MX2011005538A - Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen especificamente cd38 y ciclofosfamida. - Google Patents
Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen especificamente cd38 y ciclofosfamida.Info
- Publication number
- MX2011005538A MX2011005538A MX2011005538A MX2011005538A MX2011005538A MX 2011005538 A MX2011005538 A MX 2011005538A MX 2011005538 A MX2011005538 A MX 2011005538A MX 2011005538 A MX2011005538 A MX 2011005538A MX 2011005538 A MX2011005538 A MX 2011005538A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- nos
- antibody
- heavy chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo que reconoce específicamente CD38 y ciclofosfamida.
Description
COMBINACIONES ANTITUMORALES QUE CONTIENEN ANTICUERPOS QUE
RECONOCEN ESPECIFICAMENTE CD38 Y CICLOFOSFAMIDA
La presente invención se refiere a combinaciones de anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD38 y ciclofosfamida que se conocen bajo la marca registrada citoxan (o neosar) que son terapéuticamente útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásicas.
La CD38 es una glucoproteína transmembranal de tipo II de 45 kD con un dominio extracelular C-terminal largo y un dominio citoplásmico N-terminal corto. La proteína CD38 es una ectoenzima bifuncional que puede catalizar la conversión de NAD+ en ADP-ribosa cíclica (cADPR) y también hidrolizar la cADPR hasta ADP-ribosa. La CD38 está sobrerregulada y ha sido implicada en muchas afecciones malignas hematopoyéticas.
En la solicitud PCT WO2008/047242 se describen los anticuerpos monoclonales 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 que reconocen específicamente la CD38. Dichos anticuerpos anti-CD38 son capaces de destruir las células CD38+ mediante tres mecanismos citotóxicos diferentes, inducción de la apoptosis, citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). Además, estos anticuerpos son capaces de inducir directamente la apoptosis de las células CD38+ incluso sin la presencia de células del estroma o de citocinas derivadas del estroma. La ciclofosfamida es un agente alquilante usado en quimioterapia. Todavía existe la necesidad de nuevos y eficaces medicamentos que se puedan utilizar en la terapia del cáncer.
Ahora se ha descubierto, y para esta invención, que la eficacia de los
anticuerpos anti-CD38 humanizados puede mejorarse considerablemente cuando se administran en combinación con al menos una sustancia que es terapéuticamente útil en tratamientos anticancerosos y que tiene un mecanismo idéntico o diferente al de uno de los anticuerpos anti-CD38 humanizados y que está limitada en la presente invención a ciclofosfamida.
El término "anticuerpo" se utiliza en la presente en el sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa) de cualquier isotipo, tales como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos, los anticuerpos quiméricos y los fragmentos de anticuerpos. Un anticuerpo IgG típico comprende dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces de disulfuro. Cada cadena pesada y cada cadena ligera contienen una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de la complementariedad" ("CD s") o "regiones hipervariables", que son las principalmente responsables de la unión de un epitopo de un antígeno. Se denominan habitualmente CDR1 , CDR2 y CDR3, numeradas secuencialmente a partir del extremo N terminal. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDRs se denominan "regiones marco".
Como se usa en la presente, "VH" o "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo, incluyendo la cadena pesada de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2. La referencia a "VL" o "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo, incluyendo la cadena ligera de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' o F(ab')2.
El anticuerpo 38SB13 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 50 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 38, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 1 , 2 y 3 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten en las SEQ ID NOS: 4, 5 y 6.
El anticuerpo 38SB18 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 52 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 40, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 7, 8 y 9 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 10, 11 y 12.
El anticuerpo 38SB19 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 54 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 42, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 13, 14 y 15 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
El anticuerpo 38SB30 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 56 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste
de la secuencia SEQ ID NO: 44, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 19, 20 y 21 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 22, 23 y 24.
El anticuerpo 38SB31 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 58 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 46, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 25, 26 y 27 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
El anticuerpo 38SB39 comprende al menos una cadena pesada que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 60 y al menos una cadena ligera que tiene una secuencia de aminoácidos que consiste de la secuencia SEQ ID NO: 48, comprendiendo dicha cadena pesada tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 31 , 32 y 33 y comprendiendo dicha cadena ligera tres CDRs secuenciales que tienen secuencias de aminoácidos que consisten de SEQ ID NOS: 34, 35 y 36.
Las líneas celulares de hibridoma que producen los anticuerpos anti-CD38 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 murinos han sido depositadas en la American Type Culture Collection (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, Estados Unidos), el 21 de junio de 2006, con los
números de depósito PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 y PTA-7671 , respectivamente (como se describe en WO2008/047242).
El término "anticuerpo humanizado", como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo quimérico que contiene una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. El objetivo de la humanización es una reducción de la inmunogenicidad de un anticuerpo xenogénico, tal como un anticuerpo murino, para su introducción en un ser humano, manteniendo a la vez intactas la afinidad y especificidad de unión del anticuerpo frente al antígeno. Los anticuerpos humanizados, o anticuerpos adaptados para evitar el rechazo por otros mamíferos, se pueden producir utilizando varias tecnologías tales como la modificación en superficie y el injerto de CDR. Como se usa en la presente, la tecnología de modificación de superficie utiliza una combinación de modelado molecular, análisis estadístico y mutagénesís para alterar las superficies no CDR de las regiones variables del anticuerpo para que se asemejen a las superficies de anticuerpos conocidos del hospedador diana. La tecnología de injerto de CDR implica reemplazar las regiones determinantes de complementariedad, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, en un dominio de marco humano, por ejemplo, véase el documento W0 92/22653. Los anticuerpos quiméricos humanizados tienen preferiblemente regiones constantes y regiones variables distintas de las regiones determinantes de la complementariedad (CDRs) derivadas sustancial o exclusivamente de las correspondientes regiones del anticuerpo humano y CDRs derivadas sustancial o exclusivamente de un mamífero diferente a un ser humano.
Las estrategias y métodos para la modificación de superficie de los anticuerpos, y otros métodos para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos
en un hospedador diferente, están descritos en la patente de E. U. 5.639.641 , que se incorpora en la presente en su totalidad por referencia. Los anticuerpos se pueden humanizar utilizando otras técnicas diferentes incluyendo injerto de CDR (EP 0 239 400; WO 91/09967; las patentes de E. U. Nos. 5.530.101 ; y 5.585.089), recubrimiento o modificación de superficie (EP 0 592 106; EP 0 519 596; Padlan E. A., 1991 , Molecular Immunology 28 (4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7 (6): 805-814; Roguska M. A. et al., 1994, PNAS, 91 : 969-973), mezclado de cadenas (chain shuffiing) (patente de E. U. No. 5.565.332) e identificación de los residuos flexibles (PCT/US2008/074381 ). Los anticuerpos humanos se pueden obtener por varios métodos conocidos en la técnica incluyendo los métodos de exposición en fagos. Véanse también las patentes de E. U. Nos. 4.444.887, 4.716.1 1 , 5.545.806 y 5.814.318; y las publicaciones de solicitudes de patentes internacionales números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 y WO 91/10741 (dichas referencias se incorporan por referencia en su totalidad).
Los anticuerpos anti-CD38 de la combinación farmacéutica de la presente invención son anticuerpos humanizados que reconocen la CD38 y destruyen las células CD38* por apoptosis, ADCC y CDC. En una modalidad adicional, los anticuerpos humanizados de la invención son capaces de destruir dichas células CD38+ por apoptosis incluso en ausencia de células del estroma o de citocinas derivadas del estroma.
Una modalidad preferida de tal anticuerpo humanizado es un anticuerpo humanizado 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 , o 38SB39, o uno de sus fragmentos de unión de epitopo.
Las CDRs de los anticuerpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31
y 38SB39 se identifican por modelado y se han predicho sus estructuras moleculares. Por lo tanto, en una modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o sus fragmentos de unión de epitopo que comprenden una o más CDR que tienen una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35 y 36. En una modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB13 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 1 , 2 y 3, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 4, 5 y 6. En otra modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB18 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS. 7, 8 y 9, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 10, 11 y 12. En otra modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB19 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en la que dicha cadena ligera
comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 16, 17 y 18. En otra modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB30 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 19, 20 y 21 , y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 22, 23 y 24. En otra modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB31 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 28, 29 y 30. En otra modalidad preferida se proporciona una versión humanizada del 38SB39 que comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en la que dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 31 , 32 y 33, y en la que dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 34, 35 y 36.
En una modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o
fragmentos de los mismos que comprenden una VH que tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 66 y 72. En una modalidad preferida se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB19 que comprende una VH que tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 66. En otra modalidad preferida se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB31 que comprende una VH que tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 72.
En otra modalidad, esta invención proporciona anticuerpos humanizados o fragmentos de los mismos que comprenden una VL que tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 62, 64, 68 y 70. En una modalidad preferida se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB19 que comprende una Vu que tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 62 y 64. En otra modalidad preferida se proporciona un anticuerpo humanizado 38SB31 que comprende una VL que tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70.
Cada una de las versiones humanizadas de los anticuerpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 y 38SB39 ha demostrado que es particularmente ventajosa como agente anticancerígeno. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de las mismas se describen en WO 2008/047242, que se incorpora en su totalidad por referencia en la presente. De manera general, las dosis usadas para tratar seres humanos, que dependen de factores característicos del sujeto que se va a tratar, están entre 1 y 150 mg/kg administrados oralmente o entre 1 y 150 mg/kg administrados por vía intravenosa.
La ciclofosfamida (cytoxan®) es un agente alquilante del tipo mostaza
nitrogenada que se usa para tratar diversos cánceres. Es un profármaco que se convierte en el hígado en formas activas que tienen actividad quimioterapéutica. Como agente alquilante, la ciclofosfamida impide la división celular principalmente entrelazando las cadenas de ADN, lo que tiene como resultado en último lugar la muerte de la célula. La ciclofosfamida está disponible tanto en formulaciones orales como parenterales.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD38 en combinación con al menos ciclofosfamida. Como la actividad de los productos depende de las dosis usadas, es posible por lo tanto usar dosis menores y aumentar la actividad disminuyendo a la vez los fenómenos de toxicidad. La eficacia mejorada de una combinación según la invención puede demostrarse mediante determinación de la sinergia terapéutica. Una combinación presenta sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior al mejor agente del estudio usado solo en su dosis máxima tolerada o en su dosis mayor ensayada cuando no se puede alcanzar la toxicidad en la especie animal.
Esta eficacia puede ser cuantificada, por ejemplo, mediante el \og,o de la muerte celular, que se determina mediante la siguiente fórmula:
logio muerte celular = T-C (días)/3.32x Td
en la que T-C representa el retraso en el crecimiento tumoral, que es la media del tiempo en días para que los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo de control (C) alcancen un valor predeterminado (1 g por ejemplo), y Td representa el tiempo en días necesario para que se duplique el volumen del tumor en los animales de control [T. H. Corbett et al., Cáncer, 40: 2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cáncer Drug Development, Part B, Methods in Cáncer
Research, 17: 3-51 , Nueva York, Academic Press Inc. (1979)]. Un producto se considera que es activo si el log10 células muertas es mayor o igual a 0.7. Un producto se considera que es muy activo si el logio de células muertas es mayor o igual que 2.8.
En algunos casos, cuando la duración del tratamiento es de más de 10 días y difiere entre los 2 compuestos evaluados en la combinación, se calcula un logaritmo de muerte celular neto:
log10 muerte celular neto = (T-C) - duración del tratamiento/3.32 x Td.
Se declara actividad cuando el log de muerte celular neto es mayor o igual que O.
La combinación manifestará sinergia terapéutica cuando el log10 de muerte celular sea mayor que el valor del log 0 de muerte celular del mejor constituyente administrado solo en su dosis tolerada máxima o a su dosis máxima ensayada.
La eficacia de las combinaciones en tumores sólidos se puede determinar experimentalmente de la siguiente manera:
Los animales sometidos al experimento, generalmente ratones, son injertados por vía subcutánea bilateralmente con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor en el día 0. Los animales que tienen tumor se aleatorizan en función del tamaño del tumor antes de someterse a los diversos tratamientos y controles. La quimioterapia comienza cuando los tumores han alcanzado un tamaño predeterminado después del injerto, dependiendo del tipo de tumor, y los animales se observan diariamente. Los diferentes grupos de animales se pesan diariamente durante el tratamiento hasta que se alcanza la pérdida de peso máxima y consiguientemente se ha alcanzado la recuperación de peso total. Los grupos se pesan entonces una o dos veces por semana hasta el final del ensayo.
Los tumores se miden de 1 a 5 veces por semana, dependiendo del tiempo necesario para duplicar el tumor, hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g o hasta que el animal muere (si esto ocurre antes de que el tumor alcance 2 g). Se realiza la necropsia de los animales inmediatamente después de su eutanasia o su muerte.
La actividad antitumoral se determina de acuerdo con los diferentes parámetros registrados.
Los resultados obtenidos con las combinaciones de hu38SB19 y ciclofosfamida usadas en sus dosis óptimas se indican en la parte siguiente de la presente como ejemplos.
La presente invención también se refiere, por lo tanto, a las composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones según la invención.
Los constituyentes de los que está compuesta la combinación pueden administrarse simultáneamente, semi-simultáneamente, por separado o espaciados durante un periodo de tiempo de manera que se obtenga la máxima eficacia de la combinación; para cada administración es posible variar su duración desde una administración rápida hasta una perfusión continua.
Como resultado, para los objetivos de la presente invención, las combinaciones no se limitan exclusivamente a aquellas que se obtienen por asociación física de los constituyentes sino también a aquellas que permiten una administración por separado, que puede ser simultánea o espaciada durante un período de tiempo.
Las composiciones según la invención son preferentemente composiciones que pueden administrarse por vía parenteral. Sin embargo, estas composiciones pueden administrarse por vía oral, subcutánea o intraperitoneal en
el caso de terapias locales localizadas.
Las composiciones para administración parenteral son generalmente disoluciones o suspensiones estériles farmacéuticamente aceptables, que pueden prepararse opcionalmente según se requiera en el momento de su utilización. Para la preparación de disoluciones o suspensiones no acuosas, pueden utilizarse aceites vegetales naturales, tales como aceite de oliva, aceite de sésamo o vaselina líquida, o ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Las disoluciones acuosas estériles pueden consistir en una disolución del producto en agua. Las soluciones acuosas son adecuadas para la administración intravenosa siempre que se ajuste apropiadamente el pH y la disolución se prepare isotónica, por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro sódico o glucosa. La esterilización puede llevarse a cabo mediante calor o por cualquier otro medio que no afecte desfavorablemente a la composición. Las combinaciones pueden tener también la forma de liposomas o la forma de una asociación con vehículos como ciclodextrinas o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración oral, subcutánea o intraperitoneal son preferiblemente suspensiones o disoluciones acuosas.
En las combinaciones según la invención, la aplicación de los constituyentes que puede ser simultánea, por separado o espaciada durante un período de tiempo, es especialmente ventajoso que la cantidad de anticuerpo anti-CD38 humanizado represente del 10 al 90% en peso de la combinación, siendo posible que este contenido varíe según la naturaleza de la sustancia asociada, la eficacia buscada y la naturaleza del cáncer que debe tratarse.
Las combinaciones según la invención son especialmente útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo (pero no limitados a) los
siguientes: carcinomas y adenocarcinomas, incluyendo los de vejiga, mama, colon, cabeza y cuello, próstata, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides y piel, e incluyendo el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo melanoma múltiple, leucemia, leucemia linfocítica (o linfoide) aguda y crónica, leucemia linfoblástica aguda y crónica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma no-Hodgkin (p. ej. linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas (mieloides o mielociticas) agudas y crónicas y leucemia promielocítica, tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, osteosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, teratocarcínoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma y seminoma, y otros cánceres que todavía deben ser determinados en los que se exprese la CD38. Son principalmente útiles para tratar leucemia, linfoma y cánceres resistentes a los agentes anticancerosos usados corrientemente ya que los anticuerpos anti-CD38 de la invención tienen un mecanismo único de acción.
Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de las combinaciones anteriores para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer. EJEMPLO:
En este ejemplo se demostró ¡n vivo la eficacia de una combinación de anticuerpo anti-CD38/cífosfamida de la invención para la inhibición del crecimiento tumoral in vivo.
El modelo de tumor elegido fue una línea celular de linfoma de Burkitt humano traspantable, el modelo Namalwa, implantado en ratones SCID.
Hu38SB19 se formuló en glucosa al 5% en agua. Hu38SB19, como agente solo, se administró intravenosamente, dos veces en una semana, entre los días 11 y 18 tras la implantación del tumor. En la rama de combinación, el tratamiento con hu38SB19 se continuó hasta el día 35 (excepto para la dosis más alta de la combinación para la que se detuvo el tratamiento cuando se llegó a toxicidad el día 18).
La ciclofosfamida se formuló en glucosa al 5 % en agua. La ciclofosfamida se administró intravenosamente, una vez al día, los días 11 y 15 después de la implantación del tumor.
Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 1.
Tiempo necesario para duplicar el tumor = 1.9 días.
Se han utilizado los siguientes criterios de evaluación:
• Se declaró toxicidad para las dosis que inducían= 20% de pérdida de peso corporal o > 10% de muerte por el fármaco.
· La eficacia antitumoral se determinó calculando el log10 bruto de muerte celular = (T-C) / [3.32 x (tiempo necesario para duplicar el tumor en días)]
(significando T el tiempo mediano para que los ratones tratados alcancen 1000 mg y C el tiempo mediano (15.7 días) para que los ratones de control alcancen el mismo tamaño; los supervivientes sin tumor se excluyeron de estos cálculos y se tabulan separadamente). No se declaró actividad antitumoral para log bruto de muerte celular < 0.7 y el tratamiento se declaró muy activo para log muerte celular > 2.8
• Supervivientes sin tumor (TFS): corresponde a la regresión completa por debajo del límite de palpación (63 mg) durante la duración completa del estudio (> 100 días después del último tratamiento).
Sinergia terapéutica: una combinación tiene sinergia terapéutica si es más activa que el mejor agente del estudio solo (en al menos 1 log muerte celular).
Se observó toxicidad para ciclofosfamida en solitario a una dosis de 286.1 mg/kg/inyección, con 3 ratones muertos de 5 (60 %). Así, la dosis no tóxica más alta (HNTD) para ciclofosfamida fue 177.4 mg/kg/iny (dosis total inyectada = 354.8 mg/kg). Se encontró que la dosis de 77.4 mg/kg/iny era la más activa, con un log bruto de muerte celular de 4.8.
En relación con hu38SB19, el producto fue bien tolerado a una dosis de 40 mg/kg/iny (dosis total de 120.0 mg/kg). No se observó toxicidad, lo que puede ser explicado por una ausencia de reactividad cruzada del anticuerpo con la CD38 murina. El log de muerte celular fue de 0.4, lo que indica que el hu38DB19 no fue activo en estas condiciones.
La combinación de ciclofosfamida a 286.1 mg/kg/iny y hu38SB19 a 40 mg/kg/iny fue tóxica, con 3 muertes relacionadas con el fármaco en un total de 6 animales (50%), es decir, un resultado muy similar al que se observó con ciclofosfamida sola a la misma dosis. La dosis de 177.4 mg/kg/iny de ciclofosfamida con 40 mg/kg/iny de hu38SB19 se consideró que era la HNTD. Esta dosis presentó un log de muerte celular de 20.0 y 1/6 TFS (día 196) por lo que se consideró altamente activa. Incluso las dosis más bajas, 10.0 mg/kg/iny y 68.2 mg/kg/iny de ciclofosfamida con 40 mg/kg/iny de hu38SB19, eran muy activas, con log bruto de muerte celular de 5.7 y 6.9, respectivamente. Es digno de mención que la actividad antitumoral de la combinación, a los tres niveles de dosificación evaluados, era mayor en más de un log de muerte celular que la observada para el mejor agente, la ciclofosfamida (4.8 log de muerte celular a la HNTD). Se llega a la conclusión de que esta combinación presenta un mayor
sinergismo terapéutico. Este sinergismo terapéutico también se establece claramente usando el valor del log de muerte celular neto teniendo en cuenta la duración del tratamiento (16 log de muerte celular neto para la combinación frente a 4 log de muerte celular neto para la ciclofosfamida sola).
Tabla I: Combinación de hu38SB19 y ciclofosfamida (CPA) contra linfoma de Burkitt humano avanzado Namalwa implantado en ratones hembras SCID.
Tiempo necesario para duplicar el tumor = 1,9 días. Tamaño mediano del tumor al inicio de la terapia = 142-149 mg. Tiempo para que el tumor mediano alcance los 1000 mg = 15,7 días. Formulaciones: hu38SB19 y CPA = glucosa al 5 % en agua. BWC = cambio en el peso corporal, T-C = retraso del crecimiento tumoral, HNTD = mayor dosis no tóxica, HDT = mayor dosis ensayada, CPA = ciclofosfamida, TFS = supervivientes sin tumor, IV = vía intravenosa. * El tratamiento se detuvo el día 18.
Claims (10)
1. Una combinación farmacéutica que comprende un anticuerpo que reconoce específicamente CD38 y al menos ciclofosfamida, en la que dicho anticuerpo es capaz de destruir una célula CD38+ por apoptosis, citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente de complemento (CDC).
2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho anticuerpo comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad que tienen una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36.
4. La combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en el que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 66, y dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en donde dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 62 y 64, y dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
5. La combinación de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en donde dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 72, y dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y en donde dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70, y dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
6. Uso de un anticuerpo que reconoce específicamente la CD38 para la preparación de una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho anticuerpo comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad que tienen una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en el que dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 66, y dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 13, 14 y 15, y en donde dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 62 y 64, y dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 16, 17 y 18.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho anticuerpo comprende al menos una cadena pesada y al menos una cadena ligera, en donde dicha cadena pesada tiene una secuencia de aminoácidos representada por la SEQ ID NO: 72, y dicha cadena pesada comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 25, 26 y 27, y en donde dicha cadena ligera tiene una secuencia de aminoácidos elegida entre el grupo de las SEQ ID NOS: 68 y 70, y dicha cadena ligera comprende tres regiones determinantes de la complementariedad secuenciales que tienen las secuencias de aminoácidos representadas por las SEQ ID NOS: 28, 29 y 30.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291119A EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| PCT/IB2009/055392 WO2010061360A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2011005538A true MX2011005538A (es) | 2011-10-10 |
| MX340062B MX340062B (es) | 2016-06-23 |
Family
ID=40637068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2011005538A MX340062B (es) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Combinaciones antitumorales que contienen anticuerpos que reconocen especificamente cd38 y ciclofosfamida. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110305690A1 (es) |
| EP (2) | EP2191843A1 (es) |
| JP (3) | JP2012510464A (es) |
| KR (1) | KR101749770B1 (es) |
| CN (1) | CN102264387B (es) |
| AR (1) | AR074221A1 (es) |
| AU (1) | AU2009321252B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0922305B1 (es) |
| CA (1) | CA2745012C (es) |
| CL (1) | CL2011001256A1 (es) |
| CO (1) | CO6361947A2 (es) |
| CR (1) | CR20110283A (es) |
| EA (2) | EA032934B1 (es) |
| EC (1) | ECSP11011077A (es) |
| HK (1) | HK1164154A1 (es) |
| HN (1) | HN2011001426A (es) |
| MA (1) | MA32894B1 (es) |
| ME (1) | ME01139B (es) |
| MX (1) | MX340062B (es) |
| MY (1) | MY166530A (es) |
| NI (1) | NI201100104A (es) |
| NZ (1) | NZ593147A (es) |
| PA (1) | PA8850201A1 (es) |
| PE (1) | PE20110822A1 (es) |
| SV (1) | SV2011003925A (es) |
| TW (1) | TWI457346B (es) |
| UA (1) | UA104161C2 (es) |
| UY (1) | UY32267A (es) |
| WO (1) | WO2010061360A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201103920B (es) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| RU2595839C2 (ru) | 2010-09-27 | 2016-08-27 | МорфоСис АГ | Антитело к cd38 и леналидомид или бортезомиб для лечения множественной миеломы и nhl |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| RU2650618C2 (ru) * | 2012-09-25 | 2018-04-16 | МорфоСис АГ | Комбинации и их применение |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| UA118255C2 (uk) * | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| SG10201803288RA (en) * | 2013-10-31 | 2018-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| WO2016022589A2 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| EP3191187B1 (en) | 2014-09-09 | 2021-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| KR102597989B1 (ko) | 2014-12-04 | 2023-11-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
| MX2017014810A (es) | 2015-05-20 | 2018-05-11 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38. |
| IL256242B1 (en) | 2015-06-22 | 2024-05-01 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for HEME malignancies with anti-CD38 antibodies and sorbibin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| ES2912729T3 (es) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech Inc | Formulaciones subcutáneas de anticuerpos anti-CD38 y sus usos |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| AU2018359527A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| EP3938394A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-01-19 | MorphoSys AG | Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| CA3160502A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Thomas Ballet | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
| KR20230142834A (ko) | 2021-01-14 | 2023-10-11 | 모르포시스 아게 | 항-cd38 항체 및 이의 용도 |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
| CZ294425B6 (cs) | 1997-04-14 | 2005-01-12 | Micromet Ag | Způsob výroby anti-humánního antigenového receptoru, anti-humánní antigenový receptor, řetězec VH a VL, souprava pro selekci anti-humánních antigenových receptorů a farmaceutická kompozice, obsahující uvedený receptor |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| CA2329940A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| GB0221574D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
| ES2716874T3 (es) * | 2005-03-23 | 2019-06-17 | Genmab As | Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| US8551485B2 (en) * | 2008-01-23 | 2013-10-08 | Xencor, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of inhibiting proliferation of CD40 expressing cells |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291119A patent/EP2191843A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 TW TW098140156A patent/TWI457346B/zh active
- 2009-11-25 UY UY0001032267A patent/UY32267A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 AR ARP090104548A patent/AR074221A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 PA PA20098850201A patent/PA8850201A1/es unknown
- 2009-11-27 PE PE2011001096A patent/PE20110822A1/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 MX MX2011005538A patent/MX340062B/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 KR KR1020117014772A patent/KR101749770B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-27 NZ NZ593147A patent/NZ593147A/xx unknown
- 2009-11-27 JP JP2011538095A patent/JP2012510464A/ja active Pending
- 2009-11-27 EA EA201692041A patent/EA032934B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-27 CA CA2745012A patent/CA2745012C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055392 patent/WO2010061360A1/en active Application Filing
- 2009-11-27 BR BRPI0922305-3A patent/BRPI0922305B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 CN CN200980149083.8A patent/CN102264387B/zh active Active
- 2009-11-27 EA EA201100869A patent/EA026008B1/ru unknown
- 2009-11-27 MY MYPI2011002365A patent/MY166530A/en unknown
- 2009-11-27 AU AU2009321252A patent/AU2009321252B2/en active Active
- 2009-11-27 UA UAA201108056A patent/UA104161C2/uk unknown
- 2009-11-27 US US13/131,389 patent/US20110305690A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-27 EP EP09775305.7A patent/EP2370097B1/en active Active
- 2009-11-27 ME MEP-2011-96A patent/ME01139B/me unknown
-
2011
- 2011-05-24 EC EC2011011077A patent/ECSP11011077A/es unknown
- 2011-05-26 CO CO11065410A patent/CO6361947A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-26 CR CR20110283A patent/CR20110283A/es unknown
- 2011-05-27 SV SV2011003925A patent/SV2011003925A/es unknown
- 2011-05-27 HN HN2011001426A patent/HN2011001426A/es unknown
- 2011-05-27 NI NI201100104A patent/NI201100104A/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03920A patent/ZA201103920B/en unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001256A patent/CL2011001256A1/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33935A patent/MA32894B1/fr unknown
-
2012
- 2012-05-24 HK HK12105113.7A patent/HK1164154A1/xx unknown
-
2015
- 2015-02-04 JP JP2015019931A patent/JP6018235B2/ja active Active
-
2016
- 2016-08-12 US US15/235,427 patent/US20170056496A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-28 JP JP2016188952A patent/JP6215429B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009321252B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cylophosphamide | |
| CA2744990C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan | |
| US8633301B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine | |
| CA2745005C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |