ES2689325T3 - Derivados de carbamoilo de carbonilamino-pirazoles bicíclicos como pro-fármacos - Google Patents

Derivados de carbamoilo de carbonilamino-pirazoles bicíclicos como pro-fármacos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento.

Description

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Derivados de carbamoilo de carbonilamino-pirazoles bicíclicos como pro-fármacos.
La presente invención se refiere a derivados de carbamoilo de carbonil-amino-pirazoles bicíclicos para el uso como medicamento, en particular para el tratamiento de enfermedades causadas por la disfunción de las proteína cinasas (PKs), tales como el cáncer y los tumores, y su uso como pro-fármacos de agentes terapéuticamente activos.
La presente invención proporciona también un método para el tratamiento del cáncer y los trastornos de proliferación celular usando dichos pro-fármacos y varios derivados carbamoilo nuevos.
La disfunción de las proteína cinasas (PKs, del inglés protein kinases) es el rasgo distintivo de numerosas enfermedades.
Una gran parte de los oncogenes y proto-oncogenes implicados en los cánceres humanos codifican para PKs. Las actividades mejoradas de las PKs también están involucradas en muchas enfermedades no malignas, como la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.
Las PKs también están implicadas en estados inflamatorios y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs pueden jugar también un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Como referencia general sobre la disfunción o desregulación de las PKs, véase por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Entre las diversas proteína cinasas conocidas en la técnica que están implicadas en el crecimiento de las células cancerosas están las Aurora cinasas, en particular Aurora-2.
Se ha encontrado que Aurora-2 está sobre-expresada en una cantidad de diferentes tipos de tumores. Su locus génico mapea en 20q13, una región cromosómica amplificada frecuentemente en muchos cánceres, incluyendo el de mama [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4] y colon.
La amplificación de 20q13 se correlaciona con un mal pronóstico en los pacientes con cáncer de mama de ganglios negativos y el aumento de la expresión de Aurora-2 es indicativo de un mal pronóstico y disminución del tiempo de supervivencia en pacientes de cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94(17), 1320-9]. Como referencia general sobre el papel de Aurora-2 en la función centrosoma anormal en el cáncer, véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589 - 595.
El receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1R, IGF1R) es un miembro de la subfamilia de receptores de insulina RTKs.
Existen varias líneas de evidencia que sugieren que la señalización IGF-1R puede contribuir a la génesis tumoral, y que la interferencia con la función IGF-1R representa una opción terapéutica válida en el cáncer. La expresión forzada del receptor conduce al crecimiento transformado dependiente del ligando de murina y de fibroblastos de rata (p. ej. Kaleko M., Rutter W.J. y Miller A.D. Mol Cell Biol vol. 10, páginas 464-73, 1990; Rubini M., Hongo A., D'Ambrosio C. y Baserga R. Exp Cell Res vol. 230, páginas 284-92, 1997), y dichas células transformadas son capaces de formar tumores in vivo, tanto con transformación in vitro como con formación de tumores in vivo, dependiendo de un dominio cinasa activo (revisado en Blakesley V.A., Stannard B.S., Kalebic T., Helman L.J., y LeRoith D. J Endocrinol. vol. 152, páginas 339-44, 1997).
Los compuestos que se reivindican con actividad de inhibición de proteína cinasas para el uso en el tratamiento de numerosas enfermedades debidas a la disfunción de las proteína cinasas se presentan por ejemplo en los documentos WO 02/12242 (varios pirazoles fundidos); WO 03/028720, WO 08/074749 y WO 09/013126 (aminoindazoles); WO 04/056827 y WO2008017465; WO 04/007504, WO 04/013146, WO 07/009898, WO07/138017 y EP 2058315 (furo- y tieno-pirazoles); WO 07/099171, WO 07/068637, WO 07/99166 y WO 07/068619 (arilsulfo-pirrolo-pirazoles y arilsulfo-pirrolo-piridinas).
Además, los derivados de pirrolo-pirazol sustituidos útiles como inhibidores de cinasa, en particular para el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad desregulada de PLK-1, Aurora-2 y Cdk2/Ciclina A se revelan en el documento WO2008043745, a nombre de Nerviano Medical Sciences Srl.
Los derivados de indazol/pirazolo[4,3-c]piridina útiles como inhibidores de JNK para el tratamiento de varios trastornos se revelan en el documento WO2004/113303, a nombre de AstraZeneca AB.
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Nuevos derivados de biciclo-pirazol activos como inhibidores de cinasa se presentan en el documento WO2004/080457, a nombre de Pharmacia Italia SpA.
Una nueva clase de inhibidores de CDK2 con la estructura de 3-amino-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazoles se revelan en Pevarello P. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(4), 2006, 1084-1090.
La síntesis y evaluación biológica de 3,5-diaminoindazoles activos como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina se presentan en Lee J. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(7), 2008, 2292-2295.
Novedosos, potentes y selectivos inhibidores de cinasa Aurora, identificados por una expansión combinatoria del andamiaje 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol se han revelado en Fancelli D. y col., J. Med. Chem., 48, 2005, 3080-3084.
Derivados de 1H-tieno[2,3-c]pirazol y nuevos derivados de pirrolo[3,4-c]pirazol, útiles como inhibidores de cinasa, se presentan respectivamente en los documentos WO2005/074922 y WO2005/005427, ambos a nombre de Pharmacia Italia SpA.
Las estrategias publicadas para la producción de pro-fármacos de aminas se revisan en Simplicio Ana L. y col., Molecules, 13(3), 2008, 519-547.
Novedosos enfoques químicos en el diseño de pro-fármacos se revisan en Bundgaard J., Drugs of the future, 16(5), 1991, 443-458.
Dichas solicitudes de patente también revelan procesos para la preparación de los procesos reivindicados, los cuales pueden comprender intermedios caracterizados por un grupo etoxicarbonilo en uno de los átomos de nitrógeno presentes en el anillo pirazol.
Sin embargo, la administración y la eficacia terapéutica de dichos compuestos con inhibición de proteína cinasas podría estar limitada, por ejemplo, por baja biodisponibilidad oral o la ausencia de la misma, baja solubilidad en agua o estabilidad. Además, como estos agentes quimioterapéuticos pueden ser citotóxicos para los tejidos normales, el uso de pro-fármacos es beneficioso en términos de reducción de efectos secundarios.
Se conoce una gran cantidad de estrategias de pro-fármacos, basadas en varias modificaciones del fármaco precursor, pero ninguna de ellas muestra o sugiere los pro-fármacos específicos de las presentes invenciones.
Por el contrario, las solicitudes de patente indicadas arriba describen varios derivados de carbamoilo como intermedios útiles para la preparación química de los fármacos activos finales deseados. Por tanto, la identificación del nuevo uso es completamente inesperada.
Los pro-fármacos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfático, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielogénicas aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, que incluyen mesotelioma, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las PKs en la regulación de la de proliferación celular, estos pro-fármacos también son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares, como por ejemplo, la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la poliposis, la neurofibromatosis, la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, la fibrosis pulmonar, la artritis, la glomerulonefritis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.
Puede obtenerse sin problemas una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas consiguientes, entendiéndose mejor la misma por referencia a la siguiente descripción detallada.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” abarca sales usadas normalmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, mientras sea farmacéuticamente aceptable. Las sales apropiadas de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido orgánico o inorgánico. Son ejemplos de dichos ácidos inorgánicos, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los
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ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Sales apropiadas de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir de los correspondientes compuestos de la presente invención, por ejemplo mediante su reacción con la base o ácido apropiados. La presente invención proporciona el compuesto de fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento, preferentemente como profármaco, incluso más preferentemente como pro-fármaco para el tratamiento de trastornos de proliferación celular causados por y/o asociados con una actividad proteína cinasa alterada, en particular como pro-fármaco para el tratamiento del cáncer.
Dicho compuesto está codificado a continuación como A024.
La invención revela además cualquier método terapéutico de tratamiento usando como pro-fármaco el compuesto codificado A024 como se define arriba.
La presente invención revela también composiciones farmacéuticas para el uso como medicamento que comprende un compuesto codificado A024 como se define arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede ser un portador o un diluyente, y a un método para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad proteína cinasa alterada, la cual comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto codificado A024 como se define arriba o una composición farmacéutica como se especifica aquí.
Los ejemplos específicos, no limitantes, de compuestos de la invención apropiados en forma de sales farmacéuticamente aceptables para el uso como medicamento, son los siguientes:
A01 Éster metílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A04 Éster propílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A05 Éster isopropílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A023 Éster metílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
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C01 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C02 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C04 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1- carboxílico;
C05 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C023 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxílico;
C026 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxílico;
C029 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1-carboxílico;
C045 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-
tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C048 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-
tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C049 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C067 Éster metílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C068 Éster etílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C070 Éster propílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C071 Éster isopropílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C089 Éster metílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C090 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C092 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C093 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0111 Éster metílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-
tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0112 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C0114 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-
tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C0115 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0133 Éster metílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil- etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0134 Éster etílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0136 Éster propílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0137 Éster isopropílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil- etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0155 Éster metílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0156 Éster etílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0158 Éster propílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0159 Éster isopropílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil)- tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
C0177 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0178 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0180 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0181 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
E01 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E05 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E06 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E09 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E010 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E013 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E014 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E017 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E024 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilaminoj-indazol-1-carboxílico;
E025 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E028 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E029 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E032 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E033 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E036 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E037 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E040 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E044 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E045 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E048 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E049 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E052 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E053 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E056 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E057 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E060 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((R)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E064 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E065 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E068 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E072 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-etox¡)-2-(2-metox¡-1-met¡l- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E073 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡laiTi¡no-etox¡)-2-(2-iTietox¡-1-iTiet¡l-
et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E076 Éster metíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E077 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-(2-iTietox¡-1-iTiet¡l-et¡laiTi¡no)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E080 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico.
Como se indica, los compuestos para el uso como medicamentos listados abajo son “per se” otro objeto de la presente ¡nvenc¡ón, corno sus sales faririacéut¡caiTiente aceptables, excepto los cornpuesto cod¡f¡cados A02, A024 y C024, conoc¡dos corno ¡nteriried¡os, que son objeto de la presente ¡nvenc¡ón para el uso corno iried¡caiTiento solarnente corno se descr¡be arr¡ba.
Los s¡gu¡entes son cornpuestos ¡ncluso iriás prefer¡dos para el uso de la presente ¡nvenc¡ón:
A02 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A04 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A024 Éster etíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A026 Éster propíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro- 4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A027 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-irietox¡-2-fen¡l-acet¡l)-3-[4-(4-iTiet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laiTi¡no]-5,6-d¡h¡dro- 4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
C02 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C04 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1- carboxíl¡co;
C05 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C024 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxíl¡co;
C026 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxíl¡co;
C029 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1-carboxíl¡co;
C046 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(1-iriet¡l-1-fen¡l-et¡lcarbaiTio¡l)-3-[4-(4-iTiet¡l-p¡peraz¡n-1-¡liTiet¡l)-benzo¡laiTi¡no]-t¡eno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C048 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- t¡eno[2,3-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
C070 Éster propílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C071 Éster isopropílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C090 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C092 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C093 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0112 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C0114 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0115 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0134 Éster etílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0136 Éster propílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0137 Éster isopropílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil- etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0156 Éster etílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0158 Éster propílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0159 Éster isopropílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil)- tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
C0178 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0180 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0181 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
E01 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E02 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E05 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E09 Éster metílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-prop¡l)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4- ¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E010 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡laiTi¡no-prop¡l)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡laiTi¡no)- benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E013 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4-
¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E014 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E017 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E018 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lam¡no)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E024 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E025 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E028 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E029 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E032 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-etox¡)-2-(2-metox¡-et¡lam¡no)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E033 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E036 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E037 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E040 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E043 Éster 2-(2-metox¡-etox¡)-etíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(2- Tetox¡-1-Tet¡l-et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E044 Éster metíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E045 Éster etíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E048 Éster metíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-prop¡l)-2-(2-metox¡-1-met¡l- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E052 Éster metíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E053 Éster etíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-1-metil- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E057 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-(2-metox¡-1-met¡l- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E060 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-((R)-2-metox¡-1-iTiet¡l-et¡laiTi¡no)-4-(4-iTiet¡l-p¡peraz¡n- 1-¡l)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E063 Éster 2-(2-metox¡-etox¡)-etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(2- Tetox¡-1-Tet¡l-et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E064 Éster metíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-et¡l)-2-(2-metox¡-1-met¡l- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E065 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E068 Éster metíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E069 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E072 Éster metíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E076 Éster metíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-(2-metox¡-1-met¡l- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E077 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E080 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co.
Compuestos ¡ncluso más prefer¡dos para el uso de la presente ¡nvenc¡ón son los s¡gu¡entes:
A02 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(2,6-d¡et¡l-fen¡lcarbamo¡l)-3-[4-(4-iTiet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laiTi¡no]-5,6-d¡h¡dro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A04 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A05 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A024 Éster etíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H- p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A026 Éster propíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro- 4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
A027 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-((R)-2-irietox¡-2-fen¡l-acet¡l)-3-[4-(4-iTiet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laiTi¡no]-5,6-d¡h¡dro- 4H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C02 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
C04 Éster propíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1- carboxíl¡co;
C05 Éster ¡sopropíl¡co del ác¡do 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]p¡razol-1-carboxíl¡co;
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C026 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxílico;
C029 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol- 1-carboxílico;
C046 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C048 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C049 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C068 Éster etílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C070 Éster propílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C071 Éster isopropílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C090 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C092 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C093 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0112 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C0114 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0115 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0134 Éster etílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0136 Éster propílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil-etilcar- bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0137 Éster isopropílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil- etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0156 Éster etílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0158 Éster propílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-tieno[3,2- c]pirazol-1-carboxílico;
C0159 Éster isopropílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1 -fenil-2-pirrolidin-1 -il-etilcarbamoil)- tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
C0178 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
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C0181 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-benzoilamino}- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
E01 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E02 Éster 2-metoxi-etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E05 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E06 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E09 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E010 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E017 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E018 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E024 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E025 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E028 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E029 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E036 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E037 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-etilamino)-
benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E040 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E043 Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(2- metoxi-1-metil-etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E044 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E045 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-1-metil-
etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E048 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E056 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(2-metoxi-1-metil- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
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E060 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-((R)-2-metox¡-1-met¡l-et¡lam¡no)-4-(4-met¡l-p¡peraz¡n- 1-¡l)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E063 Éster 2-(2-metox¡-etox¡)-etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(2- metox¡-1-met¡l-et¡lam¡no)-benzo¡laiTi¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E064 Éster metílico del ác¡do R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-et¡l)-2-(2-Tetox¡-1-Tet¡l- etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E065 Éster etíl¡co del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-diTetilaTino-etil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil-
etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E068 Éster metílico del ác¡do R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-diTetilaTino-propil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil- et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E069 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-d¡TetilaTino-propil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E076 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilTetil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E077 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilTetil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil-etilaT¡no)- benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E080 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-(2-Tetoxi-etilaT¡no)-4-(4-Tetil-piperazin-1-il)- benzoilaT¡no]-indazol-1-carboxílico.
Finalmente, los compuestos más preferidos para el uso se listan abajo:
A024 Éster etílico del ácido 5-((R)-2-Tetox¡-2-fen¡l-acet¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laT¡no]-5,6-d¡h¡dro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A026 Éster propílico del ácido 5-((R)-2-Tetox¡-2-fen¡l-acet¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laT¡no]-5,6-d¡h¡dro- 4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A027 Éster isopropílico del ácido 5-((R)-2-Tetox¡-2-fen¡l-acet¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-benzo¡laT¡no]-5,6-d¡h¡dro- 4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
C02 Éster etílico del ácido 5-(1-Tet¡l-1-fen¡l-et¡lcarbaTo¡l)-3-(4-p¡per¡d¡n-1-¡lTet¡l-benzo¡laT¡no)-t¡eno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C024 Éster etílico del ácido 5-(1-Tet¡l-1-fen¡l-et¡lcarbaTo¡l)-3-(4-Torfol¡n-4-¡l-benzo¡laT¡no)-t¡eno[2,3-c]p¡razol-1- carboxílico;
C068 Éster etílico del ácido 3-[4-(¡soprop¡laT¡no-Tet¡l)-benzo¡laT¡no]-5-(1-Tet¡l-1-fen¡l-et¡lcarbaTo¡l)-t¡eno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
E01 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡laT¡no)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E040 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-((S)-2-Tetox¡-1-Tet¡l-et¡laT¡no)-4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E043 Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido S-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(2- metoxi-1-metil-etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E060 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-((R)-2-Tetox¡-1-Tet¡l-et¡laT¡no)-4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n- 1-il)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E063 Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(2- metoxi-1-metil-etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
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Para una referencia a cualquier compuesto específico de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental siguiente.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también se pueden obtener por medio de métodos bien conocidos, descritos en la bibliografía de patentes anterior, en la que dichos componentes se describen como intermedios útiles.
Los procesos anteriores son procesos de analogía, los cuales se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Para una referencia a la preparación de los compuestos de partida, véase la solicitud de patente publicada citada arriba.
FARMACOLOGÍA
Como se indica anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden usar como medicamento, y en particular como pro-fármacos para la liberación del fármaco precursor activo. Los compuestos liberados son activos como inhibidores de la proteína cinasa, más particularmente inhibidores de cinasas Aurora o inhibidores de IGF-R1 y por tanto son útiles, por ejemplo, para limitar la proliferación desregulada de células tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, como aquellos definidos anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares como la psoriasis, la proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis y la estenosis y reestenosis post-quirúrgica.
La actividad inhibidora y la potencia de los compuestos seleccionados se determinaron mediante un método de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
El ensayo consiste en la transferencia de la fracción fosfato marcada radioactivamente mediante la cinasa a un sustrato biotinilado. Se permite que el producto biotinilado marcado con 33P resultante se una a perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y la luz emitida se midió en un contador de centelleo.
Ensayo de inhibición para la actividad de IGF-1 R cinasa
Los tampones/componentes usados en el ensayo fueron los siguientes. El Tampón Cinasa (tampón KB) se compuso de HEPES 50 mM, MnCh 3 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 3 microM, pH 7,9. El Tampón Enzima (tampón EB) se compuso de tampón KB conteniendo 0,6 mg/ml BSA (albúmina de suero bovino). Las perlas de centelleo SPA (Código de Producto Número RPNQ0007, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ EUA) se prepararon como una suspensión 10 mg/ml en PBS conteniendo EDTA 32 mM, ATP no marcado 500 microM, y Triton X-100 0,1 %. Esta preparación se denomina a continuación “suspensión de perlas de SPA”. El día del ensayo, IGF-1R se pre-fosforiló para linealizar la cinética de reacción. Para conseguirlo, la cantidad deseada de enzima se incubó durante 30 min a 28 °C a una concentración de enzima 1050 nM en tampón EB conteniendo ATP no marcado 100 microM. Tras la preincubación, e inmediatamente antes del ensayo, esta preparación de cinasa IGF-1R pre-fosforilada se diluyó a una concentración de enzima de 60 nM por adición de 16,5 volúmenes de tampón kB. Este enzima pre-fosforilado diluido se denomina a continuación “mezcla de enzima”.
El sustrato usado en el ensayo fue un péptido biotinilado carboxi-terminalmente con la secuencia siguiente: KKKSPGEIVNIEFGGGGGK-biotina. El péptido se obtuvo en lotes de pureza peptídica >95 % procedentes de American Peptide Company, Inc. (Sunnyvale, CA, EUA). "ATP Mix", mencionada a continuación, consistió en tampón KB conteniendo 33Py-ATP 6 nM (fosfato marcado gamma, Redivue™ Número de Código AH9968, 1000- 3000Ci/mmol, Amersham Biosciences Piscataway, NJ EUA), ATP no marcado 18 microM, y sustrato peptídico biotinilado 30 microM. Esta solución contenía estos componentes a 3X sus concentraciones finales de reacción. Los compuestos de ensayo se prepararon en DMSO 100 % a concentraciones apropiadas. Estas preparaciones se diluyeron después 33 veces usando tampón KB, de modo que se obtuvo el compuesto a 3X la concentración final deseada del ensayo en tampón KB con DMSO 3 %. Esta preparación 3X se denomina a continuación "solución del compuesto de trabajo".
Reacción cinasa: Las reacciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo en U (tales como Producto #650101, Greiner Bio-One, Kremsmuenster Austria) en un volumen final de reacción de 30 microL. A cada pocillo de ensayo se le añadieron 10 microL de “solución del compuesto de trabajo” conteniendo la dilución apropiada de compuesto, seguido de 10 microL de "mezcla de ATP " y 10 microL de "mezcla de enzima", empezando así la reacción. Los contenidos de los pocillos se mezclaron inmediatamente mediante pipeteado, y las reacciones se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación, las reacciones se pararon mediante la adición de "suspensión de perlas de sPa" 100 microL/pocillo. Los pocillos se incubaron otros 15 minutos a temperatura ambiente, después se retiraron 110 microL de cada pocillo y se transfirieron a pocillos separados de
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placas de conteo de centelleo de 96 pocilios opacas (tales como OptiPlate™-96, PerkinElmer LAS, Inc. Boston, MA, EUA), conteniendo cada una 100 microL/pocillo de CsCI 5M. Tras 4 horas reposando a temperatura ambiente para permitir la flotación de las perlas de sPa, estas placas se leyeron usando un contador de centelleo (Packard TopCount NXT, PerkinElmer LAS, Inc. Boston, MA, EUA) para cuantificar la luz emitida por cada pocillo (proporcional a la cantidad de fosfato incorporado en el sustrato peptídico durante la reacción de la cinasa).
Muchas de las etapas descritas arriba, tales como las que involucran la dilución del compuesto, la adición de mezclas a la reacción, y la transferencia de la reacción completada a placas de conteo, se pueden automatizar usando estaciones robotizadas de pipeteado (como dispensadores de líquidos Multimek y Biomek, Beckman Coulter Inc., Fullerton CA EUA), y se puede incluir de forma rutinaria una curva de un inhibidor de cinasa conocido como estaurosporina como un control positivo para la inhibición de IGF-1R.
Resultados: Los datos se analizaron usando el paquete de software “Assay Explorer” (Elsevier MDL, San Leandro, CA 94577). Para concentraciones individuales del compuesto, la actividad inhibidora se expresó típicamente como % de inhibición obtenido en presencia del compuesto, comparado con la actividad total del enzima obtenida cuando se omite el inhibidor.
Los compuestos que muestran la inhibición deseada se pueden seguir analizando para estudiar la potencia del inhibidor mediante el cálculo IC50. En este caso, los datos de inhibición obtenidos usando diluciones en serie del inhibidor pueden ser ajustados por regresión no lineal usando la siguiente ecuación:
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donde vb es la línea de base de la velocidad, v es la velocidad de reacción observada, v0 es la velocidad en ausencia de inhibidores y [I] es la concentración de inhibidor.
Análisis Western blot del receptor de fosforilación a continuación de la estimulación con IGF-1 en células de cáncer de mama humano MCF-7
Las células MCF-7 (ATCC# HTB-22) se sembraron en placas de cultivo de 12 pocillos a 2x10A5 células/pocillo en medio E-MEM (MeM+ BSS de Earle + glutamina 2 mM + aminoácidos no esenciales 0,1 mM) + FCS 10 %, y se incubaron durante la noche a 37 °C, 5 % CO2, humedad relativa 100 %. Después las células privaron de alimento sustituyendo E-MEM + FCS 10 % con E-MEM + BSA 0,1 %, y se incubaron durante la noche. Tras esta incubación, los pocillos se trataron con las concentraciones deseadas del compuesto durante 1 hora a 37 °C, y después se estimularon con IGF-1 recombinante humana 10 nM (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) durante 10 minutos a 37 °C. Después las células se lavaron con PBS y se lisaron en 100 microL/pocillo de tampón de lisis (M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent [Producto #78501, Pierce, Rockford, IL, EUA] + 10 mM EDTA+ coctel inhibidor de proteasa [producto #P8340 Sigma-Aldrich] + coctel inhibidor de fosfatasa [productos #P2850 + #P5726 Sigma- Aldrich]). Los lisados celulares se aclararon por centrifugación a 10,000xg durante 5 minutos, y 10 microg/carril de lisado aclarado de proteína se procesaron en geles NuPAGE (NuPAGE 4-12 % geles Bis-Tris de 10-carriles, Invitrogen) con tampón de procesamiento MOPS, después se transfirieron sobre filtros de nitrocelulosa Hybond-ECL (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, Reino Unido) usando cámaras Mini PROTEAN II (Bio- Rad Laboratories, Hercules, CA, EUA). Los filtros conteniendo la proteína transformada se incubaron durante 1 hora en tampón de bloqueo (TBS + BSA 5 % + Tween 20 0,15 %), y se ensayaron durante 2 horas en el mismo tampón conteniendo 1/1000 anticuerpo anti-fosfo IGF-1R Tir1131/InsR Tir 1146 de conejo (producto #3021, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, eUa) para la detección de IGF-1R fosforilada, o dilución 1/1000 de anticuerpo IGF-Irp(H- 60) de conejo (producto #sc-9038, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, EUA) para la detección de la cadena IGF-1R p total. En cada caso, los filtros se lavaron después durante 30 minutos con varios cambios de TBS + Tween 20 0,15 %, y se incubaron durante 1 hora en tampón de lavado conteniendo dilución 1/5000 de IgG anticonejo conjugada con peroxidasa de rábano picante (Amersham, producto #NA934), después se lavaron de nuevo y se desarrollaron usando el sistema de quimioluminiscencia ECL (Amersham) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. A menos que se indique lo contrario, los reactivos usados fueron de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA.
Fosforilación de la proteína ribosómica S6 inducida por el factor de crecimiento en fibroblastos humanos primarios
La fosforilación de la proteína ribosómica S6 en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de fibroblastos dérmicos humanos normales (NHDF) se usó para evaluar la potencia del compuesto en la inhibición de la señal de transducción inducida por IGF-1 en células, y la selectividad hacia estímulos de EGF y PDGF. Las células NHDF obtenidas de PromoCell (Heidelberg, Alemania), se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 5 % en Medio de Crecimiento de Fibroblastos (PromoCell). Para el ensayo, NHDF se sembraron en placas de cultivo de tejido de 384 pocillos (placas negras transparentes y de fondo plano; Matrix Technologies Inc., Hudson, NH,
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EUA) a una densidad de 5000 células/pocillo en medio libre de suero que contiene albúmina de suero bovino (BSA) y se incubaron durante 5 días. Las células privadas de alimento se trataron durante 1 hora con las dosis deseadas de compuestos y después se estimularon durante otras 2 horas bien con IGF-1 10 nM (Invitrogen Corp., CA, EUA), EGF 10 nM (Gibco BrL, EUA) o PDGF-B/B 1 nM (Roche Diagnostics GmbH, Alemania). Las células se fijaron entonces en PBS/paraformaldehído 3,7 % durante 20 minutos a temperatura ambiente, se lavaron X2 con PBS, y se permeabilizaron con PBS/0,3 % Triton X-100 durante 15 minutos. Después los pocillos se saturaron con PBS/ leche desnatada seca 1 % (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, EUA) durante 1 hora, y después se ensayaron durante 1 hora a 37°C con anticuerpo anti-fosfo-S6 (Ser 235/236) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA, cat. #2211) a dilución 1/200 en PBS/leche 1 % /Tween 20 0,3 %. Los pocillos se lavaron entonces dos veces con PBS y se incubaron durante 1 hora a 37 °C con PBS/leche 1 %/Tween 20 0,3 % + 1 microg/mL DAPI (4,6-diamidino-2- fenilindol) + 1/500 de anticuerpo secundario Ci5™-conjugado cabra anti-conejo (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, Reino Unido). Después se lavaron X2 los pocillos con PBS, y se dejaron 40 microL de PBS en cada pocillo para análisis de inmunofluorescencia. Las imágenes de fluorescencia en los canales DAPI y Ci5™ se adquirieron automáticamente, se almacenaron y se analizaron usando un instrumento Cellomics ArrayScan™ IV (Cellomics, Pittsburgh, EUA); se usó el Algoritmo de Citotoxicidad Cellomics para cuantificar la fluorescencia citoplasmática asociada con fosfo-S6 (parámetro señal Ci5™: "Mean Liso Mass-f') para cada celda en 10 campos/pocillo, y eventualmente se expresaron como un valor de población promedio. A menos que se indique lo contrario, los reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EUA.
Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2
Reacción cinasa: 8 pM de péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10 pM de ATP (0,5 uCi P33y-ATP), 7,5 ng de Aurora 2, inhibidor en un volumen final de 30 pl de tampón (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCh 10 mM, DTT 1 mM, 0,2 mg/mL de BSA, ortovanadato 3 pM) se añadieron a cada pocillo de una placa de 96 pocillos con fondo en U. Tras una incubación de 60 min a temperatura ambiente, se paró la reacción y el péptido biotinilado se capturó añadiendo 100 pl de suspensión de perlas.
Estratificación: se añadieron 100 pl de CsCl 5 M a cada pocillo y se dejó reposar 4 horas antes del conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación de IC50: los inhibidores se analizaron a diferentes concentraciones en el intervalo de 0,0015 a 10 pM. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa informático GraphPad utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros:
y = fondo+(cima-fondo)/(1 + 10A((logIC50-x)*pendiente))
donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y empieza en el fondo y llega a la cima con una forma sigmoidea.
Cálculo de Ki:
Método experimental: la reacción se llevó a cabo en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCh 10 mM, 0,2 mg/mL BSA, DTT 7,5 mM) conteniendo enzima 3,7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se paró con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas Multiscreen de 96 pocillos de Millipore). Tras lavado extensivo, las placas multiscreen se leyeron en un contador superior. Se midieron el control (tiempo cero) para cada ATP y las concentraciones de histona.
Diseño experimental: las velocidades de la reacción se miden a cuatro concentraciones diferentes de ATP, sustrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de 80 puntos de concentración alrededor de los respectivos valores de Km de ATP y sustrato, y los valores de IC50 del inhibidor (0, 3, 1, 3, 9 veces los valores de Km o IC50). Un experimento preliminar del transcurso del tiempo en ausencia de inhibidor y a las diferentes concentraciones de ATP y sustrato permite la selección de un solo punto final (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.
Estimación de parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se estimaron mediante regresión no lineal de mínimos cuadrados simultánea usando [Ec. 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando el conjunto completo de datos (80 puntos):
Vm • A • B
v =----------------------------------------------------------------------------------------------------
Kci B
ceKa»Kb + a»Ka»B+a»Kb»A + A*B + a» —-• / • (KbH—)
[Ec. 1]
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donde A = [ATP], B = [sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente. a y p el factor de cooperatividad entre la unión de sustrato y ATP y la unión de sustrato e inhibidor respectivamente.
Los compuestos seleccionados se siguieron analizando, in vitro, para evaluar el efecto anti-proliferativo en las células.
Ensayo de proliferación celular in vitro
La línea celular HCT-116 de cáncer de colon humano se sembró a 5000 células/cm2 en placas de 24 pocillos (Costar) usando medio F12 (Gibco) complementado con FCS 10 % (EuroClone, Italia) L-glutamina 2 mM y penicilina/estreptomicina 1 % y se mantuvieron a 37 °C, CO2 5 % y 96 % de humedad relativa. El día siguiente, las placas se trataron por duplicado con 5ul de una dilución apropiada de compuestos partiendo de una madre 10 mM en DMSO. En cada placa se incluyeron dos pocillos control sin tratar. Tras 72 horas de tratamiento, se retiró el medio y las células se separaron de cada pocillo usando 0,5 mL de Tripsina 0,05 % (p/v), EDTA 0,02 % (p/v) (Gibco). Las muestras se diluyeron con 9,5 mL de Isoton (Coulter) y se contaron usando un contador de células Multisizer 3 (Beckman Coulter). Los datos se evaluaron como porcentaje de los pocillos de control:
% de CTR = (Tratado - Blanco)/(Control - Blanco).
Los valores IC50 se calcularon por LSW/Análisis de datos usando ajuste de curva sigmoidal de Microsoft Excel.
Como se indica arriba, los compuestos de la invención resultaron muy útiles como medicamento, preferentemente como pro-fármacos, incluso más preferentemente como pro-fármacos para el tratamiento de enfermedades debidas al mal funcionamiento de proteína cinasas (PKs), como los tumores.
Ejemplos de biodisponibilidad
La siguiente tabla I indica los datos experimentales de varios compuestos representativos de la invención que se han ensayado. Los compuestos, formulados en Methocel® 0,5 % se administraron oralmente a ratones (10 a 100 mg/Kg) en estudios farmacocinéticos y la conversión de los compuestos en el correspondiente compuesto activo precursor como se define arriba (es decir, sin el grupo -COOR, donde R es como se define arriba) se monitorizó en sangre mediante análisis HPLC/MS a los 15 y 30 min, 1, 6 and 24 h post-dosificación. Todas las muestras de sangre se tomaron de la vena safena.
La biodisponibilidad oral (Fos) se calculó como porcentaje de la relación del valor de AUC oral promedio del compuesto precursor tras el pro-fármaco respecto al valor de AUC IV promedio del compuesto precursor tras el propio compuesto precursor siguiendo la normalización de la dosis del compuesto precursor.
Compuesto
Identificación o código Fos (ratón)
N-[5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-1,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-c] pirazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida
Compuesto precursor 1
Éster etílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1- carboxílico
A024 13
Éster isopropílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4- metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4- c]pirazol-1- carboxílico
A027 27
Compuesto
Identificación o código Fos (ratón)
N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida
Compuesto precursor 53
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((R)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]- indazol-1-carboxílico
E060 100
Compuesto
Identificación o código Fos (ratón)
(1-Metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-piperidin-1-ilmetil- benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Compuesto precursor 5
Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin- 1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico
C02 33
Además, resultó que los compuestos ensayados poseían también un notable efecto antiproliferativo celular.
A partir de todo lo anterior, parece ser que los compuestos de la invención están dotados de un perfil biológico, considerado como un todo, el cual es inesperadamente superior al de la técnica anterior y, por tanto, son
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particularmente ventajosos, en terapia, contra los trastornos proliferativos asociados a una actividad cinasa alterada, en particular la actividad Aurora-2 cinasa alterada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma individual o, alternativamente, en combinación con tratamientos anti-cáncer conocidos, como terapia de radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej. inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasa matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes receptores del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (p. ej. inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, y similares.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito abajo y emplean el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, p. ej., a humanos, se pueden administrar mediante las rutas usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, el peso, la condición del paciente y la vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, p. ej., oralmente, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos grajeados o recubiertos con película, soluciones líquidas o suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, p. ej., intramuscularmente, o mediante inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
De acuerdo con la invención, el cáncer tratado se selecciona del grupo consistente en carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantomas, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, el cáncer tratado se puede seleccionar del grupo consistente en cáncer de mama, de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer gástrico, carcinoma renal de células claras, melanoma uveal, mieloma múltiple, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi y meduloblastoma.
El trastorno proliferativo tratado se selecciona del grupo consistente en hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis poliposis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis post-quirúrgica.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el principio activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arábiga, gelatina metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, p. ej., almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de maíz; mezclas efervescentes; sustancias colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, granulación, compresión, grajeado, o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones.
Como ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de portadores, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.
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La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej., propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener, como portador, agua estéril o preferentemente deben encontrarse en forma de soluciones estériles, acuosas, isotónicas, salinas, o pueden contener propilenglicol como portador.
Los supositorios pueden contener, junto con el principio activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej., manteca de cacao, polietilenglicol, un detergente éster de ácido graso sorbitán polioxietileno o lecitina.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar, pero no limitan de ningún modo la invención.
EJEMPLO 1
(no es parte de la invención)
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-benzenesulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-carboxílico (D02)
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A una solución de N-[5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-4-(4-metil- piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida (1,38 g, 2,24 mmol) en THF anhidro (150 mL), enfriada a -40 °C, bajo argón, se le añadió litio bis(trimetilsilil)amida 1,0 M en THF (2,35 mL, 2,35 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, después se añadió cloroformiato de etilo (0,225 mL, 2,35 mmol). La reacción se agitó a -40 °C durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato sódico. Tras la filtración y evaporación, el crudo se trituró con éter para rendir el compuesto del título como un sólido blanco (1,32 g, 86 %).
1H-NMR (400 MHz), ó (ppm, DMSO-de): 10,49 (bs, 1H), 8,27 (d, J=7,56 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9,15 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 6,22 (dd, J1=2,07 Hz, J2=9,15 Hz, 1H), 6,12 (d, J=2,07 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,07 Hz, 2H), 4,08 (bs, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,55-3,49 (m, 4H), 3,28 (t, J=5,12 Hz, 4H), 3,02 (t, J=5,61 Hz, 2H), 2,43 (t, J=5,12 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,07 Hz, 3H).
EJEMPLO 2
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico (E01)
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imagen4
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
1H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): ,10,99 (bs, 1H), 8,59 (d, J=1,71 Hz, 1H), 8,35 (d, J=9,02 Hz, 1H), 8,28 (d, J=7,68 Hz, 1H), 8,25 (dd, J1=1,71 Hz, J2=9,02 Hz, 1H), 7,88 (d, J=9,15 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 6,32 (dd, J1=2,07 Hz, J2=9,15 Hz, 1H), 6,19 (d, J=2,07 Hz, 1H), 4,53 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,76 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 5H).
EJEMPLO 3
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico (E040)
imagen5
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): 10,93 (bs, 1H), 8,60 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,35 (d, J=9,02 Hz, 1H), 8,24 (dd, J1=1,83 Hz, J2=9,02 Hz, 1H), 8,20 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,02 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 6,30 (dd, J1=2,32 Hz, J2=9,02 Hz, 1H), 6,15 (d, J=2,32 Hz, 1H), 4,53 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,31-3,30 (m, 5H), 2,44 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,07 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6.46 Hz, 3H).
EJEMPLO 4
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((R)-2-metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico (E060)
imagen6
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Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
1H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): 10,93 (bs, 1H), 8,60 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,35 (d, J=9,02 Hz, 1H), 8,24 (dd, J1=1,83 Hz, J2=9,02 Hz, 1H), 8,20 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,02 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 6,30 (dd, J1=2,32 Hz, J2=9,02 Hz, 1H), 6,15 (d, J=2,32 Hz, 1H), 4,53 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,31-3,30 (m, 5H), 2,44 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,07 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,46 Hz, 3H).
EJEMPLO 5
Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenesulfonil)-3-[2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazin-1-il)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico (E080)
imagen7
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
1H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): 10,94 (bs, 1H), 8.62 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,35 (d, J=9,02 Hz, 1H), 8,24-8,20 (m, 2H), 7,85 (d, J=9,15 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 6,30 (dd, J1=2,19 Hz, J2=9,15 Hz, 1H), 6,10 (d, J=2,20 Hz, 1H), 4,52 (q, J=7,07 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,37 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 9H), 2,44 (t, J=5,0 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,07 Hz, 3H).
EJEMPLO 6
Éster etílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1- carboxílico (C068)
imagen8
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título.
1H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): 1,02 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,68 (s, 6H), 2,72 (m, 1H), 3,78 (br, S, 2H), 4,48 (q, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,87 (br. s, 1H), 11,66 (br. s, 1H).
[M+H]+ 548; HRMS (ES+) calculado 548,2326, encontrado 548,2310.
EJEMPLO 7
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Éster etílico del ácido 5-(1-met¡l-1-fen¡l-et¡lcarbamo¡l)-3-(4-p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l-benzo¡lam¡no)-t¡eno[2,3-c]p¡razol-1- carboxílico (C02)
imagen9
A una soluc¡ón de ác¡do 3-(4-p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l-benzo¡laiTi¡no)-1H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxíl¡co (1-met¡l-1-fen¡l-et¡l)- am¡da (500 mg, 1 mmol) en tHf anh¡dro (20 tL), se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡laT¡na (1,027 ml, 6 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacc¡ón se agitó durante 5 minutos, y después se añad¡ó también cloroform¡ato de etilo (130 mg, 0,115 tL, 1,2 mmol) gota a gota. Tras agitar durante 1 hora, el disolvente se evaporó, el crudo recogido con diclorometano se lavó a fondo con agua, salmuera y se secó con sulfato sódico. Tras la filtración y la evaporación el crudo se trituró con éter etílico para rendir el compuesto del título como un sólido blanco.
1H-NMR (400 MHz), 6 (ppm, DMSO-de): 1,39 (t, 3H), 1,47-191 (t, 12H), 2,27-2,99 (t, 4H), 3,53 (t, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,73 (t, 2H), 8,20 (t, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,88 (br. s, 1H), 11,80 (br. S, 1H).
[M+H]+ 574; HRMS (ES+) calculado 574,2483, encontrado 574,2463.
EJEMPLO 8
Éster metílico del ácido 5-((R)-2-Tetoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-Tetil-piperazin-1-il)-benzoilaT¡no]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico (A023)
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2,22 (s, 3H), 2.43 (t, 4H), 3,31 (t, 4H), 3,34 (ds, 3H), 3,94 (ds, 3H), 4,364,99 (t, 4H), 5,12 (ds, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,32-7,45 (t, 5H), 7,93 (dd, 2H), 11,11 (br. s, 1H)
[M+H]+ 533; HRMS (ES+) calculado 533,2507, encontrado 533,2515
EJEMPLO 10
Éster n-propílico del ácido 5-((R)-2-Tetoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-Tetil-piperazin-1-il)-benzoilaT¡no]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico (A026)
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0,97 (t, 3H), 1,88 (t, 2H) 2,22 (s, 3H), 2,43 (t, 4H), 3,30 (t, 4H), 3,35 (ds, 3H), 4,30 (q, 2H), 4,53-4,95 (t, 4H), 5,00, 5,13 (s, 13H), 6,96 (d, 2H), 7,33-7,45 (t, 5H), 7,94 (t, 2H), 11.13 (d, 1H)
[M+H]+ 561; HRMS (ES+) calculado 561,2820, encontrado 561,2816
EJEMPLO 13
Éster isopropílico del ácido 5-((R)-2-Tetoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-Tetil-piperazin-1-il)-benzoilaT¡no]-5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico (A027)
Operando de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto del título.
[M+H]+ 561; HRMS (ES+) calculado 561,2820, encontrado 561,2823

Claims (4)

1.
5
2.
10
3.
15 4.
5.
20
25
30
35
40
45
Un compuesto de fórmula:
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento
Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para el uso como un pro-fármaco.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado por el uso como pro-fármaco para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados con una actividad proteína cinasa alterada.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por el uso como pro-fármaco para el tratamiento del cáncer.
Un compuesto seleccionado del grupo consistente en:
A01 Éster metílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A04 Éster propílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A05 Éster isopropílico del ácido 5-(2,6-dietil-fenilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A023 Éster metílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A026 Éster propílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-5,6- dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
A027 Éster isopropílico del ácido 5-((R)-2-metoxi-2-fenil-acetil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]- 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-c]pirazol-1-carboxílico;
C01 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C02 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C04 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1- carboxílico;
C05 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C023 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
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C029 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-tieno[2,3- c]pirazol-1-carboxílico;
C045 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C048 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1 -fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)- benzoilamino]-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C049 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1 -fenil-etilcarbamoil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)- benzoilamino]-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C067 Éster metílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C068 Éster etílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C070 Éster propílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C071 Éster isopropílico del ácido 3-[4-(isopropilamino-metil)-benzoilamino]-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C089 Éster metílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C090 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C092 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C093 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-cloro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-
benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0111 Éster metílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-
benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0112 Éster etílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)- tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0114 Éster propílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-
benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0115 Éster isopropílico del ácido 5-[1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etilcarbamoil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil- benzoilamino)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0133 Éster metílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1- fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0134 Éster etílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1-fenil- etilcar-bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0136 Éster propílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1- fenil-etilcar-bamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0137 Éster isopropílico del ácido 3-{2-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-benzoilamino}-5-(1-metil-1- fenil-etilcarbamoil)-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0155 Éster metílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)- tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
C0158 Éster propílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)- tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
C0159 Éster isopropílico del ácido 3-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-5-((S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-il-
etilcarbamoil)-tieno[3,2-c]pirazol-1-carboxílico;
C0177 Éster metílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-
benzoilamino}-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0178 Éster etílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-
benzoilamino}-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0180 Éster propílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]-
benzoilamino}-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
C0181 Éster isopropílico del ácido 5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-3-{2-[(1H-pirrol-3-carbonil)-amino]- benzoilamino}-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxílico;
E01 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E05 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E06 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E09 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E010 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E013 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E014 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E017 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E018 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E024 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E025 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-metoxi-etilamino)- benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E028 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E029 Éster etílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-propil)-2-(2-metoxi- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E032 Éster metílico del ácido 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-2-(2-metoxi- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
5
10
15
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25
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E033 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡met¡lam¡no-etox¡)-2-(2-metox¡- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E036 Éster metíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)-2-(2-iTietox¡- et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E037 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lTet¡l)-2-(2-Tetox¡-et¡laT¡no)- benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E040 Éster etíl¡co del ác¡do 5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[2-((S)-2-Tetoxi-1-Tetil-etilaTino)-4-(4-Tetil- piperazin-1-il)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E044 Éster metílico del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-diTetilaTino-etil)-2-(2-Tetoxi-1- Tet¡l-et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E045 Éster etíl¡co del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-diTetilaTino-etil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil- etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E048 Éster metílico del ác¡do S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-diTetilaTino-propil)-2-(2-Tetoxi-1- Tetil-etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E049 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-d¡TetilaTino-propil)-2-(2-Tetoxi-1- met¡l-et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E052 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-d¡TetilaTino-etoxi)-2-(2-Tetoxi-1- met¡l-et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E053 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(2-d¡TetilaTino-etoxi)-2-(2-Tetoxi-1- met¡l-et¡lam¡no)-benzo¡lam¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E056 Éster metílico del ácido S-5-(3,5-difluoro-bencenosulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilTetil)-2-(2-Tetoxi-1-Tetil- etilaTino)-benzoilaT¡no]-indazol-1-carboxílico;
E057 Éster etílico del ácido S-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lTet¡l)-2-(2-Tetox¡-1-Tet¡l- et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E060 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-((R)-2-Tetox¡-1-Tet¡l-et¡laT¡no)-4-(4-Tet¡l- piperazin-1-il)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E064 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-et¡l)-2-(2-Tetox¡-1- Tet¡l-et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E065 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-et¡l)-2-(2-Tetox¡-1-Tet¡l- etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E068 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-prop¡l)-2-(2-Tetox¡-1- Tetil-etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E069 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-prop¡l)-2-(2-Tetox¡-1- Tet¡l-et¡laT¡no)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co;
E072 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-etox¡)-2-(2-Tetox¡-1- Tetil-etilaTino)-benzoilaTino]-indazol-1-carboxílico;
E073 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(2-d¡Tet¡laT¡no-etox¡)-2-(2-Tetox¡-1- metil-etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E076 Éster metílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lTet¡l)-2-(2-Tetox¡-1-Tet¡l- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E077 Éster etílico del ácido R-5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lTet¡l)-2-(2-Tetox¡-1-Tet¡l- etilamino)-benzoilamino]-indazol-1-carboxílico;
E080 Éster etílico del ácido 5-(3,5-d¡fluoro-bencenosulfon¡l)-3-[2-(2-Tetox¡-et¡laT¡no)-4-(4-Tet¡l-p¡peraz¡n-1- ¡l)-benzo¡laT¡no]-¡ndazol-1-carboxíl¡co.
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