CN102149735A - 乙烯醇共聚物冷冻凝胶、乙烯醇共聚物及其制备方法和由其制得的产品 - Google Patents

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Abstract

形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶(即通过冷冻胶凝作用形成的水凝胶)。在一个实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶包含至少约75wt％的水和乙烯醇共聚物，其中乙烯醇共聚物可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。在另一实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶包含至少约75wt％的水和乙烯醇共聚物，该乙烯醇共聚物含有乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物，所述乙酸乙烯酯共聚物是由至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体与丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体形成的。乙酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物和乙烯醇共聚物冷冻凝胶可根据特定的方法形成，且乙烯醇共聚物冷冻凝胶可在多种用途中使用，包括用作生物医学植入物和薄膜以及用于递送治疗剂或美容剂。

Description

乙烯醇共聚物冷冻凝胶、乙烯醇共聚物及其制备方法和由其制得的产品
技术领域
本发明涉及乙烯醇共聚物冷冻凝胶(即通过冷冻胶凝作用形成的水凝胶)、适用于形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物和适用于形成乙烯醇共聚物的乙酸乙烯酯共聚物。本发明还涉及形成乙酸乙烯酯共聚物的方法、形成乙烯醇共聚物的方法和形成乙烯醇共聚物冷冻凝胶的方法。在进一步的实施方式中，本发明涉及由乙烯醇共聚物冷冻凝胶形成的生物医学植入物和薄膜，以及递送治疗剂或美容剂(cosmetic agents)的体系。
背景技术
传统的聚乙烯醇(PVA)是纤维、粘合剂、膜、隔膜、鱼饵和药物传递介质中广泛使用的聚合物。PVA也经常作为各种药学和非药学口香糖基体使用。已经对PVA与丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物的控释药物递送和pH-敏感型智能药物递送介质进行研究(见Ranjha et al，″pH-sensitive non-crosslinked poly(vinyl alcohol-co-acrylic acid)hydrogels for site specific drug delivery，″Saudi Pharmaceutical Journal，7(3)：137-143(1999)；Hirai et al，″pH-Induced structure change of poly(vinyl alcohol)hydrogel crosslinked with poly(acrylic acid)，″Angewandte Makromolekulare Chemie，240：213-219(1996)；Barbani et al，″Hydrogels based on poly(vinyl alcohol-co-acrylic acid)as innovative system for controlled drug delivery，″Journal of Applied Biomaterialsand Biomechanics，2：192(2004)；及Coluccio et al，″Preparation and characterization of poly(vinyl alcohol-co-acrylic acid)microparticles as a smart drug delivery system，″Journal of Applied Biomaterials and Biomechanics，2：202(2004))。
也对传统PVA水凝胶的生物医学应用(例如软组织应用，其中PVA水凝胶的高含水量和流变能力是合适的)进行了广泛的研究。研究了作为用于控制PVA机械性能的机理的交联反应，包括通过加入诸如戊二醛的化学试剂进行的交联(Canal et al，″Correlation between Mesh Size and Equilibrium Degree of Swelling of Polymeric Networks，″Journal of Biomedical materials Research，23：1183-1193(1989)；Kurihara et al，″Crosslinking of poly(vinyl alcohol)-graft-N-isopropylacrylamide membranes with glutaraldehyde and permeation of solutes through the membranes，″Polymer，37：1123-1128(1996)；及Mckenna，et al，″Effect of Cross-Links on the Thermodynamics of Polyvinyl alcohol)hydrogels，″Polymer，35：5737-5742(1994))，通过辐射聚合/光聚合进行的交联，以及通过冷冻胶凝作用进行的交联(Stauffer et al，″Poly(vinyl alcohol)Hydrogels Prepared by Freezing-Thawing Cyclic Processing，″Polymer，33：3932-3936(1992)；Urushizaki et al，″Swelling and Mechanical-Properties of Poly(vinyl alcohol)hydrogels，″International Journal of Pharmaceutics，58：135-142(1990)；及Peppas et al，″Controlled Release from Poly(vinyl alcohol)Gels Prepared by Freezing-Thawing Processes，″Journal of Controlled Release，18：95-100(1992))。
然而，已知戊二醛对细胞有毒；因此，由这些化学交联剂制备的水凝胶的用途受到限制，除非能够确保不存在未反应的有毒物质。对于用于控释生物活性物质的辐照-交联PVA水凝胶已有描述(Penther et al，Jena Math.Nat.Wiss.Reihe，36：669(1987))。然而，这些凝胶强度一般很低(Yoshii et al，Radiation Physics and Chemistry，46：169-174(1995))，且辐照方法一般价格高昂，因此难以进行工业级生产。
冷冻胶凝作用(即在例如-5至-196℃的温度范围内持续冷冻然后解冻(thawing)而形成凝胶)是一种形成凝胶的物理方法，其最适合用于药学和生物技术应用，理由是其可避免使用潜在有害的交联剂或辐照来制造坚硬的水凝胶。这里的冷冻凝胶能够作为药物递送介质，有效用于例如控释制剂。1940年代在德国制造了早期的冷冻凝胶，其中通过冷冻淀粉浆而生成海绵状物。对于由PVA溶液制得的冷冻凝胶，在1970年代描述了用于制造胶状鱼饵的冷冻凝胶(Inoue et al，″water-resistant poly(vinyl alcohol)plastics，″Japanese Patent No.47-012854(1972))。Nambu，″Rubber-like poly(vinyl alcohol)gel，″Kobunshi Ronbunshu，47：695-703(1990)；Peppas et al，″Reinforced Uncrosslinked Poly(Vinyl Alcohol)Gels Produced by Cyclic Freezing-Thawing Processes-a Short Review，″Journal of Controlled Release，16：305-310(1991)；及Lozinsky，″Cryotropic gelation of poly(vinyl alcohol)solutions，″Uspekhi Khimii，67：641-655(1998)提供了对聚乙烯醇聚合物的冷冻凝胶特性的描述。PVA类水凝胶体系已经用于开发各种刺激响应性药学体系，它们对环境条件(如pH、磁场或光)中相对细微的变化会有很明显的体积变化(Hernandez et al，″Viscoelastic properties of poly(vinyl alcohol)hydrogels and ferrogels obtained through freezing-thawing cycles，″Polymers，45(16)：5543-5549(2004))。
PVA也许是用于生物医学应用的冷冻凝胶化试剂中最常用的聚合物，理由是他们没有毒性且为生物相容的。此外，对于PVA类冷冻凝胶的结构-功能之间的关系也有广泛的描述。一般而言，与分子量较低的同类物相比，分子量较大的PVA凝胶形成更坚硬的冷冻凝胶(见上，Lozinsky)。原因是聚合物链拉伸会增加相邻的链之间发生链缠结的可能性并最终导致局部结晶。然而，已知高分子量聚合物的溶解性低。类似地，与支化度较低的同类物相比，可用侧链的较高密度也会获得更坚硬的凝胶(同上)。
形成冷冻凝胶的机理很复杂。简而言之，认为是在冷冻期间，形成了具有高聚合物浓度的局部区域，其促使微晶体的形成以及导致大网孔的聚合物链之间的交联(Domotenko et al，″Influence of Regimes of Freezing of Aqueous solutions of Polyvinyl-Alcohol and Conditions of Defreezing of Samples on Properties of Obtained Cryogels，″Vysokomolekulyarnye Soedineniya Seriya，A 30：1661-1666(1988))。结果是，PVA链形成被称为微晶区域的有序结构(Yakoyama et al，″Morphology and structure of highly elastic poly(vinyl alcohol)hydrogel prepared by repeated freezing-and-melting，″Coll.Polym.Sci.，264：595-601(1986))。它们作为结合点(junction knots)，其只有在游离的OH基团参予链间相互作用的情况下出现。由于工业PVA一般是通过聚(乙酸乙烯酯)的皂化反应制造的，脱乙酰程度以及聚合物的分子量和立构规整度(tacticity)是决定PVA溶液成凝胶的能力，尤其是通过冷冻胶凝作用形成凝胶的能力的关键，这是由于剩余的乙酰基团会干扰形成PVA微晶体所需的足够长的分子间接触的接合。因此，为了制备坚硬的PVA冷冻凝胶，需要使用高度脱乙酰的PVA(Watase et al，″Rheological and DSC Changes in Polyvinyl-Alcohol)Gels Induced by Immersion in Water，″Journal of Polymer Science Part B-Polymer Physics，23：1803-1811(1985))。
尽管取决于其化学性和含水量，水凝胶一般能够具有一定范围的机械特性，它们一般具有相对低的机械强度(Hydrogels in Medicine and Pharmacy：Vol.I-III.，Peppas，Ed.，CRC Press Boca Raton，Florida(1986)。目前已知的PVA类冷冻凝胶一般在约14-16wt％的浓度下形成坚硬的凝胶结构(见上，Lozinsky)，且通常还使用额外的交联剂。浓度高的PVA溶液一般用于制备机械地坚硬的冷冻凝胶基体；然而，浓度非常高(＞20wt％)的PVA溶液过度粘稠，特别是当聚合物分子量超过60-70kDa时。(Lozinsky et al，″Poly(vinyl alcohol)cyrogels employed as matrices for cell immobilization.3.Overview of recent research and developments，″Enzyme and Microbial Technology，23：227-242(1998))。Lozinsky的俄罗斯专利第2003-131705/04号公开了在浓度为3-25wt％和添加表面活性剂的情况下形成PVA类冷冻凝胶，并发现添加表面活性剂(在此还称作乳化剂)对于获得相邻聚合物链之间的物理交联以及高的大孔性是关键的。Lozinsky专利还公开了乳化剂的化学性质(阳离子、阴离子或两性)并非关键，只要其在组成中存在即可。
如上所述，PVA一般通过聚(乙酸乙烯酯)的皂化反应制得。聚乙酸乙烯酯类聚合物常用的聚合反应路线使用有利于进行聚合反应的乳化剂或保护性亲水胶体。另外，有机溶剂常用于此工艺(即所谓的清漆方法)，这是有害的，且对环境不友好，因此，需要特别的处理。另外，在乙酸乙烯酯产物的皂化反应期间，一般形成硬的胶状物，然后通过高剪切均质机破碎，因此需要投入相当高的能量。GB专利第835,651号公开了用有限量的丙烯酰胺制备乙酸乙烯酯聚合物以形成稳定的分散液，该分散液在高温干燥下能够获得坚硬的防水膜。
由于PVA的无毒性和生物兼容性性质，需要进一步改进PVA水凝胶以扩大PVA多方面的应用。
发明简述
因此，本发明的目的是提供改进的乙烯醇类水凝胶，更具体为改进的乙烯醇类冷冻凝胶，即通过冷冻胶凝作用形成的水凝胶。相关的目的是提供有利于该乙烯醇类冷冻凝胶的材料和方法，以及提供此类乙烯醇类冷冻凝胶的用途。
在一个实施方式中，本发明涉及形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物，其能够在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。
在另一实施方式中，本发明涉及形成乙酸乙烯酯共聚物的方法，所述方法包括在含有聚合引发剂和缓冲剂的水性介质中使基于单体总重量的至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体共聚，其中所述水性介质不含乳化剂。所得乙酸乙烯酯共聚物尤其可用于形成乙烯醇共聚物。因此，在相关的实施方式中，本发明涉及制备形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物的方法，其包括根据前述方法形成乙酸乙烯酯共聚物，将乙酸乙烯酯共聚物皂化以制备形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物。
在另一实施方式中，本发明涉及形成乙烯醇共聚物冷冻凝胶的方法。所述方法包括在0℃至约-196℃的温度下冷冻本发明的乙烯醇共聚物的水溶液以形成模块体(molded mass)，和将所述模块体解冻以形成水凝胶。
在另外的实施方式中，本发明涉及乙烯醇共聚物冷冻凝胶。在一个实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶含有至少约75wt％的水且由乙烯醇共聚物形成，所述乙烯醇共聚物可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。在另一实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶含有至少约75wt％的水且由乙烯醇共聚物形成，所述乙烯醇共聚物含有乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物，所述乙酸乙烯酯共聚物是由至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体形成的。
本发明的乙烯醇共聚物冷冻凝胶和乙烯醇共聚物的优势在于它们能够在不存在乳化剂且不存在化学交联剂下容易地制得，并因此适用于多种用途，包括外用和体内用。此外，所述乙烯醇共聚物冷冻凝胶能够有利地由浓度相对低的乙烯醇共聚物制得。乙烯醇共聚物冷冻凝胶的特性能够尤其通过用于形成冷冻凝胶的乙酸乙烯酯共聚物和乙烯醇共聚物来控制。本发明的方法有利于制备具有理想性质的乙烯醇共聚物冷冻凝胶和乙烯醇共聚物。本发明的上述和其它目的和优势将通过下面的详述描述得到全面了解。
附图说明
本发明将通过结合附图的详细描述得到全面了解，其中：
图1A-1C示出实施例1-3的冷冻凝胶的环境扫描电子显微镜(ESEM)照片；
图2示出实施例1-3的冷冻凝胶的差示扫描量热分析(DSC)的结果；
图3A和3B示出实施例1-3的冷冻凝胶的热重分析(TGA)的结果；
图4A和4B示出实施例1-3的冷冻凝胶的动态力学热分析(DMTA)的结果；
图5A和5B示出通过UV-光谱分析对实施例1-3的冷冻凝胶释出糖精钠的研究结果；
图6示出染料(荧光素钠)在冷冻凝胶基体中的均匀分布；
图7A和7B示出通过UV-光谱分析对实施例1-3的冷冻凝胶释出唑吡坦的研究结果，其中图7A示出0.9％氯化钠溶液中唑吡坦的持续释放和图7B示出pH对释放唑吡坦的影响；和
图8A和8B分别示出施用前以及施用到下嘴唇的用于口腔递送药物的粘膜粘附膜。
下面将通过实施例对与附图相关的实施方式作进一步的详细说明。这些实施方式是示例性的，且并非旨在限定本发明。而且，通过下面的详细说明，本发明和附图的个别特征将得到全面的了解。
发明详述
本发明涉及乙烯醇共聚物和乙烯醇共聚物冷冻凝胶，形成乙烯醇共聚物的方法、形成乙烯醇共聚物的乙酸乙烯酯共聚物以及乙烯醇共聚物冷冻凝胶的方法。如下所详述，乙烯醇共聚物适用于多种用途。
更具体而言，本发明的乙烯醇共聚物是形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物，即其通过冷冻和解冻形成冷冻凝胶，且可在不存在交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。在更具体的实施方式中，乙烯醇共聚物可在浓度低于约5wt％的水溶液中形成冷冻凝胶，且在更进一步的实施方式中，乙烯醇共聚物可在浓度为约1-2wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。由于传统的乙烯醇共聚物一般在浓度低于约14-16wt％时不能形成冷冻凝胶，且通常需要交联剂以形成具有足够的机械强度的凝胶，本发明的乙烯醇共聚物明显优于现有技术。
在一个实施方式中，乙烯醇共聚物包含乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物。更具体而言，所述乙酸乙烯酯共聚物是由至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体形成的。在本申请中，“丙烯酸单体”包括丙烯酸及其同系物，包括但不限于甲基、乙基和丙基丙烯酸和甲基、乙基和丙基丙烯酸酯，且″丙烯酰胺单体″包括丙烯酰胺及其同系物，包括但不限于甲基、乙基和丙基丙烯酰胺。优选共聚反应在不存在乳化剂下于水性介质中进行。在本申请中，术语″乳化剂″包括任何乳化剂、表面活性物质和表面活性剂。丙烯酰胺和/或丙烯酸单体有多种作用，包括a)获得自乳化体系，以避免污染性乳化剂，b)有利于水凝胶形成期间的交联反应和控制水凝胶的强度，以避免水凝胶形成期间的污染性化学交联剂，和/或c)引入官能团以获得明显的环境响应行为，例如pH响应性凝胶和热响应性凝胶等。例如，引入具有弱酸或碱的可离子化基团的丙烯酸或丙烯酰胺单体，可以形成pH-响应体系，而引入疏水性侧链则可以形成热响应性凝胶。丙烯酸单体主要作为自乳化剂以及在冷冻凝胶形成期间有利于交联反应。与仅含有丙烯酸作为共单体的共聚物相比，含有丙烯酰胺单体的共聚物获得的冷冻凝胶一般更坚硬。应当注意，在形成乙烯醇共聚物的皂化阶段期间丙烯酰胺单体类单元被部分水解成丙烯酸。
丙烯酸单体的量不应超过约20wt％，更具体为不应超过约15wt％，且再更具体为不应超过约10wt％。添加过量的丙烯酸单体会导致在皂化阶段期间形成粘液，且不能获得粉末状的乙烯醇共聚物产物。类似地，丙烯酰胺单体的量不应超过约20wt％，更具体为不应超过约15wt％，且再更具体为不应超过约10wt％。因此，乙酸乙烯酯单体的量应该在约80-95wt％，或者约80-97wt％的范围内，或者，在更具体的实施方式中，乙酸乙烯酯单体的量为至少约85wt％或者在约85-95wt％范围内。
在一个实施方式中，乙酸乙烯酯共聚反应是用聚合引发剂和缓冲剂进行的。聚合引发剂的选择及其溶解性会影响产品的性能。引发剂可以是水溶性的(例如过硫酸铵或碱金属过硫酸盐如过硫酸钾)或者是油溶性的(例如过氧化苯甲酰)或者是它们的组合。两者的组合可以进一步影响所得聚合物的功能性。即使原始单体的比例相同，取决于引发剂或其组合的选择，制得的聚合物可具有不同的分子量、特性粘度和多分散性。合适的缓冲剂包括但不限于碳酸氢盐和磷酸盐等。
乙烯醇共聚物被制成为乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物。稳定的乙酸乙烯酯共聚物乳液的皂化反应在碱性介质中进行。有利地，皂化反应使形成粉末状产品，而不形成如传统方法中一般形成的坚硬的凝胶块(gel mass)。因此，本方法避免随后为了分散坚硬的凝胶块而使用高剪切均质机。在一个实施方式中，所得产物的皂化度为至少约90％。在进一步的实施方式中，所得产物的皂化度大于92％，更具体为大于93％且再更具体为大于95％。所得产物由乙烯醇共聚物(PVA)骨架聚合物组成，该聚合物被丙烯酸或其同系物、丙烯酰胺或其同系物、或它们的组合官能化。所得PVA产物在0.05M NaNO3中的特征粘度[η]一般为1-4。PVA产物的分子量一般在10,000-170,000道尔顿。聚合物产物乳液的特征在于其pH一般为3.8-5.2，且干固体含量一般为30-50wt％。这些数值范围仅仅是具体的、选择的实施方式的示例，不应将其视为限制性的。
因此，可通过在0℃至约-196℃，更具体为-15℃至约-35℃的温度下冷冻乙烯醇共聚物的水溶液以形成模块体，随后将所述模块体解冻以形成水凝胶，由此利用乙烯醇共聚物形成乙烯醇共聚物冷冻凝胶。所述冷冻可以进行任何适合的时间段，例如从数分钟(例如2、3、5、10、20、30、40或50分钟)高至1小时或数小时或更多小时(即2、3、5、10、15、20、24或30小时或更多)。可以重复进行不同时间(例如，从数分钟高至数小时)的冷冻-解冻，以提高凝胶强度。冷冻凝胶含有超过约75wt％的水。在具体实施方式中，冷冻凝胶含有至少约90wt％的水和约1-约10wt％的乙烯醇共聚物，更具体为至少约95wt％的水和约1-约5wt％的乙烯醇共聚物，且在一些应用中，冷冻凝胶含有约96wt％的水和约1-约4wt％的乙烯醇共聚物。用于形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物的下限阈值浓度一般为约1wt％。在一个具体的实施方式中，乙烯醇共聚物的浓度为约3-4wt％。如果需要，例如当利用本发明制备坚硬的生物医学植入物时，可以使用更高浓度(例如约25wt％)的乙烯醇共聚物。然而，不期望受理论的限制，相信丙烯酸和/或丙烯酰胺共单体中存在可离子化基团有利于在更低聚合物浓度下形成坚硬的凝胶结构体。事实上，在约4wt％的乙烯醇共聚物和96wt％的水的情况下，形成非常坚硬的冷冻凝胶结构体，然而通常可用的乙烯醇聚合物在PVA为约14-16wt％或更高的情况下形成坚硬的冷冻凝胶。
由于本发明的乙烯醇共聚物冷冻凝胶由不含乳化剂的乙烯醇共聚物形成，且具有坚硬的结构而不具有传统的化学交联剂(如戊二醛)，因此避免了有毒的组分，且冷冻凝胶可有利地用于生物医学应用中，例如用于治疗剂和/或美容剂的递送体系，和用作生物医学植入物。在需要更坚硬的水凝胶的情况中，可在形成冷冻凝胶后利用传统的交联技术(即使用常规化学交联剂如戊二醛，或辐照)通过共价键为冷冻凝胶提供更高的刚性。
或者，可以使用其它方法通过使用非共价结合物(binder)调节乙烯醇共聚物冷冻凝胶的机械特性。例如，形成冷冻凝胶前可以使乙烯醇共聚物溶液中包含一种或多种氨基酸，作为流变调节剂。合适的氨基酸包括但不限于异亮氨酸、丙胺酸、亮氨酸、天冬酰胺酸、赖氨酸、天冬氨酸盐或酯、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯基丙氨酸、谷氨酸盐或酯、苏氨酸、谷氨酸酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸。如下文所详细讨论的，这些氨基酸还可以作为益生菌添加剂(probiotic additive)使用。
取决于所得凝胶的官能组成，其在例如凝胶强度和/或流变学方面的特性可以有很大的差异。如下文所详细讨论的，取决于官能组成，所制得的冷冻凝胶可以是软的(更适用于外用制剂或诸如但不限于填纹剂以及阴道用和直肠用注射液等制剂)或者是硬的(更适用于例如口服给药、直肠栓剂或阴道栓)。此外，可以改变官能组成以控制乙烯醇共聚物冷冻凝胶的生物可降解性。在一个实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶是生物可降解的，例如于1小时、数小时、1天、数天、一个月或数月的时间内。在另一实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶是非生物可降解的。众所周知，当分子量为18,000道尔顿或以下时，PVA一般为生物可降解的，且不会导致肾脏出现问题。本发明的乙烯醇共聚物的分子量可通过本领域技术人员已知的技术从流变学测量中来确定。由于存在可离子化官能团和聚合物链的无规支化，即使由粘性测量确定的分子量远大于18,000道尔顿，根据本发明制得的乙烯醇共聚物和冷冻凝胶也可以是生物可降解的。因此，需要进行体内测试以检验每个具有特定聚合物组成的冷冻凝胶的生物可降解性。然而，由于相邻的聚合物链间的结合的物理特性，其不同于通过化学交联剂生成的共价键，一般认为本发明的冷冻凝胶倾向于生物降解。因此，如上所述，为了获得非生物可降解的凝胶，可在冷冻处理后额外使用常规交联方法，例如通过使用化学交联剂(例如但不限于戊二醛)，或者通过辐照形成共价键。
在一个实施方式中，可通过传统的冷冻干燥技术对所得乙烯醇共聚物冷冻凝胶进行冷冻干燥以获得具有规整的多孔结构的固体材料。该多孔材料可广泛应用，包括但不限于应用于多种固体剂型，例如塞(plugs)，用于递送治疗剂或美容剂。
本发明的乙烯醇共聚物冷冻凝胶可根据实际需要任选地加载(loaded)治疗剂、美容剂、或功能助剂。例如，可以将一种或多种药物加载入乙烯醇共聚物冷冻凝胶，以获得药物递送介质。所述的试剂加载可以在冷冻胶凝作用之前或之后进行。在前者中，例如在约50℃-约80℃的温度下(尽管可以适当地采用其它温度)将乙烯醇共聚物溶解在期望试剂的溶液中。在一个具体的实施方式中，在约60℃-约75℃，或者更具体地在约62℃-约71℃下将乙烯醇共聚物溶解在期望试剂的溶液中。或者，可以在约50℃-约80℃下(尽管可以适当地采用其它温度)将试剂溶解在乙烯醇共聚物溶液中。在一个具体的实施方式中，在约60℃-约75℃或者更具体地在约62℃-约71℃下将试剂溶解在乙烯醇共聚物的溶液中。如果冷冻凝胶通过高压灭菌进行消毒，则药物溶解和高压灭菌可以组合在单一步骤中。在此情况下，溶解在高压灭菌的温度(一般为100-144℃，取决于所使用的蒸气压)下进行。成分溶解和高压灭菌(如使用)完成后，溶液浇注成特定形状并如上所述进行冷冻。解冻后，获得负载的乙烯醇共聚物冷冻凝胶制剂。
或者，形成冷冻凝胶后，可以例如通过将凝胶浸泡在试剂溶液中向冷冻凝胶加入期望的试剂。所述试剂的加入可以在冷冻凝胶形成后进行的任何额外的交联之前和/或之后进行，例如在通过照射、共价结合和非共价结合进行的任何交联之前和/或之后。
所加载的试剂可包括治疗剂、美容剂和/或功能助剂。治疗剂的实例包括但不限于止痛剂、麻醉剂、抗菌剂(antibacterial)、抗真菌剂(antifungal)、抗炎剂、止痒剂、抗过敏剂、止吐药(anti-mimetic)、免疫调节剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑药、血管舒张药、骨生长增强剂、破骨细胞抑制剂或维生素。或者，治疗剂可以是作为益生菌添加剂的氨基酸。在其它实施方式中，治疗剂可包括生物大分子复合体。生物大分子复合体的非限定性实例包括质粒、病毒、噬菌体、蛋白胶束、细胞器(cell compound organelles)如线粒体。在本发明的一个具体的实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶可加载有难溶的治疗剂。
美容剂的实例包括但不限于着色组分等。功能助剂的实例包括但不限于着色剂、增味剂、防腐剂、抗氧化剂或润滑剂。硫醇化粘膜粘附促进剂可用作功能助剂以提高冷冻凝胶的粘膜粘附性能。硫醇化粘膜粘附促进剂在本领域中是已知的，且包括但不限于半胱氨酸。此外，如上所述，功能助剂可包括氨基酸流变调节剂。如下文所详述的，此功能助剂可在冷冻胶凝前加入到乙烯醇共聚物溶液，或者加载在所形成的冷冻凝胶上。下面将对各种负载的乙烯醇共聚物冷冻凝胶的具体实施方式作详细描述。
使用的乙烯醇共聚物冷冻凝胶可以是各种形式，例如作为外用制剂、作为注射剂、作为冷冻凝胶包埋或以胶囊(硬的或软的)中的干燥塞形式包埋、形成为薄膜(例如外用的)、粘膜粘附膜(例如用于口腔或舌下药物递送)、栓剂(例如用于直肠或阴道递送)、作为口香糖基体(例如用于药物或美容剂递送)和生物医学植入物(加载或未加载试剂)等。下面将对具体的非限定性实例进行描述。
在一个实施方式中，冷冻凝胶被冷冻干燥并加载治疗剂以形成固体塞。该固体塞用途广泛。在一个实施方式中，固体塞可在胃内用作漂浮药物递送介质。引入到此装置中的药物可包括但不限于咖啡因、茶碱、地尔硫卓、盐酸心得安、联吡啶、曲马多和奥美拉唑。在另一实施方式中，固体塞可作为尼古丁吸入剂的载体，例如提供无烟的尼古丁给予，例如帮助戒烟。在一个具有的实施方式中，通过旋转蒸发使冷冻-干燥的乙烯醇共聚物冷冻凝胶的固体多孔塞加载有来自尼古丁乙醇溶液的尼古丁。加载有尼古丁的固体塞然后被整合至吸入器中，例如具有烟嘴(mouthpiece)的短管中，以模拟抽烟的喷烟动作。
本发明的另一实施方式包括含有药物的外用制剂。例如，在一个更具体的实施方式中，可以使用外用制剂，例如用于伤口处理、烧伤治疗、虫咬伤治疗、治疗与哺母乳相关的疼痛或诸如痔疮和撕裂的直肠问题或在进行这些治疗前使用。本发明负载的乙烯醇共聚物冷冻凝胶的高含水量以及其缓慢释放药物的组合对于这种外用制剂非常有利。冷冻凝胶可制成软水凝胶，其缓慢地释放所引入的药物，并具有高含水量。在一个具体的实施方式中，冷冻凝胶制剂加载有抗生素、杀菌剂或抗真菌药物，并干燥成薄膜，该薄膜在与渗出液接触时会膨胀，如此，其不仅覆盖伤口，且与伤口表面很好地粘附。薄膜的膨胀启动加载的药物的持续释放。合适的药物包括但不限于呋喃西林、夫西地酸、磺胺米隆、碘、杆菌肽、利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、甲哌卡因和芦荟。
在另一具体实施方式中，在用于局部镇痛、抗炎治疗或深部加热搽剂(deep heating liniments)的外用制剂中使用冷冻凝胶制剂。药物可包括但不限于双氯酚酸钠、水杨酸和水杨酸甲酯。
在另一实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶可用于治疗牛皮癣、湿疹和其它形式的皮炎。药物可包括但不限于白细胞介素-6拮抗剂、抗炎药物、类固醇、免疫调节剂(如匹美莫司和他克莫司)、止痒药物(如辣椒碱和薄荷醇)以及盐酸纳洛酮和地布卡因。
本发明的另一实施方式涉及粘膜粘附制剂。粘膜粘附制剂可用于例如口腔、腭或舌下药物递送。乙烯醇共聚物冷冻凝胶被加载药物且被干燥成薄膜形式，且与水接触时快速地膨胀，因此具有优异的粘膜粘附性。粘膜粘附性提高制剂在口腔中的停留时间，并确保与其下粘液的密切接触以及迅速的起效作用。在一个具体的实施方式中，粘膜粘附制剂由上述由乙烯醇共聚物制得的冷冻凝胶形成，任选地包括硫醇化粘膜粘附促进剂，例如，但不限于半胱氨酸，其用于提高粘膜粘附性。在另一具体实施方式中，粘膜粘附制剂尤其包含镇静剂、助眠剂或抗焦虑药，其实例包括但不限于地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、丁螺环酮、氟西泮、丙酰马嗪、三唑仑、硝西泮、艾司佐匹克隆、佐匹克隆、莫达非尼、拉米替隆、扎来普隆、褪黑激素、缬草、圣约翰草、替马西泮、羟丁酸钠、咪达唑仑、唑吡坦和盐酸苯海拉明。
本发明的另一实施方式涉及腭用粘膜粘附膜，其在牙医学中用于轻微的局部麻醉。在一个具体的实施方式中，粘膜粘附膜由上述由乙烯醇共聚物制得的冷冻凝胶形成，其任选地包括硫醇化粘膜粘附促进剂，例如，但不限于半胱氨酸，如上所述，其用于提高粘膜粘附性。合适的药物可包括但不限于麻醉剂如利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和甲哌卡因。粘膜粘附制剂的另一个具体的实施方式包含组胺拮抗剂，例如用于快速治疗过敏反应、运动病、怀孕恶心和癌症。抗过敏物质包括但不限于氯马斯汀、非索非那定、氯雷他定、阿伐斯汀、地洛他定、西替利嗪、左西替利嗪、咪唑斯汀。有效用于治疗运动病和恶心的止吐药可包括但不限于异丙嗪、脑益嗪、赛克利嗪和敏克静。另一具体实施方式包括用于心脏治疗的粘膜粘附制剂。药物可包括但不限于血管舒张药如二硝酸异山梨醇或硝化甘油。
本发明的另一实施方式包括例如用于提供药物控释的pH敏感型冷冻凝胶体系。通过所引入的可离子化的官能团的最佳平衡，冷冻凝胶的敏感性可得到调节，引入的可离子化的官能团不仅影响所制得的凝胶的强度，还影响其膨胀行为，从而影响其所包含的药物在不同pH中的释放。在一个具体的实施方式中，pH敏感型冷冻凝胶体系是固体塞或任选地包埋在软的或硬的胶囊中的冷冻凝胶。在一个更具体的实施方式中，pH敏感型冷冻凝胶系统是阴道用水凝胶制剂。
本发明的另一实施方式包括含有药物的热敏感型冷冻凝胶。冷冻凝胶对温度变化的敏感性通过引入亲脂性侧链(例如甲基-、乙基-、丙基-丙烯酸酯/丙烯酰胺衍生物)来实现。在一个更具体的实施方式中，热敏感型冷冻凝胶在身体温度下液化。
本发明一个进一步的实施方式包括直肠用冷冻凝胶制剂。药物可包括但不限于吲哚美辛、扑热息痛、地西泮、心得安和阿替洛尔。制剂具有高含水量和合适的坚实度的优点。本发明的又一实施方式包括直肠用可注射的软冷冻凝胶制剂，其用于治疗溃疡性结肠炎。药物包括但不限于5-氨基水杨酸(美色拉秦)或其衍生物。
本发明的另一实施方式为阴道用水凝胶制剂形式。药物可包括但不限于抗真菌剂或抗生素如益康唑、甲硝唑和/或克霉唑。制剂具有高含水量和含适的坚实度的优点。
另一实施方式包括基于本发明制得的冷冻凝胶材料的制剂，其用作阴道用固体塞。药物可包括但不限于益康唑、甲硝唑和克霉唑。
本发明的另一实施方式包括用于镇痛的制剂，其含有一种或多种加载入冷冻凝胶中的止痛剂。合适的止痛药物包括但不限于吗啡、可待因、羟考酮、芬太尼、蒂巴因、美沙酮、凯托米酮、哌替啶、曲马多、丙氧芬、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、地素吗啡、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、苄基吗啡和乙基吗啡。
在本发明更进一步的实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶被制成生物医学植入物，例如骨科植入物。骨科植入物的非限定性实例包括但不限于人工椎间盘、半月板植入物和耳蜗植入物。冷冻凝胶体系被模塑成优选的形状且可任选地加载有治疗剂。聚合物溶液在冷冻胶凝前或后被消毒灭菌，优选在冷冻胶凝前和通过高压灭菌进行消毒灭菌。适用的药物的非限定性实例包括但不限于骨形成蛋白、抗生素(如庆大霉素、妥布霉素、阿莫西林和头孢菌素)以及双膦酸盐类(如帕米德诺内、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐)。在一个具体的实施方式中，形成生物医学植入物冷冻凝胶的乙烯醇共聚物溶液包含一种或多种作为流变调节剂和益生菌添加剂的氨基酸。可以使用上文描述的一种或多种氨基酸。
在本发明另外的实施方式中，乙烯醇共聚物冷冻凝胶可用作生物可降解植入物，例如用于骨再生。冷冻凝胶可以模塑成期望的形状，如大孔组织支架(macroporous tissue scaffold)且可任选地加载有例如骨生长增强剂、抑制破骨细胞作用和骨再吸收的药物、刺激骨生长的药物、生长因子和具有诱发骨和软骨形成的能力的细胞因子，以及抗生素。共聚物溶液在冷冻胶凝作用之前或之后被消毒灭菌，优选在冷冻胶凝作用之前且通过高压灭菌进行消毒灭菌。适用于加载的药物的非限定性实例包括但不限于骨形成蛋白、抗生素(如庆大霉素、妥布霉素、阿莫西林和头孢菌素)和双膦酸盐类如帕米德诺内、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸盐。在一个具体的实施方式中，形成生物可降解植入物冷冻凝胶的乙烯醇共聚物溶液包含一种或多种作为流变调节剂和益生菌添加剂的氨基酸。可以使用上文描述的一种或多种氨基酸。
本发明的另一实施方式涉及生物医学植入物，其包括用于递送生物大分子复合体的无菌的可植入的大孔冷冻凝胶。生物大分子复合体的非限定性实例包括质粒、病毒、噬菌体、蛋白胶束和诸如线粒体的细胞器。聚合物溶液在冷冻胶凝作用之前或之后被消毒灭菌，优选在冷冻胶凝作用之前且通过高压灭菌进行消毒灭菌。在一个具体的实施方式中，形成生物可降解植入物冷冻凝胶的乙烯醇共聚物溶液包含一种或多种作为流变调节剂和益生菌添加剂的氨基酸。可以使用上文描述的一种或多种氨基酸。
本发明一个进一步的实施方式包括多种无菌的美容用生物可降解填料和/或植入物。这些美容用的体系可以是坚硬的(可植入)或软的(可注射)。它们可以进一步加载有维生素，例如C、E或A，或其它益生菌物质。生物可降解填料和/或植入物的非限定性实例为填纹剂、隆乳植入物、臀部植入物和面部植入物(如颊植入物)等。
以下实施例例示本发明各方面的非限定性实施方式。
实施例1
在此实施例中，乙酸乙烯酯共聚物由如下分散液制得：
Figure BPA00001330035900161
将连接有冷却器和搅拌器的三颈反应器置于水浴中。向反应器投入86g乙酸乙烯酯、7.1g丙烯酰胺、7.1g甲基丙烯酸、1.0g碳酸氢钠、140ml水和预先溶解在10ml水中的0.3g过硫酸铵。这些试剂在64-70℃下被缓慢搅拌并放置5-6小时，直至形成白色乳液，且剩余的单体的浓度不超过0.4wt％。所得乳液含有40.1wt％固体，且pH为4.4，粘度为16.5Pa s。所制得的共聚物粘稠白色乳液然后被冷冻，并利用下面的混合物在碱性介质中被进一步皂化，其中分散液是指共聚物乳液产物：
分散液        180ml
水            240ml
乙醇          1800ml
NaOH          24g
具体地，用240ml的水稀释180ml乳液，并将其置于含有在1800ml乙醇中的24g氢氧化钠的容器中。在20℃下，沉淀出粉末状PVA，并在搅拌下向混合物中加入乙酸，将碱中和。然后过滤乙烯醇共聚物，并用乙醇彻底洗涤所得粗品，随后将其干燥。得到50.62g的产物。所得产物的1wt％溶液于20℃下的粘度为12.5mPa·s，特性粘度[η]＝1.5。所得乙烯醇共聚物产物含有2.3wt％乙酸酯基团，9.24wt％羧酸酯基团，1.35wt％羧酸基和4.75wt％酰胺基团。
实施例2
在此实施例中，乙酸乙烯酯共聚物由如下分散液制得：
Figure BPA00001330035900171
将所述三颈反应器置于水浴中，并投入86g乙酸乙烯酯、7.1g丙烯酰胺、7.2g丙烯酸、0.75g碳酸氢钠、190ml水、0.12g过氧化苯甲酰和预先溶解在10ml水中的0.23g过硫酸铵。这些试剂在64-70℃下被缓慢搅拌并放置4小时，直至形成白色乳液，且剩余的单体的浓度不超过0.4wt％。所得乳液含有39.5wt％固体，且pH为3.8，粘度为38.5Pa·s。然后将粘稠白色乳液冷冻，并利用下面的混合物在碱性介质中进一步皂化，其中分散液是指共聚物乳液产物：
分散液      180ml
水          240ml
乙醇        1500ml
NaOH        24g
用240ml的水稀释180ml乳液，并将其置于含有在1500ml乙醇中的24g氢氧化钠的容器中。搅拌下，向反应器中滴加乳液。在20℃下，沉淀出粉末状乙烯醇共聚物，并在搅拌下向混合物中加入乙酸，将碱中和。然后过滤乙烯醇共聚物，并用乙醇彻底洗涤所得粗品，随后将其干燥。得到50g的产物。所得产物的1wt％溶液于20℃下的粘度为50mPa·s，特性粘度[η]＝3.05。所得乙烯醇共聚物产物含有3.97wt％乙酸酯基团，8.55wt％羧酸酯基团和5.57wt％酰胺基团。
实施例3
在此实施例中，乙酸乙烯酯共聚物由如下分散液制得：
Figure BPA00001330035900181
将所述三颈反应器置于水浴中，并投入160g乙酸乙烯酯、25g丙烯酰胺、1.3g碳酸氢钠、330ml水和预先溶解在20ml水中的0.5g过硫酸钾。这些试剂在64-70℃下被缓慢搅拌并放置3.5小时，直至形成白色乳液，且剩余的单体的浓度不超过0.4wt％。所得乳液含有32.5wt％固体，且pH为5.1，粘度为45.24Pa·s。然后将粘稠白色乳液冷冻，并利用下面的混合物在碱性介质中进一步皂化，其中分散液是指共聚物乳液产物：
分散液    180ml
水        240ml
乙醇      1800ml
NaOH      24g
用240ml的水稀释180ml乳液，并将其置于含有在1800ml乙醇中的24g氢氧化钠的容器中。搅拌下，向反应器滴加乳液。在20℃下，沉淀出粉末状乙烯醇共聚物，并在搅拌下向混合物中加入乙酸，将碱中和。然后过滤乙烯醇共聚物，并用乙醇彻底洗涤所得粗品，随后将其干燥。得到37.46g的产物。所得产物的1wt％溶液于20℃下的粘度为10.7mPa·s，特性粘度[η]＝1.61。所得乙烯醇共聚物产物含有6.02wt％乙酸酯基团，1.97wt％羧酸酯基团和13.63wt％酰胺基团。
实施例1、2和3所得材料的表征
本文的实施例1-3中所述的三种乙烯醇共聚物组合物分别以PVA-1、PVA-2和PVA-3表示，对其进行表征以显示冷冻凝胶特性对官能性组成的依赖性。PVA-1为乙烯醇与丙烯酰胺和甲基丙烯酸的共聚物，PVA-2为乙烯醇与丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物，且PVA-3为乙烯醇与丙烯酰胺的共聚物。PVA-1、PVA-2和PVA-3样品在0.05M NaNO3中的特征(特性)粘度分别为1.61、3.05和1.5dl/g，且平均皂化度为94-97％。为了形成冷冻凝胶，搅拌下，将0.4g的每一种乙烯醇共聚物溶解在80℃下的10ml去离子水中。然后在-22℃下，将澄清溶液冷冻过夜并在室温下解冻。随后对制得的凝胶进行分析。
利用装配有Peltier冷台的环境扫描式电子显微镜(ESEM)(Philips XL30 SEM)观察乙烯醇共聚物冷冻凝胶。没有使用诸如戊二醛或四氧化锇的固定剂。将冷冻凝胶浸泡在水中，并放置在ESEM样品室中。将Peltier台的温度固定在-7℃以冷冻样品。冷冻时，将样品室中的压力设定为5mBar，并对其施加加速电压(20或25kV)。然后将样品室中的压力下调至1mBar以诱发冷冻水的升华。ESEM为电子显微技术，其能够对含水的样品进行检测。然而，当水凝胶中的孔充满水(其为质量的96％)时，难以对其结构进行观察。另外，由于毛细管力，除去水时，其结构崩塌成密实体(dense compact)。使用电子显微技术中常用的固定剂如戊二醛和四氧化锇并非优选的，因为戊二醛是已知的PVA用交联剂。为了避免干燥时结构崩塌，首先将凝胶样品冷冻，然后将水升华，留下完整的孔结构体。在图1A-1C中，能够观察到凝胶大孔结构体。如图中示出的，PVA-1样品中的孔尺寸在10-15μm级别，且开放的海绵样结构清晰可见。PVA-2样品中的孔显著小于PVA-1中的孔(约7μm)。而且，孔壁比PVA-1中的厚，且其分布密度似乎更高。在PVA-3中观察到最小的孔，其尺寸仅为2μm。孔壁一般很薄，尽管偶然能观察到厚结构体。
对共聚物的热学性质进行了研究。使用Seiko DSC 220(SSC/5200h，Seiko，Japan)进行差示扫描量热分析(DSC)。在该仪器中利用以下物质进行熔点Tm(℃)和溶解热ΔHm(J/g)校准：铟(156.60℃；28.59J/g)、锡(232℃；60.62J/g)、镓(29.80℃，80.17J/g)和锌(419℃，111.40J/g)。在N2气氛下进行实验。加热速度为10℃/min。在带盖的铝盘(TA Instruments，Delaware，USA)中小心地对原始共聚物样品进行称重。以空盘作为参照物。使用TGA/SDTA 581e(Mettler Toledo，瑞士)仪器进行热重分析(TGA)。实验在空气气氛下进行。加热速度为10℃/min。在开口的70μl氧化铝坩锅中对原始聚合物样品进行称重。从100℃下的重量损失计算出含水量。在图2中，示出DSC图(下图为第一衍生物)。由于冷冻凝胶含有96wt％的水，DSC和TGA图谱完全由水的蒸发主宰。因此，DSC和TGA分析是对原始的共聚物(不涉及冷冻胶凝作用)进行的。DSC分析前，样品被冷却至-30℃。当温度上升时，样品中的水首先融化，然后开始蒸发。在约100℃，在所有样品中观察到一个大的吸热峰，其对应于水的蒸发。进一步加热时，在约230℃下，观察到第二个大的吸热峰，其对应于PVA的熔点。进一步加热会诱发热解。应当注意，在至少两个样品(PVA-2和PVA-3)中，在约40℃检测到小的相变峰。纯PVA的玻璃化转变温度为81℃，且这些样品中Tg的降低可能是对水分的增塑作用(plasticizing action)和存在的官能团的复杂响应。在图3A和3B中，示出TGA结果(下图为第一衍生物)。TGA显示PVA-1、PVA-2和PVA-3的含水量分别为7.25、11.05和4.13wt％。
进行动态力学热分析(DMTA)以表征冷冻凝胶的流变特性。利用动力学振荡模式(Bohlin VOR Reometer，Bohlin Reologi，瑞典)和1Hz下的库爱特型速度可控仪器进行此分析。测量系统为C14型同心柱。使用4.13mm扭力丝进行分析。在样品上施用硅油以防止其蒸发。确定所施加的应变在线性粘弹区域。分别在20、30、40、50、60和70℃下进行测量。相角δ如下定义：
tanδ＝G”/G’(1)，
其中G’为弹性(贮能)模量且G”为粘性(损耗)模量。在图4A和4B中，示出乙烯醇共聚物冷冻凝胶的流变特性。在图4A中，将冷冻凝胶的弹性模量作为温度的函数绘制。在样品PVA-1和PVA-2中，弹性模量G′在10-40℃之间保持不变，然而在更高温度下，G′值下降。在样品PVA-3中，弹性模量G′值在约50℃下降。G′值越高，凝胶的弹性越大。从此图可以看出，PVA-1形成此系列中最弱的凝胶。最强的凝胶是由PVA-3形成的，然后是由PVA-2形成的。在图4B中，将相角δ作为温度的函数绘制。传统地，相角δ最大时的温度被定义为聚合物的玻璃化转变温度。应当注意，温度大于80℃时，聚合物完全溶解。因此，从此图可以确定PVA-1的Tg在约50℃，而PVA-2和PVA-3的Tg值分别为约70℃和80℃。然而，根据图2的DSC结果，观察到样品PVA-2和PVA-3的相变开始于约50℃。相角的值低于10°是强凝胶结构体的特征。在10-40℃范围内，观察到PVA-1形成非常弱的凝胶结构体，这由高的相角δ值和低的弹性模量G′值两者来表明。在10-50℃范围内，PVA-3的低的相角δ值表明其为强凝胶，PVA-2的凝胶特性介于PVA-1和PVA-3中间。应当注意，如ESEM所示，较强的凝胶结构体与较小的孔尺寸和较高的孔密度相关。
为了研究冷冻凝胶释放药物的特性，将作为模型物质的糖精钠加载入冷冻凝胶中。将50mg糖精钠溶解在去离子水中，将总体积调整至50ml。在10ml的玻璃小瓶中放入5ml储液，并加入0.2g乙烯醇共聚物。将溶液加热至80℃，直至共聚物溶解，在-22℃下冷冻过夜。在室温下将样品解冻。制得的冷冻凝胶样品为圆柱状(高2cm，直径为2.3cm)。向玻璃烧杯中投入100ml去离子水，并分别加热至30或50℃。将冷冻凝胶样品置于烧杯中，在270nm下，用UV-光度计(UV 1650PC，岛津，日本)监测糖精钠的释放。在图5A和5B中，示出乙烯醇共聚物冷冻凝胶释放糖精钠的行为。样品PVA-3最快释放糖精钠，然后是PVA-1。观察到释放行为最慢的是PVA-2。凝胶强度与孔径没有直接关系。之前观察到，取决于药物的化学性质，可以在PVA和药物之间的观察到各种相互作用。由于糖精钠是离子化分子，不同的释放行为可能是由与PVA-复合物的各种静电学相互作用导致的。
为了证实所引入的药物被均匀地分布在冷冻凝胶制剂中，以上述引入糖精钠的相同方式，向PVA-3引入荧光素钠。使用了5wt％冷冻凝胶。图6显示黄色染料均匀地分散在冷冻凝胶基质中。
实施例4
在此实施例中，乙酸乙烯酯共聚物由如下分散液制得：
Figure BPA00001330035900211
将所述三颈反应器置于水浴中，并投入86g乙酸乙烯酯、14.5g丙烯酸、0.8g碳酸氢钠、140ml水和预先溶解在10ml水中的0.1g过硫酸钾。这些试剂在64-70℃下被缓慢搅拌并放置4.5小时，直至形成白色乳液，且剩余单体的浓度不超过0.4wt％。所得乳液含有40.1wt％固体，且pH为3.2，粘度为9.78Pa·s。然后将粘稠白色乳液冷冻，并利用下面的混合物在碱性介质中进一步皂化，其中分散液是指共聚物乳液产物：
分散液    30ml
水        30-40ml
乙醇      300ml
NaOH      4g
用40ml的水稀释30ml乳液，并将其置于含有在300ml乙醇中的4g氢氧化钠的容器中。搅拌下，向反应器滴加乳液。在20℃下，沉淀出粉末状乙烯醇共聚物，并在搅拌下向混合物中加入乙酸，将碱中和。然后过滤乙烯醇共聚物，并用乙醇彻底洗涤所得粗品，随后将其干燥。得到6.1g的产物。所得产物的1wt％溶液于20℃下的粘度为46.02mPa·s，特性粘度[η]＝1.5。所得PVA产物含有6.49wt％乙酸酯基团，21.17wt％羧酸酯基团。
实施例5
将实施例1、2和3中的乙烯醇共聚物(即PVA-1、PVA-2和PVA-3)溶解在64℃的水中，以制备5％乙烯醇共聚物溶液。向上述溶液中加入唑吡坦药物。将3ml含有5mg唑吡坦的所得溶液浇注成圆柱状，且在-30℃下冷冻过夜。在室温下将成型物解冻，以获得随时可用的口服用冷冻凝胶。类似地，通过过夜冷冻干燥制得固体塞。不同制剂和不同pH下释放唑吡坦的行为在图7A和7B中示出。
实施例6
将实施例3的材料(PVA-3)溶解在64℃的水中，以制备5％乙烯醇共聚物溶液。向上述溶液中加入地西泮药物。将3ml含有5mg地西泮的所得溶液浇注成浅碟状(shallow form)，且在-30℃下冷冻过夜。在室温下将成型物解冻，将其干燥直到质量恒定，由此制成薄膜(0.2-0.5mm)。该膜可随时用作口腔用粘膜粘附药物递送介质。图8A和8B示出该膜使用前以及在体内的施用位点处的物理外观。
实施例7
对实施例2中的材料(PVA-2)加载茶碱，冷冻干燥，并制成硬胶囊。使用5wt％的冷冻凝胶，如实施例5所述引入药物。制剂用作胃内的漂浮药物递送介质。
实施例8
对实施例1的材料(PVA-1)加载利多卡因，其在烧伤治疗中用作外用制剂。本发明的乙烯醇共聚物用于形成软水凝胶，其缓慢地释放引入的药物，且其含水量显着高于其类似物。使用3.5wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例9
随实施例2的材料(PVA-2)加载呋喃西林，其用于伤口治疗。制备含有药物的5wt％冷冻凝胶，且浇注成薄膜(0.2-0.5mm)，然后将其干燥，直至质量恒定。膜用作粘膜粘附药物递送介质，其与伤口的渗出液接触时会膨胀，由此开始呋喃西林的释放。
实施例10
对实施例1的材料(PVA-1)加载双氯酚酸钠，且用作外用制剂用于局部镇痛。使用4wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例11
对实施例1的材料(PVA-1)加载白细胞介素6(IL-6)拮抗剂(样品11a)和可的松(样品11b)，用于治疗牛皮癣。使用3.8wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例12
将实施例3的材料(PVA-3)加载吲哚美辛，以形成直肠用坚硬的水凝胶制剂。此制剂的优点为含水量高且具有合适的弹性。使用7wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例13
将实施例3的材料(PVA-3)加载甲硝唑，以形成坚硬的阴道给药的水凝胶制剂。此制剂的优点为含水量高且具有合适的坚硬度和弹性。使用7wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例14
在此实施例中，使用实施例1的操作由如下分散液制得乙酸乙烯酯共聚物：
Figure BPA00001330035900241
使用实施例1的操作，利用下面的混合物在碱性介质中将产物进一步皂化，其中分散液是指共聚物乳液产物：
分散液        180ml
水            240ml
乙醇          1800ml
NaOH          24g
使用7wt％的聚合物水凝胶作为热响应性凝胶形成基质，用于直肠用吲哚美辛给药。
实施例15
使用实施例4的材料制造松软的(soft consistency)的生物可降解性可注射填料(例如填纹剂等)。使用4wt％聚合物冷冻凝胶。冷冻胶凝作用前，将聚合物高压灭菌和消毒。在一个试验中，填料加载有维生素C。
实施例16
将如实施例3制得的生物可降解性可植入材料(PVA-3)浇注成大孔组织骨胳。冷冻凝胶中包含BMP-2(骨形成蛋白-2)。冷冻胶凝作用前，将聚合物高压灭菌和消毒。使用9wt％的冷冻凝胶，且如实施例5所述引入药物。
实施例17
将如实施例3制得的生物可降解性可植入材料(PVA-3)浇注成坚硬的美容用填料，以用作臀部植入物。使用9wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例18
对实施例2的材料(PVA-2)加载二硝酸异山梨醇，用于口腔药物递送。制备含有药物的5wt％冷冻凝胶，并将其浇注成薄板，然后将其干燥，直至质量恒定。使用该膜作为粘膜粘附口腔药物递送介质。
实施例19
对实施例2的材料(PVA-2)加载5-氨基水杨酸(美色拉秦)，使用其作为用于治疗溃疡性结肠炎的注射液。使用3wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
实施例20
对实施例2的材料(PVA-2)加载柠檬酸芬太尼，将其应用于软胶囊用于持续释放和慢性镇痛。使用5wt％的冷冻凝胶。如实施例5所述引入药物。
本文所述的具体实施例和实施方式仅出于示例说明为目的，其并非旨在限定由权利要求所定义的本发明。根据本说明书，进一步的实施方式以及其实施例和优点对于本领域技术人员来说是显而易见的，并包括在本发明要求保护的范围内。

Claims (35)

1.形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物，其可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。
2.如权利要求1所述的乙烯醇共聚物，其可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度在约5wt％以下的水溶液中形成冷冻凝胶。
3.如权利要求1或2所述的乙烯醇共聚物，其含有乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物，所述乙酸乙烯酯共聚物是由至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体形成的。
4.如权利要求3所述的乙烯醇共聚物，其中所述皂化产物的皂化度为至少约90％。
5.如权利要求3或4所述的乙烯醇共聚物，其包含由至少约85wt％的乙酸乙烯酯单体形成的乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物。
6.如权利要求1-5中任一项所述的乙烯醇共聚物，其中所述乙烯醇共聚物不含乳化剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的乙烯醇共聚物，其中所述乙烯醇共聚物为粉末状。
8.形成乙酸乙烯酯共聚物的方法，其包括在含有聚合引发剂和缓冲剂的水性介质中使基于单体总重量的至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体共聚，其中所述水性介质不含乳化剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中在共聚反应中使用至少约85wt％的乙酸乙烯酯单体。
10.形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物的制备方法，其包括根据权利要求8或9所述的方法形成乙酸乙烯酯共聚物，和使所述乙酸乙烯酯共聚物皂化以制备形成冷冻凝胶的乙烯醇共聚物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述乙酸乙烯酯共聚物被皂化至皂化度为至少约90％。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述乙烯醇共聚物以粉末形式沉淀。
13.形成乙烯醇共聚物冷冻凝胶的方法，其包括在0℃至约-196℃的温度下冷冻权利要求1-7中任一项所述的乙烯醇共聚物的水溶液以形成模块体，和将所述模块体解冻以形成水凝胶。
14.形成乙烯醇共聚物冷冻凝胶的方法，其包括根据权利要求9-12中任一项所述的方法形成乙烯醇共聚物，在0℃至约-196℃的温度下冷冻所述乙烯醇共聚物的水溶液以形成模块体，和将所述模块体解冻以形成水凝胶。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中在约-15℃至约-35℃的温度下冷冻所述乙烯醇共聚物的水溶液。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述水溶液包括约1至约10wt％的乙烯醇共聚物。
17.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述水溶液包括约1至约5wt％的乙烯醇共聚物。
18.形成多孔固体材料的方法，其包括将根据权利要求13-17中任一项所述的方法形成的乙烯醇共聚物冷冻凝胶进行冷冻干燥。
19.乙烯醇共聚物冷冻凝胶，其含有至少约75wt％的水，且由乙烯醇共聚物形成，所述乙烯醇共聚物可以在不存在化学交联剂且不存在乳化剂下于浓度低于约10wt％的水溶液中形成冷冻凝胶。
20.乙烯醇共聚物冷冻凝胶，其含有至少约75wt％的水，且由乙烯醇共聚物形成，所述乙烯醇共聚物含有乙酸乙烯酯共聚物的皂化产物，所述乙酸乙烯酯共聚物是由至少约80wt％的乙酸乙烯酯单体与(i)至少约3wt％的丙烯酰胺单体或丙烯酰胺单体和丙烯酸单体的混合物或者与(ii)至少约5wt％的丙烯酸单体形成的。
21.如权利要求19或20所述的冷冻凝胶，其含有至少90wt％的水。
22.如权利要求19或20所述的冷冻凝胶，其含有至少95wt％的水。
23.如权利要求19-22中任一项所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶不含乳化剂和化学交联剂。
24.如权利要求19-23中任一项所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶加载有治疗剂和/或美容剂。
25.如权利要求24所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶加载有至少一种治疗剂，所述治疗剂包括止痛剂、麻醉剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、止痒剂、抗过敏剂、止吐药、免疫调节剂、镇静剂、助眠剂、抗焦虑药、血管舒张药、骨生长增强剂、破骨细胞抑制剂或维生素。
26.如权利要求19-25中任一项所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶加载有至少一种功能助剂，其包括着色剂、增味剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、流变调节剂或硫醇化粘膜粘附促进剂。
27.如权利要求26所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶加载有半胱氨酸。
28.如权利要求19-27中任一项所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶为生物可降解的。
29.如权利要求19-27中任一项所述的冷冻凝胶，其中所述冷冻凝胶为非生物可降解的。
30.由权利要求19-29中任一项所述的聚乙烯冷冻凝胶形成的生物医学植入物。
31.如权利要求30所述的生物医学植入物，其中所述冷冻凝胶加载有至少一种氨基酸。
32.如权利要求30所述的生物医学植入物，其中所述冷冻凝胶加载有生物大分子复合体。
33.如权利要求32所述的生物医学植入物，其中所述生物大分子复合体是质粒、病毒、噬菌体、蛋白胶束或细胞器。
34.由权利要求19-29中任一项所述的冷冻凝胶形成的薄膜。
35.如权利要求34所述的薄膜，其中所述冷冻凝胶加载有至少一种硫醇化粘膜粘附促进剂。
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