EA016262B1 - Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением - Google Patents

Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением Download PDF

Info

Publication number
EA016262B1
EA016262B1 EA200802012A EA200802012A EA016262B1 EA 016262 B1 EA016262 B1 EA 016262B1 EA 200802012 A EA200802012 A EA 200802012A EA 200802012 A EA200802012 A EA 200802012A EA 016262 B1 EA016262 B1 EA 016262B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dose
drug
inhaler
severe
drug according
Prior art date
Application number
EA200802012A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802012A1 (ru
Inventor
Дэвид Эндрю Льюис
Брайан Джон Микин
Гаэтано Брамбилла
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38230023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016262(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200802012A1 publication Critical patent/EA200802012A1/ru
Publication of EA016262B1 publication Critical patent/EA016262B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к препарату в форме раствора для дозирующего ингалятора, находящемуся под давлением и содержащему формотерола фумарат в комбинации с беклометазона дипропионатом в качестве активных лекарственных веществ в соотношении в пределах от 1:3 до 1:100 по массе, растворенных в смеси гидрофторалканового пропеллента и этанола, взятого в качестве сорастворителя в количестве менее 20 мас.%, для использования для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, где препарат обеспечивает доставку указанных двух активных лекарственных веществ с одинаковым распределением частиц по размерам.

Description

Изобретение относится к применению препарата в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением (ρΜΌΙ), способных обеспечить доставку терапевтических доз двух или более активных лекарственных веществ в легкое, для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных веществ в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, а также два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам.
Предшествующий уровень техники
Лечение бронхолегочных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), ингалируемыми аэрозольными лекарственными средствами имеет преимущества по сравнению с системной терапией, заключающиеся в быстром начале действия и снижении неблагоприятных эффектов за счет направленной доставки прямо в легкие.
Дозирующие ингаляторы под давлением (ρΜΌΙ) представляют собой общеизвестные устройства для введения фармацевтических продуктов в респираторный тракт путем ингаляции. В ρΜΌΙ используется пропеллент для вытеснения капель, содержащих фармацевтический продукт, в респираторный тракт в виде аэрозоля. Препараты для введения в виде аэрозоля с помощью ρΜΌΙ могут представлять собой растворы или суспензии. Препараты в форме растворов имеют преимущество в том, что они гомогенны с активным ингредиентом и эксципиентами, полностью растворенными в пропелленте-носителе или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Кроме того, препараты в форме растворов снимают проблемы физической стабильности, связанные с препаратами в форме суспензии, обеспечивая неизменное введение однородной дозы.
Лекарственные средства, обычно доставляемые ингаляцией для лечения бронхолегочных заболеваний, включают действующие в течение короткого срока и длительно действующие в2-агонисты, антихолинергические/антимускариновые агенты и кортикостероиды в гидрофторалкановом (НРА) пропелленте.
В частности, для предупреждения и/или лечения указанных заболеваний были предложены длительно действующие З2-агонисты (ЬАВА), такие как формотерол и сальметерол, и антимускариновые агенты, такие как селективные антагонисты мускариновых рецепторов 3М, в комбинации с ингалируемыми кортикостероидами (ΙΟ8).
Однако несмотря на современное поддерживающее лечение, некоторые пациенты по-прежнему нуждаются в лечении, в частности при бронхолегочном заболевании в тяжелой форме.
Следовательно, все еще сохраняется неудовлетворенная потребность в более эффективных лекарственных средствах для предупреждения или лечения тяжелых форм бронхолегочных заболеваний, в частности тяжелых форм астмы и ХОЗЛ. Как подробно объясняется ниже, более эффективные лекарственные средства получают, создавая находящиеся под давлением препараты в форме растворов двух или более лекарственных веществ, которые при приведении в действие ингалятора доставляют активные лекарственные вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как предопределенное соотношение указанных активных лекарственных веществ в лекарственном средстве, и активные лекарственные вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам.
Таким образом достигается соосаждение в легком комбинации активных лекарственных веществ, что приводит в результате к клиническому ответу легочной функции, который больше, чем сумма ответов на введение индивидуальных лекарственных веществ.
Краткое изложение сущности изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение препарата в форме раствора под давлением для дозирующих ингаляторов, содержащего два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении, растворенных в НРА пропелленте и этаноле в качестве сорастворителя, для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения тяжелых бронхолегочных заболеваний, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных веществ в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, и два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам.
Изобретение также относится к способу предупреждения или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, включающему введение комбинации двух или более активных лекарственных веществ в легочную область респираторного тракта указанного субъекта путем приведения в действие однодозово
- 1 016262 го дозирующего ингалятора под давлением, содержащего указанные два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении и растворенных в НРА пропелленте и этаноле в качестве сорастворителя, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве, и указанные два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам.
Изобретение также относится к применению препарата в форме раствора под давлением для дозирующих ингаляторов, содержащего два или более активных лекарственных вещества в предопределенном соотношении, растворенных в НРЛ пропелленте, и не более 20 мас.% этанола в качестве сорастворителя, где, по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ, а также два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым размером частиц для улучшения соосаждения указанных лекарств в легочном тракте пациента и, следовательно, их синергетического действия.
Предпочтительно активные лекарственные вещества включают бронхорасширяющее и/или противовоспалительное соединение, более предпочтительно длительно действующий в2-агонист и ингалируемый кортикостероид.
Определения.
Используемое здесь выражение по существу, все жидкие частицы, испускаемые при приведении в действие указанного ингалятора, содержат указанные два или более активных лекарственных вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как указанное предопределенное соотношение указанных двух или более активных лекарственных веществ в указанном лекарственном средстве означает, что относительное стандартное отклонение (К.8И) соотношения количеств лекарственных веществ, измеренных на ступенях каскадного импактора Андерсена (АС1), составляет менее 5,0%, предпочтительно 3,5%, более предпочтительно менее 2,0%, когда по меньшей мере один активный ингредиент доставляется в дозе, составляющей от 4 до 16 мкг, и менее 15%, предпочтительно менее 12%, когда по меньшей мере один активный ингредиент доставляется в дозе более 0,5, но менее 4 мкг.
Относительное стандартное отклонение (КИ8) рассчитывают по формуле (8И/среднее)-100.
Используемое здесь выражение два или более активных лекарственных вещества доставляются, по существу, с одинаковым размером частиц означает, что распределение частиц лекарственных веществ по размерам, определенное на ступенях компактного импактора Андерсена (АС1), не имеет статистически значимого различия (р<0,05).
Используемый здесь термин доза означает количество активного ингредиента, доставляемое в результате одноразового срабатывания ингалятора.
Используемое здесь выражение мас.% означает массовый процент компонента от общей массы композиции.
В соответствии с глобальной инициативой по борьбе с астмой (61оЬа1 ΙηίΙίαΙίνο ίοτ Айта (6ΙΝΑ)) тяжелая персистирующая астма определена как форма, характеризующаяся ежесуточными симптомами, частыми обострениями, частыми ночными симптомами астмы, ограничением физической активности, объемом форсированного выдоха за одну секунду (ЕЕУ1), который равен или меньше 60% от предполагаемой нормы и с вариабельностью выше 30%.
В соответствии с рекомендациями глобальной инициативы по борьбе с хроническим обструктивным заболеванием легких (61оЬа1 ίηίΐίαΐίνο ίοτ сйтошс ОЬйгисйте Ри1топагу Ийеаке (6ОЬИ)) тяжелое ХОЗЛ представляет собой форму, характеризующуюся соотношением РЕУ1 и форсированной жизненной емкости легких (РУС) ниже 0,7 и РЕУ1 от 30 до 50% от предполагаемой нормы. Очень тяжелая форма также характеризуется хронической респираторной недостаточностью.
Данные по распределению частиц по размерам (Р8И) препаратов для ρΜΌΙ были получены с использованием каскадного импактора Андерсена (АС1) в соответствии с Европейской фармакопеей (Еигореап Рйаттасорое1а 5(11 Ебйюп 2007, рай 2.9.18, раде 3109) и, в частности, способом, который подробно описан в примере 1.
Мониторинг уровня соосаждения можно выполнять сцинтиграфическим исследованием, которое дает возможность оценивать распределение активных веществ по различным областям легких, т.е. от центральных к периферическим дыхательным путям.
Препараты, которые при приведении в действие дозирующего ингалятора под давлением, после испарения пропеллентной смеси имеют средний размер частиц двух активных ингредиентов, равный или меньше 1,1 мкм, здесь называются также сверхтонкими.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует кумулятивный % массового распределения частиц беклометазона дипропио
- 2 016262 ната (ΒΌΡ) и формотерола фумарата (РР) размером меньше номинального для образца, как определено в примере 1;и фиг. 2 демонстрирует осаждение ЬАВА и 1С8 на ступенях АС1 в процентах (от отмеренной дозы) (столбики отображают среднее значение ±8Ό (стандартное отклонение); (п=6)), измеренное в примере 2.
Подробное описание изобретения
Лекарственные средства по настоящему изобретению получают в результате создания препаратов в форме раствора двух или более лекарственных веществ, предназначенных для использования в дозирующих ингаляторах под давлением (ρΜΌΙ), которые при приведении в действие ингалятора доставляют активные лекарственные вещества в соотношении, которое является, по существу, таким же, как предопределенное соотношение указанных активных лекарственных веществ в лекарственном средстве, и активные лекарственные вещества доставляются, по существу, с одинаковым распределением частиц по размерам по ступеням. Фактически, это дает возможность достичь соосаждения в легком комбинации активных лекарственных веществ, что приводит в результате к клиническому ответу легочной функции, который больше, чем сумма ответов на введение индивидуальных лекарственных средств. Соосаждение в одной и той же области легкого действительно максимизирует синергетические эффекты со значительным улучшением легочной функции пациентов.
Препараты в форме раствора для использования в ρΜΌΙ по настоящему изобретению (далее препараты в форме раствора под давлением), представляют собой препараты в форме раствора на основе этанола/НРА пропеллента для введения аэрозоля, содержащего комбинацию двух или более активных лекарственных веществ, где указанные активные лекарственные вещества полностью растворены в препарате, каждая жидкостная частица, образующаяся в процессе распыления ингалятором ρΜΌΙ, содержит лекарственные вещества в концентрациях, согласующихся с жидкостными свойствами препарата в форме раствора продукта. Эта согласованность поддерживается для остаточных частиц после испарения эксципиента.
Кроме того, было обнаружено, что каждая капля аэрозольного облака, испускаемого при приведении в действие ингалятора, содержащего раствор разных активных лекарственных веществ, высыхает с образованием частиц активных веществ с идентичным распределением частиц по размерам в должном соотношении.
Это свойство сохраняется в течение всего срока службы ингалятора.
Теперь неожиданно обнаружено, что описанные выше препараты особенно полезны для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, в частности тяжелой персистирующей астмы и тяжелого ХОЗЛ.
Предпочтительно препарат в форме раствора подходит для доставки терапевтических суточных доз активных ингредиентов за одно или два приведения ингалятора в действие.
Преимущественно препарат в форме раствора подходит для доставки по меньшей мере одного из активных ингредиентов в дозе ниже 20 мкг. В частности, в некоторых воплощениях доза по меньшей мере одного из доставляемых активных ингредиентов должна составлять от 4 до 16 мкг, предпочтительно от 6 до 12 мкг, более предпочтительно 6 мкг. В других воплощениях доза по меньшей мере одного из активных ингредиентов должна составлять более 0,5, но менее 4 мкг, предпочтительно 1 или 2 мкг, более предпочтительно 1 мкг.
Активные ингредиенты, которые могут быть использованы в аэрозольных препаратах по изобретению, представляют собой действующие в течение короткого периода времени и длительно действующие в2-адренергические агонисты, предпочтительно длительно действующие в2-адренергические агонисты, такие как формотерол, сальметерол, индакатерол, кармотерол и их соли и их комбинации с другими активными ингредиентами, предпочтительно выбранными из группы ингалируемых кортикостероидов (1С8) или антихолинергических атропиноподобных производных, антимускариновых М3 ингибиторов или ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4).
Предпочтительными 1С8 являются беклометазона дипропионат, будесонид и его 22В-эпимер, рофлепонид, циклесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат или триамцинолон и его сложный эфир, такой как триамцинолона ацетонид. В предпочтительном воплощении 1С8 представляет собой будесонид или его эпимер. В еще одном предпочтительном воплощении 1С8 представляет собой беклометазона дипропионат.
Предпочтительными антихолинергическими атропиноподобными производными являются ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид или гликопиррония бромид.
Предпочтительными длительно действующими в2-агонистами являются формотерол, кармотерол и сальметерол и их соли.
Более предпочтительно первый активный ингредиент представляет собой длительно действующий в2-агонист изображенной ниже формулы
- 3 016262
где К представляет собой 1-формиламино-2-гидроксифен-5-ил (формотерол) или 8-гидрокси-2(1Н)хинолинон-5-ил (ТА 2005) или одну из их солей, сольватов, сольватов солей или стереоизомеры.
В конкретном воплощении препарат в форме раствора подходит для доставки 6 или 12 мкг/дозу формотерола фумарата, более предпочтительно 6 мкг, либо одного, либо в комбинации. В еще одном воплощении препарат в форме раствора преимущественно подходит для доставки от 0,5 до 4 мкг/дозу, предпочтительно от 0,5 до 2 мкг/дозу, более предпочтительно 1 мкг/дозу кармотерола гидрохлорида (ТА 2005), либо одного, либо в комбинации.
Соотношения, в которых [С-агонист и другое активное лекарственное вещество можно использовать в препарате в форме раствора, регулируются. В зависимости от выбора активного лекарственного вещества массовые соотношения, которые могут быть использованы в пределах объема настоящего изобретения, изменяют, исходя из разных молекулярных масс различных веществ и их разной силы действия.
Преимущественно растворы под давлением согласно изобретению могут содержать [2-агонист и другое активное лекарственное вещество в массовом соотношении в пределах от 1:2 до 1:3200.
В некоторых воплощениях, когда другое активное вещество представляет собой 1С8, если β2агонист доставляют в дозе, составляющей от 4 до 16 мкг, то соотношение должно находиться в пределах от 1:3 до 1:100, предпочтительно от 1:8 до 1:40.
В других воплощениях, если [ 2-агонист доставляют в дозе больше 0,5, но меньше 4 мкг, то массовое соотношение должно находиться в пределах от 1:12,5 до 1:800, предпочтительно от 1:25 до 1:400.
Когда другое активное лекарственное вещество, присутствующее в препарате в форме раствора, представляет собой будесонид, тогда указанный препарат подходит для доставки от 50 до 400 мкг/доза, предпочтительно от 100 до 200 мкг/доза, более предпочтительно 100 или 200 мкг/доза указанного лекарственного вещества.
Когда другое активное лекарственное вещество представляет собой беклометазона дипропионат, тогда препарат подходит для доставки от 50 до 200 мкг/дозу, предпочтительно 100 или 200 мкг/дозу.
Гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбран из группы НРА 134а, НРА 227 и их смесей.
Преимущественно количество этанола в препарате в форме раствора составляет от 5 до 20 мас.%, более предпочтительно от 6 до 18 мас.%, предпочтительно от 8 до 16 мас.%, более предпочтительно количество этанола составляет 12 или 15%.
Препарат в форме раствора по изобретению дополнительно может содержать небольшие количества неорганической кислоты для доведения кажущегося рН до значения 2,5-5,0, где кажущийся рН определен в ЕР 1157689.
Предпочтительно препарат в форме раствора по настоящему изобретению способен доставлять при приведении в действие ингалятора среднюю фракцию частиц активных ингредиентов, равную или меньше 1,1 мкм, обеспечивая достижение лекарственными веществами области малых периферических дыхательных путей, где они оказывают свои фармакологические эффекты. Препараты, демонстрирующие эти свойства, определены здесь как сверхтонкие.
Препараты в форме раствора по изобретению могут содержаться в ρΜΌΙ под давлением, в котором часть всех внутренних металлических поверхностей, изготовлена из анодированного алюминия, нержавеющей стали или облицована инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен, фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и смесь фторированного этилена-пропилена и полиэфирсульфона. Другие подходящие покрытия могут представлять собой полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации.
В конкретном воплощении изобретения предусмотрен ρΜΌΙ под давлением, состоящий из алюминиевого контейнера, заполненного препаратом, состоящим из сверхтонкого раствора формотерола фумарата в комбинации с беклометазона дипропионатом в НРА 134а в качестве пропеллента, в свою очередь содержащего 12 мас.% этанола в качестве сорастворителя, причем кажущийся рН указанного раствора доведен до значения от 3,0 до 5,0 путем добавления подходящего количества соляной кислоты.
В соответствии с еще одним конкретным воплощением изобретения предусмотрен ρΜΌΙ под давлением, состоящий из контейнера с покрытием, заполненного препаратом, состоящим из сверхтонкого раствора 8-гидрокси-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[(1К)-2-(4-метоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2(1Н)хинолинона гидрохлорида (ТА 2005) в комбинации с будесонидом в НРА 134а в качестве пропеллента, в свою очередь содержащего 15 мас.% этанола в качестве сорастворителя, причем кажущийся рН указанного раствора доведен до значения от 3,0 до 5,0 путем добавления подходящего количества ортофосфорной кислоты.
- 4 016262
Преимущественно все находящиеся под давлением препараты в форме растворов по настоящему изобретению заполняют в устройство, такое как аэрозольный ингалятор, способом, состоящим из следующих стадий:
(а) приготовление раствора одного или более активных ингредиентов в одном или более сорастворителях;
(б) заполнение устройства указанным раствором;
(в) возможно добавление предопределенного количества сильной неорганической кислоты;
(г) добавление пропеллента, содержащего гидрофторалкан (НЕЛ); и (д) обжимание клапанами и заполнение газом.
Препарат приводят в действие дозирующим клапаном, способным доставлять объем от 50:1 до 100:1.
Дозирующие клапаны, оснащенные уплотнительными прокладками, изготовленными из хлоропреновых каучуков, предпочтительно могут быть использованы для снижения проникновения влаги, которая, как упомянуто ранее, может неблагоприятно влиять на стабильность лекарственного средства во время хранения. Возможно, дополнительная защита может быть обеспечена за счет упаковки продукта в герметичный алюминиевый пакет.
Препараты в форме раствора под давлением, обладающие свойствами, описанными в настоящем изобретении, в частности содержащие бронхорасширяющее средство, представляющее собой длительно действующий в2-агонист (ЬЛВЛ), и ингалируемый кортикостероид (1С8), полезны для профилактики и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, в частности тяжелой персистирующей астмы и тяжелого и очень тяжелого хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Другие признаки изобретения станут понятны в ходе последующего описания примеров воплощений, которые приведены для иллюстрации изобретения и не ограничивают изобретение.
Примеры
Пример 1. Распределение частиц формотерола фумарата и беклометазона дипропионата по размерам внутри ρΜΌΙ в НЕА растворе на основе этанола с помощью каскадного импактора Андерсена (АС1).
Препарат в форме раствора содержал ВОР (100 мкг/доза) и ЕЕ (6 мкг/доза) в 50 мкл в носителе, представляющем собой пропеллент НЕА 134а, с 12 мас.% этанола в качестве сорастворителя и 0,024 мас.% соляной кислоты (1М) в качестве стабилизатора. Препарат упаковывали в баллончики, оснащенные 50 мкл клапанами и срабатывающие с использованием 0,30 мм актуатора. Оценки аэродинамического размера частиц проводили с использованием каскадного импактора Андерсена, оснащенного впускным каналом И8Р, в начале и в конце периода использования баллончиков из каждой из двух партий. Каждое определение осуществляли путем отбора образцов 15 последовательных доз при скорости потока образца 28,3 л/мин. Для каждого тестируемого баллончика доставляемую дозу определяли с использованием методологии ΌυδΑ (аппарат-распылитель стандартной дозы) в начале, в середине и в конце срока использования баллончика. Количественную оценку ΒΌΡ и ЕЕ в тестируемых образцах осуществляли с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рассчитывали отмеренную дозу, доставленную дозу, тонкодисперсную дозу, тонкодисперсную фракцию, средний массовый аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ) и среднее геометрическое стандартное отклонение (С8Э) для каждого измерения импактора.
Характеристики аэрозоля, полученные исходя из измерений в импакторе, суммированы в табл. 1. Для ΒΌΡ и ЕЕ средние значения доставленной дозы, полученные из измерений в импакторе, находились в пределах соответственно 95-100% и 91-101% от средних значений, полученных с использованием методологии ΌυδΑ. Согласуемость тонкодисперсной фракции (как <5, так и <1 мкм), ΜΜΑΌ и ΟδΌ для ΒΌΡ и ЕЕ является следствием аналогичного распределения частиц по размерам для двух лекарственных средств, как показано на фиг. 1 (статистически значимого различия нет).
- 5 016262
Таблица 1
Сводная таблица аэрозольных характеристик. Данные представляют собой среднее значение ± 8Ό; (п=4)
Лекарственное средство ВОР ЕЕ
Отмеренная доза, Μϋ (мкг) 94,5 ±2,3 5,4 ± 0,3
Доставленная доза (мкг) 87,0 ± 2,2 4,9 ± 0,3
Тонкодисперсная доза <5 мкм (мкг) 34,5 ± 1,1 1,9 ± <0,1
Тонкодисперсная фракция £5 мкм (%) 39,7 ± 2,2 38,6 ±2,2
Тонкодисперсная доза <1 мкм (мкг) 11,1 ±0,2 0,6 ±<0,1
Тонкодисперсная фракция <1 мкм (%) 12,8 ±0,4 11,8 ±0,5
ΜΜΑϋ (мкм) 1,4 ±<0,1 1,5 ±<0,1
Ο5ΰ 2,0 ±0,1 2,0 ±0,1
Масса дозы впрыска (мг) 54,0 ± 1,3
В табл. 2 представлено среднее осаждение лекарственного средства для образцов, содержащих >5% от отмеренной дозы, которое составляет 94,5±5,4% от общей массы отмеренного лекарства. Соотношение ΒΌΡ и РР, представленное в табл. 2, выраженное в виде среднего значения и среднеквадратического отклонения, составляет 17,6±0,3, что согласуется с соотношением отмеренного ΒΌΡ и РР (17,6±0,6). Согласующееся соотношение масс лекарственных средств по фракциям размеров свидетельствует о том, что частицы, образующиеся в процессе распыления, содержат концентрации лекарственных средств, согласующиеся с жидкостными свойствами препарата раствора в продукте, и что это соответствие сохраняется для оставшихся частиц после испарения эксципиента, таким образом, что измеренные распределения размеров частиц для обоих содержащихся лекарств идентичны.
Таблица 2
Осаждение на ступенях АС1. Данные представляют собой среднее значение ± 8Ό; (п=4)
Место осаждения ВОР (мкг) РЕ (мкг) Соотношение: ΒϋΡ/ΡΕ
Актуатор 7,5 ±0,3 0,43 ± 0,03 17,6
Впускной канал 49,5 ± 3,2 2,89 ± 0,23 17,1
Ступень 4 (2,1-3,3 мкм) 5,9 ±0,3 0,33 ±0,01 17,8
Ступень 5 (1,1-2,1 мкм) 14,2 ± 0,8 0,80 ± 0,03 17,7
Ступень 6 (0,65-1,1 мкм) 6,4 ± 0,3 0,36 ± 0,01 17,8
Всего: 83,6 ± 4,9 4,82 ± 0,32 Среднее ± 50: 17,6 ± 0,3
Пример 2. Комбинация в форме раствора, содержащая кармотерола гидрохлорид (ТА 2005) в качестве ЬАВА и будесонид (ΒυΌ) в качестве 1С8.
ЬАВА ТА 2005 присутствует в данной комбинации в количестве 1 мкг/доза на срабатывание, а будесонид присутствует в количестве 100 мкг/доза на срабатывание в подкисленном этанольном растворе под давлением, создаваемым НРА 134а. Аэродинамическую оценку тонкодисперсных частиц осуществляли путем отбора образцов 10 последовательных доз из каждого ρΜΌΙ в АС1. Импактор имел впускной канал υδΡ и работал при скорости потока образца 28,3 л/мин. Тестировали три ρΜΌΙ (из начала, середины и конца партии), и тестирование проводили в начале и в конце срока эксплуатации. Осаждение лекарственного средства внутри импактора количественно оценивали, используя ВЭЖХ-анализ. Тонкодисперсную дозу (РРИ) определяли путем суммирования лекарственного средства, собранного на ступенях АС1 между δ3 и фильтром.
В табл. 3 приведены данные по осаждению ТА 2005 и будесонида на отдельных ступенях АС1, а в табл. 4 приведены характеристики аэрозоля.
Номинальная доза комбинации в ρΜΌΙ составляла 1 мкг ТА 2005:100 мкг будесонида. На фиг. 2 суммированы эти результаты, выраженные в % от отмеренной дозы.
- 6 016262
Таблица 3
Осаждение на ступенях АС1. Данные представляют собой среднее значение ± 8Ό; (п=6)
Место осаждения ТА 2005 (мкг) В1Ю (мкг) Соотношение: ВиОЯА2005
Актуатор 0,08 ±0,02 6,68 ± 1,14 83,5
Впускной канал 0,40 ± 0,03 38,16 ±2,29 95,4
Ступень 4 0,05 ± 0,01 5,45 ± 0,83 109,0
Ступень 5 0,18 ±0,02 18,5 ± 1,83 102,8
Ступень 6 0,11 ± 0,01 10,8 ±0,75 98,2
Среднее ± 80: 97,8 ±9,5
Таблица 4 Характеристики аэрозоля. Данные представляют собой среднее значение ± 8Ό (п=6)
Лекарственное средство В1Ю ТА 2005
Доставленная доза (мкг) 89,7 ±3 ,2 089 ± 0,03
Тонкодисперсная доза <5 мкм (мкг) 47,1 ± 2,7 0,45 ± 0,03
Тонкодисперсная фракция £5 мкм (%) 52,5 ± 2,3 51,0 ± 3,0
Результаты демонстрируют, что комбинация в форме раствора из этого примера обеспечивает наличие тонкодисперсной фракции для двух компонентов, которые не имеют статистически значимого различия (р<0,05), несмотря на существенно отличающиеся концентрации двух активных лекарственных средств в аэрозольном облаке. Соотношение двух активных лекарственных средств сохраняется на всех ступенях АС1, что обеспечивает их соосаждение в легких и, соответственно, увеличение возможности синергетического взаимодействия.
Очевидно, что в свете приведенных выше сведений возможны многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения. Поэтому следует иметь в виду, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть использовано на практике иным образом, чем конкретно описано здесь.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Препарат в форме раствора для дозирующего ингалятора, находящийся под давлением и содержащий формотерола фумарат в комбинации с беклометазона дипропионатом в качестве активных лекарственных веществ в соотношении в пределах от 1:3 до 1:100 по массе, растворенных в смеси гидрофторалканового пропеллента и этанола, взятого в качестве сорастворителя в количестве, составляющем менее 20 мас.%, для использования для предупреждения и/или лечения тяжелого бронхолегочного заболевания, выбранного из тяжелой персистирующей астмы или тяжелого, или очень тяжелого хронического обструктивного заболевания легких, где при приведении в действие указанного ингалятора после испарения смеси пропеллента средний размер частиц указанных двух активных лекарственных веществ не превышает 1,1 мкм, все частицы в растворе содержат указанные два активных лекарственных вещества в соотношении, которое такое же, как предварительно заранее установленное отношение этих веществ в указанном препарате, и указанные два активных лекарственных вещества доставляются с одинаковым распределением частиц по размерам.
  2. 2. Препарат по п.1, где доза формотерола фумарата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 6 до 12 мкг.
  3. 3. Препарат по п.1 или 2, где доза беклометазона дипропионата, доставляемая при одном приведении в действие ингалятора, составляет от 50 до 200 мкг.
  4. 4. Препарат по п.3, где доставляемая доза беклометазона дипропионата при одном приведении в действие ингалятора составляет от 100 до 200 мкг.
  5. 5. Препарат по любому из пп.1-4, где пропеллент выбран из группы, состоящей из НЕА 134а, НБА 227 и их смесей.
  6. 6. Препарат по п.5, где пропеллент представляет собой НЕА 134а.
  7. 7. Препарат по любому из пп.1-6, где количество этанола составляет 12 мас.%.
  8. 8. Препарат по любому из пп.1-7, который дополнительно содержит соляную кислоту в количестве, необходимом для доведения кажущегося рН до значения, находящегося между 3,0 и 5,0.
  9. 9. Препарат по любому из пп.1-8, где ингалятор выполнен из алюминия.
  10. 10. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелую персистирующую астму.
    - 7 016262
  11. 11. Препарат по любому из пп.1-9, где бронхолегочное заболевание представляет собой тяжелое или очень тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких.
EA200802012A 2006-04-21 2007-04-19 Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением EA016262B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/408,026 US20060257324A1 (en) 2000-05-22 2006-04-21 Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
PCT/EP2007/003420 WO2007121913A2 (en) 2006-04-21 2007-04-19 Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802012A1 EA200802012A1 (ru) 2009-04-28
EA016262B1 true EA016262B1 (ru) 2012-03-30

Family

ID=38230023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802012A EA016262B1 (ru) 2006-04-21 2007-04-19 Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20060257324A1 (ru)
EP (1) EP2010190B1 (ru)
JP (1) JP5289306B2 (ru)
KR (1) KR101311662B1 (ru)
CN (4) CN105963249A (ru)
AU (1) AU2007241336C1 (ru)
BR (1) BRPI0709510A2 (ru)
CA (1) CA2649556C (ru)
CY (1) CY1114215T1 (ru)
DK (1) DK2010190T3 (ru)
EA (1) EA016262B1 (ru)
ES (1) ES2424753T3 (ru)
HR (1) HRP20130835T1 (ru)
ME (1) ME02342B (ru)
MX (1) MX2008013460A (ru)
PL (1) PL2010190T3 (ru)
PT (1) PT2010190E (ru)
RS (1) RS52940B (ru)
SI (1) SI2010190T1 (ru)
WO (1) WO2007121913A2 (ru)
ZA (1) ZA200808965B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
PT1372608E (pt) * 2001-03-30 2008-01-04 Jagotec Ag Formulações de aerossol médicas
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
BRPI0510852A (pt) * 2004-05-13 2007-11-27 Chiesi Farma Spa produtos medicinais em formulação aerossol com estabilidade quìmica aprimorada
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
CN101262846A (zh) * 2005-07-15 2008-09-10 Map药物公司 在离散的吸入粒子中结合的多种活性药物成分及其制剂
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
WO2010138158A1 (en) * 2009-05-15 2010-12-02 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
PL3111927T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-29 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje do wziewnego podawania środków aktywnych oraz związane z nimi sposoby i systemy
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2010258751A1 (en) * 2009-06-09 2012-02-02 Sunovion Respiratory Development Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
GB0918150D0 (en) * 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
GB0918149D0 (en) * 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
BR112012015334A2 (pt) * 2009-12-23 2016-03-15 Chiesi Farma Spa terapia combinada para doença pulmonar obstrutiva crônica
EP2515855B3 (en) * 2009-12-23 2023-05-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Combination therapy for COPD
SG181870A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Chiesi Farma Spa Aerosol formulation for copd
KR20120106753A (ko) * 2009-12-23 2012-09-26 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 에어로졸 제제
HRP20141240T1 (en) * 2010-02-16 2015-03-13 Teva Branded Pharmaceutical Products R & D, Inc. An inhalable pharmaceutical composition
WO2011136754A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic A medicament developed for the treatment of respiratory diseases
WO2011136752A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic Combined pharmaceutical composition comprising carmoterol and ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CN102266560A (zh) * 2010-06-04 2011-12-07 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种用于治疗气喘的药物组合物
CN103096897A (zh) * 2010-07-16 2013-05-08 希普拉有限公司 包含r(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
RS57687B1 (sr) 2013-12-30 2018-11-30 Chiesi Farm Spa Pod pritiskom stabilan aerosolni rastvor kompozicije glikopironijum bromida i kombinacije formoterola
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
GB201515310D0 (en) * 2015-08-27 2015-10-14 Jagotec Ag Pharmaceutical composition
ES2796177T5 (es) * 2015-12-04 2024-10-29 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica
CN109715160A (zh) 2016-09-19 2019-05-03 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
WO2018051133A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
MX2019003103A (es) * 2016-09-19 2019-08-01 Mexichem Fluor Sa De Cv Composicion farmaceutica.
CN114712337A (zh) * 2016-09-19 2022-07-08 墨西哥氟石股份公司 药物组合物
GEP20217239B (en) 2016-09-19 2021-03-25 Mexichem Fluor Sa De Cv Pharmaceutical composition
AU2019282562A1 (en) 2018-06-04 2021-01-21 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
AU2019477296A1 (en) 2019-12-02 2022-04-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stainles steel can for pressurised metered dose inhalers
IL295269A (en) * 2020-02-20 2022-10-01 Chiesi Farm Spa Inhalers with a measured dose under pressure that include the composition of pharmacy buffers
CN111467498A (zh) * 2020-05-14 2020-07-31 王兆霖 药物组合物制剂
EP4221707A4 (en) 2020-09-29 2024-08-28 Aerorx Therapeutics LLC Liquid formulations of indacaterol
GB2614901A (en) 2022-01-21 2023-07-26 Nanopharm Ltd Inhalable formulations
WO2026006658A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
WO2001047493A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
EP1157689A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2001091723A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Glaxo Group Limited Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
US20030125350A1 (en) * 1999-02-08 2003-07-03 Hassan Ian F. Combination of formoterol and a tiotropium salt
WO2003074025A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurised metered dose inhalers containing solutions of beta-2 agonists
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
WO2004019985A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Cipla Ltd Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
US20040241101A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Baran Jimmie R. Stabilized aerosol dispersions
WO2005016410A2 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
WO2005077339A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 E.I. Dupont De Nemours And Company Process for preparing stable sol of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon comprising milling the said sol, then transfert it into a canister
WO2006040598A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ246046A (en) 1991-12-12 1995-12-21 Glaxo Group Ltd Aerosol comprising a particulate medicament in a fluorocarbon or chlorofluorohydrocarbon and a polar cosolvent
DK0613371T3 (da) * 1991-12-18 2002-05-13 Astrazeneca Ab Ny kombination af formoterol og budesonid
US5483953A (en) * 1995-04-08 1996-01-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Aerosol dispensing apparatus for dispensing a medicated vapor into the lungs of a patient
JP2001511160A (ja) * 1997-02-05 2001-08-07 ヤゴ リサーチ アクチェンゲゼルシャフト 医学用エアゾール配合物
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6173047B1 (en) * 1997-08-11 2001-01-09 Dale W. Malik System and method for temporary voicemail service
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
ES2234266T3 (es) * 1998-07-24 2005-06-16 Jago Research Ag Formulaciones medicas para aerosoles.
JP4672143B2 (ja) * 1998-08-04 2011-04-20 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
SE9900833D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
IT1317846B1 (it) * 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
EP1737499A4 (en) 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
KR20070112164A (ko) * 2005-02-15 2007-11-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제
US10098837B2 (en) * 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US20030125350A1 (en) * 1999-02-08 2003-07-03 Hassan Ian F. Combination of formoterol and a tiotropium salt
WO2001047493A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
EA005179B1 (ru) * 2000-05-22 2004-12-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением
EP1157689A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-28 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20020025299A1 (en) * 2000-05-22 2002-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
US20060083693A1 (en) * 2000-05-22 2006-04-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
WO2001091723A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Glaxo Group Limited Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
US20030178022A1 (en) * 2001-12-21 2003-09-25 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators
EA200401005A1 (ru) * 2002-03-01 2005-08-25 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Дозированные ингаляторы под давлением, содержащие растворы бета-2-агонистов
EA200401007A1 (ru) * 2002-03-01 2005-04-28 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Высокодисперсный препарат формотерола
WO2003074025A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurised metered dose inhalers containing solutions of beta-2 agonists
WO2004019985A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Cipla Ltd Pharmaceutical products and compositions comprising specific anticholinergic agents, beta-2 agonists and corticosteroids
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
US20040241101A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Baran Jimmie R. Stabilized aerosol dispersions
WO2005016410A2 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
WO2005077339A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 E.I. Dupont De Nemours And Company Process for preparing stable sol of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon comprising milling the said sol, then transfert it into a canister
US20050287077A1 (en) * 2004-02-10 2005-12-29 James E. Shipley Process for preparing stable SOL of pharmaceutical ingredients and hydrofluorocarbon
WO2006040598A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007241336C1 (en) 2023-06-29
US20060257324A1 (en) 2006-11-16
BRPI0709510A2 (pt) 2011-07-19
PL2010190T3 (pl) 2013-11-29
ZA200808965B (en) 2009-12-30
CA2649556C (en) 2014-04-15
US20090130026A1 (en) 2009-05-21
WO2007121913A2 (en) 2007-11-01
CN105963249A (zh) 2016-09-28
CN102908308A (zh) 2013-02-06
US20200085729A1 (en) 2020-03-19
HRP20130835T1 (hr) 2013-10-25
EP2010190A2 (en) 2009-01-07
JP2009534333A (ja) 2009-09-24
EA200802012A1 (ru) 2009-04-28
CY1114215T1 (el) 2016-08-31
CA2649556A1 (en) 2007-11-01
RS52940B (sr) 2014-02-28
AU2007241336A1 (en) 2007-11-01
PT2010190E (pt) 2013-08-26
AU2007241336B2 (en) 2012-12-06
DK2010190T3 (da) 2013-08-26
JP5289306B2 (ja) 2013-09-11
ME02342B (me) 2016-06-20
CN101389341A (zh) 2009-03-18
MX2008013460A (es) 2008-10-29
ES2424753T3 (es) 2013-10-08
KR20080110985A (ko) 2008-12-22
SI2010190T1 (sl) 2013-10-30
US20170065518A1 (en) 2017-03-09
EP2010190B1 (en) 2013-06-12
US10525006B2 (en) 2020-01-07
US11213485B2 (en) 2022-01-04
CN106074359A (zh) 2016-11-09
KR101311662B1 (ko) 2013-09-25
WO2007121913A3 (en) 2008-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11213485B2 (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
ES2468840T7 (es) Terapia combinada para EPOC
AU2014375301C1 (en) Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
JP6534397B2 (ja) グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧エアゾール溶液組成物
US20050154013A1 (en) Pressurised metered dose inhalers containing solutions of beta-2 agonists
CN101502500A (zh) 含有β2-激动剂的溶液的加压计量吸入器
CN103052378A (zh) 包含磷酸二酯酶抑制剂的药物制剂
AU2021314977B2 (en) Combination therapy for inhalation administration
US20090180969A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising an anticholinergic drug
HK1228758A1 (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
HK1228751A1 (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
HK1128615A (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
HK1181310A (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
EA039998B1 (ru) Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени
HK1230477A (en) Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
HK1230477A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
HK1183630A (en) Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): RU