EA018466B1 - Криогели из сополимера винилового спирта, сополимеры винилового спирта и способы их получения и продукты из них - Google Patents

Криогели из сополимера винилового спирта, сополимеры винилового спирта и способы их получения и продукты из них Download PDF

Info

Publication number
EA018466B1
EA018466B1 EA201100494A EA201100494A EA018466B1 EA 018466 B1 EA018466 B1 EA 018466B1 EA 201100494 A EA201100494 A EA 201100494A EA 201100494 A EA201100494 A EA 201100494A EA 018466 B1 EA018466 B1 EA 018466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
vinyl alcohol
cryogel
copolymer
vinyl
vinyl acetate
Prior art date
Application number
EA201100494A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100494A1 (ru
Inventor
Мария Штрёмме
Альберт Михранян
Original Assignee
Мария Штрёмме
Альберт Михранян
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мария Штрёмме, Альберт Михранян filed Critical Мария Штрёмме
Publication of EA201100494A1 publication Critical patent/EA201100494A1/ru
Publication of EA018466B1 publication Critical patent/EA018466B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F216/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical
    • C08F216/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal or ketal radical by an alcohol radical
    • C08F216/04—Acyclic compounds
    • C08F216/06—Polyvinyl alcohol ; Vinyl alcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F218/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid or of a haloformic acid
    • C08F218/02—Esters of monocarboxylic acids
    • C08F218/04—Vinyl esters
    • C08F218/08—Vinyl acetate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J5/00—Manufacture of articles or shaped materials containing macromolecular substances
    • C08J5/18—Manufacture of films or sheets
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Abstract

В изобретении образующий криогель сополимер винилового спирта позволяет при проведении операций с ним получать криогель, то есть гидрогель, полученный в результате криотропного гелеобразования, в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 10 мас.%, в отсутствие химического сшивающего агента и в отсутствие эмульгатора. Криогель из сополимера винилового спирта содержит по меньшей мере приблизительно 75 мас.% воды и сополимер винилового спирта, включающий омыленный продукт сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% мономера винилацетата и (i) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% мономера акриламида или смеси мономера акриламида и мономера акриловой кислоты или (ii) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% мономера акриловой кислоты. Сополимер винилацетата, сополимер винилового спирта и криогель из сополимера винилового спирта могут быть получены в соответствии с конкретными способами, а криогели из сополимеров винилового спирта могут быть использованы в различных областях применения, включающих биомедицинские имплантаты и тонкие пленки, и для доставки терапевтических или косметических агентов.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к криогелям из сополимеров винилового спирта, то есть гидрогелям, полученным в результате криотропного гелеобразования, сополимерам винилового спирта, подходящим для получения криогелей, и сополимерам винилацетата, подходящим для получения сополимеров винилового спирта. Настоящее изобретение также относится к способам получения сополимеров винилацетата, способам получения сополимеров винилового спирта и способам получения криогелей из сополимеров винилового спирта. В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к биомедицинским имплантатам и тонким пленкам, полученным из криогелей из сополимеров винилового спирта, и к системам доставки терапевтических или косметических агентов.
Уровень техники
Обычный поливиниловый спирт (ПВС) представляет собой полимер, широко использующийся в волокнах, клеях, пленках, мембранах, наживках для рыбной ловли и средств доставки лекарственных препаратов. ПВС также обычно используют в качестве основы для различных фармацевтических и нефармацевтических жевательных резинок. Сополимеры ПВС, включающие акриловую или метакриловую кислоту, исследовали на предмет средств контролируемой доставки лекарственных препаратов и рНчувствительных интеллектуальных средств доставки лекарственных препаратов (РафНа е! а1., рНкепкЮхе поп-сгоккбпкеб ро1у(у1пу1 а1со1ю1-со-асгу11с ааб) Нубгоде1к бог кйе кресШс бгид бейуегу, 8аиб1 Ркагтасеийса1 1оитпа1, 7(3):137-143 (1999); Нищ е! а1., рН-1пбисеб к!гис!иге сНапде о! ро1у(х!иу1 а1соНо1) Нубгоде1 стоккНпкеб \νί11ι ро1у(асгу1ю ас1б), Апде\хапб!е Макгото1еки1аге СНеипе. 240:213-219 (1996); ВатЬаш е! а1., Нубгоде1 Ьакеб оп ро1у(ушу1 а1сойо1-со-асту11с ааб) ак 1ппоуабуе кук!ет бог соп!то11еб бгид бебуегу, 1оитпа1 об Аррйеб Вюта!епа1к апб В^теската, 2:192 (2004) и Со1иссю е! а1., Ртератабоп апб сНагас!епха!юп об ро1у(ушу1 а1соЬо1-со-асгубс ас1б) ткторатбскк ак а ктай бгид бебхегх куйсш, 1оита1 об Аррйеб Вюта!епа1к апб В^οшесНаи^ск. 2:202 (2004)).
Обычные гидрогели из ПВС также широко исследовали на предмет их использования в биомедицинских областях применения, например в областях применения для мягких тканей, для чего хорошо подходят их высокий уровень содержания воды и реология. В качестве механизма контроля механических свойств ПВС исследовали сшивание, в том числе сшивание в результате добавления химических агентов, например глутаральдегида (Сапа1 е! а1., Сотте1абоп ЬеАхееп МекН 8|/е апб Ес.|шНЬпшп Эедгее об 8хеШпд об Ро1утейс №!хоткк, 1оитпа1 об Вютебюа1 Ма!епа1к РекеагсН, 23:1183-1193 (1989); КипНага е! а1., Сгоккбпктд об ро1у(хб1х1 а1соНо1)-дгаГ!-Ы-1коргорх1асгу1а1шбе соро1утег тетЬгапек \\6Н д1и!ага1беНубе апб регтеабоп об ко1и!ек !НгоидН (Не тетЬгапек, Ро1утег, 37:1123-1128 (1996) и Мскеппа, е! а1. Еббес! об Сгокк-Ыпкк оп Ле ТНеппобхпапбск об Ро1у(Уту1 А1соНо1) Нубгоде1к, Ро1утег, 35:5737-5742 (1994)), сшивание в результате облучения/фотополимеризации и сшивание в результате криотропного гелеобразования (Лаиббет е! а1., Ро1у(Уту1 А1соНо1) Нубгоде1к Ргерагеб Ьу бгее/й1д-ТНа\утд Сусбс Ргосекктд, Ро1утег, 33:3932-3936 (1992); игнкН|/ак| е! а1., 8хе11тд апб МесНашса1-Ргорегбек об Ро1у(Ушу1 А1соНо1) Нубгоде1к, 1п1егпабопа1 1оигпа1 об Рбаттасеибск, 58:135-142 (1990) и Реррак е! а1., Соп!го11еб Ре1еаке бгот Ро1у(Уту1 А1соНо1) Се1к Ргерагеб Ьу бгее/й1д-ТНа\утд Ргосеккек, 1оигпа1 об Соп!го11еб Ре1еаке, 18:95-100(1992)).
Однако, как известно, глутаральдегид является токсичным для клеток; в соответствии с этим гидрогели, полученные при использовании таких химических сшивающих агентов, характеризуются наличием ограниченных областей применения, если только не будет подтверждено отсутствие непрореагировавших токсичных соединений. В связи с контролируемым высвобождением биологически активных веществ описывались гидрогели из ПВС, сшитые в результате облучения (РепЛет е! а1., 1епа Ма!Н. Ыа!. ^1кк. КеЛе, 36:669 (1987)). Однако данные гели в общем случае являются непрочными (УокНн е! а1., Раббабоп Рбукбск апб СНсш1к!гу, 46:169-174 (1995)) и способы облучения обычно являются дорогостоящими и непростыми в отношении промышленного масштабирования.
Криотропное гелеобразование, то есть получение геля при последовательных замораживании, например, в температурном диапазоне от -5 до -196°С и оттаивании, представляет собой физический способ получения геля, который лучше всего подходит для использования в фармацевтических и биотехнологических областях применения, поскольку при изготовлении прочных гидрогелей он избегает использования потенциально опасных сшивающих агентов или облучения. Такие криогели могут исполнять функцию средств доставки лекарственных препаратов, подходящих для использования, например, в рецептурах с контролируемым высвобождением. Ранние криогели получили в 1940 годах в Германии, где в результате замораживания крахмального клейстера изготавливали губки. Криогели из растворов ПВС описывались в 1970 годах в связи с изготовлением желеобразных наживок для рыбной ловли (1поие е! а1., \Уа!ег-гек1к!ап! ро1у(уту1 а1соНо1) р1акйск, японский патент № 47-012854 (1972)). Описания характеристик криогелеобразования для полимеров поливинилового спирта представлены в публикациях ЫатЬи, КиЬЬег-11ке ро1х(хб1х1 а1соНо1) де1, КоЬипкЫ КопЬипкби, 47:695-703 (1990); Реррак е! а1., Кешботсеб ИпсгоккНпкеб Ро1у(Уту1 А1соНо1) Се1к Ргобисеб Ьу Сусбс бгее/й1д-ТНа\утд Ргосеккек - а 8Ног! Кеубех, боитпа1 об Соп!го11еб Ке1еаке, 16:305-310 (1991) и ко/юкку, Сгуо!гор1с де1абоп об ро1х(хб1х1 а1соНо1) ко1ибопк, ИкрекЫ КЫши, 67:641-655 (1998). Системы гидрогелей на основе ПВС использовали для разработки различных фармацевтических систем, действующих по принципу стимул-реакция, которые претерпе
- 1 018466 вают значительные объемные превращения при относительно небольших изменениях условий окружающей среды, например значения рН, магнитного поля или света (Негпапбех с1 а1., У1ксое1акйс ргорегбек οί ро1у(у1пу1 а1соЬо1) Ьубгоде1к апб Геггоде1к оЫашеб (ЬгоидЬ Ггее/шд-1Ьа\\Ыд сус1ек, Ро1утег, 45(16):5543-5549 (2004)).
ПВС, вероятно, представляет собой наиболее часто встречающийся полимер из числа криогелеобразующих агентов для биомедицинских областей применения вследствие своей нетоксичности и биосовместимости. Кроме того, для криогелей на основе ПВС имеются обширные описания взаимосвязи структура-функциональность. В общем случае гели из ПВС, имеющие более высокую молекулярную массу, образуют более прочные криогели, чем аналоги, имеющие меньшую молекулярную массу (Ьохшкку, см. выше). Это обуславливается тем, что удлинение полимерной цепи увеличивает вероятность зацепления между соседними цепями и, в конечном счете, локальной кристаллизации. Однако, как известно, высокомолекулярные полимеры характеризуются меньшей растворимостью. Подобным образом более высокая плотность доступных боковых цепей приводит к получению более устойчивых гелей в сопоставлении с тем, что имеет место в случае аналогов, характеризующихся меньшими степенями разветвления (там же).
Механизм образования криогеля сложен. Как можно вкратце себе представить, во время замораживания образуются локальные области высокой концентрации полимера, которые промотируют образование кристаллитов и сшивание между полимерными цепями, что в результате приводит к получению макропористой сетки (Иото1епко е1 а1., 1пГ1иепсе оГ Кедипек оГ Ггеехтд оГ Ациеоик 8о1ибопк оГ Ро1у\Ыу1А1соЬо1 апб СопбШопк оГ ЭеГгее/тд оГ 8атр1ек оп Ргорегбек оГ ОЫашеб Сгуоде1к, Уукокото1еки1уагпуе 8оебшешуа 8епуа, А 30:1661-1666 (1988)). В результате цепи ПВС образуют упорядоченные структуры, известные под наименованием зон микрокристалличности (Уакоуата е1 а1., МогрЬо1оду апб кйисЫге оГ ЫдЫу е1акбс ро1у(у1пу1 а1соЬо1) Ьубгоде1 ргерагеб Ьу гереа1еб Ггее/шд-апб-тебшд, Со11. Ро1ут. 8ск, 264:595-601 (1986)). Они исполняют функцию соединительных узлов, которые, в свою очередь, возникают только в случае наличия у групп ОН свободы для участия в межцепных взаимодействиях. Поскольку промышленный ПВС обычно изготавливают в результате омыления поли(винилацетата), критическим моментом при определении способности растворов ПВС претерпевать гелеобразование и, в частности, гелеобразование по механизму криотропного гелеобразования, является степень деацетилирования совместно с молекулярной массой и тактичностью (регулярностью молекулярной структуры) полимера, поскольку остаточные ацетильные группы будут препятствовать сочетанию достаточно длинных межмолекулярных контактов, необходимых для образования кристаллитов ПВС. Поэтому для получения жестких криогелей из ПВС необходимо использовать высокодеацетилированный ПВС (ЭДа1аке е1 а1., КЬео1одюа1 апб Э8С СЬапдек ίπ Ро1уушу1-А1соЬо1) Се1к 1пбисеб Ьу бптегкюп ш ЭДа1ег, 1оигпа1 оГ Ро1утег 8с1епсе Рай В-Ро1утег РЬуккк, 23:1803-1811 (1985)).
Несмотря на возможное наличие у гидрогелей в общем случае определенного диапазона механических свойств в зависимости от их химии и уровня содержания воды, в общем случае они характеризуются относительно низкой механической прочностью (Нубгоде1к 1п Мебюше апб РЬагтасу: уо1. Ι-ΙΙΙ, Реррак, Еб., СКС Ргекк Воса КЫоп, Е1обба (1986)). Известные в настоящее время криогели на основе ПВС образуют структуры прочного геля при концентрациях, равных приблизительно 14-16 мас.% (Ьо/шкку, см. выше), и зачастую могут быть использованы дополнительные сшивающие агенты. Концентрированные растворы ПВС обычно используют для получения механически жестких матриц криогеля; однако очень концентрированные (> 20 мас.%) растворы ПВС являются избыточно вязкими, в особенности при превышении молекулярной массой полимера 60-70 кДа (Ьохшкку е1 а1., Ро1у(у1пу1 а1соЬо1) сгуоде1к етр1оуеб ак тайтсек Гог се11 1ттоЬШ/айоп. 3. Оус1У1с\\· оГ гесеЫ гекеагсЬ апб беуе1ортеп(к, Епхуте апб МюгоЫа1 ТесЬпо1оду, 23:227-242 (1998)). Заявка на российский патент № 2003-131705/04 автора Ьохшкку раскрывает получение криогелей на основе ПВС при концентрации 3-25 мас.% при добавлении поверхностноактивного вещества и, как было установлено, добавление поверхностно-активных веществ (в данном и других случаях также называемых эмульгаторами) является критичным как для получения физического сшивания между соседними полимерными цепями, так и для высокой макропористости. В патенте автора Ьо/шкку дополнительно описывается некритичность химического характера эмульгатора (катионного, анионного или амфотерного) до тех пор, пока он будет присутствовать в композиции.
Как отмечалось, ПВС обычно изготавливают в результате омыления поли(винилацетата). В обычно применяемом маршруте полимеризации для получения полимеров на основе поливинилацетата для успешной полимеризации используют эмульгаторы или защитные гидроколлоиды. Кроме того, в способе обычно используют органические растворители (то есть так называемый лаковый способ), которые являются опасными и экологически неблагоприятными и поэтому требуют специального обращения. В дополнение к этому, во время омыления винилацетатных продуктов обычно образуется твердая желеобразная масса, которую затем разбивают при использовании высокосдвиговых гомогенизаторов, для чего требуется значительный подвод энергии. В патенте Великобритании № 835651 описывается полимер винилацетата, полученный при использовании ограниченного количества акриламида и образующий стабильную дисперсию, которая после высушивания при высокой температуре обеспечивает получение твердой водостойкой пленки.
- 2 018466
С учетом нетоксичной и биосовместимой природы ПВС для обеспечения расширенного использования ПВС в различных областях применения желательными являются дополнительные усовершенствования гидрогелей ПВС.
Краткое раскрытие изобретения
Поэтому цель настоящего изобретения заключается в предложении улучшенных гидрогелей на основе винилового спирта, а, говоря боле конкретно, улучшенных криогелей на основе винилового спирта, то есть гидрогелей, полученных в результате криотропного гелеобразования. Родственная цель заключается в предложении материалов и способов, облегчающих получение таких криогелей на основе винилового спирта, и в предложении областей применения для таких криогелей на основе винилового спирта.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к образующему криогель сополимеру винилового спирта, позволяющему при проведении операций с ним получать криогель в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 10 мас.% в отсутствие химического сшивающего агента и в отсутствие эмульгатора, где сополимер винилового спирта содержит омыленный продукт сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% акриламида или смеси акриламида и акриловой кислоты, либо (ίί) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% акриловой кислоты.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения сополимера винилацетата, при этом способ включает сополимеризацию по меньшей мере приблизительно 80 мас.% винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% акриламида или смеси акриламида и акриловой кислоты, либо (ΐΐ) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% мономера акриловой кислоты в расчете на массу мономеров, в водной среде при использовании инициатора полимеризации и буфера, где водная среда свободна от эмульгатора. Получающийся в результате сополимер винилацетата может быть использован, помимо прочего, при получении сополимера винилового спирта. Таким образом, в одном родственном варианте осуществления изобретение относится к способу получения образующего криогель сополимера винилового спирта, включающему получение сополимера винилацетата в соответствии с вышеупомянутым способом и омыление сополимера винилацетата для получения образующего криогель сополимера винилового спирта.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения криогеля из сополимера винилового спирта. Способ включает замораживание водного раствора сополимера винилового спирта изобретения при температуре в диапазоне от 0 до приблизительно -196°С для получения формованной массы и оттаивание формованной массы для получения гидрогеля.
В дополнительных вариантах осуществления изобретение относится к криогелям из сополимеров винилового спирта. В одном варианте осуществления криогель из сополимера винилового спирта содержит по меньшей мере приблизительно 75 мас.% воды и образован из сополимера винилового спирта, позволяющего при проведении операций с ним получать криогель в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 10 мас.% в отсутствие химического сшивающего агента и в отсутствие эмульгатора. В еще одном варианте осуществления криогель из сополимера винилового спирта содержит по меньшей мере приблизительно 75 мас.% воды и образован из сополимера винилового спирта, включающего продукт омыления сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% мономера винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% мономера акриламида или смеси мономера акриламида и мономера акриловой кислоты, либо (ΐΐ) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% мономера акриловой кислоты.
Криогели из сополимеров винилового спирта и сополимеры винилового спирта настоящего изобретения выгодны тем, что они легко могут быть получены в отсутствие эмульгаторов и химических сшивающих агентов и поэтому являются подходящими для использования в широком ассортименте областей применения, включая местное применение и применение в живом организме. В дополнение к этому, криогели из сополимеров винилового спирта в выгодном случае могут быть получены при относительно низких концентрациях сополимера винилового спирта. Свойства криогелей из сополимеров винилового спирта можно контролировать, помимо прочего, при использовании сополимеров винилацетата и сополимеров винилового спирта, применяющихся при получении криогеля. Способы настоящего изобретения облегчают получение криогелей из сополимеров винилового спирта и сополимеров винилового спирта, демонстрирующих желательные характеристики. Данные и дополнительные цели и преимущества будут в более полной мере очевидны с учетом подробного описания изобретения, которое следует далее.
Краткое описание чертежей
Подробное описание изобретения будет более полно понято с учетом чертежей, в числе которых фиг. 1А-1С демонстрируют снимки криогелей из примеров 1-3, полученные при использовании экологического сканирующего электронного микроскопа (ЭСЭМ);
фиг. 2 демонстрирует результаты по дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для криогелей из примеров 1-3;
фиг. 3А и 3В демонстрируют результаты по термогравиметрическому анализу (ТГА) для криогелей из примеров 1-3;
фиг. 4А и 4В демонстрируют результаты по динамическому механическому термическому анализу
- 3 018466 (ДМТА) для криогелей из примеров 1-3;
фиг. 5А и 5В демонстрируют высвобождение сахарина натрия из криогелей из примеров 1-3, исследованных по методу УФ-спектроскопии;
фиг. 6 демонстрирует гомогенное распределение красителя (флуоресцеин натрия) в матрице криогеля;
фиг. 7А и 7В демонстрирует высвобождение золпидема из криогелей из примеров 1-3, исследованное по методу УФ-спектроскопии, при этом фиг. 7А демонстрирует замедленное высвобождение золпидема в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, а фиг. 7В демонстрирует воздействие значения рН на высвобождение золпидема; и фиг. 8А и 8В демонстрируют соответственно мукоадгезивную пленку для трансбуккальной доставки лекарственного препарата перед нанесением и после нанесения на нижнюю губу.
Варианты осуществления, к которым относятся чертежи, более подробно описываются в примерах. Данные варианты осуществления являются иллюстративными по самой своей природе и не предполагают ограничения изобретения. Кроме того, индивидуальные признаки чертежа и изобретения будут в более полной мере очевидны и понятны с учетом подробного описания изобретения.
Подробное раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к сополимерам винилового спирта и криогелям из сополимеров винилового спирта, способам получения сополимеров винилового спирта, сополимерам винилацетата, из которых могут быть получены сополимеры винилового спирта, и криогелям из сополимеров винилового спирта. Как будет подробно описываться в настоящем документе, сополимеры винилового спирта являются подходящими для использования в широком ассортименте областей применения.
Говоря более конкретно, сополимерами винилового спирта, соответствующими изобретению, являются образующие криогель сополимеры винилового спирта, то есть они образуют криогели при замораживании и оттаивании и позволяют при проведении операций с ними получать криогель в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 10 мас.%, в отсутствие химического сшивающего агента и в отсутствие эмульгатора. В более конкретных вариантах осуществления сополимеры винилового спирта позволяют при проведении операции с ними получать криогель в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 5 мас.%, а в дополнительных вариантах осуществления позволяют при проведении операции с ними получать криогель в водном растворе при концентрации, равной приблизительно 1-2 мас.%. Поскольку обычные сополимеры винилового спирта обычно не образуют криогеля при концентрациях меньше чем приблизительно 14-16 мас.% и зачастую требуют использования сшивателей для получения гелей, обладающих достаточной механической прочностью, сополимеры винилового спирта настоящего изобретения позволяют добиться значительного преимущества в сопоставлении с тем, что имело место на предшествующем уровне техники.
В одном варианте осуществления сополимер винилового спирта включает омыленный продукт конкретного сополимера винилацетата. Говоря более конкретно, сополимер винилацетата получают по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% мономера винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% мономера акриламида или смеси мономера акриламида и мономера акриловой кислоты, либо (й) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% мономера акриловой кислоты. В настоящем описании изобретения мономер акриловой кислоты включает акриловую кислоту и ее гомологи, включая нижеследующее, но не ограничиваясь только этим: метил-, этил- и пропилакриловые кислоты и -акрилаты, а мономер акриламида включает акриламид и его гомологи, включая нижеследующее, но не ограничиваясь только этим: метил-, этил- и пропилакриламиды. Сополимеризацию предпочтительно проводят в отсутствие эмульгатора и в водной среде. В настоящем описании изобретения термин эмульгатор включает любой эмульгатор, поверхностно-активное вещество или ПАВ. Мономеры акриламида и/или акриловой кислоты имеют несколько назначений, в том числе: а) получение самоэмульгирующейся системы, это позволяет избежать использования загрязняющих эмульгаторов, Ь) облегчение сшивания во время получения гидрогеля и контроль прочности гидрогеля, это позволяет избежать использования загрязняющих химических сшивающих агентов при получении гидрогеля, и/или с) введение функциональных групп для получения ярко выраженных характеристик отклика на изменение окружающей среды, например рН-чувствительные гели, термочувствительные гели и тому подобное. Например, введение мономеров акриловой кислоты или акриламида, имеющих ионизируемые группы слабых кислот или оснований, делает возможным получение рН-чувствительных систем, в то время как введение гидрофобных боковых цепей делает возможным получение термочувствительных гелей. Мономер акриловой кислоты главным образом исполняет функцию самоэмульгирующего агента и облегчает сшивание во время получения криогеля. Сополимеры, содержащие мономер акриламида, в общем случае приводят к получению более прочных криогелей, чем сополимеры, содержащие в качестве сомономера исключительно акриловую кислоту. Необходимо отметить, что во время проведения стадии омыления при получении сополимера винилового спирта звенья на основе мономера акриламида частично гидролизуются с образованием акриловой кислоты.
Количество мономера акриловой кислоты не должно превышать приблизительно 20 мас.%, говоря более конкретно, не должно превышать приблизительно 15 мас.%, а говоря еще более конкретно, не
- 4 018466 должно превышать приблизительно 10 мас.%. Добавление избыточных количеств мономера акриловой кислоты в результате приводит к получению слизи во время проведения стадии омыления, и порошкообразный продукт из сополимера винилового спирта не получается. Подобным образом количество мономера акриламида не должно превышать приблизительно 20 мас.%, говоря более конкретно, не должно превышать приблизительно 15 мас.%, а говоря еще более конкретно, не должно превышать приблизительно 10 мас.%. В соответствии с этим количество мономера винилацетата должно находиться в диапазоне приблизительно от 80 до 95 мас.% или приблизительно от 80 до 97 мас.% или в более конкретных вариантах осуществления составлять по меньшей мере приблизительно 85 мас.% или находиться в диапазоне от приблизительно 85 до 95 мас.%.
Сополимеризацию винилацетата в одном варианте осуществления проводят при использовании инициатора полимерзации и буфера. Выбор инициатора полимеризации и его растворимость могут оказать воздействие на свойства продукта. Инициатор может быть растворимым в воде, например персульфат аммония или персульфат щелочного металла, такой как персульфат калия, или растворимым в масле, например бензоилпероксид, или представлять собой их комбинацию. Комбинация из двух соединений может оказать дополнительное воздействие на функциональность получающегося в результате полимера. Даже в случае идентичных соотношений первоначальных мономеров в зависимости от выбора инициатора или их комбинации будут получены полимеры, демонстрирующие различные молекулярные массы, характеристические вязкости и степени полидисперсности. Подходящие буферы включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: бикарбонаты, фосфаты и тому подобное.
Сополимер винилового спирта получают в виде омыленного продукта сополимера винилацетата. Омыление стабильной эмульсии сополимера винилацетата проводят в щелочной среде. В выгодном случае омыление в результате приводит к получению порошкообразного продукта без образования твердой гелеобразной массы, которая обычно образуется в обычных способах. Поэтому настоящий способ избегает последующего использования высокосдвиговых гомогенизаторов для диспергирования твердой гелеобразной массы. В одном варианте осуществления степень омыления получающегося в результате продукта составляет по меньшей мере приблизительно 90%. В дополнительных вариантах осуществления степень омыления получающегося в результате продукта составляет более чем 92%, говоря более конкретно, более чем 93%, а говоря еще более конкретно, более чем 95%. Получающийся в результате продукт состоит из полимера с основной цепью сополимера винилового спирта (ПВС), функционализованного акриловой кислотой, ее гомологами, акриламидом, его гомологами или их комбинациями. Характеристические вязкости [η] полученных продуктов ПВС в растворе ΝαΝΟ3 с концентрацией 0,05 моль/л обычно находятся в диапазоне от 1 до 4. Молекулярная масса продуктов ПВС обычно находится в диапазоне от 10000 до 170000 Да. Эмульсия полимерного продукта характеризуется значением рН обычно в диапазоне от 3,8 до 5,2 и уровнем содержания сухого твердого вещества обычно 30-50 мас.%. Данные численные диапазоны представляют собой всего лишь примеры конкретных избранных вариантов осуществления и не должны рассматриваться в ограничительном смысле.
Сополимер винилового спирта, таким образом, может быть использован для получения криогеля из сополимера винилового спирта в результате замораживания водного раствора сополимера винилового спирта при температуре в диапазоне от 0 до приблизительно -196°С, говоря более конкретно, в диапазоне от приблизительно -15 до приблизительно -35°С, для получения формованной массы и последовательного оттаивания формованной массы выше температуры замораживания для получения гидрогеля. Замораживание при желании может быть проведено в течение любого подходящего периода времени, например продолжительностью от нескольких минут, например 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 мин, вплоть до одного или нескольких и более часов, то есть 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24 или 30 ч и более. Для улучшения прочности геля могут быть использованы повторяющиеся циклы замораживание-оттаивание в течение переменных периодов времени, например продолжительностью от нескольких минут вплоть до нескольких часов. Криогели содержат более чем приблизительно 75 мас.% воды. В конкретных вариантах осуществления криогели содержат по меньшей мере приблизительно 90 мас.% воды и от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% сополимера винилового спирта, говоря более конкретно, по меньшей мере приблизительно 95 мас.% воды и от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% сополимера винилового спирта, а в некоторых областях применения более чем приблизительно 96 мас.% воды и от приблизительно 1 до приблизительно 4 мас.% сополимера винилового спирта. Нижняя пороговая концентрация сополимера винилового спирта для получения криогеля обычно составляет приблизительно 1 мас.%. В одном конкретном варианте осуществления концентрация сополимера винилового спирта составляет приблизительно 3-4 мас.%. При необходимости, например, в случае использования изобретения для получения прочных биомедицинских имплантатов могут быть использованы более высокие концентрации сополимера винилового спирта, например, доходящие вплоть до приблизительно 25 мас.%. Однако, как можно себе представить без намерения ограничивать себя теорией, присутствие ионизируемых групп в сомономерах акриловой кислоты и/или акриламида благоприятствует образованию структур прочного геля даже при низких концентрациях полимера. Собственно говоря, структуры очень прочного криогеля образуются при приблизительно 4 мас.% сополимера винилового спирта и 96 мас.% воды, в то время как обычно доступные полимеры винилового спирта образуют прочные криогели при приблизительно 14-16 мас.% и
- 5 018466 более ПВС.
Поскольку криогели из сополимеров винилового спирта, соответствующие изобретению, образованы из свободного от эмульгатора сополимера винилового спирта и могут быть получены с образованием прочной структуры в отсутствие обычных химических сшивающих агентов, таких как глутаральдегид, присутствие токсичных компонентов избегается и криогели становятся выгодными для использования в биомедицинских областях применения, например в системах доставки терапевтических агентов и/или косметических агентов и в качестве биомедицинских имплантатов. В случае желательности получения более прочных гидрогелей для придания дополнительной жесткости криогелю могут быть использованы традиционные методики сшивания в результате ковалентного связывания после получения криогеля, то есть при использовании обычных химических сшивающих агентов, таких как глутаральдегид, или облучения.
В альтернативном варианте также могут быть использованы и другие способы модулирования механических свойств криогелей из сополимеров винилового спирта с применением нековалентных связующих. Например, перед получением криогеля в раствор сополимера винилового спирта для исполнения функции модификатора реологии могут быть включены одна или несколько аминокислот. Подходящие аминокислоты включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: изолейцин, аланин, лейцин, аспарагин, лизин, аспарагинат, метионин, цистеин, фенилаланин, глютаминат, треонин, глютамин, триптофан, глицин, валин, пролин, серин, тирозин, аргинин и гистидин. Такие аминокислоты также могут исполнять функцию и пробиотической добавки, как это более подобно обсуждается ниже.
В зависимости от функционального состава полученного геля его свойства могут значительно варьироваться, например, в том, что касается прочности геля и/или реологии. В зависимости от функционального состава полученные криогели могут быть мягкими (более подходящими для препаратов местного применения или препаратов, подобных нижеследующим, но не ограничивающимся только этим: заполнители морщин и вагинальные и ректальные инъекции) или жесткими (более подходящими, например, для перорального применения, ректальных суппозиториев или вагинальных пессариев), как это более подробно обсуждается ниже. Кроме того, функциональный состав можно варьировать для контроля биоразлагаемости криогеля из сополимера винилового спирта. В одном варианте осуществления криогель из сополимера винилового спирта является биоразлагаемым, например, в течение периода времени продолжительностью в 1 ч, несколько часов, один день, несколько дней, один месяц или несколько месяцев. В еще одном варианте осуществления криогель из сополимера винилового спирта является небиоразлагаемым. Как хорошо известно, ПВС в общем случае является биоразлагаемым и не создает проблем для почек в случае молекулярной массы, равной 18000 и менее. Молекулярная масса сополимеров винилового спирта, соответствующих настоящему изобретению, может быть получена из результатов реологических измерений при использовании методик, хорошо известных специалисту в соответствующей области техники. Вследствие присутствия ионизируемых функциональных групп и статистического разветвления полимерных цепей сополимеры винилового спирта и криогели, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть биоразлагаемыми даже в случае молекулярной массы, произведенной из результатов измерений вязкости, значительно большей, чем 18000 Да. Поэтому для проверки биоразлагаемости криогелей при каждом конкретном составе полимера необходимы испытания в живых организмах. Однако следует понимать, что предложенные криогели склонны к биоразложению вследствие физического характера связывания между соседними полимерными цепями в отличие от ковалентного связывания, получаемого при использовании химических сшивающих агентов. Поэтому, как утверждалось выше, для получения небиоразлагаемых гелей после криотропной обработки можно прибегнуть к дополнительному использованию обычных способов сшивания, например, в результате создания ковалентного связывания при использовании химических сшивающих агентов, таких как нижеследующий, но не ограничивающихся только этим: глутаральдегид, или облучения.
В одном варианте осуществления получающийся в результате криогель из сополимера винилового спирта может быть подвергнут сублимационному высушиванию в соответствии с обычными методиками сублимационного высушивания для получения твердых материалов, обладающих хорошо определенной структурой пор. Пористые материалы могут быть использованы в различных областях применения, включающих нижеследующие, но не ограничивающихся только этими: различные твердые лекарственные формы, вставки для доставки терапевтических агентов или косметических агентов.
В криогели из сополимеров винилового спирта изобретения при желании необязательно могут быть введены терапевтический агент, косметический агент или функциональный агент. Например, для получения средств доставки лекарственных препаратов в криогели из сополимеров винилового спирта могут быть введены один или несколько лекарственных препаратов. Введение упомянутых выше агентов может быть проведено либо до, либо после криогелеобразования. В первом случае сополимер винилового спирта растворяют в растворе желательного агента, например, при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 80°С, хотя, когда это будет уместно, могут быть использованы и другие температуры. В одном конкретном варианте осуществления сополимер винилового спирта растворяют в растворе желательного агента при температуре в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 75°С или, говоря более конкретно, от приблизительно 62 до приблизительно 71°С. В альтернативном
- 6 018466 варианте агент может быть растворен в растворе сополимера винилового спирта, например, при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 80°С, хотя, когда это будет уместно, могут быть использованы и другие температуры. В одном конкретном варианте осуществления агент растворяют в растворе сополимера винилового спирта при температуре в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 75°С или, говоря более конкретно, от приблизительно 62 до приблизительно 71°С. В случае необходимости стерилизации криогеля в результате автоклавирования растворение лекарственного препарата и автоклавирование могут быть объединены в одну единую стадию. В данном случае растворение проводят при температуре автоклавирования обычно в диапазоне от 100 до 144°С в зависимости от использующегося давления водяного пара. После растворения ингредиентов и автоклавирования, в случае использования такового, раствор выливают в желательную форму и замораживают так, как это описывалось выше. После оттаивания получают рецептуру криогеля из сополимера винилового спирта с введенным агентом.
В альтернативном варианте желательный агент может быть введен в криогель после получения криогеля, например, в результате вымачивания геля в растворе агента. Такое введение может быть проведено до и/или после любого дополнительного сшивания, проведенного после получения криогеля, например до и/или после любого дополнительного сшивания в результате облучения, ковалентного и нековалентного связывания.
Введенный агент может включать терапевтический агент, косметический агент и/или функциональный агент. Примеры терапевтических агентов включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: болеутоляющее средство, анестезирующее средство, противобактериальное средство, противогрибковое средство, противовоспалительное средство, средство борьбы с зудом, противоаллергическое средство, антимиметическое средство, иммуномодулирующее средство, седативное средство, снотворное, анксиолитическое средство, сосудорасширяющее средство, средство усиления роста костей, ингибитор остеокластов или витамин. В альтернативном варианте терапевтический агент может представлять собой аминокислоту, исполняющую функцию пробиотической добавки. В дополнительных вариантах осуществления терапевтический агент может включать биологический макрокомплекс. Неограничивающие примеры биологических макрокомплексов включают плазмиды, вирусы, бактериофаг, белковые мицеллы, органеллы, образующие клетку, такие как митохондрии. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения в криогель из сополимера винилового спирта может быть введен умеренно растворимый терапевтический агент.
Примеры косметических агентов включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: окрашивающие компоненты и тому подобное. Примеры функциональных агентов включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: краска, интенсификатор вкусовых свойств, консервант, антиоксидант или смазывающее вещество. В качестве функционального агента для улучшения мукоадгезивных свойств криогеля может быть использован тиолированный интенсификатор мукоадгезивных свойств. Тиолированные интенсификаторы мукоадгезивных свойств на современном уровне техники известны и включат нижеследующее, но не ограничиваются только этим: цистеин. В дополнение к этому функциональный агент может включать описывавшийся выше аминокислотный модулятор реологии. Как будет подробно описываться ниже, такой функциональный агент может быть добавлен к раствору сополимера винилового спирта до криогелеобразования или может быть введен в полученный криогель. Конкретные варианты осуществления различных криогелей из сополимеров винилового спирта с веденными агентами описываются более подробно ниже.
Криогели из сополимеров винилового спирта могут быть использованы в широком ассортименте форм, например в виде средств местного применения, в виде инъекций, внедрены в виде криогеля или в форме высушенной вставки в капсулы (твердые или мягкие), сформованы в виде тонких пленок, например, для местного применения, мукоадгезивных пленок, например, для трансбуккальной или сублингвальной доставки лекарственного препарата, суппозитория, например, для ректальной или вагинальной доставки, в виде основы для жевательной резинки, например, для доставки лекарственного препарата или косметического агента, биомедицинских имплантатов (в присутствии или в отсутствие введенного агента) и тому подобного. Конкретные неограничивающие примеры описываются ниже.
В одном варианте осуществления криогель подвергают сублимационному высушиванию и в него вводят терапевтический агент для получения твердой вставки. Такая вставка может быть использована в различных областях применения. В одном варианте осуществления вставка может быть использована в качестве плавающего средства доставки лекарственного препарата в желудке. Лекарственные препараты, введенные в данное средство, могут включать нижеследующие, но не ограничиваются только этими: кофеин, теофиллин, дилтиазем, гидрохлорид пропанолола, бипиридин, трамадол и омепразол. В еще одном варианте осуществления вставка может быть использована в качестве носителя для никотинового ингалятора, например, при обеспечении бездымного введения никотина, например, для содействия отказу от курения. В одном конкретном варианте осуществления в подвергнутые сублимационному высушиванию твердые пористые вставки из криогеля из сополимера винилового спирта вводят никотин из этанольного раствора никотина при использовании роторного испарения. После этого твердую вставку с введенным никотином встраивают в ингаляторное устройство, например короткую трубку с мундштуком для обес
- 7 018466 печения имитации действия испускания клубов дыма при курении.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включают рецептуру местного применения, содержащую лекарственный препарат. Например, в одном более конкретном варианте осуществления рецептура местного применения может быть использована, например, до или для обработки ран, для лечения ожогов, для обработки мест укуса насекомых, в случае болезненных ощущений в связи с грудным вскармливанием или при проблемах с прямой кишкой, таких как геморрои и трещины. Комбинация из высокого уровня содержания воды и медленного высвобождения лекарственного препарата у криогеля из сополимера винилового спирта с введенным агентом, соответствующего изобретению, является исключительно выгодной для таких препаратов местного применения. Криогель может быть получен в виде мягкого гидрогеля, который медленно высвобождает введенный лекарственный препарат и который характеризуется очень высоким уровнем содержания воды. В одном конкретном варианте осуществления в рецептуру криогеля вводят антибиотический, антисептический или противогрибковый лекарственный препарат и проводят высушивание для получения тонкой пленки, которая при попадании в контакт с экссудатами набухает и поэтому не только покрывает рану, но также и демонстрирует хорошую адгезию к ее поверхности. Набухание пленки вызывает замедленное высвобождение введенного лекарственного препарата. Подходящие лекарственные препараты включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: нитрофуразон, фузидовая кислота, мафенид, иод, бацитрацин, лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, прилокаин, ропивакаин, мепивакаин и алоэ-вера.
В еще одном конкретном варианте осуществления рецептуру криогеля используют в рецептурах местного применения при купировании местной боли, противовоспалительном лечении или в мазях для глубокого прогревания. Лекарственный препарат может включать нижеследующие, но не ограничивается только этими: диклофенак-натрий, салициловая кислота и метилсалицилат.
В еще одном варианте осуществления криогель из сополимера винилового спирта может быть использован для лечения псориаза, экземы и при других формах лечения дерматита. Лекарственный препарат может включать нижеследующие, но не ограничивается только этими: антагонист интерлейкина-6, противовоспалительный лекарственный препарат, кортикостероиды, иммуномодулирующие средства, подобные пимекролимусу и такролимусу, лекарственные препараты для борьбы с зудом, подобные капсаицину и ментолу, и гидрохлорид налоксона и дибукаин.
Один дополнительный вариант осуществления изобретения относится к мукоадгезивной рецептуре. Мукоадгезивная рецептура может быть использована, например, для трансбуккальной, палатальной или сублингвальной доставки лекарственного препарата. В криогель из сополимера винилового спирта вводят лекарственный препарат и проводят высушивание для получения тонкопленочной формы, которая быстро набухает при попадании в контакт с водой, тем самым демонстрируя наличие превосходных мукоадгезивных свойств. Мукоадгезия увеличивает время удерживания рецептуры в ротовой полости и обеспечивает получение тесного контакта с подстилающей слизью и быстрое начало действия. В одном конкретном варианте осуществления мукоадгезивную рецептуру получают из криогеля, образованного из описанного выше сополимера винилового спирта, необязательно включающего тиолированный интенсификатор мукоадгезивных свойств, например нижеследующий, но не ограничивающийся только этим: цистеин, который исполняет функцию улучшения мукоадгезии. В еще одном конкретном варианте осуществления мукоадгезивная рецептура включает, помимо прочего, седативное средство, снотворные или анксиолитические лекарственные препараты, примеры которых включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: диазепам, оксазепам, лоразепам, алпразолам, буспирон, флуразепам, пропиомазин, триазолам, нитразепам, эсзопиклон, зопиклон, модафинил, рамелтеон, залеплон, мелатонин, корень валерианы, зверобой обыкновенный, ресторил, оксибат натрия, мидазолам, золпидем и гидрохлорид дифенгидрамина.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к мукоадгезивной пленке для палатального применения при мягкой местной анестезии в стоматологии. В одном конкретном варианте осуществления мукоадгезивную пленку получают из криогеля, образованного из описанного выше сополимера винилового спирта, необязательно включающего тиолированный интенсификатор мукоадгезивных свойств, например, нижеследующий, но не ограничивающийся только этим: цистеин, который, как отмечалось прежде, исполняет функцию улучшения мукоадгезии. Подходящие лекарственные препараты могут включать нижеследующие, но не ограничиваются только этими: анестетические средства, такие как лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, прилокаин, ропивакаин и мепивакаин. Один дополнительный конкретный вариант осуществления мукоадгезивных рецептур содержит антагонист гистамина, подходящий для использования, например, при быстром устранении аллергических реакций, тошноты при укачивании, тошноты при беременности и раке. Противоаллергические вещества включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: клемастин, фексофенадин, лоратидин, акривастин, деслоратидин, цетризин, левоцетризин, мизоластин. Антимиметические лекарственные препараты, подходящие для борьбы с укачиванием и устранения тошноты, могут включать нижеследующие, но не ограничиваются только этими: прометазин, циннаризин, циклизин и меклизин. Еще один конкретный вариант осуществления включает мукоадгезивную рецептуру для лечения сердечных заболеваний. Лекарственный препарат может включать нижеследующее, но не ограничивается только этим: сосудорасширяющее
- 8 018466 средство, такое как изосорбиддинитрат или нитроглицерин.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает системы рН-чувствительных криогелей, например, для получения контролируемого высвобождения лекарственного препарата. Чувствительность криогеля может быть подстроена благодаря оптимальному балансу введенных ионизируемых функциональных групп, которые оказывают воздействие не только на прочность полученного геля, но также и на характеристики набухания и, таким образом, на высвобождение введенных лекарственных препаратов при различных значениях рН. В одном конкретном варианте осуществления система рНчувствительного криогеля представляет собой твердую вставку или криогель, который необязательно внедряют в мягкую или твердую капсулу. В одном более конкретном варианте осуществления система рН-чувствительного криогеля представляет собой вагинальную рецептуру криогеля.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает термочувствительный криогель, содержащий лекарственный препарат. Чувствительности криогеля к изменениям температуры добиваются в результате введения липофильных боковых цепей (например, в случае производных метил-, этил-, пропилакрилата/-акриламида). В одном более конкретном варианте осуществления термочувствительный криогель ожижается при температуре тела.
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает ректальную рецептуру криогеля. Лекарственные препараты могут включать нижеследующие, но не ограничиваются только этими: индометацин, парацетамол, диазепам, пропанолол и атенолол. Данной рецептуре свойственно преимущество наличия высокого уровня содержания воды и подходящей консистенции. Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения включает инъецируемую рецептуру мягкого криогеля при ректальном применении для лечения язвенного колита. Лекарственные препараты включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: 5-аминосалициловая кислота (месалазин) или ее производные.
Еще один вариант осуществления изобретения имеет форму вагинальной рецептуры гидрогеля. Лекарственный препарат может включать нижеследующие, но не ограничивается только этими: противогрибковое средство или антибиотическое средство, такие как эконазол, метронидазол и/или клотримазол (хлотримазол). Рецептуре свойственно преимущество наличия высокого уровня содержания воды и подходящей консистенции.
Еще один вариант осуществления включает рецептуру на основе материала криогеля, полученного в соответствии с настоящим изобретением и подходящего для использования в качестве вагинальной твердой вставки. Лекарственный препарат может включать нижеследующие, но не ограничивается только этими: эконазол, метронидазол и клотримазол.
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает рецептуру, содержащую одно или несколько болеутоляющих средств, введенных в криогель для купирования боли. Подходящие болеутоляющие лекарственные препараты включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: морфин, кодеин, оксикодон, фентанил, тебаин, метадон, кетобемидон, петидин, трамадол, пропоксифен, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, дезоморфин, диацетилморфин, никоморфин, дипропаноилморфин, бензилморфин и этилморфин.
В одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения криогель из сополимера винилового спирта получают в виде биомедицинского имплантата, например ортопедического имплантата. Неограничивающие примеры ортопедических имплантатов включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: искусственные диски, имплантаты менисков и кохлеарные имплантаты. Систему криогеля формуют для получения предпочтительной формы, и в нее при желании может быть введен терапевтический агент. Раствор полимера стерилизуют до или после криогелеобразования, предпочтительно до и в ходе автоклавирования. Неограничивающие примеры лекарственных препаратов, подходящих для использования, включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: костные морфогенетические белки, антибиотические средства, такие как гентамицин, тобрамицин, амоксициллин и цефалотин, и бисфосфонаты, такие как памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат. В одном конкретном варианте осуществления раствор сополимера винилового спирта, из которого получают криогель биомедицинского имплантата, содержит одну или несколько аминокислот, исполняющих функцию как модулятора реологии, так и пробиотической добавки. Могут быть использованы одна или несколько упоминавшихся выше аминокислот.
В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения криогель из сополимера винилового спирта может быть использован в качестве биоразлагаемого имплантата, например, для костной регенерации. Криогель может быть сформован для получения желательной формы в виде макропористого каркаса для ткани, и в него при желании могут быть введены, например, средства усиления роста костей, лекарственные препараты, которые ингибируют действие остеокластов и резорбцию кости, лекарственные препараты, которые стимулируют рост кости, факторы роста и цитокины, обладающие способностью индуцировать образование кости и хряща, а также антибиотические средства. Раствор сополимера стерилизуют до или после криогелеобразования, предпочтительно до криогелеобразования и в ходе автоклавирования. Неограничивающие примеры подходящих лекарственных препаратов, пригодных для введения, включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: костные морфогене
- 9 018466 тические белки, антибиотические средства, такие как гентамицин, тобрамицин, амоксициллин и цефалотин, и бисфосфонаты, такие как памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат и золедронат. В одном конкретном варианте осуществления раствор сополимера винилового спирта, из которого получают криогель биомедицинского имплантата, содержит одну или несколько аминокислот, исполняющих функцию как модулятора реологии, так и пробиотической добавки. Могут быть использованы одна или несколько упоминавшихся выше аминокислот.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к биомедицинским имплантатам, включающим стерильные имплантируемые макропористые криогели для доставки биологических макрокомплексов. Неограничивающие примеры биологических макрокомплексов включают плазмиды, вирусы, бактериофаг, белковые мицеллы и органеллы, образующие клетку, такие как митохондрии. Раствор полимера стерилизуют до или после криогелеобразования, предпочтительно до криогелеобразования и в ходе автоклавирования. В одном конкретном варианте осуществления раствор сополимера винилового спирта, из которого получают криогель биоразлагаемого имплантата, содержит одну или несколько аминокислот, исполняющих как функцию модулятора реологии, так и функцию пробиотической активности. Подходящие аминокислоты включают те, которые подробно описывались выше.
Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает различные стерильные косметические биоразлагаемые наполнители и/или имплантаты. Данные системы для косметического использования могут быть либо твердыми (имплантируемыми), либо мягкими (инъецируемыми). В них дополнительно могут быть введены витамины, например С, Е или А, или другие пробиотические вещества. Неограничивающие примеры биоразлагаемых наполнителей и имплантатов представляют собой заполнители морщин, имплантаты для увеличения груди, имплантаты для исправления формы ягодиц, лицевые имплантаты, такие как имплантаты щечной области, и тому подобное.
Следующие далее примеры демонстрируют неограничивающие варианты осуществления различных аспектов изобретения.
Пример 1.
В данном примере сополимер винилацетата получали из следующей далее дисперсии:
Винилацетат 86 мл
Акриламид 7.1 г
Метакриловая кислота 8,6 г
ИаНСОз 1 г
Персульфат аммония 0,3 г
Вода 150 мл
Трехгорлую реакционную емкость, соединенную с холодильником и перемешивающим устройством, размещали в водяной бане. Емкость заполняли при использовании 86 г винилацетата, 7,1 г акриламида, 7,1 г метакриловой кислоты, 1,0 г гидрокарбоната натрия, 140 мл воды и 0,3 г персульфата аммония, предварительно растворенного в 10 мл воды. Реагенты оставляли стоять при медленном перемешивании в течение 5-6 ч при 64-70°С до тех пор, пока не получали белую эмульсию, а концентрация остаточного мономера больше уже не превышала 0,4 мас.%. Полученная эмульсия содержала 40,1 мас.% твердого вещества и характеризовалась значением рН 4,4 и вязкостью 16,5 Па-с. После этого получающуюся в результате вязкую белую эмульсию сополимера охлаждали и дополнительно подвергали омылению в щелочной среде при использовании следующей далее смеси, где дисперсия обозначает сополимерный эмульсионный продукт:
Дисперсия 180 мл
Вода 240 мл
Этанол 1800 мл №ОН 24 г
Говоря конкретно, 180 мл эмульсии разбавляли при использовании 240 мл воды и загружали в емкость, содержащую 24 г гидроксида натрия в 1800 мл этанола. При 20°С осаждали порошкообразный ПВС и к смеси при перемешивании добавляли уксусную кислоту для нейтрализации щелочи. После этого сополимер винилового спирта отфильтровывали и сырой продукт тщательно промывали этанолом, а после этого высушивали. Получали 50,62 г продукта. Вязкость раствора полученного продукта с концентрацией 1 мас.% при 20°С составляла 12,5 мПа-с, характеристическая вязкость составляла [η]=1,5. Получающийся в результате продукт сополимер винилового спирта содержал 2,3 мас.% ацетатных групп, 9,24 мас.% карбоксилатных групп, 1,35 мас.% карбоксильных групп и 4,75 мас.% амидных групп.
- 10 018466
Пример 2.
В данном примере сополимер винилацетата получали из следующей далее дисперсии:
Винилацетат 86 мл
Акриламид 7,1 г
Акриловая кислота 7,2 г
МаНССн 0,75 г
Бензоилпероксид 0,12 г
Персульфат аммония 0,23 г
Вода 152 мл
Упомянутую выше трехгорлую реакционную емкость размещали в водяной бане и загружали при использовании 86 мл винилацетата, 7,1 г акриламида, 7,2 г акриловой кислоты, 0,75 г гидрокарбоната натрия, 190 мл воды, 0,12 г бензоилпероксида и 0,23 г персульфата аммония, предварительно растворенного в 10 мл воды. Реагенты оставляли стоять при медленном перемешивании в течение 4 ч при 64-70°С до тех пор, пока не получали белую эмульсию, а концентрация остаточного мономера больше уже не превышала 0,4 мас.%. Полученная эмульсия содержала 39,5 мас.% твердого вещества и характеризовалась значением рН 3,8 и вязкостью 38,5 Па-с. После этого вязкую белую эмульсию охлаждали и дополнительно подвергали омылению в щелочной среде при использовании следующей далее смеси, где дисперсия обозначает сополимерный эмульсионный продукт:
Дисперсия 180мл
Вода 240 мл
Этанол 1500 мл
Ν&ΟΗ 24 г
180 мл эмульсии разбавляли при использовании 240 мл воды и загружали в емкость, содержащую 24 г гидроксида натрия в 1500 мл этанола. Эмульсию покапельно загружали в реактор и перемешивали. При 20°С осаждали порошкообразный сополимер винилового спирта и к смеси при перемешивании добавляли уксусную кислоту для нейтрализации щелочи. После этого сополимер винилового спирта отфильтровывали и сырой продукт тщательно промывали этанолом, а после этого высушивали. Получали 50 г продукта. Вязкость раствора полученного продукта с концентрацией 1 мас.% при 20°С составляла 50 мПа-с, характеристическая вязкость составляла [η]=3,05. Получающийся в результате продукт сополимер винилового спирта содержал 3,97 мас.% ацетатных групп, 8,55 мас.% карбоксилатных групп и 5,57 мас.% амидных групп.
Пример 3.
В данном примере сополимер винилацетата получали из следующей далее дисперсии:
Винилацетат 160 мл
Акриламид 25 г
КаНСОЗ 1,3 г
Персульфат калия 0,5 г
Вода 350 мл
Описанную выше трехгорлую реакционную емкость размещали в водяной бане и заполняли при использовании 160 мл винилацетата, 25 г акриламида, 1,3 г гидрокарбоната натрия, 330 мл воды и 0,5 г персульфата калия, предварительно растворенного в 20 мл воды. Реагенты оставляли стоять при медленном перемешивании в течение 3,5 ч при 64-70°С до тех пор, пока не получали белую эмульсию, а концентрация остаточного мономера больше уже не превышала 0,4 мас.%. Полученная эмульсия содержала 32,5 мас.% твердого вещества и характеризовалась значением рН 5,1 и вязкостью 45,24 Па-с. После этого вязкую белую эмульсию охлаждали и дополнительно подвергали омылению в щелочной среде при использовании следующей далее смеси, где дисперсия обозначает сополимерный эмульсионный продукт: Дисперсия 180 мл
Вода 240 мл
Этанол 1800 мл
НаОН 24 г
180 мл эмульсии разбавляли при использовании 240 мл воды и загружали в емкость, содержащую 24 г гидроксида натрия в 1800 мл этанола. Эмульсию покапельно загружали в реактор и перемешивали. При 20°С осаждали порошкообразный сополимер винилового спирта и к смеси при перемешивании добавляли уксусную кислоту для нейтрализации щелочи. После этого сополимер винилового спирта отфильтровывали и затем сырой продукт тщательно промывали этанолом, а после этого высушивали. Получали 37,46 г продукта. Вязкость раствора полученного продукта с концентрацией 1 мас.% при 20°С составляла 10,7 мПа-с, характеристическая вязкость составляла [η]=1,61. Получающийся в результате продукт сополимер винилового спирта содержал 6,02 мас.% ацетатных групп, 1,97 мас.% карбоксилатных групп и 13,63 мас.% амидных групп.
Получение характеристик материалов из примеров 1-3.
Для трех составов сополимеров винилового спирта, описывавшихся в настоящем документе в примерах 1-3 и обозначенных как ПВС-1, ПВС-2 и ПВС-3 соответственно, получали характеристики для демонстрации зависимости свойств криогеля от функционального состава. ПВС-1 представлял собой сополимер винилового спирта с акриламидом и метакриловой кислотой, ПВС-2 представлял собой сопо
- 11 018466 лимер винилового спирта с акриламидом и акриловой кислотой, а ПВС-3 представлял собой сополимер винилового спирта с акриламидом. Характеристические (собственные) вязкости образцов в растворе ΝαΝΟ3 с концентрацией 0,05 моль/л составляли 1,61, 3,05 и 1,5 дл/г для ПВС-1, ПВС-2 и ПВС-3 соответственно, а средняя степень омыления составляла 94-97%. Для получения криогелей 0,4 г каждого сополимера винилового спирта при перемешивании растворяли в 10 мл деионизованной воды при 80°С. После этого прозрачный раствор замораживали при -22°С в течение ночи и оттаивали при комнатной температуре. Впоследствии полученные гели использовали для анализа.
Криогели из сополимеров винилового спирта визуализировали при использовании экологической сканирующей электронной микроскопии (ЭСЭМ) (ΡΙιίΚρδ ХЬ30 8ЕМ), снабженной ступенью термоэлектрического охлаждения. Никаких фиксирующих агентов, таких как глутаральдегид или тетраоксид осмия, не использовали. Криогели вымачивали в воде и размещали в камере ЭСЭМ. Температуру термоэлектрической ступени фиксировали равной -7°С для замораживания образца. После замораживания давление в камере выставляли равным 5 мбар и прикладывали ускоряющее напряжение (20 или 25 кВ). После этого давление в камере уменьшали до 1 мбар для стимулирования сублимации замороженной воды. ЭСЭМ представляет собой методику электронной микроскопии, которая делает возможным визуальное исследование гидратированных образцов. Однако в случае заполнения пор в гидрогеле водой, которая составляет вплоть до 96 мас.%, их структуру трудно визуализировать. Кроме того, вследствие действия капиллярных сил структура при удалении воды схлопывается с образованием плотного брикета. Использование фиксирующих агентов, таких как глутаральдегид и тетраоксид осмия, которые обычно используют в электронной микроскопии, не является предпочтительным, поскольку глутаральдегид представляет собой известный сшивающий агент для ПВС. Во избежание схлопывания структуры при высушивании образцы геля сначала замораживали, а после этого воду сублимировали, что оставляло структуру пор неповрежденной. На фиг. 1А-1С макропористая структура геля может быть визуализирована. Как можно видеть на данных снимках, поры в образце ПВС-1 имели порядок 10-15 мкм, и отчетливо была видна губкоподобная структура с открытыми порами. Поры в образце ПВС-2 были значительно меньшими, чем у ПВС-1 (приблизительно 7 мкм). Кроме того, стенки пор были толще, чем у ПВС-1, и их распределение выглядело более компактным. У ПВС-3 наблюдали наименьшие поры, которые соответствовали диапазону всего лишь 2 мкм. В общем случае стенки пор были тонкими, хотя иногда были видны и толстые структуры.
Исследовали теплофизические свойства сополимеров. Для дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) использовали прибор 8е1ко Э8С 220 (88С7520011. 8е1ко, 1араи). Прибор калибровали по температуре плавления Тт (°С) и теплоте плавления ДНт (Дж/г) индия (156,60°С; 28,59 Дж/г), олова (232°С; 60,62 Дж/г), галлия (29,80°С; 80,17 Дж/г) и цинка (419°С; 111,40 Дж/г). Эксперименты проводили в атмосфере Ν2. Скорость нагревания составляла 10°С/мин. Образцы первоначальных сополимеров тщательно отвешивали в алюминиевые кюветы с крышкой (ТА ИгДгшпепК Пе1а^ате, И8А). Пустые кюветы использовали в качестве эталона сравнения. Для термогравиметрического анализа (ТГА) использовали прибор ΤΟΑ/8ΌΤΑ 581е (Мей1ет То1ейо, 8\\'Цхег1апй). Эксперименты проводили в атмосфере воздуха. Скорость нагревания составляла 10°С/мин. Образцы первоначальных полимеров тщательно отвешивали в открытые тигли из оксида алюминия на 70 мкл. Количество влаги рассчитывали как потерю массы при 100°С. На фиг. 2 приведено графическое представление результатов по ДСК (нижний график представляет первую производную). Поскольку криогели состояли из 96 мас.% воды, профили ДСК и ТГА полностью определялись бы испарением воды. Поэтому анализ по методам ДСК и ТГА проводили для первоначальных сополимеров в отсутствие криотропного гелеобразования. Перед проведением анализа по методу ДСК образцы охлаждали до -30°С. По мере увеличения температуры вода, присутствующая в образце, сначала плавится, а после этого начинает испаряться. При приблизительно 100°С у всех образцов наблюдается большой эндотермический пик, что соответствует испарению воды. При последующем нагревании при приблизительно 230°С наблюдается второй большой эндотермический пик, который соответствует температуре плавления ПВС. Дальнейшее нагревание вызывает прохождение пиролиза. Необходимо отметить то, что по меньшей мере у двух образцов (ПВС-2 и ПВС-3) наблюдается небольшой пик фазового перехода, обнаруживаемый при приблизительно 40°С. Температура стеклования чистого ПВС составляет 81°С, и понижение значения Тд у данных образцов могло бы представлять собой сложный отклик на пластифицирующее действие влаги и присутствие функциональных групп. На фиг. 3А и 3В представлены результаты по методу ТГА (нижний график представляет первую производную). Как установили по методу ТГА, уровень содержания влаги в ПВС-1, ПВС-2 и ПВС-3 составлял 7,25, 11,05 и 4,13 мас.% соответственно.
Для получения характеристик реологических свойств криогелей провели динамический механический термический анализ (ДМТА). Его проводили при использовании прибора кюветного типа с контролируемой скоростью изменений в режиме динамических колебаний (Воййи УОР Кеоте1ет, ВоЫт Рео1одй 8\\ейеп) при 1 Гц. Система измерения представляла собой концентрический цилиндр, относящийся к типу С14. Для анализа использовали крутильную нить на 4,13 мм. Для предотвращения испарения на верху образца использовали силиконовое масло. Как было подтверждено, приложенная деформация находилась в области линейной вязкоупругости. Измерения проводили при 20, 30, 40, 50, 60 и 70°С соот
- 12 018466 ветственно. Фазовый угол δ определяют следующим образом: ΐαηδ=6/6' (1), где С представляет собой модуль упругости (накопления), а С представляет собой модуль вязкости (потерь). На фиг. 4А и 4В представлены реологические свойства криогелей из сополимеров винилового спирта. На фиг. 4А представлена графическая зависимость модуля упругости криогелей от температуры. У образцов ПВС-1 и ПВС-2 модуль упругости С' является постоянным в диапазоне о от 10 до 40°С, в то время как при более высоких температурах значение С' уменьшается. У образца ПВС-3 уменьшение значения модуля упругости С' происходит при приблизительно 50°С. Чем большим будет значение С', тем более эластичным будет гель. Как можно видеть из данного графика, ПВС-1 образовывал наименее прочный гель в данной последовательности. Наиболее прочные гели образовывал ПВС-3, а за ним следовал ПВС-2. На фиг. 4В представлена графическая зависимость фазового угла δ от температуры. Традиционно температуру, при которой фазовый угол δ демонстрирует максимум, определяют как температуру стеклования полимера. Необходимо отметить то, что при температурах больше чем 80°С, полимеры полностью растворяются. Таким образом, исходя из данного графика можно придти к заключению о том, что ПВС-1 характеризуется значением Тд, равным приблизительно 50°С, в то время как значения Тд для ПВС-2 и ПВС-3 составляют приблизительно 70 и 80°С соответственно. Однако начало фазового перехода у образцов ПВС-2 и ПВС-3 наблюдали при приблизительно 50°С, что соответствует результатам по методу ДСК на фиг. 2. Значения фазового угла меньше чем 10°, являются типичными для структур прочного геля. В диапазоне от 10 до 40°С можно видеть то, что ПВС-1 образует структуры очень непрочного геля, о чем свидетельствуют как высокие значения фазового угла δ, так и низкие значения модуля упругости С'. Низкие значения фазового угла 8 для ПВС-3 в диапазоне от 10 до 50°С свидетельствуют о наличии прочного геля, в то время как свойства геля для ПВС-2 являются промежуточными между свойствами ПВС-1 и ПВС-3. Необходимо отметить то, что структура более прочного геля ассоциируется с меньшим размером пор и большей плотностью пор, визуализированных по методу ЭСЭМ.
Для исследования свойств высвобождения лекарственного препарата из криогелей в криогели в качестве модельного вещества вводили сахарин натрия. 50 мг сахарина натрия растворяли в деионизованной воде и совокупный объем доводили до 50 мл. 5 мл базового раствора размещали в стеклянной пробирке на 10 мл и добавляли 0,2 г сополимера винилового спирта. Раствор нагревали до 80°С вплоть до растворения сополимера и замораживали -22°С в течение ночи. Образцы оттаивали при комнатной температуре. Полученные образцы криогеля были цилиндрическими по форме (2 см по высоте; 2,3 см по диаметру). Стеклянный химический стакан заполняли при использовании 100 мл деионизованой воды и производили нагревание до 30 или 50°С соответственно. В химическом стакане размещали образцы криогеля и при использовании УФ-спектрофотометра (ИУ 1650РС, δΐιίιηαάζιι. 1арап) при 270 нм отслеживали высвобождение сахарина натрия. На фиг. 5А и 5В представлены кривые высвобождения сахарина натрия из криогелей из сополимеров винилового спирта. Сахарин натрия быстрее всего высвобождался из образца ПВС-3, за ним следовал ПВС-1. Наиболее медленные кривые высвобождения наблюдались у ПВС-2. Какой-либо непосредственной корреляции для прочности геля или размера пор не получено. Согласно предшествующим наблюдениям в зависимости от химической природы вещества лекарственного препарата могут быть выявлены различные взаимодействия между ПВС и лекарственным препаратом. Поскольку сахарин натрия представляет собой ионизованную молекулу, различия кривых высвобождения могли бы быть обусловлены различными электростатическими взаимодействиями с композитами на основе ПВС.
Для подтверждения гомогенности распределения введенных лекарственных препаратов в рецептуре криогеля в ПВС-3 вводили флуоресцеин-натрий тем же самым образом, как это описано выше для введения сахарина натрия. Использовали 5 мас.% криогель. Фиг. 6 демонстрирует гомогенное диспергирование желтого красителя в матрице криогеля.
Пример 4.
В данном примере сополимер винилацетата получали из следующей далее дисперсии:
Винилацетат 86 мл
Акриловая кислота 14,5 г
КаПСОЗ 0,8 г
Персульфат калия 0,1 г
Вода 150 г
Описанную выше трехгорлую реакционную емкость размещали в водяной бане и заполняли при использовании 86 г винилацетата, 14,5 г акриловой кислоты, 0,8 г гидрокарбоната натрия, 140 мл воды и 0,1 г персульфата калия, предварительно растворенного в 10 мл воды. Реагенты оставляли стоять при медленном перемешивании в течение 4,5 ч при 64-70°С до тех пор, пока не получали белую эмульсию, а концентрация остаточного мономера больше уже не превышала 0,4 мас.%. Полученная эмульсия содержала 40,1 мас.% твердого вещества и характеризовалась значением рН 3,2 и вязкостью 9,78 Па-с. После этого вязкую белую эмульсию охлаждали и дополнительно подвергали омылению в щелочной среде при использовании следующей далее смеси, где дисперсия обозначает сополимерный эмульсионный продукт
- 13 018466
Дисперсия 30 мл
Вода 30-40 мл
Этанол 300 мл
ΝτιΟΙ-Ι 4 г мл эмульсии разбавляли при использовании 40 мл воды и загружали в емкость, содержащую 4 г гидроксида натрия в 300 мл этанола. Эмульсию покапельно загружали в реактор и перемешивали. При 20°С осаждали порошкообразный сополимер винилового спирта и к смеси при перемешивании добавляли уксусную кислоту для нейтрализации щелочи. После этого сополимер винилового спирта отфильтровывали и сырой продукт тщательно промывали этанолом, а после этого высушивали. Получали 6,1 г продукта. Вязкость раствора полученного продукта с концентрацией 1 мас.% при 20°С составляла 46,02 мПа-с, характеристическая вязкость составляла [η]=1,5. Получающийся в результате продукт ПВС содержал 6,49 мас.% ацетатных групп и 21,17 мас.% карбоксилатных групп.
Пример 5.
Сополимеры винилового спирта из примеров 1, 2 и 3 (то есть ПВС-1, ПВС-2 и ПВС-3) растворяли в воде при 64°С для получения 5%-ных растворов сополимеров винилового спирта. В вышеупомянутый раствор добавляли лекарственный препарат золпидем. 3 мл полученного раствора, содержащего 5 мг золпидема, выливали в цилиндрическую форму и проводили замораживание при -30°С в течение ночи. Формы оттаивали при комнатной температуре для достижения готовности к использованию криогелей при пероральном применении. Подобным образом в результате сублимационного высушивания в течение ночи получали твердые вставки. Кривые высвобождения золпидема из различных рецептур и при различных значениях рН продемонстрированы на фиг. 7 А и 7В.
Пример 6.
Материал из примера 3 (ПВС-3) растворяли в воде при 64°С для получения 5%-ного раствора модифицированного сополимера винилового спирта. В вышеупомянутый раствор добавляли лекарственный препарат диазепам. 3 мл полученного раствора, содержащего 5 мг диазепама, выливали в мелкую форму и проводили замораживание при -30°С в течение ночи. Форму оттаивали при комнатной температуре и проводили высушивание до постоянной массы для получения тонкой пленки (0,2-0,5 мм). Пленка готова к использованию в качестве средства мукоадгезивной доставки лекарственного препарата при буккальном применении. Фиг. 8А и 8В демонстрируют физический внешний вид пленки перед использованием, а также по месту нанесения в живом организме.
Пример 7.
В материал из примера 2 (ПВС-2) вводят теофиллин, проводят сублимационное высушивание и составляют рецептуру твердых капсул. Используют 5 мас.% криогеля и вводят лекарственный препарат так, как это описывалось в примере 5. Рецептуру предназначают для использования в качестве плавающего средства доставки лекарственного препарата в желудке.
Пример 8.
В материал из примера 1 (ПВС-1) вводят лидокаин и его предназначают для использования в препарате местного применения для лечения ожогов. Сополимер винилового спирта изобретения используют для получения мягкого гидрогеля, который медленно высвобождает введенный лекарственный препарат и который характеризуется значительно большим уровнем содержания воды, чем его аналоги. Используют 3,5 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Пример 9.
В материал из примера 2 (ПВС-2) вводят нитрофуразон для лечения ран. Получают 5 мас.% криогеля, содержащего лекарственный препарат, и проводят формование в виде тонких пленок (0,2-0,5 мм), которые после этого высушивают до постоянной массы.
Пленку предназначают для использования в качестве средства мукоадгезивной доставки лекарственного препарата, которое набухает при попадании в контакт с экссудатами из раны, что, в свою очередь, начинает высвобождение нитрофуразона.
Пример 10.
В материал из примера 1 (ПВС-1) вводят диклофенак-натрий и его предназначают для использования в качестве препарата местного применения для купирования местной боли. Используют 4 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Пример 11.
В материал из примера 1 (ПВС-1) вводят антагонист интерлейкина-6 (1Ь-6) (образец 11а) и кортизон (образец 11Ь) для лечения псориаза. Используют 3,8 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Пример 12.
В материал из примера 3 (ПВС-3) вводят индометацин для получения рецептуры ректального прочного гидрогеля. Рецептуре свойственно преимущество наличия высокого уровня содержания воды и подходящей упругости. Используют 7 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
- 14 018466
Пример 13.
В материал из примера 3 (ПВС-3) вводят метронидазол для получения рецептуры прочного гидрогеля для вагинального применения. Рецептуре свойственно преимущество наличия высокого уровня содержания воды и подходящих показателей прочности и упругости. Используют 7 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Пример 14.
В данном примере сополимер винилацетата получали из следующей далее дисперсии при использовании методики из примера 1:
Винилацетат 160 мл
Этакриламид25 г №НССн1,3 г
Персульфат калия0,5 г
Вода 350 мл
Используя методику из примера 1, продукт омыляли в щелочной среде при использовании следующей далее смеси, где дисперсия обозначает сополимерный эмульсионный продукт:
Дисперсия 180 мл
Вода 240 мл
Этанол 1800 мл
ИаОН 24 г мас.% полимерного гидрогеля используют в качестве термочувствительной гелеобразующей матрицы для ректального введения лекарственного препарата индометацина.
Пример 15.
Материал из примера 4 используют для получения биоразлагаемых инъецируемых наполнителей (например, заполнителей морщин и тому подобного), характеризующихся мягкой консистенцией. Используют 4 мас.% полимерного криогеля. Перед криогелеобразованием полимер автоклавируют и стерилизуют. В одном опыте в наполнитель вводят витамин С.
Пример 16.
Биоразлагаемый имплантируемый материал (ПВС-3), полученный так, как и в примере 3, формуют в виде макропористого каркаса для ткани. В криогеле содержится КМБ-2 (костный морфогенетический белок-2). Перед криогелеобразованием полимер автоклавировали и стерилизовали. Используют 9 мас.% криогеля и вводят лекарственный препарат так, как и в примере 5.
Пример 17.
Биоразлагаемый имплантируемый материал (ПВС-3), полученный так, как и в примере 3, формуют в виде прочного косметического наполнителя, используемого в качестве имплантата для исправления формы ягодиц. Используют 9 мас.% криогеля. Лекарственный препарат может быть введен так, как и в примере 5.
Пример 18.
В материал из примера 2 (ПВС-2) вводят изосорбиддинитрат для трансбуккальной доставки лекарственного препарата. Получают 5 мас.% криогеля, содержащего лекарственный препарат, и проводят формование в виде тонких пластинок, которые после этого высушивают до постоянной массы. Пленку предназначают для использования в качестве средства мукоадгезивной трансбуккальной доставки лекарственного препарата.
Пример 19.
В материал из примера 2 (ПВС-2) вводят 5-аминосалициловую кислоту (месалазин), предназначая его для использования в качестве инъекции для лечения язвенного колита. Используют 3 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Пример 20.
В материал из примера 2 (ПВС-2) вводят фентанилцитрат, предназначая его для использования в мягких капсулах для замедленного высвобождения и купирования хронической боли. Используют 5 мас.% криогеля. Лекарственный препарат вводят так, как и в примере 5.
Конкретные примеры и варианты осуществления, описывающиеся в настоящем документе, по своей природе представляют собой всего лишь примеры и не предполагают ограничения изобретения, определенного в формуле изобретения. С учетом данного описания изобретения специалисту в соответствующей области техники будут очевидны и дополнительные варианты осуществления и примеры и их преимущества, которые попадают в объем заявленного изобретения.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Образующий криогель сополимер винилового спирта, который способен образовать криогель в водном растворе при концентрации меньше чем приблизительно 10 мас.%, в отсутствие химического сшивающего агента и в отсутствие эмульгатора, где сополимер винилового спирта содержит омыленный продукт сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% винил
    - 15 018466 ацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% акриламида или смеси акриламида и акриловой кислоты, либо (ίί) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% акриловой кислоты.
  2. 2. Сополимер винилового спирта по п.1, где омыленный продукт характеризуется степенью омыления, равной по меньшей мере приблизительно 90%.
  3. 3. Сополимер винилового спирта по п.1 или 2, содержащий омыленный продукт сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 85 мас.% винилацетата.
  4. 4. Сополимер винилового спирта по любому из пп.1-3, где сополимер винилового спирта свободен от эмульгатора.
  5. 5. Сополимер винилового спирта по любому из пп.1-4, где сополимер винилового спирта имеет форму порошка.
  6. 6. Способ получения сополимера винилацетата, включающий сополимеризацию по меньшей мере приблизительно 80 мас.% винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% акриламида или смеси акриламида и акриловой кислоты, либо (ίί) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% акриловой кислоты в расчете на массу мономеров, в водной среде при использовании инициатора полимеризации и буфера, где водная среда свободна от эмульгатора.
  7. 7. Способ по п.6, где при сополимеризации используют по меньшей мере приблизительно 85 мас.% винилацетата.
  8. 8. Способ получения образующего криогель сополимера винилового спирта, включающий получение сополимера винилацетата по способу по п.6 или 7 и омыление сополимера винилацетата для получения образующего криогель сополимера винилового спирта.
  9. 9. Способ по п.8, где сополимер винилацетата омыляют для получения степени омыления, равной по меньшей мере приблизительно 90%.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, где сополимер винилового спирта осаждают в порошкообразной форме.
  11. 11. Способ получения криогеля из сополимера винилового спирта, включающий замораживание водного раствора сополимера винилового спирта по любому из пп.1-5 при температуре в диапазоне от 0 до приблизительно -196°С для получения формованной массы и оттаивание формованной массы с образованием гидрогеля.
  12. 12. Способ получения криогеля из сополимера винилового спирта, включающий получение сополимера винилового спирта по способу по любому из пп.6-10, замораживание водного раствора сополимера винилового спирта при температуре в диапазоне от 0 до приблизительно -196°С для получения формованной массы и оттаивание формованной массы с образованием гидрогеля.
  13. 13. Способ по п.11 или 12, где водный раствор сополимера винилового спирта замораживают при температуре в диапазоне от приблизительно -15 до приблизительно -35°С.
  14. 14. Способ по любому из пп.11-13, где водный раствор содержит от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% сополимера винилового спирта.
  15. 15. Способ по любому из пп.11-13, где водный раствор содержит от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% сополимера винилового спирта.
  16. 16. Способ получения пористого твердого материала, включающий сублимационное высушивание криогеля из сополимера винилового спирта, полученного по любому из способов по пп.11-15.
  17. 17. Криогель из сополимера винилового спирта, содержащий по меньшей мере приблизительно 75 мас.% воды и образованный из сополимера винилового спирта, содержащего омыленный продукт сополимера винилацетата, полученного по меньшей мере из приблизительно 80 мас.% винилацетата и либо (ί) по меньшей мере приблизительно 3 мас.% акриламида или смеси акриламида и акриловой кислоты, либо (ίί) по меньшей мере приблизительно 5 мас.% акриловой кислоты.
  18. 18. Криогель по п.17, содержащий по меньшей мере 90 мас.% воды.
  19. 19. Криогель по п.17, содержащий по меньшей мере 95 мас.% воды.
  20. 20. Криогель по любому из пп.17-19, который свободен от эмульгатора и химических сшивающих агентов.
  21. 21. Криогель по любому из пп.17-20, в который введен терапевтический агент и/или косметический агент.
  22. 22. Криогель по п.21, в который введен по меньшей мере один терапевтический агент, содержащий болеутоляющее средство, анестезирующее средство, противобактериальное средство, противогрибковое средство, противовоспалительное средство, средство борьбы с зудом, противоаллергическое средство, антимиметическое средство, иммуномодулирующее средство, седативное средство, снотворное, анксиолитическое средство, сосудорасширяющее средство, средство усиления роста костей, ингибитор остеокластов или витамин.
  23. 23. Криогель по любому из пп.17-22, в который введен по меньшей мере один функциональный агент, включающий краску, интенсификатор вкусовых свойств, консервант, антиоксидант, смазывающее вещество, модулятор реологии или тиолированный интенсификатор мукоадгезивных свойств.
  24. 24. Криогель по п.23, в который введен цистеин.
  25. 25. Криогель по любому из пп.17-24, который является биоразлагаемым.
  26. 26. Криогель по любому из пп.17-24, который является небиоразлагаемым.
    - 16 018466
  27. 27. Биомедицинский имплантат, полученный из поливинилового криогеля по любому из пп.17-26.
  28. 28. Биомедицинский имплантат по п.27, где в криогель введена по меньшей мере одна аминокислота.
  29. 29. Биомедицинский имплантат по п.27, где в криогель введена биологическая структура, представляющая собой плазмиду, вирус, бактериофаг, белковую мицеллу или органеллу, являющуюся компонентом клетки.
  30. 30. Тонкая пленка, полученная из криогеля по любому из пп.17-26.
  31. 31. Тонкая пленка по п.30, где в криогель введен по меньшей мере один тиолированный интенсификатор мукоадгезивных свойств.
EA201100494A 2008-09-15 2009-09-14 Криогели из сополимера винилового спирта, сополимеры винилового спирта и способы их получения и продукты из них EA018466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9697608P 2008-09-15 2008-09-15
PCT/IB2009/054012 WO2010029517A1 (en) 2008-09-15 2009-09-14 Vinyl alcohol co-polymer cryogels, vinyl alcohol co-polymers, and methods and products thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100494A1 EA201100494A1 (ru) 2011-10-31
EA018466B1 true EA018466B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=41226623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100494A EA018466B1 (ru) 2008-09-15 2009-09-14 Криогели из сополимера винилового спирта, сополимеры винилового спирта и способы их получения и продукты из них

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8975309B2 (ru)
EP (1) EP2331587A1 (ru)
JP (1) JP5694167B2 (ru)
KR (1) KR20110069093A (ru)
CN (1) CN102149735A (ru)
AU (1) AU2009290442A1 (ru)
BR (1) BRPI0918673A2 (ru)
CA (1) CA2736833A1 (ru)
EA (1) EA018466B1 (ru)
IL (1) IL211383A0 (ru)
MX (1) MX2011002746A (ru)
NZ (1) NZ591708A (ru)
WO (1) WO2010029517A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120160254A1 (en) * 2009-03-16 2012-06-28 Protista Biotechnology Ab Cryotropic hydrogels and their use as filters
CA2764910C (en) 2009-06-11 2017-05-09 Case Western Reserve University Polymer reinforced porous material and method of making same
WO2010144802A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Case Western Reserve University Low density hydrophobic material and method of making the same
JP6359966B2 (ja) * 2011-04-28 2018-07-18 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 最小侵襲投与のための注射可能な予成形される肉眼的三次元スキャフォールド
JP5705056B2 (ja) * 2011-07-28 2015-04-22 日本合成化学工業株式会社 ポリビニルアルコール系重合体粒子の製造方法
US9708455B2 (en) 2012-08-02 2017-07-18 President And Fellows Of Harvard College Porous electrolytic polymer cryogels for enhanced electrical collapsibility
RU2543895C2 (ru) * 2013-05-17 2015-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амфион" Гидрогелевый материал на основе сшиваемого поливинилового спирта
SG11201510093WA (en) * 2013-06-12 2016-01-28 Univ Nanyang Tech Antibacterial cryogel and porous hydrogel, their preparation method, and their use for disinfecting water
CN105859945B (zh) * 2016-03-24 2018-06-15 合众（佛山）化工有限公司 一种改性聚乙烯醇共聚物交联型陶瓷坯体增强剂的制备方法
RU2729025C1 (ru) * 2019-07-19 2020-08-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Н.Н. Приорова" Минздрава России) Способ хирургического лечения гнойно-воспалительных процессов костных и мягкотканых структур опорно-двигательной системы пациента с использованием мягких спейсеров, импрегнированных антибактериальными средствами
CN112825981B (zh) * 2020-12-31 2023-05-09 内江师范学院 芦荟皮饲料用功能添加剂、制备方法及应用
CN114014969B (zh) * 2021-11-15 2023-08-11 上海华峰新材料研发科技有限公司 一种水溶性聚合物及其制备方法和应用
CN114426681B (zh) * 2021-12-24 2023-11-10 东华大学 一种稠杂环类还原物-聚丙烯酰胺粘附水凝胶的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058497B1 (en) * 1981-02-05 1985-08-28 Nippon Oil Co. Ltd. Process for preparing a hydrogel

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835651A (en) 1957-03-15 1960-05-25 Shawinigan Chem Ltd Stable vinyl acetate-acrylamide copolymer emulsions and water-resistant films therefrom
JPS5227455A (en) 1975-07-24 1977-03-01 Sumitomo Chem Co Ltd Process for preparing a high polymer material having water absorption properties
JPS57130543A (en) 1981-02-05 1982-08-13 Nippon Oil Co Ltd Preparation of gel
US4326980A (en) 1981-02-23 1982-04-27 Betz Laboratories, Inc. Acrylic copolymer composition inhibits scale formation and disperses oil in aqueous systems
US5981826A (en) 1997-05-05 1999-11-09 Georgia Tech Research Corporation Poly(vinyl alcohol) cryogel
JP4132467B2 (ja) * 1999-09-14 2008-08-13 株式会社クラレ ビニルアルコール系重合体の製法
US20030153708A1 (en) 2002-01-11 2003-08-14 Caneba Gerald Tablada Free radical retrograde precipitation copolymers and process for making same
MXPA05011220A (es) 2003-04-15 2006-05-25 Innogel Ag Redes polimericas.
RU2252945C1 (ru) 2003-10-30 2005-05-27 Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН) Полимерная композиция для получения криогеля поливинилового спирта
CN1320931C (zh) * 2004-05-14 2007-06-13 中国科学院长春应用化学研究所 含药物、壳聚糖的聚乙烯醇水凝胶敷料及其制备方法
EP1879554B2 (en) 2005-05-09 2018-03-07 Biosphere Medical, S.A. Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents
CA2641582A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Gerard T. Caneba Multifunctional multipolymeric surfactants for oil and bitumen recovery and other applications

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0058497B1 (en) * 1981-02-05 1985-08-28 Nippon Oil Co. Ltd. Process for preparing a hydrogel

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARBANI ET AL.: "Bioartif icial materials based on blends of dextran and polyvinyl alcohol-co-acrylic acid", EUROPEAN POLYMER JOURNAL, PERGAMON PRESS LTD. OXFORD, GB, vol. 41, no. 12, 1 December 2005 (2005-12-01), pages 3004-3010, XP005105737, ISSN: 0014-3057, paragraph [02.2], abstract *
BARBANI N., TRICOLI F., CRISTALLINI С., BERTONI F., FERRI F., GIUSTI P.: "Hydrogels based on poly(vinly alcohol-co-acrylic acid) as an innovative system for controlled drug delivery", JOURNAL OF APPLIED BIOMATERIALS & BIOMECHANICS, vol. 2, 2004, page 192, XP002554229, cited in the application, the whole document *
MA R.Y. ET AL.: "Synthesis and properties of physically crossl inked poly (vinyl alcohol) hydrogels", JOURNAL OF CHINA UNIVERSITY OF MINING AND TECHNOLOGY, vol. 18, no. 2, 1 June 2008 (2008-06-01), pages 271-274, XP022942449, ISSN: 1006-1266 [retrieved on 2008-06-01], paragraph [02.1], abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0918673A2 (pt) 2015-12-01
US20110230567A1 (en) 2011-09-22
EA201100494A1 (ru) 2011-10-31
EP2331587A1 (en) 2011-06-15
WO2010029517A1 (en) 2010-03-18
MX2011002746A (es) 2011-05-30
JP5694167B2 (ja) 2015-04-01
IL211383A0 (en) 2011-04-28
KR20110069093A (ko) 2011-06-22
CA2736833A1 (en) 2010-03-18
AU2009290442A1 (en) 2010-03-18
NZ591708A (en) 2013-07-26
US8975309B2 (en) 2015-03-10
CN102149735A (zh) 2011-08-10
JP2012503036A (ja) 2012-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018466B1 (ru) Криогели из сополимера винилового спирта, сополимеры винилового спирта и способы их получения и продукты из них
Tian et al. Chemical and physical chitosan hydrogels as prospective carriers for drug delivery: A review
Ilgin et al. A new dual stimuli responsive hydrogel: Modeling approaches for the prediction of drug loading and release profile
AU2007240613B2 (en) Polymeric compositions and methods of making and using thereof
Ruel-Gariepy et al. In situ-forming hydrogels—review of temperature-sensitive systems
US5942243A (en) Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue
Cuggino et al. Novel poly (NIPA-co-AAc) functional hydrogels with potential application in drug controlled release
Parekh et al. Novel insitu polymeric drug delivery system: a review
JPS6296417A (ja) 低級アルキル（ｃ１〜ｃ４）の極性溶媒と共にアミノ酸ポリマ−を含む持効性製剤
Bruschi et al. Nanostructured therapeutic systems with bioadhesive and thermoresponsive properties
CN1346252A (zh) 缓释型生物粘附性阴道凝胶剂型
US8747870B2 (en) Polymeric compositions and methods of making and using thereof
US20180043066A1 (en) Macroinitiators for hydrophilic coatings on latex and applications thereof
Aminabhavi et al. Production of chitosan-based hydrogels for biomedical applications
Li et al. Physical characterization of a chitosan‐based hydrogel delivery system
Sowjanya et al. Polymers used in the designing of controlled drug delivery system
Zaman et al. Hydrogels, their applications and polymers used for hydrogels: A review
Behbood et al. Mucoadhesive chitosan electrospun nanofibers containing tetracycline and triamcinolone as a drug delivery system
Pandya et al. Polymeric in situ forming depots for long-acting drug delivery systems
Neha et al. Insitu gelling system: A Review
Cheaburu-Yilmaz et al. Polysaccharide containing gels for pharmaceutical applications
Villar-Padilla et al. Development of a xanthan gum film for the possible treatment of vaginal infections
Singh et al. Hydrogel as a novel drug delivery system: recent advancements and patents
Sahoo et al. Thermosensitive hydrogels—A potential carrier for the delivery of drugs and macromolecules
Ojha et al. Hydrogels as Potential Controlled Drug Delivery System: Drug Release Mechanism and Applications

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU