EA018926B1 - Циклические гуанидиновые производные, способ их получения и применения - Google Patents

Циклические гуанидиновые производные, способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA018926B1
EA018926B1 EA201071072A EA201071072A EA018926B1 EA 018926 B1 EA018926 B1 EA 018926B1 EA 201071072 A EA201071072 A EA 201071072A EA 201071072 A EA201071072 A EA 201071072A EA 018926 B1 EA018926 B1 EA 018926B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
twenty
compounds
compound
propargyl
species
Prior art date
Application number
EA201071072A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071072A1 (ru
Inventor
Маурицио Ботта
Франческо Раффи
Паоло Виска
Original Assignee
Университа Дельи Студи Ди Сиена
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Университа Дельи Студи Ди Сиена filed Critical Университа Дельи Студи Ди Сиена
Publication of EA201071072A1 publication Critical patent/EA201071072A1/ru
Publication of EA018926B1 publication Critical patent/EA018926B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к циклическим гуанидиновым производным формулы (9), способу их получения и применениям, фармацевтическим композициям, которые применяются в качестве противогрибковых средств, особенно против видов Candida.

Description

Настоящее изобретение относится к циклическим гуанидиновым производным, их способу получения и применениям, фармацевтическим композициям, которые пригодны в качестве противогрибковых средств, особенно против видов Саиб1ба.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Условно-патогенные для человека виды Саиб1ба а1Ысаи8 или другие не-а1Ысаи8 виды приобрели существенное клиническое значение в качестве возбудителей инфекции у больных с ослабленным иммунитетом, при этом обуславливая существенные причины заболеваемости и смертности. Рекомендованная терапия основана на флуконазоле, вориконазоле и каспофунгине. Фактически, также многие из новых возможных противогрибковых средств, которые можно найти в литературе, обладают азоловым ядром.
Значимость патогенных видов СаиФба обуславливается не только тяжестью вызываемых инфекций, но также их способностью развивать резистентность к многообразию противогрибковых средств. Фактически, распространенное и длительное применение азолов привело к быстрому развитию множественной лекарственной резистентности, что создает главное препятствие в противогрибковой терапии. Многие из доступных в настоящее время лекарственных средств стали неэффективными против новых или вновь появляющихся грибков, что обусловлено быстрым развитием резистентности. Данные проблемы вызвали необходимость разработки новых эффективных противогрибковых средств. Соответственно, в последние годы сообщалось о новых структурных классах противогрибковых средств, среди которых, как оказалось, гуанидиновые производные обладают очень интересной ингибирующей активностью. В качестве примера гуазатин (смесь гуанидинов и полиаминов, применяемая в качестве фунгицида в сельском хозяйстве) был классифицирован как умеренно опасное противогрибковое средство, тогда как результаты исследований на животных ίη νίνο показали высокий потенциал гуазатина и родственных соединений в качестве противогрибковых средств. Недавно авторы сообщили, что компоненты гуазатина способны действовать на виды СапФба а1Ысап5 и не-а1Ысап5 виды.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается новых циклических гуанилированных производных различных полиаминов. На основании результатов, полученных с компонентами гуазатина, были синтезированы новые циклические гуанидиновые производные различных полиаминов, и был проведен их биологический анализ по отношению к 8 клиническим изолятам и 3 контрольным видам СапФба (С. а1Ысап5 АТСС 60193, С. кги5С1 АТСС 14243, С. рагаркйокк АТСС 34136). Новые соединения, объект данного изобретения, обладают превосходной противогрибковой активностью, и они
1) являются очень активными по отношению к различным видам СапФба;
2) имеют низкую токсичность;
3) также являются активными по отношению к штаммам СапФба, резистентным к лекарственным средствам.
Соединения данного изобретения раскрыты в прилагаемой формуле изобретения в пп.1-2. Нужно понимать, что данное раскрытие является частью описания.
Кроме того, объектом данного изобретения являются соединения, которые раскрыты в формуле изобретения пп.1-2, для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, объектом данного изобретения является применение соединений, которые раскрыты в пп.1-2 формулы изобретения, в качестве противогрибкового средства, более предпочтительно в качестве противогрибкового средства против видов СапФба, еще более предпочтительным является, если виды Сапб1ба принадлежат к группе С. а1Ысап5. С. кгшст С. рагаркйокк.
Кроме того, объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединения по любому из пп.1-2 или смесь любых из них, и подходящие эксципиенты и разбавители. Специалист в данной области подберет подходящие эксципиенты и разбавители в соответствии со способом введения (местный, пероральный, парентеральный и т.д.).
Соединения, которые раскрыты в любом из пп.1-2 формулы изобретения, могут быть получены способом, включающим следующие стадии:
а) взаимодействие подходящего амина Κ4-ΝΗ2 с подходящей 8-метилизотиомочевиной в подходящем растворителе для получения соединения 2
- 1 018926
где П1 и п2 представляют собой 4 или 6, п2 может представлять собой п1 или п2 может отличаться от п1;
К1=Н, пропаргил, циклопропилметил, метил или этил;
В2=Н, пропаргил, циклопропилметил, метил или этил;
b) экстрагирование и/или очистка соединения 2, полученного на стадии а);
c) подвергание соединения 2 взаимодействию с подходящей М,М'-бис(трет-бутоксикарбонил)-М(алкил)-8-метилизотиомочевиной при условиях, подходящих для получения соединения 3, или 5-10, приведенных ниже
где В2=Н, пропаргил, циклопропилметил, метил или этил;
В3=Н, метил, этил или бензил;
К4-В23=Н, метил или этил; В4-В23 могут быть одинаковыми или разными;
б) очистка соединений 3, 5-10, полученных на стадии с);
е) подвергание соединений 3, 5-10 взаимодействию при подходящих условиях для получения со
- 2 018926 единения по пп. 1 -2 формулы изобретения;
ί) экстрагирование и/или очистка соединений, полученных на стадии е).
Кроме того, раскрывается промежуточное соединение любой из формул 3, 5-10
Подробное описание изобретения
Химия.
Соединения, описанные в данном изобретении, можно синтезировать, как описано ниже
νη? 1(1
• У ПЛ ΝΗ а ь
«к ЫНг ТчН КА ,N000 Инк Нй * N000
а) ТГФ:МеОН (5:3), 50°С; Ь) ТГФ 60°С; с) 10% ТФК, безводный СН2С12, 24 ч, комнатная темпера- 3 018926 тура, Κ1=Η, Β2=Η, пропаргил, циклопропилметил, бензил, изобутенил, бут-2-енил, пренил, щ и п2 представляют собой равные или различные числа в диапазоне от 4 до 8.
Пример 1. Получение 1-амино-17-[АА3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино]-9-азагептадекана (12).
К перемешиваемому при 50°С раствору 1,17-диамино-9-азагептадекана 3 (4,9 г, 15,06 ммоль) в ТГФ/СН3ОН 5/3 (80 мл) добавляли по каплям раствор Х№-бис(трет-бутоксикарбонил)-8метилизотиомочевины (1,456 г, 5,02 ммоль) в ТГФ (25 мл) в течение 1 ч. Через 16 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством флэшхроматографии (6% метанол, 4% триэтиламин, 90% этилацетат), получая 12 в виде бледно-желтого масла, 3,51 г (70%).
Референсный пример 2. Общий способ получения 14.
К перемешиваемому при 60°С раствору 12 (1,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор подходящей Х№-бис(трет-бутоксикарбонил)-Л-(алкил)-8-метилизотиомочевины (1 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционные смеси перемешивали при 60°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенные смеси очищали посредством флэшхроматографии, получая при этом 14а-Ь в виде желтых масел.
Данные ЯМР для соединений 14а-Ь.
2,6[(ди-трет-Бутоксикарбонил)диимидо]-3-бензил-5-трет-бутоксикарбонил-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-он (14а).
1Η ЯМР (СЭС13) δ: 12,06 (ΝΗ, уш.с), 8,73 (ΝΗ, уш.с), 8,06 (ΝΗ, уш.с), 7,26-7,24 (5Η, м), 4,82 (2Н, с), 3,47-3,32 (2Н, м), 3,25-3,18 (2Н, м), 3,00-2,93 (4Н, м), 2,01-1,82 (4Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,41 (9Н, с), 1,29-1,11 (20Н, м). МС (Ε8Ι): ш//=772,1 [Μ+Η]+.
2,6[(ди-трет-Бутоксикарбонил)диимидо]-3-пропаргил-5-трет-бутоксикарбонил-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-он (14Ь).
!Η ЯМР (СЭС13) δ: 8,09 (ΝΗ, уш.с), 4,45 (2Н, с), 3,50 (1Н, с), 3,45-3,20 (4Н, м), 3,25-3,15 (4Н, м), 2,01-1,82 (4Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,41 (9Н, с), 1,32-1,11 (20Н, м). МС (Ε8Ι): ш//=720,2 [Μ+Η]+.
Референсный пример 3. Общий способ синтеза соединений 4а-4е.
Соединения 3а-3е обрабатывали 10% раствором свежеперегнанной ТФК в безводном ДХМ (30 мл для 1 ммоль) и полученные реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 24 ч реакционные смеси концентрировали при пониженном давлении с получением желаемых соединений в виде три трифторацетатных солей (коричневые масла), с количественным выходом. Полученные смеси очищали посредством полупрепаративной ВЭЖХ, получая при этом конечные соединения в виде три триформиатных солей.
Данные ЯМР для соединений 15а-15е.
Три трифторацетат 2,6-диимидо-3-бензил-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-она (15а).
!Η ЯМР (СЭ3)2СО δ: 8,25 (ΝΗ, уш.с), 7,75 (ΝΗ, уш.с), 7,44 (ΝΗ, уш.с), 7,35-7,32 (5Н, м), 4,55-4,52 (2Н, д, 1=5 Гц), 3,75-3,44 (4Н, м), 3,32-3,29 (4Н, м), 1,64-1,57 (8Н, м), 1,30 (16Н, уш.с). МС (Ε8Ι): ш/х=472.1 [Μ+Η]+.
Три трифторацетат 2,6-диимидо-3-пропаргил-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-она (15Ь).
!Η ЯМР (СЭ3)2СО δ: 8,26 (ΝΗ, уш.с), 7,60 (ΝΗ, уш.с), 7,44 (ΝΗ, уш.с), 4,16-4,14 (2Н, м), 3,48-3,45 (4Н, м), 3,33-3,27 (4Н, м), 2,89 (1Н, с), 1,68-1,59 (8Н, м), 1,35-1,29 (16Н, м). МС (Ε8Ι): т/ζ 420,1 [Μ+Η]+.
Три триформиат 2,6-диимидо-3-(у-метилаллил)-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-она (15с).
!Η ЯМР (СЭ3)2СО δ: 8,24 (ΝΗ, уш.с), 7,77 (ΝΗ, уш.с), 7,20 (ΝΗ, уш.с), 5,77-5,45 (2Н, м), 3,74-3,71
- 4 018926 (2Н, м), 3,30-3,25 (4Н, м), 3,19-3,12 (4Н, м), 1,70-1,46 (12Н, м), 1,34-1,26 (16Н, м). МС (ЕМ): т/ζ=436,2 [М+Н]+.
Три триформиат 2,6-диимидо-3-(в-метилаллил)-1,3,5,7,16-пентаазациклотетракозан-4-она (15й).
Ή ЯМР (С1);)3СО δ: 8,30 (ΝΗ, уш.с), 7,58 (ΝΗ, уш.с), 4,93-4,88 (2Н, д, 1=10 Гц), 3,84-3,82 (2Н, м), 3,46-3,40 (4Н, м), 3,37-3,20 (4Н, м), 1,72 (3Н, с), 1,62 (8Н, уш.с), 1,32-1,27 (16Н, м). МС (ЕМ): т/ζ 436,3 [М+Н]+.
Три триформиат 2,6-диимидо-3-(у,у-диметилаллил)-1,3,5,7,16- пентаазациклотетракозан-4-она (15е).
Ή ЯМР (СИз)2СО δ: 8,22 (ΝΗ, уш.с), 7,90 (ΝΗ, уш.с), 5,28-5,25 (1Н, м), 3,74-3,71 (2Н, м), 3,40-3,30 (4Н, м), 3,20-3,10 (4Н, м), 1,65-1,44 (14Н, м), 1,30-1,28 (16Н, м). МС (ЕМ): т^=450,3 [М+Н]+.
Биологические исследования
Определение минимальных ингибирующих концентраций (МИК) посредством стандартной методики АЕ8Т-ЕИСА8Т.
Среда для анализа. Средой для анализа была ЯРМ1 1604 без №1НСО3 и с Ь-глутамином (Мдта А1йпсй На1у) с рН 7,0, поддерживаемым при помощи 0,165М морфолинпропансульфоновой кислотой (Мдта А1йпс11, Йа1у), и добавлением 2% (мас./об.) глюкозы. Данную среду, приготовленную в виде раствора двойной концентрации, стерилизовали посредством фильтрации и разбавляли 1:2 (по объему) грибковым инокулятом, приготовленным в стерильной дистиллированной воде.
Приготовление инокулята.
Дрожжевые изоляты выращивали на агаре Сабуро с декстрозой (Охо1й, Майпй, 8ра1п) в течение 48 ч при 37°С перед исследованием. Суспензии получали посредством объединения пяти отдельных колоний каждой культуры >1 мм в диаметре. Применяли спектрофотометрический анализ препарата инокулята. Конечная суспензия инокулята, приготовленная в стерильной дистиллированной воде, содержала от 0,5х 105 до 2,5х 105 КОЕ/мл.
Противогрибковые средства.
Исходные растворы исследуемых соединений готовили в 100% диметилсульфоксиде. Исходные растворы готовили в концентрации в 100 раз большей относительно самой высокой концентрации в исследовании противогрибковой активности и замораживали при -70°С до момента применения.
Исследование чувствительности к воздействию лекарственного средства.
Применяли стерильные пластиковые микротитрационные планшеты, содержащие плоскодонные ячейки. Планшеты содержали серийное разбавление противогрибковых средств средой для анализа объемом 100 мкл/ячейка. В качестве контроля стерильности и контроля роста две ячейки оставляли без лекарственного средства только со средой. Планшеты инокулировали 100 мкл/ячейка конечного инокулята за исключением ячеек контроля стерильности. Диапазон исследуемых концентраций для каждого лекарственного средства составлял 1,25-80 мкМ. Микротитрационные планшеты инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли через 24 ч как визуально, так и спектрофотометрически.
Визуальное определение конечной точки.
МИК определяли посредством визуального определения конечной точки по шкале 8-1-Я, где 8 (чувствительная к лекарству) обозначает оптически чистую культуру, I (промежуточная чувствительность к лекарству) обозначает слегка опалесцирующую культуру, а Я (резистетнтная к лекарству) обозначает культуру, в которой опалесценция не уменьшается. МИК50 определяли как самую низкую концентрацию лекарственного препарата, которая соответствует 8 культуре.
Спектрофотометрическое определение конечной точки.
Микротитрационные планшеты перемешивали при помощи микротитрационного встряхивателя, перед тем как снимать показания, чтобы обеспечить однородную опалесценцию. МИК получали посредством измерения поглощения при 450 нм при помощи микротитрационного планшет-ридера. Значение для контроля вычитали из показаний остальных ячеек. Для каждого исследуемого противогрибкового средства определяли две конечные точки, при этом МИК80 обозначала самую низкую концентрацию лекарственного средства, приводящую к 80% или более уменьшению роста (определено спектрофотометрически) по сравнению с ростом контроля, а МИК50 обозначала самую низкую концентрацию лекарственного средства, приводящую к 50% уменьшению роста (определено спектрофотометрически) по сравнению с ростом контроля. МИК50 также определяли как спектрофотометрическую конечную точку.
Результаты
Результаты биологических исследований показаны в табл. 1 и 2. Соединение 15е, содержащее самую объемную боковую цепь (пренильную группу), показало вызывающую интерес активность по отношению к С. а1Ысаи8 (20-40 мкМ), С. кги5С1 и С. 1гор1са118, тогда как С. ратаркйоык и С. ДаЬга1а были менее чувствительны к данному соединению (40-80 мкМ). При уменьшении размера ненасыщенной цепи до бутенильной группы (15с), активность значительно увеличилась, показывая хорошие величины по отношению к С. а1Ь1саи8 (2,5 мкМ против всех штаммов) и С. 1гор1са118 (1,25 мкМ). Штаммы С. кги5С1 также были чувствительными, но при более низкой концентрации (10 мкМ). Замена бутенильной цепи на метилпропенильную группу (15й) приводила к драматическому уменьшению активности против всех
- 5 018926 грибковых штаммов. Самая лучшая активность для данного соединения была обнаружена по отношению к С. а1Ысапк (МИК=20 мкМ по отношению к стандартному штамму и штамму 15Т). При дальнейшем уменьшении размера боковой цепи до пропаргиловой группы, как в соединении 15Ь, восстанавливается хорошая активность по отношению к С. а1Ысапк (за исключением С. а1Ь1сапк 4Т, который был резистентным к данному соединению) и С. 1гор1са11к (5 мкМ). Наконец, ароматизация боковой цепи до бензильной группы (15а) приводит к данным по активности, сопоставимым с данными, обнаруженными для бутенильного производного (15с). В заключение, как бутенильное, так и бензильное производные проявили самые лучшие значения противогрибковой активности, за ними следует пропаргиловое соединение, которое сохраняло вызывающую интерес активность по отношению к широкому ряду грибковых штаммов.
Таблица 1
Противогрибковая активность гуазатиновых компонентов и линейных и циклических гуанидиновых производных
Виды СапсПАа Противогрибковая активность, (мкМ)а
выраженная в виде МИКбй
15а 15Ь 15с 4ά 15е Е
С.а1Ысапз АТТСС 60193 2,5 2,5 2,5 20 40 0,8
С.а1Ысапз 4Т 2,5 80 2,5 40 20 209
С.а1Ысапз 53Т 2,5 5 2,5 40 20 418
С.аЗЫсапз 15Т 5 2,5 2,5 20 20 209
С.кгизе! АТСС 14243 20 80 10 40 10 209
С.кгизв! 193Т 10 40 10 80 20 418
С.рагарзИозаз АТСС 34136 80 40 >80 >80 >80 6,5
С.рагарзИозаз 64Е 20 40 20 >80 >80 32
С.рагарзИозгз 81Е 20 80 40 >80 40 13
С.д1аЬга£а 70Е 40 80 40 80 80 209
С. ЁгорхсаИз 86Е 2,5 5 1,2 5 40 20 52
Величины а МИК определяли после 24 ч как визуально, так и спектрофотометрически. Р представляет собой флуконазол.
Таблица 2 Противогрибковая активность гуазатиновых компонентов и линейных и циклических гуанидиновых производных
Г г ,. н и 13а К=Бензил; 1ЗЬ Р= Пропаргил; 134 Р=Бут2-енил; 13е Г?=Изобутенил; 131 В=Пренил Ян нН 12с К=Метилциклопропил; 121 К=Пренил
Виды СапЗлаа Противогрибковая активность, выраженная в виде МИК5о (мкМ)а
12с 12£ 13а 13Ь 1за 13е 13£
С.а1Ысапз АТТСС 60193 20 80 2,5 2,5 2,5 20 40
С.а1Ысапз 4Т 10 80 2,5 80 1,25 40 20
С.а1Ысапз 53Т 10 80 2,5 5 2,5 40 20
С.аТЫсапз 15Т 40 20 5 2,5 1,25 20 20
С.кгизе1 АТСС 14243 5 40 20 80 5 40 10
С.кгизег 193Т 10 20 10 40 5 80 20
С .рагарзИозЗз АТСС 34136 80 >80 80 40 5 >80 >80
С.рагарзИозаз 64Е 5 >80 20 40 5 >80 >80
С.рахарзИозхз 81Е 20 40 20 80 5 >80 40
С.дТаЬгаСа 70Е 20 80 40 80 20 80 80
С.(ггор1саИз 86Е 5 20 2,5 5 1,25 40 20
Величины а МИК определяли после 24 ч как визуально, так и спектрофотометрически. Библиография
СРатбок, С.; Коп!оу1аишк, Ό.Ρ. Сигг. Орш. [пГесС Όίκ. 2006, 19, 380.
Лреп5. С. е! а1., Ехреб Орш 1пуекбд. Эгидк 2006, 15, 1319.
К1еркег, М.Е. РбагтасоШегару 2006, 26, 688.
Раиб, А. Меб. Век. Веу. 2006, 26, 223.
- 6 018926
ВихЬаит, А. е! а1., ЛпИшкгоЬ. СйетоШет. 2006, 58, 193.
1апа, О.Н.; 1аш, 8.; Агога, 8.К.; 81пйа, N. Вюогд. Меб. Сйет. Ье!!. 2005, 15, 3592. Магйп, ЭЛУ. е! а1., Ргос. №11. Асаб. 8с1 И8А 1993, 90, 8377.
Эгеа^т Е. е! а1., 1. Рйагт. Вютеб. Апа1., ίη ргезз.
Бйеейап, Ό.Ε; Нйсйсоск, С.А.; 81Ь1еу, С.М. С1ш. М1сгоЬю1. Веу. 1999, 12, 40.
Р£а11ег, М.А. е! а1., 1. С1шка1 МкгоЬ. 1999, 37, 870.
Неггегоз, Е. е! а1., Ап!1т1сгоЬ. Адеп!з СйетоГйег. 2001, 45, 3132.
Иезсйепез, Вб. е! а1., АпбткгоЬ. Адеп!з СйетоШег. 1999, 43, 1700.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее общую формулу (9) где В1 представляет собой Н, пропаргил, циклопропилметил, бензил, бут-2-енил, изобутенил, пренил; п1 и п2 представляют собой равные или различные числа в диапазоне от 4 до 8, и его соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    В1 представляет собой Н, бензил, пропаргил, бут-2-енил, изобутенил или пренил;
    п1 = 8 и п2 = 8.
  3. 3. Применение соединения по любому из пп.1-2 в качестве противогрибкового средства.
  4. 4. Применение по п.3, где противогрибковое средство является противогрибковым средством против видов Сапб1ба.
  5. 5. Применение по п.4, где виды Сапб1ба принадлежат к группе С. а1Ь1сапз, С. ктизец С. рагарз11оз1з.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-2 или смесь любых из них и подходящие эксципиенты и разбавители.
  7. 7. Способ получения соединения по любому из пп.1-2, включающий следующие стадии:
EA201071072A 2008-03-13 2009-03-12 Циклические гуанидиновые производные, способ их получения и применения EA018926B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3616508P 2008-03-13 2008-03-13
PCT/IB2009/051032 WO2009113033A2 (en) 2008-03-13 2009-03-12 Linear and cyclic guanidine derivatives, method of preparation and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071072A1 EA201071072A1 (ru) 2011-04-29
EA018926B1 true EA018926B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40622063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071072A EA018926B1 (ru) 2008-03-13 2009-03-12 Циклические гуанидиновые производные, способ их получения и применения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8685953B2 (ru)
EP (1) EP2274290B1 (ru)
JP (1) JP5733988B2 (ru)
CN (1) CN101977901B (ru)
AU (1) AU2009223204B2 (ru)
BR (1) BRPI0908953A2 (ru)
DK (1) DK2274290T3 (ru)
EA (1) EA018926B1 (ru)
ES (1) ES2396288T3 (ru)
MX (1) MX2010010017A (ru)
PL (1) PL2274290T3 (ru)
PT (1) PT2274290E (ru)
WO (1) WO2009113033A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10071975B2 (en) 2013-06-18 2018-09-11 Cygnet Biosciences B.V. Macrocyclic amidinourea derivatives, methods of preparation and uses thereof as chitinase inhibitors
US9745274B2 (en) 2013-07-03 2017-08-29 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Compound, organic cation transporter 3 detection agent, and organic cation transporter 3 activity inhibitor
WO2016055644A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Lead Discovery Siena S.R.L. Linear guanidine derivatives, methods of preparation and uses thereof
EP3854789A1 (en) * 2020-01-22 2021-07-28 Cygnet Biosciences B.V. Macrocyclic compounds useful as chitinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499927A (en) * 1964-08-24 1970-03-10 Evans Medical Ltd Guanidino derivatives of polyalkylene polyamines
US3988370A (en) * 1970-10-08 1976-10-26 Sterling Drug Inc. Amidinoureas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499927A (en) * 1964-08-24 1970-03-10 Evans Medical Ltd Guanidino derivatives of polyalkylene polyamines
US3988370A (en) * 1970-10-08 1976-10-26 Sterling Drug Inc. Amidinoureas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASTAGNOLE, DANIELE; RAFFI, FRANCESCO; GIORGI, GIANLUCA; BOTTA, MAURIZIO: "Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines related to Guazatine components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas" EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2009, pages 334-337, XP002529023 page 336; table 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101977901B (zh) 2015-04-01
PT2274290E (pt) 2013-01-14
PL2274290T3 (pl) 2013-03-29
MX2010010017A (es) 2010-10-07
JP2011513477A (ja) 2011-04-28
DK2274290T3 (da) 2013-01-14
EP2274290A2 (en) 2011-01-19
AU2009223204A1 (en) 2009-09-17
CN101977901A (zh) 2011-02-16
EA201071072A1 (ru) 2011-04-29
BRPI0908953A2 (pt) 2016-06-07
US8685953B2 (en) 2014-04-01
US20110039854A1 (en) 2011-02-17
ES2396288T3 (es) 2013-02-20
AU2009223204B2 (en) 2014-07-24
JP5733988B2 (ja) 2015-06-10
EP2274290B1 (en) 2012-09-26
WO2009113033A3 (en) 2009-12-30
WO2009113033A2 (en) 2009-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101325620B1 (ko) 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법
DE69004973T2 (de) Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
WO2023061095A1 (zh) 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用
CN110467603A (zh) 一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用
DE60038498T2 (de) Triazole als Farnesyltransferaseinhibitoren
DE1922003A1 (de) Aminosaeure-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
EA018926B1 (ru) Циклические гуанидиновые производные, способ их получения и применения
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
JP2013503179A (ja) エキノキャンディン誘導体
DE60316339T2 (de) N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones als antimikrobielle mittel
DE69615155T2 (de) Basische oxazolinamid-derivate von ge2270 und ge2270-änlichen antibiotika
ES2203316B1 (es) R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.
DE69129387T2 (de) Mit Ipoxantin ausgestattete Oligopeptidderivate mit immunomodulatorischer Wirksamkeit und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3043437C2 (ru)
DE60132981T2 (de) Duale moleküle enthaltend ein peroxydderivat,deren synthese und deren verwendung als heilmittel
US3576844A (en) N-alkoxycarbonyl-aminoalkyl guanidines
KR102099980B1 (ko) 알라닌 및 프롤린 아미노산의 기능적 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JPH0114238B2 (ru)
DE60214414T2 (de) Peptidderivat, pharmazeutisch verträgliches salz davon, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung
US20230146239A1 (en) Guanidine-modified c-terminus vancomycin compounds, compositions and methods
DE3405632A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CN1984910A (zh) 适用于神经变性疾病治疗的哌啶、哌嗪或者吗啉或它们的7元类似物的二聚化合物
DE69117025T2 (de) Wasserlösliche bis-dioxopiperazinderivate mit antitumor wirkung
CN118525849A (zh) 一种放线菌源大环内酯衍生物在制备抗植物致病菌药物中的用途
JPS6259267A (ja) ３−アミノアルキル−４−ヒドロキシ−５、５−ジメチル−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU