EA026621B1

EA026621B1 - Композиция для лечения бородавок

Info

Publication number: EA026621B1
Application number: EA201491927A
Authority: EA
Inventors: Флемминг Лихт
Original assignee: Аббекс Аб
Priority date: 2012-05-28
Filing date: 2012-05-28
Publication date: 2017-04-28
Also published as: AU2012381141B2; CN104363885A; IL235367B; MX2014014278A; HK1206633A1; JP5934437B2; US10716857B2; CA2871990C; SG11201407544XA; AU2012381141A1; IL235367A0; WO2013180606A1; KR101988693B1; US20150165031A1; CA2871990A1; JP2015517570A; ZA201409502B; KR20150035533A; MX351512B; UA111785C2

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один C1-C4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, предпочтительно этиллактат, для местного лечения бородавок.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции для лечения бородавок. В частности, оно относится к композиции для местного лечения бородавок у млекопитающего, такого как человек.

Уровень техники

В Европейском патенте 1143966 В1 описано применение препарата, содержащего муравьиную кислоту в качестве активного ингредиента, для изготовления лекарственного средства для лечения бородавок, вызванных вирусом, у млекопитающего путем местного применения лекарственного средства на пораженном участке. В патенте указано, что бородавку следует размягчить горячей водой и, если необходимо, твердую кожу, покрывающую бородавку, следует соскоблить перед обработкой муравьиной кислотой.

ВНа1ус с1 а1. (Торюа1 Гопшс ас1Й риисШтс ЮсНшсщс Гот Пзс 1гса1тсп1 о£ соттоп \уаг15. 1и1егпайоиа1 1оитпа1 о£ Осгта1о1оду 2001, 40, 415-419) раскрывает метод местного применения/прокола иглой для лечения бородавок.

Краткое изложение сущности изобретения

Метод прокола иглой считается лучшим способом лечения бородавок с применением муравьиной кислоты, поскольку на настоящий момент метод прокола обеспечивает наиболее воспроизводимые результаты.

Существует насущная потребность в альтернативных способах лечения бородавок. Несколько требований могут быть предъявлены к такому средству. Предпочтительно оно должно быть недорогим, легким в изготовлении, стабильным при хранении, эффективным и должно действовать вскоре после нанесения, позволяя удалить бородавку в течение короткого промежутка времени. Кроме того, предпочтительно оно должно быть легким для применения без квалифицированной медицинской помощи, нетоксичным и не вызывать дискомфорт у пациента, то есть оно не должно иметь неприятного запаха или быть болезненным для пациента во время или после введения.

Некоторые пациенты жалуются на то, что средства на основе кислот для местного лечения бородавок имеют низкую эффективность, эффект наступает только через несколько недель, имеют неприятный запах и могут быть болезненными при применении.

Существует потребность в композиции, которую пациент может применять без необходимости каких-либо подготовительных этапов перед нанесением композиции на бородавки.

Неожиданно было обнаружено, что композиция, содержащая муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, предпочтительно этиллактат, имеет особенные преимущества для местного лечения бородавок.

В частности, неожиданно было обнаружено, что включение в композицию по меньшей мере одного С1-С4-алкилового сложного эфира молочной кислоты, предпочтительно этиллактата, обеспечивает такой же эффект как применение метода прокола для улучшения действия кислоты на бородавки.

Было обнаружено, что можно избежать необходимости удалять твердую кожу, покрывающую бородавки, путем применения композиции по настоящему изобретению.

Более того, неожиданно было обнаружено, что отсутствует необходимость использования высоких концентраций, предложенных в уровне техники, во всех случаях при применении композиции по настоящему изобретению.

Эксперименты показывают, что включение в композицию по меньшей мере одного С1-С4алкилового сложного эфира молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты, предпочтительно этиллактата, уменьшает контактный угол композиции, то есть уменьшает поверхностное натяжение. Безотносительно какой-либо теории можно предположить, что число или стабильность водородных связей в композиции уменьшается при включении одного из алкиловых сложных эфиров, такого как этиллактат, тем самым уменьшая контактный угол. Включение воды и/или спирта может увеличить контактный угол. Уменьшенный контактный угол облегчает прикрепление композиции к бородавкам и затем впитывание бородавками, то есть улучшает проникновение композиции по изобретению. Улучшенное проникновение может дополнительно усиливать любые антивирусные эффекты муравьиной кислоты. Кроме того, пониженное поверхностное натяжение облегчает нанесение адекватного количества композиции с меньшим риском неосторожного попадания композиции на соседнюю здоровую кожу.

