плоскостях поляризации.
  17. 17. Устройство по п.16, в котором дополнительно поворотный затвор размещен в световом пути пропущенного света от источника света через образец текучей среды таким образом, что обеспечена возможность измерения интенсивности пропускаемого света, а также интенсивностей света флуоресценции по меньшей мере в двух различных плоскостях поляризации посредством одного датчика.
  18. 18. Устройство по п.15, в котором первый датчик с соответствующим поляризатором (5) с первой плоскостью поляризации и второй датчик с соответствующим поляризатором (5') со второй плоскостью поляризации, отличной от первой плоскости поляризации, размещены на противоположных сторонах образца текучей среды для одновременного измерения света флуоресценции в первой и второй плоскостях поляризации.
  19. 19. Устройство по п.18, в котором третий датчик (9) размещен коллинеарно с облучающим светом, и таким образом, что образец текучей среды расположен между датчиком и источником облучающего света для измерения интенсивности пропущенного света.
  20. 20. Экстракорпоральное устройство обработки крови для выполнения экстракорпоральной обработки крови на пациенте, содержащее устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента по любому из пп.15-19.
EA201492106A 2012-06-15 2013-06-14 Способ и устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента EA028556B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261660016P 2012-06-15 2012-06-15
EP12172251.6A EP2674103A1 (en) 2012-06-15 2012-06-15 Method and device for monitoring an extracorporeal blood treatment of a patient
PCT/EP2013/062366 WO2013186357A1 (en) 2012-06-15 2013-06-14 Method and device for monitoring an extracorporeal blood treatment of a patient

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492106A1 EA201492106A1 (ru) 2015-05-29
EA028556B1 true EA028556B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=46465026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492106A EA028556B1 (ru) 2012-06-15 2013-06-14 Способ и устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10010289B2 (ru)
EP (2) EP2674103A1 (ru)
JP (1) JP6242883B2 (ru)
KR (1) KR102058260B1 (ru)
CN (1) CN104363820B (ru)
AU (1) AU2013276453B2 (ru)
BR (1) BR112014031407B1 (ru)
CA (1) CA2876542C (ru)
EA (1) EA028556B1 (ru)
IN (1) IN2015DN00165A (ru)
WO (1) WO2013186357A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9861733B2 (en) 2012-03-23 2018-01-09 Nxstage Medical Inc. Peritoneal dialysis systems, devices, and methods
US9907897B2 (en) 2011-03-23 2018-03-06 Nxstage Medical, Inc. Peritoneal dialysis systems, devices, and methods
JP6303555B2 (ja) * 2014-02-04 2018-04-04 株式会社ジェイ・エム・エス アルブミン濃度測定装置及びアルブミン濃度測定方法
EP3204064B1 (en) 2014-10-10 2020-12-02 NxStage Medical, Inc. Flow balancing devices, methods, and systems
JP6595204B2 (ja) * 2015-04-24 2019-10-23 株式会社島津製作所 光学分析装置
EP3432785B1 (en) * 2016-03-25 2021-03-10 The General Hospital Corporation Polarization-based fluorescent nucleic acid detection
US10898635B2 (en) 2016-07-18 2021-01-26 Nxstage Medical, Inc. Flow balancing devices, methods, and systems
WO2018045102A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Nxstage Medical, Inc. Parameter monitoring in medical treatment systems
US11826545B2 (en) 2016-09-08 2023-11-28 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Optical blood detection system
US12048791B2 (en) 2017-06-24 2024-07-30 Nxstage Medical, Inc. Peritoneal dialysis fluid preparation and/or treatment devices methods and systems
US10948403B2 (en) * 2017-10-06 2021-03-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Protein quantitation device
JP6997582B2 (ja) * 2017-10-17 2022-01-17 日機装株式会社 血液浄化装置
US11207454B2 (en) 2018-02-28 2021-12-28 Nxstage Medical, Inc. Fluid preparation and treatment devices methods and systems
WO2020056808A1 (zh) * 2018-09-21 2020-03-26 北京大学深圳医院 血液中吲哚氰绿的检测装置及系统
CN113994193A (zh) * 2019-06-26 2022-01-28 旭化成医疗株式会社 浓度计算装置和血液处理系统
CN110691153B (zh) * 2019-08-27 2020-09-22 珠海格力电器股份有限公司 一种显示模组及终端
WO2021201168A1 (ja) * 2020-03-31 2021-10-07 旭化成メディカル株式会社 血液浄化システム、制御方法、制御プログラム、学習装置及び学習方法
US12036344B2 (en) 2020-11-13 2024-07-16 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for analyzing spent dialysate
DE102021113519A1 (de) 2021-05-26 2022-12-01 B.Braun Avitum Ag Optischer Sensor zur Bestimmung einer Dialysedosis
US20240325615A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Baxter International Inc. System featuring optical and electrical sensors for characterizing effluent from a peritoneal dialysis patient
CN116327188B (zh) * 2023-05-29 2023-09-08 深圳市亿米生命科技有限公司 一种基于指夹式血氧仪的血氧分析方法
CN117250178B (zh) * 2023-09-19 2024-09-13 北京艾锐精仪科技有限公司 一种荧光各向异性探测方法及其探测系统

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5626134A (en) * 1994-04-21 1997-05-06 Zuckerman; Ralph Method and apparatus for the measurement of analyte concentration levels by the steady-state determination of fluorescence lifetime

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4496722A (en) * 1981-05-01 1985-01-29 The Children's Medical Center Corporation Reporter compounds
AU763861B2 (en) * 1998-05-19 2003-07-31 Spectrx, Inc. Apparatus and method for determining tissue characteristics
JP2002098638A (ja) * 2000-09-26 2002-04-05 Shimadzu Corp 蛍光偏光度測定装置
DE60333983D1 (de) 2002-01-28 2010-10-14 Debiotech Sa Peritonealdialysesystem
US7326576B2 (en) 2003-04-09 2008-02-05 Prescient Medical, Inc. Raman spectroscopic monitoring of hemodialysis
DE102005001051B4 (de) * 2005-01-07 2007-10-31 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Erkennung von Komplikationen während einer extrakorporalen Blutbehandlung
DE102006029899B4 (de) * 2006-06-29 2009-06-04 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Spektroskopischer Detektor und Verfahren zur Bestimmung von Blut und biologischen Markersubstanzen in Flüssigkeiten
US20080225265A1 (en) * 2007-03-17 2008-09-18 Mi Research, Inc. Method and apparatus for finding macromolecule crystallization conditions
US20110188043A1 (en) * 2007-12-26 2011-08-04 Yissum, Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Method and apparatus for monitoring processes in living cells
DE202009017986U1 (de) 2009-02-11 2010-10-07 B. Braun Avitum Ag Regelung und Kühlung des UV-Sensors zur Kompensation eines Temperaturdifts zu Erhaltung des Messbereichs
US20130153474A1 (en) * 2010-06-11 2013-06-20 B. Braun Avitum Ag Apparatus for extracorporeal blood treatment, comprising a measuring device for determining the luminescence of the spent dialysate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5626134A (en) * 1994-04-21 1997-05-06 Zuckerman; Ralph Method and apparatus for the measurement of analyte concentration levels by the steady-state determination of fluorescence lifetime

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEISHI YAMASAKI, TORU MARUYAMA, AKIRA TAKADATE, AYAKA SUENAGA, ULRICH KRAGH-HANSEN, MASAKI OTAGIRI: "Characterization of site I of human serum albumin using spectroscopic analyses: Locational relations between regions Ib and Ic of site I", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY AND AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, vol. 93, no. 12, 1 December 2004 (2004-12-01), pages 3004 - 3012, XP002687306, ISSN: 0022-3549, DOI: 10.1002/jps.20203 *
SHAW, A.K. PAL, S.K.: "Resonance energy transfer and ligand binding studies on pH-induced folded states of human serum albumin", JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B: BIOLOGY., ELSEVIER SCIENCE S.A., BASEL., CH, vol. 90, no. 3, 9 January 2008 (2008-01-09), CH, pages 187 - 197, XP022520594, ISSN: 1011-1344, DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2008.01.001 *
SMUTZER, G.: "A fluorescent sterol probe study of human serum low-density lipoproteins", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA - LIPIDS AND LIPID METABOLISM., ELSEVIER SCIENCE BV. AMSTERDAM., NL, vol. 958, no. 3, 19 February 1988 (1988-02-19), NL, pages 323 - 333, XP026042418, ISSN: 0005-2760, DOI: 10.1016/0005-2760(88)90217-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015521492A (ja) 2015-07-30
CA2876542A1 (en) 2013-12-19
CN104363820B (zh) 2019-07-05
EP2861127A1 (en) 2015-04-22
EP2674103A1 (en) 2013-12-18
CA2876542C (en) 2020-08-18
EA201492106A1 (ru) 2015-05-29
KR102058260B1 (ko) 2019-12-20
CN104363820A (zh) 2015-02-18
WO2013186357A1 (en) 2013-12-19
IN2015DN00165A (ru) 2015-06-12
KR20150024405A (ko) 2015-03-06
EP2861127B1 (en) 2020-09-09
BR112014031407A2 (pt) 2017-06-27
US10010289B2 (en) 2018-07-03
AU2013276453A1 (en) 2015-01-22
JP6242883B2 (ja) 2017-12-06
AU2013276453B2 (en) 2017-08-17
BR112014031407B1 (pt) 2021-12-28
US20140046150A1 (en) 2014-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028556B1 (ru) Способ и устройство для контроля экстракорпоральной обработки крови пациента
CA2832144C (en) Method and apparatus for monitoring a treatment of a patient using fluorescence
JP5823389B2 (ja) サンプルにおける検体の存在および／または濃度を決定する方法
US20130237896A1 (en) Apparatus for extracorporeal blood treatment
US9423338B2 (en) Apparatus and apparatus control method for the quantitative concentration determination of selected substances filtered out of a patient&#39;s body in a fluid
BR112012031252B1 (pt) aparelho para tratamento extracorpóreo de sangue
WO2011147425A1 (en) Method and device for measuring and monitoring concentration of substances in a biological fluid
US20240102930A1 (en) Multiparametric Optical Method and Device for determining Uremic Solutes, including Uremix Toxins, in Biological Fluids
CN110300885A (zh) 校准用于识别液体中的血液或血液成分的设备的方法和装置
Uhlin et al. Optical monitoring of dialysis dose
Filutowicz et al. Remarks on spectra-photometric monitoring of urea in dialysate
WO2023024665A1 (zh) 血液离子浓度探测装置和方法、钙离子浓度探测方法
Vasilevski et al. Monitoring the dialysis liquid during hemodialysis from the extinction spectra in the UV region
RU121373U1 (ru) Устройство для мониторинга процесса гемодиализа
Ghanifar et al. Optimal wavelength selection in ultraviolet spectroscopy for the estimation of toxin reduction ratio during hemodialysis
Uhlin et al. Total removed uric acid during dialysis estimated by on-line ultra violet absorbance in the spent dialysate
Atanya The Effects of Acid-Base Parameters, Oxygen and Heparin on the Ability to Detect Changes in the Blood Status of End-Stage Renal Disease Patients Undergoing Hemodialysis Using Whole Blood-Based Optical Spectroscopy
Heine et al. Determination of the optical properties of anisotropic turbid media using an integrating sphere

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM