EA023139B1

EA023139B1 - Таблетка длительного высвобождения, содержащая тримебутин

Info

Publication number: EA023139B1
Application number: EA201390014A
Authority: EA
Inventors: Джин Аух; Чан-Хван Ким; Чан-Кюн Хан; Хен-Гун Джон; Ян-Джоон Ким; Джон-Гиал Ким; Джун-Ки Парк
Original assignee: Ахн-Гоок Фарма Ко., Лтд.
Priority date: 2010-07-16
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2016-04-29
Also published as: KR101220829B1; EA201390014A1; KR20120008262A; WO2012008675A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, и, в частности к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин и имеющей двухслойную структуру, включающую прилегающие верхний и нижний слои, где каждый слой, и верхний и нижний, содержит активный ингредиент и полиэтиленоксид, который является гидрофильным агентом. Для таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, не характерны такие недостатки, как деградация прочности при производстве таблеток или ограничения таблетирования, указанная таблетка также имеет хорошую картину растворения.

Description

Настоящее изобретение относится к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, в частности, к таблетке с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин и имеющей двухслойную структуру, включающую прилегающие верхний и нижний слои, где каждый слой, верхний и нижний, содержит активный ингредиент и полиэтиленоксид, который является гидрофильным агентом. Для таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, не характерны такие недостатки, как деградация прочности при производстве таблеток или ограничения таблетирования, указанная таблетка также имеет хороший профиль растворения.

Предшествующий уровень техники

Тримебутин, то есть 2-диметиламино-2-фенилбутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, и его малеат является хорошо известным лекарственным средством, которое действует на периферические энкефалинэргические рецепторы, участвующие в пищеварении.

Тримебутин применяется сам по себе или в форме соли с малеиновой кислотой для лечения пищеварительной дисфункции, такой как боль в животе, диспепсия, тошнота или рвота, синдром раздраженного кишечника, или для лечения неинфекционных желудочно-кишечных расстройств, таких как запор или понос; и производится и продается в виде таблеток, инъекций, в форме суппозиториев и суспензии для перорального применения.

Что касается методов, известных до сих пор для таблеток тримебутина с замедленным высвобождением, то, например, корейский патент № 0539642 (дата регистрации 22 декабря 2005) описывает препарат, содержащий 30-60 мас.% тримебутина малеата, соответствующий носитель для изготовленного ядра, носитель, содержащий ядро, усиливающий высвобождение активных ингредиентов; а также таблетки тримебутина малеата для перорального введения, содержащие временное водорастворимое покрытие, достаточно эффективное для предотвращения распада ядра и раннего высвобождения активных ингредиентов.

Кроме того, корейский патент № 0483716 (дата регистрации 8 апреля 2005) описывает таблетку замедленного высвобождения тримебутина или тримебутина малеата, содержащую 30-60 мас.% тримебутина или тримебутина малеата, 20-40 мас.% лактозы, 0,1-10 мас.% кальция гидрофосфат, 0,1-10 мас.% повидона К-30, модификатор скольжения, разбавитель и 5-25 мас.% агента замедленного высвобождения Еибгадй КЬ-РО.

Однако вышеупомянутые традиционные таблетки с замедленным высвобождением были слишком большими для приема внутрь для пациентов, поскольку одна таблетка весила более 700 мг из-за чрезмерного применения агента замедленного высвобождения.

Кроме того, ограничения таблетирования, такие как прилипание или деградации прочности часто возникают в процессе таблетирования; низкая прочность таблеток с замедленным высвобождением вызывают проблему избыточного высвобождения активных ингредиентов.

Краткое описание изобретения Техническая проблема

Целью настоящего изобретения, таким образом, является предложение таблетки с замедленным высвобождением, содержащей тримебутин, с простым и в целом легким производственным процессом, с такой же биодоступностью, как у обычных таблеток, с более стабильным профилем высвобождения путем решения таких проблем традиционной технологии таблеток с замедленным высвобождением, содержащих тримебутин или его соли, как деградация прочности и ограничения таблетирования.

Более конкретно, настоящее изобретение рассматривает и решает следующие проблемы.

Во-первых, настоящее изобретение разработано таким образом, чтобы масса одной таблетки не превышала 500 мг, чтобы повысить удобство приема внутрь для пациентов.

Во-вторых, для получения более нового и безопасного эффекта задержки высвобождения будет применен полиэтиленоксид, который является гидрофильной основой замедленного высвобождения.

В-третьих, таблетка с замедленным высвобождением предназначена для исполнения в виде двухслойной структуры, состоящей из верхнего и нижнего слоев, которые могут контролировать скорость высвобождения более безопасно и безупречно.

В-четвертых, изобретение направлено на решение проблем, которые возникают в процессе таблетирования, таких как прилипание или деградация прочности. В-пятых, настоящее изобретение предназначено для получения таблеток с замедленным высвобождением с биодоступностью по крайней мере такой же или лучшей, чем у существующих коммерчески доступных препаратов, в тоже время с сохранением постоянной скорости высвобождения активного ингредиента (кинетика нулевого порядка).

Техническое решение

В целях решения вышеупомянутых проблем, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению характеризуется тем, что состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия, где указанная таблетка содержит 300 мг тримебутина малеата в качестве активного ингредиента; масса одной таблетки составляет 480-500 мг; упомянутый верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. (массовых частей) тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида и 6-20 мас.ч. гипромеллозы, и нижний слой содержит 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. оксида полиэтилена и 10-35 мас.ч. гипромеллозы. Кроме того, таблетка с за- 1 023139 медленным высвобождением по настоящему изобретению отличается тем, что содержит верхний слой, состоящий из 105 мг тримебутина малеата, 6,25-18,25 мг гипромеллозы, 15-27 мг полиэтиленоксида, 22,75 мг фумаровой кислоты, 1,75 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7 мг стеарата магния и 1 мг красителя; нижний слой, состоящий из 195 мг тримебутина малеата, 11,75-33,75 мг гипромеллозы, 28-50 мг полиэтиленоксида, 42,25 мг фумаровой кислоты, 3,25 мг гидроксипропилцеллюлозы и 13 мг стеарата магния, и слой пленочного покрытия покрывающего указанные верхний и нижний слои вместе.

Полезные эффекты

Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению демонстрирует те же фармакологические эффекты при приеме всего лишь два раза в день, как существующие коммерчески доступные таблетки, которые следует принимать три или больше раз в день и показывает лучшее добровольное соблюдение пациентом режима лекарственной терапии благодаря снижению массы одной таблетки до менее чем 500 мг.

Кроме того, облегчается общий производственный процесс, и особенно массовое производство в связи с устранением проблем традиционного процесса производства таблеток, содержащих тримебутин, таких как деградация прочности или ограничения таблетирования.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 представляет собой вид таблетки с замедленным высвобождением по настоящему изобретению в перспективе;

фиг. 2 представляет собой график, показывающий профиль элюции таблетки с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению в дистиллированной воде.

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение может быть детализировано следующим образом:

Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, по настоящему изобретению содержит 300 мг тримебутина малеата в одной таблетке в качестве активного ингредиента, весит всего 480-500 мг и состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия.

Кроме того, верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида, и 6-20 мас.ч. гипромеллозы, и упомянутый нижний слой состоит из 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. полиэтиленоксида и 10-35 мас.ч. гипромеллозы.

В настоящем изобретении гипромеллоза является сокращением от гидроксипропилметилцеллюлозы.

Вышеупомянутый слой пленочного покрытия является таким же, как традиционный слой покрытия и состоит из гипромеллозы и полиэтиленгликоля.

Желательно, чтобы масса упомянутого слоя пленочного покрытия при применении составляла 2-3% от массы верхнего и нижнего слоев.

В настоящем изобретении полиэтиленоксид, который применяется в качестве основания замедленного высвобождения, является гидрофильным веществом и играет большую роль в миниатюризации размеров таблеток, поскольку он может значительно улучшить вязкость в меньших количествах по сравнению с общеизвестными основами замедленного высвобождения. Кроме того, он обладает характерным отличительным свойством снижать ограничения таблетирования, такие как прилипание и повышать прочность таблеток. Упомянутый полиэтиленоксид включает РОЬУОХ (торговое название) фирмы Со1огсоп в качестве примера, и имеет различную вязкость в зависимости от молекулярной массы, где молекулярная масса 300000-7000000 является предпочтительной в настоящем изобретении.

Полиэтиленоксид с молекулярной массой 7000000 или более затруднил бы достижение требуемого в настоящем изобретении профиля растворения, в то время как полиэтиленоксид с молекулярной массой 300000 или меньше потребовал бы большего количества полиэтиленоксида для получения требуемой вязкости, что приведет к увеличению размера и, следовательно, к дискомфорту приема внутрь у пациентов, как в случае применения традиционных таблеток тримебутина с замедленным высвобождением. В настоящем изобретении для таблетирования используется многослойный таблеточный пресс для формирования двухслойной структуру, состоящую из верхнего и нижнего слоев. В это время желательно, чтобы красители добавлялись по меньшей мере в один из слоев, верхний или нижний, чтобы невооруженным глазом легко различать верхний и нижний слои, как показано на фиг. 1.

Как описано выше, таблетка с замедленным высвобождением по настоящему изобретению формуется в двухслойную структуру, состоящую из верхнего и нижнего слоев, так, чтобы можно было более эффективно и безопасно управлять высвобождением лекарства по сравнению с обычной однослойной структурой.

Кроме того, верхний и нижний слои разных цветов порадуют врачей, фармацевтов и пациентов в эстетическом смысле. Примеры настоящего изобретения следуют ниже.

- 2 023139

Пример 1.

Таблица 1

Слой	Ингредиент	Вес (мг)	Относительное количесгво(%)
Верхний слой	тримебутина малеат	105,0	21,60
гипромеллоэа	18,25	3,76
полиэтиленоксид	15,0	3,09
фумаровая кислота	22,75	4,68
гидроксипропилцеллюлоза	1,75	0,36
стеарат магния	7,0	1,44
красители	1,0	0,21
Нижний слой	тримебутина малеат	195,0	40,12
гипромеллоэа	33,75	6,94
полиэтиленоксид	28,0	5,76
фумаровая кислота	42,25	8,69
гидроксипропилцеллюлоза	3,25	0,67
стеарат магния	13,0	2,67
Всего	486 мг	100%

1) Получение композиции верхнего слоя: тримебутина малеат, гипромеллозу и фумаровую кислоту смешивают друг с другом в соответствии с указанным выше в табл. 1 составом верхнего слоя, потом добавляют связывающее вещество, приготовленное путем растворения гидроксипропилцеллюлозы и красителей, затем следует процесс грануляции и сушка. В дальнейшем, после процесса сферонизации полиэтиленоксид перемешивают; добавляют стеарат магния и опять перемешивают, получая композицию верхнего слоя.

2) Получение композиции нижнего слоя: тримебутина малеат, гипромеллозу и фумаровую кислоту смешивают друг с другом в соответствии с указанным выше в табл. 1 составом нижнего слоя, потом добавляют связывающее вещество, приготовленное путем растворения гидроксипропилцеллюлозы, затем следует процесс грануляции и сушка. В дальнейшем, после процесса сферонизации полиэтиленоксид перемешивают; добавляют стеарат магния и опять перемешивают, получая композицию нижнего слоя.

3) Прессование и покрытие: для формирования верхнего и нижнего слоев вышеупомянутые композиции верхнего слоя и нижнего слоя были спрессованы многослойным таблеточным прессом, сформированные слои были покрыты обычным способом гипромеллозой и полиэтиленгликолем с образованием слоя пленочного покрытия, и с получением таблетки с замедленным высвобождением, с массой одной таблетки 500 мг.

Пример 2.

Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин производится таким же образом, как в примере 1, но, имеет соотношение компонентов композиции верхнего и нижнего слоев, как указано в табл. 2.

Таблица 2

Слой	Ингредиент	Вес (мг)	Относительное количество(%)
Верхний слой	тримебутина малеат	105,0	21,60
гипромеллоэа	12,25	2,52
полиэтиленоксид	21,0	4,32
фумаровая кислота	22,75	4,68
гидроксипропилцеллюлоза	1,75	0,36
стеарат магния	7,0	1,44
красители	1,0	0,21
Нижний спой	тримебутина малеат	195,0	40,12
гипромеллоэа	22,75	4,68
полиэтиленоксид	39,0	8,02
фумаровая кислота	42,25	8,69
гидроксипропилцеллюлоза	3,25	0,67
стеарат магния	13,0	2,67
Всего	486 мг	100%

- 3 023139

Пример 3.

Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин производится таким же образом, как в примере 1, но имеет соотношение компонентов композиции верхнего и нижнего слоев, как указано в табл. 3.

Таблица 3

Слой	Ингредиент	Вес (мг)	Относительное количество(%)
Верхний слой	тримебутина малеат	105,0	21,60
гипромеллоза	6,25	1,29
полизгиленоксид	27,0	5,56
фумаровая кислота	22,75	4,68
гидроксипропилцеплюлоза	1,75	0,36
стеарат магния	7,0	1,44
красители	1,0	0,21
Нижний слой	тримебутина малеат	195,0	40,12
гипромеллоза	11,75	2,42
полизгиленоксид	50,0	10,29
фумаровая кислота	42,25	8,69
гидроксипропилцеплюлоза	3,25	0,67
стеарат магния	13,0	2,67
Всего	486 мг	100%

Тест на растворение

Тесты на растворение таблетки с замедленным высвобождением, полученной в соответствии с примерами 1-3, проводились в дистиллированной воде с использованием лопастной мешалки со скоростью 50 об/мин, результаты представлены на графике на фиг. 2.

Как показано на фиг. 2, таблетка с замедленным высвобождением, содержащая малеиновую кислоту по настоящему изобретению, демонстрирует идеальную картину высвобождения с сохранением постоянной скорости высвобождения активного ингредиента в течение 8 ч после теста на растворение (кинетика нулевого порядка).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, которая состоит из прилегающих верхнего и нижнего слоев и покрывающего их слоя пленочного покрытия, где таблетка содержит в качестве активного ингредиента 300 мг тримебутина малеата в расчете на одну таблетку и весит 480-500 мг, где верхний слой состоит из 100-110 мас.ч. (массовых частей) тримебутина малеата, 12-30 мас.ч. полиэтиленоксида и 6-20 мас.ч. гипромеллозы, где нижний слой содержит 190-200 мас.ч. тримебутина малеата, 25-55 мас.ч. полиэтиленоксида и 10-35 мас.ч. гипромеллозы, где молекулярная масса полиэтиленоксида составляет от 300000 до 7000000.
2. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин по п.1, где по меньшей мере один из указанных верхнего и нижнего слоев содержит красители.
3. Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая тримебутин, состоящая из верхнего слоя, включающего 105 мг тримебутина малеата, 6,25-18,25 мг гипромеллозы, 15-27 мг полиэтиленоксида, 22,75 мг фумаровой кислоты, 1,75 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7 мг стеарата магния и 1 мг красителя, нижнего слоя, включающего 195 мг тримебутина малеата, 11,75-33,75 мг гипромеллозы, 28-50 мг полиэтиленоксида, 42,25 мг фумаровой кислоты, 3,25 мг гидроксипропилцеллюлозы и 13 мг стеарата магния, при этом молекулярная масса указанного полиэтиленоксида составляет от 300000 до 7000000, и слоя пленочного покрытия, покрывающего верхний и нижний слои вместе.