Пониженное поверхностное натяжение легко может быть определено путем помещения капли композиции по изобретению на пластину и сравнения с каплей композиции из уровня техники, такой как композиция, содержащая воду и муравьиную кислоту.

Авторам изобретения было понятно, что полезно различать мягкие бородавки и твердые бородавки.

В частности, было обнаружено, что композиция с пониженным содержанием кислоты может быть предпочтительной при лечении мягких бородавок, поскольку композиция с более высоким содержанием кислоты с большей вероятностью вызовет повреждения при случайном попадании на окружающую кожу. Кроме того, было обнаружено, что применение композиции с более высоким содержанием кислоты на мягких бородавках в некоторых случаях вызывало нежелательные побочные эффекты. Однако более высокое содержание кислот является особенно предпочтительным для твердых бородавок, которые трудно удалять.

- 1 026621

Точный механизм действия муравьиной кислоты в отношении лечения бородавок не известен. Было предложено дегидрирование с последующим разрушением инфицированной ткани бородавки. Дополнительно муравьиная кислота может предохранять от прикрепления вирусных частиц к здоровым клеткам, тем самым ингибируя вирусную трансмиссию.

Можно предположить, что имеет место синергетический эффект между муравьиной кислотой и по меньшей мере одним С1-С4-алкиловым сложным эфиром молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты или лимонной кислоты, таким как этиллактат, обеспечивая сильный эффект против бородавок. Безотносительно какой-либо теории авторы настоящего изобретения предположили, что муравьиная кислота сама по себе действует как активный ингредиент, в то время как этиллактат действует как активный носитель, позволяя местно поддерживать концентрацию кислоты достаточно низкой, чтобы избежать раздражения у пациента. Дополнительно предположили, что такой носитель позволяет кислоте проникать глубже в бородавки. Кроме того, авторы изобретения предположили, что муравьиная кислота и этиллактат в присутствии воды могут взаимодействовать с образованием молочной кислоты, которая независимо действует в качестве активного ингредиента.

Здесь предложены аспекты и воплощения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что их можно комбинировать.

Согласно одному аспекту изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, для лечения бородавок.

Согласно одному аспекту изобретение относится к способу лечения бородавок, включающему местное введение композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4алкиловый сложный эфир молочной кислоты, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к композиции, содержащей 30-35% муравьиной кислоты (мас./мас.), 65-70% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта, для местного лечения мягких бородавок.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к композиции, содержащей 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта, для местного лечения твердых бородавок.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к устройству в виде карандаша, содержащему композицию по изобретению, для местного применения композиции по изобретению. Было показано, что карандаш является особенно полезным для нанесения фармацевтической композиции по изобретению, поскольку путем местного нанесения на бородавку с помощью карандаша может быть достигнут строгий контроль точного положения нанесения композиции. Более того, композицию можно втирать в бородавку или наносить путем натирания бородавки кончиком карандаша.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, предпочтительно этиллактат. Такую композицию можно применять для лечения бородавок, обычно путем местного лечения бородавок.

Согласно одному аспекту изобретения предложена композиция, содержащая муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, для применения в местном лечении бородавок.

Такую композицию можно наносить мягким хлопковым тампоном, или хлопковой ватной палочкой, или устройством в виде карандаша, то есть без соскабливания кожи с бородавок и без необходимости прокалывания бородавок перед нанесением. Соскабливание кожи бородавок и/или прокалывание бородавок может быть связано с болью и поэтому их следует избегать. Отсутствие соскабливания и/или прокалывания может улучшить соблюдение пациентом предписанного режима лечения.

В одном воплощении этого аспекта указанный по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир представляет собой этиллактат.

Этиллактат, также известный как этиловый сложный эфир молочной кислоты, встречается в природе и имеет приятный запах. Этиллактат может быть получен из биологических источников, например, путем ферментации. Этиллактат может находиться либо в левовращающей (1еуо) (8), либо в правовращающей (йехйо) (К) форме, или в виде смеси обоих. Промышленно производимый этиллактат может состоять из рацемической смеси левовращающей и правовращающей форм.

Согласно одному воплощению этиллактат, используемый в настоящем изобретении, представляет собой рацемическую смесь.

Согласно другому воплощению этиллактат, используемый в настоящем изобретении, представляет собой этил(-)-Ь-лактат или более чем 50% этиллактата представляют собой (-)-Ь-лактат. Этого можно достичь путем применения этиллактата, полученного из природных источников. Согласно предпочтительному воплощению этиллактат представляет собой этил-8(-)-2-гидроксипропаноат. Предпочтительно его получают из сахара путем ферментации.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат этиллактат. Согласно одному воплощению предполагается, что этот ингредиент может быть частично или полностью заменен по

- 2 026621 меньшей мере одним С1-С4-алкиловым сложным эфиром молочной кислоты или смесью любых из них. Авторы настоящего изобретения предполагают, что эти алкиловые сложные эфиры могут обладать антивирусным действием и/или подходящими свойствами, усиливающими транспорт. Среди С1-С4, имеющих значение для настоящего изобретения, могут быть упомянуты метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый и трет-бутиловый сложные эфиры. Если приемлемо, любая или все карбоксильные группы могут быть этерифицированы. Моноалкиловый, диалкиловый и/или триалкиловый сложные эфиры могут быть подходящими. Предпочтительные сложные эфиры представляют собой этиловые сложные эфиры, дополнительно предпочтительны изопропиловые сложные эфиры. Кроме этиллактата, дополнительные предпочтительные соединения представляют собой диэтилмалат, диизопропилмалат, моноэтилтартрат, диэтилтартрат, моноэтилцитрат и триэтилцитрат.

Был идентифицирован ряд типов бородавок, отличающихся по форме и пораженному участку, а также по типу вовлеченного вируса папилломы человека. Они включают простую бородавку (Уеггиса уи1даг18), плоскую бородавку (Уетгиса р1апа), нитевидную или пальцевидную бородавку, подошвенную бородавку (Уетгиса РебН), мозаичную бородавку, генитальную бородавку (половую бородавку, остроконечную кондилому (Сопбу1ота аситгиакт, Уеггиса аситгиа1е)) и околоногтевую бородавку, но не ограничиваются ими.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки выбраны из группы, состоящей из простой бородавки (Уеггиса уи1даг18), плоской бородавки (Уеггиса р1апа), нитевидной или пальцевидной бородавки, подошвенной бородавки (Уеггиса РебН), мозаичной бородавки, генитальной бородавки (половой бородавки, остроконечной кондиломы (Сопбу1ота аситгпакт, Уеггиса аситгпа!е)) и околоногтевой бородавки.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки представляют собой простые бородавки.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки представляют собой подошвенные или плоские бородавки.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки представляют собой нитевидные или пальцевидные бородавки.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки вызваны вирусом папилломы человека (ВПЧ), таким как вирус с генотипом ВПЧ, вызывающий бородавки, выбранные из группы, состоящей из простой бородавки (уеггиса уи1дагт8), подошвенной бородавки (уеггиса р1ап1агт8), плоской бородавки (уеггиса р1апа) и остроконечной кондиломы (сопбу1ота аситгпакт).

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению композиции по изобретению, где бородавки вызваны вирусом папилломы человека (ВПЧ), таким как ВПЧ типа, выбранного из группы, состоящей из типов 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 58, 59, 61, 63, 66, 68, 72, 73, 81, 82 и 89.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для нанесения непосредственно на бородавки без прокалывания бородавок или соскабливания кожи с бородавок.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для нанесения мягким карандашом или хлопковым тампоном.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 1-95%, предпочтительно 2-90%, более предпочтительно 3-85%, предпочтительно 5-80%, более предпочтительно 10-70%, предпочтительно 15-65%, более предпочтительно 20-60%, более предпочтительно 25-50%, предпочтительно 30-40%, более предпочтительно 30-35%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 60-95%, более предпочтительно 70-90%, предпочтительно 80-85%. Такая композиция особенно предпочтительна для применения на твердых бородавках. Еженедельное нанесение особенно предпочтительно для такой композиции.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для применения, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 60-95%, более предпочтительно 7090%, предпочтительно 80-85%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для применения, где указанная композиция содержит 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и, по существу, не содержит воду и/или спирт.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, предназначенной для применения на твердых бородавках.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для применения на ладони или подошве стопы.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где бородавки выбраны из группы, состоящей из простой бородавки (Уетгиса уи1даг18), подошвенной бородавки (Уеггиса ребН) и мозаичной бородавки.

- 3 026621

Альтернативно, согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 10-60%, более предпочтительно 1550%, предпочтительно 20-40%, более предпочтительно 30-35%. Более низкий процент муравьиной кислоты улучшает запах композиции и ведет к улучшению соблюдения предписанного режима лечения. Эта композиция особенно предпочтительна для применения на мягких бородавках. Ежесуточное применение особенно предпочтительно для этой композиции.

Согласно одному воплощению изобретения предложена композиция для применения, содержащая 30-35% муравьиной кислоты (мас./мас.), 65-70% этиллактата (мас./мас.) и, по существу, не содержащая воду и/или спирт. Эта композиция особенно полезна для применения на мягких бородавках.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для применения на участках, отличных от ладони или подошвы стопы.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для применения на тыльной стороне стопы, тыльной стороне руки, лице, шее, запястьях, коленях или гениталиях.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где бородавки выбраны из группы, состоящей из плоской бородавки (Уетгиса р1апа), нитевидной или пальцевидной бородавки, генитальной бородавки (половой бородавки, остроконечной кондиломы (Сопбу1оша аситтаШт Уетгиса аситша1е)) и околоногтевой бородавки.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) алкилового сложного эфира, такого как этиллактат, в композиции составляет 1-95%, предпочтительно 2-90%, более предпочтительно 3-85%, предпочтительно 5-80%, более предпочтительно 10-70%, предпочтительно 15-65%, более предпочтительно 20-60%, более предпочтительно 25-50%, предпочтительно 30-40%, более предпочтительно 30-35%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) указанного С1-С4-алкилового сложного эфира, такого как этиллактат, в композиции составляет 40-90%, более предпочтительно 50-85%, предпочтительно 60-80%, более предпочтительно 65-70%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где общее количество (мас./мас.) указанного С1-С4-алкилового сложного эфира, такого как этиллактат, в композиции составляет 2-50%, более предпочтительно 3-40%, предпочтительно 5-35%, более предпочтительно 10-30%, предпочтительно 15-20%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где композиция содержит молочную кислоту, предпочтительно где общее количество (мас./мас.) молочной кислоты в композиции составляет 2-90%, более предпочтительно 3-85%, предпочтительно 5-80%, более предпочтительно 1070%, предпочтительно 15-65%, более предпочтительно 20-60%, более предпочтительно 30-50%, предпочтительно 35-40%.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции, где суммарно-объединенное количество муравьиной кислоты и С1-С4-алкилового сложного эфира, такого как этиллактат, в композиции составляет по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 98%, предпочтительно по меньшей мере 99%, более предпочтительно 100% (мас./мас.).

Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители, такие как вода, масло, глицерин, спирт или их смеси, могут быть включены в композицию по изобретению, например, для достижения дополнительного смягчающего эффекта на бородавки и вокруг них.

Согласно одному воплощению композиция по изобретению может содержать дополнительные активные ингредиенты или эксципиенты. Примеры включают, но не ограничиваются ими, масло СаШйтк 1п1та1гор1са, Ьауаиби1а АпдикШоНа, Ме1а1еиса АПегпИоПа, лимона и смеси любых из них. Специалисту в данной области техники известны дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые можно комбинировать с композицией по настоящему изобретению.

Согласно одному воплощению композиция по изобретению может быть приготовлена, по существу, без воды и/или этанола.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для местного лечения бородавок, содержащей муравьиную кислоту в качестве активного ингредиента и менее 15%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, предпочтительно менее 3% воды и/или спирта, такого как этанол, более предпочтительно, по существу, не содержащей воду и/или спирт, такой как этанол.

Согласно одному воплощению изобретение относится к композиции для местного лечения бородавок, содержащей муравьиную кислоту в качестве активного ингредиента, такой как композиция по изобретению, и дополнительно содержащей по меньшей мере одно красящее вещество, например краситель или пигмент, такой как каротин. Это воплощение может облегчить правильное нанесение на бородавки и избежать нанесения на окружающую ткань и кожу. Особенно предпочтительным является краситель с дискретным цветом или цветом, который исчезает с бородавок после нанесения. Это может улучшить соблюдение пациентом предписанного режима терапии.

Согласно одному воплощению изобретения композиция по изобретению может находиться в форме

- 4 026621 эмульсии, крема, пасты, мази, лосьона, суспензии, геля, спрея и/или вместе с носителями для местного применения, подходящими для лечения.

Согласно одному воплощению изобретения композиция по изобретению может предназначаться для применения у человека или для ветеринарного применения.

Согласно одному воплощению изобретение относится к фармацевтической композиции для медицинского применения.

Согласно одному воплощению изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты или смесь любых из них, предпочтительно этиллактат; предпочтительно для лечения бородавок.

Согласно одному воплощению изобретение относится к применению муравьиной кислоты и по меньшей мере одного С1-С4-алкилового сложного эфира молочной кислоты или смеси любых из них для изготовления композиции по изобретению, такой как композиция для местного лечения бородавок.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения бородавок, включающий местное введение композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты или смесь любых из них, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В другом воплощении этого аспекта указанную композицию наносят непосредственно на бородавки без прокалывания бородавок или соскабливания кожи с бородавок.

В другом воплощении этого аспекта общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 60-95%, более предпочтительно 70-90%, предпочтительно 80-85%.

В другом воплощении этого аспекта композиция содержит 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и, по существу, не содержит воду и/или спирт. Указанную композицию можно наносить на твердые бородавки. Обычно указанную композицию наносят на ладонь или подошву стопы.

В другом воплощении этого аспекта общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 10-60%, более предпочтительно 15-50%, предпочтительно 20-40%, более предпочтительно 30-35%.

В альтернативном воплощении этого аспекта композиция содержит 30-35% (мас./мас.) муравьиной кислоты, 65-70% (мас./мас.) этиллактата и, по существу, не содержит воду и/или спирт. Указанную композицию можно наносить на мягкие бородавки. Указанную композицию можно наносить на участки, отличные от ладони или подошвы стопы, такие как тыльная сторона стопы, тыльная сторона руки, лицо, шея, запястья, колени или гениталии. Эти композиции могут содержать менее 15%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, предпочтительно менее 3%, более предпочтительно, по существу, вообще не содержать воду и/или спирт, такой как этанол.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая 30-35% муравьиной кислоты (мас./мас.), 65-70% этиллактата (мас./мас.) и, по существу, не содержащая воду и/или спирт.

В другом аспекте изобретения предложена композиция, содержащая 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и, по существу, не содержащая воду и/или спирт.

Все пропорции и процентные соотношения выражены в мас./мас., если не указано иное.

Все процитированные источники включены посредством ссылки.

Сопровождающие примеры представлены для объяснения, а не для ограничения настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что аспекты, воплощения и формулу настоящего изобретения можно комбинировать.

Примеры

Пример 1.

Три различные композиции сравнивали путем местного нанесения на бородавки субъекта-человека.

Первая композиция (А) была приготовлена путем смешивания 30% муравьиной кислоты с 70% этиллактата (мас./мас.).

Вторая композиция (Б) была приготовлена путем смешивания 85% муравьиной кислоты с 15% этиллактата (мас./мас.).

Третья композиция (В) представляла собой С8К ЭиоГПт. содержащую согласно указанным значениям 16,7% салициловой кислоты и 16,7% молочной кислоты.

пациентов с бородавками были разделены на три группы по 30 пациентов. Группы, получавшие лечение, были следующими:

Группа I. Композиция (А). Композицию наносили один раз в сутки на притяжении максимум 12 недель или до исчезновения бородавок.

Группа II. Композиция (Б). Композицию наносили один раз в неделю на притяжении максимум 12 недель или до исчезновения бородавок.

Группа III. Композиция (В). Композицию наносили один раз в сутки на притяжении максимум 12 недель или до исчезновения бородавок.

- 5 026621

Число пациентов	Группа 1	Группа II	Группа III
Выбыли	6	7	8
Уменьшение	3	1	2
Неудача	3	2	5
Вылечено	18	20	15
Всего	30	30	30

Выбыли относится к пациентам, которые не завершили исследование, то есть наблюдались не до завершения лечения.

Пациенты	Группа I	Группа II	Группа III
Выбыли	20%	23%	27%

Среди невыбывших пациентов	Группа I	Группа II	Группа III
Уменьшение	13%	4%	9%
Неудача	13%	9%	23%
Вылечено	75%	87%	68%

Число бородавок	Группа 1	Группа II	Группа III
Вылечено	50%	90%	45%

В целом, более высокая концентрация муравьиной кислоты приводит к более высокой эффективности. Однако при применении композиций с более высоким содержанием муравьиной кислоты также увеличивались жалобы на боль. Было обнаружено, что композиция (А) была особенно подходящей для лечения бородавок на участках, отличных от ног и рук, таких как участки, отличные от ладони и подошвы стопы, в то время как композиция (Б) была особенно подходящей для лечения бородавок на руках и ногах, особенно на ладони и подошве стопы. Из трех протестированных композиций композиция (В) приводила к самому высокому показателю выбывших, самому высокому показателю неудач среди пациентов и самому низкому процентному показателю вылеченных бородавок.

Сравнительный пример 1.

Смесь, содержащую 85% муравьиной кислоты и 15% воды, наносили на бородавки с применением метода прокола.

Результаты с применением этого метода прокола были сравнимы с результатом, полученным при применении второй смеси (Б) согласно изобретению. Однако применение второй смеси (Б) не требовало обязательного применения метода прокола, поскольку вторую композицию (Б) наносили непосредственно на бородавки.

Сравнительный пример 2.

Смесь, содержащую 85% муравьиной кислоты и 15% воды, наносили на кожу человека мужского пола. Смесь имела неприятный запах и была болезненной при нанесении.

Предполагаемые композиции по изобретению.

Композиции согласно табл. 1 были изготовлены или предполагаются. Композиции могут быть изготовлены путем смешивания ингредиентов при комнатной температуре.

Композиции можно наносить на бородавку в виде капли, хлопковой палочкой или карандашом, содержащим композицию.

Таблица 1

Комп-я №.	Мура- вьиная кислота	Этил- лактат	Молоч- ная кисло та	Лаван- довое масло	Масло СаШйтз ш!га!гор1са	Масло МеЫеиса аКегпйоНа	Вода	Глице -рин	Всего
1	85%	15%							100%
2	33%	56%	10%	1%					100%
3	3%	87%	10%						100%
4	10%	80%	10%						100%
5	50%	30%	20%						100%
6	50%	15%	30%	1%	1%	1%	1%	1%	100%
7	20%	70%	10%						100%
8	40%	35%	20%	4%				1%	100%
9	35%	40%	5%	10%	1%	4%		5%	100%
10	60%	20%	5%				10%	5%	100%
11	20%	30%	10%	15%			10%	15%	100%
12	80%	15%		3%				2%	100%
13	75%	5%	15%		5%				100%
14	70%	25%		2%		2%		1%	100%
15	30%	25%	40%					5%	100%
16	45%	15%	40%						100%
17	10%	90%							100%
18	15%	80%	5%						100%
19	35%	50%	10%				5%		100%
20	30%	15%	50%	1%	1%	1%	1%	1%	100%
21	40%	50%	10%						100%
22	25%	50%	25%						100%
23	14%	70%	10%	1%				5%	100%
24	35%	65%							100%
25	30%	70%							100%

- 6 026621

Измерение контактного угла.

Измерения контактного угла смесей а) муравьиной кислоты и воды и б) муравьиной кислоты и этиллактата проводили согласно следующему протоколу:

1) Покровное стекло, очищенное метанолом, промывали Н₂О и сушили Ν₂.

2) Жидкие смеси перемешивали на поворотном столе в течение 10 мин.

3) Используя 2 покровных стекла для каждого сравнения, три капли каждого из образцов помещали на каждое из двух покровных стекол.

Каждый раствор (смесь) измеряли на двух различных поверхностях (3 капли на каждой поверхности). По результатам исследований контактного угла наблюдали значительную разницу между пробами. Результаты представлены в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Средние измеренные контактные углы смесей	+ вода до 100% (масс./масс.)	+ этил лактат до 100% (масс ./масс.)
35% муравьиной кислоты	31	16
85% муравьиной кислоты	18	10

Выводы.

Предварительные эксперименты показывают, что выбранные композиции по изобретению в благоприятных случаях могут полностью уничтожить обрабатываемую бородавку в течение 2-3 суток при ежесуточном местном применении. В других случаях может потребоваться более длительное время, такое как 1, 2 или 3 недели. Особенный успех был достигнут с нитевидными бородавками на лице пациента. Напротив, для смеси из сравнительного примера 2 потребовалось несколько недель и в среднем около месяца, до того как бородавки были удалены с рук и ног пациента. Сообщается, что никакого успеха в удалении бородавок на лице пациента не добились со смесью из этого сравнительного примера. Кроме того, некоторые субъекты жаловались на боль при нанесении смеси из сравнительного примера 2, например, если эту смесь наносили на кожу.

Более низкие концентрации муравьиной кислоты ведут к устранению запаха и боли, связанных с нанесением смеси для бородавок, содержащей муравьиную кислоту. Ранее общепринятая точка зрения заключалась в том, что муравьиная кислота должна присутствовать в высокой концентрации, такой как примерно 85%, чтобы быть эффективной против бородавок. Оказалось, что настоящее изобретение позволяет лечить бородавки с применением более низких концентраций муравьиной кислоты. Более низкие концентрации позволяют более частое, такое как ежесуточное, нанесение композиции, и, таким образом, концентрация активных ингредиентов ίη δίΐιι может поддерживаться приблизительно постоянной по сравнению с ситуацией, где композицию применяют в еженедельном режиме. Высокая концентрация муравьиной кислоты связана с таким неудобством как боль и возникновение шрамов при случайном нанесении на кожу, окружающую бородавку. Таким образом, высокая концентрация муравьиной кислоты обычно требует более длительных интервалов между нанесениями, поскольку необходимо время, чтобы кожа восстановилась между обработками.

Далее, оказалось, что предварительная обработка горячей водой или соскабливание твердой кожи не являются необходимыми. Дополнительно, поскольку запах не был отталкивающим, в отличие от сравнительного примера, композицию по настоящему изобретению можно легко применять на лице, руках, ногах и теле пациента с хорошим соблюдением предписанного режима лечения. Композицию по изобретению можно применять на других участках кожи, таких как руки и ступни пациентов, с подобным хорошим соблюдением предписанного режима лечения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Композиция, содержащая муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, для местного лечения бородавок.
2. Композиция по п.1, где указанный по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир представляет собой этиллактат.
3. Композиция по любому из пп.1 и 2, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 60-95%, более предпочтительно 70-90%, предпочтительно 80-85%.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где указанная композиция содержит 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и менее чем 3% воды и/или спирта.
5. Композиция по любому из пп.1-3, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 10-60%, более предпочтительно 15-50%, предпочтительно 20-40%, более предпочтительно 30-35%.
6. Композиция по п.5, содержащая 30-35% муравьиной кислоты (мас./мас.), 65-70% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта.
7. Композиция по любому из пп.1-6, содержащая менее 15%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, предпочтительно менее 3% воды и/или спирта, представляющего собой этанол.
8. Устройство в виде карандаша для местного введения, содержащее композицию по любому из

- 7 026621 пп.1-7.
9. Способ лечения бородавок, включающий местное введение композиции, содержащей муравьиную кислоту и по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир молочной кислоты, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
10. Способ по п.9, где указанный по меньшей мере один С1-С4-алкиловый сложный эфир представляет собой этиллактат.
11. Способ по п.9, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 60-95%, более предпочтительно 70-90%, предпочтительно 80-85%.
12. Способ по п.9, где указанная композиция содержит 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 1520% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта.
13. Способ по п.9, где общее количество (мас./мас.) муравьиной кислоты в композиции составляет 10-60%, более предпочтительно 15-50%, предпочтительно 20-40%, более предпочтительно 30-35%.
14. Способ по п.9, где указанная композиция содержит 30-35% (мас./мас.) муравьиной кислоты, 6570% (мас./мас.) этиллактата и менее 3% воды и/или спирта.
15. Способ по п.9, где композиция содержит менее 15%, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5%, предпочтительно менее 3% воды и/или спирта, представляющего собой этанол.
16. Композиция, содержащая 30-35% муравьиной кислоты (мас./мас.), 65-70% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта, для местного лечения мягких бородавок.
17. Композиция, содержащая 80-85% муравьиной кислоты (мас./мас.), 15-20% этиллактата (мас./мас.) и менее 3% воды и/или спирта, для местного лечения твердых бородавок.