EA021371B1 - Интравагинальные устройства с жёсткой подложкой, способы их получения и применения - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к интравагинальным устройствам с жесткой подложкой, способам получения и применениям указанных устройств. Устройства содержат: (а) жесткую подложку, имеющую твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, (b) матрицу и (с) активный агент, диспергированный в матрице, при этом матрица и подложка расположены в непосредственной близости, а устройство имеет кольцеобразную форму.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к интравагинальным устройствам с жесткой подложкой, способам получения и применениям указанных устройств. Устройства содержат: (а) жесткую подложку, имеющую твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, (Ь) матрицу и (с) активный агент, диспергированный в матрице, при этом матрица и подложка расположены в непосредственной близости, а устройство имеет кольцеобразную форму.

021371 Β1

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к интравагинальным устройствам с жесткой подложкой, способам их получения и применения. Интравагинальные устройства содержат (а) жесткую подложку, имеющую твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, (Ь) матрицу и (с) активный агент, диспергированный в матрице, при этом подложка и матрица расположены в непосредственной близости, а устройство имеет кольцеобразную форму.

Уровень техники

Интравагинальная доставка применялась ранее в качестве способа введения активного агента. В некоторых случаях интравагинальная доставка обеспечивает хорошее всасывание активных агентов в отсутствие эффекта первого прохождения в печени. В результате интравагинальная доставка считается эффективным способом введения многих типов активных агентов. Активные агенты, вводимые интравагинально, могут непосредственно диффундировать через ткани влагалища с обеспечением местного действия или системного действия и лечения, тем самым, множества состояний как внутри вагинального и/или урогенитального тракта, так и за его пределами, таких как гормональные дисфункции, воспаление, инфекция, боль и недержание.

В данной области техники существует несколько способов интравагинальной доставки лекарственных средств, таких как, например, применение интравагинальных колец, внутриматочных устройств и интравагинальных пессариев (см., например, патенты США №№ 4823814; 4607630; 4553972; 4286587 и 4249531). Среди указанных способов интравагинальные кольца обеспечивают универсальный удобный способ доставки активных агентов, которые легко можно вводить и удалять.

В данной области техники существует потребность в усовершенствованных интравагинальных устройствах, способных обеспечивать доставку активных агентов в вагинальный и/или урогенитальный тракт, причем указанные устройства должны обладать улучшенной физической целостностью, безопасностью и удобством.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к интравагинальному устройству, содержащему жесткую подложку и матрицу. Настоящее изобретение также относится к интравагинальному устройству для доставки субъекту активного агента, причем указанное интравагинальное устройство может дополнительно содержать активный агент, диспергированный в матрице. Согласно некоторым из вариантов реализации, настоящее изобретение относится к интравагинальному устройству, содержащему (а) жесткую подложку, имеющую твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1МПа, (Ь) матрицу и (с) активный агент, диспергированный в указанной матрице, при этом подложка и матрица расположены в непосредственной близости, и при этом указанное устройство имеет кольцеобразную форму.

Настоящее изобретение относится к способу получения интравагинального устройства, имеющего жесткую подложку и матрицу, при этом указанный способ включает (ί) размещение подложки в литейной форме, причем указанная подложка имеет твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, и (ίί) добавление в указанную форму матрицы, причем в указанной матрице диспергирован активный агент, при этом матрица и подложка расположены в непосредственной близости, и при этом указанное устройство имеет кольцеобразную форму. Настоящее изобретение также относится к устройству, полученному согласно указанному способу.

Настоящее изобретение относится к способу контрацепции, причем указанный способ включает введение субъекту женского пола интравагинального устройства согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к способу гормонозаместительной терапии, причем указанный способ включает введение субъекту женского пола интравагинального устройства согласно настоящему изобретению.

Согласно некоторым из вариантов реализации указанная подложка имеет твердость по Шору А примерно от 20 примерно до 80. Согласно некоторым из вариантов реализации указанная подложка имеет прочность на разрыв примерно от 1 МПа примерно до 100 МПа. Согласно некоторым из вариантов реализации указанная подложка имеет твердость по Шору А примерно от 20 до 80 и прочность на разрыв примерно от 1 до 100 МПа.

Согласно некоторым из вариантов реализации указанная подложка содержит металл, сплав, пластмассу, композиты указанных материалов или комбинации указанных материалов. Согласно некоторым из вариантов реализации пластмасса включает термопластическую пластмассу или термореактивную пластмассу. Согласно некоторым из вариантов реализации пластмасса включает полиалкилен, полистирол, полисилоксан, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинации. Согласно некоторым из вариантов реализации полиалкилен представляет собой полиэтилен высокой плотности, полипропилен высокой плотности, полибутилен высокой плотности или их комбинации. Согласно некоторым из вариантов реализации полиалкилен представляет собой полиэтилен высокой плотности.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица содержит полисилоксан, полиалкилен, полистирол, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, ней- 1 021371 лон, дакрон, тефлон или их комбинации. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица представляет собой полисилоксан, сополимер этилена с винилацетатом или комбинации указанных полимеров.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 50% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 95% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации устройство содержит более одной матрицы.

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент представляет собой стероидный гормон, антихолинергический агент, анестетик, их комбинации или их производные. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент представляет собой прогестерон, эстроген, оксибутинин, лидокаин, даназол, этоногестрел, этинилэстрадиол или их комбинации.

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент высвобождается из устройства со средней скоростью примерно от 0,01 примерно до 10 мг за 24 ч ίη 8Йи. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент высвобождается из устройства со средней скоростью примерно от 1 примерно до 100 мг за 24 ч ίη δίΐιι. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент в матрице является перенасыщенным при 25°С.

Согласно некоторым из вариантов реализации указанное устройство представляет собой вагинальное кольцо. Согласно некоторым из вариантов реализации указанное устройство имеет внешний диаметр примерно от 40 примерно до 70 мм. Согласно некоторым из вариантов реализации указанное устройство имеет внутренний диаметр примерно от 10 примерно до 60 мм. Согласно некоторым из вариантов реализации указанное устройство имеет диаметр поперечного сечения примерно от 1 примерно до 8 мм. Согласно некоторым из вариантов реализации подложка имеет диаметр поперечного сечения примерно от 0,5 примерно до 4 мм. Согласно некоторым из вариантов реализации указанное устройство имеет площадь поверхности примерно от 800 примерно до 2000 мм². Согласно некоторым из вариантов реализации, указанное устройство дополнительно содержит внешнюю оболочку.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны вид сверху и поперечное сечение вагинального кольца с кремнийорганической полимерной матрицей (а), где (Ь) представляет внешний диаметр, а (с) представляет диаметр поперечного сечения.

На фиг. 2 показаны вид сверху и поперечное сечение вагинального кольца с жесткой подложкой, где (Ь) представляет кремнийорганическую полимерную матрицу, а (с) представляет жесткую подложку из медицинского ПЭВП.

На фиг. 3 показаны вид сверху и поперечное сечение вагинального кольца с жесткой подложкой и двумя матрицами, где (А) представляет жесткую подложку из медицинского ПЭВП, (В) представляет первую полимерную матрицу, а (С) представляет вторую полимерную матрицу, охватывающую первую матрицу.

На фиг. 4 показан вид сверху вагинального кольца с жесткой подложкой и двумя матрицами, охватывающими отдельные участки кольца, где (А) представляет жесткую подложку из медицинского ПЭВП, (В) представляет первую полимерную матрицу, охватывающую часть подложки, а (С) представляет вторую полимерную матрицу, охватывающую другую часть подложки.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к интравагинальным устройствам с жесткой подложкой, способам их получения и их применениям.

В настоящем описании, если не указано иное, все выражения, характеризующие процентное содержание, соотношения и тому подобное приведены по массе. В настоящем описании термин по массе синонимичен термину по весу и указывает на то, что соотношение или процентное содержание, приведенное в настоящем описании, приведено по весу, а не по объему, толщине или какому-либо другому показателю.

В настоящем описании термин примерно в сочетании с процентным содержанием или другим численным количеством обозначает плюс или минус 10% от указанного процентного содержания или численного количества. Например, термин примерно 80% будет включать 80% плюс или минус 8%.

Интравагинальные устройства

Настоящее изобретение относится к интравагинальному устройству с жесткой подложкой и матрицей. Настоящее изобретение также относится к интравагинальному устройству для доставки субъекту активного агента, причем указанное интравагинальное устройство может дополнительно содержать активный агент, диспергированный в матрице. Далее, настоящее изобретение относится к интравагинальному устройству, содержащему (а) жесткую подложку с твердостью по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, (Ь) матрицу и (с) активный агент, диспергированный в матрице, при этом подложка и матрица расположены в непосредственной близости, и при этом указанное устройство имеет кольцеобразную форму.

В настоящем описании интравагинальное устройство относится к объекту, предназначенному для введения или нанесения активного агента в вагинальном и/или урогенитальном тракте субъекта, вклю- 2 021371 чая, например, влагалище, шейку матки или матку у субъекта женского пола.

Согласно некоторым из вариантов реализации, указанное устройство имеет кольцеобразную форму. В настоящем описании кольцеобразный относится к имеющему форму кольца, относящемуся к кольцу или образующему кольцо. Кольцеобразные формы, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают кольцо, овал, эллипс, тороид и тому подобное. Согласно некоторым из вариантов реализации, интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению представляет собой вагинальное кольцо.

В настоящем описании расположен в непосредственной близости относится к расположению в тесной близости и может подразумевать или не подразумевать прямой контакт между материалами. Согласно некоторым из вариантов реализации, подложка и матрица соприкасаются. Согласно некоторым из вариантов реализации между подложкой и матрицей находится промежуточный материал, например, пленка, слой, барьер, оболочка и т.д.

В настоящем описании жесткая подложка относится к части устройства, придающей интравагинальному устройству физическую целостность. Согласно некоторым из вариантов реализации подложка устойчива к сжатию и деформации. Согласно некоторым из вариантов реализации жесткий можно определить с точки зрения твердости и прочности на разрыв материала, из которого состоит подложка.

Интравагинальное устройство содержит жесткую подложку, имеющую определенную твердость. В настоящем описании твердость относится к мере устойчивости материала к сжатию, вдавливанию, царапанию и деформации, которая хорошо коррелирует с механической прочностью, жесткостью и устойчивости к истиранию. Например, известным предпочтительным способом определения твердости эластомеров и пластмасс является определение твердости по Шору. Величину твердости по Шору пластического материала можно измерить при помощи прибора, известного как дюрометр, и, соответственно, она также известна как твердость по дюрометру. Величину твердости можно определить по проникновению подошвы наконечника дюрометра в образец. Если наконечник полностью проникает в образец, получают значение 0, а если не наблюдается проникновения, получают значение 100. Дюрометры могут измерять твердость различными путями, в зависимости от применяемых упругой силы и геометрии наконечника. Можно использовать несколько шкал твердости по Шору, например шкалу Шора А и шкалу Шора Ό. Твердость по Шору А относится к относительной твердости эластичных материалов, таких как резина или пластмассы, и может быть определена при помощи различных способов и оборудования, известных в данной области техники. Согласно некоторым из вариантов реализации, применяют дюрометр со шкалой Шора А. Согласно некоторым из вариантов реализации, твердость по Шору А можно определить в соответствии со стандартным методом испытания, приведенным в ΑδΤΜ Ό-2240-91, при помощи дюрометра Шора Тип А с максимальным индикатором (поставляемого 81югс 1и51гитеи1 апб МапиГасШгшд Сотрапу, 1пс., Ргеерой, ΝΥ).

Жесткая подложка интравагинального устройства согласно настоящему изобретению может иметь различные величины твердости по Шору А. Согласно некоторым из вариантов реализации жесткая подложка имеет твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20, или примерно от 20 примерно до 200, или примерно от 30 примерно до 150, или примерно от 40 примерно до 100, или примерно от 50 примерно до 80, или примерно от 20 примерно до 60, или примерно от 60 примерно до 120, или примерно от 70 примерно до 120, или примерно от 80 примерно до 120.

Согласно некоторым из вариантов реализации жесткая подложка имеет различные прочности на разрыв. В настоящем описании прочность на разрыв относится к отношению количества аксиально приложенной силы, необходимой для разрушения или разрыва материала, к площади поперечного сечения материала. В настоящем описании термин разрушающая сила представляет собой максимальную силу, которую образец может выдержать перед разрушением. Следовательно, прочность на разрыв представляет воздействие на материал в момент разрушения и может быть вычислена путем деления разрушающей силы на площадь поперечного сечения. Прочность на разрыв измеряют в единицах силы на единицу площади, например, ньютон на квадратный метр (Н/м²) или в паскалях (Па). Величины прочности на разрыв можно определить при помощи способов и оборудования, известных в данной области техники. Например, прочность на разрыв можно определить в соответствии со стандартным методом, приведенным в ΑδΤΜ Ό638-98, при помощи, например, машины для испытаний на разрыв (поставляемой Ипйеб Тезбпд δуδΐетδ, 1пс., НипЦпдЮп ВеасЬ, СА).

Согласно настоящему изобретению можно применять интравагинальное устройство с жесткой подложкой, имеющей различные величины прочности на разрыв. Согласно некоторым из вариантов реализации, жесткая подложка имеет прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, или примерно от 1 примерно до 200 МПа, или примерно от 5 примерно до 150 МПа, или примерно от 10 примерно до 100 МПа, или примерно от 20 примерно до 75 МПа, или примерно от 25 МПа примерно до 50 МПа, или примерно от 1 примерно до 25 МПа, или примерно от 15 примерно до 100 МПа, или примерно от 35 примерно до 100 МПа, или примерно от 50 примерно до 100 МПа.

Согласно некоторым из вариантов реализации, интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению имеет подложку с твердостью по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочностью на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 20 примерно до

- 3 021371

200 и прочностью на разрыв примерно от 1 примерно до 200 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 20 примерно до 100 и прочностью на разрыв примерно от 1 примерно до 150 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 20 примерно до 80 и прочностью на разрыв примерно от 1 МПа примерно до 100 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 60 примерно до 120 и прочностью на разрыв примерно от 15 примерно до 100 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 70 примерно до 120 и прочностью на разрыв примерно от 35 примерно до 100 МПа, или с твердостью по Шору А примерно от 80 примерно до 120 и прочностью на разрыв примерно от 50 примерно до 100 МПа.

Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению может быть гибким. В настоящем описании гибкий относится к способности твердого или полутвердого материала изгибаться или выдерживать напряжение и деформацию без повреждения или разрушения. Например, устройство согласно настоящему изобретению можно деформировать или изгибать, как, например, путем сдавливания пальцами (например, применяя надавливание на противоположные наружные стороны устройства при помощи пальцев), и после снятия давления оно возвращается к своей первоначальной форме. Гибкие свойства интравагинального устройства согласно настоящему изобретению подходят для увеличения удобства пользователя, а также для облегчения введения устройства в вагинальный тракт и/или удаления устройства из вагинального тракта.

Интравагинальные устройства с жесткой подложкой имеют повышенную физическую целостность по сравнению с интравагинальными устройствами без жесткой подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации повышенная физическая целостность может в результате обеспечивать более безопасный профиль при введении активного агента благодаря уменьшению случаев разрушений, расслоений, разрывов и утечек активного агента из интравагинального устройства. Согласно некоторым из вариантов реализации повышенная физическая целостность может обеспечивать в результате более равномерный профиль высвобождения при введении активного агента.

Материалы, применяемые в интравагинальном устройстве согласно настоящему изобретению, подходят для введения в вагинальный тракт, т.е. они нетоксичны, и, кроме того, не должны поглощаться субъектом. Согласно некоторым из вариантов реализации указанные материалы совместимы с активным агентом. Согласно некоторым из вариантов реализации указанным материалам можно придать форму, подходящую для интравагинального введения.

Согласно некоторым из вариантов реализации подложка согласно настоящему изобретению может быть получена из любого материала, повышающего физическую целостность интравагинального устройства. Согласно некоторым из вариантов реализации подложка содержит любой материал, добавляющий интравагинальному устройству жесткости. Согласно некоторым из вариантов реализации например, подложка может представлять собой металл, сплав, пластмассу, композиты указанных материалов или комбинации указанных материалов. Для специалиста в данной области техники очевидно, что на жесткость материала могут влиять различные факторы, например, размер материала, форма материала, количество материала, толщина материала и т.д.

В настоящем описании сплав относится к веществу, состоящему из двух или нескольких металлов, или из металла и неметалла. Подходящие металлы и сплавы включают, без ограничения, в чистом виде или в составе сплавов, титан, молибден, хром, кобальт, вольфрам, алюминий, ниобий, марганец, железо или ванадий, комбинации указанных металлов, или оксиды указанных металлов. Согласно некоторым из вариантов реализации, сплав представляет собой сплав титана, сплав кобальта или стальной нержавеющий сплав.

В настоящем описании пластмасса относится к любому из многочисленных органических синтетических или переработанных термопластических или термореактивных полимеров. Подходящие пластмассы включают, без ограничения, полигидроксикислоты, поли(молочную кислоту) (ПМК), поли(гликолевую кислоту) (ПГК), сополимер лактида и гликолида (ПМГК), сополимер Ό,Ε-лактида и екапролактона и полиуретановые полимеры.

Согласно некоторым из вариантов реализации пластмасса в жесткой подложке может представлять собой термопластическую или термореактивную пластмассу. В настоящем описании термопластический полимер представляет собой полимер, способный размягчаться при нагревании и отверждаться при охлаждении в диапазоне температур, характеристическом для указанного полимера. В размягченном состоянии термопластическому полимеру можно придавать форму при помощи пластической деформации, литья или экструзии. Подходящие термопластические полимерные материалы включают, без ограничения, термопластическую олефиновую смесь, сшитый полимер, сополимер, блок-сополимер и комбинации указанных материалов. Согласно некоторым из вариантов реализации термопластические полимеры, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, нейлон, полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат (ПВА), поливинилхлорид (ПВХ), полистирол, тефлон, акриловую смолу, сополимеры этилена с винилацетатом и сополимеры стирола с бутадиенстиролом.

В жесткой подложке согласно настоящему изобретению можно применять термопластические эластомерные полимеры. В настоящем описании термопластические эластомерные полимеры представляют собой любые материалы, обладающие эластичностью и упругостью при комнатной температуре, не нуждающиеся в вулканизации для проявления резиноподобной эластичности. Подходящие термопласти- 4 021371 ческие эластомерные материалы включают, без ограничения, полиуретаны, сложные полиэфиры, полиалкилены и комбинации указанных материалов. Согласно некоторым из вариантов реализации термопластический эластомерный материал может представлять собой, без ограничения, термопластическую олефиновую смесь, иономер, блок-сополимер или комбинации указанных материалов. Согласно некоторым из вариантов реализации термопластический эластомерный материал представляет собой модифицированный блок-сополимер стирола с этиленом и бутиленом.

Согласно некоторым из вариантов реализации настоящего изобретения жесткая подложка содержит термореактивный пластичный полимер. В настоящем описании термореактивный пластичный полимер представляет собой любой материал, необратимо приобретающий свою форму под действием нагревания благодаря образованию ковалентно связанной термически стабильной сети. Подходящие термореактивные пластмассы включают, без ограничения, сшитые полимеры, сополимеры, блок-сополимеры и комбинации указанных материалов.

Согласно некоторым из вариантов реализации настоящего изобретения полимерный материал представляет собой эластомер, например термореактивный эластомер, например кремнийорганический сополимер (термореактивного типа). Например, интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно изготовить с использованием кремнийорганических полимеров, которые могут содержать различные катализаторы или вулканизирующие агенты. Указанные кремнийорганические соединения, катализаторы и вулканизирующие агенты известны в данной области техники, см., например, патент США № 4888074. Кремнийорганическая композиция может содержать любое кремнийорганическое соединение, способное к вулканизации, в отсутствие или в присутствии вулканизирующих агентов.

Согласно некоторым из вариантов реализации пластмасса может представлять собой полиалкилен, полистирол, полисилоксан, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинации.

Согласно некоторым из вариантов реализации полиалкилен может представлять собой полиэтилен высокой плотности, полипропилен высокой плотности, полибутилен высокой плотности или их комбинации. Согласно некоторым из вариантов реализации полиалкилен подложки может представлять собой полиэтилен высокой плотности. В настоящем описании полиэтилен высокой плотности (ПЭВП) относится к материалу, содержащему, по существу,, линейный полукристаллический полимер этилена. Согласно некоторым из вариантов реализации ПЭВП представляет собой гомополимер. Согласно некоторым из вариантов реализации, ПЭВП дополнительно содержит сомономер. В настоящем описании термин высокой плотности относится к материалу, имеющему плотность примерно от 0,8 примерно до 10 г/см³. Согласно некоторым из вариантов реализации плотность жесткой подложки устройства согласно настоящему изобретению может составлять примерно от 0,8 до 10 г/см³, от 0,8 до 8 г/см³, от 0,8 до 6 г/см , от 0,8 до 4 г/см , от 0,8 до 2 г/см , от 1 до 8 г/см , от 1 до 4 г/см , от 1 до 2 г/см , или от 2 до 6 г/см . Согласно некоторым из вариантов реализации плотность жесткой подложки устройства согласно настоящему изобретению может составлять примерно 0,85 г/см³, примерно 0,88 г/см³, примерно 0,90 г/см³, примерно 0,92 г/см³, примерно 0,94 г/см³, примерно 0,96 г/см³ или примерно 0,98 г/см³. Согласно некоторым из вариантов реализации ПЭВП может представлять собой ΜΕΌΡΘΚ® Вюта1спа1. выпускаемый Рогех, №\упап, СА. Измерение плотности можно проводить в соответствии со стандартным методом испытаний, приведенным в ΑδΤΜ Ό1505.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению содержит матрицу. В настоящем описании матрица относится к твердой, полутвердой или гелеобразной среде, совместимой с активным агентом и подходящей для диспергирования активного агента. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент гомогенно диспергирован в матрице. В настоящем описании гомогенный относится к композиции, например матрице интравагинального устройства, имеющей, по существу, однородное распределение ингредиентов на всем своем протяжении (т.е. матрица интравагинального устройства согласно настоящему изобретению не имеет градиента по составу или многослойной структуры).

Согласно некоторым из вариантов реализации, активный агент гетерогенно диспергирован в матрице. В настоящем описании гетерогенный относится к композиции, например матрице интравагинального устройства, не имеющей, по существу, однородного распределения ингредиентов на всем своем протяжении (т.е. матрица интравагинального устройства согласно настоящему изобретению может иметь градиент по составу или многослойную структуру). Следовательно, гетерогенная смесь относится к композиции двух или нескольких ингредиентов, в которой указанные ингредиенты не распределены, по существу, однородно (т.е. могут существовать сегменты, участки или области смеси с существенно отличающимися количествами любого из ингредиентов).

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент не взаимодействует или не образует комплексов с матрицей. Согласно некоторым из вариантов реализации матрицу можно выбрать на основании ее механических и физических свойств (например, растворимости активного агента в материале). Согласно некоторым из вариантов реализации устройство содержит более одной матрицы. Например, согласно некоторым из вариантов реализации устройство содержит две, три или четыре матрицы. Согласно некоторым из вариантов реализации вторая матрица охватывает первую матрицу. См., например,

- 5 021371 фиг. 3. Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство имеет кольцеобразную форму и первая матрица и вторая матрица охватывают отдельные сегменты кольцеобразного устройства (см., например, фиг. 4). Согласно некоторым из вариантов реализации, в которых присутствуют две или более матриц, активный агент содержится в каждой матрице или, возможно, только в одной из матриц.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица представляет собой эластомер. В настоящем описании эластомер относится к аморфной полимерной сети, образующейся при поперечной сшивке полимера или смеси полимеров. Каждый полимер состоит из мономерных единиц, которые соединены вместе с образованием полимера. Мономерные единицы могут содержать углерод, водород, кислород, кремний, галоген и комбинации указанных элементов.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица содержит полисилоксан, полиалкилен, полистирол, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинации.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица представляет собой полисилоксан, сополимер этилена с винилацетатом или комбинации указанных полимеров.

В настоящем описании полисилоксан относится к любому из различных соединений, содержащих чередующиеся атомы кислорода и кремния, расположенные линейно или циклически, обычно с одной или двумя органическими группами, присоединенными к каждому атому кремния. Например, полисилоксаны включают замещенные полисилоксаны и диорганополисилоксаны, такие как диарилполисилоксаны и диалкилполисилоксаны. Согласно некоторым из вариантов реализации полисилоксан содержит силоксановое звено, показанное в формуле I

	1- —1		г η
Р	<1		К, I		I
Р5-3	-О		1 —8ί— I	—О —	1 —3Ϊ— I
Р	<2		1 К2		1

_ χ υ

Формула I где X может составлять от 1 до 200, Υ может составлять от 1 до 200, и Ζ может составлять от 1 до 300, и где Κι, Κ₂ К₃, К4 и К₅ можно независимо выбрать из группы, состоящей из (С_1-6)алкила, амино(С_1-б)алкила, гидрокси(С_1-6)алкила, галоалкила, циано(С_1-б)алкила, тио(С_1-6)алкила, карбокси(С_1-6)алкила, арил(С_1-6)алкила, (С_1-6)алкокси(С_1-6)алкила, (С_2-6)алкенила, амино(С_3-10)алкенила, гидрокси(С_3-10)алкенила, гало(С_2-6)алкенила, циано(С_2-6)алкенила, тио(С_3-10)алкенила, карбокси(С_3-10)алкенила, арил(С_2-6)алкенила, (С_2-6)алкинила, (С_1-6)гетероалкила, (С_2-6)гетероалкенила, (С_2-6)гетероалкинила, (С_1-6)алкокси, (С_3-10)алкенилокси, (С_1-6)алкилендиокси, амино(С₂_₆)алкокси, гидрокси(С_2-6)алкокси, гало(С_1-6)алкокси, циано(С_1-6)алкокси, тио(С_1-6)алкокси, карбокси(С_2-6)алкокси, арил(С_1-6)алкокси, (С_1-6)алкокси(С_2-6)алкокси, гало(С_1-6)алкокси(С₂_₆)алкокси, моно(С_1-6)алкиламино, ди(С_1-6)алкиламино, (С_1-6)алкилкарбониламино, (С_2-6)алкенилкарбониламино, (С_6-14)арилкарбониламино, (С_1-6)алкоксикарбониламино, (С_6-10)арилоксикарбониламино, (С_1-6)алкилкарбонила, (С₂_₆)алкенилкарбонила, (С_6-10)арилкарбонила, (С_1-6)алкоксикарбонила, (СяЭарилоксикарбонила, (С_1-6)алкилсульфониламино, (С_2-6)алкенилсульфониламино и (С_6-14)арилсульфониламино. Согласно некоторым из вариантов реализации, по меньшей мере один из Κ₁, Κ₂, Κ₃ или Κ₄ представляет собой галоалкил.

Согласно некоторым из вариантов реализации, по меньшей мере один из Κ₁-Κ₄ может представлять собой моногалоалкил, дигалоалкил или тригалоалкил. Согласно некоторым из вариантов реализации, галоалкил может представлять собой бромалкил, хлоралкил, фторалкил или йодалкил. Согласно некоторым из вариантов реализации, галоалкил представляет собой трифторалкил. Согласно некоторым из вариантов реализации, галоалкил представляет собой трифторэтил, трифторпропил или трифторбутил. Согласно некоторым из вариантов реализации, галоалкил представляет собой дифторэтил, дифторпропил или дифторбутил.

Согласно некоторым из вариантов реализации X составляет от 1 до 90, от 10 до 80 или от 20 до 70. Согласно некоторым из вариантов реализации X составляет от 1 до 10, от 1 до 5 или от 1 до 3. Согласно некоторым из вариантов реализации Υ составляет от 1 до 90, от 10 до 80 или от 20 до 70. Согласно некоторым из вариантов реализации, Υ составляет от 1 до 10, от 1 до 5 или от 1 до 3. Согласно некоторым из вариантов реализации, Ζ составляет от 10 до 250, от 50 до 200 или от 75 до 150. Как очевидно для специалиста в данной области техники, величины X и Υ могут изменяться для каждой субъединицы Ζ. Следовательно, например, X может равняться 3 и Υ может равняться 4 в первой субъединице Ζ, а затем X может равняться 10 и Υ может равняться 2 во второй субъединице Ζ.

Согласно некоторым из вариантов реализации Κ! представляет собой трифторпропил; Κ₂, Κ₃ и Κ₄ независимо представляют собой С1-С₃алкил; К₅ представляет собой винил; X составляет от 1 до 2; Υ составляет от 1 до 2 и Ζ составляет от 100 до 200. Согласно некоторым из вариантов реализации, полисилоксан согласно настоящему изобретению представляет собой трифторпропилметилдиметилполисилоксан.

- 6 021371

Согласно некоторым из вариантов реализации жесткая подложка может располагаться внутри периметра или снаружи периметра устройства. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 50% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 60% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 70% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 80% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 90% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица охватывает по меньшей мере 95% площади поверхности подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации жесткая подложка полностью охвачена матрицей, т.е. матрица охватывает примерно 100% площади поверхности подложки.

В настоящем описании охваченная площадь поверхности относится к площади матрицы, окружающей подложку; например, если было охвачено 70% площади поверхности подложки, то 30% площади поверхности подложки оставалось бы под воздействием внешней среды, например влагалища, шейки матки или матки субъекта женского пола.

В настоящем описании активный агент относится к лекарственному средству, белку, гормону, витамину, пищевой добавке или любому другому веществу, предназначенному для применения для лечения, смягчения, исцеления или предотвращения заболевания или другого патологического состояния. Согласно некоторым из вариантов реализации, активный агент можно вводить субъекту для лечения состояния или симптома указанного состояния у субъекта. Например, согласно некоторым из вариантов реализации, активный агент представляет собой компонент лекарственного соединения, вводимого для лечения одного или нескольких состояний или симптомов указанных состояний, у субъекта.

Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно применять для доставки одного или нескольких активных агентов. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент диспергирован в матрице. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент диспергирован в жесткой подложке. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент диспергирован в матрице и в жесткой подложке.

Активные агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают как активные агенты, обладающие локализованным действием, так и системные активные агенты, которые действуют в точке, удаленной от вагинального или урогенитального тракта. Активные агенты, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, анальгетик, противовоспалительный агент, гормональный агент, противомикробный агент, анестетик, агент против остеопороза, антихолинергический агент, стероидный гормон, фермент и их комбинации.

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент представляет собой стероидный гормон, антихолинергический агент, анестетик, их комбинации или производные. Стероидный гормон может включать, например, эстроген, прогестин, прогестерон, тестостерон, их производные или их комбинации.

В настоящем описании эстроген относится к любому из различных природных или синтетических соединений, стимулирующих развитие женских вторичных половых признаков и способствующих росту и поддержанию женской репродуктивной системы, или любому соединению, имитирующему физиологическое действие природных эстрогенов. Эстрогены, подходящие для применения в настоящем изобретении, также включают соединения, которые могут превращаться в активные эстрогенные соединения в матке. Например, согласно некоторым из вариантов реализации из интравагинального устройства согласно настоящему изобретению можно вводить конъюгированный эстроген. В настоящем описании термин конъюгированный относится к сульфатному сложному эфиру, глюкуронидному сложному эфиру или смешанным сульфато-глюкуронидным сложным эфирам эстрогена. Эстрогены, подходящие для применения в настоящем изобретении, также включают фармацевтически приемлемые солевые формы эстрогенов. Согласно некоторым из вариантов реализации соль может представлять собой соль натрия, соль калия или соль 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (Трис). Согласно некоторым из вариантов реализации эстроген, подходящий для применения в настоящем изобретении, может подходить для схем гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Согласно некоторым из вариантов реализации эстроген, подходящий для применения в настоящем изобретении, может подходить для лечения остеопороза у субъекта, нуждающегося в указанном лечении. Согласно некоторым из вариантов реализации эстроген, подходящий для применения в настоящем изобретении, можно применять в качестве контрацептивного агента.

Эстрогены, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, природные и синтетические соединения, обладающие эстрогенной активностью, такие как, например, эстрадиол (17в-эстрадиол), 17а-эстрадиол, эстриол, эстрон и сложный эфиры указанных соединений, такие как ацетатный, сульфатный, валератный или бензоатный сложные эфиры указанных соединений, включая, например, эстрадиола Πβ-ципионат, эстрадиола 17-пропионат, эстрадиола 3-бензоат и пиперазина эстрона сульфат; этинилэстрадиол; конъюгированные эстрогены (природные и синтетические); аго- 7 021371 нистические антиэстрогены; и селективные модуляторы рецепторов эстрогена.

Также в устройстве согласно настоящему изобретению можно применять пролекарства подходящих эстрогенов. В настоящем описании пролекарство обозначает производное известного лекарственного агента прямого действия, причем указанное производное имеет улучшенные характеристики доставки и терапевтический индекс по сравнению с самими лекарственным агентом и превращается в активный лекарственный агент посредством химического или ферментативного процесса. Примеры пролекарств эстрогена включают, без ограничения, эстрадиола ацетат (превращающийся ίη νίνο в 17β-эстрадиол) и местранол (превращающийся ίη νίνο в этинилэстрадиол).

Согласно некоторым из вариантов реализации эстроген представляет собой эстрадиол, эстриол, местранол, этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол или их комбинации.

В настоящем описании прогестин относится к прогестагену, прогестационному веществу или любому фармацевтически приемлемому веществу в области стероидов, в общем случае обладающему прогестативной активностью, включая синтетические стероиды, обладающие прогестативной активностью.

Прогестины, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут иметь природное или синтетическое происхождение. Прогестины в общем случае содержат циклопентанфенантреновое ядро. Согласно некоторым из вариантов реализации прогестин, подходящий для применения в настоящем изобретении, можно применять в схемах гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Согласно некоторым из вариантов реализации прогестин, подходящий для применения в настоящем изобретении, можно применять в качестве контрацептивного агента.

Прогестины, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, природные и синтетические соединения, обладающие прогестативной активностью, такие как, например, прогестерон, медроксипрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, хлормадинона ацетат, норетиндрон, ципротерона ацетат, норетиндрона ацетат, дезогестрел, левоноргестрел, дрозпиренон, тримегестон, норгестрел, норгестимат, норелгестромин, этоногестрел, диеногест, гестоден, мегестрол и другие природные и/или синтетические гестагены.

Согласно некоторым из вариантов реализации, прогестин представляет собой прогестерон, этоногестрел, левоноргестрел, гестоден, норэтистерон, дрозпиренон или их комбинации.

Также в устройстве согласно настоящему изобретению можно применять пролекарства подходящих прогестинов. Примером пролекарства прогестина, подходящего для применения в настоящем изобретении, является этинодиола диацетат, превращающийся ίη νίνο в норетиндрон. Дополнительные примеры пролекарств прогестинов включают, без ограничения, норгестимат (превращающийся ίη νίνο в 17дезацетилноргестимат, также известный как норелгестромин), дезогестрел (превращающийся ίη νίνο в 3кетодезогестрел, также известный как этоногестрел), и норетиндрона ацетат (превращающийся ίη νίνο в норетиндрон).

Согласно некоторым из вариантов реализации прогестин представляет собой дезогестрел, этоногестрел, норгестимат или их комбинации.

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент представляет собой модифицированный тестостерон, например производное синтетического стероида этистерона. Согласно некоторым из вариантов реализации модифицированный тестостерон представляет собой даназол.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению содержит два активных агента, таких как прогестин и эстроген. Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство содержит этоногестрел и этинилэстрадиол. Согласно некоторым из вариантов реализации комбинацию прогестина и эстрогена, подходящую для применения в настоящем изобретении, можно применять в контрацептивных схемах.

Согласно некоторым из вариантов реализации два или несколько активных агентов диспергированы в матрице совместно. Согласно некоторым из вариантов реализации два или более активных агентов диспергированы в отдельных частях матрицы.

В настоящем описании анестетик представляет собой соединение, блокирующее прохождение болевых импульсов по нервным путям к головному мозгу и вызывающее потерю чувствительности в одной или нескольких областях организма без утраты жизненных функций. Анестетики для применения в настоящем изобретении включают, без ограничения, лидокаин, артикаин, беноксинат, бупивакаин, дибукаин, мепивакаин, наепаин, пиперокаин, прокаин, прилокаин, тетракаин и их комбинации. Согласно некоторым из вариантов реализации анестетик представляет собой лидокаин.

В настоящем описании антихолинергический агент представляет собой соединение, блокирующее нейротрансмиттер ацетилхолин в центральной и периферической нервной системе. Антихолинергические агенты для применения в настоящем изобретении включают, без ограничения, оксибутинин, бетанехол, пропиверин, пропантелин, метилбенактизий, скополамин, толтеродин, троспиум, их комбинации и их соли. Согласно некоторым из вариантов реализации, антихолинергический агент представляет собой оксибутинин или соль указанного соединения. Согласно некоторым из вариантов реализации антихолинергический агент представляет собой оксибутинина гидрохлорид.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению дополнительно содержит наполнитель. В настоящем описании наполнитель относится к

- 8 021371 веществу, применяемому в составе фармацевтических композиций, которое само по себе в общем случае не имеет терапевтического действия или имеет небольшое терапевтическое действие. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в настоящем изобретении можно применять широкий ассортимент фармацевтически приемлемых наполнителей, включая наполнители, указанные в НапбЬоок οί РЬаттасеибса1 ΕχοίρίοηΚ РЬаттасеибса1 Рге88 4!Ь Еб. (2003) и Репипфоп: ТЬе 8шепсе апб Ргасбсе οί РЬаттасу, ЫрршсоИ ^ййатз & ХУПкиъ. 2151 Еб. (2005), полностью включенных в настоящую заявку посредством ссылок. В настоящем описании термин фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам и/или композициям, которые, с точки зрения взвешенного медицинского суждения, подходят для контакта с тканями людей и животных, не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других возможных осложнений, сопоставимых с разумным соотношением риск/польза.

Согласно некоторым из вариантов реализации матрица интравагинального устройства согласно настоящему изобретению определяет или контролирует скорость высвобождения активного агента, содержащегося в указанной матрице. В настоящем описании скорость высвобождения относится к количеству или концентрации активного агента, высвобождающегося из устройства за заданный промежуток времени.

Для контроля скорости высвобождения активного агента из интравагинального устройства согласно настоящему изобретению можно применять полимерный материал. Например, скорость высвобождения активного агента из устройства можно контролировать, контролируя степень поперечной сшивки полимерной матрицы. При высокой степени поперечной сшивки можно ожидать более низкой скорости высвобождения активного агента из полимерной матрицы. Степень поперечной сшивки можно контролировать при помощи количества агента для поперечной сшивки или катализатора, применяемого в ходе получения интравагинального устройства. См., например, патент США № 6394094. Согласно некоторым из вариантов реализации в матрицу можно добавлять усилители проницаемости для увеличения скорости высвобождения активного агента из матрицы.

Скорость высвобождения активного агента можно также контролировать при помощи размещения активного агента в интравагинальном устройстве. Например, в интравагинальном устройстве типа ядро и оболочка местонахождение активного агента - ядро или оболочка - может модулировать или контролировать скорость высвобождения активного агента. Согласно указанным вариантам реализации активный агент в ядре вагинального устройства может иметь более низкую скорость высвобождения в вагинальный тракт, чем активный агент в оболочке, поскольку активный агент в ядре, перед тем как он попадет в вагинальный тракт, должен диффундировать как через ядро, так и через внешнюю оболочку, тогда как активный агент во внешней оболочке, перед тем как он попадет в вагинальный тракт, должен диффундировать только через внешнюю оболочку. Согласно некоторым из вариантов реализации, устройство согласно настоящему изобретению дополнительно содержит внешнюю оболочку. Внешняя оболочка может контролировать скорость высвобождения активного агента.

Скорость высвобождения активного агента можно также контролировать при помощи предварительной обработки активного агента. Например, согласно тем из вариантов реализации настоящего изобретения, в которых активный агент представляет собой стероидный гормон в микронизированной форме, микронизированный стероид можно предварительно обработать дополнительным агентом, таким как этилцеллюлоза, покрывающим частицы микронизированного стероидного гормона. При введении предварительно обработанных частиц микронизированного стероида в полимерную матрицу при получении интравагинального устройства (например, вагинального кольца) скорость высвобождения гормона замедляется или снижается по сравнению со скоростью высвобождения необработанного микронизированного стероида.

Скорость высвобождения активного агента можно также контролировать или модулировать при помощи добавления к полимерной матрице дополнительных агентов или наполнителей, таких как, например, минеральное масло или эфиры жирных кислот.

Количество активного агента, высвобождающегося из устройства, которое может определить квалифицированный профессионал в области здравоохранения, зависит от множества факторов, например, активного агента, состояния, подвергаемого лечению, возраста и/или массы тела субъекта, подвергающегося лечению, и т.д. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент высвобождается из устройства со средней скоростью примерно от 0,01 примерно до 10 мг за 24 ч ш 8Йи, или примерно от 0,05 примерно до 5 мг за 24 ч, или примерно от 0,1 примерно до 1 мг за 24 ч щ 8ίΙιι. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент высвобождается из устройства со средней скоростью примерно от 1 примерно до 100 мг за 24 ч щ 8Йи или примерно от 5 примерно до 50 мг за 24 ч щ 8ίΙιι.

Согласно некоторым из вариантов реализации, два или более активных агентов могут высвобождаться из устройства с различной скоростью за 24 ч щ 811и. Например, эстроген может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно от 0,01 примерно до 0,1 мг за 24 ч ш 8ίΙιι и прогестин может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно от 0,08 г примерно до 0,2 мг за 24 ч щ 8Йи, или эстроген может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно от 0,1 примерно до 1 мг за 24 ч ш 811и и прогестин может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно

- 9 021371 от 0,05 примерно до 5 мг за 24 ч ίη δίΐιι. или эстроген может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно от 0,05 примерно до 5 мг за 24 ч ίη 8Йи и прогестин может высвобождаться из устройства со средней скоростью примерно от 1 примерно до 100 мг за 24 ч ίη 8Йи.

Скорость высвобождения можно измерить ίη νίίτο при помощи, например, способа И8Р Лррага1и8 Рабб1е 2. Устройство помещают в 500 мл раствора 0,05 М ЛСН при 37°С со скоростью вращения лопасти 50 об/мин. Активный агент можно исследовать при помощи известных в данной области техники методов, например, при помощи ВЭЖХ.

Согласно некоторым из вариантов реализации настоящего изобретения активный агент высвобождается из интравагинального устройства с равномерной скоростью примерно вплоть до 1 месяца или примерно вплоть до 30 дней после введения субъекту женского пола, примерно вплоть до 25 дней после введения субъекту женского пола, примерно вплоть до 21 дня после введения субъекту женского пола, примерно вплоть до 15 дней после введения субъекту женского пола, примерно вплоть до 1 дня после введения субъекту женского пола, примерно вплоть до 7 дней после введения субъекту женского пола, или примерно вплоть до 4 дней после введения субъекту женского пола.

В настоящем описании равномерная скорость представляет собой такую скорость высвобождения, величина которой изменяется не более чем на 70% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, не более чем на 60% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, не более чем на 50% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη κίΐυ, не более чем на 40% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, не более чем на 30% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, не более чем на 20% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, не более чем на 10% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи, или не более чем на 5% от количества активного агента, высвобождающегося за 24 ч ίη 8Йи.

Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент представляет собой прогестин с равномерной скоростью высвобождения активного агента ίη 8Йи примерно от 80 примерно до 200 мкг за 24 ч, примерно от 90 примерно до 150 мкг за 24 ч, примерно от 90 примерно до 125 мкг за 24 ч или примерно от 95 примерно до 120 мкг за 24 ч.

Согласно некоторым из вариантов реализации, активный агент представляет собой эстроген с равномерной скоростью высвобождения активного агента ίη 8Йи примерно от 10 примерно до 100 мкг за 24 ч, примерно от 10 примерно до 80 мкг за 24 ч, примерно от 10 примерно до 60 мкг за 24 ч, примерно от 10 примерно до 40 мкг за 24 ч, примерно от 10 примерно до 20 мкг за 24 ч, или примерно от 10 примерно до 15 мкг за 24 ч.

Согласно некоторым из вариантов реализации в интравагинальном устройстве согласно настоящему изобретению присутствуют различные концентрации активного агента. Согласно некоторым из вариантов реализации активный агент в матрице является перенасыщенным при 25°С. В настоящем описании перенасыщенный может относиться к количеству активного агента, которое от одного до десяти раз больше, чем количество, необходимое для получения насыщенной концентрации активного агента в матрице при 25°С.

Устройство согласно настоящему изобретению может иметь любой размер, подходящий для размещения в вагинальном тракте. Согласно некоторым из вариантов реализации устройство имеет внешний диаметр примерно от 40 примерно до 70 мм, примерно от 45 примерно до 65 мм или примерно от 50 примерно до 60 мм. В настоящем описании внешний диаметр относится к любому отрезку прямой линии, проходящему через центр устройства, конечные точки которого находятся на внешнем периметре устройства, см., например, фиг. 1, часть 6. Согласно некоторым из вариантов реализации внешний диаметр представляет собой самый длинный отрезок прямой линии, проходящий через центр устройства, конечные точки которого находятся на внешнем периметре устройства.

Согласно некоторым из вариантов реализации устройство имеет внутренний диаметр примерно от 10 примерно до 60 мм, примерно от 10 примерно до 50 мм, примерно от 10 примерно до 40 мм, примерно от 20 примерно до 40 мм, примерно от 10 примерно до 30 мм, или примерно от 10 примерно до 20 мм. В настоящем описании внутренний диаметр относится к любому отрезку прямой линии, проходящему через центр устройства, конечные точки которого находятся на внутреннем периметре устройства. Согласно некоторым из вариантов реализации внутренний диаметр представляет собой самый длинный отрезок прямой линии, проходящий через центр устройства, конечные точки которого находятся на внутреннем периметре устройства.

Описанные ранее интравагинальные устройства имели диаметр поперечного сечения примерно от 5 примерно до 10 мм. См., например, патент США № 4822616. Размер интравагинального устройства согласно настоящему изобретению может включать ранее описанные размеры. Кроме того, интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению может иметь меньший диаметр поперечного сечения. В настоящем описании диаметр поперечного сечения относится к самому длинному отрезку прямой линии, проходящему через центр устройства, конечные точки которого находятся на внешнем периметре устройства, см., например, фиг. 1, часть с. Согласно некоторым из вариантов реализации диаметр поперечного сечения относится к самому длинному отрезку прямой линии, проходящему через центр под- 10 021371 ложки, конечные точки которого находятся на внутреннем периметре подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации устройство имеет диаметр поперечного сечения примерно от 1 примерно до 10 мм, примерно от 1 примерно до 8 мм, примерно от 2 примерно до 7 мм, примерно от 3 примерно до 7 мм, примерно от 4 примерно до 6,5 мм, примерно от 5 примерно до 6 мм, или примерно 6 мм. Согласно некоторым из вариантов реализации, устройство имеет диаметр поперечного сечения примерно от 1 примерно до 6 мм, примерно от 2 примерно до 4 мм, примерно от 3 примерно до 5 мм, или примерно от 4 примерно до 6 мм.

Согласно некоторым из вариантов реализации подложка имеет диаметр поперечного сечения примерно от 0,5 примерно до 4 мм, примерно от 0,5 примерно до 3,5 мм, примерно от 0,5 примерно до 3 мм, примерно от 1 примерно до 1 мм, примерно от 1,5 примерно до 4 мм или примерно от 2 примерно до 3,5 мм.

В некоторых случаях интравагинальное устройство без дополнительной подложки имеет пониженную физическую целостность по сравнению с интравагинальными устройствами с подложкой. Уменьшение диаметра поперечного сечения интравагинальных устройств без подложки дополнительно уменьшает физическую целостность устройства, тем самым делая применение устройства непрактичным. Поэтому согласно некоторым из вариантов реализации настоящее изобретение относится к интравагинальному устройству с уменьшенным диаметром поперечного сечения, но с жесткой подложкой, причем указанное устройство имеет физическую целостность, равную или большую, чем устройство без подложки.

Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению может иметь различные формы и размеры, тем самым обеспечивая устройства с различными площадями поверхности. В настоящем описании площадь поверхности относится к общей площади устройства, подвергающейся воздействию окружающей среды, например, влагалища, шейки матки или матки субъекта женского пола. Согласно некоторым из вариантов реализации устройство имеет площадь поверхности примерно от 800 примерно до 2000 мм², примерно от 1000 примерно до 2000 мм², примерно от 1200 примерно до 2000 мм², примерно от 1400 примерно до 2000 мм² или примерно от 1600 примерно до 2000 мм².

Способы получения интравагинального устройства

Для получения интравагинальных устройств согласно настоящему изобретению можно применять различные способы. В данной области техники известны различные методы получения интравагинальных устройств без жесткой подложки. См, например, патенты США №№ 6544546; 6394094 и 4155991. Согласно некоторым из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу получения интравагинального устройства путем отливки матрицы устройства вокруг подложки. Согласно некоторым из вариантов реализации указанный способ включает (ί) размещение подложки в литейной форме, причем указанная подложка имеет твердость по Шору А по меньшей мере примерно 20 и прочность на разрыв по меньшей мере примерно 1 МПа и (ίί) добавление матрицы в литейную форму, причем в указанной матрице диспергирован активный агент, при этом указанные подложка и матрица расположены в непосредственной близости, и при этом указанное устройство имеет кольцеобразную форму.

Настоящее изобретение также относится к интравагинальному устройству, полученному согласно указанному способу. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица перед помещением в литейную форму находится в нагретом жидком состоянии. Согласно некоторым из вариантов реализации нагретая жидкая матрица отверждается при охлаждении. Согласно некоторым из вариантов реализации матрица в жидком состоянии отверждается при добавлении катализатора. Согласно некоторым из вариантов реализации вначале формируют матрицу, а затем присоединяют к матрице жесткую подложку, например, вставляя подложку в матрицу или присоединяя подложку снаружи матрицы. Согласно некоторым из вариантов реализации для присоединения жесткой подложки к матрице применяют адгезив.

Согласно некоторым из вариантов реализации для формирования устройства согласно настоящему изобретению применяют литье под давлением. Согласно некоторым из вариантов реализации прессование, по существу, однородной смеси с формированием спрессованной матрицы вокруг жесткой подложки можно осуществить при помощи литья под давлением или, альтернативно, при помощи штамповочного пресса. В настоящем описании спрессованный относится к смеси, которая была уплотнена или сплавлена под давлением. Спрессованная смесь имеет более высокую плотность, чем смесь перед прессованием.

По существу, однородные смеси для применения согласно настоящему изобретению можно получить при помощи широкого спектра способов смешивания ингредиентов, включая любой способ, известный специалистам в области способов смешивания ингредиентов, который результате обеспечивает получение по существу однородной смеси, подходящей для прессования. Указанные способы включают, без ограничения, следующие.

Смешивание сухих порошков: сухие ингредиенты, за исключением смазывающего вещества, в случае его присутствия, объединяют и смешивают при помощи подходящего смесителя диффузионного типа с малым сдвиговым усилием или другого смесительного устройства в течение времени, достаточного для получения по существу однородной сухой смеси. Согласно некоторым из вариантов реализации смазывающее вещество добавляют после начального периода смешивания, за которым может следовать повторное смешивание, по меньшей мере, до образования второй, по существу, однородной сухой смеси,

- 11 021371 которую можно спрессовать с получением прессованного интравагинального устройства согласно настоящему изобретению, например, при помощи пресса для компрессионного прессования.

Как вариант, сухие ингредиенты, за исключением смазывающего вещества, в случае его присутствия, объединяют последовательно и перемешивают в течение достаточного периода времени после добавления каждого ингредиента, последовательно добавленного к смеси с получением, по существу, однородной смеси ингредиентов. За последовательным смешиванием ингредиентов может следовать прессование, по существу, однородной смеси с получением спрессованного интравагинального устройства при помощи, например, лабораторного пресса Сагуег® (Ргеб 8. Сагуег, 1пс., №ν Уогк, ΝΥ). Согласно некоторым из вариантов реализации последовательное смешивание включает разбавление в геометрической пропорции.

Влажное гранулирование: активный агент, наполнитель и другие ингредиенты растворяют или суспендируют в жидкой среде и смешивают при помощи смесителя с высоким сдвиговым усилием с получением по существу однородной пасты. Затем, по существу, однородную пасту можно высушить, размолоть и отсортировать по размеру с получением, по существу, однородного гранулята или порошка, который затем можно спрессовать с получением спрессованного интравагинального устройства согласно настоящему изобретению при помощи способов и оборудования, известных специалистам в области сухого прессования порошков.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, процесс смешивания можно оптимизировать на основании пластических и эластических свойств смеси. Пластические и эластические свойства смеси, по существу, обратно пропорционально связаны друг с другом. Так, если пластичность смеси увеличивается, эластичность смеси уменьшается. В процессе прессования пластичность по существу однородной смеси позволяет смеси сохранять форму, которую она приобретает в процессе прессования смеси. Компоненты спрессованного интравагинального устройства можно выбрать так, чтобы обеспечить возможность получения устройства при помощи быстрого экономичного процесса прессования.

Согласно некоторым из вариантов реализации способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает отверждение прессованного интравагинального устройства. В настоящем описании отверждение относится к процессу, подходящему для перевода в твердое состояние, упрочнения или поперечной сшивки, по существу, однородной прессованной композиции согласно настоящему изобретению. Отверждение может включать нагревание, сушку, кристаллизацию, поперечную сшивку, фотоотверждение (например, воздействие ультрафиолетового, видимого или инфракрасного света, монохроматического или с широким спектром) или их комбинации.

Способы лечения

Интравагинальные устройства можно применять для лечения различных состояний. Настоящее изобретение может относиться к способам контрацепции, причем указанный способ включает введение субъекту женского пола интравагинального устройства согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение может относиться к способам гормонозаместительной терапии, причем указанный способ включает введение субъекту женского пола интравагинального устройства согласно настоящему изобретению.

В настоящем описании субъект женского пола относится к любому животному, классифицируемому как млекопитающее, включая человека и других животных, таких как, без ограничения, домашние и сельскохозяйственные животные, животные зоопарков, спортивные животные и домашние питомцы. Согласно некоторым из вариантов реализации, субъект женского пола относится к женщине.

В настоящем описании термин введение относится к размещению интравагинального устройства согласно настоящему изобретению в контакте с вагинальным и/или урогенитальным трактом субъекта женского пола.

Термины лечить и лечение относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим, поддерживающим или превентивным мерам, причем целью является предотвращение или замедление (уменьшение) нежелательного физиологического состояния, нарушения или заболевания или получение благоприятных или желательных клинических результатов. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, без ограничения, облегчение симптомов или признаков; уменьшение степени выраженности состояния, нарушения или заболевания; стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния, нарушения или заболевания; задержку развития или замедление прогрессирования состояния, нарушения или заболевания; облегчение состояния, нарушения или заболевания, ремиссию (как частичную, так и полную) как заметную, так и незаметную; или улучшение или положительную динамику состояния, нарушения или заболевания. Лечение включает получение клинически значимой реакции в отсутствие избыточных побочных эффектов. Лечение также включает продление срока жизни по сравнению с предполагаемым сроком жизни в отсутствие лечения.

Согласно некоторым из вариантов реализации настоящее изобретение может относиться к способу доставки лекарственного средства в конкретную область - в вагинальный и/или урогенитальный тракт - и лечению любого заболевания, при котором активный агент может всасываться в вагинальном и/или урогенитальном тракте. Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в сочетании с другими лекарственными пре- 12 021371 паратами или фармацевтическими композициями.

Интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению содержит терапевтически эффективное количество активного агента. Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству активного агента, которое уменьшает один или несколько симптомов нарушения или заболевания (т.е. лечит заболевание или нарушение) у субъекта. Точная терапевтическая дозировка активного агента, необходимая для терапевтической эффективности, может меняться в зависимости от субъекта (например, от возраста, массы тела, пола, состояния здоровья субъекта, природы и тяжести нарушения или заболевания, лечение которого проводят, и тому подобное). Следовательно, терапевтически эффективное количество нельзя определить заранее, и его должен определять специалист, осуществляющий лечение, например, терапевт или другой медицинский работник, при помощи различных средств, например, титрования дозы. Подходящие терапевтически эффективные количества также можно определить при помощи стандартных экспериментов, например, в моделях на животных.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство можно применять в качестве способа контрацепции у субъекта женского пола для лечения состояния или нарушения, или в качестве способа, обеспечивающего контрацепцию и лечение состояния или нарушения у субъекта женского пола. Указанные состояния и нарушения включают, без ограничения: прорывное кровотечение; нерегулярное кровотечение отмены; нарушения менструального кровотечения; симптомы, связанные с кистой яичника, лейомиомой матки (фиброидной опухолью), и/или синдромом поликистоза яичников; гирсутизм; железодефицитную анемию; нарушения менструального цикла; акне; эндометриоз; рак эндометрия; рак яичника; доброкачественное новообразование молочной железы; инфекции; внематочную беременность; височно-нижнечелюстные нарушения; менструальные симптомы; не связанную с менструациями головную боль, тошноту и/или депрессию; перименопаузальные симптомы; недостаток эстрогена; климактерические расстройства и потерю костной массы.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить для обеспечения контрацепции и лечения состояния или нарушения у субъекта женского пола, причем указанный субъект женского пола нуждается как в контрацепции, так и в лечении состояния или нарушения. Указанный субъект женского пола может находиться, например, в детородном возрасте или в перименопаузальном возрасте.

В настоящем описании субъект женского пола в перименопаузальном периоде относится к женщине, которая еще определенно не достигла менопаузы, но у которой наблюдаются симптомы, связанные с менопаузой. Перименопауза означает вблизи или около времени менопаузы и включает годы, предшествующие последнему менструальному периоду, в которые функция яичников снижается и, в конце концов, прекращается, и может включать присутствие симптомов и нерегулярные циклы. В настоящем описании субъект женского пола в менопаузе относится к женщине, которая определенно достигла менопаузы и у которой могут наблюдаться симптомы, связанные с менопаузой. Менопауза или постменопауза представляет собой необратимое прекращение менструации после потери активности яичников и, в целом, определяется клинически как отсутствие менструации примерно в течение одного года. Менопауза может происходить у женщины естественным путем или может быть вызвана, например, хирургическим или химическим способом. Например, удаление яичников, которое может осуществляться, например, при гистерэктомии, часто приводит к симптомам, связанным с менопаузой.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения менопаузального состояния. В настоящем описании менопаузальное состояние относится к состоянию, связанному с менопаузой, или периодом естественного прекращения менструации. Кроме того, термин менопаузальное состояние может относиться к состоянию, связанному с перименопаузой, постменопаузой, или к женщине с удаленными яичниками, или к женщине, эндогенное производство половых гормонов у которой было подавлено под действием фармацевтической химической композиции, например, агониста ОпКН, такого как лейпролид ацетат, продаваемый под торговой маркой ΕυΡΚΌΝΕ® (ТАР РЬагтасеийса1 РгобисК 1пс., Ьаке Рогек!, 1Ь) или гозерелин ацетат, продаваемый под торговой маркой 2о1айех® (Акй^епеса РйагтасеийсаЦ, ХУПтищЮп. ΌΕ).

В данной области техники известны различные менопаузальные состояния. Менопаузальные состояния включают, без ограничения, приливы жара, сухость влагалища, боль при коитусе, повышенный риск инфекции, неспособность контролировать мочеиспускание (например, недержание мочи), повышенную частоту инфекций мочевого тракта, атрофию влагалища, крауроз вульвы, приливы жара и/или ночная потливость, утомление, эмоциональные изменения (например, перепады настроения и изменения полового влечения), нарушения сна (например, бессонницу), сухость кожи и волос, увеличение роста волос на лице и теле, повышенный риск болезней сердца, боли в суставах, головные боли, сердцебиения (т.е. быстрые, нерегулярные удары сердца), вагинальный зуд, остеопороз, остеопению и генерализованный зуд.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения остеопороза. В настоящем описании «остеопороз»

- 13 021371 относится к состоянию, характеризующемуся уменьшением массы и плотности костей, из-за чего кости становятся хрупкими. Согласно некоторым из вариантов реализации, состояние остеопороза включает повышенный риск перелома, особенно переломов бедра или позвоночника.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения недержания мочи. В настоящем описании недержание мочи относится к полной или частичной потере контроля над мочевым пузырем, что приводит к частому мочеиспусканию и/или неконтролируемому мочеиспусканию.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту для лечения вагинальной инфекции. В настоящем описании вагинальная инфекция относится к бактериальной или вирусной инфекции внутри или вокруг влагалища, шейки матки или матки. Симптомы вагинальной инфекции включают, без ограничения, зуд, жжение, болезненность, боль во время коитуса и/или мочеиспускания и могут сопровождаться выделениями из влагалища.

Согласно некоторым из вариантов реализации интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения вагинальной боли. В настоящем описании вагинальная боль относится к боли, локализованной в области женского репродуктивного тракта, например влагалище, шейке матки или матки, или комбинации указанных органов. Боль может быть вызвана патологическим состоянием и/или психологическими проблемами. Медицинские состояния могут включать хронические заболевания, недомогания и медикаментозное лечение. Психологические причины могут быть связаны с физическим или сексуальным насилием. В настоящем описании боль в животе относится к боли в области желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника или пищеварительного тракта.

Согласно некоторым из вариантов реализации, интравагинальное устройство согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту для лечения воспаления. В настоящем описании воспаление относится к естественной реакции организма на повреждение или инфекцию, при которой в месте повреждения или инфекции могут наблюдаться различные степени боли, опухания, жара, покраснения и/или потери функций.

Примеры

Пример 1.

Подложку интравагинального кольца согласно настоящему изобретению получали путем формования медицинского полиэтилена высокой плотности ((ПЭВП), ΜΕΌΡΘΚ® ВюшаЮпак Рогех, №\упап. СА) в форме кольца. ПЭВП переносили в печь Спете (Спете Согр., Коииб Баке, 1Ь) для вулканизации примерно при 90°С в течение примерно 6 ч. Затем давали ПЭВП остыть до комнатной температуры, получая жесткую подложку из ПЭВП. Затем помещали ПЭВП в литейную форму.

Матрицу интравагинального кольца согласно настоящему изобретению получали, создавая однородную смесь эстрогена, прогестина и кремнийорганического полимера, помещая указанные ингредиенты в смеситель Ко88 ΌΡΜ-4 (планетарный смеситель двойного действия и дозатор Ко88, выпускаемые Сйат1е8 Ко88 & 8ои, Наирраиде, ΝΥ), где ингредиенты смешивали и дегазировали в вакууме в течение примерно 30 мин или до тех пор, пока эстроген и прогестин не распределялись по существу однородно в полимерной матрице. Полученную смесь затем смешивали с катализатором, например, метилхлоридом, для начала процесса полимеризации. Смесь с катализатором добавляли в литейную форму, содержащую жесткую подложку ПЭВП, так чтобы смесь заполнила форму. Затем смесь отверждали, получая интравагинальное кольцо с кремнийорганической матрицей, охватывающей жесткую ПЭВП подложку.

Разбирали форму для извлечения интравагинального кольца и упаковывали кольцо в запаянный пакет из пленки.

В указанном процессе получали интравагинальное кольцо с внешним диаметром примерно от 40 примерно до 60 мм, внутренним диаметром примерно от 10 примерно до 40 мм и диаметром поперечного сечения примерно от 5 примерно до 8 мм. Подложка интравагинального кольца имела диаметр поперечного сечения примерно от 2 примерно до 4 мм.

Заключение

Все различные варианты реализации или возможности, описанные в настоящей заявке, можно комбинировать в любом и каждом из вариантов. В то время как настоящее изобретение показано в частности и описано со ссылками на некоторые варианты реализации настоящего изобретения, специалистам следует понимать, что указанные варианты реализации приведены только в качестве примера, а не ограничения, и возможно осуществление различных изменений по форме и существу, не выходя за рамки настоящего изобретения. Таким образом, широта и объем настоящего изобретения не должны быть ограничены любым из описанных выше примеров вариантов реализации, но должны определяться только в соответствии со следующей формулой изобретения и ее эквивалентами.

Все документы, упомянутые в настоящей заявке, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или аналогичные заявки на патенты США или других стран, выданные или зарубежные патенты или любые другие документы, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылок, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, представленные в упомянутых документах.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Интравагинальное устройство, содержащее:

   (a) жесткую подложку, имеющую твердость по Шору А по меньшей мере 70 и прочность на разрыв по меньшей мере 1 МПа, содержащую металл, сплав, пластмассу, композиты указанных материалов или комбинации указанных материалов;

   (b) полимерную матрицу, содержащую полиалкилен, полистирол, полисилоксан, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинации; и (c) активный агент, диспергированный в полимерной матрице, при этом устройство имеет кольцеобразную форму.
2. 2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что подложка имеет твердость по Шору А от 70 до 80.
3. 3. Устройство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что подложка имеет прочность на разрыв от 1 до 100

   МПа.
4. 4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что пластмасса представляет собой полиалкилен, полистирол, полисилоксан, поливинилацетат, поливинилхлорид, сложный полиэфир, полиуретан, акриловую смолу, нейлон, дакрон, тефлон или их комбинации.
5. 5. Устройство по п.4, отличающееся тем, что полиалкилен представляет собой полиэтилен высокой плотности, полипропилен высокой плотности, полибутилен высокой плотности или их комбинации.
6. 6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой стероидный гормон, антихолинергический агент, анестетик или их комбинации.
7. 7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой прогестерон, эстроген, оксибутинин, лидокаин, даназол, этоногестрел, этинилэстрадиол или их комбинации.
8. 8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что указанное устройство представляет собой вагинальное кольцо.
9. 9. Устройство по п.1, дополнительно содержащее внешнюю оболочку.
10. 10. Способ получения интравагинального устройства по п.1, включающий:

    (ί) размещение подложки в литейной форме, причем подложка имеет твердость по Шору А по меньшей мере 70 и прочность на разрыв по меньшей мере 1 МПа; и (ίί) добавление в литейную форму полимерной матрицы, которая содержит диспергированный в ней активный агент.
11. 11. Интравагинальное устройство, полученное способом по п.10.
12. 12. Способ контрацепции, включающий введение субъекту женского пола устройства по п.6.
13. 13. Способ гормонозаместительной терапии, включающий введение субъекту женского пола устройства по п.6.