EA026008B1 - Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли - Google Patents

Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли Download PDF

Info

Publication number
EA026008B1
EA026008B1 EA201100869A EA201100869A EA026008B1 EA 026008 B1 EA026008 B1 EA 026008B1 EA 201100869 A EA201100869 A EA 201100869A EA 201100869 A EA201100869 A EA 201100869A EA 026008 B1 EA026008 B1 EA 026008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino acid
antibody
light chain
heavy chain
cyclophosphamide
Prior art date
Application number
EA201100869A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100869A1 (ru
Inventor
Паскаль Лежен
Патрисья Вриньо
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201100869A1 publication Critical patent/EA201100869A1/ru
Publication of EA026008B1 publication Critical patent/EA026008B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Предложены фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее CD38 антитело и циклофосфамид, а также способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту указанной фармацевтической комбинации.

Description

Изобретение относится к комбинациям моноклональных антител, направленным против СИ38 и циклофосфамида, известным под товарным названием цитоксан (су!охап) (или неозар (пеозаг)), которые являются терапевтически применимыми для лечения опухолевых заболеваний.
СИ38 является трансмембранным гликопротеином типа II массой 45 кДа с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким Ν-концевым цитоплазматическим доменом. Белок СИ38 является бифункциональным экзоферментом, который может катализировать превращение НАД' в циклическую АДФ-рибозу (сАИРК), а также гидролизует сАИРК до АДФ-рибозы. СИ38 является положительно регулируемым и вовлечен во многие гемопоотические злокачественные опухоли.
Моноклональные специфически распознающие СИ38 антитела 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39, описывают в заявке РСТ \УО 2008/047242. Указанные антитела против СИ38 способны убивать СИ38+ клетки посредством трех различных цитотоксических механизмов, индукции апоптоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности (АИСС) и комплементзависимой цитотоксичности (СИС). Кроме того, данные антитела способны напрямую индуцировать апоптоз СИ38+ клеток даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов. Диклофосфамид является алкилирующим средством, применяемым в химиотерапии. В настоящее время существует потребность в новых и эффективных лекарственных средствах, которые можно применять в терапии злокачественных опухолей.
К настоящему времени обнаружено, в том числе для настоящего изобретения, что эффективность гуманизированных антител против СИ38 можно значительно улучшать, когда их вводят в сочетании по меньшей мере с одним веществом, которое терапевтически применимо в лечении злокачественных опухолей и обладает механизмом, идентичным или отличающимся от такового у гуманизированных антител против СИ38, и которое ограничивают в настоящем изобретении циклофосфамидом.
Термин антитело применяют в настоящем документе в самом широком смысле, и он, в частности, охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела) любого изотипа, такого как 1дС. 1дМ, 1дА, 1§И и 1дЕ, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, химерные антитела и фрагменты антител. Типичное 1дС антитело содержит две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи, соединенные дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемые определяющими комплементарность областями (СИК) или гипервариабельными областями, которые преимущественно отвечают за связывание эпитопа антигена. Как правило, их обозначают как СИК1, СИК2 и СИК3, нумеруя последовательно от Ν-конца. Более высококонсервативные части вариабельных областей вне СИК называют каркасные области.
Как применяют в настоящем документе, Ун или УН относится к вариабельной области иммуноглобулиновой тяжелой цепи антитела, включая тяжелую цепь Ρν, зсРу, άδΡν, РаЬ, РаЬ1 или Р(аЬ')2 фрагмента. Указание на Уь или УЬ относится к вариабельной области иммуноглобулиновой легкой цепи антитела, включая легкую цепь Ρν, зсΡν, ά3Ρν, РаЬ, РаЬ' или Р(аЬ')2 фрагмента.
Антитело 388В13 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 50, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 38, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 1, 2 и 3, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 4, 5 и 6.
Антитело 388В18 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 52, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 40, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 7, 8 и 9, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 10, 11 и 12.
Антитело 388В19 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 54, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 42, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 13, 81 и 15, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 16, 17 и 18.
Антитело 388В30 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 56, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 44, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 19, 20 и 21, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СИК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 22, 23 и 24.
