EA025281B1 - СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ Download PDF

Info

Publication number
EA025281B1
EA025281B1 EA201291098A EA201291098A EA025281B1 EA 025281 B1 EA025281 B1 EA 025281B1 EA 201291098 A EA201291098 A EA 201291098A EA 201291098 A EA201291098 A EA 201291098A EA 025281 B1 EA025281 B1 EA 025281B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
pyridin
quinolin
ylmethyl
benzamide
Prior art date
Application number
EA201291098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA025281B9 (ru
EA201291098A1 (ru
Inventor
Мейяппан Мутуппаланиаппан
Срикант Висванадха
Говиндараджулу Бабу
Сваруп Кумар В.С. Ваккаланка
Original Assignee
Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд.
Ризен Фармасьютикалз С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд., Ризен Фармасьютикалз С.А. filed Critical Инкозен Терапьютикс Пвт. Лтд.
Publication of EA201291098A1 publication Critical patent/EA201291098A1/ru
Publication of EA025281B1 publication Critical patent/EA025281B1/ru
Publication of EA025281B9 publication Critical patent/EA025281B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

В изобретении предлагаются, среди прочего, соединения формул (IA), (IIA)в качестве модуляторов протеинкиназы, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения, предупреждения и/или облегчения опосредованных киназой заболеваний или расстройств с их применением.

Description

В настоящем изобретении предлагаются, среди прочего, соединения формулы (I) в качестве модуляторов протеинкиназы, способы их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, а также способы лечения, предотвращения и/или облегчения с их помощью опосредованных киназой заболеваний или расстройств.
Уровень техники
В недавнем прошлом огромное количество исследований было посвящено открытию и прояснению структуры и функций ферментов и биологических молекул, связанных с различными заболеваниями. Один из таких важных классов ферментов, которые стали темой обширного исследования, это протеинкиназа.
В целом протеинкиназы представляют набор структурно родственных фосфорилтрансфераз с консервативной структурой и каталитическими функциями. Такие ферменты модифицируют белки, добавляя химическим путем фосфорнокислые группы (фосфорилирование). Фосфорилирование включает удаление фосфорнокислой группы из молекулы АТФ и ковалентное присоединение ее к аминокислотам, содержащим свободную гидроксильную группу, например серин, треонин или тирозин. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению целевого белка (субстрат), изменяя активность фермента, клеточную локализацию или ассоциацию с другими белками. До 30% всех белков могут быть изменены под действием киназы.
Данный класс белков классифицирован на подмножества в зависимости от субстрата, на котором они действуют, например тирозинкиназа, серин/треонинкиназа, гистидинкиназа и т.п. Такие белки могут также быть классифицированы на основании их локализации в рецепторных тирозинкиназах (РТК) или нерецепторных тирозинкиназах.
Рецепторные тирозинкиназы (РТК) содержат внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы полностью находятся внутри клетки. Рецепторная тирозинкиназа опосредует преобразование сигнала, обычно инициируемое внеклеточным взаимодействием с определенным фактором роста (лиганд), с последующей димеризацией рецептора, стимулирование внутренней активности тирозинпротеинкиназы, и фосфорилирование остатков аминокислот. Образующееся в результате изменение конформации приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул и облегчает протекание множества реакций, таких как деление клеток, дифференцирование, метаболические эффекты и изменения внеклеточной микросреды.
В настоящее время идентифицированы как минимум 20 четких подсемейств РТК. Одно из подсемейств РТК обозначено как подсемейство Ме1 (с-Ме1, Кои и 8еа). Подробное обсуждение протеинкиназ см. в Ио^шаи е1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994, В1ите-1еп8еп, Р. е1 а1., Ыа1иге 2001, 411(6835): 355-365 и Маптпд, О. е1 а1., 8с1епсе. 2002, 298(5600): 1912-1934.
Киназы также классифицированы или на основании пути или заболеваний, в которых они участвуют (см. \у\у\у.геасйопЪю1оду.сот/раде5/кта5е.1ит). с-Ме1 идентифицирована как вовлеченная в онкогенез.
Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции посредством фосфорилирования белков (или субстратов), таким образом модулируя клеточную активность субстрата в различных биологических контекстах. Известно, что протеинкиназы управляют широким спектром биологических процессов, таких как рост, выживание и дифференцирование клеток, образование органов и морфогенез, неоваскуляризация, восстановление и регенерация тканей. В дополнение к их функциям в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют специфические роли в организме хозяина при многих заболеваниях человека, включая рак. Подмножество протеинкиназ (также обозначенное, как онкогенные протеинкиназы), в случае нарушения регуляции, может вызвать образование и рост опухоли и способствовать жизнеобеспечению и прогрессу опухоли (В1ите-1еп§еп, Р. е1 а1., №1иге 2001, 411(6835): 355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляют одну из наибольших и самых интересных групп белковых мишеней для терапевтического вмешательства и создания лекарственных средств.
Как рецепторные, так и нерецепторные протеинкиназы продемонстрировали свою привлекательность в качестве мишеней для создания лекарственных средств на основе молекул небольшого размера вследствие влияния первых на физиологию и проведение сигнала в клетке. Нарушение регуляции активности протеинкиназ, таким образом, приводит к изменению клеточных ответов, в том числе к бесконтрольному росту клеток, который ассоциируется с раком. В дополнение к онкологическим показаниям, изменения проведения сигнала киназы вовлечены в другие многочисленные патологические заболевания. Они включают, не ограничиваясь ими, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания и дегенеративные заболевания.
Значительное количество тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) ассоциируется с раком (см. МабЬикибап 8., Оапекап Т.8. Тугомпе кшаке 1пЫЪИог8 ш сапсег Легару. СНп. ВюсЬет. 2004, 37(7): 618-35). Клинические исследования свидетельствуют о том, что чрезмерная экспрессия или нарушение регуляции тирозинкиназ также может иметь прогностическое значение. Например, члены семей- 1 025281 ства НЕК РТК вовлечены в рак молочной железы, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, а также рак легкого. Мутация тирозинкиназы с-Κίΐ связана со снижением продолжительности жизни при стромальных опухолях пищеварительного тракта. При остром миелогенном лейкозе мутация Р1!-3 предвещает более короткий период до рецидива заболевания. Экспрессия УЕСРК, которая важна для опухолевого ангиогенеза, связана со снижением выживаемости при раке легкого. Выявлена обратная корреляция экспрессии киназы Т|е-1 с выживанием при раке желудка. Экспрессия ВСК-ЛЫ - важный прогностический фактор ответа при хроническом миелогенном лейкозе, в то время как экспрессия тирозинкиназы 8гс коррелирует со стадией рака ободочной и прямой кишки.
Модуляция (особенно ингибирование) размножения клетки и ангиогенез, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли, - это привлекательная мишень для создания низкомолекулярных лекарственных средств (Майет А. Эгид Э|5с Тесйио1. 2001, 6, 1005-1024). Антиангиогенная терапия представляет собой потенциально значимый подход для лечения солидных опухолей и других заболеваний, связанных с аномальной васкуляризацией, включая ишемическое заболевание коронарных артерий, диабетическую ретинопатию, псориаз и ревматоидный артрит. Также, клеточные антипролиферативные агенты желательны для замедления или ингибирования роста опухолей.
Некоторые из киназ, вовлеченных в развитие рака, с-Ме(, рецептор ΚΟΝ (рецептор Нантского происхождения), рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСР), рецептора эпидермального фактора роста киназы (ЕСР-К киназа), рецепторы ЕрЬ, с-Кй и РЙ-3.
Целый ряд низкомолекулярных модуляторов киназ, которые действуют выборочно на одну или множество киназ, находится на пути к клиническому применению. Они включают гефитиниб (А5!га2еиеса), ингибитор ЕСРК киназы; Гливак (Νοναηίδ). двойной ингибитор киназы с-Кй и АЫ, одобренный для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) и стромальных опухолей пищеварительного тракта; дазатиниб (ВМ8), двойной ингибитор ВСК/АВЬ и семейства тирозинкиназ 8гс, и ингибитор множества киназ сунитиниб (Рй/еН нацеленный на РЭСР-КУЕСР-К КЕТ, К1Т(СЭ117), С8Р-1К и й(-3.
Киназа с-Ме( - это прототипический член подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (РТК), которые включают Мер Коп и 8еа (см. В1тсЬте1ет, С. е( а1., Ναι. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12): 915-925; Сйт18(еп8еп, 1. С. е( а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). Экспрессия с-Ме( встречается в широком спектре типов клеток, в том числе эпителиальных, эндотелиальных и мезенхимальных клеток, где активация рецептора индуцирует миграцию, вторжение, размножение клеток и другую биологическую активность, связанную с агрессивным ростом клетки. Таким образом, преобразование сигнала путем активации рецептора с-Ме( ответственно за многие характеристики опухолевых клеток.
Единственный эндогенный лиганд с высоким сродством к с-Ме( - это фактор роста гепатоцитов (НСР), также известный как фактор рассеивания (8Р). Связывание НСР с с-Ме( индуцирует активацию рецептора через аутофосфорилирование, что приводит к увеличению зависимого от рецептора проведения сигнала, которое способствует росту и инвазии клеток. Как с-Ме(, так и НСР экспрессируются в широком спектре органов, но их экспрессия обычно ограничивается клетками эпителиального и мезенхимального происхождения. Показано, что анти-НСР антитела или антагонисты НСР ингибируют метастаз опухолей ш νίνο (см.: Маийк е1 а1. СуЮкте & Сго\\1й РасЮг Ре\ае\У5 2002, 13, 41-59). Биологические функции с-Ме1 (или путь проведения сигнала с-Ме1) в нормальных тканях и злокачественных опухолях человека, таких как рак, хорошо документированы (СЬт15!еп5еп, ТС. е1 а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Сог5о, 8. е! а1., Тгепй5 ш Мо1. Мей. 2005, 11(6): 284-292).
Прогресс роста опухоли включает вовлечение новых кровеносных сосудов в опухоль, а также инвазию, адгезию и пролиферацию злокачественных клеток. Чрезмерная экспрессия с-Ме1 продемонстрирована для широкого спектра опухолей, включая рак молочной железы, ободочной и прямой кишки, почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Кроме того, активизация мутаций в киназном домене с-Ме1 идентифицирована при наследственной и спорадической папилломе почки и плоскоклеточной карциноме. См. Маийк е1 а1. СуЮкте & дго\\1й Рас!ог ге\ае\У5 2002, 13, 41-59; Ьопдай е! а1. Сигг Эгид Тагде!5 2001, 2, 41-55; Рипако5Ы е! а1. Сйшса СЫтка Ас1а 2003 1-23. Поэтому модуляция с-Ме! предлагает привлекательную возможность нацеливания на ключевые процессы онкогенеза, таким образом ограничивая размножение, выживание клеток и метастазирование.
Нарушение регуляции пути с-Ме! связано с образованием, ростом, жизнеобеспечением и прогрессом опухоли (Висйтект, С. е! а1., №1. Кеу. Мо1. Се11. Вю1. 2003, 4(12): 915-925; Воссассю, С. е! а1., №1. Кеу. Сапсег 2006, 6(8): 637-645; Сйт15!еп5еп, ТС. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). НСР и/или с-Ме! чрезмерно экспрессируются в значительной части наиболее распространенных видов рака у человека, и часто ассоциируются с неблагоприятными клиническими результатами, такими как более агрессивный характер заболевания, прогресс заболевания, метастазы опухоли и уменьшение продолжительности жизни пациента. В дальнейшем, у больных с высокими уровнями белков НСР/с-Ме! наблюдается более высокая степень резистентности к химиотерапии и радиотерапии. В дополнение к аномальной экспрессии НСР/с-Ме!, рецептор с-Ме! также может активизироваться у больных раком посредством генетических мутаций (как зародышевой линии, так и соматические) и экспрессии гена. Хотя амплификация гена и мутации - это наиболее распространенные генетические изменения, которые зарегистрированы у боль- 2 025281 ных, рецептор может быть активизирован делециями, укорачиванием и реорганизацией гена, а также путем аномальной обработки сигналов на рецепторе и дефектности механизмов отрицательной регуляции.
Различные виды рака, в которых вовлечена с-Ме!, включают, не ограничиваясь ими, карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциномы, карциномы ободочной и прямой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, почки, печени, легкого, назофарингеальной области, яичника, поджелудочной железы, щитовидной железы, предстательной железы); скелетномышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); злокачественные опухоли кроветворных органов (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз); и другие новообразования (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильмса (\у\у\у.у;й.огд/ше1/; Сйг15!еп5еп, ТС. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). Ингибиторы с-Ме! также могут быть полезны для целей профилактической и адъювантной терапии. Кроме того, некоторые виды рака (например, сосковидная карцинома почки, и некоторые виды рака желудка и легкого) можно лечить ингибиторами с-Ме!, так как считается, что ими управляют с-Ме! мутации/генетические изменения, и их рост и жизнеобеспечения зависят от с-Ме!. Ожидается, что данные виды рака будут чувствительными к лечению.
Мнение о том, что активизация с-Ме! способствует образованию и прогрессу опухоли и может, таким образом, быть потенциальной мишенью для эффективного вмешательства при раке, дополнительно подтверждена многочисленными доклиническими исследованиями (В1гсйте1ег, С. е! а1., Иа!. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12): 915-925; Сйпккпкеп ТС. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Согко, 8. е! а1., Тгепйк ίη Мо1. Мей. 2005, 11(6): 284-292). Например, исследования продемонстрировали, что слитый ген 1рг-те!, чрезмерная экспрессия с-Ме! и активизированные с-Ме! мутации вызывали онкогенную трансформацию различных модельных линий клеток и приводили к образованию опухоли и метастазов у мышей. С другой стороны, значительная противоопухолевая и антиметастатическая активность продемонстрирована ш уйго и ш У1уо агентами, которые специфично ослабляют и/или блокируют проведение сигнала НСР/сМе!. Такие агенты включают анти-НСР и анти-с-Ме! антитела, антагонисты пептида НСР, рецепторловушку с-Ме!, антагонисты пептида с-Ме!, доминирующие негативные мутации с-Ме!, специфические антисмысловые олигонуклеотиды с-Ме! и рибозимы, а также селективные низкомолекулярные ингибиторы с-Ме! киназы (Сйг1к!епкеп, ТС. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). В дополнение к установленной роли в развитии рака, аномальное проведение сигнала НСР/с-Ме! также вовлечено в развитие атеросклероза, фиброза легкого, фиброза почки и регенерации, заболеваний печени, аллергических расстройств, воспалительных и аутоиммунных расстройств, заболеваний сосудов мозга, сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, связанных с пересадкой органов. См. Ма, Н. е! а1., А!йегокс1егок1к. 2002, 164(1): 79-87; Сгек1аш, В. е! а1., ЬаЬ. 1пуек!. 2002, 82(8): 1015-1022; 8едига-Р1огек, А.А. е! а1., Кеу. Сакйоеп!его1. Мех. 2004, 69(4)243-250; Мойкййа, К. е! а1., Сигг. Сепе ТЬег. 2004, 4(2)199-206; Мойкййа, К. е! а1., Епйосг. 1. 2002, 49(3)273-284; Ыи, Υ., Сигг. Орш. №рЬго1. Нурейепк. 2002, 11(1): 23-30; Ма!кито!о, К. е! а1., Клйпеу 1п!. 2001, 59(6): 2023-2038; Ва1коуе!/, И.Р. е! а1., 1п!. Кеу. Су!о1. 1999, 186: 225-250; М1уа7амщ Т. е! а1., 1. СегеЬ. В1оой Р1оте Ме!аЬ. 1998, 18(4)345-348; КосЬ, А.Е. е! а1., АйЬгШк КЬеит. 1996, 39(9): 1566-1575; Ри!ата!ки, Н. е! а1., Сйс. Кек. 2005, 96(8)823- 830; ЕдисЫ, 8. е! а1., Сйп. Тгапкр1ап!. 1999, 13(6)536-544.
с-Ме!, таким образом, представляет собой привлекательную мишень с точки зрения клинической перспективы, в основном, вследствие его локализации вверху биохимического пути, что способствует раннему обнаружению и ограничению метастазов и влияния на рост и метастазы при большинстве видов рака. Такие наблюдения свидетельствуют о том, что ингибиторы с-Ме! киназы были бы эффективным терапевтическим средством при опухолях, которые управляются с-Ме!, а также препятствовало бы дальнейшему распространению микрометастазов.
Обнаружено семейство новых соединений, которые демонстрируют способность модулировать сМе! и облегчают расстройства, связанные с аномальной активностью с-Ме!, например, 1Ν1-38877605 1опкоп&Топкоп АМС-458 Атдеп, Е-7050 Είκηί и РР-04217903 РП/ег. Однако, на сегодняшний день, ни одно из них не участвует в клинических испытаниях.
- 3 025281
Недавно Ои88аи11 с1 а1., Άηΐί-Сапеег Лдспй ίη Μοάίοίηαΐ СЬеш181гу, 2009, 9(2), 221-229 предоставили дополнительные открытия относительно рецепторной тирозинкиназы, а именно ΚΟΝ (рецептор Нантского происхождения), которая тесно связана с с-МеГ Как с-Ме1. так и рецепторы ΚΟΝ при активации могут индуцировать миграцию, инвазию, размножение и выживание клеток. Кроме того, они оба демонстрируют онкогенную активность ίη νίίτο и ίη νίνο, и их регуляция часто нарушается при раке у человека.
Хотя с-Ме1 на сегодняшний день представляет собой широко признанную мишень противораковой терапии, меньше известно о роли ΚΟΝ при раке. Несмотря на их общие свойства, с-Ме1 и ΚΟΝ активизируются различными механизмами в раковых клетках. За счет существенной гомологии между двумя РТК, некоторые низкомолекулярные ингибиторы с-Ме1 киназы демонстрируют ингибирующую активность в отношении ΚΟΝ, и это свидетельствует, что оба рецептора могут быть вовлечены в прогрессирование рака. В обзоре (Ои88аи11 е1 а1., выше) обсуждается связь нарушения регуляции как с-Ме1, так и ΚΟΝ при раке у человека, и достигнут прогресс в идентификации низкомолекулярных ингибиторов киназы, которые могут блокировать активность этих мишеней ίη νίίτο и на животных моделях. Одно из соединений, обсуждаемых в обзоре, - ЛМО-458 - которое ингибирует с-Меί и ΚΟΝ со значениями 1С50 4 и 9 нм соответственно.
Различные группы исследователей во всем мире, например, Атдещ Ащие1, Лвй^е^са, ΒτίδίοΐМуег8 ЗсццЬЬ, ЕхеНх18, Είδίΐί, Iηсуίе, МеЛуШе^, РП/ег, 8ОХ Рйагта, 8тййК1ше ВеесНат, 8сйегшд, Уегίеx, Xсονе^у, Νονπτίίδ и другие работают над нацеливанием на одинарные, двойные или множественные киназные мишени.
Патентные документы, принадлежащие некоторым из указанных претендентов, включают следующие патенты и/или патентные заявки: патенты США 7446199; 7470693; 7459562; 7439246; 7432373; 7348325; 7173031; 7314885; 7169800; 20100105656, И8 20090012076; И8 20080312232; И8 20080161305; И8 20070244116; И8 20070225307; И8 20070054928; И8 20070179130; И8 20070254868; И8 20070191369; И8 20060173055; И8 20060135537; И8 20050148574; И8 20050137201; И8 20050101650; νθ 2009002806; νθ 2008088881; νθ 2008051805; νθ 2008102870; νθ 2008078085; νθ 2008060866; νθ 200854702; νθ 2008036272; νθ 2007111904; νθ 2007064797; νθ 2006052913; νθ 2006021881; νθ 2006021886; νθ 2006021884; νθ 2006108059; νθ 2006014325; νθ 2006052913; νθ 200507891; νθ 2005030140; νθ 2005040345; νθ 2005028475; νθ 2005016920.
Недавно поданные патентные заявки РСТ νθ 2009058728, νθ 2009058729, νθ 2009058730 и νθ 2009058739, все принадлежащие корпорации 8сйегшд, раскрывают серии соединений тиазолкарбоксамида как ингибиторы протеинкиназы, и, более конкретно, как ингибирующие Лигота, МЕК1 и/или С.ОК2 киназы.
Дополнительный обзор и раскрытие в литературе молекул протеинкиназ представлено 18аЬе11е Эи8δηιιΐΐ еί а1. (см. Аηί^-Саηсе^ Адейк ίη Меб1сша1 Сйет181гу, 2009, 9, 221-229), Теб Ь. и^етет еί а1. (см. ΛηΠ-Οπκχτ Адейд ίη Меб^с^ηа1 Сйетг8йу, 2010, 10, 7-27) и 81срйсп С1апбде еί а1. (см. Βίοοι^ηηΚ & Ме6ίαη·ι1 Сйетг8йу Ьейег8 18 (2008), 2793-2798). Все эти патенты и/или патентные заявки и литературные источники включены в данное описание путем ссылки в полном объеме для всех целей.
Несмотря на прогресс в области киназ и, в частности, роли, которую путь с-Ме1, ΚΟΝ, ЕОРК или КОК играет в заболеваниях человека, остаются проблемы с точки зрения сложности вовлеченных мишеней, структуры протеинкиназ, вопросов специфичности различных ингибиторов киназы, побочных эф- 4 025281 фектов и ожидаемых целевых клинических выгод низкомолекулярных ингибиторов. Соответственно, все еще остается неудовлетворенной и настоятельной потребность в низкомолекулярных соединениях, обладающих специфичностью по отношению к одному, двум или нескольким ингибиторам киназы для целей регулирования и/или модуляции преобразования киназ, особенно е-Мс1. ΚΟΝ, БОРК, или ΚΌΚ, для лечения заболеваний и расстройств, связанных с опосредованными киназой событиями.
Путь с-Ме1 играет важную роль в вышеописанных видах рака, включая заболевания человека. Не существует ингибиторов или антагонистов с-Мек которые в настоящий момент были бы доступны для лечения таких расстройств у человека, которые характеризуются аномальным проведением сигнала НОР/с-Ме! Таким образом, существует очевидная неудовлетворенная медицинская потребность в соединениях, которые ингибируют с-Ме1 и другие киназы. Соединения, композиции и фармацевтические способы, предложенные в данном описании, помогают удовлетворить указанную потребность.
Сущность изобретения
Данное изобретение направлено на соединения, пригодные в качестве модуляторов протеинкиназы и особенно в качестве ингибиторов с-Ме1.
В одном из вариантов структура соединения по данному изобретению представлена формулой (ΙΑ)
или его стереоизомером, энантиомером, диастереомером, фармацевтически приемлемой солью, где
К2 представляет собой водород;
X представляет собой СН или Ν;
Су1 представляет собой фенил, содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного С1-8алкила и -ί'.ΌΝΚ''Κ'';
Кх и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О и 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арил, С6-20арил-С16алкил, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, -СООК2, -С(8)К2, -ί'.’(Ο)ΝΚΖΚ -С(О)О\Н/Н/ -ΝΚΖΚΖ, -ΝΚΌΟΝΚΖΚΖ, -Ν(ΚΖ)8ΟΚΖ, -Ν(ΚΖ)8Ο2ΚΖ, -(=Ν-С(О)К2,
Ν(ΚΖ)ΚΖ),
-ΝΚΌ(Ο)ΟΚΖ, -ΝΚΌ(Ο)ΚΖ-, -НКхС(8)Ку, -ΝΚ^ΝΚΚ, -8ΟΝΚΖΚΖ-, -8Ο2ΝΚΖΚΖ-, -ΟΚΖ,
-ΟΚΌ(Ο)ΝΚΖΚΖ, -ΟΚΌ(Ο)ΟΚΖ-, -ОС(О)К, -Ο^Ο)ΝΚΖΚΖ, -ΚΖΝΚΌ(Ο)ΚΖ, -ΚΖΟΚΖ, -ΚΌ(Ο)ΟΚΖ, -Κ^(Ο)ΝΚΖΚΖ, -Κ^(Ο)ΚΖ, -ΚΌ(·(Ο)Κ/ -8ΚΖ, -8ΟΚΖ, -8Ο2ΚΖ и -ΟΝΟ2, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному общему атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚΖ и 8, или (ίί) оксо (=О), тио (=8) или имино (=ΝΚΖ);
в каждом случае ΚΖ независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О и 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арил, С6-10арил-С16алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, и -ΟΝΟ2, или любые два ΚΖ, непосредственно присоединенные к одному общему атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) и 8, или (ίί) оксо (=О), тио (=8) или имино (=ΝΚΖ);
- 5 025281
Су2 выбран из
и их Ν-оксидов;
Ь2 представляет собой -(СКаКь)-;
в каждом случае К3 и Кь могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
при этом термин замещенный относится к замещению группой, выбранной из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси, С2-С10алкенила, С2-С12-алкинила, С3-С12-циклоалкила, С3-С8-циклоалкенила, -С00КХ, -С(0)КХ, -С(8)КХ, -ί'’(0)0ΝΚΧΚ;/. -ΝΚΚΖ, -ΝΚΧΌΧΚ'Κ. -Ν(ΚΧ)80ΚΥ, -Ν(ΚΧ)802ΚΥ, -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΥ), -\ΚΤ(0)0Κ'. -ΝΚ№, -ΝΚΧί.’(0)Κ;'-. -\КС(8)КХ. -ΝΚΧ0(8)ΝΚΚΖ, -80ΝΚΧΚΥ-, -802ΝΚΧΚΥ-, -0ΚΧ, -0ΚΤ(0)\ΚΊΚ.
-0КХС(0)0КУ-, -0С(0)КХ, -0С(0)ИКХКУ, -ΚΧΝΚ;χί'’(0)ΚΖ. -КХ0КУ, -КХС(0)0КУ, -ΚΤ(0)ΝΚΚΖ, -ΚΤ(0)Κ. -КХ0С(0)КУ, -8ΚΧ, -80ΚΧ, -802Κχ и -0Ν02, где (ί) ΚΧ, КУ и ΚΖ в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой водород, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С2-С10-алкенил, С2-С12-алкинил, С6-С20-арил, С6-С20-арил(С1-С8-алкил), С3-С12-циклоалкил, С^С^-циклоалкил^-С^алкил), С3-С8-циклоалкенил, 5-14членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный гетероарил(С1-С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-15членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или 3-15-членный гетероциклил(С1-С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
- 6 025281
Другой вариант представляет собой соединение формулы (ΙΑ-1)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль, где Ό представляет собой фенил, содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного алкила и ^ΘΝΚΧΚ^
К2, Ь2, X, Су2, Ка и КЪ являются такими, как определено для формулы (ΙΑ).
Далее, предпочтительным является соединение формулы (Ι-Α) и (ΙΑ-1), где Су1 или Ό независимо выбраны из
- 7 025281
- 8 025281
Другой вариант представляет собой соединение формулы (ΙΙΑ)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН или Ν;
и их Ν-оксидов;
Ь2 представляет собой -СКаКь-;
в каждом случае К1 и К2 представляют собой водород;
К3 и Кь в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
Кс и К.'1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ЫКе или 8;
Ке выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 3-15-членного гетероциклилалкильного кольца, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арила, С6-20арил-С1-6алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14-членного гетероарил-С1-
- 9 025281 6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -^Ο)ΝΚχΚζ -^Ο)ΟΝΚχΚζ -ΝΚΚ2, -ΝΚΤΟΝΚΚ2, -\(1П8ОК'. -Ν(Κχ)8Ο2Κζ -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΧ -ЖХС(О)ОКу, -№КХКу, -ΝΚΌ(Ο)Κ\ -\КХС(8)К'. -\КХП8)\К К', -8О\КХК'-. -8О;\КХК'-. -ОКХ, -ΟΚ^(Ο)ΝΚΚΖ, -ОКХС(О)ОКу-, -ОС(О)КХ, -ОСЮЛ'К'К·. -^ΝΚ^Ο)^, -КХОКу, -КХС(О)ОКу,
-ΚΌ^ΝΚΚ2, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)Ку, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -ΟΝΠΤ. где КХ, Ку и ΚΖ, в каждом случае независимо, представляют собой водород, амино, С!-6алкил, С!-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкенил-С!-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арил, С6-20арилС1-6алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, и 5-14членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, или любые два из КХ, Ку и ΚΖ, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) оксо (С=О), тио (С=8) или имино (Ο=ΝΚ') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или (ίί) насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С!-6алкил) или 8;
при этом термин замещенный относится к замещению группой, выбранной из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси, С2-С!0алкенила, С2-С!2-алкинила, С3-С12-циклоалкила, С3-С8-циклоалкенила, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -^Ο^Ν^Κζ -ΝΚ^ΚΖ, -ΝΚ^ΟΝΚΚζ -Ν^^ΟΚζ -Ν^^Ο^, -^Ν-Ν^Κη, -ΝΙΚΌΟίΟΚ'. -ΝΚΊΚ'. -ΝΚΤΊΟΙΚ·-. -МКХС(8)Ку, -ΝΚΌ^ΝΚΧ, -8ОЯКХКу-, -8О2ЯКХКу-, -ОКХ, -ОКХС(О)ОКу-,
-ОС(О)КХ, -ОС(О)ЯКХКу, -КШУОДК, -КХОКу, -КХС(О)ОКу, -КЦО^К2, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)Ку, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -ΟΝίΌ:. где (ί) КХ, Ку и ΚΖ в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой водород, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С2-С10-алкенил, С2-С12-алкинил, С6-С20-арил, С6-С20-арил(С1С8-алкил), С3-С12-циклоалкил, С3-С12-циклоалкил(С1-С8-алкил), С3-С8-циклоалкенил, 5-14-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный гетероарил(С1С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или 3-15-членный гетероциклил(С1-С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
сг>а,
Также предпочтительным является соединение формулы (ΙΙΑ), где ΝΚ°Κα выбран из
где КХ и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, С1-6алкила, С!-6алкокси, или любые два из КХ и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием оксо (С=О), тио (С=8) или имино (Ο=ΝΚ') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил), или любые два из КХ и Ку могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-6-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΡ.' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8.
Также предпочтительным является соединение формулы (ΙΙΑ), где ИКК1 выбран из
- 10 025281
Также предпочтительным является соединение формулы (ΙΙΑ), где X представляет собой N.
Также предпочтительным является соединение формулы (ПА), где Ь2 представляет собой -СН2-,
-СН(СНэ)- или -С(СН3)2-.
Другой вариант представляет собой соединение формулы (IV)
или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль, где
В выбран из Су1 и -ΝΚ°Κά;
Су1 выбран из фенила, содержащего от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного С1-8алкила и -ί.ΌΝΚ''Κ;/;
Κχ и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С16алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, -С00К2, -С(0)Н. -С(8)Н. -0(0)ΝΚ.ζΚ, ^(0)0ΝΚ.ζΚ.ζ, -ΝΚζΚζ, -ΝΚΌΘΝΚΚ, -Ν(Κζ)80Κζ, -Ν(Κζ)802Κζ, -(=ΝΝ(Κζ)Κζ), -ΝΚζ0(0)0Κ.ζ, -ΝΚ.ζ0(0)Κζ-, -ΝΚ.χ^8)Κ.ζ -ΝΚΌ^ΝΚΚΛ -80ΝΚζΚζ-, -802ΝΚζΚζ-, -0Κζ, -0Κζ0(0)ΝΚζΚζ, -0Κν(0)0Κζ-, -0С(0)К, -0^0)ΝΚ.ζΚζ, -ΚζΝΚ.ζ0(0)Κζ, -Κζ0Κζ, -Κ?ν(0)0Κζ,
-Κ.ζ^0)ΝΚ.ζΚ.ζ, -Κ?ν(0)Κζ, -Κζ0^0)Κζ, -8Κζ, -80Κζ, -802Κζ и -0Ν(Ό, или любые два из Κχ и Ку, непосредственно присоединенные к одному атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚζ или 8, или (ίί) оксо (=0), тио (=8) или имино (=ΝΚζ);
каждый из Κζ независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арил, С6-20арил-С1-6алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8 и -0NС02, или любые два из Κζ, непосредственно присоединенные к одному общему атому, необязательно могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где Κ' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8, или (ίί) оксо (=0), тио (=8) или имино (=ΝΚζ);
X представляет собой СН или Ν;
Κ2 представляет собой водород;
Ка и Кь в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
- 11 025281
Кс и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ЫКе или 8;
Ке выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкилС1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С1-6алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, гуанидина, -С00КХ, -С(0)КХ, -С(8)КХ, Ε(Ο)ΝΚΧΚΥ, -С(0)0ЯКХКу, -ΝΚΥΚΖ, -\КТС)\К'К. -\(1П80К'. -\(1П80;К'. -(=Ν-Ν(ΚΧ)ΚΥ),
-\КХС(0)0К'. -ИКХКу, -ИКХС(0)Ку-, -НКХС(8)Ку, -ΝΚΈ(8)Ν^ΚΖ, -80НКХКу-, -802НКХКу-, -0КХ, -0Κ^(0)ΝΚΚΖ, -0КХС(0)0Ку-, -0С(0)КХ, -0С(0)НКХКу, -^^^(0)^, -КХ0Ку, -КХС(0)0Ку,
-ΚΈ(0)ΝΚΚΖ, -КХС(0)КХ, -КХ0С(0)Ку, -8КХ, -80КХ, -802КХ и -0Ν02;
КХ, Ку и ΚΖ, в каждом случае независимо, представляют собой водород, амино, С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С1-6алкила, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, или любые два из КХ, Ку и ΚΖ, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) оксо (С=О), тио (С=8) или имино (С=НК') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или (ίί) насыщенного или ненасыщенного 310-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΒ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8;
Ζ выбран из СКс, 8, О, МК. КсС=СКс, -Ν С1К-. -КсС=К-;
Ζ1 выбран из Ν, ΝΒί: или СКс, при этом Кс отсутствует или выбран из водорода, гидрокси и галогена.
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), где X представляет собой Ν;
каждый из Ка и Кь является одинаковым или разным и выбран из водорода и метила; в каждом случае Кс представляет собой водород или фтор.
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), где Ζ представляет собой СКс, Ν, 8, О, НС=СН-, -Ν=ΟΗ-;
Ζ1 представляет собой СН или Ν.
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), где Ζ представляет собой -НС=СН-, -8- или -О-;
Ζ1 представляет собой СН.
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), где В представляет собой Су1.
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), в котором когда В представляет собой Су1, тогда Су1 выбран из
- 12 025281
- 13 025281
Также предпочтительным является соединение формулы (IV), в котором когда В представляет собой ΝΚ°Κά, тогда ΝΚ°Κά выбран из
где Кх и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием оксо (С=О), тио (С=8) или имино (С=ЯК.') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил), или любые два из Кх и Ку могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-6-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8.
Другой вариант представляет собой соединение формулы (ίνΑ) или (ΐνΒ)
или его таутомер, стереоизомер, энантиомер, диастереомер, соль (например, фармацевтически приемлемую соль), пролекарство (например, эфир) или Ν-оксид, где
Ка представляет собой галоген или замещенный или незамещенный С1-6алкил (например, метил); все другие переменные являются такими, как описано в данном описании выше.
В одном из вариантов бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 соединения формулы (ΐνΑ), представляет собой хинолин или его Ν-оксид, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена (например, Р).
В одном из вариантов бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 соединения формулы (ΐνΒ), представляет собой хинолин или его Ν-оксид, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена (например, Р).
В одном из вариантов бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 соединения формулы (ΐνΑ), представляет собой бензо[й]тиазол-6-ил или его Ν-оксид, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена (например, Р).
- 14 025281
В одном из вариантов бициклическое кольцо, содержащее атомы в кольце Ζ и Ζ1 соединения формулы (1УВ), представляет собой бензо[б]тиазол-6-ил или его Ν-оксид, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена (например, Р).
В предпочтительном варианте В в соединении (1УА) или (1УВ) представляет собой замещенный фенил, замещенный тиофенил, -ί'.’Κ3=Ν-0-Κ5 или -ΟΚ3=Ν-ΝΚ4Κ5 (где К3, К4 и К5 являются такими, как описано выше для соединений формулы (ΙΙΙΑ) и (ΙΙΙΒ)). Например, В может представлять собой 4амидофенил (т.е. 4-ИН2С(0)-фенил) или 4-(К'-ИНС(0))-фенил (где К' представляет собой (С1-С4)алкил), где фенильная группа необязательно может быть дополнительно замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена (например, Р или С1) и фторированного метила (например, -СР3). В другом варианте В представляет собой тиофенил, замещенный гидроксиметилом, или В представляет собой пиразолильную группу, необязательно замещенную (С1-С6)алкилом или гидрокси(С1-С6)алкилом.
В предпочтительном варианте каждый из К2 представляет собой водород.
Характерные соединения по данному изобретению включают приведенные ниже и их фармацевтически приемлемые соли. Их не следует интерпретировать, как ограничивающие данное изобретение.
1. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензальдегид.
2. (3 -(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ъ]пиридин-5 -ил)фенил)метанол.
3. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензальдегид.
4. (4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
5. Метил 4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат.
6. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
7. ^Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
8. 4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензальдегид.
9. (4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
10. Метил 2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат.
11. 2-Фтор-4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
12. 2-Фтор-N-метил-4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
13. 2-Фтор-4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
14. (2-Фтор-4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
15. Метил 4-(3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фтор-бензоат.
16. 4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фтор-бензойная кислота.
17. 4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-фтор-И-метилбензамид.
18. ^(2-Гидроксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
19. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
20. Лития 4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат.
21. 6-((5-(3-(Трифторметокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
22. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенол.
23. 6-((5-(3-(дифторметокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
24. (4-Метилпиперазин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)фенил)метанон.
25. ^(2-(Диметиламино)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
26. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамид.
27. трет-Бутил-4-(4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
28. N-(Пиперидин-4-ил)-4-(3-(хннолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
29. ^(2-(Диметиламино)этил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамид.
30. (8)-(2-(Пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)метанона гидрохлорид.
31. (4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)фенил)метанон.
32. (К)-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)фенил)метанона гидрохлорид.
33. ^(2-(Пиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
34. ^(2-Морфолиноэтил)-4-(-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
35. ^(2-(Пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5- 15 025281 ил)бензамид.
36. (4-(Пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиридин-5 -ил)фенил)метанон.
37. Х(3-(Диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
38. ХХбис-(2-Метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
39. (2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанола гидрохлорид.
40. 6-((5-(3-Фтор-4-(метоксиметил)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
41. ХЭтил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
42. 2-Фтор-Н-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
43. ХЦиклогексил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
44. ХЦиклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
45. 2-Фтор-И-(пиридин-4-ил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
46. ХБензил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
47. 2-Фтор-Н,Хдиметил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
48. Метил 2-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидо)ацетат.
49. 2-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидо)уксусная кислота.
50. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Н-(1Н-1,2,4-триазол3-ил)бензамид.
51. Метил 3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
52. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
53. ХМетил-3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
54. 6-((5-(3-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
55. Метил 3-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фениламино)пропаноат.
56. 3-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фениламино)пропановая кислота.
57. 2-Фтор-Н-метокси-Ы[-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
58. Хтрет-Бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
59. ХАллил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
60. 2-Фтор-Н-метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
61. Х(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид.
62. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)анилин.
63. 6-((5-(3,4-Диметоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
64. 6-((5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
65. 6-((5-(4-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
66. 6-((5-(2-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
67. Х(3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид.
68. 6-((5-(3-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
69. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)анилин.
70. Х(3-(Диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
71. ХЭтил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
72. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
73. 6-((5-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
74. Х(3-(Диметиламино)-3-оксопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
75. Х(2-(Диметиламино)-2-оксоэтил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
- 16 025281
76. 2-Фтор-Ы-(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиридин-5 -ил)бензамид.
77. 6-((5-(4-(Циклопропилметокси)-3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
78. 6-((5-(3-Фтор-4-изобутоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
79. 3-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенокси)-Ы,Мдиметилпропан-1-амин.
80. Метил 2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
81. 2-Фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
82. 2-Фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
83. 6-((5-(3-Фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
84. 6-((5-(3-Фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
85. 2-Фтор-М-пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
86. 6-((5-(4-(Циклопропилкарбамоил)-3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин 1-оксид.
87. Ы-Циклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
88. Ы-(Циклопропилметил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
89. Ы-Бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
90. 2-Фтор-Ы-(фуран-2-илметил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
91. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид.
92. 2-Фтор-Ы-(2-метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
93. Ы-Изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензолсульфонамид.
94. Ы,М-Диметил-3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]1риазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)анилин.
95. 2-Фтор-М-изобутил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
96. Ы-Циклопентил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
97. 2-Фтор-М-изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
98. Метил 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
99. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
100. 2-Хлор-М-пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
101. 2-Фтор-Ы-метил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
102. Ы-Циклобутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
103. 2-Фтор-Ы-пропил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
104. Ы-Циклопропил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид.
105. Ы-Этил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
106. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид:.
107. 2-Хлор-Ы-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
108. 2-Фтор-М-метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
109. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(тиазол-2ил)бензамид.
110. Ы-(3-Аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
111. 2-Хлор-М-циклопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
112. 2-Фтор-Ы-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло- 17 025281 [4,5-Ь] пиридин-5 -ил)бензамид.
113. 2-Фтор-И-гидрокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
114. И-Изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
115. 2-Фтор-И-(3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
116. 1-Этил-3-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)мочевина.
117. 2-Хлор-И-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
118. 2-Фтор-Х-(3-морфолино-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
119. И-(3-(Диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорид.
120. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(1Н-1,2,4-триазол3-ил)бензамид.
121. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
122. 2-Фтор-Х-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
123. И-(3-Аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида дигидрохлорид.
124. 2-Хлор-Х-(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорид.
125. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-И-(1Н-1,2,4-триазол3-ил)бензамида гидрохлорид.
126. Метил 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
127. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
128. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
129. Метил 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
130. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
131. 2-Хлор-И-этил-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
132. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
133. Метил-2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
134. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
135. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
136. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
137. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
138. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
139. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
140. 2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
141. 6-((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
142. 6-((5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
143. 6-((5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3 -ил)метил)хинолин.
144. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
145. 6-((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
146. 6-((5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
147. 6-((5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
148. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
149. 2-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-иламино)этанол.
150. 6-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
151. 6-((5-(1-Пропил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
152. Этил 2-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1- 18 025281 ил)ацетат.
153. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота.
154. трет-Бутил-4-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
155. 6-((5-(1-(Пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
156. (К)-1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3-ол.
157. 3-(4-Фторбензил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
158. 3-(4-Фторбензил)-5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
159. 2-(4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
160. 6-(1-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)этил)хинолин.
161. 6-(1-(5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиридин-3 -ил)этил)хинолин.
162. 2-(4-(3-(1-(Хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
163. 2-(4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
164. трет-Бутил 4-(4-(3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
165. 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-5-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридина гидрохлорид.
166. 6-((5-(3-Метил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
167. 6-((5-(1Н-Индол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
168. 6-((5-(1Н-Индол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
169. 6-((5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
170. 6-((5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
171. 6-((5-(Пиридин-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
172. (§)-6-((5-(1-(Пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
173. (§)-6-((5-(1-(Пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолина гидрохлорид.
174. 4-(2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолина гидрохлорид.
175. 6-((5-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
176. 6-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин 1-оксид.
177. 6-((5-(1,3-Диметил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
178. 5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиримидин-2-амин.
179. трет-Бутил 3-этил-6-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Ниндазол-1-карбоксилат.
180. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегид.
181. 6-((5-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
182. 6-((5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
183. 6-((5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
184. 5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2-амин.
185. 6-((5-(1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
186. (4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил)метанол.
187. 6-(2-(5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиридин-3 -ил)пропан-2 -ил)хинолин.
188. 2-(4-(3-(2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
189. 6-((5-(3-Этил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
190. 6-(2-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)пропан-2-ил)хинолин.
191. 6-((5-(4-Метилтиофен-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
192. 6-((5-(5-Метилтиофен-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
193. 4-(5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)морфолин.
194. 6-((5-(6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
195. 6-((5-(1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
- 19 025281
196. 6-((5-(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
197. 6-((5-(1-Изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
198. 1-(Пирролидин-1-ил)-2-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)этанон.
199. 6-((5-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
200. ^Фенил-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-амин.
201. 6-((5-Фенокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
202. Метил 2-фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензоат.
203. 2-Фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
204. 2-Фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
205. 2-Хлор-4-(3-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
206. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этанон.
207. 2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид.
208. 4-(3-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-хлор бензамид.
209. 2-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)пропан-2ол.
210. 2-Хлор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
211. 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин.
212. (±)-2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
213. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
214. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этанона оксим.
215. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этанонометил оксим.
216. №-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)ацетогидразид.
217. 6-((5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
218. №-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)этилиден)изоникотиногидразид.
219. (-)-2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
220. (+)-2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
221. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамид.
222. 6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолина 1оксид.
223. 2-Хлор^-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
224. 6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолина 1оксид.
225. 6-((5-(3-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
- 20 025281
Таблица 1
Соединен ие Структура Соедине ние Структура Соединен ие Структура
Пример 1 гуАХ > 'Ь Пример 11 НО^х 1 -ТО- Ό#·! _ Х> N N ТО Пример 21 НзМ^хА. ί X N ТОТОТО X
Пример 2 МеО ιΌΊ ТОм Пример 12 МеОлС Ό Р Ό5 14 N Пример 22 исТО . 1 1 у ТОм Ν, ' то
Пример 3 Л Г Пример Л I ч N Пример гГук л и ν
у Ν ν ОНС Н? 13 но^. О ТО 23 О Р3СО
Пример 4 ιΓχ,Ν ом> ΌΗ Τ Л того Пример 14 ΜβΗΝ Ό Р #~У—N ,'ί Ύ Пример 24 но х-Ч^м 1 N N N ΧΧΝ
Пример 5 /уО> ;ήγ\Υ ν % Пример 15 И?· _ Ό Р ί~4-Ν ТО? Пример 25 1 Ψ ОСНР то-+ Г ·Ν ТО То-То'м
Пример 6 гОТО Пример но -О -/Лто нТО N N Пример г того
16 Р ТО 26 ύ то 1 ТО
Пример 7 Пример Ιί \\ |1 N Пример (Тотоы I X N
МеОгСТОг*' У % 17 МеО/Г -О г ' -ТО/ Р 27 то? ΗΝ. ТО? 1 Л то
Пример 8 -уСТО τΌ^ι χΐ Пример 18 ноос V Р Γΐ ❖ 1! 2 ν ТО Р Пример 28 с/ί1 тоу
Пример 9 ••γΟ+Λ· V· Пример 19 МеН1'к Р Й Τ N Р ТО С1 \ Пример 29 «л? ТОГО
Пример ТОуОто Пример У 1 Того хч=т-м XΝ ·,ТО Пример того?
10 ОПС ^ Ν ТО 20 ΗΝ,χ- О то то 30 г-ТО НМТО МС| то УЬ
- 21 025281
Пример 31 1 Пример 41 ρί/ΐΥ Ν ”4 Пример 51 м °ν¥ ЧХ н;«р р ί
Пример 32 Рл, рд „с Пример 42 ΓνΝ _ Л 1 Ν Пример 52 (ΥγΧ Η /р ρψ Λ> Ν^ΝΜ ρ γ. α Η
Пример 33 <У л но Пример 43 _ 1[ А N о ХТ ' ΝΛ рм Г νθ Пример 53 λΛ ί Λ д ρΖν и СО2Ие
Пример 34 /V ί Т N еуМ χΗ X ” ' Пример 44 Пример 54 ρΟ?> ί Ν Ν СО2Н
Пример 35 Пример 45 ίΓΥτ'Ν^^Ν СГ* Ρ Пример 55 рс 1 1 Ν Ρ,Ρρΐ χ X
Пример 36 θΎ% Пример 46 Ζγ-Ν <%,л ζ ы рХ Ργ ,ЫН Г 'Р'Ч V Пример 56 χ^χΝμ ΡΡ Τ ЧЭ
Пример 37 О~=РЧ Пример 47 [ΓΥνη ΐΓΥΑ’Γρ νΡ ρχ ΓγΝΗ Γ X? Пример 57 МесРО
Пример 38 Пример 48 ζγΝ л Л X Ν 10) Ν^Νί_ζ=\ .η 'дХ ό ' Пример 58 γγ Λ'
Пример 39 ζ^ Пример 49 γΤΎν л Л 1 Ν Ν Пример 59 ΖΛ' ί Χ,Ν ρρ 0- н НС1 Λ
Пример 40 ι Пример 50 Υ% ΜβΟΟΟ^ΝΗ \~Ρ Пример 60 χχο ί Λ °
- 22 025281
Пример Пример Пример
61 /· Г' χ> Ά 71 л X А η2ν Α > Α λ_Α-ν 81 д А
Пример -0 -44 ν Пример VI Ν Пример
62 МеО гь 72 н 1| /X 82 А М9ОгС'Ху^ Р Аг II Ί ν
Пример Гг N > Пример Ο -4 *Ν Пример
ί ’Ν''' N ίί'Ύ Ν ίί Ί '\ι
63 ИГ, 73 οΑίΑ 83 ιίΎ ΚΊ
А Ρ НС1 ноос-'у^ г
Пример О --Ν 'Χ Пример ο ,Ν ‘Ν Пример X ΎΝ„
гТ1 'Ν ιΐΆ* ''Ν'* Ή н„ Γν ΧΧί
64 74 0. Α νη2 НС1 84 ΎΤ +¾
Пример ГХ -Ν *Ν Пример ί% -Ν 'ν Пример ί 'ЧтЛ ί Ν
МеО-_ •'Υ |4 ’Ν ίί^Ύ ν'- -Ν Гг Α‘1
65 Мест Λ Α1^ 75 αχ ϊ ΑΝ 85 ον Λ Αν
0' Γζ?
Пример XX Γ-Ν 'Ν Пример X Ε> Пример I Ν
66 МеА ' X Τί ν’. Α*Μ 76 Ά -ΝΗ г Ρ 86 А ΆΗ. ΐ_ Αν
Μ V / г оси, -
Пример Ά Ν 'Ν Пример Γ _-Ν '/Ν Пример Α
67 / р—Ч Μ 77 Α ,ΝΗ Ρ Αο 1 ''Ж % 87 А ^ΝΗ Р
Пример Чг-Ν А' Ν Пример χ> Пример
68 0 Αν хр Χ^/Αν ( й 78 °Α ΝΗ Ρ <Λ Xм 88 Ύ ν1 α>
Пример ί А Ν ’Ν Пример XX <Ν 'Ν Пример 1ΛΛ
69 н V' 0 О /“Ν' Άκ 79 0-9 Α 89 9? _-ΝΗ Р V Χγ НС
- 23 025281
Пример 70 рг г° ГзС 11 Α. 'Ν Ν^Ν ΐ \ Пример 80 „X Ϋ ' гГ%-Л ί Xм ’Ν 'ί ^ΐ_Χ~N Пример 90 --хХ-^- г / ζ' ζ м О~ш ухл о
Пример 91 ^ΝΗ Ρ ί X? Пример 101 о ноос<у С1 ζϊχ,ΙΙ Ιι Л А Λ /Ν Ή 7. Пример 111 Л 2 > ΗΊΓ N ^! ет X:
Пример 92 °υ9 Ι4Η р ο ’Χ Пример 102 СуО № ¢1 /-^ 1Х> Ύ Пример 112 γ/»
Пример 93 οψΡ /1Н Ρ СР3 /Чт-Ν 1 Τ> Чуч=, νΛ-Ν Пример 103 \ ^ΝΗ Р X ·Ν ΆΧΧ~Ν Пример 113 Υτ'Ζί хь
Пример 94 X ΝΜ * МеО Пример 104 Оур' МН Р □ /Чг-Ν ΙΧ> Ζ Пример 114 XX ό
Пример 95 X ΗΝΟ25'^! Пример 105 Оу^ ^ΝΗ Р о-ч ι X > Пример 115 г _ Х~Х ‘ν ην-„ Χ·<·; Ън Л У
Пример 96 Γ φ 'Чу-н I Ν Пример 106 °х0г ΝΗ Р V 0 X -Ν ΓΊ Χ /=л Ηΐ/Γ-Ν Пример 116 СЧ-Ч ___Λ Τ Ν о Хт”' X ~- μγ лЬ
Пример 97 хь ΝΙΗ Ρ χ- IX ^Υ_Ζ~Ν Пример 107 ОйХХ ΝΗ Р ^у-Ν Τ Ιν Χ-ΥΧ·Ν Пример 117 χχ 0
- 24 025281
Пример 98 Л ΝΗ Р С я Пример 108 ‘Чг-' ΗΖΝ сг с! о --Ν N Κ/Α-ν α ΐ Пример 118 л А нг.-ЛХ _Ν Ν ''Ν
Пример 99 л X N Яз Пример 109 ΝΗ / С1 О N -Ν 'Ν ν^Α-Ν л $ Пример 119 Хс? άΓ ύ Ν= 4-Ν X ,‘ν Η
Пример 100 хх МеЭгС у С1 ·Λ·Ν·' X 4Ν Пример 110 ЯСг NN МеО ОЛ хху N N НС1 λ ί Пример 120 X V 0 φΧ 0 ЧЬ
Пример 121 ух? Я 2НС ν% яь Пример 131 ОМе С1 (X N -Ν Ν *Ν Ρ V τ' '/ Пример 141 0Х νη2 г ΓΎ γ,χ НС1 Ν Α \ ΐ^Α·Ν
Пример 122 XX <ГС1 -С Чь Пример 132 ОН У С1 О N -Ν > Ν Ε V ζΑ-Ν Пример 142 °Х? νη2 1 Ί ν Ν
Пример Пример Пример .Ν^
123 1 N^1 ЧуЧ ΝΗ2 С1 чЛ НС1 Ч 133 оХ ^ΝΗ У С1 гх N Ν ‘Ν ‘Ν Ρ ν<Α-Ν 143 4Γ4·Ν Ν' 4
Пример Пример Пример
124 хСХ ΝΗ ρ о ч -Ν -? ЯЬ 134 О.Х νη2 С1 О N -Ν ν ε V ζΑ-Ν \ ί 144 Ν Ч ΓΝν« ^ΊΊ αζΑ 4
О
Пример 125 χο1 2НС1 к Пример 135 ,у£Х ОМе Р О л -Ν ν “Ή Ρ νΑ~Ν \ у Пример 145
Пример 126 ΑΑή 'х^? Пример 136 У о N ,Ν Ν Ρ ΥΑν Пример 146 Η0Λ Ν'. Ν 2 4ϊ)ΓΝ 8—Ν (/ν
- 25 025281
Пример 127 г Пример 137 ιθ-*ί _ В I N ΝΗ- Ρ Ρ ν_/Γ-Ν Пример 147 мЛГ то н то то ,Ν ?> Ν \ ί
Пример ιΓΥ! Пример л 0 I N Пример то .Ν ?> Ν
128 °Υτ ϊ ΖΧν 138 148
ОМе Ρ Ύ / Ό-Η
о^ТОни
Пример 11 -Ν Пример ιΠνΊ -ч. л Л <Χ„-Ν Пример -Ν
129 ТО ЧХ он ρ Υ-3 139 Т| '~Т Ν Ν ΝΜ2 Ρ НС1 V ТОН л 149 /—ТОГ ТНРО-7 ГК ί <
Пример Пример Ρ Пример нто 4γ
130 °Υ Αγ 140 Ν\ ТОхЛто ΜΗ2 VI НС1 V ТО-Ν ΐ ύ 150 γ-
Пример Ъ-О® Пример Η0Λ Ν·>. то, ТОк Пример то ,-Ν *Ν
151 161 // ΤΝ. \=Υ ·,Ν 171 ръ нТО С1 ✓то
Пример ТО> Пример ТО+ТО Пример 1| Ύ-- Ν.
152 Ν=/ Ν 162 НГТО Ν 172 ''45γΚ4' ГГ Ν
ΥΓ Ν7 Г Ν'4 Υ
Α'Ν Αν Н
Μ
Пример ТОГО ЧТОмТО Ν-“ Пример то /—ζ γΐ тнро ί Пример ТО -Ν ιΝ
153 163 ϊΥ 173 О '''’ТО 'Ν /¾.
Υ --Υ V ТО ТОТОм \ ν)
Μ
Пример то Пример ^/у-ч Пример ТО ίΥ Μ
154 ίο ΤΑ 164 нсГ' ϋΎ 174 Ν- 2/ ΐ /ТОм
/=о и α Ε.0 1-γ\ ЧА 0
Μ й
Пример 155 Тол ТО ТО Пример 165 ТОГО Υ/ Ν ν ό Пример 175 γ К 1-\ ТО ''ν Ν чЧ
ν / С1г но τ Ρ А НС1
- 26 025281
Пример 156 Пример 166 гИЧ, 0 » Вое Р Пример 176 /°Ч нс|
Пример 157 хИЧ Пример 167 ιί^νχ ίΙ ί В ρ. Όι Ν ζ) нс| С1^р нм— Пример 177 ζχ.ν ί|Ύ *Ν ΝΠΓ Ν Ν Ν V 0 4
Пример 158 Пример 168 (Г^гЧ Η Ν Пример 178 ,, Α Λ> νΌγ Ν Ί Ν-1 ® ( \\ Ά®<° η) Μ
Пример 159 44 ,,Ν 'Ν Пример 169 Пример 179 \ ΡχΧ ίιΎΆιΛ7 /=, ДА 44
Пример 160 Пример 170 νΧό ςΥ γ Ί Пример 180 II Д ν Β;Ν-\' *“νΧ-Ν
Пример 181 Вое Н | N уС> Пример 191 Η ί I ,Ν ЧХД А_Д| Пример 201 Ιίν4 1 1 ,Ν νΑ/ν \ /==> $
Пример 182 Ит% ОНС-ЧТ^ Г'и__/Л=^, ЛА Пример 192 ΗΝ—’ 4¾ \ 1 Пример 202 ηνΎ-Γ’Ν ό χ)
Пример 183 (ΓΎν'ν ΐΥ” МеО Υ ДА Пример 193 1 1 -Ν —/ν' ^ν/’Λ Пример 203 П5 <Γ'η^'ν ό χ)
Пример 184 Ό-ν Пример 194 ίΓγ-4 П 1 ,Ν 4ΤΝί/’Λ / 3 'Ч'1 Пример 204 Ζ4-Ν ίί >ί 4 Ν Ι| ’ν'Νι/
- 27 025281
Пример 185 си Пример 195 гУт ^Τΐ' ТГ Пример 205 ^ί, „Ν л ГУ > ГТг'14 Ν ноС Уъ
Пример 186 НЛ'''+ Λ/- N Пример 196 Г^ЭТ '/* Χ'Ν·ΤΓ ТуЛХ Пример 206 лп> ГУТ Ν η Η2νΎι У
Пример 187 > /к Пример 197 гчу. ν0ι Ν 4/==, ( Му, Пример 207 Λ,.Ν Γι ίΓ '*· Λ Λ Λ /Ν Ρ ХУ-ТУ,ν η2νο&'·λ1'4'Γ Τι 1 С1
Пример 188 Пример 198 ζ,.ХС аΝ Τ+--1 τ Пример 208 у» ΎΎ-ν
Пример 189 лу Ν ) А $ ТМРО Пример 199 (ΓνΝ.· „11/ «Тт ν Vζ=\ Γ χ Пример 209 0 11 —. ν Η,Ν^ΝΗ ίρψ ч\м Νγ4<ίτΖ У
Пример 190 Гт Ту МС/ ) 47 но Пример 200 ГУ-Ч ][ I Ν νΤι ν Τ <Ν γΧ >θ 4? 0 Пример 210
Пример 211 ΓΥ\ ζχ/γ'/ лт СС Пример 212 +Чг-м 1 Τ> Γΐ^Τζ^Λ ·:// Ύ1ν 1кГГ +ι У/ Пример 213 тГСт ™ у
Пример 214 Пример 215 χθ?> (ιΤ^Ν Ν η2νοο'Λτ Ι Ϋ С1 Τ') /®3/ Пример 216 у ГТ у Ν,„_Λ. А / γ ν ν
Пример 217 1 ГТ У Пример 218 0 1'ΝΗ ί Гт у Пример 219 гх> Χ'Ν ι/'Ν ζ-νΤ Угу τ'»
Пример 220 о ГТ>Н (ГТ ν У Пример 221 ν ΓυΙγύ тУ -у Пример 222 Ί
Пример 223 Пример 224 ГУЛ Γγχ ν θ С,Ц Ύ ΊΊ νη2 α 17 Пример 225 τνι II 1 ν |Щ)Н С1 НС1
Пример 226 туу ” У Приме р 227 ι ГУ-ч 11 Λ ,η Ν''// N N ΗΝ-4 ЛГУ ΧΛν
- 28 025281
Другой вариант данного изобретения представляет собой способ лечения пролиферативного заболевания посредством модулирования протеинкиназы (такой, как с-Ме!) путем введения больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества как минимум одного соединения формулы (Ι-Α), (ΙΑ-1), (ΙΙ-Α), (IV), (1УА) или (ΙνΒ), как определено выше.
Другой вариант данного изобретения представляет собой способ лечения пролиферативного заболевания посредством модулирования протеинкиназы (такой, как с-Ме!) путем введения больному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества как минимум одного соединения формулы (Ι-Α), (ΙΑ-1), (ΙΙ-А), (Ιν), (ΙνΑ) или (ΙνΒ) как определено выше, в комбинации (одновременно или последовательно) как минимум с одним противораковым средством. В предпочтительном варианте пролиферативное заболевание представляет собой рак.
Более конкретно, соединения формулы (Ι-Α), (ΙΑ-1), (ΙΙ-А), (Ιν), (ΙνΑ) или (ΙνΒ) и их фармацевтически приемлемые эфиры или соли можно вводить для лечения, профилактики и/или облегчения связанных с киназой с-Ме!, ΚΟΝ, БОРК или КИК заболеваний или расстройств, в том числе, не ограничиваясь ими, рака и других пролиферативных заболеваний или расстройств.
Соединения формулы (Ι-Α), (ΙΑ-1), (ΙΙ-А), (Ιν), (ΙνΑ) или (ΙνΒ) пригодны для лечения различных видов рака, в том числе, не ограничиваясь ими, следующихкарцинома, в том числе карцинома мочевого пузыря, молочной железы, ободочной и прямой кишки, почки, печени, легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, щитовидной железы, шейки матки, предстательной железы и кожи, в том числе плоскоклеточная карцинома;
опухоли кроветворных органов лимфоидного происхождения, в том числе лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфома В-клеток, лимфома Т-клеток, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Буркетта;
опухоли кроветворных органов миелоидного происхождения, в том числе острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитная лейкемия;
опухоли мезенхимального происхождения, в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома; опухоли центральной и периферической нервной системы, в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шванномы;
другие опухоли, в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксенодеромия, кератоксантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши.
За счет ключевой роли протеинкиназ в регулировании размножения клеток в целом ингибиторы могли бы действовать, как цитостатики обратимого действия, которые могут быть пригодны для лечения любого патологического процесса, особенностью которого является аномальное размножение клеток, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейро-фиброматоз, атеросклероз, легочный фиброз, артрит, псориаз, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или хирургической операции на сосудах, образование гипертрофического рубца, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, эндотоксический шок и грибковая инфекция.
Соединения по настоящему изобретению, как модуляторы апоптоза, пригодны для лечения рака (включая, но не ограничиваясь видами, упомянутыми выше), вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом Синдбис и аденовирусом), предупреждения развития СПИДа у инфицированных ВИЧ индивидуумов, аутоиммунных заболеваний (включая, но не ограничиваясь системной красной волчанкой, опосредованным аутоиммунными механизмами гломерулонефритом, ревматоидным артритом, псориазом, воспалительным заболеванием кишечника и аутоиммунным сахарным диабетом), нейродегенеративных расстройств (включая, но не ограничиваясь, болезнью Альцгеймера, связанной со СПИДом деменцией, болезнью Паркинсона, амиотрофным латеральным склерозом, пигментным ретинитом, атрофией мышц спины и дегенерацией мозжечка), миелодиспластических синдромов, апластической анемии, ишемического повреждения, связанного с инфарктом миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или алкоголем заболеваний печени, заболеваний кроветворных органов (включая, но не ограничиваясь хронической анемией и апластической анемией), дегенеративных заболеваний скелетномышечной системы (включая, но не ограничиваясь остеопорозом и артритом), вызванного гиперчувствительностью к аспирину риносинусита, цистофиброза, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при онкологических заболеваниях.
Соединения по настоящему изобретению могут модулировать уровень клеточного синтеза РНК и ДНК. Указанные агенты, таким образом, пригодны для лечения вирусных инфекций (включая, но не ограничиваясь ВИЧ, вирусом папилломы человека, вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом ЭпштейнаБарр, вирусом Синдбис и аденовирусом).
Соединения по настоящему изобретению пригодны для химиопрофилактики рака. Химиопрофилактика определяется как ингибирование развития агрессивных видов рака или блокирование инициирующего мутагенез события, или блокирование прогрессирования предраковых клеток, которые уже подверглись трансформации, или подавление рецидива опухоли. Соединения также пригодны для ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли. Один из вариантов изобретения представляет собой
- 29 025281 способ ингибирования ангиогенеза или метастазирования опухоли у больного, нуждающегося в этом, путем введения эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Другой вариант настоящего изобретения представляет собой способ лечения связанного с иммунной системой заболевания (например, аутоиммунного заболевания), воспалительного заболевания или расстройства (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, гломерулонефрита, нейровоспалительного заболевания, рассеянного склероза, увеита и расстройств иммунной системы), рака или другого пролиферативного заболевания, заболевания или расстройства печени, заболевания или расстройства почек. Способ включает введение эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Примеры расстройств иммунной системы включают псориаз, ревматоидный артрит, васкулит, воспалительное заболевание кишечника, дерматит, остеоартрит, астму, воспалительное заболевание мышц, аллергический ринит, вагинит, интерстициальный цистит, склеродермию, остеопороз, экзему, отторжение аллотрансплантата или ксенотрансплантата (органа, костного мозга, стволовых клеток и других клеток и тканей), отторжение трансплантата, заболевание трансплантат-против-хозяина, красную волчанку, воспалительное заболевание, диабет типа Ι, легочный фиброз, дерматомиозит, синдром Сьоргена, тиреоидит (например, болезнь Хашимото и аутоиммунный тиреоидит), миастению гравис, аутоиммунную гемолитическую анемию, рассеянный склероз, цистофиброз, хронический рецидивирующий гепатит, первичный билиарный цирроз, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит.
В одном из вариантов, соединения, описанные в данном описании, применяются в качестве иммуносупрессантов для предупреждения отторжения трансплантата, отторжения аллотрансплантата или ксенотрансплантата (орган, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани) и заболевания трансплантат-против-хозяина. В других вариантах отторжение трансплантата является результатом пересадки ткани или органа. В дальнейших вариантах, заболевание трансплантат-против-хозяина является результатом пересадки костного мозга или стволовых клеток. Один из вариантов представляет собой способ предупреждения или снижения риска отторжения трансплантата, отторжения аллогенного или ксеногенного трансплантата (орган, костный мозг, стволовые клетки, другие клетки и ткани), или заболевания трансплантат-против-хозяина, путем введения эффективного количества одного или больше соединений по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению также пригодны в комбинации (вводимые совместно или последовательно) с известными противораковыми средствами, такими как радиационная терапия или цитостатические или цитотоксические или противораковые агенты, например, но не ограничиваясь ими, взаимодействующие с ДНК агенты, такие как цисплатин или доксорубицин; ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, такие как этопозид; ингибиторы топоизомеразы Ι, такие как СРТ-11 или топотекан; взаимодействующие с тубулином агенты, такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны (например, иксабепилон), природные или синтетические; гормональные агенты, такие как тамоксифен; ингибиторы тимидилатсинтетазы, такие как 5-фторурацил; и антиметаболиты, такие как метотрексат, другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как Иресса и 08Ι-774; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы БОР; ингибиторы УБОР; ингибиторы СИК; ингибиторы 8КС; ингибиторы с-Κίΐ; ингибиторы Нег1/2 и моноклональные антитела, направленные против рецепторов фактора роста, такие как эрбитукс (ЕОР) и герцептин (Нег2), а также другие модуляторы протеинкиназы.
Соединения по настоящему изобретения также пригодны в комбинации (вводимые совместно или последовательно) с одним или больше стероидных противовоспалительных лекарственных средств, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) или иммуноселективных противовоспалительных производных (ИмСПВП).
Кроме того, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по настоящему изобретению (таких как соединение формулы (Ι-Α), (ΙΑ-1), (ΙΙ-А), (Ιν), (ΙνΑ) или (ΙνΒ)) вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или больше активных ингредиентов, идентифицированных выше, таких как другие противораковые средства. В одном из вариантов фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество одного или больше соединений формулы (Ι-Α), (ΙΑ1), (ΙΙ-А), (Ιν), (ΙνΑ) или (ΙνΒ).
Другой вариант представляет собой способ лечения лейкоза у больного, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Например, соединения по настоящему изобретению эффективны для лечения карциномы мочевого пузыря, карциномы молочной железы, карциномы ободочной кишки, карциномы почки, карциномы печени, карциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака пищевода, рака желчного пузыря, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака шейки матки, рака щитовидной железы, рака предстательной железы, рака кожи, плоскоклеточной карциномы, холангиокарциномы, опухолей мезенхимального происхождения, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, опухолей центральной и периферической нервной системы, астроцитомы, нейробластомы, глиомы, шванномы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермии, кератоксантомы, фолликулярного рака щитовидной железы и саркомы Капоши, синовиальной саркомы, рабдомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцито- 30 025281 мы/фибросаркомы, лейомиосаркомы, множественной миеломы, лимфомы, глиобластомы, астроцитомы, меланомы, мезотелиомы, опухоли Вильмса, опухолей лимфоидной выстилки органов кроветворения, лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого лимф областного лейкоза, В-клеточной лимфомы, Тклеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосато-клеточной лимфомы и лимфомы Буркетта, опухолей миелоидной выстилки органов кроветворения, острых миелогенных лейкозов, хронических миелогенных лейкозов, миелодиспластического синдрома или промиелоцитарного лейкоза.
Другой вариант представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую одно или больше соединений формулы (Ι-А), (1А-1), (ΙΙ-Α), (IV), (1УА) или (1УВ), вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание
В данном описании будут применяться следующие определения, если не указано иное. Кроме того, многие из групп, определенных в данном описании, необязательно могут быть замещенными. Перечень заместителей в определении является примерным, и его не следует интерпретировать как ограничивающий заместители, определенные где-либо в данном описании.
Термин алкил обозначает радикал неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащий кратных связей, который включает от 1 до 8 атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (третбутил).
Термин замещенный или незамещенный С1-4алкил обозначает алкильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода, и термин замещенный или незамещенный С1-6алкил обозначает алкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов углерода.
Термин алкенил обозначает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержит от приблизительно 2 до приблизительно 10 атомов углерода, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин замещенный или незамещенный С1-6алкенил обозначает алкенильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода.
Термин алкинил обозначает радикалы неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащие как минимум одну тройную углерод-углеродную связь и от приблизительно 2 до 12 атомов углерода (где радикалы, содержащие от приблизительно 2 до 10 атомов углерода, в данном изобретении являются предпочтительными), например, этинил, пропинил и бутинил.
Термин замещенный или незамещенный С1-6алкинил обозначает алкинильную группу, как определено выше, содержащую до 4 атомов углерода.
Термин алкокси обозначает алкильную группу, как определено выше, присоединенную через кислород к остальной части молекулы. Характерными примерами указанных групп являются -ОСН3 и -ОС2Н5. Термин замещенный алкокси обозначает алкоксильную группу, где алкильная часть является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин замещенный алкил является таким, как определено выше для алкила. Например алкокси обозначает группу -О-алкил, в том числе длиной от 1 до 8 атомов углерода, неразветвленной, разветвленной, циклической конфигурации или их комбинацию, присоединенную к родительской структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси и циклогексилокси.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, состоящую из приблизительно 3-12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, соединенные мостиком циклические группы и спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил.
Термин С3-8циклоалкил обозначает циклоалкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин циклоалкилалкил обозначает радикал, содержащий циклическое кольцо и от приблизительно 3 до 8 атомов углерода, непосредственно присоединенных к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что дает стабильную структуру, такую как циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин С3-6циклоалкилалкил обозначает циклоалкилалкильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин циклоалкенил обозначает радикалы, содержащие циклическое кольцо и приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, а также как минимум одну двойную углерод-углеродную связь, такую как циклопропенил, циклобутенил и циклопентенил. Термин циклоалкенилалкил обозначает циклоалкенильную группу, непосредственно присоединенную к алкильной группе, которая, в свою очередь, присоединена к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
- 31 025281
Термин Сз-6циклоалкенил обозначает циклоалкенильную группу, как определено выше, содержащую до 6 атомов.
Термин арил обозначает ароматические радикалы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин арилалкил обозначает арильную группу, как определено выше, непосредственно присоединенную к алкильной группе, как определено выше, например, -СН2С6Н5 и -С2Н5С6Н5.
Термин гетероциклическое кольцо обозначает радикал неароматического 3-15-членного кольца, состоящий из атомов углерода и как минимум одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей данного изобретения, радикал гетероциклического кольца может быть моно-, би-, три- или тетрациклической системой колец, которая может включать конденсированные, соединенные мостиком или спирокольцевые системы, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале гетероциклического кольца необязательно могут быть окисленными до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота необязательно может быть кватернизированным. Радикал гетероциклического кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклил обозначает радикал гетероциклильного кольца, как определено выше. Радикал гетероциклильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил обозначает радикал гетероциклического кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, не ограничиваясь ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин гетероарил обозначает необязательно замещенное 5-14-членное ароматическое кольцо, содержащее один или больше гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, в качестве атомов кольца. Гетероарил может быть моно-, би- или трициклической системой колец. Примеры таких радикалов гетероциклического кольца или гетероарила включают, не ограничиваясь ими, оксазолил, тиазолил имидазолил, пирролил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, карбазолил, хинолил, изохинолил, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразоил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиридазинил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил и изохроманил. Радикал гетероарильного кольца может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Термин замещенный гетероарил также включает системы колец, замещенные одним или больше оксидных (-О-) заместителей, такие как пиридинил^-оксиды.
Термин гетероарилалкил обозначает радикал гетероарильного кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при любом атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин гетероциклилалкил обозначает радикал гетероциклического кольца, как определено выше, непосредственно присоединенный к алкильной группе. Гетероциклилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре при атоме углерода алкильной группы, что приводит к образованию стабильной структуры.
Термин циклическое кольцо обозначает циклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода.
Термин замещенный, если не указано иное, обозначает замещение любым единичным или любой комбинацией следующих заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными, и где один или больше выбраны из групп, таких как водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалки- 32 025281 лалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -СООК', -С(О)К', -С(8)К', -С(О)ЫК'К, -С(О)ОМК'К, -ΝΚ'Κ'', -ΝΚΟΟΝΚ'Κ, -Ы(К')8ОК, -Ы(К')8О2К, -(=Ν-Ν(Κ')Κ), -ЫК'С(О)ОК, -ΝΚ'Κ'', -МК'С(О)К-, -МК'С(8)КМК'С(8)МКК', -8ΟΝΚ'Κ-, -8Ο2ΝΚ' К''-, -ОК', -ОК'С(О)МКК', -ОК'С(О)ОК-, -ОС(О)К', -ОС(О)МК'К, -К'МКС(О)К', -К'ОК, -К'С(О)ОК, -К'С(О)МКК', -К'С(О)К, -К'ОС(О)К, -8К', -8ОК', -8О2К', -ОЫО2, где К', К'' и К' в каждой из приведенных выше групп могут представлять собой водород, водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), имино (=ΝΚ'), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил или любые два из К', К'' и К''' могут быть объединены с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из О, ΝΚΧ или 8, или образуют оксо (=О), тио (=8) или имино (=ΝΚ'). Заместитель или комбинации заместителей, предусмотренные данным изобретением, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или возможных с химической точки зрения соединений. Термин стабильный в данном описании обозначает соединение или структуру, которые не изменяются в значительной мере при обработке в условиях, которые позволяют их выделение, получение, обнаружение и, предпочтительно, их выделение из смеси, очистке и введение в фармацевтическую композицию.
Термин галоген, галогенид или, альтернативно, галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод. Термины галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил и галогеналкокси включают алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксильные структуры, замещенные одним или больше групп галогена или их комбинацией. Например, термины фторалкил и фторалкокси включают галогеналкильную и галогеналкоксильную группы, соответственно, где галоген представляет собой фтор.
Термин защитная группа или РО обозначает заместитель, который используется для блокировки или защиты конкретной функциональной группы. Другие функциональные группы в соединении могут оставаться реакционноспособными. Например, защитная группа для аминогруппы представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Епюс). Также, защитная группа для аминогруппы обозначает заместитель в гидроксигруппе, который блокирует или защищает гидроксильную группу. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают, не ограничиваясь ими, ацетил и силил. Защитная группа для карбоксигруппы обозначает заместитель в карбоксигруппе, который блокирует или защищает карбоксильную функциональную группу. Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают, не ограничиваясь ими, -СН2СН28О2РН, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, -2-(ттолуолсульфонил)этил, 2-(р-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил и нитроэтил. Общее описание защитных групп и их применения см. в Έν. Отееие, Рго1есПуе Огоир8 ίη Огдашс 8уййе818, ίοΐιη \УПеу & 8οη§, №\ν ΥοιΈ, 1991.
Термин стереоизомер обозначает соединения с идентичным химическим составом, но отличающиеся относительным расположением атомов и групп в пространстве. Они включают энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, атропизомеры или конформационные изомеры.
Все стереоизомеры соединений, описанных в данном описании, находятся в пределах контекста данного изобретения. Рацемические смеси также находятся в пределах контекста данного изобретения. Таким образом, одинарные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах контекста изобретения.
Некоторые из соединений, описанных в данном описании, содержат один или больше асимметрических центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (8)-. Подразумевается, что данные химические объекты, фармацевтические композиции и способы будут включать все такие возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Например, неограничивающий пример, промежуточных смесей включает смесь изомеров в соотношении 10:90, 13:87, 17:83, 20:80 или 22:78. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реактивов, или разделены с применением обычных методов. Если соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые кратные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусматривает- 33 025281 ся, что соединения включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Термин таутомеры обозначает соединения, которые характеризуются относительно легким взаимопревращением изомерных форм в равновесии. Предусматривается, что такие изомеры охватываются данным изобретением. Таутомеры - это структурно четкие изомеры, которые взаимно превращаются в процессе таутомеризации. Таутомеризация представляет собой форму изомеризации и включает прототропную таутомеризацию или таутомеризацию с переносом протона, которые рассматриваются как подмножества кислотно-основных реакций. Прототропная таутомеризация или таутомеризация с переносом протона включает миграцию протона, сопровождающуюся изменениями в порядке связей, где часто происходит обмен одинарной связи со смежной двойной связью. Если таутомеризация возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Примером таутомеризации является кето-енольная таутомеризация. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение таутомеров пентан-2,4-диона и 4-гидроксипент-3-ен-2-она. Другой пример таутомеризации - фенол-кетонная таутомеризация. Конкретным примером фенол-кетонной таутомеризации является взаимопревращение пиридин-4-ол и -он таутомеров пиридина-4(1Н).
Уходящая группа или атом - это любая группа или атом, которая будет, в условиях реакции, отщепляться от исходного материала, таким образом способствуя протеканию реакции на указанном сайте. Подходящие примеры таких групп, если не определено иное - это атомы галогена и мезилокси-, рнитробензолсульфонилокси- и тозилоксигруппы.
Термин пролекарство обозначает соединение, которое является инертным прекурсором соединения и превращается в активную форму в организме в ходе нормальных метаболических процессов. Конструирование пролекарств в общем обсуждается в Нагйта, е1 а1. (Ейх.), Ооойтап аий Ойтап'8 ТНе Рйагтасо1одюа1 Вах15 οί Тйегареийсх, 91Н ей., р. 11-16 (1996). Подробное обсуждение приведено в ШдисЫ, е1 а1., Ргойгидх ах Ыоуе1 ОеПуегу 8ух!ет8, Уо1. 14, А8СЭ 8утрохшт 8епех, и в КосНе (ей.), ВюгеуеШЫе Сагпегх ίη Эгид Оех1дп, Атепсап РНагтасеиНса1 АххоааНоп апй Регдатоп Ргехх (1987). В качестве иллюстрации, пролекарство может быть превращено в фармакологически активную форму путем гидролиза, например, соединения эфира или амида, в ходе которого вводится или происходит контакт с функциональной группой на образующемся в результате продукте. Пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы реагировать с эндогенным соединением с образованием растворимого в воде конъюгата, что способствуют усилению фармакологических свойств соединения, например, увеличение периода полувыведения из кровотока. Альтернативно, пролекарство может быть разработано таким образом, чтобы ввести ковалентную модификацию на функциональной группе, например, с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глутатионом, аминокислотами или ацетатом. Полученный в результате конъюгат может быть инактивирован и выведен с мочой, или оказывается более активным, чем исходное соединение. Высокомолекулярный конъюгат также может выделяться с желчью, подвергаться ферментному расщеплению, и высвобождаться обратно в кровоток, таким образом эффективно увеличивая биологический период полувыведения первоначально введенного соединения.
Термин эфир обозначает соединение, которое образовано реакцией между кислотой и спиртом с отщеплением воды. Эфир может быть представлен общей формулой КсООК'.
Предусматривается, что такие пролекарства и эфиры находятся в пределах контекста данного изобретения.
Дополнительно, настоящее изобретение также включает соединения, которые отличаются только наличием одного или больше изотопно обогащенных атомов, например, с заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода обогащенным 13С- или 14С-углеродом.
Соединения по настоящему изобретению также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или больше атомов, которые составляют такие соединения. Например, соединения могут быть мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), йод-125 (125Ι) или углерод-14 (14С). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, находятся в пределах контекста настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, образующие часть данного изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Ы, Ыа, Κ, Са, Мд, Ре, Си, Ζη и Мп; соли органических оснований, таких как Ν,Ν-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол; соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин; четвертичные соли аммония соединений по изобретению с алкилгалогенидами, алкилсульфатами, такими как Ме1 и (Ме)28О4; неприродных аминокислот, таких как Όизомеры или замещенные аминокислоты; гуанидина; и замещенного гуанидина, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония или замещенных солей аммония и солей алюминия. Соли могут включать кислотно-аддитивные соли, которые в соответствующих случаях являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, гидрогалогенидами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, фумаратами, сукцинатами, пальмоатами, метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, бензолсульфонатами, аскорбатами, глицерофосфатами и кетоглутаратами.
- 34 025281
Если в данном описании применяются интервалы для обозначения физических, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, предусматривается, что включены все комбинации и подкомбинации интервалов и конкретных вариантов. Термин приблизительно при ссылке на количество или цифровой интервал обозначает, что указанное количество или цифровой интервал представляет собой приближение в пределах изменчивости эксперимента (или в пределах статистической ошибки эксперимента), и, таким образом, количество или цифровой интервал может варьировать, например, в пределах от 1 до 15% заявленного количества или цифрового интервала. Термин включающий (и родственные термины, такие как включать или включает или содержащий или включающий) включает такие варианты, например, вариант какой-либо композиции вещества, композиции, способа или процесса, и т.п., которые состоят из или по существу состоят из описанных признаков.
Следующие сокращения и термины используются в данном описании: НСРК - рецептор фактора роста гепатоцитов; СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; Ме1 - метилйодид; РОС13 - фосфора оксихлорид; КСИ8 - калия изотиоцианат; ТСХ - тонкослойная хроматография; МеОН - метанол и СНС13 - хлороформ.
Сокращения, применяемые в данном описании, имеют их обычное значение в пределах области химии и биологии.
Термин клеточная пролиферация обозначает феномен, при котором количество клеток изменяется в результате деления. Данный термин также включает рост клетки, в результате которого морфология клетки изменяется (например, увеличивается размер), согласованной с пролиферативным сигналом.
Термин совместное введение, введение в комбинации с и их грамматические эквиваленты в данном описании охватывают введение двух или больше агентов животному таким образом, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме животного в одно и то же время. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях, или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства.
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество обозначает то количество соединения, описанного в данном описании, которое является достаточным, чтобы выполнить предусмотренную функцию, в том числе, не ограничиваясь ими, лечение заболевания, как определяется ниже. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от предусмотренного применения (ш уйго или ш У1уо) или вида субъекта и подлежащего лечению патологического состояния, например, массы тела и возраста субъекта, тяжести патологического состояния, способа введения и т.п., что может быть легко определено средним специалистом в данной области. Термин также применяется к дозе, которая будет индуцировать специфический ответ в целевых клетках, например, уменьшение агрегации тромбоцитов и/или миграции клеток. Конкретная доза будет варьировать в зависимости от конкретных выбранных соединений, схемы введения, в зависимости от того, вводят ли соединение в комбинации с другими соединениями, расписания введения, ткани, в которую вводят соединение, и физической системой доставки, которая его переносит.
В данном описании термины лечение, терапия или облегчение применяются равнозначным образом. Данные термины обозначают подход для получения преимущественных или желательных результатов, в том числе, не ограничиваясь ими, терапевтической выгоды и/или профилактической выгоды. Под терапевтической выгодой подразумевается устранение или облегчение базового расстройства, подлежащего лечению. Также, терапевтическая польза достигается при устранении или облегчении одного или больше физиологических симптомов, связанных с базовым расстройством, таким образом, что наблюдается улучшение, несмотря на то, что у больного все еще может присутствовать базовое расстройство. Для получения профилактической пользы композиции можно вводить больному, у которого присутствует риск развития конкретного заболевания, или больному, который сообщает об одном или больше физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз такого заболевания, возможно, не установлен.
Термин терапевтический эффект в данном описании включает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как изложено выше. Профилактический эффект включает задержку или исключение появления заболевания или состояния, задержку или исключение появления симптомов заболевания или состояния, замедление, остановку или модификацию прогрессирования заболевания или состояния или любой их комбинации.
Термин субъект или больной обозначает животное, такое как млекопитающее, например человек. Способы, описанные в данном изобретении, могут быть пригодны как для лечения человека, так и в ветеринарии. В некоторых вариантах больной - это млекопитающее, а в некоторых вариантах больной это человек.
Радиационная терапия подразумевает обеспечение контакта больного с применением шаблонных способов и композиций, известных практикующему специалисту, с излучателями радиации, такими как радионуклиды (например, радионуклиды актиния и тория), излучающими альфа-частицы, излучатели с низкой линейной передачей энергии, излучатели радиации (т.е. бета-излучатели), излучатели с конверсией электронов, например стронций-89 и самарий-153-ЭДТФА, или излучение высокой энергии, в том
- 35 025281 числе, не ограничиваясь ими, рентгеновские лучи, гамма-лучи и нейтроны.
Преобразование сигнала - это процесс, в ходе которого стимулирующий или ингибирующий сигналы передаются внутрь и в пределах клетки, чтобы получить внутриклеточный ответ. Модулятор пути преобразования сигнала обозначает соединение, которое модулирует активность одного или больше клеточных белков, проецируемых на тот же самый конкретный путь преобразования сигнала. Модулятор может увеличивать (агонист) или подавлять (антагонист) активность сигнальной молекулы.
Термин селективное ингибирование или селективно ингибировать применительно к биологически активному агенту обозначает способность агента выборочно уменьшать активность целевого сигнала по сравнению с активностью нецелевого сигнала, через прямое или непрямое взаимодействие с мишенью.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает, не ограничиваясь ими, любые и все растворители, среды диспергирования, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства для замедления абсорбции, один или больше подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрантов, связующих веществ, смазывающих веществ, улучшающих скольжение веществ, увлажняющих средств, матриц контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, вспомогательных веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусматривается их применение в терапевтических композициях по изобретению. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть введены в композиции.
Ингибирование с-Ме! киназы может приносить терапевтическую пользу при лечении различных состояний, например, состояний, характеризуемых воспалительным ответом, в том числе, не ограничиваясь ими, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний и артритных заболеваний.
Воспалительный ответ в данном описании характеризуется покраснением, жаром, опуханием и болью (т.е. воспаление) и обычно включает повреждение или разрушение ткани. Воспалительный ответ это обычно локализованный, защитный ответ, вызванный повреждением или разрушением тканей, который служит целям разрушения, разбавления или изоляции как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспалительные ответы заметно ассоциируются с притоком лейкоцитов и/или хемотаксисом лейкоцитов (например, нейтрофилов). Воспалительные ответы могут быть результатом инфицирования патогенными микроорганизмами и вирусами, воздействия неинфекционных средств, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродные антигены и аутоиммунные заболевания. Воспалительные реакции, отвечающие на лечение способами и соединениями по изобретению, включают состояния, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с состояниями, связанными с ответами системы неспецифической защиты.
Терапевтические способы по изобретению включают способы облегчения состояний, связанных с воспалительной активацией клетки. Воспалительная активация клетки обозначает индукцию стимулом (в том числе, не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, выработки растворимых медиаторов (в том числе, не ограничиваясь ими, цитокины, радикалы кислорода, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины), или экспрессии на поверхности клетки новых или увеличенного количества медиаторов (в том числе, не ограничиваясь ими, основные антигены гистосовместимости или молекулы адгезии клетки) в воспалительных клетках (в том числе, не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (полиморфоядерные лейкоциты, включая нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалисты в данной области оценят, что активация или комбинация таких фенотипов в указанных клетках может способствовать возникновению, переходу в хроническую форму или обострению воспалительного состояния.
Аутоиммунное заболевание в данном описании обозначает любую группу расстройств, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными ответами на собственные компоненты организма. Отторжение трансплантата в данном описании обозначает любой иммунный ответ, направленный против пересаженной ткани (в том числе, органов или клеток (например, костного мозга), характеризуемый потерей функции пересаженных и окружающих тканей, болью, опуханием, лейкоцитозом и тромбоцитопенией). Аллергическое заболевание в данном описании обозначает любые симптомы, повреждение ткани или потерю функции ткани в результате аллергии. Артритное заболевание в данном описании обозначает любое заболевание, которое характеризуется воспалительным повреждением суставов разнообразной этиологии. Дерматит в данном описании обозначает любое из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи разнообразной этиологии.
Относительная эффективность соединений в качестве ингибиторов активности фермента (или другая биологическая активность) может быть установлена путем определения концентраций, в которых каждое соединение ингибирует активность до предварительно определенного уровня, с последующим сравнением результатов. Обычно, предпочтительным определяемым параметром является концентрация, которая ингибирует 50% активности в биохимическом анализе, т.е. концентрация 50% ингибирования
- 36 025281 или ΙΟ50. Определение Ιί'.'50 может быть проведено с применением обычных способов, известных их уровня техники. В целом Ιί'.'50 может быть определена путем измерения активности конкретного фермента в присутствии интервала концентраций исследуемого ингибитора. Далее экспериментально полученные значения активности фермента наносят на график против применяемых концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, при которой наблюдается 50% активность фермента (по сравнению с активностью в отсутствие ингибитора) обозначают ΙΟ50. Аналогично, другие ингибирующие концентрации могут быть определены подходящими способами определения активности. Например, в некоторых случаях может быть желательным установить концентрацию, ингибирующую на 90%, т.е. ΙΟ90, и т.п.
Соответственно, селективный ингибитор с-Ме! альтернативно можно понимать как соединение, которое демонстрирует 50% ингибирующую концентрацию ЛС5Л относительно с-Ме! киназы, в концентрации как минимум в 10 раз, в другом аспекте как минимум в 20 раз, и еще в другом аспекте как минимум в 30 раз ниже, чем значение Ιί'.'50 относительно любого или всех из другого класса членов семейства рецепторных тирозинкиназ (РТК). В альтернативном варианте изобретения, термин селективный ингибитор с-Ме! киназы можно понимать, как обозначающий соединение, которое демонстрирует Ιί'.'50 относительно с-Ме! киназы как минимум в 50 раз, в другом аспекте как минимум в 100 раз, в дополнительном аспекте как минимум в 200 раз, еще в другом аспекте как минимум в 500 раз ниже, чем Ιί'.'50 относительно любого или всех других членов семейства РТК. Селективный ингибитор с-Ме! киназы обычно вводят в таком количестве, что он выборочно ингибирует активность с-Ме!, как изложено выше.
Способы по изобретению могут быть применены к популяциям клеток ίη νίνο или ех νίνο. Ιη νίνο означает в пределах живого организма, как в пределах организма животного, так и организма человека. В таком контексте, способы по изобретению могут применяться у индивидуума с терапевтической или профилактической целью. Ех νίνο или ίη νίΐτο обозначает за пределами живого индивидуума. Примеры популяций клеток ех νίνο включают культуры клеток ίη νίΐτο и биологические образцы, в том числе, не ограничиваясь ими, образцы жидкости или ткани, полученные от индивидуумов. Такие образцы могут быть получены способами, известными из уровня техники. Примеры образцов биологической жидкости включают кровь, спинно-мозговую жидкость, мочу и слюну.
Примеры образцов ткани включают опухоли и их биопсию. В данном контексте изобретение может применяться для разнообразных целей, в том числе терапевтических и экспериментальных целей. Например, изобретение может применяться ех νίνο или ίη νίΐτο, чтобы определить оптимальное расписание и/или дозы для введения селективного ингибитора с-Ме! киназы для данного показания, типа клеток, вида индивидуума и других параметров. Информация, тщательно собранная в результате такого применения, может быть применена для экспериментальных или диагностических целей или в клинике, чтобы установить протоколы лечения ίη νίνο. Другие виды применения ех νίνο, для которых изобретение может быть пригодным, описаны ниже или будут очевидными для специалиста в данной области.
Фармацевтические композиции.
В изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая одно или больше соединений по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может включать один или больше дополнительных активных ингредиентов, как описано в данном описании. Фармацевтическую композицию можно вводить при любом из расстройств, описанных в данном описании.
В некоторых вариантах изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения заболеваний или состояний, связанных с нежелательным, гиперактивным, вредным или опасным иммунным ответом у млекопитающего. Такой нежелательный иммунный ответ может быть связан или приводить, например, к астме, эмфиземе, бронхиту, псориазу, аллергии, анафилаксии, аутоиммунным заболеваниям, ревматоидному артриту, заболеванию трансплантат против хозяина и красной волчанке. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения других заболеваний дыхательных путей, в том числе, не ограничиваясь ими, заболеваний, затрагивающих доли легкого, плевральную полость, бронхи, трахеи, верхние отделы дыхательных путей или нервы и мышцы, отвечающие за дыхание.
В некоторых вариантах изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения таких расстройств, как гиперпролиферативное расстройство, в том числе, не ограничиваясь ими, рак, такой как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак ротовой полости и глотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, пищевода, яичка, женских репродуктивных органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
Изобретение также касается композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которое может проявляться, как опухолевый ангиогенез, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, атеросклероз, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая рети- 37 025281 нопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
В изобретении также предлагаются композиции для лечения заболеваний печени (в том числе, диабета), панкреатита или заболевания почек (в том числе, пролиферативного гломерулонефрита и вызванного диабетом заболевания почек) или боли у млекопитающего.
Кроме того, в изобретении предлагается композиция для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно разрабатываются таким образом, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства. По желанию, фармацевтические композиции содержат соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли и/или координационного комплекса, и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носители, такие как инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, в том числе стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители пенетрации, солюбилизаторы и адъюванты.
Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или больше других агентов, которые также обычно вводят в форме фармацевтических композиций. По желанию, соединения по изобретению и другой агент(ы) можно смешивать в препарате или оба компонента могут быть введены в отдельные препараты для применения их в комбинации, по отдельности или одновременно.
Способы включают введение ингибитора, отдельно или в комбинации, как описано в данном описании, и в каждом случае необязательно включают один или больше подходящих разбавителей, наполнителей, солей, дезинтегрантов, связующих веществ, смазываующих веществ, улучшающих скольжение средств, увлажняющих средств, матриц контролируемого высвобождения, красителей/ароматизаторов, носителей, вспомогательных веществ, буферов, стабилизаторов, солюбилизаторов и их комбинаций.
Приготовление различных фармацевтических композиций известно из уровня техники. См., например, Апбегкоп. РЬШр О.; КпоЬеп, 1атек Е.; ТгоиПпап. ХУПЬат С., ебк., НапбЬоок о£ СЬтса1 Огид Эа1а. Теп1Ь Ебйюп, МсСга^-НШ, 2002; Ргай апб Тау1ог, ебк., Ргше1р1ек о£ Огид Аебоп, ТЫгб Ебйюп, СЬигсЬШ ЫушдкФп, №\у Уогк, 1990; Ка1/ипд, еб., Вак1С апб С1шюа1 РЬагтасо1оду, Νίπΐΐι Ебйюп, МсСга\у Н61, 2003; Сообтап апб Сбтап, ебк., ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ваык о£ ТЬегареибск, ТейЬ ЕбШоп, МсСга\у НШ, 2001; РеттдЮпк РЬагтасеибса1 8с1епеек, 20(1 Еб., Ырршсой УбЬатк & Убктк., 2000; Магбпба1е, ТЬе Ех1га РЬагтасорое1а, Т1йг1у-8есопб Ебйюп (ТЬе РЬагтасеибса1 Ргекк, Ьопбоп, 1999), все из которых включены в данное описание путем ссылки в полном объеме.
Соединения или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить любым способом, который позволяет доставку соединений к месту действия, таким как пероральный, интрадуоденальный, парентеральная инъекция (в том числе, внутривенная, внутриартериальная, подкожная, внутримышечная, внутрисосудистая, интраперитонеальная или инфузия), местное применение (например, трансдермальное введение), ректальное введение, с помощью местного катетера или шунта, или с помощью ингаляции. Соединения можно также вводить в жировую ткань или интратекально.
Композиции можно вводить в твердой, полутвердой, жидкой или газообразной форме, или они могут принимать форму сухого порошка, например, в лиофилизированной форме. Фармацевтические композиции могут принимать форму, пригодную для введения, в том числе, например, твердые лекарственные формы, такие как капсулы, саше, желатиновые капсулы, бумажные пакеты, таблетки, капсулы, суппозитории, пеллеты, пилюли, таблетки и пастилки. Вид упаковки будет в общем зависеть от желательного способа введения. Имплантируемые препараты с контролируемым высвобождением также предусмотрены, как и препараты для трансдермального введения.
Способы введения.
В способах по изобретению ингибиторные соединения можно вводить различными способами. Например, фармацевтические композиции могут быть предназначенными для инъекции или для пероральной, назальной, трансдермальной или другой форм введения, в том числе, например, внутривенного, интрадермального, внутримышечного, в молочную железу, интраперитонеального, интратекального, внутриглазного, ретробульбарного, внутрилегочного (например, лекарственные средства в аэрозольной форме) или подкожной инъекции (в том числе, введение депо для длительного высвобождения, например, имплантированного под селезеночной капсулой, мозгом или в роговой оболочке); сублингвального, анального или вагинального введения, или хирургической имплантации, например, под селезеночной капсулой, мозгом или в роговой оболочке. Лечение может состоять из единичной дозы или множества доз в течение периода времени. В целом способы по изобретению включают введение эффективных количеств модулятора по изобретению вместе с одним или больше фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, адъювантов и/или носителей, как изложено выше.
Фармацевтическая композиция по изобретению может, например, принимать форму, пригодную для перорального введения, такую как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты длительного вы- 38 025281 свобождсния. раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в форме мази или крема или для ректального введения в форме суппозитория. Фармацевтическая композиция может принимать дозированные лекарственные формы, пригодные для единичного введения точно отмеренных доз. Фармацевтическая композиция будет содержать обычный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители и вспомогательные вещества.
В одном из аспектов изобретения предлагаются способы перорального введения фармацевтической композиции по изобретению. Твердые лекарственные формы для перорального введения в общем описаны в Кетшдроп'к РЬагтасеийса1 8с1епсек, выше, в главе 89. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, пилюли, пастилки или леденцы, а также саше или пеллеты. Также, липосомальная или протеиноидная герметизация может применяться для получения композиций (например, протеиноидные микросферы, описанные в патенте США № 4925673). Липосомальная герметизация может включать липосомы, дериватизированные различными полимерами (например, патент США № 5013556). Препарат может включать соединение по изобретению и инертные ингредиенты, которые защищают от разложения в желудке и позволяют высвобождение биологически активного материала в кишечнике.
Токсичность и терапевтическая эффективность соединений Ме! киназы может быть определена стандартными фармацевтическими методиками на культурах клеток или экспериментальных животных, например, для определения ΕΌ50 (доза, смертельная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, терапевтически эффективная у 50% популяции). Кроме того, такая информация может быть получена на культурах клеток или экспериментальных животных, которые дополнительно получают лечение другими терапевтическими средствами, в том числе, не ограничиваясь ими, облучение, химиотерапевтические средства, фотодинамическая терапия, радиочастотная абляция, антиангиогенные средства и их комбинациями.
Количество соединения для введения будет зависеть от подлежащего лечению млекопитающего, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективные дозы находятся в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно, от приблизительно от 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в виде одной или нескольких доз. Для человека с массой тела 70 кг это соответствует приблизительно 0,05-7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни доз ниже минимальной дозы ранее указанного интервала могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях более высокие дозы могут применяться без какого-либо опасного побочного эффекта, например, путем деления таких высоких доз на несколько меньших доз для введения через день.
В некоторых вариантах соединение по изобретению вводят в единичной дозе. Обычно, такое введение будет инъекционным, например, внутривенная инъекция, для того, чтобы ввести средство быстро. Однако другие способы могут применяться в соответствующих обстоятельствах. Единичная доза соединения по изобретению также может применяться для лечения острого состояния.
При практике способов изобретения, фармацевтические композиции в общем вводят в дозах, варьирующих от 1 пг соединения/кг массы тела до 1000 мг/кг, от 0,1 до 100 мг/кг, от 0,1 до 50 мг/кг, и 1-20 мг/кг, в виде ежедневных доз или равных дозах с более длинными или более короткими промежутками, например, через день, 2 раза в неделю, еженедельно, 2 или 3 раза в день. Композиции ингибитора можно вводить сначала в форме болюса, с последующей непрерывной инфузией, чтобы поддерживать терапевтические уровни лекарственного средства в кровотоке. Средний специалист в данной области легко оптимизирует эффективные дозы и схемы введения на основе надлежащей медицинской практики и клинического состояния индивидуума, который получает лечение. Частота введения будет зависеть от фармакокинетических параметров средств и способа введения. Оптимальный фармацевтический препарат будет определяться специалистом в данной области в зависимости от способа введения и желательной дозы [см., например, ВепипдЮпЧ РЬагтасеийса1 8аепсе5, р. 1435-1712, раскрытие которого, таким образом, включено путем ссылки]. Такие препараты могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения ίη νίνο, а также скорость элиминации ίη νίνο вводимых средств. В зависимости от способа введения, подходящая доза может быть вычислена на основе массы тела, площади поверхности тела или размера органа. Дальнейшее уточнение вычислений, необходимое для определения подходящих для лечения доз, включающего каждой из упомянутых выше препаратов, шаблонно проводится средним специалистом в данной области, без лишнего экспериментирования, особенно в свете информации о дозах и анализов, раскрытых в данном описании, а также фармакокинетических данных, полученных в клинических испытаниях. Подходящие дозы могут быть определены с применением установленных анализов для определения уровня в крови, в сочетании с надлежащим рассмотрением врачом различных факторов, которые изменяют действие лекарственных средств, например, специфическая активность лекарственного средства, тяжесть состояния и чувствительность индивидуума, возраст, состояние, масса тела, пол и рацион индивидуума, время введения и другие клинические факторы. По мере проведения исследований, дальнейшая информация будет доступна относительно подходящих уровней дозы и продолжительности лечения при различных заболеваниях и состояниях, пригодных для лечения способами
- 39 025281 по изобретению.
В некоторых вариантах соединение по изобретению вводя в виде множественных доз. Дозы могут вводиться 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более чем 6 раз в сутки. Дозы могут вводиться ежемесячно, 1 раз в 2 недели, 1 раз в неделю или через день. В другом варианте соединение по изобретению и другое средство вводят совместно с частотой от 1 раза в сутки до приблизительно 6 раз в сутки. В другом варианте введение соединения по изобретению и средства длится менее чем приблизительно 7 дней. Еще в одном варианте введение длится более чем приблизительно 6, 10, 14, 28 дней, 2 месяца, 6 месяцев или 1 год. В некоторых случаях непрерывное введение достигается и поддерживается, пока в этом есть необходимость.
Введение средств по изобретению можно продолжать, пока в этом есть необходимость. В некоторых вариантах средство по изобретению вводят более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 или 28 дней. В некоторых вариантах средство по изобретению вводят менее чем 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня. В некоторых вариантах средство по изобретению вводят длительно на постоянной основе, например, для лечения хронических эффектов.
Эффективное количество соединения по изобретению можно вводить в виде единичной или множественных доз любым из общепринятых способов введения средств, оказывающих подобное действие, в том числе ректальным, буккальным, интраназальным и трансдермальным способом, внутриартериальной инъекцией, внутривенно, интраперитонеально, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, применять местно или ингаляционно.
Соединения по изобретению можно вводить в дозированных формах. Из уровня техники известно, что за счет межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики соединения, индивидуальный подбор схемы введения необходим для оптимальной терапии. Дозы соединения по изобретению могут быть определены шаблонным экспериментированием в свете данного описания.
Если соединение по изобретению вводят в композиции, которая содержит одно или больше средств, и период полувыведения средства меньше, чем период полувыведения соединения по изобретению, дозированные лекарственные формы средства и соединения по изобретению могут быть скорректированы соответственно.
Ингибиторы по изобретению могут быть ковалентно или нековалентно связаны с молекулой носителя, в том числе, не ограничиваясь ими, линейным полимером (например, полиэтиленгликоль, полилизин, декстран, и т.п.), полимером с разветвленной цепью (см. патент США № 4289872 и 5229490; публикация РСТ \УО 93/21259), липидом, группой холестерина (такой как стероид), или углерод или олигосахарид. Конкретные примеры носителей для применения в фармацевтических композициях по изобретению включают основанные на углероде полимеры, такие как трегалоза, маннит, ксилит, сахароза, лактоза, сорбит, декстраны, такие как циклодекстран, целлюлоза и производные целлюлозы. Также, предусматривается липосомы, микрокапсулы или микросферы, комплексы включения или другие виды носителей.
Другие носители включают один или больше присоединенных водорастворимых полимеров, таких как полиоксиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, как описано в патентах США № 4640835, 4496689, 4301144, 4670417, 4791192 и 4179337. Другие пригодные полимеры носителя, известные из уровня техники, включают монометокси-полиэтиленгликоль, поли(И-винилпирролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропиленгликоля, сополимер полипропилена оксиделэтиленоксида, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин) и поливиниловый спирт, а также смеси указанных полимеров.
Дериватизация бифункциональными агентами пригодна для перекрестного сшивания соединения по изобретению с матрицей подложки или носителем. Одним из таких носителей является полиэтиленгликоль (ПЭГ). Группа ПЭГ может обладать любой подходящей молекулярной массой и может иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Средняя молекулярная масса ПЭГ может варьировать от приблизительно 2 кДа до приблизительно 100 кДа, в другом аспекте от приблизительно 5 кДа до приблизительно 50 кДа, и в дальнейшем аспекте от приблизительно 5 кДа до приблизительно 10 кДа. Группы ПЭГ в общем будут присоединены к соединениям по изобретению посредством ацилирования, восстановительного алкилирования, присоединения Михаэля, алкилирования тиола или другими способами хемоселективного присоединения через реакционноспособную группу на фрагменте (например, альдегидная, амино, эфирная, тиольная, щ-галогенацетильная, малеинимидо или гидразиновая группа) к реакционноспособной группе на целевом ингибиторном соединении (например, альдегидная, амино, эфирная, тиольная, α-галогенацетильная, малеинимидо или гидразиновая группа). Перекрестно-сшивающие средства могут включать, например, эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные имидоэфиры, в том числе дисукцинилимидильные эфиры, такие как 3,3'-дитио-бис-(сукцинимидилпропионат), и бифункциональные малеинимиды, такие как бис-И-малеинимидо-1,8-октан. Дериватизирующие средства, такие как метил-3-(р-азидофенил)дитиолпропиоимидат дают фотоактивируемые промежуточные соединения, которые способны к формированию поперечных связей в присутствии света. Альтернативно, реакционноспособные нерастворимые матрицы, такие как активируемые цианоген-бромидом углеводы и реакционноспособные субстраты, описанные в патентах США № 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 и 4330440, могут применяться для иммобилизации ингибитора.
- 40 025281
Способ лечения.
В изобретении также предлагаются способы применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения патологических состояний, в том числе, не ограничиваясь ими, заболеваний, связанных с нарушением функции с-Ме! киназы и семейства.
Способы лечения, предложенные в данном изобретении, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. В одном из вариантов настоящего изобретения предлагается способ лечения воспалительного расстройства, в том числе аутоиммунных заболеваний у млекопитающего. Способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Расстройства, заболевания или состояния, поддающиеся лечению предложенным в данном изобретении соединением, включают, не ограничиваясь имивоспалительные или аллергические заболевания, в том числе системную анафилаксию и расстройства гиперчувствительности, атопический дерматит, крапивницу, аллергию на лекарственные средства, аллергию на жало насекомого, аллергию на пищевые продукты (в том числе, глютен-чувствительную энтеропатию и т.п.), анафилаксию, сывороточную болезнь, реакции на лекарственные средства, аллергию на яды насекомых, гиперчувствительный пневмонит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, атопический кератоконъюнктивит, венерический кератоконъюнктивит, гигантопапиллярный конъюнктивит и мастоцитоз;
воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, илеит, энтерит и некротизирующий энтероколит;
васкулит и синдром Бехчета;
псориаз и воспалительные дерматозы, в том числе дерматит, экзему, аллергический контактный дерматит, вирусные кожные патологии, включая вызванные папилломавирусом человека, ВИЧ- или КЬУ-инфекцией, бактериальные, грибковые, а также вызванные другими паразитами кожные патологии и красную волчанку кожи;
астму и аллергические заболевания дыхательных путей, в том числе аллергическую астму, вызванную физическими нагрузками астму, аллергический ринит, воспаление среднего уха, связанные с гиперчувствительностью заболевания легких, хроническое обструктивное заболевание легких и другие нарушения со стороны дыхательных путей;
аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, в том числе, не ограничиваясь ими, острый диссеминирующий энцефаломиелит (ОДЭМ), болезнь Аддисона, антифосфолипидный синдром (АФС), апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютен-чувствительную энтеропатию, болезнь Крона, сахарный диабет (тип 1), синдром Гудпасчуре, болезнь Гравеса, синдром Гийена-Барре (СГБ), синдром Рейно, болезнь Хашимото, красную волчанку, системную красную волчанку (СКВ), рассеянный склероз, миастению гравис, синдром опсоклонуса миоклонуса, неврит зрительного нерва, тиреоидит Орда, пузырчатка, полиартрит, первичный билиарный цирроз, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит, спондилит, реактивный артрит, хронический или острый гломерулонефрит, волчаночный нефрит, синдром Рейтара, артериит Такаясу, темпоральный артериит (также известный как гигантоклеточный артериит), аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, генерализованную алопецию, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, дизавтономию, эндометриоз, гнойный гидраденит, интерстициальный цистит, нейромиотонию, саркоидоз, склеродермию, язвенный колит, заболевание соединительной ткани, аутоиммунное воспаление легких, аутоиммунные тиреоидит, аутоиммунное воспалительное заболевание глаз, витилиго и вульводинию. Другие расстройства включают расстройства со стороны костей и тромбоз;
расстройства в форме отторжения пересаженных тканей или органов, в том числе, не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантатпротив-хозяина), например, отторжение кожного трансплантата, отторжение пересаженного солидного органа, отторжение трансплантата костного мозга;
лихорадку;
расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе острую сердечную недостаточность, гипотензию, повышенное артериальное давление, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, заболевание коронарных артерий, рестеноз и стеноз сосудов;
расстройства мозговых сосудов, в том числе травматическое повреждение мозга, инсульт, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризма;
рак молочной железы, кожи, предстательной железы, шейки матки, матки, яичника, яичка, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, ротовой полости, ободочной кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), щитовидной железы, мозга, крови и лимфатической системы;
фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз;
патологические состояния половой и репродуктивной системы, в том числе эректильную дисфунк- 41 025281 цию;
расстройства со стороны пищеварительного тракта, в том числе гастрит, язвы, тошнота, панкреатит и рвота;
неврологические расстройства, в том числе болезнь Альцгеймера;
расстройства сна, в том числе бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ сна и синдром Пиквика; боль, миалгию вследствие инфекции; почечные расстройства;
глазные расстройства, в том числе глаукому; инфекционные заболевания, в том числе ВИЧ;
сепсис; септический шок; эндотоксический шок; вызванный грамотрицательными микроорганизмами сепсис; вызванный грамположительными микроорганизмами сепсис; синдром токсического шока; синдром поражения множественных органов, вторичный по отношению к септицемии, травму или кровоизлияние;
патологические состояния легких или дыхательных путей, в том числе, не ограничиваясь ими, астму, хронический бронхит, аллергический ринит, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (СОДНВ), атипичную пневмонию (8АК8), хронические воспалительные заболевания легких (например, хроническое обструктивное заболевание легких), силикоз, легочный саркоидоз, плеврит, альвеолит, васкулит, пневмонию, бронхиэктаз, наследственную эмфизему и легочную токсичность кислорода;
ишемическое повреждение, например, миокарда, мозга или конечностей;
фиброз, в том числе, не ограничиваясь ими, цистофиброз; келоидное образование или образование рубцовой ткани;
воспалительные состояния центральной или периферической нервной системы, в том числе, не ограничиваясь ими, менингит (например, острый гнойный менингит), энцефалит и повреждение мозга или спинного мозга в результате незначительной травмы;
синдром Сьоргена; заболевания, включающие диапедез лейкоцитов; алкогольный гепатит; бактериальную пневмонию; внегоспитальную пневмонию; пневмонию Рηеитοсу8ί^8 сагши (РСР); заболевания, опосредованные комплексом антиген-антитело; гиповолемический шок; немедленную и замедленную гиперчувствительность; патологические состояния в результате дискразии лейкоцитов и метастаза; тепловой удар; синдромы, связанные с переливанием гранулоцитарной массы; вызванную цитокинами токсичность; инсульт; панкреатит; инфаркт миокарда, инфекцию респираторным синцитиальным вирусом (РСВ); и травму спинного мозга.
В некоторых вариантах рак или виды рака, поддающиеся лечению способами, предложенными в данном изобретении, включают, не ограничиваясь ими, следующиелейкозы, в том числе, не ограничиваясь ими, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острые миелоцитарный лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкемический лейкозы и миелодиспластический синдром или их симптомы (такие как анемия, тромбоцитопения, нейтропения, бицитопения или панцитопения), рефрактерная анемия (РА), РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС), РА с избыточными бластами (РАИБ), РАИБ в трансформации (РАИБ-Т), предлейкоз и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ);
хронический лейкозы, в том числе, не ограничиваясь ими, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и волосато-клеточный лейкоз;
полицитемия вера;
лимфомы, в том числе, не ограничиваясь ими, болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома; множественные миеломы, в том числе, не ограничиваясь ими, вялотекущая множественная миелома, несекреторная миелома, остеосклеротическая миелома, лейкоз клеток плазмы, одиночная плазмацитома и экстрамедуллярная плазмацитома;
макроглобулинемия Вальденстрема; моноклональная гаммопатия неопределенного значения; доброкачественная моноклональная гаммопатия; болезнь тяжелых цепей;
саркомы кости и соединительной ткани, в том числе, не ограничиваясь ими, саркома кости, остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная опухоль гигантских клеток, фибросаркома кости, хордома, периостеальная саркома, саркомы мягких тканей, ангиосаркома (гемангиосаркома), фибросаркома, саркома Капоши, лейомиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, метастатические формы рака, неврилеммома, рабдомиосаркома и синовиальная саркома;
опухоли мозга, в том числе, не ограничиваясь ими, глиома, астроцитома, глиома ствола мозга, эпендимома, олигодендроглиома, неглиальная опухоль, акустическая невринома, краниофарингиома, медуллобластома, менингиома, пинеоцитома, пинеобластома и первичная лимфома мозга;
рак молочной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарцинома, лобулярная (мелкоклеточная) карцинома, внутрипротоковая карцинома, медуллярный рак молочной железы, муцинозный рак молочной железы, трубчатый рак молочной железы, сосковидный рак молочной железы, первичные виды рака, болезнь Педжета и возбуждающий рак молочной железы;
- 42 025281 рак надпочечников, в том числе, не ограничиваясь ими, феохромоцитома и адренокортикальная карцинома;
рак щитовидной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, сосковидный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы;
рак поджелудочной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, соматостатин-секретирующая опухоль и карциноид или опухоль островковых клеток;
рак гипофиза, в том числе, не ограничиваясь ими, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующая опухоль, акромегалия и несахарный диабет;
рак глаза, в том числе, не ограничиваясь ими, окулярная меланома, например, меланома радужной оболочки, хороидальная меланома, меланома реснитчатого тела и ретинобластома;
рак влагалища, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома и меланома;
рак вульвы, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточная карцинома, меланома, аденокарцинома, базально-клеточная карцинома, саркома и болезнь Педжета;
рак шейки матки, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома;
рак матки, в том числе, не ограничиваясь ими, карцинома эндометрия и саркома матки;
рак яичника, в том числе, не ограничиваясь ими, эпителиальная карцинома яичника, пограничная опухоль, опухоль зародышевых клеток и стромальная опухоль;
рак пищевода, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, аденоидная цистокарцинома, мукоэпидермоидная карцинома, аденосквамозная карцинома, саркома, меланома, плазмацитома, бородавчатая карцинома, и карцинома овсяновидных клеток (мелкоклеточная);
рак желудка, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарцинома, быстрорастущие (полипообразные) новообразования, изъязвления, распространяющийся поверхностно, распространяющийся диффузно, злокачественная лимфома, липосаркома, фибросаркома и карциносаркома;
рак ободочной кишки; рак прямой кишки;
рак печени, в том числе, не ограничиваясь ими, гепатоцеллюлярная карцинома и гепатобластома; рак желчного пузыря, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарцинома; холангиокарциномы, в том числе, не ограничиваясь ими, папиллярная, узловатая и диффузная; рак легкого, в том числе, не ограничиваясь ими, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточная карцинома (эпидермоидная карцинома), аденокарцинома, крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легкого;
рак яичка, в том числе, не ограничиваясь ими, опухоль зародышевых клеток, семинома, анапластический, классический (типичный), сперматоцитарный, несеминома, эмбриональная карцинома, карцинома тератомы и хориокарцинома (опухоль желточного мешка);
рак предстательной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарцинома, лейомиосаркома и рабдомиосаркома;
рак пениса;
рак ротовой полости, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточная карцинома; базальный рак;
рак слюнной железы, в том числе, не ограничиваясь ими, аденокарцинома, мукоэпидермоидная карцинома и цистоаденоидная карцинома;
рак зева, в том числе, не ограничиваясь ими, плоскоклеточный и бородавчатый рак;
рак кожи, в том числе, не ограничиваясь ими, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома и меланома, поверхностно распространяющаяся меланома, узловатая меланома, злокачественная меланома лентиго и лентигиноз конечностей;
рак почки, в том числе, не ограничиваясь ими, почечно-клеточный рак, аденокарцинома, гипернефрома, фибросаркома и переходно-клеточный рак (почечной лоханки и/или протока); опухоль Вильмса;
рак мочевого пузыря, в том числе, не ограничиваясь ими, переходноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, аденокарциномаи карциносаркома; а также другие виды рака, в том числе, не ограничиваясь ими, миксосаркома, остеогенная саркома, эндотелиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, мезотелиома, синовиома, гемангиобластома, эпителиальная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальных желез, сосковидная карцинома и сосковидные аденокарциномы.
См. РЫипап е! а1., 1985, МеЛсше, 2ά Εά., ТВ. Ырршсой Со., РЫ1айе1рЫа аий Мигрйу е! а1., 1997, ΙηГогтей Эесыопх: ТНе Сотр1е!е Воок оГ Сапсег П1адпо818, ТгеаИпепР апй Кесоуегу, νίΡίιγ Репдшп, Репдшп Воокк υ.δ.Α., Ыс., Ипйей 8!а!е§ оГ ΑιικΧι.
Следует понимать, что способы лечения по изобретению пригодны для медицины и ветеринарной медицины. Таким образом, индивидуум, который получает лечение, может быть млекопитающим, предпочтительно человеком, или другим животным. Для целей ветеринарии индивидуумы включают, не ог- 43 025281 раничиваясь ими, сельскохозяйственных животных, в том числе коров, овец, свиней, лошадей и коз; домашних животных, таких как собаки и кошки; экзотических и/или содержащихся в зоопарках животных; лабораторных животных, в том числе мышей, крыс, кроликов, морских свинок и хомяков; а также домашнюю птицу, в том числе кур, индюков, уток и гусей.
В другом варианте соединения, описанные в данном описании, применяются для лечения рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рак тимуса, мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак кожи, глаза, ретинобластома, внутриглазная меланома, рак ротовой полости и глотки, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, головы, шеи, почки, печени, яичника, предстательной железы, ободочной и прямой кишки, пищевода, яичка, женских репродуктивных органов, щитовидной железы, ЦНС, ПНС, связанный со СПИДом (например, лимфома и саркома Капоши) или индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах указано, что способ касается лечения неракового гиперпролиферативного расстройства, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гипертрофия предстательной железы.
Изобретение также касается способа лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах указано, что способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродермия, диабет, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и яичника, молочной железы, легкого, поджелудочной железы, предстательной железы, ободочной кишки и эпидермоидный рак.
Больные, которые могут получать лечение соединениями по настоящему изобретению, согласно способам по данному изобретению включают, например, больных, которым поставлен диагноз псориаза; рестеноза; атеросклероза; доброкачественной гиперплазии предстательной железы; рака молочной железы, такого как карцинома протоков в ткани протока молочной железы, медуллярные карциномы, коллоидные карциномы, трубчатые карциномы и воспалительный рак молочной железы; рак яичника, в том числе эпителиальные опухоли яичника, такие как аденокарцинома в яичнике и аденокарцинома, которая мигрировала от яичника в брюшную полость; рак матки; рак шейки матки, например, аденокарцинома в эпителии шейки матки, в том числе плоскоклеточная карцинома и аденокарциномы; рак предстательной железы, например рак предстательной железы, выбранный из аденокарциномы или аденокарциномы, которая мигрировала в кость; рак поджелудочной железы, например эпителиоидная карцинома в ткани протока поджелудочной железы и аденокарцинома в протоке поджелудочной железы; рак мочевого пузыря, например переходно-клеточная карцинома в мочевом пузыре, уротелиальные карциномы (переходно-клеточные карциномы), опухоли в уротелиальных клетках, которые выстилают мочевой пузырь, плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и мелкоклеточные виды рака; лейкоз, например острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, волосато-клеточный лейкоз, миелодисплазия, лимфопролиферативные расстройства, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), мастоцитоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ) и миелодиспластический синдром (МДС); рак кости; рак легкого, например, немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ), который подразделяется на плоскоклеточные карциномы, аденокарциномы и крупноклеточные карциномы, и мелкоклеточный рак легкого; рак кожи, например базальноклеточная карцинома, меланома, плоскоклеточная карцинома и актинический кератоз, который представляет собой состояние кожи, иногда развивающееся при плоскоклеточной карциноме; ретинобластому глаза; кожную или внутриглазную (глазную) меланому; первичный рак печени (рак, который начинается в печени); рак почки; рак щитовидной железы, например сосковидный, фолликулярный, мозговой и анапластический; СПИД-ассоциированная лимфома, например диффузная крупная лимфома В-клеток, иммунобластная лимфома В-клеток и небольшая лимфома нерасщепленных клеток; саркома Капоши; вызванные вирусами виды рака, в том числе вирусом гепатита В (НВУ), вирусом гепатита С (НСУ), и гепатоцеллюлярная карцинома; лимфотропный вирус человека 1 типа (НТБУ-Ι) и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, а также папилломавирус человека (ВПЧ) и рак шейки матки; рак центральной нервной системы (ЦНС), например первичная опухоль мозга, которая включает глиомы (астроцитома, анапластическая астроцитома или мультиформная глиобластома), олигодендроглиома, эпендимома, менингиома, лимфома, шваннома и медуллобластома; рак периферической нервной системы (ПНС), например акустические невромы и злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), в том числе нейрофибромы и шванномы, злокачественная волокнистая цитома, злокачественная волокнистая гистиоцитома, злокачественная менингиома, злокачественная мезотелиома и злокачественная смешанная опухоль Муллерена; рак ротовой полости и орофарингеальной области, например гипофарингеальный рак, рак гортани, назофарингеальный рак и орофарингеальный рак; рак желудка, например лимфомы, стромальные опухоли желудка и карциноидные опухоли; рак яичка, например опухоли зародышевых клеток (ОЗК), которые включают семиномы и несеминомы, а также стромальные опухоли гонад, которые включают опухоли клеток Лейдига и опухоли
- 44 025281 клеток Сертоли; рак тимуса, например тимомы, карциномы тимуса, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, карциноиды или карциноидные опухоли; рак прямой кишки; и рак ободочной кишки.
Изобретение также касается способа лечения диабета у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения акне.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения артериосклероза, в том числе атеросклероза. Артериосклероз - это общий термин, описывающий любое отвердение средних или крупных артерий. Атеросклероз - это отвердение артерии конкретно в результате атероматозной бляшки.
Кроме того, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения гломерулонефрита. Гломерулонефрит представляет собой первичное или вторичное аутоиммунное заболевание почек, характеризующееся воспалением клубочков. Заболевание может быть бессимптомным или проявляться гематурией и/или протеинурией. Существует множество видов, подразделяемых на острый, подострый или хронический гломерулонефрит. Причины инфекционные (бактериальные, вирусные или паразитарные патогены), аутоиммунные или паранеопластические.
Дополнительно, соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения бурсита, волчанки, острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ), болезни Аддисона, антифосфолипидного синдрома (АФС), апластической анемии, аутоиммунного гепатита, глютен-чувствительной энтеропатии, болезни Крона, сахарного диабета (тип 1), синдрома Гудпасчуре, болезни Гравеса, синдрома Гийена-Барре (СГБ), болезни Хашимото, воспалительного заболевания кишечника, красной волчанки, миастении гравис, синдрома опсоклонуса миоклонуса, неврита зрительного нерва, тиреоидита Орда, остеоартрита, увеоретинита, пузырчатки, полиартрита, первичного билиарного цирроза, синдрома Рейтара, артериита Такаясу, темпорального артериита, аутоиммунной гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоза Вегенера, генерализованной алопеции, болезни Шагаса, синдрома хронической усталости, дизавтономии, эндометриоза, гнойного гидраденита, интерстициального цистита, нейромиотонии, саркоидоза, склеродермии, язвенного колита, витилиго, вульводинии, аппендицита, артериита, артрита, блефарита, бронхиолита, бронхита, цервицита, холангита, холецистита, хориоамнионита, колита, конъюнктивита, цистита, дакриоаденита, дерматомиозита, эндокардита, эндометрита, энтерита, энтероколита, эпикондилита, эпидидимита, фасциита, фиброзита, гастрита, гастроэнтерита, гингивита, гепатита, гидраденита, илеита, воспаления радужной оболочки глаза, ларингита, мастита, менингита, миелита, миокардита, миозита, нефрита, омфалита, оофорита, орхита, воспаления кости, отита, панкреатита, паротита, перикардита, перитонита, фарингита, плеврита, флебита, пневмонита, проктита, простатита, пиелонефрита, ринита, сальпингита, синусита, стоматита, синовиита, тендонита, тонзиллита, увеита, вагинита, васкулита или вульвита.
Изобретение также касается способа лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Примеры патологических состояний сердечно-сосудистой системы включают, не ограничиваясь ими, атеросклероз, рестеноз, окклюзию сосудов и обструктивное заболевание сонной артерии.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы нарушения функции лейкоцита или нарушения функции остеокласта. Способ включает контакт лейкоцита или остеокласта с таким количеством соединения по изобретению, которое нарушает функцию.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения глазного заболевания путем введения одного или больше соединений по изобретению или фармацевтических композиций в глаз субъекта.
Дополнительно в изобретении предлагаются способы модулирования активности киназы путем обеспечения контакта киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для модуляции активности киназы. Модуляция может ингибировать или усиливать активность киназы. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы путем обеспечения контакта киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в растворе путем обеспечения контакта указанного раствора с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанном растворе. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в клетке путем обеспечения контакта указанной клетки с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанной клетке. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в ткани путем обеспечения контакта указанной ткани с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанной ткани. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме путем обеспечения контакта указанного организма с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в указанном организме. В некоторых вариантах изобретения
- 45 025281 предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме животного путем обеспечения контакта указанного животного с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного животного. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы у млекопитающего путем обеспечения контакта организма указанного млекопитающего с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного млекопитающего. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности киназы в организме человека путем обеспечения контакта организма указанного человека с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности киназы в организме указанного человека. В некоторых вариантах % активности киназы после контакта киназы с соединением по изобретению составляет менее 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 или 99% активности киназы в отсутствие указанной стадии контакта.
В некоторых вариантах киназа - это протеинкиназа, более конкретно, нерецепторная или рецепторная протеинтирозинкиназа. В некоторых вариантах киназа выбрана из группы, состоящей из С-те!, включая мутанты, если они присутствуют; АЬ1, УЕОРК, рецептор эфрина В4 (ЕрНВ4); рецепторная тирозинкиназа ТЕК (НЕ2); РМ8-связанная тирозинкиназа 3 (РЬТ-3); полученный из тромбоцитов рецептор фактора роста (РЭОРК); КЕТ; АТМ; АТК; Н8тд-1; Нск; 8гс; рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРК); К1Т; рецептор инсулина (1К) и 1ОРК.
Далее, в изобретении предлагаются способы модулирования активности с-те! киназы путем обеспечения контакта с-те! киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для модулирования активности с-те! киназы. Модулирование может быть ингибирующим или активизирующим активность с-те! киназы. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-те! киназы путем обеспечения контакта с-те! киназы с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности с-те! киназы. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-те! киназы. Такое ингибирование может иметь место в растворе, в клетке, экспрессирующей одну или больше с-те! киназ, в ткани, содержащей клетку, экспрессирующую одну или больше с-те! киназ, или в организме, экспрессирующем одну или больше сте! киназ. В некоторых вариантах изобретения предлагаются способы ингибирования активности с-те! киназы в организме животного (в том числе, млекопитающего, такого как человек) путем обеспечения контакта организма указанного животного с количеством соединения по изобретению, достаточным для ингибирования активности с-те! киназы в организме указанного животного.
Комбинированная терапия
В настоящем изобретении также предлагаются способы комбинированного лечения, в которых агент, доказано модулирующий другие пути или другие компоненты того же пути, или даже частично перекрывающиеся наборы целевых ферментов применяются в комбинации с соединением по настоящему изобретению. В одном из аспектов такое лечение включает, не ограничиваясь ими, комбинацию соединения по изобретению с химиотерапевтическими средствами, терапевтическими антителами и радиотерапией, с целью обеспечения синергетического или аддитивного терапевтического эффекта.
Для лечения аутоиммунных заболеваний, соединения или фармацевтические композиции по изобретению могут применяться в комбинации с обычно назначаемыми лекарственными средствами, в том числе, не ограничиваясь ими Энбрел®, Ремикаде®, Хумира®, Авонекс® и Ребиф®. Для лечения заболеваний дыхательных путей, соединения или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с обычно назначаемыми лекарственными средствами, в том числе, не ограничиваясь ими, Ксолейр®, Адвейр®, Сингулейр® и Спирива®.
Соединения по изобретению могут быть частью рецептуры или могут быть введены в сочетании с другими средствами, действие которых направлено на облегчение симптомов воспалительных состояний, таких как энцефаломиелит, астма и другие заболевания, описанные в данном описании. Указанные средства включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ацетилсалициловая кислота; ибупрофен; напроксен; индометацин; набуметон; толметин; и т.п. Кортикостероиды применяются для уменьшения воспаления и угнетения активности иммунной системы. Чаще всего назначаемым лекарственным средством такого типа является преднизон. Хлорохин (Арален) или гидроксихлорохин (Плакенил) также могут быть весьма подходящими для некоторых больных волчанкой. Их чаще всего назначают при кожных и сочетанных симптомах волчанки. Азатиоприн (Имуран) и циклофосфамид (Цитоксан) угнетают воспаление и демонстрируют тенденцию к угнетению иммунной системы. Другие средства, например, метотрексат и циклоспорин, применяются для контроля симптомов волчанки. Антикоагулянты применяются для ингибирования быстрого свертывания крови. Они варьируют от аспирина в самой низкой дозе, которая препятствует агрегации тромбоцитов, до гепарина/кумадина.
В другом аспекте данное изобретение также касается фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, содержащей определенное количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с определенным количеством противоракового средства (например, химиотерапевтического средства). Множество химиотерапевтических средств на сегодняшний день известно из уровня техники и может применяться в комбинации с соединениями по изобретению.
- 46 025281
В некоторых вариантах химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, вставочных антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические средства, цитотоксические средства и низкомолекулярные непептидные молекулы, такие как Гливак (иматиниб мезилат), Велкаде (бортезомиб), Иресса (гефитиниб), Сприцел (дазатиниб) и адриамицин, а также хозяин химиотерапевтических средств. Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбохон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, в том числе альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; производные ипритного азота, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, ипритный урацил; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, Казодекс™, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Ь-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, тубенцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-РИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антагониста функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства для компенсации фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; элфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; Р8К.К™-; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, паклитаксел (Таксол™, Впк1о1-Муегк ЗсциЬЬ 0псо1оду, Принстон, Нью-Джерси) и доцетаксел (Таксотер™, КЬопе-Рои1епс Когег, Энтони, Франция); ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из упомянутого выше. Также включены в качестве подходящих химиотерапевтических средств, изменяющих клеточную среду, антигормональные средства, действие которых направлено на регуляцию или ингибирование действия гормонов на опухоли, таких как антиэстрогены, в том числе, например, тамоксифен (Нолвадекс™), ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ЬУ 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид (Казодекс), лейпролид и гозерелин (Золадекс); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналогиплатины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (УР-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорельбин; навельбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ДМФО), 17а-этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, мегестрола ацетат, метилпреднизолон, метилтестростерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, медроксипрогестерона ацетат, ингибиторы матричной металлопротеиназы, ингибиторы ЕСРК, ингибиторы Рап Нег, ингибиторы УЕСР, в том числе анти-УЕСР антитела, такие как авастин, и низкомолекулярные соединения, такие как ΖΌ6474 и 8И6668, ваталаниб, ΒΑΥ-43-9006, 8И11248, СР-547632 и СЕР-7055. Анти-Нег2 антитела (такие как герцептин от СепеШесЬ) также могут применяться. Подходящие ингибиторы ЕСРК включают гефитиниб, эрлотиниб и цетуксимаб. Ингибиторы Рап Нег включают канертиниб, ЕКВ-569 и СУ-572016. Другие подходящие противораковые средства включают, не ограничиваясь ими, ингибиторы §гс, ингибиторы МЕК-1киназы, ингибиторы МАРК киназы, ингибиторы Р13 киназы и ингибиторы РЭСР, такие как иматиниб. Также включены антиангиогенные и антисосудистые средства, которые перекрывают приток крови в солидные опухоли, консервируют раковые клетки, лишая их питания. Кастрация, которая также оказывает антипролиферативное действие на андроген-зависимые карциномы, также может применяться. Также включены ингибиторы 1СР1К, ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ, а также ингибиторы проведения сигнала интегрина. Дополнительные противораковые средства включают стабилизирующие микротрубочки средства 7-О-метилтиометилпаклитаксел (раскры- 47 025281 тый в патенте США № 5646176), 4-дезацетил-4-метилкарбонатпаклитаксел, 3'-трет-бутил-3'-Ы-третбутилоксикарбонил-4-дезацетил-3'-дефенил-3'-Ы-дебензоил-4-О-метоксикарбонил-паклитаксел (раскрытый в заявке США серийный номер 09/712352, поданной 14 ноября 2000 г.), С-4 метилкарбонат паклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [18[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-7-11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза-17 оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (раскрытый в VΟ 99/02514), [18-[1К*,3К*(Е),7К*,108*,11К*,12К*,168*]]-3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион (раскрытый в патенте США № 6262094) и его производные; и средства, разрушающие микротрубочки. Также пригодными являются ингибиторы СОК, антипролиферативный ингибитор клеточного цикла, эпиподофиллотоксин; антинеопластический фермент; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гемопоэтические факторы роста.
Дополнительные цитотоксические средства включают гексаметилмеламин, идатрексат, Ьаспарагиназу, камптотецин, топотекан, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины. При желании, соединения или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми лекарственными средствами, такими как Герцептин®, Авастин®, Эрбитукс®, Ритуксан®, Таксол®, Аримидекс®, Таксотер® и Велкаде®
Данное изобретение дополнительно касается способа применения соединений или фармацевтической композиции в комбинации с радиационной терапией для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Способы проведения радиационной терапии известны из уровня техники, и такие способы могут применяться в комбинированной терапии, описанной в данном описании. Введение соединения по изобретению в ходе такой комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном описании.
Радиационная терапия может быть проведена одним из нескольких способов или комбинацией способов, в том числе, не ограничиваясь ими, внешне-лучевая терапия, внутренняя радиационная терапия, излучающий имплантат, стереотактическая радиохирургия, системная радиационная терапия, радиотерапия и перманентная или временная интерстициальная брахитерапия. Термин брахитерапия в данном описании обозначает радиационную терапию, доставленную пространственно ограниченным радиоактивным материалом, введенным в место локализации опухоли или другого участка пролиферативного заболевания ткани в организме. Термин предназначен включать, не ограничиваясь ими, контакт с радиоактивными изотопами (например, Λί-211, 1-131, 1-125, Υ-90, Ке-186, Ке-188, 8т-153, Βί-212, Р-32 и радиоактивные изотопы Ьи). Подходящие источники радиации для применения в качестве средства, изменяющего среду клетки, по настоящему изобретению, включают как твердые тела, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера, источник радиации может быть радионуклидом, таким как 1-125, 1131, УЪ-169, 1г-192 в виде твердого вещества, 1-125 в виде твердого вещества, или другими радионуклидами, которые излучают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другие терапевтические лучи. Радиоактивный материал также может быть жидкостью, приготовленной на основе любых 5 растворов какого-либо радионуклида), например, раствора 1-125 или 1-131, или радиоактивная жидкость может быть получена с использованием суспензии в подходящей жидкости, содержащей мелкие частицы твердых радионуклидов, таких как Аи-198, Υ-90. Кроме того, радионуклид(ы) может быть помещен в гель или радиоактивные микросферы.
Не ограничиваясь какой-либо теорией, соединения по настоящему изобретению могут делать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением с целью обеспечения гибели и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, данное изобретение дополнительно касается способа повышения чувствительности аномальных клеток млекопитающего к лечению облучением, включающего введение млекопитающему количества соединения по настоящему изобретению, эффективного для того, чтобы сделать аномальные клетки чувствительными к лечению облучением.
Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с определенным количеством одной или больше субстанций, выбранных из антиангиогенных средств, ингибиторов преобразования сигнала и антипролиферативных средств.
Антиангиогенные средства, такие как ингибиторы ММР-2 (матричной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матричной металлопротеиназы 9) и ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы 11), могут применяться в сочетании с соединением по настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, описанными в данном описании. Примеры подходящих ингибиторов ЦОГ-ΙΙ включают Селебрекс™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры подходящих ингибиторов матричных металлопротеиназ описаны в VΟ 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), VΟ 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), Европейской патентной заявке № 97304971.1 (поданной 8 июля 1997 г.), Европейской патентной заявке № 99308617.2 (поданной 29 октября 1999 г.), VΟ 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 г.), VΟ 98/03516 (опубликована 29 января 1998 г.), VΟ 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), VΟ 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.), VΟ 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), VΟ 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), Европейской патентной публикации 606046 (опубликована 13
- 48 025281 июля 1994 г.), Европейской патентной публикации 931, 788 (опубликована 28 июля 1999 г.), \УО 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), \УО 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), \УО 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), \УО 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), Международной заявке РСТ/1В98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), Европейской патентной заявке № 99302232.1 (подана 25 марта 1999 г.), патентной заявке Великобритании № 9912961.1 (подана 3 июня 1999 г.), временной заявке США № 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выдан 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выдан 19 января 1999 г.) и европейской патентной публикации 780386 (опубликована 25 июня 1997 г.), все из которых включены в данное описание путем ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются такие, которые не обладают или обладают низкой активностью ингибирования ММР-Ь. Более предпочтительными являются те, которое выборочно ингибируют ММР-2 и/или АМР-9 относительно других матричных металлопротеиназ (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР- 7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторые конкретные примеры ингибиторов ММР, пригодных для целей настоящего изобретения, это ЛО-3340, КО 32-3555 и К8 13-0830.
Изобретение также касается способа и фармацевтической композиции для лечения сердечнососудистого заболевания у млекопитающего, которая содержит определенное количество соединения по настоящему изобретению или его меченого изотопом производного, и определенное количество одного или больше терапевтических средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Примерами для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний являются антитромботические средства, например, простациклин и салицилаты, тромболитические средства, например, стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена (ТАП) и анизоилированный комплекс активатора плазминогена-стрептокиназы (АКАПС), антитромбоцитарные средства, например ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрель, вазодилататоры, например нитраты, лекарственные средства, блокирующие каналы кальция, антипролиферативные средства, например колхицин и алкилирующие средства, вставочные агенты, модулирующие рост факторы, такие как интерлейкины, трансформационный фактор роста-бета и соединения, родственные тромбоцитарному фактору роста, моноклональные антитела, направленные против факторов роста, противовоспалительные средства, как стероидные, так и нестероидные, и другие средства, которые могут модулировать тонус, функцию сосудов, артериосклероз, и лечебный ответ на повреждение сосуда или органа после вмешательства. Антибиотики могут также входить в комбинации или виды покрытия, включенные в изобретение. Кроме того, покрытие может применяться для целенаправленной доставки терапевтического средства в пределах сосудистой стенки. После инкорпорации активного агента в набухающий полимер, активный агент будет высвобождаться при набухании полимера.
Другие примеры терапевтических средств, пригодных для комбинированной терапии, включают, не ограничиваясь ими, описанные выше средства, радиационную терапию, антагонисты гормонов, гормоны и факторы их высвобождения, гормоны и антигормоны щитовидной железы, эстрогены и прогестины, андрогены, адренокортикотропный гормон; адренокортикостероиды и их синтетические аналоги; ингибиторы синтеза и действия гормонов надпочечников, инсулин, гипогликемические средства для перорального применения, а также фармакологические средства, воздействующие на эндокринную функцию поджелудочной железы, влияющие на кальцификацию и костный обмен веществ средства: кальций, фосфаты, гормон паращитовидной железы, витамин Ό, кальцитонин, витамины, например, водорастворимые витамины, комплекс витаминов группы В, аскорбиновая кислота, жирорастворимые витамины, витамины А, К и Е, факторы роста, цитокины, хемокины, агонисты и антагонисты; антихолинэстеразные средства; средства, действующие в области нейромышечных соединений и/или автономных ганглиев; катехоламины, симпатомиметические лекарственные средства и агонисты или антагонисты адренергических рецепторов; а также агонисты и антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-НТ, серотонин).
Терапевтические средства могут также включать средства, применяемые при боли и воспалении, такие как гистамин и антагонисты гистамина, брадикинин и антагонисты брадикинина, 5гидрокситриптамин (серотонин), липидные субстанции, которые генерируются биотрансформацией продуктов селективного гидролиза фосфолипидов мембраны, эйкозаноиды, простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, болеутоляющие/жаропонижающие средства, ингибирующие синтез простагландинов и тромбоксанов средства, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы, селективные ингибиторы индуцируемой циклооксигеназы-2, аутакоиды, паракринные гормоны, соматостатин, гастрин, цитокины, которые опосредуют взаимодействия, вовлеченные в гуморальные и клеточные иммунные ответы, полученные из липидов аутакоиды, эйкозаноиды, агонисты β-адренорецепторов, ипратропий, глюкокортикоиды, метилксантины, блокаторы натриевых каналов, агонисты опиатных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, стабилизаторы мембран и ингибиторы лейкотриенов.
Дополнительные терапевтические средства, предусмотренные в данном изобретении, включают мочегонные средства, вазопрессин, влияющие на задержку воды в почках средства, ренин, ангиотензин, средства для лечения ишемии миокарда, антигипертензивные средства, ингибиторы ангиотензинпревра- 49 025281 щающего фермента, антагонисты β-адренергических рецепторов, средства для лечения гиперхолестеринемии и средства для лечения дислипидемии.
Другие предусмотренные терапевтические средства включают лекарственные средства для контроля кислотности желудочного сока, средства для лечения пептических язв, средства для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, прокинетические средства, противорвотные средства, применяемые при синдроме раздраженного кишечника средства, применяемые при диарее средства, применяемые при запоре средства, применяемые при воспалительном заболевании кишечника средства, применяемые при заболеваниях желчевыводящих путей средства, применяемые при заболеваниях поджелудочной железы средства. Средства, применяемые для лечения протозойных инфекций, лекарственные средства, применяемые для лечения малярии, амебиаза, гиардиаза, трихомониаза, трипаносомоза и/или лейшманиаза, и/или лекарственные средства, применяемые для химиотерапии гельминтозов. Другие терапевтические средства включают противомикробные агенты, сульфонамиды, триметоприм-хинолон-сульфаметоксазол, производные хинолона, а также средства для лечения инфекций мочеполовых путей, пенициллины, цефалоспорины, и др., β-лактамные антибиотики, содержащие аминогликозид средства, ингибиторы синтеза белка, лекарственные средства, применяемые для химиотерапии туберкулеза, вызванных комплексом МуссЪас!егшт ανίιιιη заболеваний, а также проказы, противогрибковые средства, противовирусные средства, в том числе не-антиретровирусные средства и антиретровирусные средства.
Примеры терапевтических антител, которые могут быть объединены с соединением по изобретению, включают, не ограничиваясь ими, антитела против рецепторных тирозинкиназ (цетуксимаб, панитумумаб, трастузумаб), анти-СЭ20 антитела (ритуксимаб, тозитумомаб), а также другие антитела, такие как алемтизимуб, бевацизумаб и гемтузумаб. Кроме того, терапевтические средства, применяемые для иммуномодуляции, такие как иммуномодуляторы, иммуносупрессивные средства, толерогены и иммуностимуляторы, предусмотрены способами по данному изобретению. Также, предусмотрены терапевтические средства, воздействующие на кровь и органы кроветворения, гемопоэтические средства, факторы роста, минералы и витамины, антикоагулянтные, тромболитические и антитромбоцитарные лекарственные средства.
Другие терапевтические средства, которые могут быть объединены с соединение по изобретению, можно найти в Оοοάтаη анй ОПтаГС ТЬе ΡΗα^α^Ιο^καί Ва818 οΓ ТЬегареиЬсз, ТейЬ Εάίίίοη еййей Ъу Нагйтан. ФтЫгй анй ОПтаи или РЬуйаагГз Эезк КеГегенсе. оба из которых включены в данное описание путем ссылки в полном объеме.
Соединения, описанные в данном описании, могут применяться в комбинации с агентами, раскрытыми в данной заявке, или другими подходящими средствами, в зависимости от подлежащего лечению состояния. Таким образом, в некоторых вариантах соединения по изобретению будут вводиться совместно с другими агентами, как изложено выше. В случае применения в комбинированной терапии, соединения, описанные в данном изобретении, можно вводить со вторым агентом, одновременно или по отдельности. Такое введение в комбинации может включать одновременное введение двух средств в одной и той же лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и введения по отдельности. Т.е. соединение, описанное в данном описании, и любое из средств, описанных выше, могут быть введены в одну и ту же лекарственную форму и, таким образом, быть введены больному одновременно. Альтернативно, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, могут быть введены одновременно в случае, где оба средства находятся в отдельных препаратах. В качестве другой альтернативы, соединение по настоящему изобретению может быть введено сразу после любого из описанных выше средств, или наоборот. В отдельном протоколе введения, соединение по настоящему изобретению и любое из средств, описанных выше, можно вводить с промежутком в несколько минут, несколько часов или несколько дней.
Способы в соответствии с изобретением могут включать введение селективного ингибитора с-Ме! киназы с одним или больше других средств, которые повышают активность ингибитора или дополняют его активность или применение в терапии. Такие дополнительные факторы и/или средства могут усиливать или даже обеспечивать синергетический эффект, если их вводить с селективным ингибитором с-те! киназы, или минимизировать побочные эффекты.
В одном из вариантов способы по изобретению могут включать введение препаратов, содержащих селективный ингибитор с-те! киназы по изобретению с конкретным цитокином, лимфокином, другим гемопоэтическим фактором, тромболитический или антитромботический фактор, или противовоспалительное средство перед, в течение или после введения с-те! ингибитора киназы. Средний специалист может легко определить, усиливает ли конкретный цитокин, лимфокин, гемопоэтический фактор, тромболитический, антитромботический фактор, и/или противовоспалительное средство или дополняет активность или применение ингибиторов с-те! киназы в лечении.
Более конкретно и без ограничения, способы по изобретению могут включать введение селективного ингибитора с-Ме! киназы с одним или больше из ΤΝΡ, ГС-1, ГС-2, ГС-3, ГС4, ГС-5, ГС-6, ΙΦ-7, ГС-8, ΙΦ-9, ГС-10, ΙΕ-11, ГС-12, ГС-13, ГС-14, ГС-15, ГС-16, ГС-17, ГС-18, ΙΡΝ, О-С8Р, МЕО-С8Р, ОМ-С8Р, тромбопоэтина, фактора стволовых клеток и эритропоэтина. Композиции в соответствии с изобретением также
- 50 025281 могут включать другие известные ангиопоэтины, такие как Απ§-2, Απ§4 и Απ^-Υ, факторы роста, такие как морфогенный протеин-1 кости, морфогенный протеин-2 кости, морфогенный протеин-3 кости, морфогенный протеин-4 кости, морфогенный протеин-5 кости, морфогенный протеин-6 кости, морфогенный протеин-7 кости, морфогенный протеин-8 кости, морфогенный протеин-9 кости, морфогенный протеин10 кости, морфогенный протеин-11 кости, морфогенный протеин-12 кости, морфогенный протеин-13 кости, морфогенный протеин-14 кости, морфогенный протеин-15 кости, рецептор ΙΑ морфогенного протеина кости, рецептор ΙΒ морфогенного протеина кости, полученный из мозга нейротрофный фактор, нейротрофный фактор ресничек, рецептор а нейротрофного фактора ресничек, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 1, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 2 альфа, индуцированный цитокином хемотаксический фактор нейтрофилов 2 бета, эндотелиальный фактор роста клеток бета, эндотелии 1, эпидермальный фактор роста, полученный из эпителия аттрактант нейтрофилов, фактор роста фибробластов 4, фактор роста фибробластов 5, фактор роста фибробластов 6, фактор роста фибробластов 7, фактор роста фибробластов 8, фактор роста фибробластов 8Ь, фактор роста фибробластов 8с, фактор роста фибробластов 9, фактор роста фибробластов 10, кислый фактор роста фибробластов, основный фактор роста фибробластов, рецептор а1 выделенного из глиальной линии клеток нейротрофного фактора, рецептор а2 выделенного из глиальной линии клеток нейротрофного фактора, связанный с ростом протеин, связанный с ростом протеин а, связанный с ростом протеин бета, связанный с ростом протеин гамма, связывающийся с гепарином эпидермальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, рецептор фактора роста гепатоцитов, инсулиноподобный фактор роста Ι, рецептор инсулиноподобного фактора роста, инсулиноподобный фактор роста ΙΙ, связывающийся с рецептором инсулиноподобного фактора роста белок, фактор роста кератиноцитов, фактор ингибирования лейкемии, альфа-рецептор фактора ингибирования лейкемии, фактор роста нервов, рецептор фактора роста нервов, нейротрофин-3, нейротрофин-4, фактор роста плаценты, фактор роста плаценты 2, полученный из тромбоцитов эндотелиальный фактор роста клетки, полученный из тромбоцитов фактор роста, цепь А полученного из тромбоцитов фактора роста, полученный из тромбоцитов фактор роста АА, полученный из тромбоцитов фактор роста АВ, цепь В полученного из тромбоцитов фактора роста, полученный из тромбоцитов фактор роста ВВ, рецептор а полученного из тромбоцитов фактора роста, рецептор бета полученного из тромбоцитов фактора роста, фактор стимуляции роста клетки пре-В, фактор стволовых клеток, рецептор фактора стволовых клеток, трансформирующий фактор роста альфа, трансформирующий фактор роста бета, трансформирующий фактор роста бета 1, трансформирующий фактор роста бета 1.2, трансформирующий фактор роста бета 2, трансформирующий фактор роста бета 3, трансформирующий фактор роста бета 5, латентный трансформирующий фактор роста бета 1, связывающийся с трансформирующим фактором роста Ι белок, связывающийся с трансформирующим фактором роста ΙΙ белок, связывающийся с трансформирующим фактором роста ΙΙΙ белок, рецептор опухолевого некротического фактора типа Ι, рецептор опухолевого некротического фактора типа ΙΙ, рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, а также химерные белки и их биологически или иммунологически активные фрагменты.
Следующая общая методология, описанная в данном описании, обеспечивает метод и способ создания и применения соединения по настоящему изобретению и является иллюстративным, а не ограничивающим. Дальнейшая модификация предложенной методологии, а также новые способы могут быть разработаны для достижения цели изобретения. Соответственно, необходимо понимать, что могут существовать другие варианты, которые находятся в пределах духа и контекста изобретения, как определено в данном описании.
Характерные соединения по настоящему изобретению включают приведенные в табл. 1 выше и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение также включает промежуточные соединения, обсуждаемые в примерах и в любом другом месте описания, а также их соли. Настоящее изобретение не следует интерпретировать как ограниченное ими.
Общий способ получения соединений по изобретению
Соединения по данному изобретению могут быть получены следующими способами. Если не указано иное, переменные (например, Су1, К2, Ь2, X и Су2), применяемые в формулах ниже, следует понимать как представляющие такие же группы, описанные выше в связи с формулой (Ι).
Схема 1. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-, X представляет собой СК1 или Ν, и другие переменные, такие как Су1, К2 и Су2 являются такими же, как описано выше в связи с формулой (Ι).
- 51 025281
Схема 1
(а) СуСЬг-РШг; основание; (б) восстановление; (в) ΗΝΟ2 [для X = Ν], К'СООН. Δ [для X = СК1]; (г) Су*-В(ОК)2, основание, катализатор на основе переходного металла
Соединение формулы (1), где На1 представляет галоген, К2 является таким, как описано выше в связи с формулой (I), может быть введено в реакцию сочетания с соединением формулы Су2-Ь2-ИН2 в присутствии подходящего основания, такого как натрия или калия карбонат, с получением соединения формулы (2), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-. Соединение формулы (2) далее может быть превращено в соединение формулы (3) путем восстановления металлом, таким как железо, или галогенидом металла, таким как олова хлорид, и кислотой (такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота или аммония хлорид). Соединение формулы (3) далее может быть циклизировано до соединения формулы (4), где X = Ν, с применением азотистой кислоты, образованной ш κίΐι.ι реакцией нитрита щелочного металла, такого как натрия нитрит, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (3) также может быть циклизировано с образованием соединения формулы (4), где X = СК1, путем нагревания или облучения микроволнами в присутствии К1ООН, где К1 представляет собой Н или С1-С4-алкильную группу. Может быть осуществлено сочетание соединения формулы (4) с производным борной кислоты формулы Су1-В(ОК)2 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего основания, такого как калий карбонат, с получением целевого соединения формулы (1А), где Ь2 представляет собой -СКаКЬ-, X представляет собой СК1 или Ν, и другие переменные, такие как Су1, К2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (Ι).
Альтернативно, может быть осуществлено сочетание соединения формулы (2) с производным борной кислоты формулы Су1-В(ОК)2 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (5). Соединение формулы (5) далее может быть превращено в соединение формулы (6) путем восстановления металлом, таким как железо, или галогенидом металла, таким как олова хлорид, и кислотой, такой как уксусная кислота, хлористо-водородная кислота или аммония хлорид. Соединение формулы (6) далее может быть циклизировано до соединения формулы (1А), где X = Ν, с применением азотистой кислоты, образованной ш κίΐι.ι реакцией нитрита щелочного металла, такого как натрия нитрит, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (6) также может быть циклизировано до соединения формулы (1А), где X = СК1, путем нагревания или облучения микроволнами в присутствии К1СООН, где К1 представляет собой Н или С;-С4-алкильную группу.
Схема 2. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (1А-1), где Ό представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, и другие переменные, такие как Ь2, К2, X и Су2 являются такими же, как описано выше в связи с формулой (1А-1).
- 52 025281
Схема 2
7 (Ά·1) (а) основание, катализатор на основе переходного металла
Может быть проведено сочетание соединения формулы (4) с производным борной кислоты формулы 7 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (ΙΑ-1)
На схемах 2А и 2В приведена неограничивающая конкретная иллюстрация, охватывающая некоторые из вариантов соединения формулы (ΙΑ-1).
Схема 2А. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ-1), где Ό представляет собой замещенный фенил. Конкретно, фенильное кольцо замещено группой формулы СООКх (обозначено как соединение формулы (ΙΑ-^)) или СОНКхКу (обозначено, как соединение формулы (ΙΑ1Ь)), где Кх и Ку являются такими, как в данном описании. Необязательно, фенильное кольцо дополнительно замещено одним или больше К', где каждый из К' независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил.
Может быть проведено сочетание соединения формулы (4) с борной кислотой формулы 8 (где К = Н) или ее эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (9). Соединение формулы (9) может быть гидролизовано в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как лития гидроксид, с получением соединения формулы (ШНа). Соединение формулы (ΙΑ-^) может быть превращено в соединение формулы (ΙΑ-ТЬ) реакцией с амином формулы КхКуНН в присутствии амидного реагента сочетания, такого как М-(3-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЭДК.НС1), (бензотриазол-1-ил)окситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР) или любой другой амидный реагент, известный в данной области. Альтернативно, превращение может быть осуществлено реакцией соединения формулы (ΙΑ-Ы) с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, с дальнейшей реакцией полученного галогенангидрида кислоты с амином формулы КхКуНН в присутствии подходящего основания, такого как триалкиламин. Соединения формулы (ΙΑ-ГЬ) также могут быть получены реакцией соединения формулы 4 с производным борной кислоты формулы 10 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил).
- 53 025281
Схема 2В. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΑ-1), где Ό представляет собой пиразол (обозначено, как соединение формулы (ΙΑ-1^) или замещенный пиразол (обозначено как соединение формулы (ΙΑ-1φ). Конкретно, пиразольное кольцо замещено замещенным или незамещенным алкилом. Необязательно, указанное пиразольное кольцо дополнительно замещено одним или больше К', где К' представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил.
Схема 2В
11 (ΙΑ-Η) <ια.ιΦ
Ех = Пример (а) основание, катализатор на основе переходного металла; (б) основание;
(в) К-Х
Может быть осуществлено сочетание соединения формулы (4) с производным борной кислоты формулы 11 (где К = Н) или его эфиром (где К = алкил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) и подходящего основания, такого как калия карбонат, с получением соединения формулы (ΙΑ-1^. Соединение формулы (ΙΑ-1^ может быть алкилировано алкилгалогенидом формулы К'Х, где К' представляет собой замещенный или незамещенный алкил, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид металла, с получением соединения формулы (ΙΑ-1φ.
Схема 3. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (ΙΙ) и (ΙΙΑ), где А
- 54 025281 представляет собой -ОКс или 0Κ-Ν-, Ь2 представляет собой -СКаКь-, X представляет собой СК1 или Ν, и другие переменные, такие как К2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (II) и (ПА).
Соединение формулы (4) может быть введено в реакцию с нуклеофильным соединением формулы АН, где А представляет собой -ОКс или ΚΚ-Ν, в присутствии основания, такого как фторид щелочного металла, карбонат щелочного металла или алкоксид щелочного металла, с получением соединения формулы (II). Необязательно, данная реакция может быть проведена в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладия ацетат, и фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфин.
Иллюстративные примеры для схемы 3
Пример-202 Пример-210
Схема 4. На данной схеме предложен способ получения соединения формулы (III), где Ь2 представляет собой -СКаКь-, X представляет собой СК1 или Ν, и представляет собой С-СК3, V представляет собой Ν, V представляет собой О или N0, и другие переменные, такие как К5, К2 и Су2, являются такими же, как описано выше в связи с формулой (III).
Схема 4
4« <1И) (а) катализатор на основе переходного металла; (б) Κ’-ΛΥ-ΝΗί
Соединение формулы (4) может быть введено в реакцию с соединением олова формулы 12, где Ка и 0 представляют собой (необязательно, Ка и 0 также могут представлять собой алкил или арил) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как трис-(дибензилиденацетон)палладий(0), и необязательно в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, с получением соединения формулы (4а) Соединение формулы (4а) может быть введено в реакцию с соединением формулы 0-\ν-ΝΗ2 или К5^СО, где К5 является таким, как определено в данном описании выше, и V представляет собой О, 8 или N0, с получением целевого соединения формулы (III).
- 55 025281
Сходные методики с некоторыми модификациями, как известно специалистам в данной области, могут применяться для синтеза соединений формулы (Ι), (ΙΑ), (ΙΑ-1) (ΙΙ), (ΙΙΑ), (ΙΙΙ), (ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ) и (Ιν), где все переменные следует интерпретировать, как представляющие такие же группы, описанные выше в связи с формулами (Ι), (ΙΑ), (ΙΑ-1) (ΙΙ), (ΙΙΑ), (ΙΙΙ),(ΙΙΙΑ), (ΙΙΙΒ) и (Ιν), с применением подходящих Промежуточных соединений.
Экспериментальная часть.
Если не указано иное, обработка подразумевает распределение реакционной смеси между водной и органической фазами, указанными в скобках, разделение фаз, высушивание органической фракции над Ν;·ι2δϋ4 и выпаривание растворителя с получением остатка. Если не указано иное, очистка подразумевает колоночную хроматографию с применением силикагеля в качестве неподвижной фазы и смеси петролейного эфира (кипящего при 60-80°С) и этилацетата или дихлорметана и метанола, с подходящей полярностью, в качестве подвижной фазы. КТ подразумевает комнатную температуру (25-28°С).
Промежуточное соединение 1. Хинолин-6-илметанамин.
Стадия 1. Хинолин-6-карбоновая кислота.
К смеси 4-аминобензойной кислоты (175 г, 1,28 моль), 4-нитрофенола (88,75 г, 0,64 моль) и серной кислоты (1,2 л) прибавляют по каплям глицерин (234,8 г, 2,55 моль) при температуре 135°С. Через 48 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и рН доводят до 3-5 с помощью 10% раствора натрия гидроксида.
Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества черного цвета (125 г, 56%).
Стадия 2. Метил-хинолин-6-карбоксилат.
К раствору хинолин-6-карбоновой кислоты (183 г, 1,06 моль) в метаноле (1 л) прибавляют по каплям тионилхлорид (150,7 г, 1,2 моль) при 0°С и затем перемешивают при 65°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают и к остатку прибавляют дихлорметан и водный раствор натрия карбоната. Органическую фракцию высушивают с помощью натрия сульфата и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (150 г, 75%).
Стадия 3. Хинолин-6-карбоксамид.
К раствору метил-хинолин-6-карбоксилата (148 г, 0,79 моль) в метаноле (600 мл) прибавляют водный раствор аммиака (800 мл) и затем перемешивают при температуре 45°С в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества темнокрасного цвета (120 г, 88%).
Стадия 4. Хинолин-6-карбонитрил.
К раствору хинолин-6-карбоксамида (177 г, 1,03 моль) в смеси хлороформа (1,5 л) и триэтиламина (520,15 г, 5,15 моль), прибавляют по каплям трифторуксусный ангидрид (540,34 г, 2,57 моль) при температуре ниже 10°С. Через 1,5 ч рН доводят до 7 с помощью раствора натрия бикарбоната и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат с помощью натрия сульфата и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (96 г, 59%).
Стадия 5. Хинолин-6-илметанамин.
К раствору хинолин-6-карбонитрила (96 г, 0,62 моль) в насыщенном растворе аммиака в метаноле (1л) прибавляют Νί Ренея (10 г) и смесь перемешивают при давлении Н2 1 атм и комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде коричневого масла (80 г, 82%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,83 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,3 Гц, 1Н),
- 56 025281
7,95 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,75 (дд 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,90 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 2. 2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-амин.
Стадия 1. 2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-ол.
К охлажденному льдом раствору метилмагния йодида, приготовленному из магния (0,454 г, 18,69 ммоль) и метилйодида (1,16 мл, 18,69 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл), прибавляют метил-хинолин-6карбоксилат (0,50 г, 2,67 ммоль) в диэтиловом эфире (5 мл) и нагревают до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят разбавленной 6н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над натрия сульфатом, упаривают при сниженном давлении и очищают хроматографированием на колонке с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде жидкости желтого цвета (0,42 г, 84%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,83 (дд 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) 7,88 (дд, 1=8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (к, 1=4,1 Гц, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 1,51 (с, 6Н).
Стадия 2. 6-(2-Азидопропан-2-ил)хинолин.
2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-ол (0,50 г, 2,67 ммоль) и натрия азид (1,73 г, 26,70 ммоль) последовательно добавляют к охлажденной льдом трифторуксусной кислоте (20 мл) и нагревают до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С, гасят водой, подщелачивают раствором натрия гидроксида и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде жидкости коричневого цвета (0,340 г, 60%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,90 (дд 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 1,71 (с, 6Н).
Стадия 3. 2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-амин.
К 6-(2-азидопропан-2-ил)хинолину (0,100 г, 2,67 ммоль) в этаноле (3 мл) прибавляют палладий на угле (10 мг, 10%, масс.) и перемешивают в атмосфере водорода с применением заполненного водородом баллона. Через 6 ч реакционную массу фильтруют сквозь селит, промывают метанолом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде жидкости коричневого цвета (0,079 г, 90%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,82 (дд 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 2,06 (с, 2Н), 1,46 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 3. (7-Фторхинолин-6-ил)метанамин.
Стадия 1. 6-Бром-7-фторхинолин.
К смеси 4-бром-2-фторанилина (10 г, 52,62 ммоль), железа сульфата (3,33 г, 11,97 ммоль) и глицерина (15,78 мл) медленно прибавляют серную кислоту (конц., 9,15 мл), реакционную смесь нагревают до 140°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и рН доводят до 10-12 с помощью 10% раствора натрия гидроксида. Реакционную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит, промывают этилацетатом и фракции разделяют. Органическую фракцию промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,9 г, 44%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, СОСК 400 МГц): 8,96 (дд, 1=4,3, 2,7 Гц, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н).
Стадия 2. 7-Фторхинолин-6-карбонитрил.
К раствору 6-бром-7-фторхинолина (4,90 г, 22,12 ммоль) в диметилацетамиде (38 мл) прибавляют калия ферроцианид (2,65 г, 4,86 ммоль) и натрия карбонат (2,34 г, 22,12 ммоль). Систему продувают азотом в течение 15 мин. Палладия ацетат (0,248 г, 1,10 ммоль) прибавляют в атмосфере азота и нагревают до 120°С. Через 3 ч реакционную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит, промывают этилацетатом. Органическую фракцию промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,2 г, 86%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, СОСК 400 МГц): 9,05 (дд, 1=4,1, 2,9 Гц, 1Н), 8,25 (м, 2Н), 7,90 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н).
Стадия 3. (7-Фторхинолин-6-ил)метанамин.
К 7-фторхинолин-6-карбонитрилу (1,00 г, 5,813 ммоль) прибавляют насыщенный аммиаком метанол (13,5 мл) и Νΐ Ренея (1,27 г) и гидрогенизируют при 50-60 фунт/дюйм2 в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,80 г, 78%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,85 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 1,90 (ш с, 2Н).
- 57 025281
Промежуточное соединение 4. 6-Хлор-3-нитро-Ы-(хинолин-6-илметил)пиридин-2-амин.
К раствору 2,6-Дихлор-3-нитропиридина (1,62 г, 8,42 ммоль) в этаноле (30 мл) прибавляют натрия карбонат (2,34 г, 22,12 ммоль) при комнатной температуре и охлаждают до 0°С, после чего добавляют промежуточное соединение 1 (2 г, 12,64 ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в 25 мл воды и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан/метанол с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,0 г, 50%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,35 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,85 (дд, 1=4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,92 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 5. 6-Хлор-Ы-(4-фторбензил)-3-нитропиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (2,1 г, 70%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (2,05 г, 10,65 ммоль), 4-фторбензиламина (2,0 г, 15,98 ммоль), этанола (50 мл) и натрия карбоната (2,94 г, 27,80 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 59,21 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=6,1 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 6. 6-Хлор-Ы-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-нитропиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (1,14 г, 61%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (0,724 г, 3,75 ммоль), 2-хлор-3,6-дифторбензиламина (1,0 г, 5,63 ммоль), этанола (25 мл) и натрия карбоната (2,94 г, 27,80 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,94 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=9,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,34 (дт, 1=9,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 7. 6-Хлор-3-нитро-Ы-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)пиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,860 г, 47%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (1,55 г, 8,05 ммоль), промежуточного соединения 2 (1,0 г, 5,36 ммоль), этанола (35 мл) и натрия карбоната (2,34 г, 22,12 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,84 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 1,89 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 8. 6-Хлор-Ы-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,750 г, 50%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (1,31 г, 6,81 ммоль), промежуточного соединения 3 (0,80 г, 4,54 ммоль), этанола (15 мл) и натрия карбоната (0,838 г, 7,90 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,27 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=5,9Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 9. 6-Хлор-И2-(хинолин-6-илметил)пиридин-2,3-диамин.
Олова хлорид (0,258 г, 1,143 ммоль) и конц. НС1 (3 мл) прибавляют к промежуточному соединению 4 (0,180 г, 0,571 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 ч. Через 1 ч добавляют олова хлорид (0,258 г, 1,143 ммоль) и конц. НС1 (2 мл) и выдерживают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят до приблизительно 8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над безводным натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,150 г, 92%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,85 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н),
7.98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,59 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 10. 6-Хлор-И2-(4-фторбензил)пиридин-2,3-диамин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (1,3 г, 99%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 5 (1,5 г, 5,33 ммоль), олова хлорида (4,09 г, 18,13 ммоль) и конц. НС1 (11,5 мл).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,38 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н),
6,43 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 11. 6-Хлор-Н2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)пиридин-2,3-днамин.
Порошок железа (2,0 г, 35,81 ммоль) прибавляют к раствору промежуточного соединения 6 (1,0 г,
2.99 ммоль) в метаноле (10 мл), прибавляют конц. НС1 (1,5 мл) при комнатной температуре и кипятят с
- 58 025281 обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит и упаривают. Ледяную воду прибавляют к остатку и рН доводят приблизительно до 8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над безводным натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,67 г, 74%).
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 7,47 (дт, 1=9,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,34 (дт, 1=9,1, 4,3 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,13 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,55 (й 1=3,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 12. 6-Хлор-Н2-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)пиридин-2,3-диамин.
Уксусную кислоту (30 мл) прибавляют при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения 7 (2,0 г, 5,83 ммоль) и порошка железа (1,6 г, 29,17 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь подщелачивают раствором натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над безводным натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (1,42 г, 77%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,80 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,46 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 1,79 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 13. 6-Хлор-И2-((7-фторхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,550 г, 74%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 8 (0,750 г, 2,25 ммоль), олова хлорида (2,28 г, 10,14 ммоль) и конц. НС1 (13 мл).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,87 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,54 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,72 (д, 1=5,3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 14. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Промежуточное соединение 9 (0,220 г, 0,772 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (1,3 мл) и охлаждают до 5°С. Медленно прибавляют натрия нитрит (0,063 г, 0,927 ммоль) в 0,35 мл воды, после чего прибавляют серную кислоту (0,09 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и рН доводят приблизительно до 8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,220 г, 96%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,88 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 6.12 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 15. 5-Хлор-3-(4-фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (1,0 г, 76%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 10 (1,3 г, 5,17 ммоль), уксусной кислоты (9 мл), натрия нитрита (0,428 г, 6,20 ммоль), воды (2,4 мл) и серной кислоты (0,58 мл).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 5,90 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 16. 5-Хлор-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,66 г, 98%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 11 (0,65 г, 2.13 ммоль), уксусной кислоты (4 мл), натрия нитрита (0,177 г, 2,56 ммоль), воды (0,93 мл) и серной кислоты (0,58 мл).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,60 (дт, 1=9,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 17. 6-(2-(5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)пропан-2ил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (1,1 г, 91%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 12 (1,20 г, 3,83 ммоль), уксусной кислоты (7,2 мл), натрия нитрита (0,317 г, 4,604 ммоль), воды (2,8 мл) и серной кислоты (0,5 мл).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 8,88 (дд, 1=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,41 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 2,44 (с, 6Н).
МС: 323,76 (М+).
- 59 025281
Промежуточное соединение 18. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-7фторхинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,345 г, 62%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 13 (0,540 г, 1,78 ммоль), уксусной кислоты (3,1 мл), натрия нитрита (0,148 г, 2,13 ммоль), воды (0,8 мл) и серной кислоты (0,2 мл).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 8,91 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 6,11 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 19. 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ол.
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-фторфенил)этанол.
Раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (5 г, 24,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) прибавляют к охлажденному льдом раствору метилмагния йодида, приготовленному из магния (1,7 г, 73,88 ммоль) и метилйодида (4,58 мл, 73,88 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл). Смесь нагревают, перемешивают при комнатной температуре, в течение 12 ч и охлаждают до 0°С, гасят разбавленным 6н. раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (5 г, 94%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 7,40 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=9,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,17 (к, 1=6,4 Гц, 1Н), 1,49 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Стадия 2. 1-(4-Бром-2-фторфенил)этанон.
К раствору промежуточного соединения 19 (стадия 1) (5,0 г, 22,82 ммоль) в ДМФ (25 мл) прибавляют пиридиния дихромат (12,8 г, 34,23 ммоль) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом и фильтруют сквозь броунмиллерит. Органическую фракцию промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде жидкости красного цвета (4,1 г, 84%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,76 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=10,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=5,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
Стадия 3. 2-(4-Бром-2-фторфенил)пропан-2-ол.
Осуществляют методику, сходную с описанной на стадии 1, с получением неочищенного продукта из магния (0,33 г, 73,88 ммоль), метилйодида (0,856 мл, 13,69 ммоль), диэтилового эфира (10 мл) и промежуточного соединения со стадии 2 (1 г, 4,56 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Очистка колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир дает названное в заголовке соединение в виде жидкости желтого цвета (0,5 г, выход 47%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 7,48 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=11,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,04 (с, 1Н), 1,60 (с, 6Н).
Стадия 4. 2-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропан-2-ол.
Калия ацетат (0,404 г, 4,11 ммоль) и бис-(пинаколято)дибор (0,575 г, 2,26 ммоль) прибавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 3 (0,4800 г, 2,05 ммоль) в диоксане (16 мл), раствор дегазируют в течение 30 мин. [1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11).СН2С12 (0,084 г, 0,102 ммоль) прибавляют в атмосфере азота и нагревают до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,450 г, 61%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 7,55 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,13 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 1,63 (д, 1=5,5 Гц, 6Н), 1,33 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 20. 2-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
Стадия 1. 4-Бром-2-фтор-1-изопропоксибензол.
К раствору 4-бром-3-фторфенола (10 г, 52,35 ммоль) в ТГФ (100 мл) прибавляют изопропиловый спирт (4,8 мл, 62,62 ммоль) и трифенилфосфин (20,6 г, 78,52 ммоль), нагревают до 45°С, после чего добавляют диизопропилазодикарбоксилат (15,4 мл, 78,52 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией с применением смеси этилацетат/петролейный эфир с получением названного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (13,1 г, 99%), которую использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 2. 2-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Названное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (13,9 г, 99%) путем применения методики, описанной на стадии 4 для промежуточного продукта 19, из продукта стадии 1 (12,5 г, 53,60 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (15 г, 58,96 ммоль), калия ацетата (10,52 г, 107,2 ммоль), диоксана (125 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (4,4 г, 5,36 ммоль) и применяют без очистки на следующей стадии.
- 60 025281
Промежуточное соединение 21. 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид. Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,600 г,
70%) путем применения методики, описанной на стадии 4 для промежуточного продукта 19, из 4-бром-2метилбензамида (0,700 г, 3,27 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (0,913 г, 3,59 ммоль), калия ацетата (0,96 г, 9,81 ммоль), диоксана (12 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,080 г, 0,098 ммоль) и применяют без характеристики на следующей стадии.
Промежуточное соединение 22. 2-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид. Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,75 г,
69%) путем применения методики, описанной на стадии 4 для промежуточного продукта 19, из 5-бром-2хлорбензамида (0,800 г, 3,83 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (1,07 г, 4,21 ммоль), калия ацетата (1,12 г, 11,49 ммоль), диоксана (10,5 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11).СН2С12 (0,083 г, 0,102 ммоль) и применяют без характеристики на следующей стадии.
Промежуточное соединение 23. 3-Амино-Н,М-диметилпропанамид трифторацетат.
К раствору Ы-Ьос-3-аминопропановой кислоты (0,150 г, 0,793 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) прибавляют
Ν-Этилдиизопропиламин (0,205 г, 1,58 ммоль) и ГАТУ (0,301 г, 0,793 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Диметиламина гидрохлорид (0,065 г, 0,793 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Воду прибавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением трет-Бутил-3-(диметиламино)-3-оксопропилкарбамата. Трифторуксусную кислоту (1 мл) прибавляют к полученному продукту, перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,090 г, 40%).
Промежуточное соединение 24. 2-Амино-Л^-диметилацетамид трифторацетат.
трет-Бутил 2-(диметиламино)-2-оксоэтилкарбамат (0,120 г, 69%) получают путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 23, из Ν-Ьос-глицина (0,150 г, 0,856 ммоль), ДМФ (1,5 мл), Ν-этилдиизопропиламина (0,221 г, 1,70 ммоль), ГАТУ (0,325 г, 0,856 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (0,069 г, 0,856 ммоль). Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл), перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,100 г, 46%).
Промежуточное соединение 25. 2-Амино-1-(пирролидин-1-ил)этанона трифторацетат. трет-Бутил 2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамат (0,120 г, 61%) получают путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 23, из Ν-Ьос-глицина (0,150 г, 0,856 ммоль), ДМФ (1,5 мл), Ν-этилдизопропиламина (0,110 г, 0,856 ммоль), ГАТУ (0,325 г, 0,856 ммоль) и пирролидина (0,061 г, 0,856 ммоль). Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл), прибавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл), перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,100 г, 41%).
Промежуточное соединение 26. 3-Амино-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он трифторацетат. трет-Бутил-2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)пропилкарбамат (0,080 г, 40%) получают путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 23, из Д-Ьос-3-а\1инопропионовой кислоты (0,150 г, 0,793 ммоль), ДМФ (1,5 мл), Ν-этилдизопропиламина (0,205 г, 1,58 ммоль), ГАТУ (0,301 г, 0,793 ммоль) и пирролидина (0,056 г, 0,793 ммоль). Трифторуксусную кислоту (1 мл) прибавляют к продукту, перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,080 г, 40%).
Промежуточное соединение 27. 3-Амино-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-она трифторацетат. трет-Бутил-2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)пропилкарбамат получают путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 23, из ^Ьос-3-аминопропионовой кислоты (0,250 г, 1,32 ммоль), ДМФ (2,5 мл), Ν-этилдизопропиламина (0,171 г, 1,32 ммоль), ГАТУ (0,503 г, 1,32 ммоль) и пиперидина (0,225 г, 2,64 ммоль). Трифторуксусную кислоту (1 мл) прибавляют к продукту, перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,120 г, 34%).
Промежуточное соединение 28. 3-Амино-1-морфолинопропан-1-она трифторацетат. трет-Бутил-3-морфолино-3-оксопропилкарбамат получают путем применения методики, описанной для промежуточного соединения 23, из ЖЬос-3-аминопропионовой кислоты (0,250 г, 1,32 ммоль), ДМФ (2,5 мл), Ν-этилдизопропиламина (0,171 г, 1,32 ммоль), ГАТУ (0,503 г, 1,32 ммоль) и морфолина (0,230 г, 2,64 ммоль). Трифторуксусную кислоту (1 мл) прибавляют к продукту, перемешивают в течение 2 ч и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (0,120 г, 33%).
Промежуточное соединение 29. 6-((5-Хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин. Промежуточное соединение 9 (0,200 г, 0,702 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (1,0 мл), нагревают до 100°С и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и рН доводят до 7-8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,200 г, выход 97%).
- 61 025281
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,88 (дд, 1=4,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,73 (дд, >8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,37 (д, >8,4 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 30. 6-Хлор-3-нитро-Ы-(1-(хинолин-6-ил)этил)пиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,785 г, 50%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (0,924 г, 4,78 ммоль), 1-(хинолин-6-ил)этанамина (1,25 г, 7,25 ммоль), этанола (7 мл) и натрия карбоната (1,32 г, 12,54 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,86 (дд, >4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=7,5 Гц, 1Н),
8,44 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,89 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,57 (квинтет, 1=7,1 Гц, 1Н). 1,69 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 31. 6-(1Н-Пиразол-4-ил)-Ы2-(1-(хинолин-6-ил)этил)пиридин-2,3диамин.
К раствору промежуточного соединения 30 (0,20 г, 0,608 ммоль) и 1-трет-бутоксикарбонил-1Нпиразол-4-борной кислоты пинаколового эфира (0,229 г, 0,778 ммоль) в смеси диоксана (4 мл), калия карбоната (0,279 г, 2,02 ммоль) и воды (0,8 мл) прибавляют и дегазируют в течение 30 мин. Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,055 г, 0,047 ммоль) прибавляют в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают полностью, к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением неочищенного соединения пиразола в виде твердого вещества желтого цвета (0,219 г). К раствору полученного промежуточного соединения в конц. НС1 (3 мл), олова хлорид (0,750 г, 18,13 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят до 7-8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над безводным натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,194 г, 97%), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 32. 6-Хлор-Ы-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2амин.
Стадия 1. 2-(5,7-Дифторхинолин-6-ил)уксусная кислота.
Смесь 4-амино-2,6-дифторфенилуксусной кислоты (3,2 г, 17,1 ммоль), железа сульфата (1,04 г, 3,76 ммоль), нитробензола (1,05 мл, 10,26 ммоль) и конц. Н2804 в глицерине (5,2 мл) нагревают до 150°С, выдерживая при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют метанол (28 мл), затем 6н. водный раствор Ыа0Н (28 мл) и нагревают до 110°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь подкисляют конц. НС1 до рН 3,0. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Осадок кипятят с обратным холодильником с метанолом, фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают с получением названного в заголовке соединения (1 г, 25%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 12,72 (ш с, 1Н), 8,98 (д, 1=3,1 Гц, 1Н); 8,47 (д, 1=8,4, 1Н); 7,71 (д, 1=9,7, 1Н); 7,62 (дд, 1=8,4, 4,1, 2Н); 3,85 (с, 2Н).
Стадия 2. (5,7-Дифторхинолин-6-ил)метанамин.
Дифенилфосфорилазид (0,5 мл, 2,32 ммоль), триэтиламин (0,34 мл, 2,43 ммоль) и трет-бутанол (1,3 мл, 13,78 ммоль) прибавляют к раствору продукта со стадии 1 (0,5 г, 2,24 ммоль) в диоксане (6,5 мл) и нагревают до 110°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Органическую фракцию отделяют, сушат над Ыа2804 и упаривают с получением коричневого остатка, который растворяют в диоксане (5 мл) и дихлорметане (1,5 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным НС1 (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После полного удаления растворителей водн. раствор №НС03, прибавляют к остатку и экстрагируют этилацетатом, органическую фракцию сушат над Ыа2804 и растворитель удаляют. Очистка остатка колоночной хроматографией дает названное в заголовке соединение в виде смеси, содержащей приблизительно 35 мол.% 1,3-бис-((5,7-дифторхинолин6-ил)метил)мочевины, которую использовали без очистки на следующей стадии.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 8,95 (д, 1=3,8 Гц, 2Н); 8,45 (дд, 1=7,5, 5,2, 2Н); 7,65 (д, 1=10,9, 2Н); 7,59 (дд, 1=8,29, 4,2, 2Н); 6,50 (т, 1=5,6, 1Н), 4,44 (д, 1=5,6, 2Н); 3,90 (с, 2Н).
Стадия 3. 6-Хлор-Ы-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3-нитропиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,050 г, 5%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (1,40 г, 7,73 ммоль), (5,7-дифторхинолин-6-ил)метанамина (1,00 г, 5,15 ммоль), этанола (10 мл) и натрия карбоната (0,97 г, 9,22 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 9,09 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,5 Гц,
- 62 025281
1Н), 4,97 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 33. 6-Хлор-1Н-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)пиридин-2,3-диамин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,080 г, 73%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 32 (0,12 г, 0,342 ммоль), олова хлорида (0,347 г, 1,54 ммоль) и конц. НС1 (2 мл), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 34. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5,7дифторхинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,068 г, 83%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 33 (0,080 г, 0,249 ммоль), уксусной кислоты (0,4 мл), натрия нитрита (0,020 г, 0,299 ммоль), воды (0,2 мл) и серной кислоты (0,1 мл).
’Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 8,98 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,5, 4,3 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 7,39 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 35. 2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,75 г, 69%) путем применения методики, описанной на стадии 4 для промежуточного продукта 19, из 4-бром-2хлорбензамида (0,500 г, 2,13 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (0,595 г, 2,34 ммоль), калия ацетата (0,627 г, 6,39 ммоль), диоксана (3,6 мл) и [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,052 г, 0,063 ммоль).
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,91 (с, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 1,14 (с, 12Н).
Промежуточное соединение 36. №(Бензо[б]тиазол-6-илметил)-6-хлор-3-нитропиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,460 г, 9%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 4, из 2,6-дихлор-3нитропиридина (4,75 г, 24,66 ммоль), бензо[б]тиазол-6-илметанамина (2,70 г, 16,44 ммоль), этанола (50 мл) и натрия карбоната (3,03 г, 28,60 ммоль), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 37. №-(Бензо[б]тиазол-6-илметил)-6-хлорпиридин-2,3-диамин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,360 г, 88%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 36 (0,450 г, 1,40 ммоль), олова хлорида (1,42 г, 6,31 ммоль) и конц. НС1 (7,5 мл), которое использовали в полученном виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 38. 6-((5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)бензо[б]тиазол.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,068 г, 83%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 37 (0,350 г, 0,249 ммоль), уксусной кислоты (1,75 мл), натрия нитрита (0,099 г,
1,44 ммоль), воды (0,8 мл) и серной кислоты (0,4 мл).
’Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 8,99 (с, 1Н), 8,32 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,00 (с, 2Н).
Промежуточное соединение 39. 6-Хлор-1Н-(1-(хинолин-6-ил)этил)пиридин-2,3-диамин.
Названное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,600 г, 74%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 9, из промежуточного соединения 30 (0,900 г, 2,72 ммоль), олова хлорида (2,77 г, 12,28 ммоль) и конц. НС1 (1,5 мл), которое применяют без очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 40. 6-(1-(5-Хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)этил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,500 г, 84%) путем применения методики, сходной с описанной для промежуточного соединения 14, из промежуточного соединения 39 (0,575 г, 1,91 ммоль), уксусной кислоты (3,5 мл), натрия нитрита (0,159 г, 2,30 ммоль), воды (1 мл) и серной кислоты (0,3 мл).
’Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): δ 8,90 (дд, 1=4,0, 2,7 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,50 (к, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,29 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 41. 4-Бром-2-(трифторметил)бензамид.
Тионилхлорид (10 мл) прибавляют к 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоте (1,0 г, 3,71 ммоль, полученной, как описано НаНоп е! а1. в Вюогд. Меб. СЬет. 2007, 15, 2198,) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют 25% водный раствор аммиака (7 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают раствором натрия бикарбоната и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,500 г, 50%), которое
- 63 025281 применяют в полученном виде на следующей стадии.
Промежуточное соединение 42. 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2(трифторметил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества коричневого цвета (0,30 г, 50%) путем применения методики, описанной на стадии 4 для промежуточного продукта 19, из промежуточного соединения 41 (0,500 г, 1,86 ммоль), бис-(пинаколято)дибора (0,705 г, 2,77 ммоль), калия ацетата (0,743 г, 7,57 ммоль), диоксана (4,6 мл) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П).СН2С12 (0,061 г, 0,067 ммоль), которое использовали без очистки на следующей стадии.
Примеры
Пример 1. 6-((5-(4-Метоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,120 г, 0,405 ммоль) и 4-метоксифенилборной кислоты (0,078 г, 0,519 ммоль) в диоксане (2,4 мл), прибавляют калия карбонат (0,186 г, 1,35 ммоль) и воду (0,5 мл) и дегазируют в течение 30 мин. Тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,037 г, 0,032 ммоль) прибавляют в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают полностью, к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,084 г, 56%). Т.пл.: 144146°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,18 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 367,95 (М+).
Пример 2. 6-((5-(3-Метоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в примере 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,120 г, 0,405 ммоль), 3-метоксифенилборной кислоты (0,078 г, 0,519 ммоль), калия карбоната (0,186 г, 1,35 ммоль), диоксана (2,4 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,037 г, 0,032 ммоль). Желтое твердое вещество (0,080 г, 53%). Т.пл.: 133-135°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,0, 1,1 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=8,9 Гц, 1Н),
8,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н),
7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 368,02 (М+).
Пример 3. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензальдегид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,140 г, 0,473 ммоль), 3-формилфенилборной кислоты (0,098 г, 0,605 ммоль), калия карбоната (0,217 г, 1,57 ммоль), диоксана (2,8 мл), воды (0,6 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,043 г, 0,032 ммоль), с получением названного в заголовке соединения с количественным выходом.
Пример 4. (3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
Натрия боргидрид (0,018 г, 0,493 ммоль) прибавляют к раствору из примера 3 (0,180 г, 0,493 ммоль) в метаноле (4 мл), охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Ледяную воду прибавляют к смеси, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,044 г, 24%). Т.пл. 191-193°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 6,20 (с, 2Н), 5,30 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=5,4 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 368,37 (М++1).
Пример 5. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензальдегид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,140 г, 0,473 ммоль), 4-формилфенилборной кислоты (0,098 г, 0,605 ммоль), калия карбоната (0,217 г, 1,57 ммоль), диоксана (2,8 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,043 г, 0,037 ммоль). Коричневое твердое вещество (0,100 г, 58%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 10,10 (к, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,39 (дд, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (к, 1=4,3 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н).
- 64 025281
Пример 6. (4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
К раствору соединения из примера 5 (0,180 г, 0,493 ммоль) в метаноле (4 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют натрия боргидрид (0,018 г, 0,493 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,070 г, 39%). Т.пл.: 187-189°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,12 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,20 (с, 2Н), 5,32 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 367,88 (М+).
Пример 7. Метил 4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,130 г, 0,439 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилборной кислоты (0,100 г, 0,562 ммоль), калия карбоната (0,202 г, 1,46 ммоль), диоксана (2,6 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,040 г, 0,035 ммоль). Твердое вещество практически белого цвета (0,100 г, 57%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.39 (м, 3Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Пример 8. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 7 (0,095 г, 0,240 ммоль) в метаноле (1,4 мл), прибавляют лития гидроксид (0,028 г, 1,20 ммоль) в воде (0,36 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,070 г, 76%). Т.пл.: 245-247°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,18 (с, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 381,88 (М+).
Пример 9. И-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Соединение из примера 8 (0,050 г, 0,131 ммоль) кипятят с обратным холодильником с тионилхлоридом (2 мл) в течение 3 ч. Тионилхлорид выпаривают, остаток охлаждают до 0°С, прибавляют 50% этанольный раствор метиламина (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок растворяют в дихлорметане, промывают раствором натрия бикарбоната, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,020 г, 39%). Т.пл.: 220-222°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,57 (к, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 8,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 2,81 (д, 1=4,5 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 394,97 (М+).
Пример 10. 4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензальдегид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 15 (0,100 г, 0,380 ммоль), 4-формилфенилборной кислоты (0,073 г, 0,487 ммоль), калия карбоната (0,175 г, 1,26 ммоль), диоксана (2,3 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,035 г, 0,030 ммоль). Коричневое твердое вещество (0,095 г, 68%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400МГц): 10,11 (к, 1Н) 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,24 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,01 (с, 2Н).
Пример 11. (4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
К раствору соединения из примера 10 (0,095 г, 0,259 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют натрия боргидрид (0,010 г, 0,259 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию гасят добавлением ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,040 г, 46%). Т.пл.: 210-213°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,21 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 5,32 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 335,05 (М++1).
- 65 025281
Пример 12. Метил 2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,300 г, 1,01 ммоль), 3-фтор-4-метоксикарбонилфенилборной кислоты (0,257 г, 1,29 ммоль), калия карбоната (0,466 г, 13,37 ммоль), диоксана (6 мл), воды (1,2 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,093 г, 0,081 ммоль). Коричневое твердое вещество (0,300 г, 71%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-Е, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,07-8,00 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Пример 13. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 12 (0,230 г, 0,556 ммоль) в метаноле (3,5 мл) прибавляют лития гидроксид (0,132 г, 5,56 ммоль) в воде (0,9 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,130 г, 61%). Т.пл.: 254-257°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,43 (с, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 8,04 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 400,01 (М++1).
Пример 14. 2-Фтор-И-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
К соединению из примера 13 (0,045 г, 0,112 ммоль), прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют метиламин в этаноле (50% раствор, 3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок растворяют в дихлорметане, промывают раствором натрия бикарбоната, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,015 г, 32%). Т.пл.: 212-214°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.37 (м, 2Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 2,80 (д, 1=4,6 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 412,96 (М+).
Пример 15. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К соединению из примера 13 (0,045 г, 0,112 ммоль), прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют водный раствор аммиака (25% раствор, 3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок растворяют в дихлорметане, промывают раствором натрия бикарбоната, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,025 г, 56%). Т.пл.: 198-200°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.38 (дд, 1=8,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (м, 3Н), 7,74 (ш с, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 398,89 (М+).
Пример 16. (2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанол.
К раствору соединения из примера 12 (0,130 г, 0,314 ммоль) в ТГФ (1,3 мл) охлаждают до 0°С, ДИБАЛ-Г (25% в толуоле, 0,84 мл, 1,25 ммоль) прибавляют перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,030 г, 25%). Т.пл.: 202-204°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,38 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 5,41 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 386,01 (М++1).
Пример 17. Метил 4-(3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2фторбензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 16 (0,300 г, 0,951 ммоль), 3-фтор-4-метоксикарбонил фенилборной
- 66 025281 кислоты (0,241 г, 1,21 ммоль), калия фосфата (0,606 г, 2,856 ммоль), толуола (10 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) (0,088 г, 0,076 ммоль). Коричневое твердое вещество (0,380 г, 92%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,06 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дт, 1=8,9, 5,2 Гц, 1Н), 7,46 (дт, 1=9,1, 4,2 Гц, 1Н), 6,13 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Пример 18. 4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2фторбензойная кислота.
К раствору соединения из примера 17 (0,300 г, 0,725 ммоль) в метаноле (1 мл), ТГФ (2 мл), прибавляют натрия гидроксид (0,150 г, 3,75 ммоль) в воде (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1 и осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром, сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,120 г, 41%). Т.пл.: 211-213°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,65 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,83 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,60 (дт, 1=9,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,46 (дт, 1=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 418,70 (М+).
Пример 19. 4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-фтор-Ыметилбензамид.
К соединению из примера 18 (0,100 г, 0,250 ммоль) прибавляют тионилхлорид (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Метиламин в этаноле (50% раствор, 3 мл) прибавляют и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,030 г, 27%). Т.пл.: 213-215°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,36 (ш с, 1Н), 8,22 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 7,80 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (дт, 1=8,8, 4,7 Гц, 1Н),
7,45 (дт, 1=9,2, 4,3 Гц, 1Н), 6,13 (с, 2Н), 2,80 (д, 1=4,3 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 431,80 (М+).
Пример 20. ^(2-Гидроксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
К соединению из примера 8 (0,090 г, 0,235 ммоль), тионилхлорид (3 мл) прибавляют и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Этаноламин (5 мл) прибавляют и перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают петролейным эфиром и с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,022 г, 22%). Т.пл.: >260°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,57 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03 (м, 4Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 4,76 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,53 (к, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,36 (т, 1=6,04,3 Гц, 2Н).
Пример 21. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К соединению из примера 8 (0,050 г, 0,131 ммоль), прибавляют тионилхлорид (1 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют водный аммиак (25% раствор, 3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,020 г, 40%). Т.пл.: 229231°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,38 (дд, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04-8,00 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 380,90 (М++1).
Пример 22. Лития 4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
К соединению из примера 8 (0,010 г, 0,026 ммоль) в метаноле прибавляют лития гидроксид (1,09 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь полностью упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,010 г, 98%). Т.пл.: >280°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-0... 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,13 (м, 3Н), 8,03 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=7,3 Гц, 1Н),
7,53 (дд, 1=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,20 (с, 2Н).
Пример 23. 6-((5-(3-(Трифторметокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,120 г, 0,405 ммоль) и 3-трифторметоксифенилборной кислоты (0,107 г, 0,519 ммоль) в диоксане (2,4 мл), прибавляют калия карбонат (0,186 г, 1,35 ммоль) и
- 67 025281 воду (0,5 мл) и дегазируют в течение 30 мин. Прибавляют тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,037 г, 0,032 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривают, к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,090 г, 53%). Т.пл.: 140-142°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 2Н), 6,22 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 421,92 (М+).
Пример 24. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенол.
К раствору соединения из примера 2 (0,110 г, 0,299 ммоль) в дихлорметане (1 мл), ВВг3 (1 М в дихлорметане, 0,82 мл) прибавляют при 0°С и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят 1,5н. раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,030 г, 28%). Т.пл.: 255257°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 9,70 (х, 1Н) 8,88 (дд, 1=4,1, 2,6 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,19 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 354,02 (М+).
Пример 25. 6-((5-(3-(Дифторметокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,405 ммоль) и 3-дифторметоксифенилборной кислоты (0,081 г, 0,438 ммоль) в диоксане (3 мл) прибавляют калия карбонат (0,155 г, 1,12 ммоль) и воду (0,5 мл) и дегазируют в течение 30 мин. Тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,031 г, 0,032 ммоль) прибавляют в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель полностью выпаривают, к остатку прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,046 г, 29%). Т.пл.: 122-125°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,03 (м, 3Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 403,79 (М+).
Пример 26. (4-Метилпиперазин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)фенил)метанон.
К раствору соединения из примера 8 (0,100 г, 0,262 ммоль) в ДМФ (1 мл) прибавляют ГОБТ (0,042 г, 0,314 ммоль), ЭДК-НС1 (0,125 г, 0,655 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,786 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 4-Метилпиперазин (0,023 г, 0,235 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,020 г, 17%). Т.пл.: 156158°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
8.36 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=5,1, 3,6 Гц, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н),
2.36 (с, 4Н), 2,19 (с, 3Н).
Пример 27. М-(2-(Диметиламино)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К раствору соединения из примера 8 (0,200 г, 0,524 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,084 г, 0,629 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,250 г, 1,31 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,57 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 2-М,М-Диметилэтиламин (0,046 г, 0,524 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,100 г, 42%). Т.пл.: 122- 68 025281
125°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
8,54 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (м, 4Н),
7.84 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,41 (к, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н).
Пример 28. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)^-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)бензамид.
К раствору соединения из примера 8 (0,200 г, 0,524 ммоль) в ДМФ (1 мл) ГОБТ (0,084 г, 0,629 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,250 г, 1,31 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,57 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 4-Аминотетрагидропиран (0,106 г, 1,04 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,050 г, 20%). Т.пл.: 202-205°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (м, 4Н),
7.85 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 3,89 (д, 1=9,7 Гц, 2Н),
3.39 (т, 1=10,0 Гц, 2Н), 1,78 (д, 1=10,5 Гц, 2Н), 1,63 (м, 2Н).
Пример 29. трет-Бутил 4-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору соединения из примера 8 (0,200 г, 0,524 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,084 г, 0,629 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,250 г, 1,31 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,57 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 1-Вос-4-аминопиперидин (0,210 г, 1,04 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,125 г, 42%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.40 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,03-7,99 (м, 4Н),
7,84 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,99 (м, 3Н), 2,87 (м, 2Н), (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 1,45-1,37 (м, 11Н).
Пример 30. ^(Пиперидин-4-ил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
К раствору соединения из примера 29 (0,125 г, 0,222 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1,5 мл), перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,105 г, 95%). Т.пл.: 220-224°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,14 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,90 (м, 3Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,28 (м, 3Н), 8,11 (дд, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,89 (дд, 1=8,3, 4,8 Гц, 1Н), 6,29 (с, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
Пример 31. ^(2-(Диметиламино)этил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К раствору соединения из примера 13 (0,150 г, 0,375 ммоль) в ДМФ (1,5 мл), ГОБТ (0,068 г, 0,454 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,180 г, 0,941 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,09 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 2-^^Диметилэтиламин (0,123 г, 1,39 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,029 г, 17%). Т.пл.: 122-125°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,29 (ш с, 1Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 3,39 (м, 4Н), 2,49 (с, 6Н).
Пример 32. (§)-(2-(Пирролидин-1 -илметил)пирролидин-1 -ил)(4-(3 -(хинолин-6-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанон гидрохлорид.
К раствору соединения из примера 8 (0,100 г, 0,262 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,042 г, 0,314 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,125 г, 0,655 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,35 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. (§)-1-(пирролидин-2-илметил)пирролидин (0,120 г, 0,783 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибав- 69 025281 ляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением свободного основания в виде твердого вещества желтого цвета (0,060 г). Свободное основание растворяют в ТГФ (5 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (2 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,040 г, 27%). Т.пл.: 120-122°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 10,00 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,22 (м, 3Н), 8,04 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,28 (с, 2Н), 3,75-3,30 (м, 9Н), 2,18-1,90 (м, 8Н).
Пример 33. (4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанон.
К раствору из примера 8 (0,150 г, 0,393 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,063 г, 0,471 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,187 г, 0,983 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,17 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 2-(Пиперазин-1-ил)этанол (0,046 г, 0,353 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,025 г, 13%). Т.пл.: 158160 ° С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 4,44 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,51 (к, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,42 (м, 8Н).
Пример 34. (К)-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанон гидрохлорид.
К раствору из примера 8 (0,150 г, 0,393 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,063 г, 0,471 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,187 г, 0,983 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,17 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. (К)-пирролидин-3-ол (0,030 г, 0,353 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением амида в виде твердого вещества желтого цвета (0,015 г). Амид растворяют в ТГФ (2 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (2 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,017 г, 10%). Т.пл.: 120-122°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,87 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 3,61 (м, 3Н), 3,44 (м, 1Н), 1,95-1,80 (м, 4Н).
Пример 35. ^(2-(Пиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К раствору из примера 8 (0,120 г, 0,314 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) прибавляют Νэтилдиизопропиламин (0,041 г, 0,314 ммоль) и ГАТУ (0,119 г, 0,314 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. 2-(Пиперидин-1-ил)этанамин (0,040 г, 0,314 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,080 г, 52%). Т.пл.: 104107 ° С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,62 (ш с, 1Н), 8,38 (м, 3Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,48 (ш с, 2Н), 2,48 (м, 6Н), 1,54 (м, 6Н).
Пример 36. ^(2-Морфолиноэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 35, с применением 2-морфолиноэтанамина (0,040 г, 0,314 ммоль) вместо (2-(пиперидин-1-ил)этанамина. Желтое твердое вещество (0,070 г, 45%). Т.пл.: 146-149°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,54 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03-7,98 (м, 4Н),
7,84 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,57 (т, 1=4,4 Гц, 4Н), 3,41 (м, 2Н),
2,46 (м, 6Н).
- 70 025281
Пример 37. Ы-(2-(Пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 35, с применением 2-(пирролидин-1-ил)этанамина (0,036 г, 0,314 ммоль) вместо 2-(пиперидин-1-ил)этанамина. Желтое твердое вещество (0,065 г, 43%). Т.пл.: 135-137°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.58 (м, 1Н), 8,38 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 8,00 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,41 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,49 (м, 6Н), 1,68 (с, 4Н).
Пример 38. (4-(Пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)(4-(3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанон.
К раствору из примера 8 (0,100 г, 0,262 ммоль) в смеси ДМФ/дихлорметана (1:1, 1,0 мл), прибавляют ВОР (0,121 г, 0,275 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,786 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. 4(Пирролидин-1-ил)пиперидин (0,044 г, 0,288 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,017 г, 12%). Т.пл.: 125127°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,49-3,10 (м, 9Н), 2,07-1,53 (м, 8Н).
Пример 39. Ы-(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5и] пиридин-5 -ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 35, с применением 3-Н,Ы-диметиламинопропиламина (0,026 г, 0,262 ммоль) вместо (2-(пиперидин-1-ил)этанамина. Желтое твердое вещество (0,035 г, 29%). Т.пл.: 132-135°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,66 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (м, 4Н),
7,84 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,68 (т, 1=7,0 Гц, 2Н).
Пример 40. Ы,М-бис-(2-Метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида гидрохлорид.
К раствору из примера 8 (0,150 г, 0,393 ммоль) в ДМФ (1 мл), ГОБТ (0,063 г, 0,471 ммоль) прибавляют ЭДК-НС1 (0,187 г, 0,983 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,17 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Бис(2-метоксиэтил)амин (0,104 г, 0,786 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением амида в виде твердого вещества желтого цвета (0,04 г). Амид растворяют в ТГФ (2 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (2 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,035 г, 17%). Т.пл.: 126-129°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,07 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,19 (м, 3Н), 8,02 (м, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,27 (с, 2Н), 3,64 (ш с, 2Н),
3.58 (ш с, 2Н), 3,41 (ш с, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н).
Пример 41. (2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанол гидрохлорид.
Пример 16 (0,050 г, 0,129 ммоль) растворяют в смеси ТГФ (3 мл) и метанола (3 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (3 мл), перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,040 г, 74%). Т.пл.: 190-192°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,14 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 8,03 (дд, 1=11,7,1,5 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,29 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н).
Пример 42. 6-((5-(3-Фтор-4-(метоксиметил)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Натрия гидрид (0,010 г, 0,259 ммоль) прибавляют при 0°С к раствору из примера 16 (0,100 г, 0,259 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют метилйодид (0,073 г, 0,518 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь выливают в
- 71 025281 ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,033 г, 32%). Т.пл.: 200-201°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
8,37 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,11-8,00 (м, 4Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 43. Ы-Этил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
К раствору соединения из примера 13 (0,100 г, 0,250 ммоль) в ДМФ (0,7 мл) прибавляют Νэтилдиизопропиламин (0,064 г, 0,50 ммоль) и Г АТУ (0,095 г, 0,250 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Этиламина гидрохлорид (0,020 г, 0,250 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду, экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,070 г, 66%). Т.пл.: 207209°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,41 (м, 1Н), 8,37 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,17 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
7,84 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,77 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 1,4 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 44. 2-Фтор-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением (2-(пиперидин-1-ил)этанамина (0,028 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,015 г, 12%). Т.пл.: 183-186°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,89 (дд, 1=4,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,59 (м, 1Н), 8,37 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 8,25-8,19 (м, 3Н), 8,03 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 3,62 (м, 4Н), 3,06-2,89 (м, 4Н), 1,89-1,86 (м, 4Н).
Пример 45. Ы-циклогексил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением циклогексиламина (0,025 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 41%). Т.пл.: 172-175°С. МС (соотношение массы и заряда): 481,21 (М++1).
Пример 46. Ы-Циклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением циклопропиламина (0,014 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,015 г, 14%). Т.пл.: 193-195°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 0,70 (м, 2Н), 0,57 (м, 2Н).
Пример 47. 2-Фтор-Ы-(пиридин-4-ил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 4-аминопиридина (0,023 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 42%). Т.пл.: 217-219°С. МС (соотношение массы и заряда): 476,17 (М++1).
Пример 48. Ы-Бензил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением бензиламина (0,023 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,040 г, 32%). Т.пл.: 163-165°С. МС (соотношение массы и заряда): 489,19 (М++1).
Пример 49. 2-Фтор-Н,Ы-диметил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением диметиламина гидрохлорида (0,020 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,020 г, 18%). Т.пл.: 163-165°С. МС (соотношение массы и заряда): 426,96 (М++1).
- 72 025281
Пример 50. Метил 2-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамидо)ацетат.
К глицину (0,100 г, 1,133 ммоль) в метаноле (4 мл) прибавляют тионилхлорид (0,9 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляют и остаток растворяют в ДМФ (2 мл). К полученному раствору из примера 13 (0,150 г, 0,375 ммоль) при комнатной температуре прибавляют Νэтилдиизопропиламин (0,097 г, 0,751 ммоль) и ГАТУ (0,0142 г, 0,375 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,055 г, 31%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, СИС13, 400 МГц): δ 8,92 (дд, >4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, >8,6 Гц, 1Н), 8,27 (т, >8,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, Д=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (м, 3Н), 7,88 (м, 2Н), 7,43 (дд, >8,4, 4,2 Гц, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 4,32 (д, >4,7 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Пример 51. 2-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидо)уксусная кислота.
К раствору соединения из примера 50 (0,055 г, 0,113 ммоль) в метаноле (0,5 мл) прибавляют лития гидроксид (0,045 г, 1,05 ммоль) в воде (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7 с помощью 0,5н. НС1 и осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом, петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (0,050 г, 96%). Т.пл.: 252-254°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 12,70 (с, 1Н), 9,01 (д, Д=3,9 Гц, 1Н), 8,73 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,64 (м, 2Н), 8,25 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,20 (м, 4Н), 7,97 (д, >8,9 Гц, 1Н), 7,86 (т, >8,1 Гц, 1Н), 7,71 (дд, >7,8, 4,2 Гц, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 3,96 (д, Д=5,8 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 456,85 (М+).
Пример 52. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(1Н-1,2,4триазол-3 -ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 3-амино-1,2,4-триазола (0,021 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,010 г, 9%). Т.пл.: 265-267°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 13,70 (с, 1Н), 12,10 (с, 1Н), 8,87 (м, 1Н), 8,74 (д, Д=8,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, Д=8,3 Гц, 1Н), 8,27-8,22 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н), 7,89-7,79 (м, 3Н), 7,54 (к, >4,2 Гц, 1Н), 6,25 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 465,95 (М+).
Пример 53. Метил 3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,250 г, 0,845 ммоль), 3-метоксикарбонилфенилборной кислоты (0,190 г, 1,056 ммоль), калия ацетата (0,276 г, 2,81 ммоль), диоксана (5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,078 г, 0,067 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,190 г, 56%).
Пример 54. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 53 (0,190 г, 0,480 ммоль) в метаноле (2,7 мл) прибавляют лития гидроксид (0,201 г, 4,80 ммоль) в воде (0,75 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,070 г, 38%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 13,39 (с, 1Н), 8,87 (д, >2,6 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,68 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 8,16 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,07 (м, 3Н), 7,85 (дд, >8,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (т, >7,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, >8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
Пример 55. ^Метил-3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К соединению из примера 54 (0,070 г, 0,183 ммоль) прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют метиламин в этаноле (50% раствор, 5 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают раствором натрия бикарбоната и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,050 г, 69%). Т.пл.: 215-217°С. МС (соотношение массы и заряда): 359,04 (М++1).
Пример 56. 6-((5-(3-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3-фторфенилборной кислоты (0,059 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,040 г, 30%). Т.пл.: 145-147°С. МС (соотношение массы и заря- 73 025281 да): 356,05 (М++1).
Пример 57. Метил 3-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)фениламино)пропаноат.
К 2-аминопропионовой кислоте (0,100 г, 1,122 ммоль) в метаноле (4 мл) прибавляют тионилхлорид (0,9 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители удаляют и остаток растворяют в ДМФ (2 мл). К полученному раствору из примера 13 (0,150 г, 0,375 ммоль) при комнатной температуре прибавляют Ν-этилдиизопропиламин (0,097 г, 0,751 ммоль) и ГАТУ (0,0142 г, 0,375 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,078 г, 44%).
Пример 58. 3-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фениламино)пропановая кислота.
К раствору из примера 57 (0,080 г, 0,165 ммоль) в метаноле (0,8 мл) прибавляют лития гидроксид (0,064 г, 1,54 ммоль) в воде (0,8 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (0,075 г, 68%). Т.пл.: 132-135°С.
Пример 59. 2-Фтор-Н-метокси-Ы-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением Ν,Ν-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,025 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,055 г, 46%). Т.пл.: 201-202°С. МС (соотношение массы и заряда): 443,20 (М++1-НС1).
Пример 60. ^трет-Бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением трет-бутиламина (0,018 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 44%). Т.пл.: 210-212°С. МС (соотношение массы и заряда): 455,10 (М++1).
Пример 61. ^Аллил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением аллиламина (0,018 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,033 г, 29%). Т.пл.: 162-164°С. МС (соотношение массы и заряда): 438,93 (М+).
Пример 62. 2-Фтор-И-метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением метоксиламина гидрохлорида (0,0208 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество желтого цвета (0,055 г, 51%). Т.пл.: 197-199°С. МС (соотношение массы и заряда): 429,06 (М+).
Пример 63. ^(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 4-ацетамидофенилборной кислоты (0,076 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,090 г, 67%). Т.пл.: 220-223°С. МС (соотношение массы и заряда): 394,83 (М+1).
Пример 64. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)анилин.
К раствору соединения из примера 63 (0,060 г, 0,152 ммоль) в этаноле (1 мл) прибавляют конц. НС1 (0,5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают раствором натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,030 г, 42%). Т.пл.: 190-193°С. МС (соотношение массы и заряда): 353,18 (М++1).
Пример 65. 6-((5-(3,4-Диметоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3,4-диметоксифенилборной кислоты (0,076 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,090 г, 67%). Т.пл.: 149-152°С. МС (соотношение массы и заряда): 397,77 (М+).
- 74 025281
Пример 66. 6-((5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3-фтор-4-метоксифенилборной кислоты (0,074 г, 0,439 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,060 г, 46%). Т.пл.: 187-190°С. МС (соотношение массы и заряда): 385,873 (М+).
Пример 67. 6-((5-(4-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 4-фторфенилборной кислоты (0,059 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,060 г, 50%). Т.пл.: 153-156°С. МС (соотношение массы и заряда): 355,98 (М+).
Пример 68. 6-((5-(2-Фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-фторфенилборной кислоты (0,059 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 41%). Т.пл.: 164-166°С. МС (соотношение массы и заряда): 355,84 (М+).
Пример 69. ^(3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)фенил)ацетамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 4-ацетамидофенилборной кислоты (0,078 г, 0,439 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,065 г, 49%). Т.пл.: 198-201°С. МС (соотношение массы и заряда): 395,11 (М++1).
Пример 70. 6-((5-(3-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3-трифторэтоксифенилборной кислоты (0,096 г, 0,439 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,040 г, 42,7%). Т.пл.: 151-154°С. МС (соотношение массы и заряда): 435,97 (М+).
Пример 71. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)анилин.
К раствору соединения из примера 69 (0,045 г, 0,152 ммоль) в этаноле (1 мл) прибавляют конц. НС1 (0,5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,028 г, 70%). Т.пл.: 187-189°С. МС (соотношение массы и заряда): 352,90 (М+).
Пример 72. ^(3-(диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ъ]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 3-^^Диметиламинопропиламина (0,026 г, 0,262 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,063 г, 54%). Т.пл.: 148-150°С. МС (соотношение массы и заряда): 483,92 (М+).
Пример 73. ^Этил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 43 (0,050 г, 0,117 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,052 г, 95%). Т.пл.: 236-238°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 9,07 (м, 1Н), 8,73 (м, 2Н), 8,41 (м, 1Н), 8,24 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,19-8,13 (м, 4Н), 8,02 (д, Л=7,4 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 6,29 (с, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 1,14 (т, >7,2 Гц, 3Н).
Пример 74. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 15 (0,040 г, 0,100 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), при 0°С прибавляют
- 75 025281 эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,043 г, 96%). Т.пл.: 165-1688°С.
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): δ 9,10 (м, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,24-8,13 (м, 4Н), 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 6,29 (с, 2Н).
Пример 75. 6-((5-(3-Фтор-4-изопропоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксифенилборной кислоты пинаколового эфира (0,113 г, 0,439 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,095 г, 68%). Т.пл.: 128130°С. МС (соотношение массы и заряда): 413,92 (М+).
Пример 76. №(3-(Диметиламино)-3-оксопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 23 (0,075 г, 0,326 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,075 г, 60%). Т.пл.: 163-165°С.
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,91 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8.21 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97-7,83 (м, 5Н), 7,78 (м, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 3,84 (к, 1=5,4 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н).МС (соотношение массы и заряда): 498,41 (М++1).
Пример 77. №(2-(Диметиламино)-2-оксоэтил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 24 (0,050 г, 0,280 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,085 г, 70%). Т.пл.: 177-179°С. МС (соотношение массы и заряда): 483,85 (М+).
Пример 78. 2-Фтор-№(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 25 (0,096 г, 0,396 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,085 г, 66%). Т.пл.: 175-177°С.
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,91 (дд, 1=4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
8.22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,98 (м, 4Н), 7,87 (дд, 1=8,7, 3,2 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,06 (к, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,94 (к, 1=6,8 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 509,96 (М+).
Пример 79. 6-((5-(4-(Циклопропилметокси)-3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-(4-(циклопропилметокси)-3фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,123 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,040 г, 28%). Т.пл.: 160-162°С. МС (соотношение массы и заряда): 425,89 (М+).
Пример 80. 6-((5-(3-Фтор-4-изобутоксифенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 4-изобутилокси-3-фторфенилборной кислоты пинаколового эфира (0,122 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,065 г, 45%). Т.пл.: 115-157°С. МС (соотношение массы и заряда): 428,13 (М++1).
Пример 81. 3-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенокси)Ν,Ν-диметилпропан-1 -амин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси)-^№диметилпропан-1-амина (0,137 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество бледно- 76 025281 коричневого цвета (0,055 г, 45%). Т.пл.: 102-105°С. МС (соотношение массы и заряда): 457,18 (М++1).
Пример 82. Метил 2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 17 (0,600 г, 1,841 ммоль), 3-фтор-4-метоксикарбонил фенилборной кислоты (0,459 г, 2,30 ммоль), калия ацетата (0,585 г, 5,965 ммоль), диоксана (12 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,170 г, 0,147 ммоль). Твердое вещество практически белого цвета (0,705 г, 87%).
1Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,90 (дд, 1=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,92 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69-7,60 (м, 3Н), 7,41 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,50 (с, 6Н).
Пример 83. 2-Фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 82 (0,700 г, 1,60 ммоль) в метаноле (3,7 мл) прибавляют литий гидроксид (0,626 г, 14,94 ммоль) в воде (3,7 мл) и ТГФ (14 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1 и осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,485 г, 71%) МС (соотношение массы и заряда): 472,99 (М+).
Пример 84. 2-Фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
К соединению из примера 83 (0,050 г, 0,116 ммоль) прибавляют тионилхлорид (1 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют водный аммиак (25% раствор, 3 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают раствором натрия бикарбоната и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,025 г, 50%). Т.пл.: 127-130°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71-7,61 (м, 4Н), 7,75 (м, 2Н), 2,48 (с, 6Н).
Пример 85. 6-((5-(3-Фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-(3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,109 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,055 г, 35%). Т.пл.: 165-167°С. МС (соотношение массы и заряда): 455,85 (М+).
Пример 86. 6-((5-(3-Фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-(3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,125 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,060 г, 41%). Т.пл.: 122-124°С. МС (соотношение массы и заряда): 430,02 (М++1).
Пример 87. 2-Фтор-N-пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43 с применением пропиламина (0,015 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледножелтого цвета (0,070 г, 63%). Т.пл.: 157-159°С. МС (соотношение массы и заряда): 440,87 (М+).
Пример 88. 6-((5-(4-(Циклопропилкарбамоил)-3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин 1-оксид.
К раствору из примера 46 (0,080 г, 0,182 ммоль) в дихлорметане (1 мл), прибавляют мхлорпербензойную кислоту (0,044 г, 0,255 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят раствором натрия сульфита, промывают насыщенным раствором калия карбоната и упаривают. Неочищенный продукт хроматографируют с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,025 г, 30%). Т.пл.: 89-92°С.
'ίί-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
8,51 (м, 2Н), 8,28 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,98-7,86 (м, 5Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 1=8,5, 6,1 Гц, 1Н),
- 77 025281
6,89 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 0,94 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н).
Пример 89. Ы-Циклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 46 (0,045 г, 0,102 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,046 г, 95%). Т.пл.: 105-107°С. МС (соотношение массы и заряда): 439,12 (М++1-НС1).
Пример 90. Ы-(Циклопропилметил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением циклопропилметиламина (0,018 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,085 г, 75%). Т.пл.: 120-122°С. МС (соотношение массы и заряда): 452,91 (М+).
Пример 91. Ы-Бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением н-бутиламина (0,019 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,064 г, 56%). Т.пл.: 100-102°С. МС (соотношение массы и заряда): 455,08 (М+).
Пример 92. 2-Фтор-Ы-(фуран-2-илметил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением фурфуриламина (0,024 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество коричневого цвета (0,060 г, 50%). Т.пл.: 144-147°С. МС (соотношение массы и заряда): 479,02 (М+).
Пример 93. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(2,2,2трифторэтил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 2,2,2-трифторэтиламина (0,024 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,060 г, 50%). Т.пл.: 194-196°С. МС (соотношение массы и заряда): 481,12 (М+).
Пример 94. 2-Фтор-Ы-(2-метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 2-метоксиэтиламина (0,019 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,060 г, 52%). Т.пл.: 162-164°С. МС (соотношение массы и заряда): 456,83 (М+).
Пример 95. Ы-Изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензолсульфонамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,102 г, 0,338 ммоль), 4-(Ы-изопропилсульфамоил)фенилборной кислоты (0,102 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество зеленого цвета (0,050 г, 30%). Т.пл.: 154-156°С. МС (соотношение массы и заряда): 458,79 (М+).
Пример 96. Ы,М-Метил-3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)анилин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,102 г, 0,338 ммоль), 3-(диметиламино) фенилборной кислоты (0,072 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество зеленого цвета (0,040 г, 31%). Т.пл.: 124-126°С. МС (соотношение массы и заряда): 380,88 (М+).
Пример 97. 2-Фтор-Ы-изобутил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением изобутиламина (0,018 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,050 г, 44%). Т.пл.: 158-160°С. МС (соотношение массы и заряда): 455,01 (М++1).
Пример 98. Ы-Циклопентил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением циклопентиламина (0,021 г, 0,250 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,040 г, 34%). Т.пл.: 166-168°С. МС (соотношение массы и заряда): 467,12 (М++1).
Пример 99. 2-Фтор-Ы-изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5- 78 025281 ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением изопропиламина (0,029 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,060 г, 54%). Т.пл.: 177-179°С. МС (соотношение массы и заряда): 440,87 (М+).
Пример 100. Метил 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (1,00 г, 3,07 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилборной кислоты (0,825 г, 3,84 ммоль), калия ацетата (0,976 г, 9,945 ммоль), диоксана (20 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,284 г, 0,246 ммоль). Твердое вещество красновато-коричневого цвета (1,00 г, 71%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,92 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
8,24 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 8,04 (м, 3Н), 7,87 (м, 2Н), 7,43 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н).
Пример 101. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 100 (1,00 г, 2,18 ммоль) в метаноле (5 мл) прибавляют лития гидроксид (0,856 г, 20,40 ммоль) в смеси воды (5 мл) и ТГФ (19 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,900 г, 93%).
Пример 102. 2-Хлор-И-пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль), с применением пропиламина (0,028 г, 0,480 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество коричневого цвета (0,043 г, 39%). Т.пл.: 128-130°С. МС (соотношение массы и заряда): 456,83 (М++1).
Пример 103. 2-Фтор-И-метил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К соединению из примера 83 (0,100 г, 0,234 ммоль) прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют метиламин в этаноле (50% раствор, 5 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают раствором натрия бикарбоната, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,028 г, 27%). Т.пл.: 171-173°С. МС (соотношение массы и заряда): 440,94 (М+).
Пример 104. И-Циклобутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем применения циклобутиламина (0,035 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,050 г, 44%). Т.пл.: 171-174°С. МС (соотношение массы и заряда): 452,91 (М+).
Пример 105. 2-Фтор-И-пропил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 83 (0,100 г, 0,234 ммоль), с применением пропиламина (0,027 г, 0,468 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,050 г, 47%). Т.пл.: 162-164°С. МС (соотношение массы и заряда): 468,94 (М+).
Пример 106. И-Циклопропил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 83 (0,080 г, 0,187 ммоль), с применением циклопропиламина (0,021 г, 0,374 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,015 г, 17%). Т.пл.: 156-159°С. МС (соотношение массы и заряда): 466,98 (М+).
Пример 107. И-Этил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 83 (0,080 г, 0,187 ммоль) и этиламина гидрохлорида (0,015 г, 0,187 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,015 г, 17%). Т.пл.: 132-135°С. МС (соотношение массы и заряда): 454,94 (М+).
Пример 108. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
- 79 025281
К соединению из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль) прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют водный раствор аммиака 25% (4 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают раствором натрия бикарбоната и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,060 г, 60%). Т.пл.: 212-215°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 2,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 415,11 (М+).
Пример 109. 2-Хлор-Ы-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
К соединению из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль) прибавляют тионилхлорид (3 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют при сниженном давлении и остаток охлаждают до 0°С. Прибавляют метиламин в этаноле (50% раствор, 4 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают раствором натрия бикарбоната и диэтиловым эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,060 г, 58%). Т.пл.: 227-230°С. МС (соотношение массы и заряда): 429,04 (М++1).
Пример 110. 2-Фтор-И-метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 62 (0,040 г, 0,093 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,030 г, 69%). Т.пл.: 145-147°С. МС (соотношение массы и заряда): 429,46 (М++1-НС1).
Пример 111. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(тиазол-2ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем применения 2-аминотиазола (0,050 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,016 г, 13%). Т.пл.: 204-206°С. МС (соотношение массы и заряда): 481,89 (М+).
Пример 112. ^(3-Аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь] пиридин-5 -ил)бензамид.
К раствору из примера 13 (0,150 г, 0,375 ммоль) в ДМФ (1 мл) прибавляют Ν-этилдиизопропиламин (0,048 г, 0,375 ммоль) и ГАТУ (0,143 г, 0,375 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Ν-6οο-1,3диаминопропан (0,130 г, 0,751 ммоль) прибавляют при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением Ν-Ьосзащищенного амида (0,200 г). Амид растворяют в дихлорметане (1 мл), прибавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют дихлорметаном, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета (0,160 г, 93%). Т.пл.: 292-294°С. МС (соотношение массы и заряда): 456,270 (М++1).
Пример 113. 2-Хлор-И-циклопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль), с применением циклопропиламина (0,028 г, 0,480 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,047 г, 43%). Т.пл.: 197-199°С. МС (соотношение массы и заряда): 455,08 (М++1).
Пример 114. 2-Фтор-И-(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 26 (0,080 г, 0,312 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,075 г, 57%). Т.пл.: 151-153°С. МС (соотношение массы и заряда):
524,24 (М++1).
Пример 115. 2-Фтор-Ы-гидрокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением гидроксиламина гидрохлорида (0,035 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое
- 80 025281 вещество практически белого цвета (0,010 г, 9%). Т.пл.: 180-182°С. МС (соотношение массы и заряда):
415,31 (М++1).
Пример 116. Ы-Изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем применения соединение из примера 8 (0,100 г, 0,262 ммоль) и изопропиламина (0,031 г, 0,524 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,080 г, 72%). Т.пл.: 181183°С. МС (соотношение массы и заряда): 423,37 (М++1).
Пример 117. 2-Фтор-Ы-(3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 27 (0,135 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,025 г, 19%). Т.пл.: 109-111°С. МС (соотношение массы и заряда): 538,03 (М+).
Пример 118. 1-Этил-3-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)фенил)мочевина.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,102 г, 0,338 ммоль), 4-(3-этилуреидо)фенилборной кислоты (0,123 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,060 г, 42%). Т.пл.: 193-196°С. МС (соотношение массы и заряда): 424,28 (М++1).
Пример 119. 2-Хлор-Ы-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль), с применением этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,050 г, 47%). Т.пл.: 187-190°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,51 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 443,04 (М+).
Пример 120. 2-Фтор-Ы-(3-морфолино-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением промежуточного соединения 28 (0,136 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,025 г, 19%). Т.пл.: 212-215°С. МС (соотношение массы и заряда): 540,13 (М++1).
Пример 121. Ы-(3-(диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорид.
Эфир, насыщенный НС1 (1 мл), прибавляют при 0°С к раствору соединения из примера 72 (0,040 г, 0,082 ммоль) в ТГФ (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин.
Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,040 г, 88%). Т.пл.: 137-140°С. МС (соотношение массы и заряда): 483,54 (М+-2НС1).
Пример 122. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(1Н-1,2,4триазол-3 -ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 101 (0,100 г, 0,240 ммоль), с применением 3амино-1,2,4-триазола (0,040 г, 0,480 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество бледнозеленого цвета (0,015 г, 13%). Т.пл.: 286-288°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, Д\1СО-с1... 400 МГц): 8,88 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,40-8,32 (м, 3Н), 8,26 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 4Н), 7,54 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 482,03 (М+).
Пример 123. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
Пример 108 (0,150 г, 0,360 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,060 г, 46%). Т.пл.: 273-275°С.
- 81 025281
Пример 124. 2-Фтор-Н-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, с применением 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амина (0,086 г, 0,500 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,040 г, 30%). Т.пл.: 135-137°С. МС (соотношение массы и заряда): 524,52 (М++1).
Пример 125. М-(3-Аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорид.
Пример 112 (0,130 г, 0,287 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,090 г, 64%). Т.пл.: 290-293°С.
Пример 126. 2-Хлор-Н-(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида дигидрохлорида.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 101 (0,150 г, 0,360 ммоль), с применением 3Ν,Ν-диметиламинопропиламина (0,072 г, 0,720 ммоль) вместо этиламина гидрохлорида, с образованием соли гидрохлорида с эфиром, насыщенным НС1 (2 мл). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,045 г, 22%). Т.пл.: 185-187°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 10,11 (ш с, 1Н), 9,06 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,71 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 8,17 (м, 2Н), 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,1, 4,1 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (с, 2Н). 3,34 (к, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,76 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 127. 2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-М-(1Н-1,2,4триазол-3-ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 52 (0,026 г, 0,055 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), при 0°С прибавляют эфир, насыщенный НС1 (0,5 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,024 г, 87%). Т.пл.: 274-276°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): δ 11,74 (ш с, 1Н), 9,06 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,79 (м, 2Н), 8,79 (м, 2Н), 8,35-8,12 (м, 6Н), 8,02 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 6,30 (с, 2Н).
Пример 128. Метил 2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (1,15 г, 3,91 ммоль), 3,5-дифтор-4-метоксикарбонилфенилборной кислоты (получена в соответствии с Кг/ух/ЮГ Эигка е! а1. в Еиг. 1. Огд. СНет. 2009, 4325-4332, 1,10 г, 5,09 ммоль), калия ацетата (1,276 г, 13,03 ммоль), диоксана (20) и тегракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,361 г, 0,31346 ммоль). Твердое вещество коричневого цвета (0,620 г, 37%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,91 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=9,1 Гц, 2Н), 7,43 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 3,99 (с, 3Н).
Пример 129. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 128 (0,70 г, 1,62 ммоль) в метаноле (3,8 мл) прибавляют лития гидроксид (0,635 г, 15,13 ммоль) в воде (3,8 мл) и ТГФ (14,3 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7 с помощью 0,5н. НС1 и осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,50 г, 74%).
Пример 130. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 102, с применением соединения из примера 129 (0,500 г, 1,19 ммоль), тионилхлорида (10 мл) и 25% водного аммиака (7 мл). Твердое вещество практически белого цвета (0,400 г, 81%). Т.пл.: 272-275°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07 (м, 3Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,6, 4,4 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
Пример 131. Метил 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 18 (0,345 г, 1,091 ммоль), 3-хлор-4-метоксикарбонилфенилборной кислоты (0,295 г, 1,37 ммоль), калия ацетата (0,359 г, 3,65 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис- 82 025281 (трифенилфосфин)палладия(0) (0,101 г, 0,087 ммоль). Твердое вещество практически белого цвета (0,277 г, 56%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,91 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,38 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н).
Пример 132. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 131 (0,185 г, 0,412 ммоль) в метаноле (2 мл) прибавляют лития гидроксид (0,161 г, 3,84 ммоль) в воде (2 мл), ТГФ (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7 с помощью 0,5н. НС1 и осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,150 г, 84%).
Пример 133. 2-Хлор-^этил-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 43, путем замены соединения из примера 13 соединением из примера 132 (0,100 г, 0,230 ммоль), с применением этиламина гидрохлорида. Твердое вещество практически белого цвета (0,020 г, 19%). Т.пл.: 197-199°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,92 (дд, 1=4,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
8,51 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,22 (м, 3Н), 7,83 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 6,26 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 134. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 102, с применением соединения из примера 132 (0,050 г, 0,115 ммоль), тионилхлорида (2 мл) и 25% водного аммиака (2 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,015 г, 30%). Т.пл.: 202-204°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,92 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,70 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (м, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,4, 4,3 Гц, 1Н), 6,26 (с, 2Н).
Пример 135. Метил 2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 18 (0,350 г, 1,15 ммоль), 3-фтор-4-метоксикарбонил фенилборной кислоты (0,276 г, 1,39 ммоль), калия ацетата (0,365 г, 3,71 ммоль), диоксана (8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,103 г, 0,089 ммоль). Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,350 г, 70%). Т.пл.: 213-215°С.
Пример 136.
2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 135 (0,240 г, 0,605 ммоль) в метаноле (3 мл) прибавляют лития гидроксид (0,237 г, 5,64 ммоль) в воде (3 мл), ТГФ (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,110 г, 44%).
Пример 137. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 102, с применением соединения из примера 136 (0,080 г, 0,191 ммоль), тионилхлорида (2 мл) и 25% водного аммиака (2 мл). Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,060 г, 75%). Т.пл.: 206-208°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,92 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (т, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,19 (м, 2Н), 7,83-7,73 (м, 4Н), 7,54 (дд, 1=8,2, 4,0 Гц, 1Н), 6,26 (с, 2Н).
Пример 138. 3-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 102, с применением соединения из примера 54 (0,100 г, 0,262 ммоль), тионилхлорида (4 мл) и 25% водного аммиака (4 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,040 г, 40%). Т.пл.: 263-265°С.
Пример 139. 2,6-Дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Пример 130 (0,040 г, 0,096 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл), эфир, насыщенный НС1 (1 мл), прибавляют при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,027 г, 43%). Т.пл.: 272-275°С.
- 83 025281
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,02 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=13,6 Гц, 2Н), 8,11 (м, 3Н), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (дд, 1=8,3, 4,6 Гц, 1Н), 6,28 (с, 2Н).
Пример 140. 2-Хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 134 (0,035 г, 0,080 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл), эфир, насыщенный НС1 (2 мл), прибавляют при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,022 г, 59%). Т.пл.: 269-272°С.
Пример 141. 2-Фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорид.
Соединение из примера 137 (0,080 г, 0,192 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл), эфир, насыщенный НС1 (2 мл), прибавляют при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (0,070 г, 80%). Т.пл.: 258-260°С.
Пример 142. 2-Метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), промежуточного соединения 21 (0,109 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,155 г, 1,12 ммоль), ДМФ (8 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,045 г, 34%). Т.пл.: 235-237°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,07-8,00 (м, 4Н), 7,83 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 143. 6-((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,065 г, 29%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,20 г, 0,676 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,254 г, 0,856 ммоль), калия карбоната (0,310 г, 2,25 ммоль), диоксана (4 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,062 г, 0,054 ммоль).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 13,25 (с, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,1, Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=9,0, Гц, 2Н), 7,85 (т, 1=8,6, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 328,12 (М++1).
Пример 144. 6-((5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Натрия гидрид (0,014 г, 0,596 ммоль) прибавляют к раствору соединения из примера 143 (0,130 г, 0,397 ммоль) в ДМФ (3 мл) при 0°С и перемешивают в течение 30 мин. К полученному раствору прибавляют метилйодид (0,113 г, 0,794 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,080 г, 59%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (т, 1=9,6 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 341,98 (М++1).
Пример 145. 6-((5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь] пиридин-3 -ил)метил)хинолин.
К раствору соединения из примера 143 (0,250 г, 0,763 ммоль) в ДМФ (10 мл) прибавляют цезия карбонат (0,496 г, 1,52 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. Прибавляют 2-(2-бромэтокси)тетрагидро2Н-пиран (0,638 г, 3,04 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,20 г, 2,16 ммоль) и нагревают до 80-85°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Реакцию гасят добавлением воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,195 г, 56%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=8,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,54 (т, 1=2,9 Гц, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 1,63-1,30 (м, 6Н).
Пример 146. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1- 84 025281 ил)этанол.
К раствору соединения из примера 145 (0,190 г, 0,417 ммоль) в смеси метанола (2 мл) и воды (2 мл) прибавляют камфорсульфоновую кислоту (0,968 г, 4,17 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и рН доводят приблизительно до 8 с помощью раствора натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из изопропанола с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,059 г, 38%). Т.пл.: 179-178°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,51 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,96 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,22 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,79 (дд, 1=10,8,5,4 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 372,08 (М++1).
Пример 147. 6-((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,110 г, 49%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 29 (0,20 г, 0,678 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,255 г, 0,868 ммоль), калия карбоната (0,310 г, 2,24 ммоль), диоксана (4 мл), воды (0,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,062 г, 0,054 ммоль). Т.пл.: 214-216°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 13,02 (с, 1Н), 8,86 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,04-7,98 (м, 3Н), 7,85 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 326,86 (М+).
Пример 148. 6-((5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества практически белого цвета (0,022 г, 27%), следуя методике, описанной для примера 144, с применением соединения из примера 147 (0,080 г, 0,245 ммоль), натрия гидрида (0,014 г, 0,367 ммоль), метилйодида (0,069 г, 0,49 ммоль) и ДМФ (2 мл). Т.пл.: 150-152°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,86 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,04 (м, 4Н), 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=7,8, 4,2 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 341,14 (М++1).
Пример 149. 6-((5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-имидазо[4,5Ь] пиридин-3 -ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,300 г, 86%), следуя методике, описанной для примера 145, с применением соединения из примера 147 (0,250 г, 0,766 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,640 г, 3,06 ммоль), цезия карбоната (0,746 г, 2,29 ммоль), тетрабутиламмония йодида (0,20 г, 0,54 ммоль) и ДМФ (10 мл).
Пример 150. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 146, с применением соединения из примера 149 (0,200 г, 0,44 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (1,02 г, 4,40 ммоль), метанола (2 мл) и воды (2 мл). Твердое вещество желтого цвета (0,09г, 55%). Т.пл.: 160-163°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,86 (дд, 1=4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,05 (м, 4Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,94 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,77 (т, 1=5,4 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 370,89 (М+).
Пример 151. 2-(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5 -иламино)этанол.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль) и 2-аминоэтанола (0,041 г, 0,67 ммоль) в этаноле (2,5 мл) прибавляют натрия карбонат (0,071 г, 0,676 ммоль) и кипятят с обратным холодильником. Через 12 ч реакцию гасят добавлением ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,060 г, 55%). Т.пл.: 184-186°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 5,82 (с, 2Н), 4,73 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,58 (к, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,45 (к, 1=5,6 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 321,19 (М++1).
Пример 152. 6-((5-(1Н-Имидазол-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль) и имидазола (0,100 г, 1,46 ммоль)
- 85 025281 в ДМФ (3 мл), прибавляют цезия фторид (0,056 г, 0,368 ммоль) и нагревают до 130°С. Через 12 ч реакцию гасят добавлением ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (0,023 г, 21%). Т.пл.: 227-230°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,15 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 327,91 (М+).
Пример 153. 6-((5-(1-Пропил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору из примера 143 (0,100 г, 0,305 ммоль) в ДМФ (4 мл), прибавляют цезия карбонат (0,297 г, 0,913 ммоль), тетрабутиламмония йодид (0,078 г, 0,213 ммоль) и 1-бромпропан (0,150 г, 1,22 ммоль) и нагревают до 65°С. Через 12 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде зеленовато-желтого твердого вещества (0,045 г, 40%). Т.пл.: 128130°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,53 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,11 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 370,33 (М++1).
Пример 154. Этил 2-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)ацетат.
К раствору из примера 143 (0,250 г, 0,763 ммоль) в ДМФ (3 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют натрия гидрид (0,0365 г, 0,916 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин, прибавляют этилбромацетат (0,153 г, 0,916 ммоль) и нагревают до комнатной температуры. Через 12 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,225 г, 80%).
Пример 155. 2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)уксусная кислота.
К раствору соединения из примера 154 (0,085 г, 0,218 ммоль) в метаноле (1,4 мл) прибавляют лития гидроксид (0,026 г, 1,09 ммоль) в воде (0,36 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят до 7-7,5 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,034 г, 38%). Т.пл.: >270°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,52 (к, 1=4,1 Гц, 1Н), 6,10 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 385,87 (М+).
Пример 156. трет-Бутил 4-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору соединения из примера 143 (0,100 г, 0,305 ммоль) в ДМФ (2 мл) охлаждают до 0°С, прибавляют натрия гидрид (0,0146 г, 0,366 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин, прибавляют третбутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (0,093 г, 0,336 ммоль) и нагревают до 80°С. Через 12 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,066 г, 42%).
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,53 (к, 1=4,1 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Пример 157. 6-((5-(1-(Пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
К раствору из примера 156 (0,063 г, 0,123 ммоль) в дихлорметане (1 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют ТФУ (0,356 г, 2,47 ммоль) и нагревают до комнатной температуры.
Через 12 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят до 10-11 с помощью 10% раствора №ЮН, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически бе- 86 025281 лого цвета (0,021 г, 42%). Т.пл.: 188-191°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 7,53 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 411,28 (М++1).
Пример 158. (К)-1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)пирролидин-3ол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 152, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), (К)-3-гидроксипирролидина (0,044 г, 0,507 ммоль), цезия фторида (0,102 г, 0,676 ммоль) и ДМФ (3 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,040 г, 34%). Т.пл.: 167-169°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6. 66 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 5,86 (с, 2Н), 5,01 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 2,04-1,92 (м, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 346,95 (М+).
Пример 159. 3-(4-Фторбензил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 15 (0,500 г, 1,90 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,716 г, 2,43 ммоль), калия карбоната (0,874 г, 6,33 ммоль), диоксана (11 мл), воды (2,2 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,175 г, 0,152 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,270 г, 48%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,26 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,5, 6,4 Гц, 2Н), 7,18 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,89 (с, 2Н).
Пример 160. 3-(4-Фторбензил)-5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ъ]пиридин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 145, с применением соединения из примера 159 (0,270 г, 0,917 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,766 г, 3,66 ммоль), цезия карбоната (0,894 г, 2,75 ммоль), тетрабутиламмония йодида (0,237 г, 0,624 ммоль) и ДМФ (12 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,150 г, 38%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,52 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 4,56 (т, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 1,66-1,05 (м, 6Н).
Пример 161. 2-(4-(3-(4-Фторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 145, с применением соединения из примера 160 (0,150 г, 0,355 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (0,824 г, 3,55 ммоль), метанола (2 мл) и воды (2 мл). Коричневое твердое вещество (0,070 г, 58%). Т.пл.: 204-206°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,49 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 7,20 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 4,96 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (к, 1=5,4 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 339,25 (М++1).
Пример 162. 6-(1-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)этил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для промежуточного продукта 14, с применением промежуточного соединения 31 (0,290 г, 0,877 ммоль), уксусной кислоты (1,8 мл), натрия нитрита (0,072 г, 1,05 ммоль) и воды (0,4 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,250 г, 84%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,25 (с, 1Н), 8,87 (дд, 1=4,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64-7,46 (м, 3Н), 6,60 (к, 1=7,1 Гц, 1Н), 2,22 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 163. 6-(1-(5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)этил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 145, с применением соединения из примера 162 (0,190 г, 0,556 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (0,465 г, 2,22 ммоль), цезия карбоната (0,550 г, 1,69 ммоль), тетрабутиламмония йодида (0,143 г, 0,387 ммоль) и ДМФ (7 мл). Твердое вещество желтого цвета (0,138 г, 46%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (дд, 1=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,86 (ά 1=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,52 (к, 1=4,2 Гц, 1Н), 6,59 (к, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 2,23 (д, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,59-1,20 (м, 7Н).
- 87 025281
Пример 164. 2-(4-(3-(1-(Хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этанол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 146, с применением соединения из примера 163 (0,130 г, 0,276 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (0,643 г, 2,76 ммоль), метанола (2 мл) и воды (2 мл). Твердое вещество желтого цвета (0,030 г, 28%). Т.пл.: 188-191°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,87 (д, >2,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,39 (д, >8,1 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,08 (дд, >0,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,87 (дд, >8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,52 (к, >4,2 Гц, 1Н), 6,60 (к, >6,8 Гц, 1Н), 4,97 (т, >5,4 Гц, 1Н), 4,21 (т, >5,4 Гц, 2Н), 3,78 (к, >5,4 Гц, 2Н), 2,22 (д, >7,2 Гц, 3Н).
МС (соотношение массы и заряда): 385,87 (М+).
Пример 165. 2-(4-(3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
К раствору соединения из примера 213 (0,160 г, 0,461 ммоль) в ДМФ (7 мл) прибавляют цезия карбонат (0,449 г, 1,38 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. Прибавляют 2-(2-бромэтокси)тетрагидро2Н-пиран (0,385 г, 1,84 ммоль) и тетрабутиламмония йодид (0,137 г, 0,368 ммоль) и нагревают до 8085°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Реакцию гасят добавлением воды, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением неочищенного продукта (0,220 г). К раствору полученного выше неочищенного продукта (0,210 г, 0,442 ммоль) в смеси метанола (2 мл) и воды (2 мл) прибавляют камфорсульфоновую кислоту (1,027 г, 4,42 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят приблизительно до 8 раствором натрия бикарбоната, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,045 г, 26%). Т.пл.: 143-145°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,47 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,79 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,61 (дт, >9,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (дт, >9,2, 4,3 Гц, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 4,99 (т, >5,2 Гц, 1Н), 4,22 (т, Д=5,3 Гц, 2Н), 3,79 (к, >5,2 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 390,70 (М+).
Пример 166. трет-Бутил 4-(4-(3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,250 г, 41%), следуя методике, описанной для примера 156, с применением соединения из примера 213 (0,400 г, 1,15 ммоль), натрия гидрида (0,060 г, 1,49 ммоль), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1карбоксилата (0,400 г, 1,43 ммоль) и ДМФ (2 мл).
Пример 167. 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-5-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридина гидрохлорид.
К раствору из примера 166 (0,240 г, 0,453 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют ТФУ (0,1 мл) и нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят приблизительно до 11 с помощью 10% раствора №ОН и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Остаток растворяют в ТГФ (1 мл), эфир, насыщенный НС1 (1 мл), прибавляют при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,090 г, 43%). Т.пл.: 85-87°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,48 (д, >1,5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,79 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,60 (дт, 1=13,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (дт, 1=13,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 4,29 (м, 1Н), 3,07 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 429,69 (М+ - НС1).
Пример 168. 6-((5-(3-Метил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,030 г, 15%) сочетанием Сузуки трет-бутил-3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1карбоксилата (0,227 г, 0,634 ммоль) с промежуточным соединением 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), следуя методике, описанной для примера 1, с применением калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль) и далее удаляют защитную группу карбамата, как описано для 157. Т.пл.: 136-137°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 12,90 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,66 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, Д=8,5 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,21 (д, >8,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, >8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,98 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, Д=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (к, 7 = 4,2 Гц, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 2,52 (с, 3Н).
Пример 169. 6-((5-(1Н-Индол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 88 025281 диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (0,154 г, 0,634 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль). Твердое вещество светло-зеленого цвета (0,025 г, 13%). Т.пл.: 120-122°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,30 (с, 1Н), 8,88 (дд, >4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,56 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,39 (д, >8,3 Гц, 1Н), 8,13 (д, >8,9 Гц, 1Н), 8,04 (м, 3Н), 7,84 (дд, >8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,42 (т, >2,7 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,20 (с, 2Н).
Пример 170. 6-((5-(1Н-Индол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества практически белого цвета (0,015 г, 8%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), 1Н-индол-6-ил борной кислоты (0,102 г, 0,634 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль). Т.пл.: 143-145°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,38 (с, 1Н), 8,88 (дд, >4,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,13 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,92 (дд, >8,4, 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (дд, >8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, >8,4 Гц, 1Н), 7,54 (к, >4,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, >2,6 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,20 (с, 2Н).
Пример 171. 6-((5-(2-Хлорпиридин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества практически белого цвета (0,020 г, 11%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), 2-хлорпиридин-4-борной кислоты (0,099 г, 0,634 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль). Т.пл.: 197-199°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, >4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,79 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,61 (д, >5,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, >8,4 Гц, 1Н), 8,32 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,25 (дд, >5,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,83 (дд, >8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (к, >4,2 Гц, 1Н), 6,25 (с, 2Н).
Пример 172. 6-((5-(3-Метил-1Н-индазол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,050 г, 25%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), трет-бутил-3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-метил-1Н-индазол1-карбоксилата (0,227 г, 0,634 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль), следуя методике, описанной в примере 157. Т.пл.: 246-249°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 12,82 (с, 1Н), 8,88 (д, >2,6 Гц, 1Н), 8,62 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,38 (д, >8,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, >9,1 Гц, 1Н), 8,23 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,01 (д, >9,9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, >8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,53 (к, 7 = 4,2 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н).
Пример 173. 6-((5-(Пиридин-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), пиридин-3-борной кислоты (0,079 г, 0,649 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,046 г, 0,04052 ммоль), следуя методике, описанной в примере 157. Твердое вещество желтого цвета (0,040 г, 24%). Т.пл.: 208-210°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, >4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,77 (м, 3Н), 8,38 (дд, >8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, >8,7 Гц, 1Н), 8,21 (м, 2Н), 8,04 (д, >1,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, >8,7 Гц, 1Н), 7,85 (дд, >8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (к, >4,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
Пример 174. (8)-6-((5-(1-(Пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают алкилированием соединения из примера 143 (0,300 г, 0,916 ммоль) с (К)-трет-бутия-3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилатом (0,291 г, 1,09 ммоль), следуя методике, описанной для примера 156, с применением натрия гидрида (0,026 г, 1,09 ммоль) и ДМФ (6 мл), с последующим удалением защитной группы карбамата с применением методики, описанной для 157. Твердое вещество желтого цвета (0,100 г, 44%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, >4,1, 1,4 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,52 (д, >8,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, >8,2 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,01 (д, >8,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,53 (дд, >8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,98 (м, 1Н), 3,26-2,96 (м, 5Н), 2,28-2,11 (м, 2Н).
Пример 175. (8)-6-((5-(1-(Пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)хинолина гидрохлорид.
Соединение из примера 174 (0,100 г, 0,25 ммоль), растворяют в ТГФ (1 мл), эфир, насыщенный НС1 (1 мл), прибавляют при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества
- 89 025281 желтого цвета (0,070 г, 65%). Т.пл.: 117-121°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 9,58 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,18 (с, 2Н), 5,27 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,69-3,34 (м, 4Н), 2,43-2,30 (с, 2Н).
Пример 176. 4-(2-(4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)этил)морфолина гидрохлорид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 156, с применением соединения из примера 143 (0,150 г, 0,458 ммоль), натрия гидрида (0,022 г, 0,55 ммоль), (4-(2хлорэтил)морфолина (0,115 г, 1,00 ммоль) и ДМФ (3 мл), следуя методике, описанной для 175. Твердое вещество желтого цвета (0,080 г, 36%). Т.пл.: 118-120°С.
'ίί-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 11,08 (с, 1Н), 9,06 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=7,7, 4,4 Гц, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 4,72 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,97 (ш с, 2Н), 3,77 (т, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=11,5 Гц, 2Н), 3,42 (д, 1=11,6 Гц, 2Н), 3,17 (м, 2Н).
Пример 177. 6-((5-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета (0,130 г, 52%), следуя методике, описанной для примера 156, с применением соединения из примера 143 (0,200 г, 0,610 ммоль), цезия карбоната (0,596 г, 1,83 ммоль), тетрагидро-2Н-пиран-4-ил метансульфоната (0,220 г, 1,22 ммоль) и ДМФ (6 мл). Т.пл.: 182-184°С.
'ΐ 1-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,51 (дт, 1=11,2, 3,0 Гц, 2Н), 2,02 (м, 4Н).
Пример 178. 6-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин 1-оксид.
К раствору из примера 146 (0,100 г, 0,269 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) прибавляют раствор пероксида водорода (50%, 1 мл) и нагревают до 100°С. Через 12 ч смесь упаривают, экстрагируют хлороформом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан/метанол, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,015 г, 14%). Т.пл.: 222-224°С.
'ΐΙ-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,58-8,48 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 6,12 (с, 2Н), 4,95 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,22 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,77 (к, 1=5,5 Гц, 2Н).
Пример 179. 6-((5-(1,3-Диметил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 1,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (0,0117 г, 0,432 ммоль), калия карбоната (0,146 г, 1,05 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). (0,061г, 45%) Твердое вещество желтого цвета (0,061 г, 45%). Т.пл.: 159-163°С.
'ΐ 1-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05-8,01 (м, 3Н), 7,85 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
Пример 180. 5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиримидин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-амино-5-пиримидиноборной кислоты (0,058 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,020 г, 16%). Т.пл.: 244-246°С. МС (соотношение массы и заряда): 354,72 (М+).
Пример 181. трет-Бутил 3-этил-6-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)1Н-индазол-1-карбоксилат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), трет-бутил-3-этил-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилата (0,157 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,070 г, 51%). Т.пл.: 185-188°С.
'ΐ 1-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-'6, 400 МГц): 8,93 (с, 1Н), 8,91 (дд, 1=4,2, 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,7
- 90 025281
Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,11 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 3,10 (к, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,74 (с, 9Н), 1,48 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 182. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-формилтиофен-4-борной кислоты (0,032 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,060 г, 7%). Т.пл.: 195-197°С. МС (соотношение массы и заряда): 372,08 (М+).
Пример 183. 6-((5-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-метоксипиримидин-5-борной кислоты (0,065 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,060 г, 48%). Т.пл.: 201-203°С. МС (соотношение массы и заряда): 369,98 (М+).
Пример 184. 6-((5-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), бензо[б][1,3]диоксол-5-илборной кислоты (0,056 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,070 г, 54%). Т.пл.: 179-181°С. МС (соотношение массы и заряда): 382,16 (М++1).
Пример 185. 6-((5-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2,3-дигидробензофуран-5-илборной кислоты (0,055 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество бледно-коричневого цвета (0,065 г, 50%). Т.пл.: 131-133°С. МС (соотношение массы и заряда): 379,92 (М+).
Пример 186. 5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2-амин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,096 г, 0,439 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,050 г, 42%). Т.пл.: 194-197°С. МС (соотношение массы и заряда): 353,95 (М+).
Пример 187. 6-((5-(1-(2-Фторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Метансульфонилхлорид (0,069 г, 0,605 ммоль) прибавляют при 0°С к раствору соединения из примера 146 (0,150 г, 0,403 ммоль) и триэтиламина (0,122 г, 1,21 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч смесь разбавляют и промывают раствором натрия бикарбоната, солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. К остатку прибавляют цезия фторид (0,270 г, 1,77 ммоль) и трет-бутанол (2 мл) и нагревают до 70°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси дихлорметан/метанол с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,015 г, 10%). Т.пл.: 168-170°С.
’Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,88 (дт, 1=47,1, 4,5 Гц, 2Н), 4,56 (дт, 1=27,7, 4,8 Гц, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 374,1 (М++1).
Пример 188. (4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)тиофен-2ил)метанол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 91 025281 диоксаборолан-2-ил)тиофен-2-ил)метанола (0,066 г, 0,475 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 0,027 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,067 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,080 г, 63%). Т.пл.: 188-191°С. МС (соотношение массы и заряда): 373,95 (М+).
Пример 189. 6-(2-(5-(1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)пропан-2-ил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 17 (0,100 г, 0,307 ммоль), 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,126 г, 0,394 ммоль), калия карбоната (0,133 г, 0,963 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,028 г, 0,024 ммоль). Жидкость желтого цвета (0,065 г, 44%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,85 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 1,63-1,30 (м, 6Н).
Пример 190. 2-(4-(3-(2-(Хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиразол-1-ил)этанол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 146, из соединения из примера 189 (0,050 г, 0,104 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (0,121 г, 0,521 ммоль), метанола (0,5 мл) и воды (0,5 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,031 г, 74%). Т.пл.: 95-98°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,85 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 4,87 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,11 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,70 (к, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,46 (с, 6Н).
Пример 191. 6-((5-(3-этил-1Н-индазол-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору соединения из примера 181 (0,050 г, 0,099 ммоль) в дихлорметане (1 мл), охлажденному до 0°С, прибавляют ТФУ (0,5 мл) и нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду, рН доводят приблизительно до 11с помощью 10% раствора ИаОН и экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над натрия сульфатом и упаривают с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,023 г, 61%). Т.пл.: 211-213°С. МС (соотношение массы и заряда): 406,08 (М+).
Пример 192. 6-(2-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)пропан-2ил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 17 (0,20 г, 0,615 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,231 г, 0,788 ммоль), калия карбоната (0,266 г, 1,92 ммоль), диоксана (5 мл), воды (1 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,057 г, 0,049 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,075 г, 34%). Т.пл.: 218-220°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,02 (с, 1Н), 8,86 (дд, 1=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1=8,2, 1,1 Гц, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,04-7,98 (м, 3Н), 7,85 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н).
МС (соотношение массы и заряда): 359,89 (М+).
Пример 193. 6-((5-(4-Метилтиофен-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 4-метил-2-тиофенборной кислоты (0,061 г, 0,432 ммоль), калия карбоната (0,146 г, 1,058 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,048 г, 40%). Т.пл.: 153-156°С. МС (соотношение массы и заряда): 357,85 (М+).
Пример 194. 6-((5-(5-Метилтиофен-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 5-метил-2-тиофенборной кислоты (0,060 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,035 г, 29%). Т.пл.: 154-156°С. МС (соотношение массы и заряда): 357,85 (М+).
Пример 195. 4-(5-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)пиридин-2ил)морфолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 6-морфолинопиридин-3-борной кислоты (0,088 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в
- 92 025281 течение 20 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,045 г, 31%). Т.пл.: 183-185°С. МС (соотношение массы и заряда): 423,93 (М+).
Пример 196. 6-((5-(6-(Пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), 2-(пиперидин-1-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,122 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,156 г, 1,12 ммоль), диоксана (2,5 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 20 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,090 г, 63%). Т.пл.: 133-135°С. МС (соотношение массы и заряда): 422,18 (М++1).
Пример 197. 6-((5-(1-Этил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 144, из соединения из примера 143 (0,130 г, 0,397 ммоль), натрия гидрида (0,014 г, 0,596 ммоль), этилйодида (0,123 г, 0,794 ммоль) и ДМФ (3 мл). Твердое вещество желтого цвета (0,065 г, 46%). Т.пл.: 132-134°С. МС (соотношение массы и заряда): 356,03 (М++1).
Пример 198. 6-((5-(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 144, из соединения из примера 143 (0,130 г, 0,397 ммоль), натрия гидрида (0,014 г, 0,596 ммоль), 2-бромпропана (0,097 г, 0,794 ммоль) и ДМФ (3 мл). Твердое вещество практически белого цвета (0,050 г, 34%). Т.пл.: 126-128°С. МС (соотношение массы и заряда): 370,24 (М++1).
Пример 199. 6-((5-(1-Изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 144, из соединения из примера 143 (0,130 г, 0,397 ммоль), натрия гидрида (0,014 г, 0,596 ммоль), 1-бром-2метилпропана (0,108 г, 0,794 ммоль) и ДМФ (3 мл). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,070 г, 46%). Т.пл.: 160-163°С. МС (соотношение массы и заряда): 384,10 (М++1).
Пример 200. 1-(Пирролидин-1-ил)-2-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанон.
К раствору соединения из примера 155 (0,056 г, 0,145 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) прибавляют Νэтилдиизопропиламин (0,018 г, 0,145 ммоль) и ГАТУ (0,055 г, 0,145 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Прибавляют пирролидин (0,020 г, 0,290 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. К реакционной смеси прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,010 г, 16%). Т.пл.: 136-138°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,87 (дд, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,37 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,52 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,52 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 1,93-1,77 (м, 4Н).
Пример 201. 6-((5-(1-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 144, из соединения из примера 143 (0,130 г, 0,397 ммоль), натрия гидрида (0,014 г, 0,596 ммоль), 2бромэтилметилового эфира (0,110 г, 0,794 ммоль) и ДМФ (3 мл). Твердое вещество бледно-желтого цвета (0,050 г, 33%). Т.пл.: 162-164°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, С1)С1;. 400 МГц): 8,90 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,13 (м, 4Н), 7,89 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,07 (с, 2Н), 4,38 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,36 (с, 3Н).
Пример 202. №Фенил-3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-амин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,10 г, 0,338 ммоль) и анилина (0,047 г, 0,507 ммоль) в о-ксилене (0,8 мл) прибавляют натрия трет-бутоксид (0,038 г, 0,405 ммоль), трифенилфосфин (0,008 г, 0,033 ммоль) и палладия ацетат (0,003 г, 0,169 ммоль), дегазируют в течение 30 мин, реакционную смесь нагревают до 120°С, выдерживая при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют сквозь броунмиллерит и промывают этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,030 г, 25%). Т.пл.: 237-239°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 9,72 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,53 (дд, 1=8,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 6,96 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н).
- 93 025281
Пример 203. 6-((5-Фенокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
К раствору промежуточного соединения 14 (0,10 г, 0,338 ммоль) и фенола (0,031 г, 0,338 ммоль) в Ν-метил-пирролидона (0,7 мл), прибавляют калий трет-бутоксид (0,045 г, 0,405 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 80°С, выдерживая при этой температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют этилацетатом, сушат над натрия сульфатом и упаривают при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,040 г, 33%). Т.пл.: 225-227°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,91 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 (м, 3Н), 7,33 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 5,80 (с, 2Н).
Пример 204. Метил 2-фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензоат.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,250 г, 0,845 ммоль), 4-фтор-3-метоксикарбонилфенилборной кислоты пинаколового эфира (0,294 г, 0,422 ммоль), калия ацетата (0,276 г, 2,81 ммоль), диоксана (4 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,050 г, 0,042 ммоль). Твердое вещество практически белого цвета (0,080 г, 23%).
Пример 205. 2-Фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойная кислота.
К раствору соединения из примера 204 (0,080 г, 0,193 ммоль) в метаноле (1 мл) прибавляют лития гидроксид (0,075 г, 1,80 ммоль) в воде (1 мл) и ТГФ (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 12 ч рН доводят приблизительно до 7 с помощью 0,5н. НС1, осадок твердого вещества отфильтровывают, промывают этилацетатом и петролейным эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,060 г, 78%). Кислоту применяют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример 206. 2-Фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
К соединению из примера 205 (0,060 г, 0,149 ммоль) прибавляют тионилхлорид (0,8 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляют; 25% водный аммиак (0,8 мл) прибавляют к остатку при 0°С и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок промывают раствором натрия бикарбоната и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,020 г, 34%). Т.пл.: 262-264°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,50 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,2, 3,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н).
Пример 207. 2-Хлор-4-(3-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 34 (0,065 г, 0,196 ммоль), промежуточного соединения 35 (0,070 г, 0,245 ммоль), калия карбоната (0,090 г, 0,654 ммоль), диоксана (2 мл), воды (0,3 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,018 г, 0,015 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,020 г, 23%). Т.пл.: 216-219°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 9,01 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,6, 4,3 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,26 (с, 2Н).
Пример 208. 1 -(3 -(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5 -ил)этанон.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,200 г, 0,676 ммоль), 1-этоксивинил-три(н-бутил)станнана (0,244 г, 0,676 ммоль), трифенилфосфина (0,0284 г, 0,054 ммоль), толуола (3,8 мл) и трис(дибензилиденацетон)палладия(0) (0,028 г, 0,027 ммоль), с последующим гидролизом кислотой. Твердое вещество коричневого цвета (0,080 г, 39%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, С1ХЪ. 400 МГц): 8,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,15 (м, 3Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 2,82 (с, 3Н).
Пример 209. 2-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид.
К раствору соединения из примера 208 (0,070 г, 0,230 ммоль) в этаноле (2 мл) прибавляют натрия ацетат (0,018 г, 0,230 ммоль) и семикарбазида гидрохлорид (0,026 г, 0,230 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток промывают раствором бикарбоната, дихлорметана и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,040 г, 48%). Т.пл.: 249-250°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 9,70 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=8,9 Гц,
- 94 025281
1Н), 8,45 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,2, 4,1 Гц, 1Н), 6,78 (ш с, 2Н), 6,14 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 210. 4-(3-(Бензо[й]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2хлорбензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 38 (0,150 г, 0,496 ммоль), промежуточного соединения 35 (0,174 г, 0,620 ммоль), калия карбоната (0,228 г, 1,65 ммоль), диоксана (3 мл), воды (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,045 г, 0,039 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 30 мин. Твердое вещество желтого цвета (0,090 г, 43%). Т.пл.: 238-240°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 9,38 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 6,18 (с, 2Н).
Пример 211. 2-(2-Фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)фенил)пропан-2-ол.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), промежуточного соединения 19 (0,177 г, 0,634 ммоль), калия карбоната (0,233 г, 1,68 ммоль), диоксана (3 мл), воды (0,6 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,047 г, 0,040 ммоль). Твердое вещество бледно-зеленого цвета (0,080 г, 38%). Т.пл.: 85-89°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, Д\1СО-с1... 400 МГц): 9,59 (с, 1Н), 8,88 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,15 (м, 4Н), 7,83 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,1, 4,0 Гц, 1Н), 6,21 (с, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 1,51 (с, 6Н).
Пример 212. 2-Хлор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества практически белого цвета (0,065 г, 46%), следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), промежуточного соединения 22 (0,118 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,155 г, 1,12 ммоль), ДМФ (8 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль). Т.пл.: 241-244°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (дд, 1=4,0, 2,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,26 (дд, 1=11,6,1,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,03 (м, 3Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,22 (с, 2Н).
Пример 213. 3-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 16 (0,180 г, 0,571 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,215 г, 0,731 ммоль), калия карбоната (0,260 г, 1,88 ммоль), диоксана (3,5 мл), воды (0,8 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,052 г, 0,044 ммоль). Твердое вещество желтого цвета (0,165 г, 83%).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 13,22 (с, 1Н), 8,48 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 2Н), 7,45 (дт, 1=9,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,02 (с, 2Н).
Пример 214. 2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 40 (0,450 г, 1,45 ммоль), промежуточного соединения 35 (0,511 г, 1,81 ммоль), калия карбоната (0,668г, 3,33 ммоль), диоксана (5 мл), воды (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,134 г, 0,116 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,250 г, 40%). Т.пл.: 140-143°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (дд, 1=3,8, 2,7 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 6,73 (к, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,25 (д, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 215. 2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 29 (0,150 г, 0,508 ммоль), промежуточного соединения 35 (0,179 г, 0,636 ммоль), калия карбоната (0,234 г, 1,69 ммоль), диоксана (3 мл), воды (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,047 г, 0,040 ммоль) при облучении в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,095 г, 45%). Т.пл.: 212-214°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (дд, 1=4,1, 2,8 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,01 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,6, 4,5 Гц, 1Н), 5,78 (с, 2Н).
Пример 216. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон оксим.
К раствору соединения из примера 208 (0,060 г, 0,197 ммоль) в этаноле (1,3 мл) прибавляют натрия ацетат (0,016 г, 0,197 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (0,013 г, 0,197 ммоль) и перемешивают при
- 95 025281 комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток промывают раствором бикарбоната, дихлорметаном и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров приблизительно 9:1. Твердое вещество практически белого цвета (0,030 г, 48%). Т.пл.: 259-261°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,95 (с, 0,9Н), 11,28 (с, 0,1Н), 8,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=8,8 Гц, 0,1Н), 8,61 (д, 1=8,4 Гц, 0,1Н), 8,52 (д, 1=8,8 Гц, 0,9Н), 8,36 (д, 1=8,4 Гц, 0,9Н), 8,00 (м, 3Н), 7,81 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,1 Гц, 1Н), 6,24 (с, 0,2Н), 6,15 (с, 1,8Н), 2,74 (с, 0,3Н),
2,30 (с, 2,7Н).
Пример 217. 1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этанон О-метилоксим.
Названное в заголовке соединение получают в виде смеси двух изомеров (приблизительно 9,5:0,5) с применением методики, сходной с описанной для примера 216, из соединения из примера 208 (0,070 г, 0,230 ммоль), этанола (1,5 мл), натрия ацетата (0,018 г, 0,230 ммоль) и метоксиламина гидрохлорида (0,019 г, 0,230 ммоль). Т.пл.: 155-157°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=8,8 Гц, 0,05Н), 8,55 (д, 1=8,8 Гц, 0,95Н), 8,36 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,16 (с, 2Н), 4,01 (с, 2,85Н), 3,79 (с, 0,15Н), 2,32 (с, 2,85Н), 2,24 (с, 0,15Н).
Пример 218. №-(1-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)ацетогидразид.
К раствору соединения из примера 208 (0,070 г, 0,230 ммоль) в этаноле (1,3 мл), прибавляют ацетилгидразид (0,017 г, 0,230 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток промывают водой, этилацетатом и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде смеси двух изомеров приблизительно 1:1. Твердое вещество бледножелтого цвета (0,035 г, 42%). Т.пл.: 249-251°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 10,79 (с, 0,5 Н), 10,76 (с, 0,5Н), 8,89 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=8,7 Гц, 0,5Н), 8,55 (д, 1=8,8 Гц, 0,5Н), 8,37 (м, 1,5Н), 8,20 (д, 1=9,0 Гц, 0,5Н), 8,01 (м, 2Н), 7,84 (дт, 1=9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 219. 6-((5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 152, с применением промежуточного соединения 14 (0,150 г, 0,507 ммоль), Ν-метил-пиперазина (0,076 г, 0,760 ммоль), цезия фторида (0,154 г, 1,01 ммоль) и ДМФ (4,5 мл). Твердое вещество коричневого цвета (0,023 г, 13%). Т.пл.: 131-133°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 8,87 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 5,89 (с, 2Н), 3,68 (ш с, 4Н), 2,42 (ш с, 4Н), 2,22 (с, 3Н).
Пример 220. №-(1-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)этилиден)изоникотиногидразид.
К раствору соединения из примера 208 (0,065 г, 0,214 ммоль) в этаноле (1,5 мл) прибавляют гидразид изоникотиновой кислоты (0,050 г, 0,428 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь упаривают, остаток промывают водой, этилацетатом и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения как единственного изомера в виде твердого вещества бледножелтого цвета (0,070 г, 77%). Т.пл.: 239-241°С.
Ή-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-й6, 400 МГц): 11,24 (с, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,1, 2,5 Гц, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 8,60 (ш с, 1Н), 8,37 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,18 (с, 2Н), 2,55 (с, 3Н).
Пример 221. (-)-2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Изомер получают разделением препаративной хроматографией со сверхкритической подвижной фазой рацемического соединения, т.е. (±)-2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида (0,24г) на колонке СНIΚΑ^РΑΚ ΙΑ (250x30 мм; 5 мкм) с применением смеси этанол/СО2 (35:65) в качестве подвижной фазы при скорости потока 70 г/мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,095 г), энантиомерный избыток 96,84%. К!: 4,27 мин (колонка СШКЛРРЛК ΙΑ, (250x4,6 мм; 5 мкм) с применением смеси этанол/СО2 (40:60) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин). Т.пл.: 202-203°С. [α]23η: -427,30 (с = 1, СНС13).
Ή-ЯМР (δ пропромилле, С1ХГ + ДМСО-й6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,62 (к, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 2,34 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 222. (+)-2-Хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамид.
Изомеры получают разделением препаративной хроматографией со сверхкритической подвижной
- 96 025281 фазой рацемического соединения, т.е. (±)-2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида (0,24 г) на колонке СНГКАЬРАК 1А (250x30 мм; 5 мкм) с применением смеси этанол/С02 (35:65) в качестве подвижной фазы при скорости потока 70 г/мин. Твердое вещество практически белого цвета (0,035 г), энантиомерный избыток 96,21%. Кб 4,82 мин (колонка СНГКАЬРАК 1А, (250±4,6 мм; 5 мкм) с применением смеси этанол/С02 (40:60) в качестве подвижной фазы при скорости потока 3,0 мл/мин). Т.пл.: 200-202°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, СПС13, 400 МГц): 8,90 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,13-7,95 (м, 3Н), 7,92 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,2, 4,2 Гц, 1Н), 6,64 (к, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 2,36 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 223. 4-(3-(Хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамид.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,200 г, 0,676 ммоль), промежуточного соединения 42 (0,277 г, 0,879 ммоль), калия карбоната (0,311 г, 2,25 ммоль), диоксана (4 мл), воды (2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,062 г, 0,054 ммоль) при облучении в микроволновой печи (100 Вт, 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,035 г, 12%). Т.пл.: 230-232°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,88 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,73 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,05 (м, 3Н), 7,84 (дд, 1=10,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
Пример 224. 6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин 1-оксид.
К раствору соединения из примера 108 (0,100 г, 0,241 ммоль) в ацетоне (0,6 мл), прибавляют оксон (0,74 г, 1,20 ммоль) в воде (2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь разбавляют 10% водным раствором натрия бикарбонат и экстрагируют дихлорметаном, органическую фракцию сушат над безводным натрия сульфатом и упаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан, с получением названного в заголовке соединения (0,030 г, 29%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. Т.пл.: 182-183°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,55 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,23 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,95-7,83 (м, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,4, 6,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н).
Пример 225. 2-Хлор^-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорид.
Эфир, насыщенный НС1 (1 мл), прибавляют при 0°С к раствору соединения из примера 119 (0,020 г, 0,045 ммоль) в ТГФ (1 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат под вакуумом с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества практически белого цвета (0,012 г, 56%). Т.пл.: 151-153°С.
Пример 226. 6-((5-(4-Карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин 1-оксид.
К раствору соединения из примера 119 (0,060 г, 0,135 ммоль) в дихлорметане (1 мл) прибавляют 3хлорпербензойную кислоту (0,46 г, 0,270 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляют водой, экстрагируют дихлорметаном, органическую фракцию сушат над натрия сульфатом и упаривают.
Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с применением смеси метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением названного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета (0,016 г, 26%). Т.пл.: 212-215°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 8,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 8,30 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,24 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=9,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 6,20 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 227. 6-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолин.
Названное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для примера 1, с применением промежуточного соединения 14 (0,100 г, 0,338 ммоль), трет-бутил-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (0,088 г, 0,422 ммоль), калия карбоната (0,155 г, 1,12 ммоль), ДМФ (2 мл), воды (0,5 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) при облучении микроволнами (100 Вт, 100°С) в течение 45 мин. Твердое вещество коричневого цвета (0,025г, 23%). Т.пл.: 215-218°С.
!Н-ЯМР (δ пропромилле, ДМСО-б6, 400 МГц): 12,94 (с, 1Н), 8,88 (дд, 1=4,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=8,3, 4,2Гц, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 2,56 (с, 3Н).
- 97 025281
Биологический анализ
Фармакологические свойства соединений по данному изобретению могут быть подтверждены многочисленными фармакологическими анализами. Фармакологические анализы, которые могут быть проведены для соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей, проиллюстрированы примерами ниже.
1. Протокол анализа МЕТ киназы.
Колориметрическое определение активности с-Ме! киназы.
Рецепторная тирозинкиназа с-Ме! представляет собой гетеродимерный трансмембранный гликопротеин, который принимает участие в нескольких клеточных процессах, способствующих прогрессу опухолей. Фосфорилирование остатка тирозина в домене киназы с-Ме1 является критическим для ее активности и возникновения эффектов в нижележащих звеньях биохимических путей. Колориметрический анализ позволяет обнаружить фосфорилированную форму биотинилированного пептида при активации рекомбинантной Ме1 киназы человека.
Протокол анализа МЕТ киназы.
Активность с-Ме! киназы определяют с применением модифицированного набора для анализа Ме1 киназы НТ8сап® (Се11 8ί§ηα11ίη§ ТесЬпо1оду, Веует1у, МА). Все циклы инкубации проводят при комнатной температуре. Если коротко, 12,5 мкл 4Х реакционного коктейля (дитиотрейтол/буфер киназы, содержащего соответствующее количество Ме1 киназы человека) прибавляют в каждую лунку 96луночного планшета, содержащего 12,5 мкл предварительно разбавленного целевого соединения, инкубируют в течение 5 мин. После начальной инкубации прибавляют 25 мкл/лунку 2Х АТФ/биотинилированного пептида и инкубируют еще в течение 30 мин. Реакцию останавливают добавлением 50 мкл/лунку стоп-буфера (50 мМ ЭДТА, рН 8,0). Реакционную смесь (25 мкл/лунку) далее переносят на покрытый стрептавидином планшет (Регкт Е1тег, кат. № 4009-0010), содержащий 75 мкл дейтерированной Н20, и инкубируют в течение 60 мин. Планшет промывают 200 мкл/лунку промывочного буфера (IX ФБР, 0,05% Твина-20). После промывания добавляют 100 мкл/лунку фосфо-тирозина тАЬ (1:1000 в промывочном буфере, содержащем 1% альбумина телячьей сыворотки) и инкубируют в течение 60 мин. В другом цикле промывания добавляют 100 мкл/лунку меченого европием антимышиного 1дС (1:500 в промывочном буфере, содержащем 1% альбумина телячьей сыворотки) и инкубируют еще в течение 30 мин. После дополнительного промывания добавляют 100 мкл/лунку усиливающего раствора Ие1йа(к) (Регкт Е1тег, кат. № 1244-105) и инкубируют в течение 45 мин. Флуоресценцию измеряют на устройстве для считывания микропланшетов (ВМС ЬаЬ1есй, Германия) на длине волны 340 нм (возбуждение) и 615 нм (эмиссия) для вычисления % ингибирования. Полученные данные могут быть дополнительно проанализированы с применением Старкраб Рйкт (Старкраб койтате, 8ап Э|едо СА) для определения значения 1С50.
Результаты: результаты приведены в табл. 2 ниже как % ингибирования с-Ме1 при концентрации 1 мкМ.
Таблица 2
Соединени е Ингибирование 1С 50 Соединение Ингибирование 1С 50
Пример 2 А +++ Пример 52 А ++++
Пример 6 А +++ Пример 108 А ++++
Пример 8 А +++ Пример 119 А ++++
Пример 9 А +++ Пример 130 А ++++
Пример 13 А +++ Пример 134 А ++++
Пример 14 А ++ Пример 137 А ++++
Пример 15 А +++ Пример 221 А +++
Пример 16 А +++ Пример 222 В +
Пример 21 В +
А= от >75 до 100 и В = >50-<75%, ++++= < 50 нМ; +++ от = >50 до <100 нМ; ++ =>100-<250 и += >251-<1000 нМ.
2. Ингибирование пролиферации МК№45.
Анализы клеточной пролиферации проводили с применением клеточной линии желудочной аденокарциномы человека, экспрессирующей высокие уровни Ме1, МК№45, следуя приведенному ниже расписанию:
день 1: клетки помещают на 96-луночные планшеты в полной среде для культивирования; день 2: прибавляют соединения в исследуемых концентрациях;
- 98 025281 день 5: жизнеспособность клеток определяют с применением теста восстановления красителя 3[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ).
Результаты: результаты приведены ниже как % ингибирования пролиферации МКЫ-45 при концентрации 1 мкМ в табл. 3, при концентрации 0,1 мкМ в табл. 3А и как значения О150 в табл. 4.
Таблица 3 % ингибирования
Соединен ие При конце нтрац ИИ 1 мкМ Соедине нне При концент рации 1 мкМ Соединен ие При конце нтрац ИИ 1 мкМ Соединен ие При конце нтрац ИИ 1 мкМ
Пример 1 с Пример 70 ϋ Пример 97 с Пример 141 А
Пример 18 ϋ Пример 71 с Пример 98 в Пример 147 ϋ
Пример 19 ϋ Пример 73 в Пример 99 в Пример 148 ϋ
Пример 22 ϋ Пример 74 в Пример 102 А Пример 150 О
Пример 23 ϋ Пример 75 ϋ Пример 104 А Пример 151 В
Пример 24 ϋ Пример 76 в Пример 105 ϋ Пример 167 С
Пример 25 ϋ Пример 77 в Пример 106 А Пример 180 с
Пример 47 Β Пример 78 в Пример 110 в Пример 181 А
Пример 48 Α Пример 79 в Пример 111 А Пример 182 С
Пример 49 С Пример 80 с Пример 114 В Пример 184 ϋ
Пример 51 ϋ Пример 81 А Пример 115 А Пример 185 ϋ
Пример 56 ϋ Пример 84 ϋ Пример 116 А Пример 186 ϋ
Пример 58 Ο Пример 85 А Пример 117 А Пример 190 ϋ
- 99 025281
Пример 59 В Пример 86 А Пример 118 А Пример 191 С
Пример 60 ϋ Пример 87 ϋ Пример 120 С Пример 192 ϋ
Пример 61 А Пример 88 ϋ Пример 121 ϋ Пример 193 В
Пример 62 А Пример 89 ϋ Пример 122 ϋ Пример 194 в
Пример 63 В Пример 90 А Пример 124 В Пример 195 в
Пример 64 С Пример 91 В Пример 125 ϋ Пример 196 ϋ
Пример 65 ϋ Пример 92 ϋ Пример 127 А Пример 212 с
Пример 66 С Пример 93 С Пример 137 В Пример 225 в
Пример 67 13,83 Пример 94 Ώ Пример 138 А Пример 226 ϋ
Пример 68 Ό Пример 95 В Пример 139 ϋ Пример 227 ϋ
Пример 69 ϋ Пример 96 ϋ Пример 140 А
В = < 25 %, С = >25-<50%,Β = >50-<75%, А= >75 до 100 %
- 100 025281
Таблица 3А
Соединение Ингибирование Соединение Ингибирование Соединение Ингибирование
Пример 47 ϋ Пример 95 ϋ Пример 182 ϋ
Пример 48 ϋ Пример 96 ϋ Пример 183 ϋ
Пример 49 ϋ Пример 97 С Пример 184 ϋ
Пример 51 ϋ Пример 98 С Пример 185 ϋ
Пример 52 ϋ Пример 99 В Пример 186 ϋ
Пример 55 ϋ Пример 102 в Пример 187 Α
Пример 56 ϋ Пример 103 ϋ Пример 188 Α
Пример 58 ϋ Пример 104 в Пример 190 ϋ
Пример 59 ϋ Пример 105 ϋ Пример 191 С
Пример 60 ϋ Пример 106 ϋ Пример 192 ϋ
Пример 61 Α Пример 107 ϋ Пример 193 ϋ
Пример 62 Α Пример 108 в Пример 194 ϋ
Пример 63 ϋ Пример 109 А Пример 195 С
Пример 64 ϋ Пример 110 в Пример 196 ϋ
Пример 65 ϋ Пример 111 ϋ Пример 197 С
Пример 66 ϋ Пример 113 А Пример 198 ϋ
Пример 67 ϋ Пример 114 В Пример 199 ϋ
Пример 68 ϋ Пример 115 ϋ Пример 200 ϋ
Пример 69 ϋ Пример 116 ϋ Пример 201 ϋ
Пример 70 ϋ Пример 117 в Пример 202 ϋ
Пример 71 ϋ Пример 118 ϋ Пример 203 ϋ
Пример 72 ϋ Пример 119 А Пример 212 Α
Пример 73 Α Пример 120 А Пример 206 Β
Пример 74 Β Пример 121 А Пример 207 Α
Пример 75 ϋ Пример 122 ϋ Пример 209 Α
Пример 76 Α Пример 123 В Пример 210 Α
Пример 77 Β Пример 124 А Пример 214 Α
Пример 78 Β Пример 125 ϋ Пример 215 ϋ
Пример 79 ϋ Пример 126 А Пример 216 Ο
- 101 025281
Пример 80 ϋ Пример 127 А Пример 217 В
Пример 81 В Пример 130 А Пример 218 ϋ
Пример 84 ϋ Пример 133 А Пример 219 ϋ
Пример 85 ϋ Пример 134 В Пример 220 ϋ
Пример 86 ϋ Пример 135 ϋ Пример 221 В
Пример 87 А Пример 137 А Пример 222 с
Пример 88 ϋ Пример 138 С Пример 223 А
Пример 89 А Пример 139 В Пример 224 С
Пример 90 В Пример 140 А Пример 225 А
Пример 91 С Пример 141 А Пример 226 ϋ
Пример 92 ϋ Пример 142 А Пример 227 С
Пример 93 с Пример 180 ϋ
Пример 94 в Пример 181 ϋ
П = < 25 %, С = >25-<50%,В = >50-<75%, А= >75 до 100 %
- 102 025281
Таблица 4
Соединение СД50 (нМ) 1С50 (нМ) Соединение С150 1'нМ) 1С 50 (нМ)
Пример 2 Е - Пример 108 А А’
Пример 4 С - Пример 119 А А’
Пример 6 С - Пример 130 А А’
Пример 8 Е - Пример 133 А
Пример 9 В В’ Пример 134 А А’
Пример 14 В В’ Пример 137 А А’
Пример 15 В В’ Пример 142 В -
Пример 16 А А’ Пример 143 В -
Пример 21 С - Пример 144 В -
Пример 22 Е - Пример 146 в В’
Пример 26 ϋ - Пример 152 с -
Пример 27 В - Пример 157 1) -
Пример 28 С - Пример 164 в В‘
Пример 30 С - Пример 166 с -
Пример 31 С - Пример 169 η -
Пример 32 ϋ - Пример 170 О -
Пример 33 С - Пример 171 с -
Пример 34 ϋ - Пример 172 О -
Пример 35 В - Пример 173 1) -
Пример 36 В - Пример 175 с -
Пример 37 А - Пример 176 О -
Пример 38 ϋ - Пример 177 О -
Пример 39 В - Пример 179 с -
Пример 40 ϋ - Пример 187 А -
Пример 41 В - Пример 186 в -
Пример 43 А В’ Пример 207 А -
Пример 44 В - Пример 209 А -
Пример 45 В - Пример 210 А -
Пример 46 А В’ Пример 211 С -
Пример 52 А А’ Пример 214 А -
Пример 55 В - Пример 221 А -
Пример 61 А - Пример 222 С -
Пример 62 А - -
А = А’= < 50 ; В =В’= > 50 до <150 ,С = >150-<500, ϋ = >500-<1000 & Е = > 1000 в нМ
3. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! киназы в клетках МКЯ-45.
Клетки МКШ5 представляют собой прототип с-Ме!-зависимых клеток с конститутивно активированной с-Ме!-киназой, подобно тому, что наблюдается в биопсии больных раком желудка или клеток печени с нарушением регуляции активности с-Ме! киназы. Ингибирование фосфорилирования Ме! определяли с применением клеточного анализа ΕΕΙ8Α в соответствии со следующим расписанием:
день 1: клетки МКГ-45 помещают на 96-луночные планшеты в полной среде для культивирования; день 2: ингибиторы в исследуемой концентрации добавляют на планшеты, инкубируют в течение 1 ч и затем подвергают лизису.
Лизаты переносят на планшеты NυNС Ма.ХГогр, покрытые антителом против рецептора сМе!. тΑЪ фосфотирозина и покрытый НКР антимышиный Ι§0 применяют в качестве первичного и вторичного антител соответственно. Оптическую плотность измеряют на устройстве для считывания микропланше- 103 025281 тов (ВМС ЬаЪ!еск., Германия) на длине волны 450 нМ. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! в данной линии клеток показывает терапевтический потенциал исследуемых соединений у больных с диагнозом рака, вызванного аберрантным проведением сигнала с-Ме! киназы.
Результаты: результаты приведены в табл. 4 выше как значения 1С50.
4. Ингибирование фосфорилирования с-Ме! киназы в клетках N04441.
Ингибирование фосфорилирования Ме! определяли с применением клеточного анализа ЕЫ8А в соответствии с приведенным ниже расписанием:
день 1: клетки ΝΟ4441 помещают на 96-луночные планшеты в полную среду для культивирования;
день 2: ингибиторы в исследуемой концентрации добавляют на планшеты, инкубируют в течение 1 ч и затем клетки подвергают лизису.
Лизаты переносят на планшеты NυNС Мах15огр, покрытые антителом против рецептора сМе!. тАЪ фосфотирозина и покрытый НКР антимышиный 1дС применяют в качестве первичного и вторичного антител соответственно. Оптическую плотность измеряют на устройстве для считывания микропланшетов (ВМС ЬаЪ!есЫ, Германия) на длине волны 450 нМ. Соединения активно ингибируют фосфорилирование с-Ме! киназы в линии клеток, полученных из клеток немелкоклеточного рака легкого NСI-Н441, что показывает терапевтический потенциал у больных раком легкого с мутантным кга5.
Результаты: результаты приведены в табл. 5 ниже как значения 1С50.
Таблица 5
Соединение 1С50
Пример 146 +++
Пример 14 ++
Пример 15 ++
Пример 52 +
Пример 108 +
Пример 119 +
Пример 139 +
Пример 134 +
Пример 137 +
+ = < 10 ; ++’ от = > 10 до
<50 +++ = >50-<100 в нМ
5. Ингибирование фосфорилирования Ак! в клетках МК^45 или ΝΟ4441.
Ак! представляет собой серин-треонинкиназу и маркер, расположенный ниже в биохимическом пути, регулируемый с-Ме! киназой через путь Р13К. После фосфорилирования Ак! регулирует несколько конечных процессов, в том числе выживание и рост клеток. Клетки обрабатывают 0-1000 нМ исследуемого соединения, подвергают лизису и белки отделяют методом 10% 8Э8-РАСЕ. После отделения белки переносят на нитроцеллюлозную мембрану и обнаруживают по хемилюминесценции после инкубации с рАк! 8473 тАЪ (первичное антитело) и кроличьим антимышиным АЪ (вторичное антитело). Интенсивность полос определяют с помощью 1таде1 Ε42ς (ΝΙΚ США) и нормализуют к актину (нагрузочный контроль).
Результаты: результаты приведены в табл. 6 ниже как значения 1С50.
Таблица 6
Фосфорилирование АКТ
Соединение ΜΚΝ-45 (1С50-НМ) \С1- Н441 (1С50-НМ)
Пример 146 - В
Пример 15 п А
Пример 52 с А
Пример 108 А А
Пример 119 А А
Пример 130 С В
Пример 134 А А
А = < 25 ; В от = > 25 до <50,С = >50- <100, О- >100-<200 в нМ,
- 104 025281
6. Индукция апоптоза в клетках МК№45.
Индукцию Каспазы 3 измеряют флуориметрически. Клетки инкубируют с исследуемыми концентрациями соединения в течение 24 ч. После инкубации, клетки собирают и проводят измерение. Такое же количество живых клеток на лунку (0,3х106 клеток) применяют для определения активности каспазы-3. Увеличение апоптоза, которое проявляется повышением уровней каспазы-3, определяют с применением набора каспазы-3 МПИроге. Данные выражены как процент максимального ответа (100%). Соединения по изобретению дозозависимым образом индуцируют апоптоз в клетках МКИ-45, что проявляется повышением активности каспазы-3.
Результаты: результаты приведены ниже как % индукции при концентрации 3 мкМ в табл. 7.
Таблица 7
Соединение Апоптоз в клетках ΜΚΝ-45)
Пример 15 А
Пример 52 А
Пример 108 А
Пример 119 А
Пример 130 В
Пример 134 А
В = <50, А от = > 50 до 100 %
7. Ингибирование индуцированного НОР фосфорилирования Ме! в клетках МОА-МВ-231.
МОА-МВ-231 представляет собой клеточную линию рака молочной железы, которая экспрессирует высокие уровни с-Ме!. Активация Ме! киназы в данных клетках возникает только после добавления ее природного лиганда, фактора роста гепатоцитов (НОР). При связывании с внеклеточным доменом фермента, он запускает фосфорилирование остатков тирозина и регулирует несколько событий ниже в биохимическом пути, таких как пролиферация клеток. Анализы пролиферации клеток проводили с применением линии клеток, экспрессирующих высокие уровни Ме! (МОА-МВ-231) в соответствии со следующим расписанием:
день 1: клетки помещают на 96-луночные планшеты в полную среду культивирования; день 2: среду заменяют обедненной средой, содержащей 0,04% альбумина телячьей сыворотки; день 3: прибавляют ингибиторы в исследуемых концентрациях и НОР (50 нг/мл);
день 5: жизнеспособность клеток определяют с помощью теста с восстановлением 3-[4,5диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромида (МТТ).
Изученные соединения по данному изобретению активно ингибируют индуцированное НОР фосфорилирование Ме! в клетках МОА-МВ-231, что показывает их роль в модулировании оси НОР/Ме! при раке молочной железы.
Результаты: результаты приведены в табл. 8 ниже как значения Ю50.
Таблица 8
Соединение Стимулированное НСР фосфорилирование Ме1
Пример 15 +
Пример 108 +
Пример 119 +
Пример 130 +
Пример 134 ++
+ = < 10 ; ++ от = > 10 до <50 нМ
Хотя изобретение описано в данном описании со ссылкой на конкретные варианты, следует понимать, что данные варианты являются исключительно иллюстрацией принципов и применения данного изобретения. Таким образом, следует понимать, что могут быть произведены многочисленные модификации иллюстративных вариантов, и что другие последовательности могут быть внесены без отхода от духа и контекста данного изобретения, как описано выше и в формуле изобретения.
Все публикации и патенты и/или патентные заявки, процитированные в данной заявке, включены в данное описание путем ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана, как включенная в данное описание путем ссылки.
- 105 025281
1. Соединение формулы

Claims (6)

  1. или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль, где
    К2 представляет собой водород;
    X представляет собой СН или Ν;
    Су1 представляет собой фенил, содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного С1-8алкила и -С0ИКХКу;
    КХ и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С!-6алкила, С!-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О и 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арила, С6-20арил-С!6алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, -('001% -С(0)К2, -С(8)К2, -С^ИКК, -С(Ο)ΟNКΖКΖ, -ΝΕ2^, -К(К2)50К2, -^^)80^,
    -(=^^^)^), -^^(0)0^, -^^(0)^-, -ККХС(8)Ку, -Ν^^ΝΉ2^, -80^^-, -80^^-, -01+/ -0^^(0^^¾^ -0К2С(0)0К2-, -0С(0)К2, -ΟС(Ο)NКΖКΖ, -^/^^(0)^, -КЪК2, -К2С(0)0К2,
    -КЕ^ПК/К -К2С(0)К2, -К20С(0)К2, -8К2, -80К2, -802К2 и -0Ν02, или любые два из КХ и Ку, непосредственно присоединенные к одному общему атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΕΖ и 8, или (ίί) оксо (=0), тио (=8) или имино (=ХК2);
    в каждом случае К2 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С!-6алкил, С!-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О и 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арил, С6-20арил-С16алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, и -0Ν02, или любые два К2, непосредственно присоединенные к одному общему атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΕ' (где К' представляет собой Н или С!-6алкил) и 8, или (ίί) оксо (=0), тио (=8) или имино (=ΝΕΖ);
    Су2 выбран из
    - 106 025281 и их Ν-оксидов;
    Ь2 представляет собой -(СКаКЬ)-;
    в каждом случае Ка и КЬ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    при этом термин замещенный относится к замещению группой, выбранной из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси, С2-Сюалкенила, С2-С!2-алкинила, Сз-С^-циклоалкила, С3-С8-циклоалкенила, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(О)ОNКxКу, -\КуК\ -NКxСОNКуКζ, -Ы(КХ)8ОКу, -Ы(КХ)8О2Ку, -^^(КДКЧ -\КХС(О)ОК\ -МКХКу, -МКХС(О)Ку-, -\КХС(8)К\ -МЮС^МКК -8ОМКХКу-, -8О2МКХКу-, -ОКХ, -ОКХС(О)МКуКх, -ОКХС(О)ОКу-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)ХКХКу, -КХХКуС(О)К2, -КХОКу, -КХС(О)ОКу, -ЮЦО^К^, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)Ку, -8КХ, -8ОКХ, -8О2Кх и -ОNО2, где (ί) КХ, Ку и Кх в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой водород, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С2-С!0-алкенил, С2-С!2-алкинил, С6-С20-арил, С6-С20-арил(С1С8-алкил), С3-С12-циклоалкил, С3-С12-циклоалкил(С1-С8-алкил), С3-С8-циклоалкенил, 5-14-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный гетероарил(С;С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или 3-15-членный гетероциклил(С1-С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
    или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль, где Ό представляет собой фенил, содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного алкила и -СОМКХКу;
    К2, Ь2, X, Су2, Ка и КЬ являются такими, как определено в п.1.
    3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что Су1 или Ό независимо выбраны из
    - 107 025281
    - 108 025281
    - 109 025281 или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН или Ν;
    Су2 выбран из
    - 110 025281 и их Ν-оксидов;
    Ь2 представляет собой -СКаКЬ-;
    в каждом случае К1 и К2 представляют собой водород;
    Ка и КЬ в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    Кс и К.'1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ИКе или 8;
    Ке выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-6алкила, С!-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 3-15-членного гетероциклилалкильного кольца, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, С6-20арила, С6-20арил-С!-6алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, 5-14-членного гетероарил-С;6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О и 8, гуанидина, -С00Кх, -С(0)Кх, -С(8)Кх, -С(0)ИКхКу, -С(0)0ИКхКу, -\К'К. -\КхС0\К'К. -Ы(Кх)80Ку, -Ы(Кх)802Ку, -^-Ы(Кх)Ку), -\КхС(0)0Кх. -ЫКхКу, -ЫКхС(0)Ку-, -\КС(8)КХ. -\КхС(8)\КхКх. -80\ККХ-. -80;\КхКх-. -0Кх, -0КхС(0)\КхКх. -0КхС(0)0Ку-, -0С(0)Кх, -0С(0)ИКхКу, -КхМКуС(0)К2, -Кх0Ку, -КхС(0)0Ку,
    -КхС(0)МКуК2, -КхС(0)Кх, -Кх0С(0)Ку, -8Кх, -80Кх, -802Кх и -0Ν02, где Кх, Ку и Κζ, в каждом случае независимо, представляют собой водород, амино, С1-6алкил, С!-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкенил-С!-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С!-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арил, С6-20арилС1-6алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, и 5-14членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, или любые два из Кх, Ку и Κζ, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) оксо (С=О), тио (С=8) или имино (С=ИК') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или (ίί) насыщенного или ненасыщенного 3-10-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8;
    при этом термин замещенный относится к замещению группой, выбранной из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=0), тио (=8), С1-С8-алкила, С1-С8-алкокси, С2-С!0алкенила, С2-С!2-алкинила, С3-С!2-циклоалкила, С3-С8-циклоалкенила, -С00Кх, -С(0)Кх, -С(8)Кх, -ίί()ι0\ΚΚ', -ΝΚΉ/ -МКхС0МКуК;!, ^(Кх)80Ку, -Ы(Кх)802Ку, -(=М-М(Кх)Ку), -ИКхС(0)0Ку, -МК'К'. -\КхС(0)К·-. -ИКхС(8)Ку, -ΝΚΌ^ΝΚΚ2, -80ИКхКу-, -802ИКхКу-, -0Кх, -0КхС(0)ККуК, -0КхС(0)0Ку-, -0С(0)Кх, -0С(0)ИКхКу, -КхХКуС(0)К^ -Кх0Ку, -КхС(0)0Ку, -КхС(0)ЦКуК, -КхС(0)Кх, -Кх0С(0)Ку, -8Кх, -80Кх, -802Кх и -0Ν02, где (ί) Кх, Ку и Κζ в каждой из вышеуказанных групп могут представлять собой водород, С1-С8-алкил, С1-С8-алкокси, С2-ТО-алкенил, С2-О2-алкинил, С6-С20-арил, С6-С20-арил(С1С8-алкил), С3-С12-циклоалкил, С3-С12-циклоалкил(С1-С8-алкил), С3-С8-циклоалкенил, 5-14-членный гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 5-14-членный гетероарил(С;С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, или 3-15-членный гетероциклил(С1-С8-алкил), содержащий один или более гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.
    5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что МКсКа выбран из
    - 111 025281 где Кх и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, С!-6алкила, С!-6алкокси, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием оксо (С=О), тио (С=8) или имино (Ο=ΝΚ.') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил), или любые два из Кх и Ку могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-6-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8.
    6. Соединение по п.4 или 5, отличающееся тем, что ΝΚ°Κά выбран из
    7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что X представляет собой Ν.
    8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Ь2 представляет собой -СН2-, -СН(СН3)или -С(СН3)2-.
    9. Соединение формулы или его стереоизомер, энантиомер, диастереомер, Ν-оксид, фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из Су1 и -ΝΚ°Κά;
    Су1 выбран из фенила, содержащего от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, замещенного или незамещенного С!-8алкила и -СОЯКхКу;
    Кх и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С!-6алкила, С!-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила,
    - 112 025281
    С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкил-С1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С46алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, -СООК2, -С(О)К2, -С(8)К2, -С(О^К2К, -С(О)ОХК2К2, -ЫК2К2, -ЫК2СОХК2К2, -Ы(К2)8ОК2, -Ы(К2)8О2К2, -(=Ν^К2)К2), -ЫК2С(О)ОК2, -ХК2С(О)К2-, -ХКХС(8)КУ, -ХК2С(8^К2К2, ТОМСКУ -8О2ХК2К2-, -ОК2, -ОК2С(О^К2К2, -ОК2С(О)ОК2-, -ОС(О)К2, -ОС(О)ХК2К2, -К2ХК2С(О)К2, -К2ОК2, -К2С(О)ОК2, -К2С(О)ХК2К2, -К2С(О)К2, -К2ОС(О)К2, -8К2, -8ОК2, -8О2К2 и -О\Оч или любые два из Кх и КУ, непосредственно присоединенные к одному атому, могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΒ2 или 8, или (ίί) оксо (=О), тио (=8) или имино (=МК2);
    каждый из К2 независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, карбоксил, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-6алкил, С!-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арил, С6-20арил-С1-6алкил, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, и -ОNО2, или любые два из К2, непосредственно присоединенные к одному общему атому, необязательно могут быть объединены с образованием (ί) насыщенного или ненасыщенного 3-14-членного кольца, которое необязательно может включать один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΒ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8, или (ίί) оксо (=О), тио (=8) или имино (=ΝΒΖ);
    X представляет собой СН или Ν;
    К2 представляет собой водород;
    Ка и КЬ в каждом случае могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода и С4-6алкила;
    Кс и К4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, МКе или 8;
    Ке выбран из водорода, гидрокси, галогена, карбоксила, циано, нитро, оксо (=О), тио (=8), С1-6алкила, С1-6алкокси, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила, С3-6циклоалкенила, С3-6циклоалкилС1-6алкила, С3-6циклоалкенил-С1-6алкила, 3-15-членного гетероциклического кольца, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членного гетероциклил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С1-6алкила, 5-14-членного гетероарила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членного гетероарил-С1-6алкила, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, гуанидина, -СООКХ, -С(О)КХ, -С(8)КХ, -С(О^КХКУ, -С(О)ОХКХКУ, -ЫКУК2, -ХКХСОМКУК2, -Ы(КХ)8ОКУ, -Ы(Кх)8О2Ку, -(=М-М(К.х)Ку),
    -ХКХС(О)ОКУ, -ЫКХКУ, -ЫКХС(О)КУ-, -ХКХС(8)КУ, -ХКХС(8)МКУК2, -8ОХКХКУ-, -8О2ХКХКУ-, -ОКХ, -ОКХС(О)ХКУК2, -ОКХС(О)ОКУ-, -ОС(О)КХ, -ОС(О)ХКХКУ, -КХМКУС(О)К2, -КХОКУ, -КХС(О)ОКУ, -КХС(О)ХКУК2, -КХС(О)КХ, -КХОС(О)КУ, -8КХ, -8ОКХ, -8О2КХ и -О\О<
    КХ, КУ и К2, в каждом случае независимо, представляют собой водород, амино, С1-6алкил, С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкенил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, С3-6циклоалкенил-С1-6алкил, 3-15-членное гетероциклическое кольцо, в котором по меньшей мере один гетероатом выбран из Ν, О, 8, 3-15-членный гетероциклил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, С6-20арила, С6-20арил-С1-6алкила, 5-14-членный гетероарил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, 5-14-членный гетероарил-С1-6алкил, в котором один или более гетероатомов выбраны из Ν, О, 8, или любые два из КХ, КУ и К2, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с образованием (ί) оксо (С=О), тио (С=8) или имино (С=МК') группы (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или (ίί) насыщенного или ненасыщенного 310-членного кольца, которое необязательно может включать один или больше гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΒ' (где К' представляет собой Н или С1-6алкил) или 8;
    Ζ выбран из СКс, 8, О, \Н\ КсС=СКс, -Ν==СКс-, -КсС Ν-;
    Ζ1 выбран из Ν, МКс или СКс, при этом Кс отсутствует или выбран из водорода, гидрокси и галогена.
    10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что
    X представляет собой Ν;
    каждый из Ка и КЬ является одинаковым или разным и выбран из водорода и метила; в каждом случае Кс представляет собой водород или фтор.
    11. Соединение по п.9 или 10, отличающееся тем, что
    - 113 025281
    Ζ представляет собой СКс, Ν, δ, О, НС=СН-, -Ы=СН-;
    Ζ1 представляет собой СН или Ν.
    12. Соединение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что Ζ представляет собой -НС=СН-, -δ- или -О-;
    Ζ1 представляет собой СН.
    13. Соединение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что В представляет собой Су1.
    14. Соединение по любому из пп.9-13, отличающееся тем, что когда В представляет собой Су1, тогда Су1 выбран из
    - 114 025281
    15. Соединение по любому из пп.9-12, отличающееся тем, что когда В представляет собой ΝΚ°Κά, тогда ΝΚ°Κά выбран из где Кх и Ку, в каждом случае независимо, выбраны из водорода, С1-6алкила, С!-6алкокси, или любые два из Кх и Ку, непосредственно присоединенные к одному и тому же атому, могут быть соединены с
    - 115 025281 образованием оксо (С=О), тио (С=8) или имино (С=МК') группы (где К' представляет собой Н или С1. 6алкил), или любые два из Кх и Ку могут быть соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-6-членного кольца, которое необязательно может включать гетероатомы, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из О, ΝΚ' (где К' представляет собой Н или С]-6алкил) или δ.
    16. Соединение, выбранное из
    3- (3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензальдегида; (3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанола;
    4- (3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензальдегида; (4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанола; метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата;
    4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты; ^метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; метил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата;
  2. 2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
    2-фтор-Ы-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; 2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; (2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанола; ^(2-гидроксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    лития 4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; (4-метилпиперазин-1 -ил)(4-(3 -(хинолин-6-илметил)-3Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-5 ил)фенил)метанона;
    ^(2-(диметиламино)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамида;
    трет-бутил-4-(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилата;
    ^(пиперидин-4-ил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    ^(2-(диметиламино)этил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^)-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанона гидрохлорида;
    (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)фенил)метанона;
    (К)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)фенил)метанона гидрохлорида;
    ^(2-(пиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^(2-морфолиноэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    (4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)(4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)фенил)метанона;
    ^(3-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    С^-бис-(2-метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорида;
    (2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)метанола гидрохлорида;
    6-((5-(3-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина;
    ^этил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида;
    ^циклогексил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^циклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-фтор-Ы-(пиридин-4-ил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^бензил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    - 116 025281
    2-фтор-^^диметил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    метил-2-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамидо)ацетата;
    2-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамидо)уксусной кислоты;
    2- фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)^-(1Н-1,2,4-триазол-3ил)бензамида;
    метил-3 -(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата;
  3. 3- (3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты; ^метил-3-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    6-((5-(3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина; 2-фтор-^метокси-^метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорида;
    №грет-бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^аллил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    6-((5-(4-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина;
    6-((5-(2-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина;
    ^(3-(диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида;
    №этил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида; ^(3-(диметиламино)-3-оксопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^(2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    метил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; 2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
    2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    6-((5-(4-(циклопропилкарбамоил)-3-фторфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)хинолина 1-оксида;
    ^циклопропил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида гидрохлорида;
    ^(циклопропилметил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^бутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^(фуран-2-илметил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)^-(2,2,2трифторэтил)бензамида;
    2-фтор-^(2-метоксиэтил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-фтор-^изобутил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^циклопентил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-фтор-^изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; метил-2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; 2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты; 2-хлор^-пропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; 2-фтор-^метил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^циклобутил-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^пропил-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    ^циклопропил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    №этил-2-фтор-4-(3-(2-(хинолин-6-ил)пропан-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5- 117 025281 ил)бензамида;
    2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-хлор-^метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^метокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)^-(тиазол-2ил)бензамида;
    ^(3-аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-хлор^-циклопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-фтор-^(3-оксо-3-(пирролидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^гидрокси-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^изопропил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^(3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-хлор^-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-фтор-^(3-морфолино-3-оксопропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    ^(3-(диметиламино)пропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида дигидрохлорида;
    2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-^(1Н-1,2,4-триазол-3ил)бензамида;
    2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида; 2-фтор-^(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин5-ил)бензамида;
    ^(3-аминопропил)-2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида дигидрохлорида;
    2-хлор-03-(диметиламино)пропил)-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида дигидрохлорида;
    2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)^-(1Н-1,2,4-триазол-3ил)бензамида гидрохлорида;
    метил-2,6-дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата;
    2.6- дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
    2.6- дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; метил-2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; 2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
    2-хлор-^этил-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5ил)бензамида;
    2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; метил-2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; 2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты;
    2- фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    3- (3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2.6- дифтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-хлор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-фтор-4-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    2-метил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; метил-2-фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензоата; 2-фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензойной кислоты; 2-фтор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида; 2-хлор-4-(3-((5,7-дифторхинолин-6-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
  4. 4- (3-(бензо[б]тиазол-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,
  5. 5-Ь]пиридин-5-ил)-2-хлорбензамида; 2-(2-фтор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенил)пропан-2-ола; 2-хлор-5-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    - 118 025281
    2-хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    (-)-2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    (+)-2-хлор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида;
    4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)-2-(трифторметил)бензамида;
  6. 6-((5-(4-карбамоил-3-хлорфенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина 1-оксида;
    2-хлор-Ы-этил-4-(3-(хинолин-6-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил)бензамида гидрохлорида;
    6-((5-(3-хлор-4-(этилкарбамоил)фенил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)хинолина 1оксида;
    6-((5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)метил)хинолина и их фармацевтически приемлемых солей.
    17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, связанного с иммунной системой, воспалительного заболевания или расстройства, пролиферативного заболевания или расстройства, заболевания или расстройства печени, заболевания или расстройства почек, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель.
    18. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, при котором обеспечивают ингибирование каталитической активности с-Ме( киназы, выбранных из заболевания или расстройства, связанного с иммунной системой, воспалительного заболевания или расстройства, пролиферативного заболевания или расстройства, заболевания или расстройства печени, заболевания или расстройства почек, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
    19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанное пролиферативное заболевание или расстройство представляет собой рак.
EA201291098A 2010-05-17 2011-05-13 СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ EA025281B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1377CH2010 2010-05-17
PCT/IB2011/052120 WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-05-13 Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201291098A1 EA201291098A1 (ru) 2013-09-30
EA025281B1 true EA025281B1 (ru) 2016-12-30
EA025281B9 EA025281B9 (ru) 2017-08-31

Family

ID=44315015

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291098A EA025281B9 (ru) 2010-05-17 2011-05-13 СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ
EA201690998A EA201690998A1 (ru) 2010-05-17 2011-05-13 НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690998A EA201690998A1 (ru) 2010-05-17 2011-05-13 НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА И 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО-3H-[1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-b]ПИРИДИНА КАК МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ

Country Status (13)

Country Link
US (5) US8481739B2 (ru)
EP (2) EP3450432A1 (ru)
JP (2) JP5960688B2 (ru)
KR (1) KR101871436B1 (ru)
CN (2) CN103068824B (ru)
AU (2) AU2011254242B2 (ru)
CA (2) CA2798080C (ru)
DK (1) DK2571878T3 (ru)
EA (2) EA025281B9 (ru)
ES (1) ES2715611T3 (ru)
IL (2) IL222977A (ru)
NZ (2) NZ604306A (ru)
WO (1) WO2011145035A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2719699T3 (pl) 2009-12-31 2016-01-29 Hutchison Medipharma Ltd Pewne triazolopirazyny, ich kompozycje i sposoby ich stosowania
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CA3240281A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
US8906910B2 (en) 2011-12-20 2014-12-09 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine derivatives as PI3 kinase
CN107082779A (zh) * 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
KR20220013017A (ko) * 2014-01-06 2022-02-04 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 글루타미나제 저해제
MY187540A (en) 2014-08-01 2021-09-28 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
US9950194B2 (en) 2014-09-09 2018-04-24 Mevion Medical Systems, Inc. Patient positioning system
AU2015369665A1 (en) * 2014-12-23 2017-06-29 Pharmacyclics Llc BTK inhibitor combinations and dosing regimen
SG11201707418WA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
ES2928684T3 (es) * 2015-06-25 2022-11-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente terapéutico para la fibrosis
KR102665765B1 (ko) 2015-07-20 2024-05-10 젠자임 코포레이션 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
US9782370B2 (en) 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
NZ745957A (en) 2016-04-07 2020-07-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
RS61012B1 (sr) 2016-05-03 2020-11-30 Bayer Pharma AG Aromatični derivati sulfonamida
CN110312511B (zh) 2017-02-15 2023-10-27 大鹏药品工业株式会社 医药组合物
WO2018210729A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives as antagonists or negative allosteric modulators of p2x4 receptor
EP3700891A1 (en) 2017-10-29 2020-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic sulfonamide derivatives for the treatment of ischemic stroke
CN110294751B (zh) * 2018-03-21 2020-11-20 湖南化工研究院有限公司 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN108822103A (zh) * 2018-07-28 2018-11-16 刘凤娟 一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用
HUE066335T2 (hu) 2018-10-05 2024-07-28 Annapurna Bio Inc Vegyületek és készítmények APJ receptor aktivitáshoz kapcsolódó állapotok kezelésére
CN111116585B (zh) * 2019-12-31 2021-02-05 北京鑫开元医药科技有限公司 具有c-MET激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
EP4146639A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
EP4267574A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
TW202334139A (zh) 2021-11-09 2023-09-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
CN117402166B (zh) * 2022-07-15 2024-07-09 北京达尔文细胞生物科技有限公司 一种式ⅰ化合物的制备方法及其用于应激诱导细胞的应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1983004254A1 (en) * 1982-05-28 1983-12-08 Sandoz Ag Piperazine derivative compounds, production method thereof and drugs containing them
EP0400974A2 (en) * 1989-05-30 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
WO2005075478A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2006128692A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
WO2007132308A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Triazolopyrazine derivatives useful as anti-cancer agents
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008145839A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren
WO2011018454A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
WO2011020861A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
WO2011079804A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
BE896797A (fr) * 1982-05-28 1983-11-21 Sandoz Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
JPH07505915A (ja) 1992-04-14 1995-06-29 コーネル　リサーチ　ファウンデーション、インコーポレーテッド 樹枝状巨大分子およびその製造法
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
ES2183905T3 (es) 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
CN1228083A (zh) 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
CA2360452C (en) 1999-02-22 2011-07-26 Gerhard Hoefle C-21 modified epothilones
UA75055C2 (ru) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные бензоимидазола, которые применяются как антипролиферативное средство, фармацевтическая композиция на их основании
US7579453B2 (en) 2003-06-19 2009-08-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Dapartment Of Health And Human Services Variants of human taste receptor genes
ATE389651T1 (de) 2003-08-15 2008-04-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005040345A2 (en) 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-met receptor tyrosine kinase
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1773826A4 (en) 2004-07-02 2009-06-03 Exelixis Inc MODULATORS OF C-MET AND THEIR METHOD OF USE
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
JP2008510792A (ja) 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
ATE482213T1 (de) 2004-11-04 2010-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
US7884109B2 (en) * 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
AU2006231646A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
US7470693B2 (en) 2005-04-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Oxalamide derivatives as kinase inhibitors
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
RU2008141761A (ru) 2006-03-22 2010-04-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) ИНГИБИТОРЫ с-МЕТ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
CA2660836A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
AU2007297754B2 (en) 2006-09-18 2012-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of c-MET and uses thereof
ES2393132T3 (es) 2006-10-23 2012-12-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Moduoladores de proteína quinasa de triazolopiridazina
EP2078003B1 (en) 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
WO2008060866A1 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2017-03-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
WO2008078085A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Method
JP2010516680A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 エックスカバリー，インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬化合物
EP2119706A4 (en) 2007-02-23 2011-04-27 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIDINE OR PYRIMIDINE DERIVATIVITY WITH EXCELLENT CELL GROWTH-INHIBITORY EFFECT AND EXCELLENT ANTITUMOR EFFECT ON A CELL STRAIN WITH AN AMPLIFIED HGFR GENE
US8304425B2 (en) 2007-06-22 2012-11-06 Arqule, Inc. Pyrrolidinone, pyrrolidine-2,5-dione, pyrrolidine and thiosuccinimide derivatives, compositions and methods for treatment of cancer
WO2009014012A1 (ja) 2007-07-25 2009-01-29 Kyouwagiken Co., Ltd. ボール回転調節装置、発射装置用アタッチメント、ボール発射装置
EP2217595A1 (en) 2007-10-29 2010-08-18 Schering Corporation Diamido thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
CN101910163A (zh) 2007-10-29 2010-12-08 先灵公司 杂环脲和硫脲衍生物及其用法
US8476278B2 (en) 2007-10-29 2013-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole Derivatives as protein kinase inhibitors
JP5224616B2 (ja) 2007-10-29 2013-07-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環式エーテルまたはチオエーテル誘導体
CA2717509A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
EA019507B1 (ru) * 2008-05-13 2014-04-30 Айрм Ллк Конденсированные азотсодержащие гетероциклы и содержащие их композиции в качестве ингибиторов киназы
WO2009157196A1 (ja) * 2008-06-25 2009-12-30 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2011145035A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN107082779A (zh) * 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1983004254A1 (en) * 1982-05-28 1983-12-08 Sandoz Ag Piperazine derivative compounds, production method thereof and drugs containing them
EP0400974A2 (en) * 1989-05-30 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
WO2005004607A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
WO2005075478A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2006128692A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Ucb Pharma, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system
WO2007132308A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Triazolopyrazine derivatives useful as anti-cancer agents
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008145839A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008145843A1 (fr) * 2007-04-18 2008-12-04 Sanofi-Aventis Dérivés de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2010017870A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische triazolderivate zur behandlung von tumoren
WO2011018454A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
WO2011020861A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
WO2011079804A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOOTH B L ET AL: "Synthesis of 1-substituted 5-aminoimidazole-4-carbaldehydes and 8-amino-1-(2-fluorobenzyl)imidazo[4',5':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., no. 16, 1 January 2001 (2001-01-01), STUTTGART, DE., pages 2393 - 2396, XP002404291, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-2001-18705 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011254242A1 (en) 2012-12-20
CN103068824A (zh) 2013-04-24
EA025281B9 (ru) 2017-08-31
US10590129B2 (en) 2020-03-17
IL239361B (en) 2019-02-28
AU2016200569B2 (en) 2017-07-20
WO2011145035A8 (en) 2012-06-21
EA201690998A1 (ru) 2017-01-30
IL222977A0 (en) 2013-02-03
JP2016164184A (ja) 2016-09-08
IL222977A (en) 2015-06-30
NZ703111A (en) 2016-07-29
AU2016200569A1 (en) 2016-02-18
CA2798080A1 (en) 2011-11-24
US8912331B2 (en) 2014-12-16
KR20130115997A (ko) 2013-10-22
CA3084173A1 (en) 2011-11-24
US8481739B2 (en) 2013-07-09
EA201291098A1 (ru) 2013-09-30
AU2011254242B2 (en) 2015-10-29
US20150133449A1 (en) 2015-05-14
JP2013529207A (ja) 2013-07-18
NZ604306A (en) 2015-02-27
US10087182B2 (en) 2018-10-02
KR101871436B1 (ko) 2018-06-27
EP3450432A1 (en) 2019-03-06
US20130261116A1 (en) 2013-10-03
CA2798080C (en) 2020-08-25
US20110281865A1 (en) 2011-11-17
DK2571878T3 (en) 2019-02-11
EP2571878B1 (en) 2018-10-17
ES2715611T3 (es) 2019-06-05
CN107674073B (zh) 2021-09-10
CN107674073A (zh) 2018-02-09
JP6286472B2 (ja) 2018-02-28
JP5960688B2 (ja) 2016-08-02
US20170240542A1 (en) 2017-08-24
IL239361A0 (en) 2015-07-30
CN103068824B (zh) 2017-09-08
EP2571878A1 (en) 2013-03-27
WO2011145035A1 (en) 2011-11-24
US20190218211A1 (en) 2019-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10590129B2 (en) 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of protein kinases
TWI763641B (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
US11066402B2 (en) 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases
OA17319A (en) Novel 3,5-Disubstituted - 3H - Imidazo [4,5B] Pyridine and 3,5- Disubstituted -3H [1,2,3]Triazolo [4,5-B] Pyridine compounds as modulators of C-Met protein Kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent