EA024773B1

EA024773B1 - Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат

Info

Publication number: EA024773B1
Application number: EA201300668A
Authority: EA
Inventors: Виталий Георгиевич Пшеничников; Дмитрий Георгиевич Мясников; Андрей Николаевич Иванов
Original assignee: Закрытое акционерное общество "Медимэкс" (ЗАО "Медимэкс")
Priority date: 2013-06-24
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2016-10-31
Also published as: EA201300668A1

Abstract

Изобретение относится к стабильной при хранении жидкой фармацевтической композиции, обладающей антигипоксической, стресс-протективной, ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью. Композиция включает 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат, маннитол и воду для инъекций. Композиция может применяться в терапии острых нарушений мозгового кровообращения, острой интоксикации антипсихотическими средствами, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме без дополнительного разведения.

Description

Изобретение относится к стабильной при хранении жидкой фармацевтической композиции для внутривенного и внутримышечного введения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата, обладающего противоишемической, церебропротекторной, нейротропной и липидрегулирующей активностями.

Предпосылки к созданию изобретения

2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - вещество, описанное в патенте РФ № 2377237, является ингибитором свободнорадикальных процессов, оказывает мембранопротекторное, антигипоксическое, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу.

Препарат Этоксидол®, действующим веществом которого является 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина гидроксибутандиоат, обладает антиишемическими свойствами, улучшает кровоток в зоне ишемии, ограничивает зону ишемического повреждения, обнаруживает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (Ьйр://дг18.го8т1П7Йгау.ги/1и81г1т£М2.а8рх?1ЙКед=14400&раде=2&1=дг18У1е№).

Препарат Этоксидол® повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов, к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Этоксидол® улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе.

Механизм действия препарата обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи.

Препарат Этоксидол® в форме раствора для инъекций содержит в своем составе помимо активного вещества 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата (этилметилгидроксипиридина маната) целевые добавки: Ν-ацетил-Ь-глутаминовую кислоту, глицин, 2-диметиламиноэтанол и динатрия эдетат (трилон Б). Препарат показан при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, синдроме вегетативной дистонии, легких когнитивных расстройствах при невротических и неврозоподобных состояниях, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, острой интоксикации антипсихотическими средствами.

Препарат Этоксидол® назначают внутримышечно и внутривенно (струйно или капельно). Дозы подбирают индивидуально.

При острых нарушениях мозгового кровообращения Этоксидол® назначают в первые 2-4 дня внутривенно (капельно) в дозе 200-300 мг, затем внутримышечно по 100 мг 3 раза в день. При дисциркуляторной энцефалопатии Этоксидол® назначают внутривенно струйно или капельно в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки в течение 10-14 дней.

При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0,9% растворе натрия хлорида для достижения необходимого уровня изотоничности раствора. Необходимость дополнительного разведения носится к недостаткам известного препарата Этоксидол®.

Также известна твёрдая дозированная композиция в виде таблетки, содержащая активное вещество этилметилгидроксипиридина малат и целевые добавки (патент РФ № 2377237, 2009 г.). Однако для лечения больных после инфаркта и инсульта зачастую такая лекарственная форма не подходит. Кроме того, наличие сахаров в составе фармацевтической композиции нежелательно и даже опасно для больных сахарным диабетом.

Задачей изобретения является создание стабильной жидкой лекарственной формы этилметилгидроксипиридина малата, не требующей дополнительного разведения при её использовании.

- 1 024773

Описание изобретения

Поставленная задача решается фармацевтической композицией, обладающей антигипоксической стресс-протективной, ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью, которая состоит из 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоата и стабилизатора маннитола при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2-этил-6-метил-3-гидрокси пиридина гидроксибутандиоат 0,05 - 0,5

Маннитол 2-15

Вода для инъекций остальное

Технический результат изобретения заключается в создании стабильного инфузионного раствора, не требующего дополнительных разведений для его использования в терапевтической практике.

Предложенный для введения в состав заявляемого инфузионного раствора маннитол (Ό-маннит) шестиатомный углеводородный спирт, который широко применяется в фармацевтической и пищевой промышленности. В современной медицине маннитол рассматривается в основном как вводимый внутривенно осмотический диуретик - средство, способствующее выведению из организма жидкости. В фармацевтике маннитол часто используется как вспомогательное, неактивное вещество.

В заявляемом составе инфузионного раствора маннитол выполняет функцию стабилизатора молекулы этилметилгидроксипиридина малата, защищая водородные связи и препятствуя ее деструкции. Кроме того, обладая свойствами осмотического диуретика, маннитол в инфузионном растворе может повышать объем циркулирующей крови, усиливая противосудорожное действие этилметилгидроксипиридина малата.

Соотношение этилметилгидроксипиридина малата и маннитола, при котором происходит стабилизация раствора, найдено экспериментальным путем.

Примеры

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В 90 л воды для инъекций, насыщенной азотом, при температуре 25-30°С растворяют при перемешивании 5,0 кг маннитола, перемешивают. В полученный раствор добавляют 0,1 кг этилметилгидроксипиридина малата и перемешивают 30 мин до полного растворения при непрерывном барботировании азотом. В полученном растворе корректируют рН до значения 3,5-5,5 раствором натрия гидроксида или соляной кислоты, затем объем доводят до 100 л водой для инъекций, фильтруют и разливают.

Полученный раствор содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,1; маннитол - 5,0; вода для инъекций - остальное.

Пример 2.

Аналогичным способом получают раствор, который содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,05; маннитол - 2,0; вода для инъекций - остальное.

Пример 3.

Способом, описанным в примере 1, получают раствор, который содержит, мас.%: этилметилгидроксипиридина малат - 0,5; маннитол - 15,0; вода для инъекций - остальное.

Инфузионный раствор по настоящему изобретению сохраняет стабильность в течение 2 лет и полностью готов для применения при острых нарушениях мозгового кровообращения, острой интоксикации антипсихотическими средствами, купировании абстинентного синдрома при алкоголизме и других состояниях, при которых он показан.

В таблице представлены результаты исследования стабильности раствора по настоящему изобретению. Номер партии соответствует номеру примера в описании изобретения. Раствор во всех случаях был упакован во флаконы из оранжевого стекла объемом по 100 мл каждый. Флаконы хранили в защищенном от света месте при температуре 25±2°С.

- 2 юдпз

Результаты исследования стабильности раствора

№ парти и	Описание	Подлинно сть	Прозрач ность	Цветность	Механические включения	рН	Посторонние примеси, %	Осмо ляр ность	Пироген ность	Стериль- ность	Количествен ное опреде ление, мг
	Бесцветная или слегка окрашенная прозрачная жидкость	Спектро фото метрия; ТСХ	Препарат должен быть прозрачным	Окраска препарата должна быть не интенсивнее эталона ВУ_б	В соответствии с требованиями РД 501-98	От 3.5 до 5.5	ТСХ, любая примесь - не более 0,5 %, Суммарно - не более 1,0 %	От 222 до 350 мОсм/л	Препарат должен быть апироген ным	Препарат должен быть стериль ным	Содержание этоксидола в 1 мл должно быть от 0,9 до 1,1
На момент закладки на хранение
1	Бесцветная прозрачная жидкость	Подтверж дается	Прозрач ный	Выдерживает	Выдерживает	4,15	Одна <0,5; £<0,5	306	Апироген ный	Стериль- ный	1,02
2	То же	То же	То же	То же	То же	4,05	Одна <0,5; £<0,5	312	-	То же	0,99
3		·«·				5,1	Одна <0,5; £<0,5	297	-	ч<-	1,06
Через 6 месяцев хранения
]	Бесцветная прозрачная жидкость		Прозрач ный	Выдерживает	Выдерживает	4,1	Одна <0,5; £<0,5				1,00
2	То же		То же	Тоже	То же	4,0	Одна <0,5; £<0,5	-	-	-	0,98
3			-«-	-«-	-«-	5,1	Одна <0,5; £<0,5	-	-	•	1,05
Через 1 год хранения
1	Бесцветная прозрачная жидкость		Прозрач ный	Выдерживает	Выдерживает	4,1	Одна<0,5; £<0,5				1,01
2	То же		Тоже	Тоже	То же	4,0	Одна < 0,5; £<0,5	-	-	-	0,98
3	-к-		-к-	-«-		5,2	Одна <0,5; £<0,5			-	1,05
Через 1,5 года хранения
1	Бесцветная прозрачная жидкость		Прозрач ный	Выдерживает	Выдерживает	4,05	две < 0,5 каждая; £<1,0				1,00
2	Слегка окрашенная прозрачная жидкость		Тоже	Тоже	То же	3,95	две < 0,5 каждая; £<1,0				0,96
3	То же	-	-«-		-«-	5,2	две < 0,5 каждая; £< 1,0				1,04
Через 2 года х	ранения
1	Слегка окрашенная прозрачная жидкость	Подтверж дается	Прозрач- ный	Выдерживает	Выдерживает	4,0	две < 0,5 каждая; £<1,0	298	Апироген- ный	Стериль- ный	0,98
2	То же	То же	Тоже	Тоже	То же	3,9	две < 0,5 каждая; £<1,0	308	Тоже	То же	0,94
3	-«-					5,3	две < 0,5 каждая; £<1,0	294			1,02
Через 2 года и 3 месяца хранения
1	Слегка окрашенная прозрачная жидкость		Прозрач- ный	Выдерживает	Выдерживает	4,0	две < 0,5 каждая; £<1,0				0,96
2	То же	-	То же	Тоже	Тоже	3,9	две < 0,5 каждая; £<1,0	-	*		0,94
3		-	-«-		-«-	5,3	две < 0,5 каждая; £<1,0	•			0,98

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Жидкая фармацевтическая композиция, обладающая антигипоксической стресс-протективной, ноотропной, противосудорожной и анксиолитической активностью, состоит из 2-этил-6-метил-3гидроксипиридина гидроксибутандиоата и стабилизатора маннитола при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - 0,05-0,5; маннитол - 2-15; вода для инъекций - остальное.

2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - 0,1; маннитол - 5; вода для инъекций - остальное.