Антитело 388В31 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 58, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из 8ЕЦ ГО ΝΟ: 46, указанную тяжелую цепь, содер- 1 026008 жащую три последовательных СЭР. обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 25, 26 и 27, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 28, 29 и 30.
Антитело 388В39 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из δΕΟ ГО N0: 60, и по меньшей мере одну легкую цепь, обладающую аминокислотной последовательностью, состоящей из δΕΟ ГО N0: 48, указанную тяжелую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 31, 32 и 33, и указанную легкую цепь, содержащую три последовательных СОК, обладающих аминокислотными последовательностями, состоящими из δΕΟ ГО N0: 34, 35 и 36.
Гибридомные клеточные линии, продуцирующие антитела мыши против СГО38 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 хранят в Атепсап Туре СиНите СоИесИоп (10801 υηίνβτδίίγ Βίά, Маиа55а5, УА, 20110-2209, υδΑ) на 21 июня 2006 г. под номерами РТА-7667, РТА-7669, РТА-7670, РТА7666, РТА-7668 и РТА-7671 соответственно (как описано в \0 2008/047242).
Как применяют в настоящем документе, термин гуманизированное антитело относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, выделенную из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. Целью гуманизации является снижение иммуногенности гетерологичного антитела, такого как антитело мыши, для введения человеку одновременно с поддержанием полной аффинности и специфичности связывания антигена антителом. Гуманизированные антитела или адаптированные для неотторжения другими млекопитающими антитела можно получать с применением нескольких технологий, таких как ремоделирование поверхности и пересадка СОК. Как применяют в настоящем документе, в технологии ремоделирования поверхности применяют комбинацию молекулярного моделирования, статистического анализа и мутагенеза для изменения поверхности не-СГОР вариабельных областей антитела для того, чтобы делать их схожими с поверхностями известных антител хозяинамишени. Технология пересадки СОК включает замены определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши, на каркас домена человека, например, см. \0 92/22653. Гуманизированные химерные антитела предпочтительно обладают константными областями и вариабельными областями, иными, чем определяющие комплементарность области (СОК), выделенные по существу или исключительно из соответствующих регионов антитела человека, и СОК, выделенные по существу или исключительно из млекопитающего, иного, чем человек.
Стратегии и способы ремоделирования поверхности антител и другие способы снижения иммуногенности антител внутри различных хозяев описывают в патенте США 5639641, который в настоящем документе включен в полном объеме в качестве ссылки. Антитела можно гуманизировать с применением множества других техник, включая пересадку СОК (ЕР 0239400; \0 91/09967; патенты США № 5530101 и 5585089), ремоделирование поверхности (%еиеетт§) или ремоделирование поверхности (те5шТаст§) (ЕР 0592106; ЕР 0519596; РасНап Е.А., 1991, Мо1еси1аг 1ттиио1о§у 28(4/5): 489-498; δίικίтска С. М. е! а1., 1994, Рто1еш Еидшееттд, 7(6): 805-814; Коди5ка М.А. е! а1., 1994, РNΑδ, 91: 969-973), перестановку цепей (патент США № 5565332) и идентификацию свободных остатков (Ρ0Τ/υδ2008/074381). Антитела человека можно получать посредством множества известных в данной области способов, включая фаговый дисплей. Также см. патенты США № 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318; и публикации международных патентных заявок под номерами \0 98/46645, \0 98/50433, \\'0 98/24893, \\'0 98/16654, \\'0 96/34096, \\'0 96/33735 и \\'0 91/10741 (указанные ссылки включены в полном объеме в качестве ссылок).
Антитела против СГО38 в фармацевтической комбинации по настоящему изобретению являются гуманизированными антителами, распознающими СЭ38, и убивают СГО38' клетки посредством апоптоза, АЭСС и СЭС. В дополнительном варианте осуществления гуманизированные антитела по изобретению способны убивать указанные СГО38' клетки посредством апоптоза даже в отсутствие стромальных клеток или стромальных цитокинов.
Предпочтительным вариантом осуществления такого гуманизированного антитела является гуманизированное антитело 38δΒ13, 38δΒ18, 38δΒ19, 38δΒ30, 38δΒ31 или 38δΒ39, или его эпитопсвязывающий фрагмент.
СГОВ антител 38δΒ13, 38δΒ18, 38δΒ19, 38δΒ30, 38δΒ31 и 38δΒ39 идентифицируют посредством моделирования и предсказывают их молекулярные структуры. Таким образом, в одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или его эпитопсвязывающему фрагменту, содержащему один или несколько СОК, обладающих аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из δΕΟ ΙΌ N0: 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 и 81. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 38δΒ13, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными δΕΟ ГО N0: 1, 2 и 3, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными δΕΟ ГО N0: 4, 5 и 6. В другом предпочтительном варианте осуществле- 2 026008 ния предоставляют гуманизированную версию 388В18, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 7, 8 и 9, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 10, 11 и 12. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В19, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 13, 81 и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 16, 17 и 18. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В30, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 19, 20 и 21, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 22, 23 и 24. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В31, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 25, 26 и 27, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 28, 29 и 30. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированную версию 388В39, содержащую по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 31, 32 и 33, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, обладающие аминокислотными последовательностями, представленными §Еф ГО N0: 34, 35 и 36.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим νΗ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 66 и 72. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В19, содержащее νΗ, обладающую аминокислотной последовательностью, представленной §Еф ГО N0: 66. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В31, содержащее νΗ, обладающее аминокислотной последовательностью, представленной §Еф ГО N0: 72.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, содержащим Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 62, 64, 68 и 70. В предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В19, содержащее Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 62 и 64. В другом предпочтительном варианте осуществления предоставляют гуманизированное антитело 388В31, содержащее Уъ, обладающую аминокислотной последовательностью, выбранной из группы §Еф ГО N0: 68 и 70.
Показано, что каждая из гуманизированных версий антител 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 является в особенности подходящей в качестве противоракового средства. Их получение, физические свойства и выгодные фармакологические свойства описывают в \У0 2008/047242, который в полном объеме включен в настоящий документ в качестве ссылки. Как правило, применяемые для лечения человека дозы, зависящие от характерных для подвергнутого лечению индивидуума факторов, составляют от 1 до 150 мг/кг, вводимых перорально, или от 1 до 150 мг/кг, вводимых внутривенно.
Циклофосфамид (Су!охаи®) является алкилирующим средством из группы азотистых ипритов, применяемым для лечения различных злокачественных опухолей. Он является пролекарством, которое в печени превращается в активную форму, обладающую химиотерапевтической активностью. Циклофосфамид как алкилирующее средство предотвращает деление клеток преимущественно посредством образования поперечных сшивок цепей ДНК, в конечном итоге приводящих к гибели клеток. Циклофосфамид доступен в пероральных и парентеральных составах.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая антитела против СГО38 в сочетании, по меньшей мере, с циклофосфамидом. Так как активность продукта зависит от применяемых доз, то можно применять более низкие дозы и повышать активность, в то же время снижая явление токсичности. Улучшенную эффективность комбинации по изобретению можно демонстрировать посредством определения терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если она терапевтически лучше лучшего средства в исследовании, применяемого в отдельности в своей максимально переносимой дозе или в своей наиболее высокой тестируемой дозе, когда нельзя дос- 3 026008 тигнуть токсичности в видах животных. Данную эффективность можно количественно определять, например, посредством 1од10 гибели клеток, который определяют по следующей формуле:
1о§ю гибели клеток = Т-С (сутки)/3,32/Т,| в которой Т-С представляет задержку роста опухоли, которая является средней величиной времени в сутках для опухолей в группе подвергнутых лечению (Т) и опухолей из контрольной группы (С) для достижения заранее определенной величины (например, 1 г);
Т,| представляет время в сутках, необходимое для удвоения объема опухоли в контрольных животных [Т.Н. СотЬей е! а1., Сапсег, 40: 2660-2680 (1977); Р.М. 8сЬаЬе1 е! а1. , Сапсег Эгид Иеуе1ортей, Рай В, МеШойз ίη Сапсег КезеатсЬ, 17: 3-51, №\ν Уогк, Лсабепис Ргезз 1пс. (1979)].
Продукт считают активным, если 1од10 гибели клеток больше или равен 0,7. Продукт считают очень активным, если 1од10 гибели клеток больше или равен 2,8.
В некоторых случаях, когда продолжительность лечения составляет более 10 дней и отличается между 2 соединениями, оцениваемыми в комбинации, вычисляют логарифм суммарной гибели клеток:
1од10 суммарной гибели клеток = (Т-С) - продолжительность лечения/3,32/Т,|.
Активность признают, когда логарифм суммарной гибели клеток больше или равен 0.
Комбинация проявляет терапевтический синергизм, когда 1од10 гибели клеток больше, чем значение 1од10 лучшего компонента в отдельности при его максимальной переносимой дозе или наиболее высокой тестируемой дозе.
Эффективность комбинации в отношении солидных опухолей можно определять экспериментально следующим образом: подвергаемым эксперименту животным, как правило, мышам, подкожно билатерально пересаживали от 30 до 60 мг фрагмента опухоли в день 0. Имеющих опухоли животных рандомизировали, основываясь на размере их опухоли до подвергания различным обработкам и проверкам. Когда опухоли достигали заранее определенного в зависимости от типа опухоли размера после пересадки, начинали химиотерапию, и каждый день обследовали животных. Различные группы животных взвешивали ежедневно в течение лечения до достижения максимальной потери веса и последующего полного восстановления веса. Затем группы взвешивали один или два раза в неделю до окончания исследования.
Опухоли измеряют от 1 до 5 раз в неделю в зависимости от времени удвоения опухоли, пока опухоль не достигнет приблизительно 2 г или пока животное не умрет (если это произойдет до того, как опухоль достигнет 2 г). Животных подвергали вскрытию непосредственно после умерщвления или смерти.
Противоопухолевую активность определяли по различным учитываемым параметрам.
Результаты, полученные с комбинацией йи38§В19 и примененного в своей оптимальной дозе циклофосфамида, указаны в настоящем документе в качестве примеров.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации по изобретению.
Компоненты, из которых состоит комбинация, можно вводить одновременно, почти одновременно, раздельно или распределяя в течение периода времени таким образом, чтобы достигать максимальной эффективности комбинации; для каждого введения можно варьировать его продолжительность от быстрого введения до длительной перфузии.
В результате, для целей настоящего изобретения, комбинации не ограничивают исключительно теми, которые получают посредством физического объединения компонентов, а также теми, которые допускают раздельное введение, которое может являться одновременным или распределенным в течение периода времени.
Композиции по изобретению предпочтительно являются композициями, которые можно вводить парентерально. Однако данные композиции можно вводить перорально, подкожно или интраперитонеально в случае локальных местных способов терапии.
Композиции для парентерального введения, как правило, являются фармацевтически приемлемыми стерильными растворами или суспензиями, которые необязательно можно получать по мере необходимости во время применения. Для получения неводных растворов или суспензий можно применять природные растительные масла, такие как оливковое масло, сезамовое масло, или жидкий петролейный или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора продукта в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения в том случае, если рН является соответствующим образом отрегулированным, и полученный раствор является изотоническим, например, с существенным количеством хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно проводить посредством термообработки или любым другим способом, который не влияет на композицию неблагоприятно. Комбинации также могут иметь форму липосом или форму соединения с носителями, такими как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.
Композиции для перорального, подкожного или интраперитонеального введения предпочтительно являются водными суспензиями или растворами.
В комбинациях по изобретению, применение компонентов которого может являться одновременным, раздельным или распределенным в течение периода времени, особенно благоприятным является то,
- 4 026008 что количество гуманизированного антитела против С.Н38 представляет от 10 до 90% по массе комбинации, данное содержимое можно варьировать в соответствии с природой объединенного вещества, желаемой эффективностью и природой подвергнутой лечению злокачественной опухоли.
Комбинации по изобретению являются в особенности применимыми в лечении нескольких типов злокачественных опухолей, включая (но не ограничиваясь этим) следующие: карциномы и аденокарциномы, включая таковые мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, головы и шеи, предстательной железы, почек, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, и включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая множественную миелому, лейкоз, острый и хронический лимфоцитарный (или лимфоидный) лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, лимфому Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные (миелоидные или миелоцитарные) лейкозы и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, остеосаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, тератокарциному, пигментную ксеродерму, кератоакантому и семиному, и другие еще не определенные злокачественные опухоли, в которых экспрессируется СЭ38. В основном они являются применимыми для лечения лейкоза, лимфомы и злокачественных опухолей, устойчивых к общеупотребительным противораковым средствам, так как антитела против СЭ38 по изобретению обладают уникальным механизмом действия.
Таким образом, изобретение также относится к способу печения злокачественной опухоли, включающему введение указанных выше комбинаций нуждающемуся в этом пациенту.
Пример.
В данном примере ίη νίνο демонстрировали эффективность комбинации антитела против СЭ38/циклофосфамид по изобретению для ингибирования роста опухоли.
Выбранная модель опухоли являлась трансплантируемой клеточной линией лимфомы Беркитта, модель №нпа1\уа. имплантированной мыши с 8СГО.
йи38§В19 составляли в 5% растворе глюкозы в воде. йи38§В19 как отдельное средство вводили внутривенно два раза в неделю между 11 и 18 днем после трансплантации опухоли. В случае комбинации, лечение йи38§В19 продолжали до 35 дня (кроме наиболее высокой дозы комбинации, для которой лечение останавливали при достижении токсичности на 18 день).
Циклофосфамид составляли в 5% растворе глюкозы в воде. Циклофосфамид вводили внутривенно один раз в сутки на 11 и 15 день после имплантации опухоли.
Результаты эксперимента представлены в таблице.
Время удвоения опухоли = 1,9 дней.
Применяли следующие конечные точки:
а) токсичность признавали при дозировках, индуцирующих потерю >20% массы тела или >10% смертей, связанных с лекарственным средством;
б) противоопухолевую эффективность определяли посредством вычисления 1од10 суммарной гибели клеток = (Т-С)/[3,32х(время удвоения опухоли в сутках)].
(Т обозначает среднее время, за которое подвергнутые лечению мыши достигнут 1000 мг, и С обозначает среднее время (15,7 дней), за которое мыши из контрольной группы достигнут того же размера; выживших без опухолей исключают из данных вычислений и помещают в таблице отдельно). Противоопухолевую активность не признавали для логарифма суммарной гибели клеток <0,7 и лечение признавали высокоактивным для логарифма гибели клеток >2,8;
в) выжившие без опухолей (ТР§): соответствуют полной регрессии ниже предела пальпации (63 мг) для полной продолжительности исследования (>100 дней после последнего лечения);
г) Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она более активна, чем лучшее отдельное средство в исследовании (по меньшей мере на 1 логарифм гибели клеток).
Токсичность циклофосфамида в отдельности наблюдали при дозе 286,1 мг/кг/инъекцию с 3 смертельными исходами из 5 мышей (60%). Таким образом, наиболее высокая нетоксичная доза (ΗΝΤΌ) циклофосфамида составляла 177,4 мг/кг/инъекцию (общая инъецируемая доза = 354,8 мг/кг). Обнаруживали, что доза 177,4 мг/кг/инъекцию является высокоактивной с логарифмом суммарной гибели клеток 4,8.
Рассматривая йи38§В19, продукт является хорошо переносимым при дозе 40 мг/кг/инъекцию (общая доза 120,0 мг/кг). Не наблюдали токсичность, что можно объяснять недостатком перекрестной отвечаемости на антитело с С.Н38 мыши. Логарифм гибели клеток составлял 0,4, что свидетельствует о том, что йи38НВ19 являлся неактивным в данных условиях.
Комбинация циклофосфамида при 286,1 мг/кг/инъекцию и йи38§В19 при 40 мг/кг/инъекцию являлась токсичной с 3 смертельными исходами, связанными с лекарственным средством, из 6 животных (50%), т.е. очень схоже с тем, что наблюдали с циклофосфамидом в отдельности при той же дозе. Дозу
- 5 026008
177,4 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию Ьи38§В19 рассматривали как ΗΝΤΌ. Данная доза демонстрирует логарифм гибели клеток 20,0 и 1/6 ΤΡδ (день 196), и ее, таким образом, считали высокоактивной. Даже более низкие дозы 110,0 мг/кг/инъекцию и 68,2 мг/кг/инъекцию циклофосфамида с 40 мг/кг/инъекцию 1ш385>В19 являлись более активными с логарифмами суммарной гибели клеток 15,7 и 6,9, соответственно. Любопытно, что противоопухолевая активность комбинации при всех трех оцениваемых уровнях дозы составляла больше, чем на один логарифм гибели клеток больше, чем таковой, наблюдаемый для лучшего средства, циклофосфамида (логарифм гибели клеток составлял 4,8 при ΗΝΤΌ). Авторы изобретения приходили к выводу, что данная комбинация демонстрирует терапевтический синергизм. Данный терапевтический синергизм также четко установлен с применением величины логарифма суммарной гибели клеток, учитывающего продолжительность лечения (логарифм суммарной гибели клеток для комбинации составлял 16 против логарифма суммарной гибели клеток для циклофосфамида в отдельности, который составлял 4).
Комбинация йи38§В19 и циклофосфамида (СРА) против развитой лимфомы Беркитта Ναιηα1\να. имплантированной мышам женского пола с 8СГО
Средство, режим и доза в % ВМС при наименьшем Т-С в дни (1000 мг) 1о<Эю суммарной гибели клеток Примечания
мг/кг/инъекцик з (обща я доза)
уровне (день)
Ьи385В19, IV День 11-35, два раза в неделю 40,0 (120,0)* СРА, IV День 11, 15 + 5,4 (19) 2,5 0,4/-0,9 НОТ - неактивный
- 286,1 (572,2) -21,2 920) - Смерть от токсичности 3/5
- 177,4 (354,8) -11,1 (19) 30,1 4,8/4,0 ΗΝΤϋ высоко активный
- 110,0 (220,0) -5,2 (17) 19, 8 3,1/2,3 высоко активный
- 68,2 (136,4) -3,8 (18) 9,8 1,6/0,8 активный
40,0 (120,0)* 285,1 ¢572,2) -21,7 (21) - - Смерть от токсичности 3/6
40,0 (320,0) 177,4 (354,8) -8,0 (16) 126,1 20,0/16,0 ΗΝΤΟ, высоко активный 1/6 ТР5
40,0 (320,0) 110, 0 (220,0) -4,2 (17) 99,3 15,7/11,8 высоко активный
40,0 (320,0) 68,2 (136,4) -4,6 (29) 43,7 6,9/3,0 высоко активный
Время удвоения опухоли = 1,9 дней. Средний размер опухоли в начале терапии = 142-149 мг. Время достижения средней опухолью 1000 мг = 15,7 дней. Составы: йи38§В19 и СРА = 5% раствор глюкозы в воде. В\УС = изменение массы тела, Т-С = задержка роста опухоли, ΗΝΤΌ = наиболее высокая нетоксичная доза, ΗΌΤ = наиболее высокая тестируемая доза, СРА = циклофосфамид, ΤΡδ = выжившие без опухолей, IV = внутривенно.
* Лечение останавливали на 18 день.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее СИ38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями 8ЕО ГО N0: 13, 81 и 15 и где указанная легкая цепь содержит три последовательные гипервариабельные области с аминокислотными последовательностями 8Е0 ГО N0: 16, 17 и 18.
  2. 2. Комбинация по п.1, где указанное антитело является химерным или гуманизированным антителом.
  3. 3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, представленную 8Е0 ГО N0: 66, и где указанная легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы 8Е0 ГО N0: 62 и 64.
  4. 4. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая специфически распознающее СГО38 антитело и циклофосфамид, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 62; и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Е0 ГО N0: 66.
  5. 5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4.
  6. 6. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят одновременно.
  7. 7. Способ по п.5, где указанные антитело и циклофосфамид вводят по отдельности.
EA201100869A 2008-11-28 2009-11-27 Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли EA026008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08291119A EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2008-11-28 Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
PCT/IB2009/055392 WO2010061360A1 (en) 2008-11-28 2009-11-27 Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100869A1 EA201100869A1 (ru) 2011-10-31
EA026008B1 true EA026008B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=40637068

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692041A EA032934B1 (ru) 2008-11-28 2009-11-27 Применение комбинации, содержащей специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид
EA201100869A EA026008B1 (ru) 2008-11-28 2009-11-27 Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692041A EA032934B1 (ru) 2008-11-28 2009-11-27 Применение комбинации, содержащей специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20110305690A1 (ru)
EP (2) EP2191843A1 (ru)
JP (3) JP2012510464A (ru)
KR (1) KR101749770B1 (ru)
CN (1) CN102264387B (ru)
AR (1) AR074221A1 (ru)
AU (1) AU2009321252B2 (ru)
BR (1) BRPI0922305B1 (ru)
CA (1) CA2745012C (ru)
CL (1) CL2011001256A1 (ru)
CO (1) CO6361947A2 (ru)
CR (1) CR20110283A (ru)
EA (2) EA032934B1 (ru)
EC (1) ECSP11011077A (ru)
HK (1) HK1164154A1 (ru)
HN (1) HN2011001426A (ru)
MA (1) MA32894B1 (ru)
ME (1) ME01139B (ru)
MX (1) MX340062B (ru)
MY (1) MY166530A (ru)
NI (1) NI201100104A (ru)
NZ (1) NZ593147A (ru)
PA (1) PA8850201A1 (ru)
PE (1) PE20110822A1 (ru)
SV (1) SV2011003925A (ru)
TW (1) TWI457346B (ru)
UA (1) UA104161C2 (ru)
UY (1) UY32267A (ru)
WO (1) WO2010061360A1 (ru)
ZA (1) ZA201103920B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
ES2617446T3 (es) * 2010-09-27 2017-06-19 Morphosys Ag Anticuerpo anti-cd38 y lenalidomida o bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple y nhl
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
PT2900232T (pt) 2012-09-25 2018-02-09 Morphosys Ag Combinações e suas utilizações
UA118255C2 (uk) * 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
JP2016536314A (ja) 2013-10-31 2016-11-24 サノフイ ヒトのがんを治療するための特異的抗ｃｄ３８抗体
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10617757B2 (en) 2014-08-08 2020-04-14 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
WO2016040294A2 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-cd38 antibodies
NZ732753A (en) 2014-12-04 2024-08-30 Janssen Biotech Inc Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
KR102602754B1 (ko) 2015-05-20 2023-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체
ES2890783T3 (es) 2015-06-22 2022-01-24 Janssen Biotech Inc Terapias de combinación para enfermedades malignas hematológicas con anticuerpos anti-CD38 e inhibidores de survivina
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
CN108472369A (zh) 2015-11-03 2018-08-31 詹森生物科技公司 抗cd38抗体的皮下制剂及其用途
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
KR20220002891A (ko) 2019-03-15 2022-01-07 모르포시스 아게 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-cd38 항체 및 이의 약제학적 조성물
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
US20210188996A1 (en) 2019-12-05 2021-06-24 Sanofi-Aventis U.S. Llc Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration
WO2022152823A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Morphosys Ag Anti-cd38 antibodies and their uses
TW202302642A (zh) 2021-03-01 2023-01-16 德商莫菲西斯公司 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體
TW202321303A (zh) 2021-07-19 2023-06-01 德商莫菲西斯公司 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062526A2 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
WO2004026337A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Isis Innovation Limited Combination treatment of cancer using a cancer vaccine and a chemotherapeutic drug
WO2006099875A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
JP3068180B2 (ja) 1990-01-12 2000-07-24 アブジェニックス インコーポレイテッド 異種抗体の生成
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
KR20080059467A (ko) 1996-12-03 2008-06-27 아브게닉스, 인크. 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체
WO1998046645A2 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh Method for the production of antihuman antigen receptors and uses thereof
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
WO2009094391A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Xencor, Inc. Optimized cd40 antibodies and methods of using the same
UA112170C2 (uk) * 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999062526A2 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
WO2004026337A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Isis Innovation Limited Combination treatment of cancer using a cancer vaccine and a chemotherapeutic drug
WO2006099875A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ELLIS JONATHAN H ET AL: "Engineered anti-CD38 monoclonal antibodies for immunotherapy of multiple myeloma.", THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, THE AMERICAN ASSOCIATION OF IMMUNOLOGISTS, US, vol. 155, no. 2, 1 January 1995 (1995-01-01), US, pages 925 - 937, XP002146232, ISSN: 0022-1767 *
PEIPP M , ET AL: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC AND CDC OF MULTIPLE MYELOMA AND PLASMA CELL LEUKEMIA CELLS", XP002473215, Retrieved from the Internet <URL:http://www.genmab.com/upload/poster_ash_2005_monday_05-12-2005.pdf> [retrieved on 20080318] *
PEIPP M, ET AL.: "FULLY HUMAN CD38 ANTIBODIES EFFICIENTLY TRIGGER ADCC OF MULTIPLE MYELOMA CELL LINES AND PRIMARY TUMOR CELLS", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 106, no. 11, PART 01, 1 November 2005 (2005-11-01), US, pages 944A + ABSTRACT NO. 3377, XP009069301, ISSN: 0006-4971 *
URUSHIZAKI I: "RECENT VIEW OF TUMOR DORMANCY THERAPY", BIOTHERAPY, KANI SHOBO, TOKYO, JP, vol. 17, no. 04, 1 July 2003 (2003-07-01), JP, pages 331 - 338, XP009025509, ISSN: 0914-2223 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA32894B1 (fr) 2011-12-01
BRPI0922305B1 (pt) 2022-04-05
MX340062B (es) 2016-06-23
AR074221A1 (es) 2010-12-29
BRPI0922305A2 (pt) 2016-06-21
CL2011001256A1 (es) 2012-01-27
US20110305690A1 (en) 2011-12-15
CN102264387B (zh) 2015-04-08
JP2017036297A (ja) 2017-02-16
CA2745012A1 (en) 2010-06-03
JP6018235B2 (ja) 2016-11-02
PA8850201A1 (es) 2010-07-27
ME01139B (me) 2013-03-20
KR20110096552A (ko) 2011-08-30
CO6361947A2 (es) 2012-01-20
JP2015120729A (ja) 2015-07-02
KR101749770B1 (ko) 2017-06-22
AU2009321252B2 (en) 2016-06-09
US20170056496A1 (en) 2017-03-02
CN102264387A (zh) 2011-11-30
JP2012510464A (ja) 2012-05-10
NZ593147A (en) 2012-12-21
MY166530A (en) 2018-07-10
JP6215429B2 (ja) 2017-10-18
PE20110822A1 (es) 2011-11-22
ZA201103920B (en) 2012-09-26
HN2011001426A (es) 2014-01-13
TWI457346B (zh) 2014-10-21
UY32267A (es) 2010-06-30
ECSP11011077A (es) 2011-07-29
CR20110283A (es) 2011-09-20
NI201100104A (es) 2011-09-26
EA201100869A1 (ru) 2011-10-31
AU2009321252A1 (en) 2010-06-03
EP2191843A1 (en) 2010-06-02
CA2745012C (en) 2020-09-15
MX2011005538A (es) 2011-10-10
WO2010061360A1 (en) 2010-06-03
SV2011003925A (es) 2011-10-07
UA104161C2 (ru) 2014-01-10
HK1164154A1 (en) 2012-09-21
EP2370097A1 (en) 2011-10-05
EA201692041A1 (ru) 2017-05-31
EP2370097B1 (en) 2019-01-09
EA032934B1 (ru) 2019-08-30
TW201024315A (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026008B1 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая специфически распознающее cd38 антитело и циклофосфамид, и способ лечения злокачественной опухоли
JP6130871B2 (ja) Ｃｄ３８を特異的に認識する抗体とビンクリスチンとを含有する抗腫瘍組合せ
AU2009321249B2 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2370096B1 (en) Antitumor combinations containing cytarabine and antibodies recognizing specifically cd38
EP2648747B1 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib