EA019901B1 - Карбамоильные производные бициклических карбониламинопиразолов в качестве пролекарств - Google Patents

Карбамоильные производные бициклических карбониламинопиразолов в качестве пролекарств Download PDF

Info

Publication number
EA019901B1
EA019901B1 EA201071307A EA201071307A EA019901B1 EA 019901 B1 EA019901 B1 EA 019901B1 EA 201071307 A EA201071307 A EA 201071307A EA 201071307 A EA201071307 A EA 201071307A EA 019901 B1 EA019901 B1 EA 019901B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxylic acid
benzoylamino
methylpiperazin
pyrazole
methoxy
Prior art date
Application number
EA201071307A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071307A1 (ru
Inventor
Паоло Получчи
Маурицио Пуличи
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40886839&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019901(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA201071307A1 publication Critical patent/EA201071307A1/ru
Publication of EA019901B1 publication Critical patent/EA019901B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Обеспечиваются бициклические карбониламинопиразолы формулы (I), где переменные имеют значения, определенные в формуле изобретения, для использования в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения заболеваний, вызванных нарушением функции протеинкиназ (PK), таких как рак, фармацевтические композиции, включающие такие карбамоильные производные и их применение в качестве пролекарств терапевтически активных веществ. Способ лечения и некоторые новые бициклические карбониламинопиразолы также являются объектом настоящего изобретения.

Description

Изобретение относится к карбамоильным производным бициклических карбониламино-пиразолов для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения заболеваний, вызванных нарушением функции протеинкиназ (РК), таких как рак и опухоли, к фармацевтическим композициям, включающим такие карбамоильные производные, и к их применению в качестве пролекарств терапевтически активных средств.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака и клеточно-пролиферативных расстройств с применением таких пролекарств и к некоторым новым карбамоильным производным.
Нарушение функции протеинкиназ (РК) является признаком различных заболеваний. Большая доля онкогенов и протоонкогенов, вовлеченных в раковые заболевания человека, кодируют РК. Повышенные активности РК также связаны со многими незлокачественными заболеваниями, такими как доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз. РК также вовлечены в воспалительные состояния и в размножение вирусов и паразитов. РК также могут играть существенную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных расстройств.
Общие сведения о нарушении или неправильной регуляции функций РК см., например, Ситгеи! Ορίπίοη ίη Сйеш1еа1 Вю1оду 1999, 3, 459-465.
Среди некоторых протеинкиназ, известных из уровня техники как вовлеченных в рост раковых клеток, можно указать киназы Литота, в частности Аигога-2.
Было обнаружено, что сверхэкспрессия Аигога-2 имеет место в ряде различных опухолей. Картирование ее локуса имеет место в 20с.|13, область хромосомы, которая часто амплифицируется при многих типах рака, включая рак молочной железы [Сапсег Век. 1999, 59(9), 2041-4] и рак толстой кишки.
Амплификация 20с.|13 коррелирует с плохим прогнозом у пациентов с раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, и повышенная экспрессия Аигога-2 является показателем плохого прогноза и уменьшенного периода выживания у пациентов с раком мочевого пузыря [1. Νη11. Сапсег 1пкБ, 2002, 94(17), 1320-9]. Общие сведения о роли Аигога-2 в аномальной функции центросомы при раке также см. в Мо1еси1аг Сапсег Тйетареибск, 2003, 2, 589-595.
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (ЮР-1В, ЮР1В) является членом субсемейства инсулиновых рецепторов ВТК. Существует несколько линий подтверждения того, что сигнальная активность ЮР-1В может способствовать опухолевому генезу и что вмешательство в функцию ЮР-1В является ценным терапевтическим подходом при раке. Принудительная экспрессия этого рецептора приводит к лиганд-зависимому трансформированному росту фибробластов мыши и крысы (например, Ка1еко М., Вийет XV.! апб МШет ΛΌ. Мо1 Се11 Вю1 уо1. 10, радек 464-73, 1990; ВиЫш М., Нопдо А., О'АтЬтокю С. апб Вакегда В. Ехр Се11 Век уо1. 230, радек 284-92, 1997), и такие трансформированные клетки способны образовывать опухоли ш у|уо, как с ш уйго странсформацией, так и опухолеобразованием ш у|уо, зависимых от активного киназного домена (см. обзор в В1акек1еу У.А., 81аппатб В.8., Ка1еЬ1с Т., Не1тап Ь.Е, апб ЬеВойй Ό. 1 Епбостшо1, уо1. 152, радек 33 9-44, 1997).
Соединения, которые заявлены, обладающие активностью ингибирования протеинкиназы, для применения в лечении различных заболеваний, связанных с нарушением функции протеинкиназ, раскрыты например, в νΟ 02/12242 (различные конденсированные пиразолы); νΟ 03/028720, νΟ 08/074749 и νΟ 09/013126 (аминоиндазолы); νΟ 04/056827, νΟ 05/005427, νΟ 2008017465 и νΟ 2008043745 (пирролопиразолы); νΟ 04/007504, νΟ 04/013146, νΟ 05/074922, νΟ 07/009898, νΟ 07/138017 и ЕР 2058315 (фуро- и тиенопиразолы); νΟ 07/099171, νΟ 07/068637, νΟ 07/99166 и νΟ 07/068619 (арилсульфопирролопиразолы и арилсульфопирролопиридины). Такие патентные заявки также раскрывают способы получения заявленных соединений, которые могут включать промежуточные соединения, которые отличаются тем, что они содержат этоксикарбонильную группу по одному из атомов азота, присутствующих в пиразольном кольце.
Все патенты, патентные заявки и научные публикации, на которые ссылаются в настоящем раскрытии, включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Однако, например, введение и терапевтическая эффективность таких соединений, обладающих активностью ингибирования протеинкиназы, могут быть ограничены из-за низкой или отсутствующей пероральной биодоступности, низкой водорастворимости или стабильности. Более того, поскольку эти химиотерапевтические средства могут быть цитотоксичными для нормальных тканей, применение пролекарств является выгодным с точки зрения снижения побочных эффектов.
Известно большое количество пролекарственных стратегий, основанных на различных модификациях исходного лекарственного средства, но ни одна из них не раскрывает и не предлагает специфические пролекарства по настоящему изобретению. Наоборот, указанные выше патентные заявки описывают некоторые карбамоильные производные в качестве полезных промежуточных соединений для химического получения желаемых конечных активных лекарственных средств. Нахождение нового применения, поэтому, является совершенно неожиданным.
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении соединения формулы (I) для применения в качестве пролекарства, полезного в терапии в качестве средства против заболеваний хозяина, вызванных
- 1 019901 и/или связанных с нарушением регуляции активности протеинкиназ, то есть для лечения заболеваний, вызванных нарушением функции протеинкиназ (РК), таких как рак или опухоли.
Более конкретно, пролекарства по настоящему изобретению являются полезными для лечения различных типов рака, включая, но не ограничиваясь этим: такую как карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая сквамозно-клеточную карциному; гемотопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную-лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосисто-клеточную лимфому и лимфому Беркетта; гемотопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелогенный лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
Поскольку РК играют ключевую роль в регуляции клеточной пролиферации, эти пролекарства также являются полезными для лечения различных клеточно-пролиферативных расстройств, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Соответственно, в первом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I)
где Я представляет собой линейную или разветвленную С1 -С3 алкильную группу,
Я! представляет собой атом водорода или заместитель, присоединенный к любому доступному атому кольца А, где указанный заместитель выбран из: галогена, нитро, оксогруппы (=0), карбокси, циано, (С1-С6) алкила, полифторированного (С1-С6) алкила, (С2-С6) алкенила, (С2-С6) алкинила, (С3-С6) циклоалкила, (С4-С6) циклоалкенила; арила, гетероциклила, (С1-С6) алкилгетероциклила, гетероциклил-(С1-С6) алкила, аминогрупп и их производных; карбониламиногрупп и их производных; гидроксигрупп и их производных; карбонильных групп и их производных; сульфурированных производных;
Я2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, арила, гетероарила, С3-С6 циклоалкила, С2-С6 алкенила или С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкил С1-С6 алкила, арил С1-С6 алкила, гетероарил С1-С6 алкила, 5 или 6-членного гетероциклила и гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где заместитель группы Я2 определен выше для Я1;
кольцо А представляет собой фенил или гетероцикл, и т имеет значение от 1 до 6, где под термином арильная группа подразумевается фенильная, нафтильная или бифенильная группы;
под термином гетероарил подразумевается необязательно бензоконденсированное, 5- или 6членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
под термином гетероциклил подразумевается необязательно бензоконденсированный 4-7членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; и где аминогруппы и их производные представляют собой (С1-С6) алкиламино, ди (С1-С6) алкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, (С1-С6) алкилуреидо или арилуреидо;
карбониламиногруппы и их производные представляют собой формиламино, (С1-С6) алкилкарбониламино, (С2-С6) алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, (С1-С6) алкоксикарбониламино;
гидроксигруппы и их производные представляют собой (С1-С6) алкокси, полифторированный (С1С6) алкокси, арилокси, гетероциклилокси, (С1-С6) алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, (С4-С6) циклоалкенилокси или (С2-С6) алкилиденаминокси;
карбонильные группы и их производные представляют собой (С1-С6) алкилкарбонил, арилкарбонил, (С1-С6) алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, (С3-С6)циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6) алкиламинокарбонил, ди(С1-С6) алкиламинокарбонил;
сульфурированные производные представляют собой (С1-С6)алкилтио, арилтио, (С1-С6) алкилсульфонил, арилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, (С1-С6) алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил;
- 2 019901 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве пролекарства для лечения клеточнопролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
Предпочтительно применение соединения формулы (I) в качестве пролекарства для лечения рака.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве пролекарства для лечения клеточнопролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
Предпочтительно применени указанного выше соединения в качестве пролекарства для лечения рака.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, выбранного из группы, включающей:
А023 метиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А025 виниловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро -4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -арбоновой кислоты;
А026 пропиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А027 изопропиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А028 аллиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А029 пропаргиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенил-ацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А030 бутиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А032 изобутиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А033 трет-бутиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А035 неопентиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А036 гексиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А038 бензиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А041 2-метоксиэтиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А042 (1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
С02 этиловый эфир 5-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)-3-(4-пиперидин-1-илметилбензоиламино) тиено [2,3-с]пиразол-1 -карбоновой кислоты;
С068 этиловый эфир 3-[4-(изопропиламинометил)бензоиламино]-5-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)тиено [2,3 -с]пиразол-1 -карбоновой кислоты;
Ό02 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]-4,5,6,7-тетрагидропиразоле-[4,3-с]пиридин-1-карбоновой кислоты;
Е01 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты;
Е040 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты;
Е060 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((К)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты; и
Е080 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты, в качестве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
- 3 019901
Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая охарактризованное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтически приемлемый эксципиент может представлять собой носитель или разбавитель.
Более полное понимание настоящего изобретения и многих связанных с ним преимуществ будет возможным при обращении к следующему далее подробному описанию.
Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать либо в виде рацемических смесей, либо в виде индивидуальных оптических изомеров.
Соответственно, все возможные изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.
В дополнение к указанному выше, как должно быть очевидно, соединения формулы (I) могут существовать в виде изомеров или смесей изомеров формул (1а) и (1Ь)
Два изомера формулы (1а) и (1Ь) можно удобным образом разделить в соответствии с хорошо известными способами, например, в условиях хроматографии, и каждый изомер, выделенный таким образом, на следующих стадиях можно подвергнуть обработке. В альтернативном случае, смесь изомеров можно обработать, как на следующих стадиях способа, без какого-либо разделения. Указанный выше способ можно осуществить в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники.
Из вышеуказанного специалисту в данной области должно быть понятно, что, когда соединение формулы (I), полученное в соответствии с описанным выше способом, получают в виде смеси изомеров, их разделение на отдельные изомеры формулы (I), осуществляемое в соответствии с традиционными способами, также включено в объем настоящего изобретения. Подобным образом, преобразование в свободное соединение (I) в форме его соответствующей соли в соответствии с хорошо известными способами, также включено в объем настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением, кольцо А в формуле (I) выше представляет собой фенил или гетероцикл, такой как
где В! и т определены выше.
Когда т имеет значение, отличное от 1 или 0, два или более заместителей, представленные как Вь могут иметь одинаковое значение, например две метильные группы, или могут иметь разные значения, например атом галогена и алкил, по одному и тому же атому или по двум или более разным атомам кольца А.
В свою очередь, когда это является подходящим, каждый из указанных выше заместителей может быть дополнительно замещен одной или несколькими из указанных выше групп.
В соответствии со значениями, представленными для группп В и В2, любая из групп, указанных в их определениях выше, необязательно, может быть дополнительно замещена в любом из свободных положений одной или несколькими группами, например 1-6 группами, при этом такие заместители определены выше для В1.
Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, обычно используемые для получения солей щелочных металлов и для получения аддитивных солей со свободными кислотами или свободными основаниями. Природа соли не является критической, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению можно получить из неорганической или органической кислоты. Примеры таких неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примеры которых включают муравьиную, уксусную, трифторуксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пирувиновую, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, мезиловую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую,
- 4 019901 бензолсульфоновую, пантотеновую, толуолсульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, стеариновую, циклогексиламиносульфоновую, альгеновую, оксимасляную, галактаровую и галактуроновую кислоту. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли с металлами, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метил-глюкамин) и прокаина. Все из этих солей можно получить традиционными способами из соответствующих соединений по настоящему изобретению, например, путем их взаимодействия с подходящей кислотой или основанием. Предпочтительно, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I1), (I11), (I111), (Ιιν), (Ιν), (Ινι), (Ιν11)
где т, Я, Я1 и Я2 определены выше; например, когда т имеет значение 2 или 3, дополнительный Я1 заместитель(заместители) в фенильном или гетероциклическом кольце представляет собой метильную, этильную или циклопропильную группу.
В представленных формулах в настоящей описании пунктирная линия пересекает связь, которая связывает заместитель с основным каркасом молекулы.
Предпочтительно Я представляет собой группу, выбранную из
-/Сн3 'си’ </^о'СН’ 30
^СН3 •//*сн2 Н 3с -сАсн,
оо Τ«<#·0Ηζ сн3 сн3
-г/х/4сн5 чЛА^снз С1 сн3
,СН, 1 сн3 сн3 НзС^СН, СН,
Предпочтительно, для соединения формулы (I1), (I11), (I111), (Ιιν), (Ιν) или (Ινι), Я1 представляет собой группу, выбранную из:
- 5 019901
А А А н,с “Α
о<! А ДА ОН ОА* Α
А Ψ СН, А 0 ОА™> СН,™, А Α Асн,
оА--'-, сн3 °^’Н'Л’СНз ± р 0ААСН3 н 3 Αχ О^И'^Х-х^СН3 Η 3
оА-сн» Αχ АЬ
О<1 о А °Αί Αχ СН, оАрсн, СН, СН,
Аз Ао ГЭН Αχ Ао А^Д
А> X -А, Αχ
ся3 ± ° Ά, аа η,οο-Ά^ ± < Аз , ^°'сн, ΑΧ
СН, 4- ? хн, А^ Λ™, Αχ Αχ , Аэ Τ /3 Ά
А/ Αχ А-н-си, Αχ οΑη ™χΑΗ·
оА-и^сн 0 АА> Ο^ΝΗ ό Ο^ΝΗ Ά οΑη V
оАн А ь 4· 0=^0^ 40=5=0 ά. 40=3=0 Α.
40=3=0 г ? 4- 0=3=0 А Вт 40=^=0 СН, 4· 0=|=О сн3 ί0
-ΙΟ* 8^0 о ЧА о
1
ρ-ζΑο- СНз СН,
и, более предпочтительно, определенный выше заместитель К.; в соединении формулы (Ιιν), (Ιν) или (Ινι) расположен по гетероатому.
Предпочтительно для соединения формулы (Ιν11) или (Ιν111), Κ.ι представляет собой группу, выбранную из
Ан ДЖ * 0 3 Асн, хз ^'•χ
X/ Р Ж А ХУ
А 0 0 А о'‘о „д о о Д Р >0АДД
И, наконец, В2 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из:
- 6 019901
α °··α спа Г X
Н.с-Р %α опа п?а
Г5 ο α Λχ ,,ОХи
ΪΗ· «• Α С «Хи оСПХ аХ
αηα. .ого* оха
Χα Ο,. ο~α X а«па
г.а снХ сн3 αχ;. аХ <п&
α α а н о< НП' 1
XX ол ”а
Ж ο X ж XX
X ,Χλ :хх А
αχ ух Па
X X -¾ X а Пр к а
% а оа
α х а а... а сн3
X г1. -¾ сн3 χ X. х> ох Х>
X Χ> X -X X •л X X-
X <Α^Η’ сн3 (X оЛСх к А ’СН, (X Λχσ“· °Хо
- 7 019901
сс ό ОС 'Ά н3с 3 ХА А нн2
сс а. ’Χι όχο X У
“‘Х О Ύ1 δ “X σ*
<х по ¢9 сХн, а. Ахо X Οχ X
СН, СИ—N ΝΗ, ?Н, ?н, ΝΗ, сн3 ей?/ Ϊ+ %А νη2 ,сн3 ? >3 ^χ νη2
Н’СуСНз XX σ' ·,Ύ·θΧ снз СНЭА Ха X Α-χ АА А/1И СН,
ХА нэсх<мн г СН, Ха Ха ? сн3 н.сч.1(хн. νη2 /СН, н.сч / иА ,χΧ
^Х Н’С'0ПуМН сн3 а а А
СИ, -''X νη2 Хд сн3 СН /СНэ °Η;ί-Ν ψΗ3 '-X σΝΗ а
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со способом, включающим:
а) взаимодействие необязательно защищенного бициклического соединения формулы (II):
I н где А, К1з К2 и т определены выше, с любым подходящим агентом для ввода желаемой -С(О)ОК группы, где К определен выше, по одному из атомов азота пиразола, таким как хлорформиатное производное, с последующим необязательным удалением защитной группы, если она присутствует;
Ь) если это необходимо, преобразование полученного соединения формулы (I):
о где А, К, Κι, К2 и т определены выше, в другое соединение формулы (I), где один или несколько из Κι, К2 или т имеет другое значение, с использованием известных реакций; разделение, если это необходимо, полученных изомеров формулы Да) и ДЬ), определенных выше, в соответствии с хорошо известными способами; преобразование соединения формулы (I), определенного выше в фармацевтически приемлемую соль, или преобразование соли такого соединения в свободное соединение формулы (I), определенное выше.
Ссылки на любое конкретное соединение формулы (I) по настоящему изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, смотри в экспериментальном разделе ниже.
Альтернативно, соединения формулы (I) по настоящему изобретению также можно получить с ис
- 8 019901 пользованием хорошо известного способа, описанного в патентной литературе, указанной выше, где такие соединения описаны как полезные промежуточные соединения.
Следует отметить, что соединения формулы (II), определенные выше, также могут присутствовать в любой из их таутомерных форм а или Ь, а не только в а форме, описанной выше:
а Н й (II)
Описанные выше способы являются аналогичными способами, которые можно осуществить в соответствии с методами, известными из уровня техники. Как указано выше, специалистам в данной области должно быть понятно, что, если соединение формулы (I), полученное в соответствии с описанным выше способом, получено в виде смеси изомеров, их разделение на отдельные изомеры формулы (I), осуществляемое в соответствии с традиционными способами, также включено в объем настоящего изобретения.
В соответствии со стадией (а) способа конденсированное пиразольное производное формулы (II) подвергают взаимодействию, в соответствии с хорошо известными способами, с агентом для введения желаемой карбамоильной группы (-СООВ) по одному из атомов азота пиразола. В качестве примера указанную выше реакцию можно осуществлять с алкилхлорформиатом, который также называют хлоркарбонатом, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол или смеси таких растворителей, при температуре в пределах от около -5°С до около 35°С и в течение времени от около 30 мин до около 72 ч в присутствии подходящего акцептора протонов, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
На основании вышеизложенного, специалистам в данной области должно быть понятно, что эту реакцию можно осуществлять различными путями и с использованием различных рабочих условий, которые хорошо известны из уровня техники для получения карбамоильных производных.
Сведения, касающиеся получения соединений формулы (II) можно найти в опубликованной патентной заявке, на которую имеется ссылка выше.
Фармакология
Как указано выше, соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственного средства и, в частности, в качестве пролекарства для высвобождения активного исходного лекарственного средства в соответствии с формулой ДА)
где А, В1, В2 и т определены выше, ίη νίνο.
Выделенные соединения формулы ДА) являются активными в качестве ингибиторов протеинкиназ, более конкретно, ингибиторов киназ Ашота или ингибиторов ЮЕ-В1, и поэтому они являются полезными, например, для ограничения нерегулируемой пролиферации опухолевых клеток.
В терапии их можно примененять в лечении различных опухолей, таких как указанные выше, а также в лечении других клеточно-пролиферативных расстройств, таких как псориаз, пролиферация кле ток гладких мышц сосудов, связанная с атеросклерозом и послеоперационным стенозом и рестенозом.
Ингибиторное действие и активность выбранных соединений определяют методом анализа, основанным на использовании 8РА технологии (Атегзйат Рйагтас1а Вю1есй).
Анализ включает перенос радиоактивно меченной фосфатной группы при помощи киназы к биотинилированному субстрату. Обеспечивают возможность связывания полученного 33Р-меченного биотинилированного продукта с имеющими стрептавидиновое покрытие 8РА шариками (концентрация биотина 130 пмоль/мг) и испускаемое излучению измеряют с использованием сцинтилляционного счетчика.
Анализ ингибирования 1СЕ-1К киназной активности
Буферы/компоненты, используемые в анализе, представляли собой следующие. Киназный буфер (буфер КВ) состоял из 50 мМ НЕРЕ8, 3 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ №3УО4, рН 7,9. Ферментный буфер (буфер ЕВ) состоял из буфера КВ, содержащего 0,6 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин). Сцинтилляционные шарики 8РА (Код продукта ΚΓΝΟ0007. Атегзйат Вюзаепсез, Р18са1атау, N1 И8А) получали в виде 10 мг/мл суспензии в РВ8, содержащей 32 мМ ΕΌΤΛ, 500 мкМ немеченного АТФ и 0,1% Τήΐοη Х-100. Этот препарат указан ниже как суспензия 8РА шариков. В день анализа, ЮЕ-1В предварительно фосфорилировали, чтобы получить линейную кинетику реакции. Для достижения этого желаемое количество фермента инкубировали в течение 30 мин при 28°С при концентрации 1050 нМ фермента в буфер ЕВ, содержащем 100 мкМ немеченного АТФ. После пре-инкубации и непосредственно перед анализом этот предварительно фосфорилированный ЮЕ-1В киназный препарат разбавляли до концентрации фермента 60 нМ путем добавления 16,5 объемов буфера КВ. Этот разбавленный предварительно фосфорилированный фермент указан ниже как ферментная смесь.
- 9 019901
Субстрат, используемый в анализе, представлял собой биотинилированный по карбокси-концу пептид, имеющий следующую последовательность: КККЗРСЕУУМЕЕСССССК-биотин. Пептид получали партиями с чистотой пептида >95% от Атепсап Рерйбе Сотрапу, 1пс. (8иппууа1е, СА, И8А). АТФ смесь, указанная ниже, состояла из буфера КВ, содержащего 6 нМ 33Рд-АТФ (гамма фосфат-меченный, ЯебЕпе™ Кодовый номер АН9968, 1000-3000 Ки/ммоль, Атегкйат Вюкаепсек Р1кса1атау, N1 И8А), 18 мкМ немеченного АТФ и 30 мкМ биотинилированного пептидного субстрата. Этот раствор содержал эти компоненты при 3Х их конечных концентрациях в реакции. Соединения, которые испытывали, получали в 100% ΌΜ8Θ при подходящих концентрациях. Эти препараты затем разбавляли 33-кратно с использованием буфера КВ, с получением соединения при 3Х желаемой конечной анализируемой концентрации в буфере КВ, содержащем 3% ΌΜ8Θ. Этот ЗХ препарат указан ниже как рабочий раствор соединения.
Киназная реакция: реакции осуществляли в 96-луночных микротитровальных планшетах с Иобразным дном (таких как Продукт #650101, Стешет Вю-Опе, Кгеткпшепк1ег Аик1па) с использованием конечного реакционного объема 30 мкл. В каждую лунку для испытания добавляли 10 мкл рабочего раствора соединения, содержащего подходящее разведение соединения, с последующим добавлением 10 мкл АТФ смеси и 10 мкл Ферментной смеси, таким образом, запуская реакцию. Содержимое лунок сразу смешивали путем пипетирования и реакционные смеси инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После инкубации реакции останавливали путем добавления 100 мкл/лунка суспензии 8РА шариков. Лунки инкубировали еще в течение 15 мин при комнатной температуре, затем из каждой лунки извлекали по 110 мкл и переносили в отдельные лунки 96-луночных непрозрачных сцинтилляционных планшетов (таких как Ор11Р1а1е ™-96, Регк1иЕ1гаег ЬА8, 1пс. Вок1оп, МА, И8А), каждая из которых содержала 100 мкл/лунка 5М СкС1. После 4 ч покоя при комнатной температуре для обеспечения возможности флотации 8РА шариков, эти планшеты считывали с использованием сцинтилляционного счетчика (Раскагб ТорСоип! ΝΧΤ, РегкшЕ1тег ЬА8, 1пс. ВокЮп, МА, И8А) для количественного определения испускаемого излучения из каждой лунки (пропорционально количеству фосфата, включенного в пептидный субстрат в процессе киназной реакции).
Многие из стадий, описанных выше, такие как стадии, включающие разведение соединений, добавление смесей в реакцию, перенос смеси после завершения реакции в счетные планшеты, могут быть автоматизированы с использованием роботизированных устройств для пипетирования (таких как манипуляторы для жидкостей МиШтек и Вютек, Весктап СоиИег 1пс., Ри11ег1оп СА И8А), и кривую разведения известного ингибитора киназы, такого как стауроспорин, можно включать рутинным образом в качестве положительного контроля для ингибирования 1СР-1Я.
Результаты: данные анализировали с использованием пакета программ Аккау Ехр1огег (Е1кеу1ег МЭЬ, 8ап Ьеапбго, СА 94577). Для отдельных концентраций соединения ингибиторную активность типично выражали как % ингибирования, полученный в присутствии соединения, по сравнению с общей активностью фермента, полученной, когда ингибитор не использовали. Соединения, демонстрирующие желаемое ингибирование, можно подвергнуть дальнейшему анализу для исследования активности ингибитора через вычисление ИК50. В этом случае, данные ингибирования, полученные с использованием серийных разведений ингибитора, могут быть обработаны при помощи метода нелинейной регрессии с использованием следующего уравнения:
ν = ν I (ν0~νί) , „ 0 1 + 10^1°8^0-1°8^ где уъ означает базовую линию скорости, ν означает наблюдаемую скорость реакции, ν0 означает скорость в отсутствие ингибиторов, и [I] означает концентрацию ингибитора.
Вестерн-блот-анализ фосфорилирования рецептора после стимуляции при помощи 1СР-1 в МСЕ-7 человеческих раковых клетках молочной железы МСТ-7
Клетки (АТСС# НТВ-22) высевали в 12-луночные планшеты для культуры ткани при плотности 2х10л5 клеток/лунка в Е-МЕМ среду (МЕМ+ Еаг1е' к В88+ 2 мМ глутамина + 0,1 мМ заменимых аминокислот) + 10% РС8 и инкубировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2, 100% относительной влажности. Клетки затем истощали путем замены среды Е-МЕМ +10% РС8 средой Е-МЕМ + 0,1% В8А и инкубирования в течение ночи. После этой инкубации лунки обрабатывали желаемыми концентрациями соединения в течение 1 ч при 37 °С и затем стимулировали при помощи 10 нМ рекомбинантного человеческого ЮР-1 (1пуйгодеп, Саг1кЪа6, СА, И8А) в течение 10 мин при 37°С. Клетки затем промывали при помощи РВ8 и лизировали в 100 мкл/лунка буфере для клеточного лизиса (М-РЕЯ реагент для экстракции белка млекопитающих [Продукт #78501, Р1егсе, ЯоскГогб, 1Ь, И8А] + 10 мМ ЕЭТА+ коктейль ингибитора протеазы |8щта-А16пс11 продукт #Р8340] + коктейль ингибитора фосфатазы |8щта-А16пс11 продукты #Р2850 + #Р5726]). Клеточные лизаты очищали путем центрифугирования при 10000 х д в течение 5 мин и 10 мкг/полоска очищенного белка лизата вымывали на NиРАСЕ гели (ХпРАСЕ 4-12% 10-1апе В1к-Тпк де1к, 1пуйгодеп) при помощи протекающего буфера МОР8, затем переносили на НуЪопб-ЕСЬ нитроцеллюлозные фильтры (Атегкйат Вюкшепсек, Ый1е Сйа1Гоп!, ВисктдйаткйЛе, ИК) с использованием М1п1 РЯОΤЕАN II ячеек (Вю-Яаб ЬаЪогаФпек, Негси1ек, СА, И8А). Фильтры, удерживающие перенесенный на
- 10 019901 них белок, инкубировали в течение 1 ч в блокирующем буфере (ТВ8 + 5% В8А + 0,15% Т\уссп 20) и зондировали в течение 2 ч в этом же буфере, содержащем 1/1000 кроличьего анти-фосфо 1СР-1К Туг1131/1икК Туг 1146 антитела (продукт #3021, Се11 81диа11ид Тесйио1оду, Веуег1у, МА, И8А) для детекции фосфорилированного 1СР-1К, или 1/1000 разведение кроличьего 1СР-1г β (Н-60) антитела (продукт #кс-9038, 8аи1а Сгих Вю1есйио1оду, 1ис., 8аи1а Сгих, СА, И8А) для детекции общего количества β цепи 1СР-1К. В любом случае, фильтры затем промывали в течение 30 мин, заменяя несколько раз ТВ8 + 0,15% Т\гееп 20, и инкубировали в течение 1 ч в промывочном буфере, содержащем 1/5000 разведение конъюгированного с пероксидазой хрена анти-кроличьего 1дС (Атегкйат, продукт #ΝΑ934), затем промывали снова и проявляли с использованием ЕСЬ хемилюминесцентной системы (Атегкйат) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Если не указано иное, используемые реагенты получали от Зщта-АНпсй, 81. Ьошк, МО, И8А.
Индуцируемое ростовым фактором фосфорилирование 86 рибосомального белка в первичных человеческих фибробластах.
Фосфорилирование 86 рибосомального белка в ответ на стимуляцию ростовым фактором нормальных человеческих дермальных фибробластов (ΝΗΌΡ) спользовали для оценки активности соединения по ингибированию индуцированной ЮР-1 сигнальной трансдукции в клетках и селективност в отношении ЕОР и РЭСР стимула. ΝΗΌΡ клетки, полученные от РготоСе11 (Не1бе1Ьегд, Оегтаиу), поддерживали при 37°С в атмосфере влажности 5% СО2 в полной среде для роста фибробластов (РготоСе11). Для анализа, ΝΗΩΕ высевали 384-луночные планшеты для культуры тканей (прозрачные и плоскодонные черные планшеты; Ма1пх Тесйио1од1ек 1ис., Нибкои, ΝΗ, И8А) при плотности 5000 клеток/лунка в бессывороточной среде, содержащей 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А), и инкубировали в течение 5 дней. Истощенные клетки обрабатывали в течение 1 ч желаемыми дозами соединений и затем стимулировали еще в течение 2 ч при помощи либо 10 нМ ЮР-1 Диуйгодеи Согр., СА, И8А), 10 нМ ЕОР (С1Ьсо ВКЬ, И8А), либо 1 нМ РЭСР-В/В (Косйе П1адиокбск ОтЬН, Оегтаиу). Клетки затем фиксировали в РВ8/3,7% параформальдегида в течение 20 мин при комнатной температуре, промывали Х2 при помощи РВ8 и обрабатывали путем просачивания РВ8/0,3% Тгйои Х-100 в течение 15 мин. Лунки затем насыщали РВ8/1% обезжиренного сухого молока (Вю-Каб ЬаЬогаФпек, Негси1ек, СА, И8А) в течение 1 ч и затем зондировали в течение 1 ч при 37°С при помощи анти-фосфо-86 (8ег 235/236) антитела (Се11 8|дг1а1шд Тесйио1оду, Веуег1у, МА, И8А, са1. #2211) при 1/200 разведении в РВ8/1% молока/0,3% Т\геег1 20. Лунки затем промывали два раза при помощи РВ8 и инкубировали в течение 1 ч при 37°С с РВ8/1% молока/0,3% Т\геег1 20+1 мкг/мл ЭАР1 (4,6-диамидино-2-фенилиндол) + 1/500 козьего анти-кроличьего Су5 ™-конъюгированного вторичного антитела (Атегкйат ВюкОеисек, Ы111е Сйа1Рои1, ВискшдйаткЫге, ИК). Лунки затем промывали Х2 при помощи РВ8, и 40 мкл РВ8 оставалось в каждой лунке для иммунофлуоресцентного анализ. Флуоресцентные изображения в ЭАР1 и Су5 ™ каналах получали автоматически, хранили и анализировали с использованием устройства Сейоткк Аггау8саи ™ IV (Се11от1ск, РШкЬшдй, И8А); использовали алгоритм цитотоксичности Се11от1ск количественного определения цитоплазматической флуоресценции, ассоциированной с фосфо-86 (Су5 ™ сигнальный параметр: Меаи Ьуко МаккрН), для каждой клетки в 10 полях/лунка и, в конечном счете, выражали в виде средней величины популяции. Если не указано иное, реагенты получали от 81дта-А1бпсй, 81. Ьошк, МО, И8А.
Анализ ингибирования активности Аигога-2
Киназная реакция: 8 биотинилированный пептид (4 повтора ЕКК^8ЬС), 10 АТФ (0,5 мкКи Р33АТФ), 7,5 нг Аигога 2, ингибитор в конечном объеме 30 1 буфера (НЕРЕ8 50 мМ рН 7,0, МдС12 10 мМ, 1 мМ ЭТТ, 0,2 мг/мл В8А, 3 М ортованадата) добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с Иобразным дном. После 60 мин инкубации при комнатной температуре реакцию останавливали и биотинилированный пептид захватывали путем добавления 100 1 суспензии шариков.
Стратификация: 100 1 СкС1 5 М добавляли в каждуюю лунку и давали выстояться в течение 4 ч перед измерением радиоактивности с использованием счетчика Тор-Соии1.
Определение ИК50: ингибиторы испытывали при разных концентрациях в пределах от 0,0015 до 10 М. Экспериментальные данные анализировали при помощи компьютерной программы СгарйРаб Рпхт с использованием расчетного уравнения с четырьмя параметрами: у = нижнее значение+(верхнее значение-нижнее значение)/(1 + 10л((1одИК50-х)-угол наклона)) где х представляет собой логарифм концентрации ингибитора, у представляет собой ответ; у начинается от нижнего значения и идет к верхнему значению с сигмоидальной формой.
Расчет К1.
Экспериментальный способ: реакцию осуществляли в буфере (10 мМ Тик, рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,2 мг/мл В8А, 7,5 мМ ЭТТ), содержащем 3,7 нМ фермента, гистон и АТФ (постоянное отношение холодный/меченный АТФ 1/3000). Реакцию останавливали при помощи ЕЭТА и субстрат захватывали на фосфомембране (96-луночные планшеты МиШксгееи от Мййроге).
После тщательной промывки планшеты ти1бксгееи считывали при помощи счетчика. Определяли контрольное значение (время ноль) для каждой концентрации АТФ и гистона.
План эксперимента: скорости реакций измеряли при четырех концентрациях АТФ, субстрата (гис
- 11 019901 тон) и ингибитора. Получали 80-точечную матрицу концентраций вокруг соответствующих Кт значений АТФ и субстрата и значений ИК50 для ингибитора (0,3, 1, 3, 9-кратные значения Кт или ИК50). Предварительный в течение определенного времени эксперимент в отсутствие ингибитора и при разных концентрациях АТФ и субстрата позволял выбрать одну конечную точку времени (10 мин) в линейных пределах реакции для эксперимента по определению К1.
Определение кинетических параметров: кинетические параметры определяли путем одновременного использования метода нелинейной регрессии и наименьших квадратов с использованием [уравнение 1] (конкурентный ингибитор относительно АТФ, рандомизированный механизм) с использованием полного комплекта данных (80 точек):
где А=[АТФ], В=[субстрат], 1=[ингибитор], Ут= максимальная скорость, Ка, КЬ, К1 константы диссоциации АТФ, субстрата и ингибитора, соответственно, и показатель кооперативности связывания между субстратом и АТФ и связывания субстрата и ингибитора соответственно.
Соединения по настоящему изобретению также были испытаны, ίη νίΐτο, для оценки антипролиферативного эффекта на клеточные культуры.
Анализ клеточной пролиферации ΐη υϊΙιό
Клеточную линию рака толстой кишки человека НСТ-116 высевали при 5000 клеток/см2 в 24луночный планшет (Сок1аг) с использованием Р12 среды (01Ьсо), дополненной 10% РС8 (ЕигоС1опе, Йа1у), 2 мМ Ь-глутамина и 1% пенициллина/стрептомицина, и поддерживали при 37°С, 5% СО2 и 96% относительной влажности. На следующий день планшеты обрабатывали два раза при помощи 5 мкл подходящего разведения соединений, начиная с 10 мМ исходного раствора в ΌΜ8Ο. По две необработанные контрольные лунки были включены в каждый планшет. После 72 ч обработки среду удаляли и клетки отделяли из каждой лунки с использованием 0,5 мл 0,05% (мас./об.) трипсина, 0,02% (мас./об.) ΕΌΤΑ (О1Ьсо). Образцы разбавляли при помощи 9,5 мл изотона (СоиЙет) и подсчитывали с использованием 3ячеечного счетчика МиИЫхег (Весктап СоиЙет). Данные оценивали как процент от контрольных лунок: % от СТК = (Обработка - Слепой опыт)/(Контроль - Слепой опыт).
Значения ИК50 рассчитывали при помощи Ь8^/Анализа данных с использованием сигмоидальной кривой Мктокой Ехсе1.
Как указано выше, соединения формулы (I) по настоящему изобретению оказались чрезвычайно полезными в качестве лекарственного средства, предпочтительно в качестве пролекарств, еще более предпочтительно в качестве пролекарств для лечения заболеваний, вызванных нарушением функции протеинкиназ (РК), таких опухолей.
Примеры биодоступности
В табл. I ниже представлены экспериментальные данные для некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению, которые были испытаны. Соединения формулы (I), сформулированные в 0,5% Ме11юсе1®. вводили перорально мышам (10-100 мг/кг) в фармакокинетических испытаниях и преобразование соединений формулы (I) в соответствующее исходное активное соединение (ΙΑ), определенное выше (т.е. без -СООК группы, где К имеет значение, определенное выше) отслеживали в крови при помощи ВЭЖХ/МС анализа в точке времени 15 и 30 мин, 1, 6 и 24 ч после введения. Все образцы крови брали из подкожной вены задней конечности.
Пероральную биодоступность (Рок) рассчитывали как процентное отношение среднего п/о значения АИС исходного соединения после введения пролекарства к среднему в/в значению АИС исходного соединения после введения исходного соединения как такового после нормализации дозы исходного со единения.
- 12 019901
Соединение Идентификация или код Роз (мышь)
Ν-[5-( (Н) -2-метокси-2-фенилацетил)-1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол—3-ил]4-(4-метил-пиперазим-1-ил)бензамид Исходное соединение 1
этиловый эфир 5-((К)-2метокси-2-фенил-ацетил)-3- [4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,б-дигидро4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1карбоновой кислоты; А024 13
изопропиловый эфир 5- ( (К)-2метокси-2-фемил-ацетил)-3[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,б-дигидро4Н-пирроло[3,4 - с ]пиразол-1карбоновой кислоты; А027 27
(1К,25,5К)-2-изопропил-5метил-циклогексиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1карбоновой кислоты; А042 16
Соединение Идентификация или код Роз (мышь)
Ν-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-1Н-индаЗол3-ил]-2-((К)-2-метокси-1метил-этиламино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-бензамид Исходное соединение 53
этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3- [2-((К)2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-индазол-1карбоновой кислоты; Е060 100
Соединение Идентификация или код Роз (мышь)
(1-метил-1-фенил-этил)-амид 3-(4-пиперидин-1-илметилбензоиламино)-1Н-тиено[2,3с] пиразол-5-карбоновой кислоты Исходное соединение 5
этиловый эфир 5-(1-метил-1фенил-этилкарбамоил)-3-(4пиперидин-1-илметилбензоиламино)-тиено[2,3- с]пиразол-1-карбоновой кислоты; С02 33
- 13 019901
Кроме того, было показано, что испытываемые соединения также обладают чрезвычайно замечательным антипролиферативным эффектом. Исходя из вышеизложенного, оказалось, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеют биологический профиль, который, рассматриваемый в целом, неожиданно превосходит известный из уровня техники, и, следовательно, являются особенно полезными в терапии против пролиферативных расстройств, связанных с изменением киназной активности, в частности, изменением активности киназы Аигога-2.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить либо в виде отдельного средства, либо, альтернативно, в сочетании с известными противораковыми лечениями, такими как лучевая терапия или химиотерапия, в сочетании с цитостатическими или цитотоксичными средствами, антибиотиками, алкилирующими средствами, антиметаболитными средствами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксидазы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами металлопротеиназы матрикса, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозиновых киназ, средствами против рецепторов факторов роста, анти-НЕК средствами, анти-ЕОЕК средствами, средствами против ангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции гак-гаГ. ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами ебкк, агентами связывания тубулина, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и подобными средствами.
Когда они сформулированы в виде фиксированной дозы, такие продукты сочетания включают соединения по настоящему изобретению в пределах доз, которые описаны ниже, и другое фармацевтически активное средство в установленных пределах доз. Соединения формулы (I) можно использовать последовательно с известными противораковыми средствами, когда комбинированная композиция не является подходящей.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающему, например человеку, можно вводить обычным путем, и уровень доз зависит от возраста, массы тела и состояния пациента, а также пути введения.
Например, подходящая доза, принятая для перорального введения соединения формулы (I), может находиться в пределах от около 10 до около 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в день. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в различных лекарственных формах, например, перорально в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или при помощи внутривенной, и/или интратекальной, и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может представлять собой носитель или разбавитель.
Еще одним объектом поэтому является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушенной регуляцией активности протеинкиназ, в частности, для лечения заболевания, вызванного и/или связанного снарушенной регуляцией активности ЮЕ-1К или киназ Ашота, предпочтительно с нарушенной регуляцией активности киназ Ашота. Такое лекарственное средство также обеспечивает ингибирование ангиогенеза и метастазов опухоли.
Заболевание, подлежащее лечению, предпочтительно выбрано из группы, включающей рак, клеточно-пролиферативные расстройства, вирусные инфекции, ретинопатии, включая диабетическую и неонатальную ретинопатии и возрастную дегенерацию желтого пятна, атеросклероз и состояния, включающие пролиферацию клеток гладких мышц сосудов или образование неоинтимы, такие как рестеноз после ангиопластики или хирургической операции, заболевание сосудов трансплантата, такие, которые возникают после трансплантации сосудов или органа, акромегалию и вторичные расстройства, связанные с акромегалией, а также другие гипертрофические состояния, в которые вовлечена передача сигнала ЮЕ/ЮЕ-1К, такие как доброкачественная гиперплазия простаты, псориаз, фиброзные заболевания легких, фиброз легких, патологии, связанные с хроническим или острым окислительным стрессом или вызванным гипероксией поражением ткани, и метаболические расстройства с повышенным уровнем ЮЕ или повышенной активностью ЮЕ-1К, такие как ожирение.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше, для получения лекарственного средства с противоопухолевой активностью.
В соответствии с настоящим изобретением подлежащий лечению рак выбран из группы, включающей карциному, сквамозно-клеточную карциному, гемотопоэтические опухоли миелоидного или лимфоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантомы, тиреоидный фолликулярный рак и саркому Капоши.
Кроме того, подлежащий лечению рак выбран из группы, включающей рака молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак яичников, эндометриальный рак, рак жедулка, светлоклеточную почечноклеточную карциному, увеальную меланому, множественную миелому,
- 14 019901 рабдомиосаркому, саркому Эвинга, саркому Капоши и медуллобластому.
Подлежащее лечению клеточно-пролиферативное расстройство выбрано из группы, включающей доброкачественную гиперплазию простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, связанную с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, обычно получают традиционными способами и вводят в подходящей фармацевтической форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий крахмал гликолят; смеси шипучих веществ; красители; подсластители; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые для формулирования фармацевтических композиций. Эти фармацевтические препараты можно получать известными способами, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
В качестве примера, сиропы могут содержать в качестве носителя, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать, в качестве примеров носителей, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинил спирт.
Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, если это желательно, подходящее количество лидокаингидрохлорида.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов, или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.
Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана или лецитин.
Примеры
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации, а не для какого-либо ограничения изобретения. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные способы и варианты воплощения, должно быть понятно, что возможны различные модификации без отступления от настоящего изобретения.
Пример 1. Этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]-4,5,6,7-тетрагидропиразоле-[4,3-с]пиридин-1-карбоновой кислоты (002)
К раствору Л-[5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида (1,38 г, 2,24 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл), охлажденному до -40°С, в атмосфере аргона, добавляли бис(триметилсилил)амид лития 1,0 М в ТГФ (2,35 мл, 2,35 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли этилхлорформиат (0,225 мл, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили при помощи сульфата натрия. После фильтрования и упаривания неочищенное вещество растирали в порошок с простым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,32 г, 86%).
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,49 (ушир.с, 1Н), 8,27 (д, 1=7,56 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 6,22 (дд, Л=2,07 Гц, 12 = 9,15 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 4,39 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 4,08 (ушир.с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 4Н), 3,28 (т, 1=5,12 Гц, 4Н), 3,02 (т, 1=5,61 Гц, 2Н), 2,43 (т, 1=5,12 Гц, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=7,07 Гц, 3Н).
- 15 019901
Пример 2. Этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты (Е01)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, получали указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,99 (ушир.с, 1Н), 8,59 (д, 6=1,71 Гц, 1Н), 8,35 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 8,28 (д, 6=7,68 Гц, 1Н), 8,25 (дд, Л=1,71 Гц, 62 = 9,02 Гц, 1Н), 7,88 (д, 6=9,15 Гц, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 6,32 (дд, Л=2,07 Гц, 62=9,15 Гц, 1Н), 6,19 (д, 6=2,07 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 6=7,07 Гц, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 3,40 (м, 4Н), 2,76 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,45-1,36 (м, 5Н).
Пример 3. Этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты (Е040)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, получали указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,93 (ушир.с, 1Н), 8,60 (д, 6=1,83 Гц, 1Н), 8,35 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 8,24 (дд, Л=1,83 Гц, 62=9,02 Гц, 1Н), 8,20 (д, 6=7,80 Гц, 1Н), 7,83 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 6,30 (дд, Л=2,32 Гц, 62=9,02 Гц, 1Н), 6,15 (д, 6=2,32 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 6=7,07 Гц, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,31-3,30 (м, 5Н), 2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,41 (т, 6=7,07 Гц, 3Н), 1,19 (д, 6=6,46 Гц, 3Н).
Пример 4. Этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((Я)-2-метокси-1-метилэтиламино)4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты (Е060)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, получали указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,93 (ушир.с, 1Н), 8,60 (д, 6=1,83 Гц, 1Н), 8,35 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 8,24 (дд, Л = 1,83 Гц, 62 = 9,02 Гц, 1Н), 8,20 (д, 6=7,80 Гц, 1Н), 7,83 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 6,30 (дд, Л=2,32 Гц, 62=9,02 Гц, 1Н), 6,15 (д, 6=2,32 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 6=7,07 Гц, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 3,31-3,30 (м, 5Н), 2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,41 (т, 6=7,07 Гц, 3Н), 1,19 (д, 6=6,46 Гц, 3Н).
Пример 5. Этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты (Е080)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, получали указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 10,94 (ушир.с, 1Н), 8,62 (д, 6=1,83 Гц, 1Н), 8,35 (д, 6=9,02 Гц, 1Н), 8,24-8,20 (м, 2Н), 7,85 (д, 6=9,15 Гц, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), ,30 (дд, Л=2,19 Гц, 62 = 9,15 Гц, 1Н), 6,10 (д, 6=2,20 Гц, 1Н), 64,52 (кв., 6=7,07 Гц, 2Н), 3,58 (т, 6=5,37 Гц, 2Н), 3,37-3,30 (м, 9Н), 2,44 (т, 6=5,0 Гц, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,41 (т, 6=7,07 Гц, 3Н).
Пример 6. Этиловый эфир 3-[4-(изопропиламиноетил)бензоиламино]-5-(1-метил-1-фенилэтил
- 16 019901 карбамоил)тиено[2,3-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (С068)
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 1, получали указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 1,02 (д, 6Н), 1,38 (т, 3Н), 1,68 (с, 6Н), 2,72 (м, 1Н), 3,78 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,29 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 8,08 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1Н), 11,66 (ушир.с, 1Н).
[М+Н]+ 548; НКМ8 (Е8+) рассчитано 548,2326, найдено 548,2310.
Пример 7. Этиловый эфир 5-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)-3-(4-пиперидин-1-илметилбензоиламино)тиено[2,3-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (С02)
К раствору (1-метил-1-фенилэтил)амида 3-(4-пиперидин-1-илметилбензоиламино)-1Н-тиено[2,3-с] пиразол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,027 мл, 6 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем также по каплям добавляли этилхлорформиат (130 мг, 0,115 мл, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривали, неочищенное вещество, поглощенное в дихлорметан, тщательно промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили при помощи сульфата натрия. После фильтрования и упаривания неочищенное вещество растирали в порошок с простым этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (м.д., ДМСО-б6): 1,39 (т, 3Н), 1,47-1,91 (м, 12Н), 2,27-2,99 (м, 4Н), 3,53 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,52 (кв., 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 8,20 (м, 2Н), 8,37 (с, 1н), 8,88 (ушир.с, 1н), 11,80 (ушир.с, 1Н). [М+Н]+ 574; НКМ8 (Е8+) рассчитано 574,2483, найдено 574,2463.
Пример 8. Метиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1 -карбоновой кислоты (А023).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,34 (дс, 3Н), 3,94 (дс, 3Н), 4,36-4,99 (м, 4Н), 5,12 (дс, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,32-7,45 (м, 5Н), 7,93 (дд, 2Н), 11,11 (ушир.с, 1Н). [М+Н]+ 533; НКМ8 (Е8+) рассчитано 533,2507, найдено 533,2515.
Приммер 9. Виниловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А025).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,23 (с, 3Н), 2,45 (м, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 3,35 (дс, 3Н), 4,54-4,99 (м, 4Н), 5,14 (м, 3Н), 6,97 (д, 2Н), 7,27 (ддд, 1Н), 7,33-7,45 (м, 5Н), 7,95 (дд, 2Н), 11,20 (д, 1Н). [М+Н]+ 545; НКМ8 (Е8+) рассчитано 545,2507, найдено 545,2508.
Пример 10. н-Пропиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А026).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,97 (т, 3Н), 1,88 (м, 2Н) 2,22 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н),
3,35 (дс, 3Н), 4,30 (кв., 2Н), 4,53-4,95 (м, 4Н), 5,00, 5,13 (с, 13Н), 6,96 (д, 2Н), 7,33-7,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,13 (д, 1Н). [М+Н]+ 561; НКМ8 (Е8+) рассчитано 561,2820, найдено 561,2816.
Пример 11. Аллиловый эфир 5-((К)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А028).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,35 (дс, 3Н), 4,54-4,96 (м, 6Н), 5,09, 5,1 (с, 13Н), 5,35 (дд, 1Н), 5,45 (дд, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,34-7,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,14 (д, 1Н). [М+Н]+ 559; НКМ8 (Е8+) рассчитано 559,2664, найдено 559,2651.
- 17 019901
Пример 12. Пропаргиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А029).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,44 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,35 (дс, 3Н), 3,76 3,82 (м, 2Н), 4,45-5,14 (м, 6Н), 6,98 (д, 2Н), 7,34-7,47 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,17 (д, 1Н). [М+Н]+ 557; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 557,2507, найдено 557,2504.
Пример 13. Изопропиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А027).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,35 (д, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,35 (дс, 3Н), 4,53-4,96 (м, 4Н), 5,06-5,15 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,32-7,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,13 (д, 1Н). [М+Н]+ 561; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 561,2820, найдено 561,2823.
Пример 14. н-Бутиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А030).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,94 (м, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,43 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 3,35 (дс, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 4,53-4,94 (м, 4Н), 5,09 5,13 (дс, 1Н), 6,97 (д, 2Н), 7,32-7,44 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,13 (д, 1Н). [М+Н]+ 575; НРМ8 (Е8+) рассчитано 515,2911, найдено 575,2953.
Пример 15. Изобутиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А032).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,97 (д, 6Н), 2,03 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 3,29 (м, 4Н),
3.35 (дс, 3Н), 4,13 (м, 2Н), 4,54-4,95 (м, 4Н), 5,09 5,13 (дс, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,32-7,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н),
11.13 (д, 1Н). [М+Н]+ 575; НРМ8 (Е8+) рассчитано 575,2977, найдено 575,2967.
Пример 16. трет-Бутиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А033).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,56 (с, 9Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 3,31 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н),
4.13 (м, 2Н), 4,56-4,95 (м, 4Н), 5,10 5,12 (дс, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,32-7,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,11 (д, 1Н). [М+Н]+ 575; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 575,2977, найдено 575,2972.
Пример 17. 2-Метоксиэтиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А041).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,22 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 3,29-3,35 (м, 10Н), 3,64 (м, 2Н), 4,454,97 (м, 6Н), 5,08 5,13 (дс, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,34-7,44 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,11 (д, 1Н). [М+Н]+ 577; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 577,27 69, найдено 577,2766.
Пример 18. Неопентиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А035).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,00 (с, 9Н), 2,22 (с, 3Н), 2,44 (м, 4Н), 3,29-3,33 (м, 4Н), 3,35,
3.36 (дс, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 4,56-4,96 (м, 4Н), 5,07, 5,14 (дс, 1Н), 6,98 (д, 2Н), 7,34-7,46 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н),
11.13 (д, 1Н). [М+Н]+ 589; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 589,3133, найдено 589,3135.
Пример 19. н-Гексиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А036).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,88 (м, 3Н), 1,29-1,41 (м, 6Н), 1,90 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 3,27-3,32 (м, 4Н), 3,33, 3,34 (дс, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 4,54-4,95 (м, 4Н), 5,09 5,13 (дс, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 7,32-7,44 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,13 (д, 1Н). [М+Н]+ 603; НЯМ8 (Е8+) рассчитано 603,3290, найдено 603,3289.
Пример 20. (1Я,28,5Я)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 5-((Я)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты (А042).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соедине
- 18 019901 ние.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,76 (м, 3Н), 0,92, (м, 6Н), 1,46-1,96 (м, 7Н), 2,06 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,44 (м, 4Н), 3,29-3,33 (м, 4Н), 3,35, 3,37 (дс, 3Н), 4,53-4,98 (м, 5Н), 5,13 (с, 1Н), 6,97 (д, 2Н), 7,337,45 (м, 5Н), 7,94 (м, 2Н), 11,15 (д, 1Н). [М+Н]+ 657; НВМ8 (Е8+) рассчитано 657,3759, найдено 657,3781.
Пример 21. Бензиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] -5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с]пиразол-1 -карбоновой кислоты (А038).
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 7, получали указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,24 (с, 3Н), 2,46 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 4,49-4,94 (м, 4Н), 5,01, 5,13 (дс, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,31-7,55 (м, 10Н), 7,94 (м, 2Н), 11,13 (д, 1Н) [М+Н]+ 608; НВМ8 (Е8+) рассчитано 609,2820, найдено 609,2823.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения формулы (I) где В представляет собой линейную или разветвленную С1-С3 алкильную группу;
В! представляет собой атом водорода или заместитель, присоединенный к любому доступному атому кольца А, где указанный заместитель выбран из галогена, нитро, оксогруппы (=Ο), карбокси, циано, (С1-С6)алкила, полифторированного (С1-С6) алкила, (С2-С6) алкенила, (С2-С6) алкинила, (С3-С6) циклоалкила, (С4-С6) циклоалкенила; арила, гетероциклила, (С1-С6) алкилгетероциклила, гетероциклил-(С1-С6) алкила, аминогрупп и их производных; карбониламиногрупп и их производных; гидроксигрупп и их производных; карбонильных групп и их производных; сульфурированных производных;
В2 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, арила, гетероарила, С3-С6 циклоалкила, С2-С6 алкенила или С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкил С1-С6 алкила, арил С1-С6 алкила, гетероарил С1-С6 алкила, 5- или 6-членного гетероциклила и гетероциклил С1-С6 алкила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где заместитель группы В2 определен выше для В1;
кольцо А представляет собой фенил или гетероцикл и т имеет значение от 1 до 6, где под термином арильная группа подразумевается фенильная, нафтильная или бифенильная группы;
под термином гетероарил подразумевается необязательно бензоконденсированное 5- или 6членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
под термином гетероциклил подразумевается необязательно бензоконденсированный 4-7членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; и где аминогруппы и их производные представляют собой (С1-С6) алкиламино, ди(С1-С6) алкиламино, ариламино, диариламино, уреидо, (С1-С6) алкилуреидо или арилуреидо;
карбониламиногруппы и их производные представляют собой формиламино, (С1-С6) алкилкарбониламино, (С2-С6) алкенилкарбониламино, арилкарбониламино, (С1-С6) алкоксикарбониламино;
гидроксигруппы и их производные представляют собой (С1-Сб) алкокси, полифторированный (С1С6) алкокси, арилокси, гетероциклилокси, (С1-С6) алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, (С4-С6) циклоалкенилокси или (С2-С6) алкилиденаминокси;
карбонильные группы и их производные представляют собой (С1-С6) алкилкарбонил, арилкарбонил, (С1-С6) алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, (С3-С6) циклоалкилоксикарбонил, аминокарбонил, (С1-С6) алкиламинокарбонил, ди(С1-С6) алкиламинокарбонил;
сульфурированные производные представляют собой (С1-С6) алкилтио, арилтио, (С1-С6) алкилсульфонил, арилсульфонил, (С1-С6) алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонилокси, аминосульфонил, (С1-С6) алкиламиносульфонил или ди(С1-С6) алкиламиносульфонил;
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве пролекарства для лечения клеточнопролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
2. Применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве пролекарства для лечения рака.
3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
4. Применение соединения формулы
- 19 019901 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве пролекарства для лечения клеточнопролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
5. Применение соединения по п.4 в качестве пролекарства для лечения рака.
6. Применение соединения, выбранного из группы, включающей
А023 метиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А025 виниловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А026 пропиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло [3,4-с] пиразол-1 -карбоновой кислоты;
А027 изопропиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А028 аллиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А029 пропаргиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А030 бутиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А032 изобутиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А033 трет-бутиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А035 неопентиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А036 гексиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А038 бензиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А041 2-метоксиэтиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
А042 (1В,28,5В)-2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 5-((В)-2-метокси-2-фенилацетил)-3[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
С02 этиловый эфир 5-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)-3-(4-пиперидин-1-илметилбензоиламино) тиено[2,3-е]пиразол-1-карбоновой кислоты;
С068 этиловый эфир 3-[4-(изопропиламинометил)бензоиламино]-5-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)тиено[2,3-с]пиразол-1-карбоновой кислоты;
Ό02 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-с]пиридин-1-карбоновой кислоты;
Е01 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты;
Е040 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((8)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты;
Е060 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-((В)-2-метокси-1-метилэтиламино)-4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты и
Е080 этиловый эфир 5-(3,5-дифторбензолсульфонил)-3-[2-(2-метоксиэтиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты, в качестве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативных расстройств, вызванных и/или связанных с изменением активности протеинкиназы.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201071307A 2008-05-15 2009-05-14 Карбамоильные производные бициклических карбониламинопиразолов в качестве пролекарств EA019901B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08156262 2008-05-15
PCT/EP2009/055802 WO2009138440A1 (en) 2008-05-15 2009-05-14 Carbamoyl derivatives of bicyclic carbonylamino-pyrazoles as prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071307A1 EA201071307A1 (ru) 2011-06-30
EA019901B1 true EA019901B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=40886839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071307A EA019901B1 (ru) 2008-05-15 2009-05-14 Карбамоильные производные бициклических карбониламинопиразолов в качестве пролекарств

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20110118278A1 (ru)
EP (1) EP2300436B1 (ru)
JP (1) JP5984387B2 (ru)
KR (1) KR101586634B1 (ru)
CN (1) CN102026983B (ru)
AR (1) AR071780A1 (ru)
AU (1) AU2009248060B2 (ru)
BR (1) BRPI0911986A2 (ru)
CA (1) CA2724215C (ru)
CL (1) CL2009001158A1 (ru)
EA (1) EA019901B1 (ru)
ES (1) ES2689325T3 (ru)
HK (1) HK1151793A1 (ru)
IL (1) IL209234A (ru)
MX (1) MX2010012295A (ru)
NZ (1) NZ589956A (ru)
SG (1) SG190636A1 (ru)
TW (1) TW201004951A (ru)
UA (1) UA106353C2 (ru)
WO (1) WO2009138440A1 (ru)
ZA (1) ZA201008911B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101594862B (zh) * 2006-12-20 2015-11-25 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代吲唑衍生物
KR101178495B1 (ko) 2010-05-03 2012-09-07 서울대학교산학협력단 3,6-이치환-4,5,6,7-테트라하이드로-1Ｈ-피라졸로［3,4-ｃ］피리딘-7-온 화합물과 이 화합물의 제조방법
EA023579B1 (ru) * 2011-05-12 2016-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы
WO2015110467A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of substituted n-(5-benzenesulfonyl-1h-indazol-3-yl)-benzamides
JP6771464B2 (ja) 2014-11-27 2020-10-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
WO2017205538A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
CN115073471B (zh) * 2021-03-11 2023-03-21 沈阳药科大学 吡唑并四氢吡咯类衍生物、其制备方法和在医药上的应用
CN113072562B (zh) * 2021-04-06 2022-01-14 山东大学 一种GSK-3β抑制剂及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080457A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004113303A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Astrazeneca Ab INDAZOLE/PYRZOLO[4,3-c]PYRIDIN DERIVATIVES AS JNK INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS RELATED THERETO AS WELL AS INTERMEDIATE THEREOF
WO2005005427A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Pharmacia Italia S.P.A. PYRROLO[3,4-c]PYRAZOLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS
WO2005074922A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Pfizer Italia S.R.L. 1H-THIENO[2,3-c]PYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
WO2008043745A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7943654B2 (en) * 2005-07-19 2011-05-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 1H-thieno[2,3-c]pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
JP5219150B2 (ja) * 2005-12-12 2013-06-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体
US7968583B2 (en) * 2005-12-12 2011-06-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
DE602007008736D1 (de) * 2006-05-31 2010-10-07 Nerviano Medical Sciences Srl 1h-furoä3,2-cü pyrazolverbindungen, die sich als kinaseinhibitoren eignen
AU2008262038A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080457A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2004113303A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Astrazeneca Ab INDAZOLE/PYRZOLO[4,3-c]PYRIDIN DERIVATIVES AS JNK INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS RELATED THERETO AS WELL AS INTERMEDIATE THEREOF
WO2005005427A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Pharmacia Italia S.P.A. PYRROLO[3,4-c]PYRAZOLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS
WO2005074922A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Pfizer Italia S.R.L. 1H-THIENO[2,3-c]PYRAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
WO2008043745A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 4, 15 February 2006 (2006-02-15), pages 1084-1090, XP025106444 ISSN: 0960-894X [retrieved on 2006-02-15] *
BUNDGAARD J: "NOVEL CHEMICAL APPROACHES IN PRODRUG DESIGN" DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 16, no. 5, 1 May 1991 (1991-05-01), pages 443-458, XP000196088 ISSN: 0377-8282 page 456 *
FANCELLI DANIELE ET AL.: "Potent and selective Aurora inhibitors identified the expansion of a novel scaffold for protein kinase inhibition." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 21 APR 2005, vol. 48, no. 8, 21 April 2005 (2005-04-21), pages 3080-3084, XP002539334 ISSN: 0022-2623 compounds 6b, 7b, 8b and 9b *
LEE ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of 3,5-diaminoindazoles as cyclin-dependent kinase inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 18, no. 7, 6 March 2008 (2008-03-06), pages 2292-2295, XP022574948 ISSN: 0960-894X compound 6, page 2293 *
page 1089 and figures after steps b), c) and d) 1n Figure 1 *
PEVARELLO P. ET AL.: "3-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazoles: A new class of CDK2 inhibitors" *
SIMPLICIO ANA L. ET AL.: "Prodrugs for amines" MOLECULES, MOLECULAR DIVERSITY PRESERVATION INTERNATIONAL, BASEL, vol. 13, no. 3, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 519-547, XP002503564 ISSN: 1420-3049 compounds 5 and 6 in page 523 *

Also Published As

Publication number Publication date
UA106353C2 (en) 2014-08-26
CN102026983A (zh) 2011-04-20
ZA201008911B (en) 2012-02-29
IL209234A (en) 2015-01-29
ES2689325T3 (es) 2018-11-13
CA2724215A1 (en) 2009-11-19
NZ589956A (en) 2012-11-30
MX2010012295A (es) 2010-12-06
HK1151793A1 (en) 2012-02-10
WO2009138440A1 (en) 2009-11-19
US20130203770A1 (en) 2013-08-08
CL2009001158A1 (es) 2009-10-23
CN102026983B (zh) 2014-10-22
SG190636A1 (en) 2013-06-28
AU2009248060A1 (en) 2009-11-19
EP2300436A1 (en) 2011-03-30
EA201071307A1 (ru) 2011-06-30
IL209234A0 (en) 2011-01-31
KR20110009706A (ko) 2011-01-28
AU2009248060B2 (en) 2013-11-14
US20110118278A1 (en) 2011-05-19
TW201004951A (en) 2010-02-01
EP2300436B1 (en) 2018-07-18
AR071780A1 (es) 2010-07-14
JP2011520838A (ja) 2011-07-21
CA2724215C (en) 2016-03-29
KR101586634B1 (ko) 2016-01-20
BRPI0911986A2 (pt) 2015-10-13
JP5984387B2 (ja) 2016-09-06
US8809337B2 (en) 2014-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6118383B2 (ja) 三環系ピロロ誘導体、その調製方法およびそのキナーゼ阻害剤としての使用
JP5925808B2 (ja) 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用
EA019901B1 (ru) Карбамоильные производные бициклических карбониламинопиразолов в качестве пролекарств
JP5976828B2 (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのアルキル化ピペラジン化合物
CN110382515A (zh) 经修饰的环状二核苷酸化合物
JP5997143B2 (ja) タンパク質キナーゼ活性の調整剤としてのイソオキサゾロ−キナゾリン
US11795157B2 (en) Tetrahydroindazoles and medical uses thereof
EA024890B1 (ru) Имидазопиридазины в качестве ингибиторов akt киназы
MX2014010395A (es) Compuesto de piperidina novedoso o sal del mismo.
US20200002353A1 (en) Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2016361834A1 (en) 1,3,4-thiadiazole compounds and their use in treating cancer
EP2051981B1 (en) 1h-furo[3,2-c] pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
US8987286B2 (en) Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the Pi3K/Akt pathway
CN112789281A (zh) 作为治疗癌症的溴结构域BRD4抑制剂的(S)-2-(4-(苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂䓬-6-基)乙酸叔丁酯衍生物及相关化合物
CN110078743A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM