CN112789281A - 作为治疗癌症的溴结构域BRD4抑制剂的(S)-2-(4-(苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂䓬-6-基)乙酸叔丁酯衍生物及相关化合物 - Google Patents
作为治疗癌症的溴结构域BRD4抑制剂的(S)-2-(4-(苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂䓬-6-基)乙酸叔丁酯衍生物及相关化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及作为治疗癌症的溴结构域BRD4抑制剂的(S)‑2‑(4‑(苯基)‑6H‑噻吩并[3,2‑f][1,2,4]三唑并[4,3‑a][1,4]二氮杂
‑6‑基)乙酸叔丁酯衍生物及相关化合物。示例性的化合物是例如(S)‑2‑(4‑(4‑(3‑氨基丙‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2,3,9‑三甲基‑6H‑噻吩并[3,2‑f][1,2,4]三唑并[4,3‑a][1,4]二氮杂
‑6‑基)乙酸叔丁酯(实施例1，化合物1a)、(S,E)‑2‑(4‑(4‑(3‑氨基丙‑1‑烯‑1‑基)苯基)‑2,3,9‑三甲基‑6H‑噻吩并[3,2‑f][1,2,4]三唑并[4,3‑a][1,4]二氮杂
‑6‑基)乙酸叔丁酯(实施例6，化合物6a)或(S)‑2‑(4‑(4‑(3‑(羟氨基)丙‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑2,3,9‑三甲基‑6H‑噻吩并[3,2‑f][1,2,4]三唑并[4,3‑a][1,4]二氮杂
Description
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2018年9月11日提交的美国临时申请号62/729,679的优先权和权益，该临时申请的内容特此通过引用整体并入。
背景技术
本公开涉及可用于抑制靶多肽和靶蛋白，尤其是溴结构域(例如，BRD4)的化合物及其盐。具体而言，这些化合物结合并抑制和/或降解靶蛋白(例如，BET/BRD4)。还公开了包含这些化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的药物组合物，以及在各种溴结构域介导的疾病或病症的治疗中使用此类化合物及其盐的方法。
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复杂组合。它发现于真核细胞的细胞核内并且分为异染色质(凝缩)和常染色质(扩展)形式。染色质的主要组分是DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，充当缠绕所DNA的轴。染色质的功能是将DNA包装成较小体积以适合细胞，加固DNA以允许进行有丝分裂和减数分裂，以及用作控制表达和DNA复制的机制。染色质结构由一系列对组蛋白(特别是组蛋白H3和H4)的翻译后修饰而控制，并且在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾”内最为常见。组蛋白尾倾向于自由进行蛋白间相互作用，并且也是组蛋白中最易进行翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标记由特定的酶书写和擦除，这些酶将标签置于组蛋白尾内的特定残基上，从而形成表观遗传密码，然后由细胞解读表观遗传密码，以允许对染色质结构进行基因特异性调控，从而进行转录。
在所有类别的蛋白质中，组蛋白是对翻译后修饰最敏感的蛋白质之一。组蛋白修饰是动态的，因为它们可以响应特定刺激而添加或去除，并且这些修饰指导染色质的结构变化和基因转录的改变。不同类别的酶，即组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，使特定的组蛋白赖氨酸残基乙酰化或脱乙酰化(Struhl K.,Genes Dev.,1989,12,5,599-606)。
大约110个氨基酸长的溴结构域在大量染色质相关蛋白中被发现，并且已在大约70种人类蛋白中鉴定出，常常与其他蛋白基序相邻(Jeanmougin F.等人，TrendsBiochem.Sci.,1997,22,5,151-153；以及Tamkun J.W.等人，Cell,1992,7,3,561-572)。溴结构域和经修饰的组蛋白之间的相互作用可能是染色质结构变化和基因调控潜在的重要机制。含溴结构域的蛋白已牵连于疾病过程，包括癌症、炎症和病毒复制。参见例如Prinjha等人，Trends Pharm.Sci.,33(3):146-153(2012)以及Muller等人，Expert Rev.,13(29):1-20(2011年9月)。
细胞类型的特异性和适当的组织功能要求严格控制受其环境密切影响的不同转录程序。这种转录稳态的改变与许多疾病状态直接相关，最显著的是癌症、免疫炎症、神经系统病症和代谢疾病。溴结构域位于关键的染色质修饰复合物中，这些复合物用以控制与疾病相关的独特转录途径。观察发现含溴结构域的蛋白中的突变与癌症以及免疫和神经功能障碍有联系突出了这一点。而且，最近的发现已经证明对BRD4溴结构域的小分子抑制可能在从自身免疫到心脏肥大范围内的各种人类疾病中具有临床实用性。这是可能的，原因是潜在的机制在于转录调控。因此，对该家族中溴结构域的选择性抑制创造了在人类功能障碍中作为新型治疗剂的各种机会。
因此，需要对癌症、免疫学病症和其他溴结构域相关疾病的治疗，并且需要可以抑制或降解溴结构域(诸如BRD4)的化合物。
发明内容
本公开涉及通过抑制或降解溴结构域蛋白(诸如BRD4)或通过其他作用机制有效治疗癌症、免疫学病症和其他溴结构域介导的病症的化合物及其盐和对映异构体。
本公开涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
X1为S或C(R11)；
X2不存在或为C(R12)；
X3为N或O；
环A为苯基或6元杂芳基，其中环A任选地进一步被一个或多个选自由卤基、羟基、-C1-3-烷基、-O-C1-3-烷基和-NH2组成的组的取代基取代；
R1为–O-C1-C6-烷基或–N(R8)(R9)；
R2为甲基；
R3、R4、R11和R12各自独立地选自由H、甲基和甲氧基组成的组；
R5选自由-N(R6)(R7)；-C(H)(CH3)-NH2；-C(CH3)2-NH2；甲基；和羟基组成的组；
R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和-C(O)CH3组成的组；
R8和R9独立地选自由H、C1-C4-烷基和苯基组成的组，其中所述苯基任选地被R10取代；
R10为羟基；
L为C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
在一个实施方案中，本公开涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种式(Ia)或(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、环A、L和
如式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物(例如式(I)化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，所述药物组合物还包含另外的生物活性剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的人的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的本公开的化合物(例如式(I)化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)，或包含所述化合物或盐的组合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是溴结构域介导的病症。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种降解细胞中含溴结构域的蛋白的方法，所述方法包括将细胞暴露于包含有效量的本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)的组合物，其中所述化合物实现含溴结构域的蛋白的降解。在一个实施方案中，含溴结构域的蛋白是含溴结构域蛋白4(BRD4)。
具体实施方式
现在将在下文中更全面地描述当前公开的主题。然而，本文所阐述的当前公开的主题的许多修改和其他实施方案将被当前公开的主题所属领域的技术人员所想到，具有前面的描述中呈现的教导内容的益处。因此，应当理解，当前公开的主题不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在包括在所附权利要求的范围内。换句话说，本文描述的主题涵盖替代、修改和等同形式。如果所并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，则以本申请为准。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义，在上下文中将该术语应用于描述本公开的用途。描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案，而非旨在限制本公开。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。
I.定义
术语“部分”或“基团”是指与另一组分共价结合或连接的组分。
术语“共价结合”或“共价连接”是指通过共享一对或多对电子而形成的化学键。
“患者”或“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，患者、个体或受试者是人。在一些实施方案中，患者可以是“癌症患者”，即患有一种或多种癌症症状或处于患一种或多种癌症症状的风险的患者。
术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长/增殖不受控制为特征的生理状况。具体而言，在整个说明书中使用术语“癌症”是指导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病理过程，癌性或恶性肿瘤即由于细胞增殖而生长，通常比正常情况更快生长并且在引发新的生长的刺激停止后持续生长的异常组织。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏结构组织以及与正常组织的功能协调且大多数侵犯周围组织，转移到多个部位，并且在很可能在试图切除后复发并且除非经过适当治疗，否则很可能导致患者死亡。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。在本文其他地方提供了癌症的实例。
“化学治疗剂”或“抗癌剂”是指可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂类，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺
烷基磺酸盐类，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、曲他胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三甲基蜜胺；番荔枝内酯类(特别是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，
)；β-拉帕醌(lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicine)；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan，
)、CPT-11(伊立替康，
)、乙酰喜树碱、东莨菪内酯(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；利司他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(尤其是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou等人，Angew.Chem Intl.Ed.Engl.[英语应用化学国际版],33:183-186(1994))；CDP323，口服α-4整联蛋白抑制剂；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；埃斯波毒素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素生色团)，阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)(包括
吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素、阿霉素HCl脂质体注射剂
脂质体阿霉素TLCD-99
聚乙二醇化脂质体阿霉素
和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤、吉西他滨(gemcitabine，
)、替加氟(tegafur，
)、卡培他滨(capecitabine，
)、埃博霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如叶酸；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯特布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(Ionidamine)；美登木素生物喊类(maytansinoids)，诸如美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(Iosoxantrone)；2_乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2’-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(特别是T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、漆斑菌素A(roridin A)和蛇形菌索(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)(
)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；嘉胞苷(gacytosine)；阿醣胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；噻替哌(thiotepa)；紫杉类(taxoid)，例如紫杉醇(paclitaxel)
紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(ABRAXANETM)和多西他赛(docetaxel)
苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂剂类，诸如顺钼(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)(例如
)和卡铂(carboplatin)；防止微管蛋白聚合形成微管的长春碱，包括长春碱
长春新碱
长春地辛
和长春瑞滨
依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；盐酸米托恩醌(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，诸如视黄酸，包括蓓萨罗丁(bexarotene，
)；双膦酸盐类，诸如氯膦酸盐(例如
或
)、依替膦酸盐
NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐
阿仑膦酸盐(alendronate，
)、帕米膦酸盐(pamidronate，
)、替鲁膦酸盐(tiludronate，
)或利塞膦酸盐(risedronate，
)；曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，特别是那些抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如
疫苗，和基因治疗疫苗，例如
疫苗、
疫苗和
疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如
)；rmRH(例如
)；BAY439006(索拉非尼(sorafenib)；拜耳(Bayer))；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)，
辉瑞(Pfizer))；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)或依托昔布(etoricoxib))、蛋白酶体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib，
)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉非尼(orafenib)，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥贝美林钠(oblimersen sodium，
一种反义寡核苷酸)；匹克生琼(pixantrone)；EGFR抑制剂(参见下文的定义)；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，
)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH6636，SARASARTM)；以及以上任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，诸如CHOP，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松龙(prednisolone)联合疗法的缩写；和FOLFOX，即奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和甲酰四氢叶酸的治疗方案的缩写。
如本文所定义的化学治疗剂包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其起作用以调节、减少、阻断或抑制可以促进癌症生长的激素的作用。它们本身可能是激素，包括但不限于：具有激动剂/拮抗剂混合特性的抗雌激素，包括他莫昔芬(tamoxifen，
)、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene，
)、艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene，
)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如SERM3；没有激动剂特性的纯抗雌激素，诸如氟维司群(fulvestrant，
)和EM800(此类药剂可阻断雌激素受体(ER)二聚，抑制DNA结合，增加ER转换和/或阻抑ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾体芳香酶抑制剂诸如福美司坦(formestane)和依西美坦
)，和非甾体芳香酶抑制剂诸如阿那曲唑(anastrazole，
)、来曲唑(letrozole，
)和氨鲁米特(aminoglutethimide)，其他芳香酶抑制剂包括伏罗唑(vorozole，
)、醋酸甲地孕酮
法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑；促黄体激素释放激素激动剂，包括亮丙瑞林(leuprolide)(
和
)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(tripterelin)；性类固醇，包括孕激素(诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮)、雌激素(诸如己烯雌酚和普雷马林(premarin))，以及雄激素/类维生素A，诸如氟甲睾酮、反式维甲酸和芬维A胺；奥那司酮(onapristone)；抗孕酮；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)；以及以上任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及以上两何或更多种的组合。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗个体的自然过程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理过程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本文所述主题的化合物和组合物用于延迟疾病的发展或用于减缓疾病的进展。在一个实施方案中，仅为预防而进行治疗。在一个实施方案中，仅在临床病理过程中进行治疗(即，不是为了预防)。在一个实施方案中，在临床病理过程中和为了预防而进行治疗。
与一种或多种其他药物“并行”施用的药物是在同一治疗周期内，与所述一种或多种其他药物在治疗的同一天，以及任选地与所述一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周给予一次的癌症治疗，并行施用的药物各自在3周周期的第1天施用。
术语“有效”用于描述当在其预期用途的范围内使用时，实现预期的治疗或预防效果的化合物、组合物或组分的量。术语“有效”包含其他有效量或有效浓度的术语，这些术语在本申请中另有描述或使用。如本文所用，术语“治疗有效量”意指与尚未接受此量的相应受试者相比，引起对疾病、病症或副作用的治疗，或疾病或病症进展速率的降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。为了用于治疗，可以将治疗有效量的本公开的化合物及其盐作为化学原料施用。另外，活性成分可以作为药物组合物呈现。
如本文所用，除非在权利要求中另有定义，否则术语“任选地”意指随后描述的事件可以发生或者可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。
如本文所用，除非另有定义，否则短语“任选取代的”、“取代的”、“进一步任选取代的”或其变型表示被一个或多个(例如一个、两个、三个、四个或五个)取代基基团任选取代，包括不同程度的取代。该短语不应解释为与本文描述和描绘的取代重复。
术语“药物制剂”或“药物组合物”是指一种制备物，该制备物的形式允许该制备物中所含的活性成分的生物活性有效，并且该制备物不含对将施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的附加组分。
“药学上可接受的赋形剂”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于缓冲剂、载体、稳定剂或防腐剂。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指分子的药用有机盐或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以涉及另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子的包合物。抗衡离子可以是任何稳定母体化合物上的电荷的有机部分或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
非药用的其他盐可用于制备本文所述的化合物，并且应将其视为形成本主题的另一方面。这些盐，诸如草酸或三氟乙酸盐，虽然其本身不是药用，但是可用于制备用作获得本文所述的化合物及其药学上可接受的盐的中间体的盐。
“小分子”通常是指大小小于约5千道尔顿(Kd)的有机分子。在一些实施方案中，小分子小于约4Kd、3Kd、约2Kd或约1Kd。在一些实施方案中，小分子小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施方案中，小分子小于约2000g/mol，小于约1500g/mol，小于约1000g/mol，小于约800g/mol，或小于约500g/mol。在一些实施方案中，小分子是非聚合的。小分子不是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。小分子的衍生物是指与原始小分子具有相同结构核，但可以由原始小分子通过一系列化学反应制备的分子。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至12个碳原子(C1-C12)的任何长度的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。在一个实施方案中，烷基为1至8个碳原子(C1-C8)，或1至6个碳原子(C1-C6)，或1至4个碳原子(C1-C4)，或1至3个碳原子(C1-C3)。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基、1-辛基等。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子(C1-C12)的任何长度的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。在一个实施方案中，亚烷基为1至8个碳原子(C1-C8)，1至6个碳原子(C1-C6)，1至4个碳原子(C1-C4)，或2至4个碳原子(C2-C4)。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)等。
术语“烯基”是指具有2至12个碳原子(C2-C12)的任何长度的直链或支链单价烃基，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中烯基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或替代性地具有“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“亚烯基”是指具有2至12个碳原子(C2-C12)的任何长度的直链或支链二价烃基，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp2双键，其中亚烯基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或替代性地具有“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚亚乙基或亚乙烯基(-CH＝CH-)、烯丙基(-CH2CH＝CH-)、-CH2CH2CH＝CH-等。
术语“炔基”是指具有2至12个碳原子(C2-C12)的任何长度的直链或支链单价烃基，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中炔基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡H)、丙炔基(炔丙基，-CH2C≡H)等。
术语“亚炔基”是指具有2至12个碳原子(C2-C12)的任何长度的直链或支链二价烃基，具有至少一个不饱和位点，即碳-碳sp三键，其中亚炔基可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡-)、亚丙炔基(亚炔丙基，-CH2C≡-)、-CH2CH2C≡-等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclic ring)”和“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为双环的单价非芳族、饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的双环碳环可以排列为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，并且具有9或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5,6]或[6,6]系统，或桥接系统诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环部分也包括在该定义的范围内。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基基团可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。
“芳基”意指通过从母体芳族环系的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“Ar”。芳基包括双环基团，该双环基团包含稠合至饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环的芳环。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、经取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。芳基基团可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本文中可互换使用，并且是指饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键的)3至约20个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子是C，其中一个或多个环原子独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂环在Paquette,Leo A.；“Principles ofModern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(JohnWiley&Sons,New York，1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中有所描述。“杂环基”还包括这样的基团，其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、S-二氧代硫吗啉-4-基、氮杂环辛-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(azetidinyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂
基(oxazepinyl)、二氮杂
基(diazepinyl)、硫杂
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义的范围内。其中2个环原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。杂环基团可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。
术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的单价芳族基团，并且包括5-20个原子(含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的稠环系统。杂芳基基团的实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咕基(furazanyl)、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团可以独立地被一个或多个本文所述的取代基任选取代。
在可能的情况下，杂环或杂芳基基团可以是碳键合的(碳连接的)或氮键合的(氮连接的)。通过举例而非限制的方式，碳键合的杂环或杂芳基键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制的方式，氮键合的杂环或杂芳基键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。
术语“甲氧基”是指–O-CH3。
术语“羟基”是指–OH。
术语“叔-丁基”或“tBu”是指叔丁基。
术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映异构体种类的等摩尔混合物。
术语“共同施用(co-administration)”和“共同施用(co-administering)”或“联合疗法”是指并行施用(在同一时间施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(施用一种或多种治疗剂的时间与另外一种或多种治疗剂的施用时间不同)，只要在同一时间治疗剂在一定程度上，优选以有效量存在于患者体内。在某些优选的方面，本文所述的一种或多种本发明化合物联合至少一种另外的生物活性剂(特别包括抗癌剂)共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同活性和/或治疗，包括抗癌活性。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“化合物”是指本文所公开的任何具体化合物，并且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体以及立体异构体(在适用的情况下)，包括其光学异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体)，以及其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)(在适用的情况下)。在其在上下文的使用中，术语化合物通常是指单一化合物，但也可以包括其他化合物，诸如所公开化合物的立体异构体、位置异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及特定的对映异构体或对映异构体富集的混合物。在上下文中，该术语还指化合物的前药形式，其已被修饰以利于化合物向活性部位的施用和递送。注意，在描述本发明化合物时，描述了许多取代基和与其相关的变量。本领域普通技术人员应理解，本文描述的分子是如下文大致描述的稳定化合物。当显示
键时，在所示化合物的上下文中，表示双键和单键两者。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
表示与化学结构中的波浪键相连的原子与分子其余部分或分子片段的其余部分的连接点
在本文公开的某些实施方案中，将某些基团(例如，苯基或杂芳基)描述为“经取代的”。在一些此类实施方案中，“经取代的”基团可以是被1、2、3、4、5个或更多个取代基取代的，如本文所示。在某些实施方案中，某些基团可以被一个或多个独立地选自但不限于以下项的取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基(即卤素)、卤代烷基、氧代、OH、CN、-O-烷基、S-烷基、NH-烷基、N(烷基)2、O-环烷基、S-环烷基、NH-环烷基、N(环烷基)2、N(环烷基)(烷基)、NH2、SH、SO2-烷基、P(O)(O-烷基)(烷基)、P(O)(O-烷基)2、Si(OH)3、Si(烷基)3、Si(OH)(烷基)2、CO-烷基、CO2H、NO2、SF5、SO2NH-烷基、SO2N(烷基)2、SONH-烷基、SON(烷基)2、CONH-烷基、CON(烷基)2、N(烷基)CONH(烷基)、N(烷基)CON(烷基)2、NHCONH(烷基)、NHCON(烷基)2、NHCONH2、N(烷基)SO2NH(烷基)、N(烷基)SO2N(烷基)2、NHSO2NH(烷基)、NHSO2N(烷基)2和NHSO2NH2。
在本文的其他地方还提供了另外的定义和缩写。
在提供值的范围的情况下，应理解除非上下文另有明确规定，否则每个居间值，至下限单位的十分之一(诸如在含多个碳原子的基团的情况下，在该情况下提供了落入该范围内的每个碳原子数)，该范围的上限和下限之间以及该规定范围内的任何其他规定值或居间值涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本公开内，以规定范围内任何明确排除的限值为准。若规定范围包括一个或两个限值，则排除那些所包括限值中的任意一个或两个的范围也包括在本公开中。
除非上下文另有明确说明，否则如本文和所附权利要求中使用的冠词“一”和“一个(种)”在本文中用于指该冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)。通过举例的方式，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
在权利要求书以及以上的说明书中，过渡短语诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……组成”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭的或半封闭的过渡短语。
如本文在说明书和权利要求书中所用，就一个或多个元素的列表而言，短语“至少一个”应理解为意指选自元素列表中任何一个或多个元素的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，也不排除元素列表中的任何元素的组合。除了在短语“至少一个”所涉及的元素列表中具体确定的元素之外，该定义还允许其他元素任选地存在，无论这些元素与具体确定的元素相关与否。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者等效地，“A或B中的至少一个”，或者等效地，“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指至少一个任选地包括一个以上的A，但不存在B(并且任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方案中，指至少一个任选地包括一个以上的B，但不存在A(并且任选地包括除A以外的元素)；在又一个实施方案中，指至少一个任选地包括一个以上的A，以及至少一个任选地包括一个以上的B(并且任选地包括其他元素)等。
还应该理解的是，除非上下文另有说明，否则在本文所述的包括一个以上步骤或动作的某些方法中，所述方法的步骤或动作的顺序不必限于叙述所述方法的步骤或动作的顺序。
如上所述，该描述涉及抑制和/或降解溴结构域蛋白(例如，BRD4)的化合物或其盐。在一些实施方案中，所述化合物或其盐结合、抑制和/或降解溴结构域蛋白，尤其是BRD4。
II.BRD4抑制剂化合物
在一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中：
X1为S或C(R11)；
X2不存在或为C(R12)；
X3为N或O；
环A为苯基或6元杂芳基，其中在一个实施方案中环A任选地进一步被一个或多个选自由卤基、羟基、-C1-3-烷基、-O-C1-3-烷基和-NH2组成的组的取代基取代；
R1为–O-C1-C6-烷基或–N(R8)(R9)；
R2为甲基；
R3、R4、R11和R12各自独立地选自由H、甲基和甲氧基组成的组；
R5选自由-N(R6)(R7)；-C(H)(CH3)-NH2；-C(CH3)2-NH2；甲基；和羟基组成的组；
R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和-C(O)CH3组成的组；
R8和R9独立地选自由H、C1-C4-烷基和苯基组成的组，其中所述苯基任选地被R10取代；
R10为羟基；
L选自由C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C2-C4亚炔基组成的组；并且
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1、X2、X3、环A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和
如以上对于式(I)所定义，并且其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1、X2、X3、环A、R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12和
如以上对于式(I)所定义，并且其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个方面，本发明涉及一种式(Ia)或(Ib)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中X1、X2、X3、环A、R1、R2、R3、R4、R5、L和
如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在一个实施方案中，化合物是式(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在实施方案中，化合物是式(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且R5选自由-N(R6)(R7)组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A进一步被1、2、3或4个R13基团取代，其中每个R13基团独立地选自由H、卤基、羟基、-C1-3-烷基、-O-C1-3-烷基和-NH2组成的组，或独立地选自由H和卤基组成的组。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A选自由苯基、吡啶基和嘧啶基组成的组。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A为6元杂芳基，其中该6元杂芳基任选被进一步取代。在一个特定的实施方案中，该6元杂芳基选自由任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基组成的组。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A为6元杂芳基，并且该6元杂芳基与L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A为6元杂芳基，并且该6元杂芳基与L和R5合起来选自由以下项组成的组：
其中L，R5和R13如以上对于式(I)、(Ia)或(Ib)所定义，且n为0、1、2或3。在一个特定实施方案中，环A与L和R5合起来为
其中L和R5如以上对于式(I)、(Ia)或(Ib)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A为苯基，其中该苯基任选被进一步取代。在一个实施方案中，环A与L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A与L和R5合起来选自由以下项组成的组：
其中R5、R13和L如以上对于式(I)、(Ia)或(Ib)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中环A与L和R5合起来为
并且L和R5如以上对于式(I)、(Ia)或(Ib)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为S，而X2不存在。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(II)化合物
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中X3、环A、R1、R2、R3、R4、R5、L和
如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(IIa)或(IIb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中X3、环A、R1、R2、R3、R4、R5、L和
如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在另一个实施方案中，化合物是式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(II)、(IIa)或(IIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为S；X2不存在；X3为N；并且
为双键。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(III)化合物
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中环A、R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(IIIa)或(IIIb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中环A、R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在另一个实施方案中，化合物是式(III)、(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为S；X2不存在；X3为N；环A为苯基，其中该苯基可以任选地被进一步取代；并且
为双键。
例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(IV)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在一个特定的实施方案中，化合物是式(IV-1)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(IVa)或(IVb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(IV-1a)或(IV-1b)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)或(IV-1b)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)或(IV-1b)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在一个实施方案中，化合物是式(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)或(IV-1b)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为S；X2不存在；X3为O；并且
为单键。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(V)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中环A、R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(Va)或(Vb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中环A、R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(V)、(Va)或(Vb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(V)、(Va)或(Vb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在另一个实施方案中，化合物是式(V)、(Va)或(Vb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为S；X2不存在；X3为O；环A为苯基，其中该苯基可以任选地被进一步取代；并且
为单键。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(VI)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在一个特定的实施方案中，化合物是式(VI-1)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(VIa)或(VIb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(VI-1a)或(VI-1b)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)或(VI-1b)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在另一个实施方案中，化合物是式(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)或(VI-1b)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为C(R11)，而X2为C(R12)。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(VII)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、R13、L和
如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(VIIa)或(VIIb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、L和
如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在另一个实施方案中，化合物是式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为C(R11)，X2为C(R12)，X3为N，并且
为双键。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(VIII)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和L如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在另一个实施方案中，化合物是式(VIII)、(VIIIa)或(VIIIb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中X1为C(R11)；X2为C(R12)；X3为N；环A为苯基，其中该苯基可以任选地被进一步取代；并且
为双键。例如，在一个特定的实施方案中，化合物是式(IX)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(IX-1)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)或对映异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和L如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(IXa)或(IXb)化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12、R13、L和n如以上对于式(I)所定义。
在另一个实施方案中，化合物是式(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)的化合物：
或其盐(例如，药学上可接受的盐)；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和L如以上对于式(I)所定义。
在一个实施方案中，化合物是式(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)；R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R1为–O-C1-C4-烷基。在一个此类实施方案中，R1为-O-叔-丁基。在另一个此类实施方案中，R1为–O-CH3。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R1为–N(R8)(R9)。在一个实施方案中，R8和R9各自为H。在一个实施方案中，R8为H而R9为C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R8为H而R9为乙基。在一个实施方案中，R8为H而R9是经R10取代的苯基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R1为–N(R8)(R9)，R8为H而R9是经R10取代的苯基，并且R10为羟基。在一个实施方案中，R9和R10合起来为
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R3和R4各自为甲基。在一个实施方案中，R3和R4各自为H。在一个实施方案中，R3为甲氧基而R4为H。在一个实施方案中，R3为H而R4为甲氧基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5为-N(R6)(R7)。在一个此类实施方案中，R6和R7各自为H。在一个实施方案中，R6为H而R7为甲基。在一个实施方案中，R6和R7各自为甲基。在一个实施方案中，R6为H而R7为-C(NH)-NH2。在一个实施方案中，R6为H而R7为羟基。在一个实施方案中，R6为H而R7为–C(O)CH3。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中R5选自由-C(H)(CH3)-NH2；-C(CH3)2-NH2；甲基；和羟基组成的组。在一个此类实施方案中，R5为-C(H)(CH3)-NH2。在另一个实施方案中，R5为-C(CH3)2-NH2。在另一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为羟基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C3-C4亚烷基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C3-C4亚烯基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L为C3-C4亚炔基。
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，化合物是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R1为–O-C1-C6-烷基；
R2为甲基；
R3和R4各自为甲基；
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组；
每个R13基团独立地为H或卤基；并且
n为0、1、2、3或4。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R1为–O-C(CH3)3；
R2为甲基；
R3和R4各自为甲基；
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组；并且
n为0。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV)化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)和NH-C(NH)(NH2)组成的组。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV-1)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R1为–O-C1-C6-烷基或–N(R8)(R9)，其中R8和R9独立选自由H、C1-C4-烷基和苯基组成的组，其中苯基任选地被R10取代，其中R10为羟基；
R2为甲基；
R3和R4各自独立地选自由H、甲基和甲氧基组成的组；
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV-1)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R1为–O-C1-C6-烷基；
R2为甲基；
R3和R4各自为甲基；
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV-1)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R1为–O-C(CH3)3；
R2为甲基；
R3和R4各自为甲基；
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组。
在实施方案中，本公开涉及一种式(IV-1)化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。在一个实施方案中，R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
在实施方案中，本公开涉及一种式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
L为C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组。
在实施方案中，本公开涉及一种式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5选自由以下项组成的组：
在实施方案中，L—R5选自由以下项组成的组：
在实施方案中，本公开涉及一种式(Xa)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5选自由以下项组成的组：
在实施方案中，L—R5选自由以下项组成的组：
在实施方案中，本公开涉及一种式(Xb)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5选自由以下项组成的组：
在实施方案中，L—R5选自由以下项组成的组：
在一个实施方案中，本公开涉及一种式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，并且具有选自由表1中的那些结构组成的组的结构。
表1
1化合物名称是使用
软件版本17.0.0.206自动生成的。
在一个实施方案中，本公开涉及一种选自由以下项组成的组的化合物：
在一个实施方案中，本公开涉及一种选自由以下项组成的组的化合物：
在一个实施方案中，本公开涉及一种选自由以下项组成的组的化合物：
现在参考本公开的化合物，如本文所述，这些可以固体或液体形式存在。在固态下，化合物可以结晶或非结晶形式或作为其混合物存在。技术人员将认识到，药用溶剂化物可以由结晶或非结晶化合物形成。在结晶溶剂化物中，溶剂分子在结晶期间掺入晶格中。溶剂化物可包含非水溶剂，诸如但不限于乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或者它们可包含水作为掺入晶格中的溶剂。其中水是掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本文描述的主题包括此类溶剂化物。
技术人员将进一步认识到，本文所述的某些以结晶形式存在的化合物，包括其各种溶剂化物，可表现出多态性(即以不同结晶结构出现的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。本文公开的主题包括此类多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的填充、几何排列和其他描述性质方面有所不同。因此，多晶型物可以具有不同的物理性质，诸如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，这些可用于鉴定。本领域技术人员将认识到，例如可以通过改变或调节在制备化合物时使用的反应条件或试剂而生成不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可产生多晶型物。另外，一种多晶型物可在某些条件下自发转化为另一种多晶型物。
本文所述的化合物或其盐可以立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及这些立体异构体的混合物包括在本文公开的主题的范围内。同样，应理解的是式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)可以不同于式中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本文公开的主题的范围内。应理解，本文公开的主题包括本文所述的特定基团的组合和子集。本文公开的主题的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。应理解，本文公开的主题包括上文定义的特定基团的组合和子集。
本文公开的主题还包括本文所述的化合物的同位素标记形式，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所置换。可掺入本文所述的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的如本文公开的化合物及其盐(例如，药学上可接受的盐)在本文公开的主题的范围内。本文公开了同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素诸如3H、14C的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因易于制备和具有可检测性而被常用。11C和18F同位素可用于PET(正电子发射断层扫描)，而125I同位素可用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，所有这些都可用于脑部成像。进一步地，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势，因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的式I化合物通常可通过执行下面方案和/或实例中所公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
III.制剂
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物或药物组合物，其包含有效量的如本文所述的至少一种化合物，包括例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)的至少一种化合物，或其盐(例如，药学上可接受的盐)及其组合。包含有效量的至少一种根据本发明的化合物，和任选地有效量的一种或多种本文另外描述的化合物，联合药学有效量的载体、添加剂或赋形剂，和任选地另外的生物活性剂的药物组合物代表本公开的另一方面。
在某些实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的盐，尤其是如本文所述的化合物的酸加成盐或碱加成盐。用于制备上述基础化合物的药用酸加成盐的酸包括形成无毒酸加成盐，即含有药用阴离子的盐的那些酸，所述盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]，等等。
药用碱加成盐也可用于生成化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。可以用作制备本质上是酸性的本发明化合物的药用碱式盐的化学碱，是与此类化合物形成无毒碱式盐的那些碱。此类无毒碱式盐包括但不限于衍生自此类药理学上可接受的阳离子，诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠离子)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁离子)的盐，铵盐或水溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和药用有机胺的其他碱式盐，等等。
在某些实施方案中，如本文所述的组合物可以通过口服、肠胃外或局部途径以单一或分开的单位剂量施用。化合物的施用范围可以从连续施用(静脉滴注)到每天几次口服施用(例如每日4次(Q.I.D.))，并且可以包括口服、局部、肠胃外、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(可以包括渗透促进剂)、经颊、舌下和栓剂施用，通过吸入喷雾、经直肠、经阴道或经植入的储器，以及其他施用途径。肠溶衣口服片剂也可用于增强来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选特定试剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。还可以使用根据本公开的化合物以用于鼻内、气管内或肺内施用的喷雾、雾剂或气溶胶的形式的施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的根据本公开的化合物，任选地联合药用载体、添加剂或赋形剂。根据本公开的化合物可以以立即释放、中间释放或持续或控制释放的形式施用。持续或控制释放的形式优选口服施用，但是也可以栓剂和透皮或其他局部形式施用。脂质体形式的肌肉内注射也可以用于控制或维持化合物在注射部位的释放。
因此在一个方面，如本文所述的化合物的药物制剂可以用药用肠胃外媒介物制备成单位剂量注射形式用于肠胃外施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。将具有所需纯度的本公开的化合物任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂(Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.编)混合，呈用于复溶的冻干制剂或水溶液的形式。
本公开的组合物可以使用一种或多种药用载体以常规方式配制，并且也可以以控制释放制剂的形式施用。可以根据标准药学实践将本公开的化合物配制为药物组合物。根据这个方面，提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，结合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
通过将本公开的化合物与赋形剂诸如载体和/或稀释剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和其他赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括下述材料，诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所使用的具体载体、稀释剂或其他赋形剂将取决于化合物被施用的方式和目的。可用于这些药物组合物中的其他药用载体包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油化物混合物、水、盐或电解质诸如硫酸醇溶谷蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受体无毒，包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的本公开的化合物展示或有助于药物产品的制备。可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。
可通过在环境温度下适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是在约3至约8的范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制是合适的实施方案。
药物组合物可以是无菌注射制备物的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。具体而言，待用于体内施用的制剂必须是无菌的。此类灭菌通过无菌过滤膜过滤很容易实现。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如1,3-丁二醇)中的无菌注射溶液或混悬液。无菌注射制剂也可以制备成冻干粉。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。对于这一目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸同样可以用于制备注射剂，以及天然的药用油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似的醇。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
如本文所述的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。就口服使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬浮液用于口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代性地，如本文所述的药物组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
如本文所述的药物组合物也可以局部施用。容易针对这些区域或器官中的每一个制备合适的局部制剂。下消化道的局部应用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂形式实现。也可以使用局部可接受的透皮贴剂。
对于局部应用，可以将药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选方面，化合物可以包被在经手术植入患者体内的支架上，以便抑制或减少在患者体内的支架中发生阻塞的可能性。
替代性地，可以将药物组合物配制成含有悬浮或溶解在一种或多种药用载体中的活性成分的合适洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，可以将药物组合物配制成在等渗的、经pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选配制成在有或无防腐剂诸如苯扎氯铵的等渗的、经pH调节的无菌盐水中的溶液。替代性地，对于眼科使用，可以将药物组合物配制在软膏诸如凡士林中。
本公开的药物组合物也可以通过鼻气溶胶或吸入施用。根据药物制剂领域中众所周知的技术制备此类组合物并且可以制备成在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用来提升生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他传统的增溶剂或分散剂。
本公开的组合物通常可以作为固体组合物、冻干制剂或水溶液储存。
包含本公开的化合物的药物组合物可以按照与良好医学实践一致的方式，即，量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病状、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“治疗有效量”将由此类考虑因素决定，并且是预防、改善或治疗该病症所需的最小量。此类量优选低于对宿主有毒或使宿主明显更易受到不良副作用的量。
本公开的化合物可以配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并使患者能够遵循处方。根据用于施用药物的方法，可以以多种方式包装用于应用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可以包括干预防护组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上可能沉积有描述容器内容物的标签。标签上还可能包括适当的警告。
制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。
还应该理解，用于任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合，以及主治医师的判断和被治疗的具体疾病或病状的严重程度。
可以通过向患者(受试者)施用有效量的根据本公开的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物)来治疗需要使用本公开的化合物治疗的患者或受试者，所述化合物任选地在药用载体或稀释剂中，单独地或联合如本文另外鉴定的其他已知的红血球生成刺激剂使用。
活性化合物(例如，本公开的化合物或其盐)以足以向患者递送针对所需适应症的治疗有效量的量包含在药用载体或稀释剂中，而不会在受治患者中引起严重的毒性作用。对于本文提及的病状，活性化合物的优选剂量在每天约10ng/kg至300mg/kg，优选0.1mg/kg至100mg/kg的范围内，更通常为每天0.5mg/kg至约25mg/kg接受者/患者体重。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。在合适的载体中，典型的局部剂量范围为0.01-5％wt/wt。
该化合物方便以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含少于1mg、1mg至3000mg，优选5mg至500mg活性成分的化合物。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选施用活性成分以使活性化合物的血浆峰值浓度达到约0.00001-30mM，优选约0.00001-0.01mM，或在其他实施方案中，达到约0.1-30mM。这可以例如通过静脉内注射活性成分的溶液或制剂来实现，该活性成分任选地在盐水或水性介质中，或作为大剂量的活性成分施用。口服施用也适于产生活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。应当注意，剂量值也会随着要减轻的病状的严重程度而变化。还应理解，对于任何具体的受试者，应根据个体需要和施用或指导组合物的施用者的专业判断，随时间调整特定剂量方案，并且本文列出的浓度范围是仅是示例性的，并非旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次性施用，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔施用。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，该载体将保护化合物免于从体内快速消除，诸如控制释放制剂，包括植入物和微囊递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂的制备方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(通过引用整体并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过以下方式制备：将适当的脂质(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发溶剂，在容器表面留下干燥脂质薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质物质并分散脂质聚集物，从而形成脂质体悬浮液。
在整个说明书中使用术语“药学上可接受的盐”来在适用情况下描述本文所述化合物中的一种或多种的盐形式，将其提出是为了增加该化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶解和生物利用度。药学上可接受的盐包括在适用的情况下衍生自药用无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁和铵盐)，以及药学领域中众所周知的许多其他酸和碱的盐。特别优选钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐。
在整个说明书中术语“药用衍生物”用于描述任何药用前药形式(诸如酯、酰胺的其他前药基团)，前药形式在施用于患者后直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。
所述主题还提供了兽用组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽用组合物可以肠胃外或通过任何其他预期途径施用。
IV.适应症和治疗方法
考虑到本文公开的化合物可用于治疗各种疾病或病症。通常，要治疗的疾病或病症是过度增生性疾病，诸如癌症。
在一个实施方案中，本公开涉及本公开的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐))用于抑制溴结构域(体外或体内)的用途。在一个实施方案中，溴结构域是含溴结构域蛋白4(BRD4)。
在某些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者(例如，人类受试者)中的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者(例如，人类受试者)施用有效量的本公开的化合物(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)，或包含所述化合物或盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的本公开的药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病或病症是溴结构域介导的病症。因此，另一个实施方案包括一种用于治疗有需要的受试者中溴结构域介导的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，或包含所述化合物或盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的本公开的药物组合物。溴结构域介导的病症包括但不限于本文所述的那些病症。
另一个实施方案涉及一种降解细胞中的含溴结构域的蛋白的方法，该方法包括将细胞暴露于组合物，该组合物包含有效量的本公开的化合物(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐))，其中该化合物实现含溴结构域的蛋白的降解。术语“降解”，当连同降解细胞中的含溴结构域的蛋白一起使用时，意指降低细胞中所述蛋白的水平。在一个特定的实施方案中，含溴结构域的蛋白是BRD4。所述细胞可以是，例如任何动物细胞，包括人细胞。
另一个实施方案包括一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，或包含所述化合物或盐的药用组合物。
另一个实施方案包括一种治疗受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的(a)式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，和(b)细胞毒性剂。如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，诸如溶核酶；以及毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
在一个实施方案中，细胞毒性剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂、脂肪酸生物合成抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂是紫杉烷。在一个实施方案中，紫杉烷是紫杉醇或多西他赛。在一个实施方案中，细胞毒性剂是铂剂。在一个实施方案中，细胞毒性剂是EGFR的拮抗剂。在一个实施方案中，EGFR的拮抗剂是N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺或其药学上可接受的盐(例如厄洛替尼(erlotinib))。在一个实施方案中，细胞毒性剂是RAF抑制剂。在一个实施方案中，RAF抑制剂是BRAF或CRAF抑制剂。在一个实施方案中，RAF抑制剂是维罗非尼(vemurafenib)。在一个实施方案中，细胞毒性剂是PI3K抑制剂。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其盐用于治疗实体瘤例如卵巢肿瘤的方法中。
在一个实施方案中，本公开的化合物或其盐用于治疗卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的方法中。癌症可能与MUC16/CA125/O772P多肽的表达或活性相关。参见例如WO 2007/001851；US 7,989,595；US 8,449,883；US 7,723,485；Chen等人(2007)Cancer Res.67(10):4924-4932；Junutula等人，(2008)Nature Biotech.,26(8):925-932。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其盐用于治疗癌症的方法，所述癌症例如乳腺癌或胃癌，更具体地是HER2阳性乳腺癌或胃癌，其中该方法包括将此类化合物施用于需要此类治疗的患者。
另一个实施方案包括一种增加癌症治疗在受试者中的功效的方法，该方法包括向受试者施用有效量的本公开的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)和细胞毒性剂。
在某些实施方案中，可以在一种或多种症状发展之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传因素或其他易感因素)。症状缓解后也可以继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
本公开的化合物或其盐可以通过适于待治病症的任何途径施用。该化合物通常将在胃肠外施用，即输注、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外施用。
溴结构域介导的病症
“溴结构域介导的病症”的特征在于在病症的起初、病症的一种或多种症状或疾病标志物的表现、病症的严重程度或进展中有一种或多种溴结构域(例如，BRD4)的参与。溴结构域包括但不限于ASH1L、ATAD2、ATAD2B、BAZ1A、BAZ1B、BAZ2A、BAZ2B、BPTF、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD7、BRD8、BRD9、BRDT、BRPF1、BRPF3、BRWD1、BRWD3、CECR2、CREBBP(又称为CBP)、EP300、GCN5L2、KIAA2026、MLL、MLL4、PBRM、PCAF、PHIP、SMARCA2、SMARCA4、SP100、SP110、SP140、SP140L、TAF1、TAF1L、TRIM24、TRIM28、TRIM33、TRIM66、ZMYND8和ZMYND11。
溴结构域介导的病症包括癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和早幼粒细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增殖异常改变(发育异常和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺部、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症，T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤，髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。
在某些实施方案中，所述癌症是肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和/或黑素瘤。在某些实施方案中，所述癌症是肺癌。在某些实施方案中，所述肺癌是NSCLC。在某些实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在某些实施方案中，所述癌症是黑素瘤。
溴结构域介导的病症还包括炎性疾病、炎性病状和自身免疫性疾病，包括但不限于：爱迪生氏病(Addison's disease)、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病(Crohn's disease)、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎症性肠病、川崎病(Kawasaki disease)、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒病、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。
溴结构域介导的病症还包括AIDS；慢性肾脏病，包括但不限于糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎；急性肾损伤或疾病或病状，包括但不限于缺血再灌注诱导型、心脏和大手术诱导型、经皮冠状动脉介入治疗诱导型、放射性造影剂诱导型、脓毒症诱导型、肺炎诱导型和药物毒性诱导型；肥胖；血脂异常；高胆固醇血症；阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)；代谢综合征；肝脂肪变性；II型糖尿病；胰岛素抵抗；和糖尿病性视网膜病。
溴结构域抑制剂也可用于提供男性避孕。
共同施用
本公开的化合物可单独地或与其他药剂组合用于治疗。例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，可以与至少一种另外的治疗剂共同施用。上述此类联合疗法涵盖联合施用(其中两种或更多种治疗剂被包含在同一组合物或分开的组合物中)，以及分开施用，在分开施用的情况下，本公开的化合物的施用可以在施用另外的治疗剂和/或佐剂之前、同时(例如，并行)和/或之后发生。本公开的化合物或其盐也可以联合放射疗法使用。
术语“共同施用”或“联合疗法”应意指至少两种化合物或组合物在同一时间施用于患者，使得在给定时间点在患者体内可发现两种或更多种化合物各自的有效量或浓度。尽管根据本公开的化合物可以在同一时间共同施用于患者，但是该术语包括在同一时间或在不同时间施用两种或更多种药剂，只要在给定时间在受试者体内发现有效浓度的共同施用的化合物或组合物即可。
在另一方面，本说明书提供了包含有效量的如本文所述的化合物联合另外的生物活性剂的联合疗法。术语“生物活性剂”用于描述除本文所述的化合物以外的药剂，该药剂联合本发明化合物用作具有帮助实现使用本发明化合物的预期治疗、抑制和/或防止/预防的生物活性的药剂。本文使用的优选的生物活性剂包括具有与使用或施用本发明化合物相似的药理活性的那些药剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂(特别是包括抗HIV剂和抗HCV剂)、抗微生物剂、抗真菌剂等。在某些实施方案中，如本文所述的化合物、另外的生物活性剂或两者以有效量存在，或在某些实施方案中以协同有效量存在。
术语“另外的抗癌剂”用于描述可以联合根据本公开的化合物以治疗癌症的抗癌剂。这些药剂包括，例如依维莫司(everolimus)、曲贝替丁(曲贝替定)、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获抗体、培美曲塞(pemetrexed)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙他尼(dasatanib)、尼洛替尼(nilotinib)、德卡坦尼(decatanib)、帕尼单抗(panitumumab)、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、诺拉曲噻(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎诺莫单抗(zanolimumab)、依地卡林(edotecarin)、粉防己碱(tetrandrine)、鲁比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利美林(oblimersen)、曲美木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、棉子酚(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫恩酮(lucanthone)、LY317615、纽迪(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素、阿霉素脂质体、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨(capecitabine)、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、二钠盐/七水合物，喜树碱(camptothecin)、PEG标记的伊立替康(irinotecan)、他莫昔芬(tamoxifen)、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、偶联雌激素、贝伐单抗(bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]的乙酸盐或pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐[C59H84N18O14·(C2H4O2)X，其中x＝1至2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬(raloxifene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatanib)、卡那替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、爱必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古菌素A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、氨鲁米特(aminoglutethimide)、安沙可林(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、亚德里亚霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列卫(gleevec)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺、伊马替尼(imatinib)、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼鲁米特、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、链脲菌素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替哌(thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、长春地辛(vindesine)、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇(calcitriol)、戊柔比星(valrubicin)、光辉霉素(mitramycin)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、拓扑替康(topotecan)、雷佐生(razoxin)、马马司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、白细胞介素12、IM862、血管抑素(angiostatin)、维他欣(vitaxin)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾度昔芬(idoxyfene)、螺内酯(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、西咪替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、地尼白细胞介素(denileukin diftitox)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米、紫杉醇、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿可比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康(topotecan)、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、促红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐(zolendronate)、泼尼松(prednisone)、西妥昔单抗(cetuximab)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺(lenalidomide)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氢化可的松、白细胞介素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反式维甲酸、酮康唑(ketoconazole)、白细胞介素-2、甲地孕酮(megestrol)、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨(decitabine)、六甲蜜胺、蓓萨罗丁(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、可的松(cortisone)、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢霉素、脂质体柔红霉素、欧文氏菌属天冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿瑞吡坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌利多(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、普鲁氯嗪(prochlorperazine)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、托烷司琼(tropisetron)、培非格司亭(pegfilgrastim)、促红细胞生成素、阿法依泊汀(epoetinalfa)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)及其混合物。
为了治疗炎性疾病或自身免疫疾病，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：甲氨蝶呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奥沙拉嗪氯奎宁/羟基氯奎宁、青霉胺、硫代苹果酸金(肌肉内和口服)、硫唑嘌呤(azathioprine)、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeteral))、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、奈多罗米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、异丙托铵(ipratropium)和氧托溴铵(oxitropium)、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、来氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬(ibuprofen))、皮质类固醇(例如异丁苯丙酸(ibuprofen))、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰促炎细胞因子(诸如TNF或IL-1)进行信号传导的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1转化酶抑制剂、T细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75 TNF受体及衍生物p75TNFRigG(依那西普(etanercept))和p55TNFRigG(来那西普(Lenercept))、siL-IRI、siL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGF)、塞来昔布(celecoxib)、叶酸、硫酸羟氯喹、罗非昔布(rofecoxib)、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、阿巴西普(abatacept)、萘普生(naproxen)、伐地昔布(valdecoxib)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、甲基强的松龙、美洛昔康(meloxicam)、醋酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧芬/apap、叶酸、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、吡罗昔康(piroxicam)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸钠、奥沙普秦(oxaprozin)、盐酸羟考酮(oxycodone HCl)、重酒石酸氢可酮/apap、双氯芬酸钠/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滞素(anakinra)、盐酸曲马多(tramadol HCl)、双水杨酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)、氰钴胺/fa/吡哆醇(pyridoxine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿仑膦酸钠、强的松龙、可的松、倍他米松(betamethasone)、硫酸吗啡、盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸氨基葡萄糖/软骨素(chondroitin)、盐酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、羟考酮HCV对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇(olopatadine HCl misoprostol)、萘普生钠(naproxen sodium)、奥美拉唑(omeprazole)、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗IL-12、抗IL1S、BIRB-796、SClO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、SIP1激动剂(诸如FTY720)、PKC家族抑制剂(例如鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)或AEB-071)或美索普兰(Mesopram)。在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与甲氨蝶呤或来氟米特共同施用。在中度或重度类风湿性关节炎的情况下，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与环孢霉素和如上所述的抗TNF抗体共同施用。式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可以与下列药剂共同施用：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢菌素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸酯；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉嗪(mesalamine)；奥沙拉嗪(olsalazine)；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其他人类细胞因子或生长因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF)的抗体或拮抗剂；细胞表面分子(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69或CD90或其配体)；甲氨蝶呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAID(例如布洛芬)；皮质类固醇(例如强的松龙)；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能药；干扰促炎细胞因子(诸如TNF 5或IL-1)进行信号传导的药剂(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；IL-1转化酶抑制剂；TNF转化酶抑制剂；T细胞信号传导抑制剂，诸如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75 TNF受体、siL-IRI、siL-IRII、siL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13或TGF)。
为了治疗克罗恩氏病，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：TNF拮抗剂(例如抗TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体(p75TNFRigG(依那西普))、p55TNFRigG(LENERCEPT.TM.)抑制剂或PDE4抑制剂。
为了治疗炎症性肠病，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：皮质类固醇(例如，布地奈德或地塞米松)；柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉嗪；干扰促炎细胞因子如IL-1合成或作用的药剂(例如IL-1转换酶抑制剂或IL-1ra)；T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；强的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲基强的松龙琥珀酸钠；地芬诺酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atropsulfate)；盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星(ciprofloxacin)/葡萄糖-水；重酒石酸氢可酮/apap；盐酸四环素；氟轻松醋酸酯(fluocinonide)；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；盐酸羟考酮/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠(balsalazide disodium)；磷酸可待因(codeinephosphate)/apap；盐酸考来维纶(colesevelam HCl)；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲基强的松龙；那他珠单抗(natalizumab)或干扰素-γ。
为了治疗多发性硬化，可将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：皮质类固醇；强的松龙；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定(tizanidine)；干扰素-1a(AVONEX.RTM.；Biogen)；干扰素-1b(BETASERON.RTM.；Chiron/Berlex)；干扰素-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-(AlfaWassermann/J&J)、干扰素1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE.RTM.；Teva PharmaceuticalIndustries,Inc.)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨(cladribine)；其他人类细胞因子或生长因子及其受体(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF)的抗体或拮抗剂。
术语“抗HIV剂”或“另外的抗HIV剂”包括例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、其他非核苷逆转录酶抑制剂(即，不代表本公开的那些)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等，其示例性化合物可包括例如3TC(拉米夫定(Lamivudine))、AZT(齐多夫定(Zidovudine))、(-)-FTC、ddI(地达诺新(Didanosine))、ddC(扎西他滨(zalcitabine))、阿巴卡韦(abacavir)(ABC)、替诺福韦(tenofovir)(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定(Stavudine))、拉西韦(Racivir)、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平(Nevirapine))、DLV(地拉韦定(Delavirdine))、EFV(依非韦伦(Efavirenz))、SQVM(甲磺酸沙奎那韦(Saquinavir mesylate))、RTV(利托那韦(Ritonavir))、IDV(茚地那韦(Indinavir))、SQV(沙奎那韦(Saquinavir))、NFV(奈非那韦(Nelfinavir))、APV(安普那韦(Amprenavir))、LPV(洛匹那韦(Lopinavir))、融合抑制剂(诸如T20等)、fuseon及其混合物，包括目前处于临床试验或开发中的抗HIV化合物。
可以与根据本公开的化合物或其盐共同施用使用的其他抗HIV剂包括，例如，其他NNRTI(即，除了根据本公开的NNRTI以外)，可以选由以下项组成的组：奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉韦定(U-90152S/T)、依非韦伦(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2甲基3-呋喃硫代甲酰胺)、依曲韦林(etravirine)(TMC125)、曲韦定(Trovirdine)(Ly300046.HCl)、MKC-442(依米韦林(emivirine)，coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(rilpivirine)(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、黄芩苷(TJN-151)ADAM-II(3’,3’-二氯-4’,4”-二甲氧基-5’,5”-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯基己酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物，Adam类似物)、5Cl3PhS-2Indo1CONH2(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2'-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡普韦林(Capravirine)(AG-1549、S-1153)、阿替韦啶(atevirdine)(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪(哌嗪1吡啶4吲哚基衍生物)、1-[5-[[N-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪(哌嗪1吡啶5吲哚基衍生物)、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC633001)、胡桐内酯A(NSC675451)、胡桐内酯B、6-苄基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸酯(Foscarnet)(福斯卡韦(Foscavir))、HEPT(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶)、海棠果素P(InophyllumP)、L-737,126、米歇尔胺A(Michellamine A)(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F、6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、Oltipraz(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二硫杂茂-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-N’-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl，F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N’-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{PETT吡啶基衍生物)、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N’-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N'-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮3吡啶3MeNH衍生物)、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺(Loviride))、R90385、S-2720、苏拉明钠(Suramin Sodium)、TBZ(噻唑并苯并咪唑，NSC 625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(Tivirapine)(R86183)、UC-38和UC-84等。
为了治疗AIDS，可以将本公开的化合物或其盐与针对细胞表面分子(诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90)或其配体的抗体共同施用。式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可以与下列药剂共同施用：甲氨蝶呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、SIPI激动剂、NSAID(例如布洛芬)、皮质类固醇(例如强的松龙)、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、补体抑制剂、肾上腺素能药、干扰促炎细胞因子(诸如TNF或IL-1)进行信号传导的药剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号传导抑制剂(例如激酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体(例如可溶性p55或p75 TNF受体、siL-IRI、siL-IRII或siL-6R)或抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13或TGF)。
本公开的化合物或其盐也可以与下列药剂共同施用，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)、屈大麻酚、达克珠单抗(daclizumab)、米托蒽醌、盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)、氨吡啶(fampridine)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、那他珠单抗(natalizumab)、辛纳必醇(sinnabidol)、免疫因子NNS03、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、卡拉瓜林(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂质体包裹的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、美索普兰(PDE4抑制剂)，MNA-715、抗IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮阿罗曲普(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler或Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂或IL-4激动剂。
为了治疗强直性脊柱炎，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛(indomethacin)、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布(rofecoxib)、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素(minocyclin)、强的松、抗TNF抗体、D2E7(HUMIRA.RTM.)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRigG(ENBREL.RTM.)或p55TNFRigG(LENERCEPT.RTM.)。
为了治疗哮喘，可以将本发明的化合物或其盐与下列药剂共同施用：沙丁胺醇(albuterol)、沙美特罗(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟鲁司特钠(montelukastsodium)、丙酸氟替卡松、布地奈德(budesonide)、强的松、昔萘酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)、盐酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵(ipratropium)、强的松龙磷酸钠、曲安奈德(曲安奈德)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、阿奇霉素(azithromycin)、醋酸吡丁醇(pirbuterol acetate)、强的松龙、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、克拉霉素(clarithromycin)、扎鲁司特(zafirlukast)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松(flunisolide)、色甘酸钠、阿莫西林/克拉维酸(clavulanate)、左氧氟沙星(levofloxacin)、愈创甘油醚(guaifenesin)、地塞米松磷酸钠、盐酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、盐酸多西环素(doxycycline hyclate)、愈创甘油醚/d-美沙芬、对麻黄碱(p-ephedrine)/鳕鱼/-氯苯那敏(chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米他松(mometasonefuroate)、昔萘酸沙美特罗、苯佐那酯(benzonatate)、头孢氨苄(cephalexin)、pe/氢可酮/氯苯那敏、盐酸西替利嗪/伪麻黃素(pseudoephed)去氧肾上腺素/鳕鱼/异丙嗪(promethazine)、可待因(codeine)/丙嗪、头孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱(pseudoephedrine)、氯苯那敏/氢可酮、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、肾上腺素(epinephrine)、甲基强的松龙、抗IL-13抗体或硫酸奧西普那林(metaproterenol sulfate)。
为了治疗COPD，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、强的松、无水茶碱、甲基强的松龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、盐酸左旋沙丁胺醇、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏/氢可酮、硫酸奥西普那林、甲基强的松龙、糠酸莫米他松、对麻黄碱/鳕鱼/氯苯那敏、醋酸吡丁醇、对麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)。
为了治疗银屑病，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：卡泊三醇(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、他扎罗汀(tazarotene)、甲氨蝶呤、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、二丙酸酯倍他米松增强版、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、阿维A酸(acitretin)、焦油洗发水(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫米他松、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟轻松(fluocinolone)、戊酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、氟氢缩松(flurandrenolide)、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/艾洛尔(emoll)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、阿奇霉素、氢化可的松、保湿配方、叶酸、地奈德(desonide)、匹美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、醋酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、叶酸依那西普(etanercept folate)、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、he/bismuth subgal(次没食子酸铋)/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、强的松、遮光剂、哈西奈德(halcinonide)、水杨酸、蒽林(anthralin)、氯可托龙戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮(diazepam)、润肤剂、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)/润肤剂、矿物油/蓖麻油/天然乳、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素(psoralen)、水杨酸、肥皂/三溴沙仑(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢霉素、阿法西普(alefacept)、依法珠单抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、匹美莫司(pimecrolimus)、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874或优特克单抗(ustekinamab)。
为了治疗银屑病性关节炎，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：甲氨蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺胺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、吲哚美辛、硫酸羟氯喹、强的松、舒林酸、二丙酸酯倍他米松增强版、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酮洛芬(ketoprofen)、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮(nabumetone)、托美丁钠、卡泊三醇、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松醋酸酯、硫酸葡糖胺、硫代苹果酸金钠、重酒石酸氢可酮/apap、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布(valdecoxib)、阿法西普(alefacept)、D2E7(阿达木单抗)或依法珠单抗。
为了治疗狼疮，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：NSAID(例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康或吲哚美辛)；COX2抑制剂(例如塞来昔布、罗非昔布或伐地昔布)；抗疟疾剂(例如羟氯喹)；类固醇(例如强的松、强的松龙、布地奈德或地塞米松)；细胞毒性剂(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯或甲氨蝶呤)；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂(例如
)。例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、
干扰促炎细胞因子(例如IL-1)的合成、产生或作用的药剂或半胱天冬酶抑制剂(例如IL-1转换酶抑制剂或IL-1ra)共同施用。
本公开的化合物或其盐也可以与T细胞信号传导抑制剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)或靶向T细胞活化的分子(例如CTLA-4-IgG、抗B7家族抗体或抗PD-1家族抗体)共同施用。
本公开的化合物或其盐也可以与IL-11抗体、抗细胞因子抗体(例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗体))或抗受体受体抗体(例如抗IL-6受体抗体或B细胞表面分子的抗体)共同施用。
本公开的化合物或其盐也可以与LIP 394(阿贝莫司(abetimus))、消耗或灭活B细胞的药剂(例如利妥昔单抗(抗CD20抗体)或淋巴抑制剂B(抗BlyS抗体))、TNF拮抗剂(例如抗TNF抗体)、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571，TNFR-Ig构建体(p75TNFRigG(依那西普)或p55TNFRigG(LENERCEPTTM)共同施用。
为了治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征或相关病症，可以将本公开的化合物或其盐与下列药剂共同施用：一种或多种已经被修饰以改善在体内的作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的药剂，诸如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(glicazide)、格隆溴胺(glycopyramide)、格列喹酮(gliquidone)、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、妥拉磺脲(tolazamide)或甲苯磺丁脲(tolbutamide)；是胰高血糖素样肽激动剂的药剂，诸如艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)或他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶IV的药剂，诸如维格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)或西格列汀(septagliptin)；与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合的药剂，诸如罗格列酮或吡格列酮；降低胰岛素抵抗的药剂，诸如二甲双胍(metformin)；或减少小肠中葡萄糖吸收的药剂，诸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)。
为了治疗急性肾脏疾病或慢性肾脏病，可以将本发明的化合物或其盐与多巴胺、利尿剂(例如呋塞米(furosemide))、布美他尼(bumetanide)、噻嗪类(thiazide)、甘露醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇(albuterol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)、西那卡塞(cinacalcet)或甲基巴多索隆(bardoxalone methyl)。
施用
本公开的化合物或其盐(和任何另外的治疗剂)可以通过任何合适的方式(包括肠胃外、肺内和鼻内)施用，并且如果需要，用于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。给药可以通过任何合适的途径进行，例如，通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药方案，包括但不限于在不同时间点的单次或多次施用、推注施用，以及脉冲输注。
为了预防或治疗疾病，本公开的化合物或其盐的适当剂量(当单独使用或联合一种或多种其他另外的治疗剂使用时)将取决于待治疗的疾病类型、化合物的类型、疾病的严重程度和病程、施用该化合物或其盐是用于预防还是治疗目的、早先疗法、患者的病史和对化合物的应答以及主治医师的判断。本公开的化合物或其盐合适地一次性或在一系列治疗中施用于患者。取决于疾病的类型和严重程度，约10ng/kg至300mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的本公开的化合物或其盐可以是例如通过一次或多次单独施用或通过连续输注而施用于患者的初始候选剂量。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗通常将持续直至发生所需的疾病症状抑制。本公开的化合物或其盐的一种示例性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或它们的任何组合)的一种或多种剂量。此类剂量可以间歇施用，例如每周或每三周施用(例如，使得患者接受约两次至约二十次，或例如约六次剂量)。可施用初始较高负荷剂量，然后施用一次或多次较低剂量。然而，其他剂量方案可能有用。通过常规技术和测定可以容易地监测该治疗的进展。
V.制品
在另一方面，本文描述了制品，例如提供了“试剂盒”，其含有可用于治疗上述疾病和病症的材料。该试剂盒包括包含本公开的化合物或其盐的容器。试剂盒还可以包括在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。
合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。“小瓶”是适于容纳液体或冻干制备物的容器。在一个实施方案中，小瓶是一次性小瓶，例如带塞的20-cc一次性小瓶。容器可以由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器可以容纳可以有效地治疗病状的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)或其制剂，并且可以具有无菌进入口(例如，该容器可以是静脉注射溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。
组合物中的至少一种活性剂是本公开的化合物或其盐。标签或包装说明书指示该组合物用于治疗所选择的病状，诸如癌症。另外，标签或包装说明书可以指示要治疗的患者是患有诸如过度增生性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经外伤性疾病或事件的疾病的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含本公开内容的化合物或其盐的组合物可用于治疗由细胞异常生长引起的病症。标签或包装说明书也可以指示该组合物可以用于治疗其他病症。替代性地或另外地，制品还可包括第二容器，该二容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可以包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包括施用化合物或其盐和第二药物制剂(如果存在)的说明。例如，如果试剂盒包含含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的第一组合物，以及第二药物制剂，则所述试剂盒还可包含向有需要的患者同时、依次或分开施用第一和第二药物组合物的说明。
在一个实施方案中，试剂盒适合于递送本公开的化合物或其盐的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此类试剂盒优选包括许多单位剂量。此类试剂盒可以包括具有按照其预期使用的顺序定向的剂量的卡片。此类试剂盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以例如以数字、字母或其他标记的形式或与日历插入物一起提供记忆辅助，以指定治疗方案中可以施用所述剂量的日子。
根据一个实施方案，试剂盒可以包含：(a)其中含有本公开的化合物，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IV-1)、(IVa)、(IVb)、(IV-1a)、(IV-1b)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VI-1)、(VIa)、(VIb)、(VI-1a)、(VI-1b)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(IX-1)、(IXa)、(IXb)、(IX-1a)、(IX-1b)、(X)、(Xa)或(Xb)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的第一容器；以及任选地(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中第二药物制剂包含具有抗过度增生活性的第二化合物。替代性地或另外地，试剂盒还可包括第三容器，该三容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可以包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含本公开的化合物或其盐和第二治疗剂的某些其他实施方案中，试剂盒可包括用于容纳单独的组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔包装；然而，单独的组合物也可以容纳在单个未分开的容器中。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独组分优选以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用，以不同的剂量间隔施用时，或者当主治医师需要滴定组合中的各个组分时，所述试剂盒形式是特别有利的。
实施例
下列实施方案是以说明的方式而非限制的方式提供的。
缩写
ACN-乙腈
Ac2O-乙酸酐
AIBN-2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
ATP-三磷酸腺苷
Boc-叔丁氧羰基
BrettPhos-2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基
BrettPhos Pd-G3-[(2-二-环己基膦基-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐甲磺酸盐
Cy2NMe-N，N-二环己基甲胺
DCM-二氯甲烷
DIEA-N，N-二异丙基乙胺
DMA-二甲基乙酰胺
DMF–二甲基甲酰胺
DMFA或DMF-DMA–二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO–二甲亚砜
Et3N–三乙胺
Et2NH–二乙胺
EtOAc–乙酸乙酯
EtOH–乙醇
FA–甲酸
FBS–胎牛血清
HEPES–4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HOAc–乙酸
HPLC–高效液相色谱法
KOAc–醋酸钾
LC–液相色谱法
LCMS–液相色谱质谱法
Me–甲基
MeI–碘甲烷
MeOH–甲醇
MeOLi–甲醇锂
MeSO2Na–甲烷亚磺酸钠
MsCl–甲磺酰氯
MTBE–甲基叔丁基醚
MW–微波
NaBH(OAc)3–三乙酰氧基硼氢化钠
NBS–N-溴代琥珀酰亚胺
NIS–N-碘代琥珀酰亚胺
NMP–N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR–核磁共振
PBS–磷酸盐缓冲盐水
Pd/C–钯碳
Pd(Cy*Phine)2Cl2–双[二环己基(2,4,6-三异丙基-[1,1':3',1"-三联苯]-2-基)膦]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3–三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2–[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(Ph3P)4–四(三苯基膦)钯(0)
PE–石油醚
Ph–苯基
Phth–邻苯二甲酰亚胺
RT–保留时间
SAR–结构活性关系
SFC–超临界流体色谱法
SPhos–2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF–四丁基氟化铵
TBSCl–叔丁基二甲基氯硅烷
t-Bu–叔丁基
[t-Bu3PH]+BF4 -–四氟硼酸三叔丁基膦
t-BuONO–亚硝酸叔丁酯
TCEP–三(2-羧乙基)膦
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
TLC–薄层色谱法
TMS–四甲基硅烷
Ts-甲苯磺酰基
UV-紫外线
LCMS方法
方法A：使用MK RP18e 25-2mm柱，以1.5mL/min的流速，并且使用ESI作为电离源的质谱仪进行实验。溶剂A是在4L水中的1.5mL TFA，溶剂B是在4L乙腈中的0.75mL TFA。梯度由0.7分钟内的5-95％溶剂B组成，在95％下保持0.4分钟。LC柱温为50℃。收集220nm和254nm下的UV吸光度。
SFC方法
方法7：使用
AD-3柱进行SFC。流动相是含0.1％乙醇胺的乙醇，梯度为5-40％且流速为2.5ml/min。
化合物A
(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
化合物A在本领域中称为“JQ 1”，并且在Filippakopoulos等人“Selectiveinhibition of BET bromodomains，”Nature(2010)，468，1067-1073；Romero等人，J.Med.Chem.59，1271-1298(2016)中有描述。
化合物B
(S)-2-(4-(4-碘苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：(S)-2-(4-(4-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
将化合物A(1.00g，0.44mmol)、化合物B.1(0.600g，0.66mmol)、Pd2(dba)3(0.20g，0.04mmol)、SPhos(0.09g，0.04mmol)、Cs2CO3(2.1g，1.31mmol)在甲苯(10.0mL)中的混合物在110℃N2下搅拌16小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0-100％在石油中的EtOAc，Rf＝0.5)，得到呈黄色油状物的所需产物(化合物B.2)(1.3g，98.5％)。LCMS(方法A)：RT＝0.875min,m/z＝602.3[M+1]+。
步骤2：(S)-2-(4-(4-氨基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
将化合物B.2(1.30g，2.16mmol)在THF(50.0mL)和HCl(1.0M，26.0mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。在真空下去除有机溶剂，并通过饱和NaHCO3溶液将水溶液调节至pH＝7.0，并用EtOAc(10.0mL×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤、浓缩，并通过色谱法纯化(0-5％在DCM中的MeOH)，得到呈黄色固体的所需产物(化合物B.3)(770.0mg，81.6％)。LCMS(方法A)：RT＝0.595min,m/z＝438.2[M+1]+。
步骤3：(S)-2-(4-(4-碘苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
在20℃下，向t-BuONO(37.7mg，0.37mmol)在CH3CN(10.0mL)中的混合物添加KI(75.9mg，0.46mmol)。将混合物在65℃下搅拌，并将化合物B.3(100.0mg，0.23mmol)添加到上述混合物中，并将混合物在65℃下搅拌18小时。添加另一批t-BuONO(75.4mg，0.73mmol)和KI(75.9mg，0.46mmol)，并在65℃下再搅拌2小时。用水(15mL)淬灭反应，并用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过制备型TLC纯化(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)，得到呈黄色固体的所需产物(化合物B)(103.2mg，82％)。LCMS(方法A)：RT＝0.827min，m/z＝549.1[M+1]+。
实施例1a和1b
2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(2种单一立体异构体)
向化合物A(1.200g，2.63mmol)在乙腈(12mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(Eur.J.Org.Chem.，2014，Vol.32，pp.7184-7192中描述的类似转化)(168.44mg，0.1300mmol)、Cs2CO3(2.566g，7.88mmol)和化合物1.1(723.17mg，13.13mmol)。在90℃下于微波辐照下将该混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并通过快速柱色谱法纯化(0-8％在DCM中的MeOH，Rf＝0.3)，得到外消旋产物，将外消旋产物通过制备型SFC分离(0.1％NH3H2O/EtOH，40％)，得到呈黄色固体的(R)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1b)(SFC峰1，89mg，7.1％)以及呈黄色固体的(S)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1a)(SFC峰2，350mg，27％)。
化合物1a：LCMS(方法A)：RT＝0.772min，m/z＝498.0[M+23]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，4H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.57-3.55(m，2H)，2.67(s，3H)，2.41(s，3H)，1.67(s，3H)，1.50(s，9H)。SFC(方法1，2uL)ee＝99％，RT＝7.088。
化合物1b：LCMS(方法A)：RT＝0.773min，m/z＝498.1[M+23]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，4H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.57-3.55(m，2H)，2.67(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(s，3H)，1.48(s，9H)。SFC(方法1，2uL)ee＝91％，RT＝5.304min。
实施例2
(S)-2-(2，3，9-三甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物A(30.0mg，0.0700mmol)在乙腈(3.0mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(4.21mg，0.0033mmol)、Cs2CO3(64.17mg，0.200mmol)和化合物2.1(22.68mg，0.330mmol)。在90℃下于微波辐照下将该混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并通过制备型TLC纯化(10％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)，得到呈黄色固体的(S)-2-(2，3，9-三甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物2a)(16.96mg，50％)。LCMS(方法A)：RT＝0.785min，m/z＝512.0[M+23]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，4H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.57-3.55(m，2H)，2.68(s，3H)，2.60(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)。
实施例3
(S)-2-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物1a(25.0mg，0.0500mmol)在MeOH(0.5000mL)和DCM(4.0mL)中的搅拌溶液中，添加37％HCHO(1.0mL)和HOAc(1滴，催化剂)。将其搅拌10分钟后，添加NaBH(OAc)3(111.4mg，0.530mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化(在水中的ACN 18-48/0.225％FA)，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物3a)(16.98mg，64.1％)。LCMS(方法A)：RT＝0.735min，m/z＝504.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，4H)，4.57(t，J＝7.2Hz，1H)，3.57-3.55(m，2H)，3.51(s，2H)，2.68(s，3H)，2.40(s，9H)，1.68(s，3H)，1.51(s，9H)。
实施例4
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物A(80.0mg，0.180mmol)在乙腈(3.0mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(11.23mg，0.0100mmol)、Cs2CO3(171.11mg，0.530mmol)和化合物4.1(60.49mg，0.880mmol)。在90℃下于微波辐照下将该混合物搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过制备型TLC(20％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)和制备型HPLC(在水中的乙腈23-53％/0.225％FA)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6基)乙酸叔丁酯(化合物4a)(8.45mg，10％收率)。LCMS(方法A)：RT＝0.651min，m/z＝490.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(brs，4H)，4.55-4.52(m，1H)，3.57-3.46(m，3H)，3.03(brs，3H)，2.69(brs，2H)，2.64(s，3H)，2.37(s，3H)，1.64(s，3H)，1.47(s，9H)。
实施例5
(S)-2-(4-(4-(3-胍基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向化合物1a(25.0mg，0.0500mmol)和1H-吡唑-1-羧酰亚胺酰胺盐酸盐(11.56mg，0.080mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(20.38mg，0.160mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并将所得残余物通过制备型HPLC(在水中的乙腈27-47/0.225％FA)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(3-胍基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物5a)(5mg，18％)。LCMS(方法A)：RT＝0.750min，m/z＝518.5[M+1]+。
实施例6
(S，E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：化合物6.2
向Pd2(dba)3(12.0mg，0.01mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液中添加化合物A(30.0mg，0.07mmol)、[t-Bu3PH]+BF4 -(38.5mg，0.20mmol)、化合物6.1(36.9mg，0.20mmol)和Cy2NMe(15.2mg，0.05mmol)。在160℃下于微波辐照下搅拌混合物20分钟。然后将混合物过滤、浓缩，并用水(10.0mL)稀释。所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱状色谱法纯化(0-50％在PE中的EtOAc，Rf＝0.5)，得到呈红色固体的所需产物(化合物6.2)(43.0mg，99.2％)。LCMS(方法A)：RT＝0.804min，m/z608.3[M+1]+。
步骤2：(S，E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
在80℃下将化合物6.2(31mg，0.06mmol)在CH3NH2/THF(2.0mol/L，10mL)中的溶液搅拌16小时。浓缩混合物，并通过制备型HPLC(在水中的CN3CN 20-50/0.1％FA)纯化，得到呈白色固体的所需产物(S，E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物6a)(6.6mg，27％)。LCMS(10-80，AB，7.0min)：RT＝2.630min，m/z 478.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.33(m，4H)，6.59-6.55(m，1H)，6.33(brs，1H)，4.57-4.54(t，J＝7.2Hz，1H)，3.55-3.54(m，4H)，2.66(s，3H)，2.40(s，3H)，1.67(s，3H)，1.48(s，9H)。SFC(OJ-H_1_5_40_2.5ML_10MIN)：RT＝3.385min，ee＝89.8％。
实施例7
(S)-2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷
在25℃下将化合物7.1(1.2g，21.41mmol)、TBSCl(4.84g，32.11mmol)和咪唑(4.37g，64.22mmol)在DCM(15mL)中的混合物搅拌12小时。用水(20mL)淬灭混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将有机层用盐水(30mL×2)洗涤，浓缩并通过柱色谱法(0-5％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.7)纯化得到呈浅黄色油状物的化合物7.2(2.00g，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.9(d，J＝3.6Hz，2H)，0.90(s，9H)，0.10(m，6H)。
步骤2：(S)-2-(4-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物A(300.0mg，0.6600mmol)在乙腈(4.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(641.67mg，1.97mmol)、化合物7.2(559.05mg，3.28mmol)和Pd(Cy*Phine)2Cl2(42.11mg，0.0300mmol)，并将混合物在100℃于N2下搅拌1.5小时。将反应混合物锅炉，添加水(10mL)，并用EtOAc(10mL×2)萃取。浓缩有机层，并通过柱色谱法(0-10％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)纯化，得到呈黄色固体的化合物7.3(270mg，70％)。LCMS(方法A)：RT＝I.187min，m/z＝591.3[M+1]+。
步骤3：(S)-2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物7.3(270.0mg，0.460mmol)在THF(3.0mL)中的溶液添加TBAF在THF中的溶液(2.28mL，2.28mmol)。在25℃下，将该混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并溶解EtOAc(20mL)，并用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、浓缩，并通过制备型HPLC纯化(在水中的乙腈47-67/0.225％FA)，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物7a)(100mg，46％)。LCMS(方法A)：RT＝0.881min，m/z＝477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，5.37(t，J＝5.6HZ，1H)，4.44-4.40(m，1H)，4.30(d，J＝5.6Hz，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.60(s，3H)，2.42(s，3H)，1.63(s，3H)，1.42(s，9H)。
实施例8
(S)-2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：(S)-2-(2，3，9-三甲基-4-(4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物7a(140.0mg，0.2900mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加Et3N(148.62mg，1.47mmol)和MsCl(310.0mg，2.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时后，将其用DCM(30mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、浓缩得到呈黄色油状物的化合物8.1(160mg，98％)，其直接用于下一步。LCMS(方法A)：RT＝0.935min，m/z＝555.1[M+1]+。
步骤2：(S)-2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物8.1(160.0mg，0.290mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加羟胺(40.09mg，0.580mmol)和Et3N(87.57mg，0.870mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。浓缩有机层，并通过制备型HPLC(在水中的乙腈0-40/0.1％HCl)纯化，得到呈白色固体的所需产物(S)-2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物8a)(6.37mg，4％)。LCMS(方法A)：RT＝0.809min，m/z＝492.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，5.25-4.71(br，2H)，4.62(t，J＝7.6Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.60-3.54(m，2H)，2.71(s，3H)，2.44(s，3H)，1.67(s，3H)，1.48(s，9H)。
实施例9
(S)-2-(4-(4-(3-氨基丙基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物1a(100.0mg，0.2100mmol)在无水MeOH(6.0mL)中的溶液添加10％Pd/C(112mg)。将反应混合物在20℃于H2气氛下搅拌0.5小时。过滤催化剂，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过SFC(超临界CO2/EtOH-0.1％NH3H2O＝30％；60mL/min)分离，然后通过制备型HPLC(Xtimate C18 150*25mm*5um，在水中的乙腈20-50/0.225％FA)，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(3-氨基丙基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物9a)(27mg，24％)。LCMS(方法A)：RT＝0.897min，m/z＝480.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(brs，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(brs，3H)，4.56-4.52(m，1H)，3.57-3.46(m，2H)，2.76(brs，2H)，2.67-2.63(m，5H)，2.39(s，3H)，1.90(brs，2H)，1.65(s，3H)，1.48(s，9H)。
实施例10
(S)-2-(4-(4-(3-乙酰胺丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物1a(15.0mg，0.0300mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液添加Ac2O(9.66mg，0.0900mmol)和Et3N(9.57mg，0.0900mmol)。在25℃下，将该混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型TLC(10％在DCM中的MeOH，Rf＝0.6)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(3-乙酰胺丙-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物10a)(12.63mg，77％)。LCMS(方法A)：RT＝0.805min，m/z＝518.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，4H)，5.75(brs，1H)，4.57(t，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.28(m，2H)，3.57-3.55(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)，2.04(s，3H)，1.51(s，9H)。SFC(OD_ETOH(DEA)_5_40_2，8ML_8MIN)ee＝95％，RT＝3.642min。
实施例11
2-((6S)-4-(4-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物A(30.0mg，0.0700mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(4.21mg，0.0033mmol)、Cs2CO3(64.17mg，0.2000mmol)和化合物11.1(22.68mg，0.3300mmol)。在95℃下于微波辐照下将该混合物搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并通过制备型TLC(5％在DCM中的甲醇，Rf＝0.5)和制备型HPLC(在水中的乙腈22-52/0.225％FA)纯化，得到呈白色固体的2-((6S)-4-(4-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物11a)(10.3mg，32％)。LCMS(方法A)：RT＝0.666min，m/z＝490.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，4H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.57-3.54(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)，1.67(s，3H)，1.53-1.46(m，12H)。
实施例12
(S)-2-(4-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物A(30.0mg，0.0700mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(4.21mg，0.0033mmol)、Cs2CO3(64.17mg，0.200mmol)和化合物12.1(27.29mg，0.3300mmol)。在95℃下于微波辐照下将该混合物搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)和制备型HPLC(在水中的乙腈22-52/0.225％FA)纯化，得到呈白色固体的(S)-2-(4-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物12a)(13.77mg，38％)。LCMS(方法A)：RT＝0.662min，m/z＝504.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，4H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，3.57-3.55(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)，1.67(s，3H)，1.53-1.55(m，15H)。SFC(AS_1_5_40_2，8ML_8MIN)：RT＝2.772min，ee＝98％。
实施例13
(S)-2-(4-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向Et2NH(106.7mg，1.46mmol)、CuI(1.4mg，0.01mm0l)和化合物B(40.0mg，0.07mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Pd(Ph3P)4(8.43mg，0.01mmol)和TBAF(0.26mL，0.26mmol)、化合物13.1(27.6mg，0.22mmol)。将混合物在N2下搅拌12小时。将反应物浓缩并通过制备型HPLC(在水中的CH3CN70-100/0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(S)-2-(4-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物13a)(6.9mg，20％)。LCMS(10-80，AB，7.0min)：RT＝4.935min，m/z＝475.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(s，4H)，4.56(t，J＝7.2Hz，1H)，3.60-3.50(m，2H)，2.68(s，3H)，2.46-2.41(m，5H)，1.67(s，3H)，1.50(s，9H)，1.24-1.22(m，3H)。SFC(AD_50MM_ETOH(DEA)_5_40_2，5ML)：RT＝4.614min，ee＝98.9％。
实施例14
(S)-2-(2，3，9-三甲基-4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
在25℃下向Et2NH(106.7mg，1.46mmol)、CuI(1.4mg，0.01mmol)和化合物B(40.0mg，0.07mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Pd(Ph3P)4(8.4mg，0.01mmol)、TBAF(0.26mL，0.26mmol)和化合物14.1(24.6mg，0.22mmol)。将混合物在N2下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(在水中的CH3CN65-95/0.1％FA)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(S)-2-(2，3，9-三甲基-4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯(化合物14a)(8.0mg，24％)。LCMS(10-80，AB，7.0min)：RT＝4.595min，m/z＝461.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，4H)，4.57(t，J＝6.4Hz，1H)，3.56-3.50(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)，2.07(s，3H)，1.68(s，3H)，1.50(s，9H)。SFC(AD_50MM_ETOH(DEA)_5_40_2，5ML)：RT＝1.566min，ee＝98.4％。
实施例15
4-(5-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3，4，10，11-四氢-1H-1，4，10-三氮二苯并[cd，f]甘菊环-6-羧酸甲酯(化合物15)
步骤1：2-(溴甲基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(化合物15.2)
向化合物15.1(10.00g，51.24mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液添加NBS(13.678g，76.86mmol)和AIBN(420.68mg，2.56mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。TLC(15％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.6)显示原材料已消耗，发现了两个新的斑点。将混合物浓缩并通过快速色谱法(0-10％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.2(8.00g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82-8.81(d，J＝2.8Hz，1H)，8.34-8.31(m，1H)，7.69-7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.00(s，3H)。
步骤2：2-(甲基磺酰基甲基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(化合物15.3)
向化合物15.2(8.00g，29.19mmol)在DMF(150mL)中的溶液添加MeSO2Na(14.899g，145.95mmol)。在60℃下将该混合物搅拌1小时。TLC(15％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)显示原材料已消耗，发现了两个新的斑点。用水(100mL)淬灭混合物，用EtOAc(100mL×2)萃取。将有机层用水(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(0-35％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.3(7.500g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.8Hz，1H)，8.42-8.39(m，1H)，7.78-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.00(s，3H)，2.91(s，3H)。
步骤3：5-氨基-2-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(化合物15.4)
向化合物15.3(7.500g，27.45mmol)在MeOH(150mL)和水(20mL)中的溶液中添加铁(7.664g，137.23mmol)和NH4Cl(7.340g，137.23mmol)，并且将混合物在75℃下搅拌16小时。TLC(50％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.4)显示原材料已消耗。将混合物过滤并用MeOH(50mL×3)洗涤，将滤液浓缩并通过快速柱色谱法(50-85％在石油醚中的EtOAc，TLC：60％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.4(6.500g，97.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-J6)δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，5.54(s，2H)，4.67(s，2H)，3.75(s，3H)，2.75(s，3H)。
步骤4：5-氨基-4-碘-2-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(化合物15.5)
向化合物15.4(2.500g，10.28mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NIS(3.467g，15.41mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌16小时。TLC(50％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)显示原材料已消耗。将混合物用Na2S2O3(20mL水溶液)和NaHCO3(20mL水溶液)淬灭，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将有机层用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法(20％-50％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.5(1.700g，44.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.31(s，1H)，4.68(s，2H)，4.33(s，2H)，3.87(s，3H)，2.77(s，3H)。
步骤5：(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基-4-吡啶基)-N，N-二甲基-乙胺(化合物15.7)
在100℃下，向化合物15.6(33.0g，133.58mmol)和MeOLi(507.19mg，13.36mmol)在DMF(250mL)中的溶液添加DMF-DMA(141.96mL，1068.6mmol)，并且在100℃下将混合物搅拌16小时。TLC(15％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)显示原材料已消耗。将混合物冷却至20℃，并小心地用水(60mL)淬灭。通过真空过滤收集所得沉淀物，用水(50mL×3)洗涤并干燥，得到呈红色固体的化合物15.7(37.0g，91.7％)。将粗产物用于下一步，无需进一步纯化。
步骤6：4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物15.8)
向化合物15.7(10.0g，33.1mmol)在MeOH(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加铁(9.24g，165.5mmol)和NH4Cl(8.85g，165.5mmol)，将混合物在75℃下搅拌16小时。TLC(20％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)显示原材料已消耗，并且发现了所需产物。将混合物过滤并用MeOH(10mL×3)洗涤，将滤液浓缩并通过柱色谱法(0-15％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈白色固体的化合物15.8(3.3g，43.2％)。LCMS(5-95_1.5min)：RT(220/254nm)＝0.598min，[M+H]+226.9。
步骤7：4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-c]吡啶(化合物15.9)
在0℃下向NaH(858mg，21.45mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加化合物15.8(3.30g，14.3mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后分批添加TsCl(5.452g，28.6mmol)，并将混合物在0℃于N2下搅拌16小时。TLC(30％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.6)显示原材料已消耗，并且发现了所需产物。用水(10mL)淬灭混合物，并通过真空过滤收集所得沉淀物，用水(10mL×3)洗涤，干燥，得到呈白色固体的化合物15.9(3.30g，60％)，将其用于下一步，无需进一步纯化。
步骤8：4-溴-1-(对甲苯磺酰基)-6H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(化合物15.10)
向化合物15.9(3.300g，8.65mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液添加HCl在二噁烷中的溶液(4.0M，19.08mL，76.33mmol)。在40℃下，将该溶液搅拌16小时。TLC(20％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.4)显示原材料已消耗，并且发现了所需产物。将混合物浓缩并添加MTBE(20mL)。通过真空过滤收集所得沉淀物，用MTBE(20mL×2)洗涤并干燥，得到呈米黄色固体的化合物15.10(3.00g，94％)。LCMS(5-95_1.5min)：RT(220/254nm)＝1.016min，[M+H]+368.9。
步骤9：4-溴-6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(化合物15.11)
在20℃于N2下向化合物15.10(3.00g，8.17mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.194g，9.8mmol)，并将混合物在20℃下搅拌30分钟。添加MeI(1.80mL，28.6mmol)，并且将溶液在20℃下搅拌3小时。TLC(50％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)显示原材料已消耗，并且发现了所需产物。用水(50mL)淬灭混合物，并通过真空过滤收集所得沉淀物，用MTBE(50mL×3)洗涤，干燥，得到呈白色固体的化合物15.11(2.50g，80％)。LCMS(5-95_1.5min)：RT(220/254nm)＝0.95min，[M+H]+383。
步骤10：6-甲基-1-(对甲苯磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(化合物15.12)
将化合物15.11(2.00g，5.25mmol)、双(频哪醇)二硼(3.330g，13.12mmol)、KOAc(1.287g，13.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(433.7mg，0.520mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物在90℃于N2下搅拌16小时。TLC(50％在石油醚中的EtOAc，Rf＝0.5)指示反应完成。将混合物浓缩并通过柱状色谱法(30％-50％在石油醚中的EtOAc)纯化，得到呈黄色油状物的化合物15.12(1.320g，57.6％)。LCMS(5-95_1.5min)：RT(220/254nm)＝0.928min，[M+H]+429.0。
步骤11：5-氨基-4-[6-甲基-7-氧代-1-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-2-(甲基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(化合物15.13)
将化合物15.12(812.12mg，1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(115.7mg，0.1400mmol)、化合物15.5(500.0mg，1.35mmol)、NaHCO3(284.45mg，3.39mmol)在1，4-二噁烷(2.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在90℃于N2下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.5)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.13(550mg，74.7％)。
步骤12：5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物15.15)
向化合物15.14(1.43g，6.8mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加Cs2CO3(1.329g，4.08mmol)、BrettPhos(365mg，0.68mmol)、化合物15.13(740mg，1.36mmol)和BrettPhos Pd-G3(247mg，0.27mmol)。用N2吹扫反应物3分钟。在100℃于N2下将混合物在微波辐照下搅拌3小时。将反应物过滤并用MeOH(10mL×3)洗涤。将滤液经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.6)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.15(680mg，74％)。LCMS(方法A)：RT＝0.945min，m/z＝673.1[M+1]+。
步骤13：5-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氨基)-4-(6-甲基-7-氧代-6，7--二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物15.16)
将化合物15.15(680.0mg，1.01mmol)和TBAF溶液在THF(1.0M，30mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(20mL×2)萃取，并将有机层用盐水(20mL×3)洗涤。将有几层经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.16(360mg，68％)。LCMS(方法A)：RT＝0.842min，m/z＝519.1[M+1]+。
步骤14：4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3，4，10，11-四氢-1H-1，4，10-三氮二苯并[cd，f]甘菊环-6-羧酸甲酯(化合物15.17)
在N2下，向化合物15.16(360.0mg，0.69mmol)在乙酸(5mL)中的溶液添加HCHO(103.6mg，3.45mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.4)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.17(170mg，46％)。LCMS(方法A)：RT＝0.849min，m/z＝531.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15-7.04(m，2H)，6.06-6.02(m，1H)，5.01-4.94(m，2H)，4.27-4.24(m，1H)，3.87(s，3H)，3.73(s，3H)，2.87(s，3H)。
步骤15：4-(5-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3，4，10，11-四氢-1H-1，4，10-三氮二苯并[cd，f]甘菊环-6-羧酸甲酯(化合物15.19)
在N2下，向化合物15.17(80.0mg，0.15mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(96.7mg，0.075mmol)、Cs2CO3(146.62mg，0.45mmol)和化合物15.18(116.19mg，0.75mmol)。在95℃下于微波辐照下将该混合物在N2下搅拌1.5小时。将混合物浓缩并通过制备型TLC(5％在DCM中的MeOH，Rf＝0.3)纯化，得到呈黄色固体的化合物15.19(42mg，43.1％)。LCMS(方法A)：RT＝0.879min，m/z＝650.2[M+1]+。
步骤16：4-(5-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-3-氟吡啶-2-基)-10-甲基-7-((甲基磺酰基)甲基)-11-氧代-3，4，10，11-四氢-1H-1，4，10-三氮二苯并[cd，f]甘菊环-6-羧酸甲酯(化合物15)
向化合物15.19(17.0mg，0.030mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液添加TFA(0.5omL)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。浓缩混合物，并将所得残余物通过制备型HPLC(15-45水(0.225％FA)-ACN)纯化，得到呈白色固体的为甲酸盐形式的产物化合物15(5.77mg，37％)。HPLC(10-80AB/8min)：RT＝3.52min，显示98.56％的所需产物。LCMS(方法A)：RT＝0.724min，m/z＝550.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.39(dd，J＝1.6，13.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，5.99(br d，J＝15.6Hz，1H)，5.16(br d，J＝15.2Hz，1H)，4.80(br d，J＝12.4Hz，1H)，4.24(br d，J＝17.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.60(s，3H)，3.50(s，2H)，2.93(s，3H)。
实施例16
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物17a(见下文)(0.210mmol)在无水MeOH(6.0mL)中的溶液添加10％Pd/C(112mg)。将反应混合物在20℃于H2下搅拌0.5h。过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物通过SFC(超临界CO2/EtOH-0.1％NH3H2O＝30％；60ml/min)分离，然后通过制备型HPLC(Xtimate C18150*25mm*5um，在水中的乙腈20-50/0.225％FA)纯化，得到化合物16a。
实施例17
(S，E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：化合物17.2
向Pd2(dba)3(12.0mg，0.01mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液中添加化合物A(30.0mg，0.07mmol)、[t-Bu3PH]+BF4 -(38.5mg，0.20mmol)、化合物17.1(0.20mmol)和Cy2NMe(15.2mg，0.05mmol)。在160℃下于微波辐照下搅拌混合物20分钟。然后将混合物过滤、浓缩，并用水(10.0mL)稀释。所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱状色谱法(0-50％在PE中的EtOAc)纯化，得到所需产物(化合物17.2)。
步骤2：(S，E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
将化合物17.2(0.06mmol)在CH3NH2/THF(2.0mol/L，10mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(在水中的CN3CN 20-50/0.1％FA)纯化，得到所需产物(化合物17a)。
实施例20
(S，E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：化合物20.2
向Pd2(dba)3(12.0mg，0.01mmol)在NMP(3.0mL)中的溶液中添加化合物A(30.0mg，0.07mmol)、[t-Bu3PH]+BF4-(38.5mg，0.20mmol)、化合物20.1(0.20mmol)和Cy2NMe(15.2mg，0.05mmol)。在160℃下于微波辐照下搅拌混合物20分钟。然后将混合物过滤、浓缩，并用水(10.0mL)稀释。所得溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱状色谱法(0-50％在PE中的EtOAc)纯化，得到所需产物(化合物20.2)。
步骤2：化合物20.3
向在DCM(10mL)中的化合物20.2(0.29mmol)中添加Et3N(148.62mg，1.47mmol)和MsCl(310.0mg，2.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时后，将其用DCM(30mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物20.3。
步骤3：(S，E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-烯-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物20.3(0.290mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加羟胺(40.09mg，0.580mmol)和Et3N(87.57mg，0.870mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层浓缩并通过制备型HPLC(在水中的乙腈0-40/0.1％HCl)纯化，得到所需产物(化合物20a)。
实施例23
(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向化合物20a(0.210mmol)在无水MeOH(6.0mL)中的溶液中添加10％Pd/C(112mg)。将反应混合物在20℃于H2下搅拌0.5h。过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。将残余物通过SFC(超临界CO2/EtOH-0.1％NH3H2O＝30％；60ml/min)分离，然后通过制备型HPLC(Xtimate C18150*25mm*5um，在水中的乙腈20-50/0.225％FA)纯化，得到化合物23a。
实施例24
(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
步骤1：化合物24.2
向化合物A(2.63mmol)在乙腈(12mL)中的混合物中添加Pd-Cy*Phine(Eur.J.Org.Chem.，2014，Vol.32，pp.7184-7192中描述的类似转化)(168.44mg，0.1300mmol)、Cs2CO3(2.566g，7.88mmol)和化合物24.1(723.17mg，13.13mmol)。在90℃下于微波辐照下将该混合物搅拌1小时。将反应混合物过滤并通过快速柱色谱法(0-8％在DCM中的MeOH)纯化，得到产物(24.2)。
步骤2：化合物24.3
向在DCM(10mL)中的化合物24.2(0.29mmol)中添加Et3N(148.62mg，1.47mmol)和MsCl(310.0mg，2.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时后，将其用DCM(30mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物24.3。
步骤3：(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
向在EtOH(10mL)中的化合物24.3(0.290mmol)中添加羟胺(40.09mg，0.580mmol)和Et3N(87.57mg，0.870mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤。将有机层浓缩并通过制备型HPLC(在水中的乙腈0-40/0.1％HCl)纯化，得到所需产物(化合物24a)。
生物测定
实施例A：BRD4 BD1和BD2生化结合测定
下列测定法用于测量试验化合物的IC50，即与BRD4_BD1和BRD4_BD2溴结构域结合的能力。
通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)监测his6标记的BRD4_BD1溴结构域或his6标记的BRD4_BD2与生物素化的溴结构域配体(化合物C)的结合。通过生物素化示踪剂的置换以及在665nm测得的发射强度或发射比(在665nm的发射/在615的发射)的随之降低，检测与溴结构域结合的小分子的竞争性结合。
使用Echo 555液体处理器(Labcyte)以2.5nL的增量和适当的化合物中间储备浓度将试验化合物转移到测定板(PE 384孔白色ProxiPlate PerkinElmer目录号6008289)中，以准备滴定系列。根据需要将DMSO回填到最终体积为30nL。在室温下解冻测定试剂(his6标记的BRD4_BD1溴结构域或his6标记的BRD4_BD2、生物素配体(化合物C)和Eu-W1024抗6X His抗体)。制备1X测定缓冲液(50mM HEPES(Sigma目录号H3375)，pH 7.5；1mM TCEP(Sigma目录号646547)；0.069mM Brij-35(Calbiochem目录号203728)；50mM NaCl(Sigma目录号S7653)；0.1mg/mL BSA(Sigma目录号A9576))。制备稀释于测定缓冲液中的溶液A-3x(测定缓冲液中的0.0075μM His-Flag BRD4_BD1)、溶液B-3x(测定缓冲液中的0.075μM化合物C)和溶液C-3x(0.3μM链霉亲和素Surelight(SA-APC)(PerkinElmer目录号CR130-100)、0.6nM Eu-W1024抗6X His抗体(PerkinElmer目录号AD0110)。将1X测定缓冲液(每孔5μL)分配到最小信号对照孔中。将5μL溶液A-3x分配到测试孔和最大信号对照孔(含有DMSO代替试验化合物)中。将样品在室温下孵育10分钟。向所有孔中分配5μL溶液B-3x。将样品在室温下孵育10分钟。向所有孔中分配5μL溶液C-3x。将样品在室温下孵育40分钟。使用Envision(Perkin Elmer)，用设置读板：检测-LANCE双波长激光器50/200。镜：LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630 PE条形码446。光源：TRF激光(337nm)发射滤光片：APC 665(PE条形码205)–波长：665nm/7.5nm带宽。第二发射滤光片：Europium 615(PE条形码203)–波长：615nm/8.5nm带宽。相对于最小信号对照孔和最大信号对照孔计算抑制百分比。使用Robust方法通过四参数曲线拟合得出IC50值。
化合物C的结构如下。
结果列于表2。
表2：BRD4 BD1和BD2的结合
实施例B：细胞中的BRD4全长结合测定
BRD4 NanoBRETTM靶标接合测定通过与细胞中稳定表达的
BRD4融合蛋白可逆性结合的BRD4 NanoBRETTM示踪剂的竞争性置换来分析试验化合物对细胞中BRD4的表观亲和力。
使用Echo 555液体处理器(Labcyte)以2.5nL的增量和适当的化合物中间储备浓度将试验化合物转移到测定板(384孔白色非结合Corning测定板(Corning-3574))中，以准备滴定系列。根据需要将DMSO回填到最终体积为20nL。使用Echo 555将20nL在DMSO(Promega)中的2000x BRD4nanoBRET示踪剂转移到每个孔中。将HEK 293 RT
稳定细胞在含有丙酮酸、10％胎牛血清、2mg/mL遗传霉素选择性抗生素(50mg/mL)和2mM HEPES(1M)的DMEM高葡萄糖中培养。将细胞在Opti-MEM(LifeTechnologies-11058-021)中，以1.7×105个细胞/mL，每孔40μL接种到测定板中，以500rpm离心30秒并孵育2小时。最大信号对照孔由仅经过DMSO处理的孔组成。最小信号对照孔含有10uM JQ1(BRD4拮抗剂–化合物A)。在Opti-MEM中制备3X完全底物加抑制剂溶液(由在Opti-MEM中的1:166的NanoBRETTM 
底物稀释液加上1:500的细胞外
抑制剂稀释液组成)，并向384孔板的每个孔中分配20μL并以1000rpm离心1分钟，然后在室温下孵育2分钟。制备不含示踪剂的背景信号对照孔，用于背景校正步骤。
使用配备有发光选项的PerkinElmer Envision读数仪(型号2104-0020)读板(镜：BRET2 Enh(PE条形码659)，发射滤光片：Omega 610LP(条形码504)，第二发射滤光片：Umbelliferone 460(条形码207)，测量高度：6.5mm，测量时间：1s)。通过将每个样品的受体发射值(610nm)除以供体发射值(460nm)来计算原始BRET比值。为了进行背景校正，从每个样品的BRET比中减去不存在示踪剂时的BRET比(无示踪剂对照样品的平均值)。通过将每个原始BRET值乘以1,000，将原始BRET单位转换为milliBRET单位(mBU)。相对于最大信号对照孔(经DMSO处理的对照孔)和最小信号对照孔，计算归一化的NanoBRET信号。相对于最小信号对照孔和最大信号对照孔计算抑制百分比。使用Robust方法通过四参数曲线拟合得出IC50值。
结果列于下表3。
表3：BRD4全长结合
实施例C：PC3-Steap1细胞中的BRD4降解测定
经过工程改造为过表达Steap-1基因(使用lipofectamine将Steap1基因(pRK载体)转染到从ATCC获得的PC-3细胞中制成)的PC3前列腺癌细胞在第1天以每孔9000个细胞的密度接种在CellCarrier-384Ultra微孔板中，以45μL/孔的测定培养基(RPMI，10％FBS，含2mM L-谷氨酰胺)处理组织培养物(Perkin Elmer#6057300)。第2天，将化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释1/3，以在384孔v型底聚丙烯微孔板(Greiner#781091)上产生20点稀释液。将2μL来自连续稀释的每种样品转移至98μL测定培养基中作为中间稀释液。将5μL中间稀释液添加到细胞板的45μL中。将第1、2、23和24列仅用最终浓度为0.2％w/v的DMSO处理，以按照“中性对照”进行数据归一化。化合物处理后，将细胞板在37℃的培养箱中储存4小时。
4小时后，通过将15μL的16％w/v多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences#15710-S)直接添加到细胞板中50μL的培养基和化合物中，将细胞在3.7％最终浓度的多聚甲醛中固定。将细胞板在室温下孵育20分钟。抽吸孔的内容物并用100μL/孔的PBS洗涤3次。向每个孔中添加50μL/孔的PBS(含0.5％w/v牛血清蛋白、0.5％w/v Triton X-100(抗体稀释缓冲液))。将样品孵育30分钟。抽吸孔的内容物，并用100μL/孔的PBS洗涤3次。从孔中抽吸出PBS。
通过将mAB抗BRD4[EPR5150]抗体(Abcam 128874)1:500稀释到抗体稀释缓冲液(PBS、Triton X100 0.5％、BSA 0.5％)中进行BRD4的免疫荧光染色。每孔添加25μL稀释于缓冲液中的BRD4抗体，并在4℃下孵育过夜。第3天，将样品用100μL/孔的PBS洗涤3次。将25μL/孔的二抗溶液(山羊抗兔IgG，DyLight 488偶联的高度交叉吸附的Thermo Fisher#35553)和1μg/mL稀释于抗体稀释缓冲液中的Hoechst 33342)分配到每个孔中。仅将Hoechst 33342添加到底部3列以按照“抑制剂对照”进行数据归一化。将样品在室温下孵育2小时。将样品用100μL PBS洗涤3次。
使用Opera Phenix高含量筛查系统对BRD4进行荧光定量成像。使用488nm和405nm通道捕获样品的荧光图像。使用Hoechst通道识别核区。定量核区中BRD4的平均488强度。使用Genedata Screener进行数据分析，其中使用DMSO而没有一抗对照处理的样品来定义BRD4的0％和100％变化。使用剂量-反应对数(抑制剂)与反应的关系来定义曲线的拐点(IC50)和最大作用的稳定水平。Sinf值将降解报告为蛋白质水平的变化百分比，因此蛋白质靶标的完全丧失为-100％。Sinf是达到的最大降解，是通过确定剂量反应的底部(S形曲线达到平衡)获得的。
结果列于表4。
表4：PC3-Steap1细胞中BRD4的降解
实施例D：EoL-1细胞中的BRD4降解测定
在第1天将EoL-1嗜酸粒性白血病细胞以每孔45,000个细胞的密度接种在CorningPureCoat胺微孔板(Corning#354719)中45μL/孔的测定培养基(RPMI，10％FBS，含L-谷氨酰胺)中。细胞附着到细胞板上之后，将化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释1/3，以在384孔v型底聚丙烯微孔板(Greiner#781091)上产生20点稀释液。将2μL来自连续稀释的每种样品转移至98μL测定培养基中作为中间稀释液。将每孔5μL中间稀释液添加到细胞板的45μL中。将第1、2、23和24列仅用最终浓度为0.2％的DMSO处理，以按照“中性对照”进行数据归一化。化合物处理后，将细胞板在37℃的培养箱中储存4小时。
4小时后，通过将15μL的16％w/v多聚甲醛(Electron Microscopy Sciences#15710-S)直接添加到细胞板中50μL的培养基和化合物中，将细胞在3.7％w/v最终浓度的多聚甲醛中固定。将细胞板在室温下孵育20分钟。抽吸孔的内容物并用100μL/孔的PBS洗涤3次。向每个孔中添加50μL/孔的含0.5％w/v牛血清蛋白、0.5％w/v Triton X-100(封闭/渗透缓冲液)的PBS(pH7.5)。将样品孵育20分钟。抽吸孔的内容物，并用100μL/孔的PBS洗涤3次。从孔中抽吸出PBS，并向每个孔中添加每孔50μL的EoL-1封闭缓冲液(含10％正常山羊血清(Abcam#ab7481)的PBS)。将板在室温下孵育30分钟。从孔中倾倒出封闭缓冲液。
通过将mAB抗BRD4[EPR5150]抗体(Abcam 128874)1:500稀释到抗体稀释缓冲液(PBS、2％正常山羊血清)中进行BRD4的免疫荧光染色。每孔添加25μL稀释于缓冲液中的BRD4抗体，并在4℃下孵育过夜。第2天，将样品用100μL/孔的PBS洗涤3次。将25μL/孔的二抗溶液(山羊抗兔IgG，DyLight 488偶联的高度交叉吸附的Thermo Fisher#35553)和1μg/mL稀释于抗体稀释缓冲液中的Hoechst 33342)分配到每个孔中。仅将Hoechst 33342添加到底部3列以按照“抑制剂对照”进行数据归一化。将样品在室温下孵育2小时。将样品用100μLPBS洗涤3次。
使用Opera Phenix高含量筛查系统对BRD4进行荧光定量成像。使用488nm和405nm通道捕获样品的荧光图像。使用Hoechst通道识别核区。定量核区中BRD4的平均488强度。使用Genedata Screener进行数据分析，其中使用DMSO而没有一抗对照处理的样品来定义BRD4的0％和100％变化。使用剂量-反应对数(抑制剂)与反应的关系来定义曲线的拐点(IC50)和最大作用的稳定水平。Sinf值将降解报告为蛋白质水平的变化百分比，因此蛋白质靶标的完全丧失为-100％。Sinf是达到的最大降解，是通过确定剂量反应的底部(S形曲线达到平衡)获得的。
结果列于表5。
表5：EoL-1细胞中BRD4的降解
实施例E：BRD4靶向的小分子和抗体偶联物的细胞增殖测定
为了确定BRD4小分子降解物的抗增殖作用，无论是单独地还是作为与抗体偶联的有效负载，均采用标准细胞活力评估方案。由于抗体偶联物靶向STEAP-1或CLL-1抗原，因此测定的细胞系包括PC-3-STEAP1(稳定表达STEAP-1的PC-3细胞)和EoL-1。
用于所有细胞系的培养基是半胱氨酸浓度降低(50μM)的RPMI-1640加上10％FBS和抗生素。确定每个系的细胞接种密度，以使得能够用试验化合物或抗体进行6天的处理而没有细胞的过度生长。所有孵育均在37℃下在加湿CO2培养箱中进行。
第1天，通过离心悬浮细胞或通过Acutase处理贴壁细胞来收获细胞，然后接种以下列密度接种在384孔黑色/透明组织培养板中的50μL新鲜培养基中：PC-3-STEAP-1(400个细胞/孔)和EoL-1(2500个细胞/孔)。第二天通过使用Echo声学分配器(Labcyte)，添加稀释于DMSO中的小分子或在稀释缓冲液(20mM组氨酸乙酸盐、240mM蔗糖、0.02％聚山梨酯20，pH5.5)中的抗体偶联物，开始用各种浓度的试验分子进行处理。
用试验分子处理6天后，使测定板平衡至室温，并根据制造商的说明通过添加40μL的CellTiterGlo(Promega)并在Envision仪器(PerkinElmer)上读取发光来评估活细胞水平。
发光水平与裂解细胞的ATP直接相关并且反映了活细胞的数量。与对照孔(DSMO或抗体稀释剂)相比，信号减少用作抑制由于BRD4损失引起的增殖或细胞死亡的指示。
结果列于表6。
表6：细胞增殖测定
实施例F：Myc mRNA测定
通过小分子结合剂或降解剂机制靶向BET溴结构域可实现MYC的药理抑制。鉴于MYC在癌症中的广泛致病作用，此类抑制剂可能具有临床效用(Mertz,J.等人(2011)“Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108(40):16669-16674)。
为了确定对MYC表达的抑制，将MV-4-11细胞(ATCC)以每孔10,000个细胞接种在96孔板中补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。将稀释于DMSO的试验化合物转移至细胞板，保持DMSO最终浓度始终处于0.1％，并且在37℃下孵育4小时。使用QuantiGene2.0试剂(Affymetrix/eBioscience，探针集目录号SA-50182)并按照供应商的说明进行裂解和MYC表达分析。使用EnVision读板仪(PerkinElmer)读取发光，并在Genedata Screener中使用4参数非线性回归拟合生成IC50。
有效地抑制但不会降解的溴结合剂分子将阻断MV-4-11细胞中80％的内源MYC表达。Sinf值小于60％至70％的活性降解剂对Myc的最大抑制作用可低至79％。Sinf值大于70％的有效降解剂可以超过该值，并且抑制大约85％至95％的MYC。因此，在该测定法内最大抑制之后提供有价值的SAR。
结果列于表7。
表7：MV-4-11细胞中MYC表达的抑制
该书面描述使用实例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何设备或系统以及执行并入的任何方法。本发明的专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果其他此类实例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元件，或者如果它们包括与权利要求的字面语言具有非实质性差异的等效结构元件，则它们旨在处于权利要求的范围内。
Claims (72)
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
X1为S或C(R11)；
X2不存在或为C(R12)；
X3为N或O；
当X1为C(R11)时，
是X1与X2之间的双键，并且
当X3为N时，
是X3与分子其余部分之间的双键
环A为苯基或6元杂芳基，其中环A任选地进一步被一个或多个选自由卤基、羟基、-C1-3-烷基、-O-C1-3-烷基和-NH2组成的组的取代基取代；
R1为–O-C1-C6-烷基或–N(R8)(R9)，其中
R8和R9独立地选自由H、C1-C4-烷基和苯基组成的组，其中所述苯基任选地被R10取代，其中R10为羟基；
R2为甲基；
R3、R4、R11和R12各自独立地选自由H、甲基和甲氧基组成的组；
L为C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；并且
R5选自由-N(R6)(R7)、-C(H)(CH3)-NH2、-C(CH3)2-NH2、甲基和羟基组成的组，其中R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2、羟基和–C(O)CH3组成的组。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中：
R5为-N(R6)(R7)；
R6和R7独立地选自由H、甲基、-C(NH)-NH2和羟基组成的组；并且
L为C3-C4亚烷基、C3-C4亚烯基或C3-C4亚炔基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(Ia)或(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中环A选自由任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的嘧啶基组成的组。
5.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中环A与L和R5合起来为
6.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
7.权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是式(IIa)或(IIb)化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
9.权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是式(IIIa)或(IIIb)化合物：
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-1)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
11.权利要求10所述的化合物，其中所述化合物是式(IV-1a)或(IV-1b)化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(VII)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
13.权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式(VIIa)或(VIIb)化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(VIII)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
15.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式(IX-1)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
17.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式(IX-1a)或(IX-1b)化合物：
或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R1为–O-C1-C4-烷基。
19.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R1为–O-叔丁基。
20.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R1为–O-CH3。
21.权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R1为–N(R8)(R9)。
22.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R8和R9各自为H。
23.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R8为H且R9为C1-C4烷基。
24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R8为H且R9为乙基。
25.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R8为H且R9为被R10取代的苯基。
26.权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R10为羟基，并且R9和R10合起来是
27.权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R3和R4各自为甲基。
28.权利要求12-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R3和R4各自为H。
29.权利要求12-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R3为甲氧基且R4为H。
30.权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R5为–N(R6)(R7)。
31.权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R6和R7各自为H。
32.权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R6为H且R7为甲基。
33.权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R6和R7各自为甲基。
34.权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R6为H且R7为-C(NH)-NH2。
35.权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R6为H且R7为羟基。
36.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L为C3-C4亚烷基。
37.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L为C3-C4亚烯基。
38.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L为C3-C4亚炔基。
39.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
40.权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
41.权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L和R5合起来选自由以下项组成的组：
42.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
43.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
44.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
45.权利要求44所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
46.一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
47.权利要求46所述的药物组合物，其还包含另外的生物活性剂。
48.一种治疗有需要的人中的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，或权利要求46或47所述的组合物。
49.权利要求48所述的方法，其中所述疾病或病症是溴结构域介导的病症。
50.权利要求48所述的方法，其中所述疾病是癌症。
51.权利要求50所述的方法，其中所述癌症选自由以下项组成的组：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、增殖异常改变、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、成血管细胞瘤、肝细胞瘤、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳腺、结肠、肺部、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症，T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤，髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、华氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤。
52.权利要求48所述的方法，其中所述疾病是选自由以下项组成的组的自身免疫性疾病或炎性疾病：爱迪生氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎症性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒病、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、脉管炎和韦格纳肉芽肿。
53.权利要求48所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：AIDS；慢性肾脏病、糖尿病性肾病、高血压性肾病、HIV相关性肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎；急性肾损伤或疾病或病状；肥胖；血脂异常；高胆固醇血症；阿尔茨海默氏病；代谢综合征；肝脂肪变性；II型糖尿病；胰岛素抵抗；和糖尿病性视网膜病。
54.一种降解细胞中含溴结构域的蛋白的方法，所述方法包括将所述细胞暴露于包含有效量的根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体的组合物，其中所述化合物实现所述含溴结构域的蛋白的降解。
55.权利要求54所述的方法，其中所述含溴结构域的蛋白是含溴结构域蛋白4(BRD4)。
56.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L—R5选自由以下项组成的组：
57.权利要求1和3-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L为C2-C4亚烷基。
58.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R5选自由以下项组成的组：CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、NH-C(NH)(NH2)、NH-C(O)(CH3)、CH(CH3)-NH2和C(CH3)2-NH2。
59.权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中R5选自由以下项组成的组：NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(OH)、CH(CH3)-NH2和NH-C(NH)(NH2)。
60.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其中L—R5选自由以下项组成的组：
61.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(IV)化合物：
或其药学上可接受的盐或对映异构体，
其中每个R13基团独立地选自由氢和卤基组成的组，并且
n为1、2、3或4。
62.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-胍基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯
(E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-氨基丙基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-乙酰胺丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-氨基丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(Z)-2-(4-(4-(4-氨基丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(Z)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-2-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-(4-(4-(4-氨基丁-2-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，和
2-(4-(4-(4-氨基丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
63.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
(S)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-胍基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-胍基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,E)-2-(4-(4-(3-氨基丙-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-(羟氨基)丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-氨基丙基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-氨基丙基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-乙酰胺丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-乙酰胺丙-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-((6S)-4-(4-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
2-((6R)-4-(4-(3-氨基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(2,3,9-三甲基-4-(4-(丙-1-炔-1-基)苯基)-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(4-氨基丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,E)-2-(4-(4-(4-氨基丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,Z)-2-(4-(4-(4-氨基丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,Z)-2-(4-(4-(4-氨基丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,E)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-2-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S,Z)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R,Z)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-烯-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(R)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
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(R)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-1-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
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(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-2-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
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(S)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
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(R)-2-(4-(4-(4-(羟氨基)丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁-2-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
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(R)-2-(4-(4-(4-氨基丁-2-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
(S)-2-(4-(4-(4-氨基丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，和
(R)-2-(4-(4-(4-氨基丁-3-炔-1-基)苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂
-6-基)乙酸叔丁酯，
或其药学上可接受的盐或对映异构体。
64.权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体，其用于医学治疗。
65.权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物，权利要求1-45或56-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或对映异构体，或权利要求46-47中任一项所述的组合物，其用于治疗溴结构域介导的病症。
66.权利要求65所述的化合物或组合物，其中所述溴结构域介导的病症是癌症。
67.权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体用于治疗溴结构域介导的病症的用途。
68.权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或对映异构体用于制备用于治疗溴结构域介导的病症的药物的用途。
69.权利要求67-68中任一项所述的用途，其中所述溴结构域介导的病症是癌症。
70.一种用于制备根据权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物的方法。
71.权利要求1-45或56-63中任一项所述的化合物，所述化合物通过权利要求68所述的方法获得。
72.如上所述的本发明。
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