EA015718B1 - Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способ их получения и применение - Google Patents
Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способ их получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA015718B1 EA015718B1 EA200870288A EA200870288A EA015718B1 EA 015718 B1 EA015718 B1 EA 015718B1 EA 200870288 A EA200870288 A EA 200870288A EA 200870288 A EA200870288 A EA 200870288A EA 015718 B1 EA015718 B1 EA 015718B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- poly
- cells
- iron oxide
- solution
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 49
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 71
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 11
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 8
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920001078 poly (N-Isopropyl methacrylamide) Polymers 0.000 claims abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 79
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 38
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 11
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SDNHWPVAYKOIGU-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpent-2-enamide Chemical compound CCC(CC)=C(C)C(N)=O SDNHWPVAYKOIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVRCNEIYXSRHNT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-2-enamide Chemical compound CCC(CC)=CC(N)=O UVRCNEIYXSRHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 claims description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims 1
- -1 poly(N,N-dimethylacrylamide) Polymers 0.000 abstract description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 abstract 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 abstract 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 abstract 1
- JMCVCHBBHPFWBF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(C)=C JMCVCHBBHPFWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920001977 poly(N,N-diethylacrylamides) Polymers 0.000 abstract 1
- 229920002939 poly(N,N-dimethylacrylamides) Polymers 0.000 abstract 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 abstract 1
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 28
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 14
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 14
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100355949 Caenorhabditis elegans spr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101000876829 Homo sapiens Protein C-ets-1 Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 102100035251 Protein C-ets-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N beta-D-mannose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RWOPYEJCSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- QRWZCJXEAOZAAW-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(C)=C QRWZCJXEAOZAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 2
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 2
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 2
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229960003351 prussian blue Drugs 0.000 description 2
- 239000013225 prussian blue Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N (3S)-3,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)CC(O)=O PJDINCOFOROBQW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FCZRAAJZTGOYIC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpent-2-enamide Chemical compound CC(C)C=C(C)C(N)=O FCZRAAJZTGOYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICILWNDMQTUIY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepentanamide Chemical compound CCCC(=C)C(N)=O YICILWNDMQTUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZTVLNYXAKUKY-LBEKAKSKSA-N 4-hydroxy-N-[2-[(1R,13S)-3-methyl-8-oxo-11-azatetracyclo[8.4.0.01,13.02,7]tetradeca-2,4,6,9-tetraene-11-carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]benzamide Chemical compound C=1([C@]23C[C@@H]3C3)C(C)=CC=CC=1C(=O)C=C2N3C(=O)C(N=C1C=C2)=CN1C=C2NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 MWZTVLNYXAKUKY-LBEKAKSKSA-N 0.000 description 1
- FQWUNUXAOHTLLG-ASDGIDEWSA-N 6-[(3s,6s,9s,12r)-3,6-dibenzyl-2,5,8,11-tetraoxo-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecan-9-yl]-n-hydroxyhexanamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 FQWUNUXAOHTLLG-ASDGIDEWSA-N 0.000 description 1
- 102100028247 Abl interactor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050004693 Abl interactor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 101150107019 CEP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000342387 Trichilia pallida Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000021 endosomolytic effect Effects 0.000 description 1
- UYFPKVFXUSSLHS-UHFFFAOYSA-N ethene gadolinium Chemical group [Gd].C=C.C=C UYFPKVFXUSSLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005381 magnetic domain Effects 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000548 poly(silane) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000005036 potential barrier Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09C—TREATMENT OF INORGANIC MATERIALS, OTHER THAN FIBROUS FILLERS, TO ENHANCE THEIR PIGMENTING OR FILLING PROPERTIES ; PREPARATION OF CARBON BLACK ; PREPARATION OF INORGANIC MATERIALS WHICH ARE NO SINGLE CHEMICAL COMPOUNDS AND WHICH ARE MAINLY USED AS PIGMENTS OR FILLERS
- C09C1/00—Treatment of specific inorganic materials other than fibrous fillers; Preparation of carbon black
- C09C1/22—Compounds of iron
- C09C1/24—Oxides of iron
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
- A61K49/1836—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a carboxylic acid having less than 8 carbon atoms in the main chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
- A61K49/1845—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a carbohydrate (monosaccharides, discacharides)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
- A61K49/1872—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid coated or functionalised with a polyamino acid, e.g. polylysine, polyglutamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1896—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes not provided for elsewhere, e.g. cells, viruses, ghosts, red blood cells, virus capsides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/06—Ferric oxide [Fe2O3]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/08—Ferroso-ferric oxide [Fe3O4]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/60—Particles characterised by their size
- C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/42—Magnetic properties
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Для маркирования клеток предлагается использовать образцы суперпарамагнитных наночастиц с узким диапазоном размеров, приготовленные преосаждением коллоидного Fe(OH)путем обработки водного раствора соли Fe(III) с небольшим содержанием NHOH, к которому добавляют раствор соли Fe(II), и к смеси приливают избыток NHOH. После выдержки, магнитной сепарации и промывки к смеси добавляют цитрат натрия и затем водный раствор гипохлорита натрия до образования коллоидного маггемита, к которому добавляют водный раствор модифицирующего агента. Модифицирующий агент включает моно-, ди- или полисахариды из группы, состоящей из D-арабинозы, D-глюкозы, D-галактозы, D-маннозы, лактозы, мальтозы, декстранов и декстринов, или аминокислоты, или полиаминокислоты из группы, образованной аланином, глицином, глутамином, аспарагином, гистидином, аргинином, L-лизином, аспарагиновой или глутаминовой кислотой. Полимеры производных (мет)акриловой кислоты выбраны из группы, включающей поли(N,N-диметилакриламид), поли(N,N-диметилметакриламид), поли(N,N-диэтилакриламид), поли(N,N-диэтилметакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-изопропилметакриламид).
Description
Область техники
Изобретение относится к образцам суперпарамагнитных наночастиц на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способу их получения и применению.
Уровень техники
За последние годы развитие медицинских методов диагностики направлено все больше и больше на раннее диагностирование зачастую очень серьезных заболеваний. Частью новых методик является мечение клеток или клеточное изображение с использованием магнитного резонанса. Магнитно-резонансная интроскопия (МРИ) позволила увидеть внутренние органы людей и, следовательно, является огромным усовершенствованием не только в диагностике, но и в терапии и хирургии. Медицинская диагностика требует использования наноразмерных частиц. МРИ использует тот факт, что магнитные наночастицы создают магнитное поле и воздействуют на окружающую среду (8йшка1 М., Еиис!юиа1 тадиейс рагйс1ех Гог те'юа1 аррйеайои, 1. Вюхск Вюеид. 94, 606-613, 2002). Диапазон размеров частиц может быть разделен в зависимости от применения на большие (диаметр >50 нм) и маленькие (диаметр <50 нм) частицы. МР диагностики печени и селезенки представляют основную область их применения, так как частицы данного размера легко и практически полностью поглощаются макрофагами этих органов (Кгеххе М., РГеГГегег И., Бацасхеск В., ЕР 516252 А2; Оготаи Е.У., 1охерйхои Ь., И.8. Ра1. 4770183). Частицы также нашли применения в клинической гипертермии (Нахеда^а М., Цадае Н., Йо Υ., М|/и1аш А., Нйохе К., Ойда1 М., Υатаχй^!а Υ., Тоха\уа Ν., Υатаάа К., Кйо К., Нокикоки 8., ХУО 92/22586 А1; Оог'ои В.Т., И.8. Ра1. 4731239).
Для мечения клеток ключевое значение имеет приготовление монокристаллических наночастиц оксида железа, диспергируемых в воде, которые также являются биосовместимыми, суперпарамагнитными, поверхностно-активными и которые при этом полностью поглощаются клетками.
В настоящее время суперпарамагнитные оксиды железа (без магнитной памяти) являются классом материалов с сильнейшей четкостью при МР (8!агк Ό.Ό., \Уе1хх1е'ег В., Ей/ои'о О., Найи Р.Е., 8а1ш 8., То Б.Е., ^й!еиЬегд 1., Ееггисс1 1.Т., 8иреграгатадиейс йои ох1'е: сйшса1 аррйсайои ах а сои!гах! адеи! Гог МВ 1тадтд оГ !йе йуег, Ва'ю1оду 168, 297-301, 1988), следовательно, в низких концентрациях они особенно удобны для тканеспецифических применений. То есть существует критический размер, ниже которого частицы могут иметь только один магнитный домен даже в нулевом магнитном поле. Условием для суперпарамагнетизма является КУ~кТ, где КУ - это энергия анизотропии (К - константа анизотропии, V - объем частицы) и кТ - это тепловая энергия движения (к - константа Больцмана, Т - абсолютная температура). Если данное условие выполнено, намагничивание частицы может быть вызвано тепловой энергией кТ при условии, что она превышает потенциальный барьер анизотропной энергии. Критический размер суперпарамагнитных частиц магнетита равен приблизительно 25 нм. Суперпарамагнитные оксиды железа позволили увеличить тканевый контраст путем увеличения скорости релаксации воды. Варьируя размер, покрытие, толщину, поверхностные химические реакции и нацеливая лиганды, образцы наночастицы могут быть нацелены на специфичные органы и клетки или даже могут стать ш у|уо молекулярными маркерами для различных заболеваний. Однако размер кристаллического центра оксидов железа, которые придают специфичный характер материалам, является проблемой, потому что он проявляет существенное воздействие на биологическое поведение. Маленький размер частиц улучшает их точное нацеливание, но эффективность материала уменьшается из-за взаимозависимости размера частицы и магнитного момента. Вследствие этого, необходимо найти компромисс между хорошим эффектом контрастирования материала и точной поражаемостью (Кгеххе М., РГеГГегег И., Бацасхеск В., ^адиег
8., ЕЬег! V., Е1х!е V., 8етт1ег V., Таирйг М., Оа1'а 1., Неггтаии А., ЕЬег! М., 8\\егхк| и., и.8. Ра!. Арр1. 2003, 0185757). Как правило, железосодержащий центр должен быть большим, насколько это возможно, чтобы получить высокий эффект отображения (контрастность), но общий диаметр должен быть маленьким.
Примеры МРИ контрастных агентов включают инъецируемые ядра, радионуклиды, диамагнитные, парамагнитные, ферромагнитные, суперпарамагнитные материалы, контрастные материалы, включающие ионы железа (например, оксид железа, ионы железа(111), цитрат аммония железа(111)), агенты гадолиния (например, диэтилентриаминопентаацетат гадолиния) и марганцевые парамагнитные материалы. Типичными МРИ контрастными агентами являются, например, Мадиеу1х!® и Вехоуй® (оба от 8сйегшд), Отшхсаи®, Еей'ех® и СотЫ'ех® (все три от А'уаисе' Мадиейсх), Еи'огет® и 8шегет® (от ОиегЬе!) и С1аг1хсаи® (от Цусоше'). Был описан ряд способов получения кристаллов, содержащих железо (оксиды железа), с парамагнитными свойствами. Они могут быть классифицированы в соответствии с различными аспектами. Два основных способа производства суперпарамагнитных кристаллов основаны на спекании при высоких температурах и последующем механическом измельчении или на химическом синтезе в водном растворе. Для применений в медицине эффективные частицы были произведены по способам синтеза в жидкой среде; в противоположность, спекание желательно для производства железных оксидов для технологических (аудио/видеомедиа, пигменты для красителей, тонеры) и биотехнологических применений, таких как магнитные разделения (8сйох!ек 8., Веег А., ЭЕ 3729697 А1; ВогеШ Ν.Ε., Ьи'егег А.А., Раи/алпо Ι.Ν., и.8. Ра!. 4323056; Охати I., Такехй Н., ТохЫЫго М., Коир Ν., 1Р 60260463 А2). Син
- 1 015718 тез с использованием жидких реактивов может быть разделен на двухступенчатый синтез, в котором сначала приготавливают содержащие оксид железа зародыши путем увеличения рН, к которым затем добавляют стабилизатор, обеспечивающий физические и другие требуемые свойства (Кгекке М., Р!е!!егег Ό., йанасхеск К., Уадпег 8., ЕЬей У., Е1кГе V., 8ешш1ег У., Таирйх М. Са1'а 1., Неггтапп А., ЕЬей М., 8н1'егкк1 и., и.8. РаГ. Арр1. 2003, 0185757). В одноступенчатом синтезе оксиды железа приготавливают осаждением солей железа в присутствии стабилизатора, который покрывает зародыши во время нуклеации и таким образом препятствует агрегации и седиментации нанокристалов. Кроме классификации на двухступенчатый и одноступенчатый существует другое разделение в соответствии с видом использованного растворителя на методы, использующие воду (Накедана М., Нокикоки 8., и.8. Ра1. 4101435; Еир КеЬю К.К., 1Р 59195161) или органические растворители (РогаГй 1., МаГк Ь., ЕР 179039 А2; Аоуата
8., КгкЫтоЮ М., МапаЬе Т., 1пГегасйоп ЬеГнееп ро1утегк ап' тадпейс рагйс1ек - е!!есГ оп ГНе ргорегйек о! рагйси1аГе тадпе'с гесог'шд те'1а, 1. Ма1ег. СНет. 2, 277-280, 1992; Ыопо Н., 8а1иго О., 1Р 05026879 А2). Сырой продукт должен быть тщательно очищен и избыток смесей и примесей, таким образом, удален. Предпочтительным методом является термическая стерилизация. Используемые в настоящее время оксиды железа характеризуют полидисперсностью частиц, выраженной коэффициентом полидисперсности, ПДК>1,3 (ПДК=Пн/Оп, где Όη=ΣΌ1/Ν и ΌΗ=ΣΌ1 4/ΣΌ13, где N - число частиц, Ό1 - диаметр отдельной частицы). Полидисперсные частицы имеют разные физические и химические свойства по сравнению с монодисперсными частицами, свойства которых, включая магнитные, одинаковые. Недостатком классических магнитных частиц также является то, что они меняют свои свойства на воздухе. Их химическая неустойчивость вызывает неконтролируемое окисление кислородом воздуха, магнитная чувствительность уменьшается, коллоид теряет стабильность, и наночастицы соединяются, что неприемлемо для применений в медицине. Таким образом, лучше использовать свежеполученные частицы магнетита немедленно после синтеза, чтобы контролировать окисление до маггемита (у-Ее2О3), который устойчив в воздухе и не изменяет своих свойств.
Как правило, поверхность магнитных частиц для обеспечения визуализации при использовании в медицине покрыта полимерами.
Практически все наночастицы, обычно используемые в медицине в настоящее время, являются оксидами железа, полученными в присутствии полисахаридного декстрана в качестве стабилизатора (Васю С., Мектап М.К., ВеппеГГ Н.Е., Мадш КЬ., 8с11\уагх Н.М., Мо'и1айоп о! наГег ргоГоп ге1ахайоп гаГек Ьу Нрокотек сопГашшд рагатадпейс та1епа1к. Мадп. Кекоп. Ме'. 6, 445-58, 1988; ОйдикЫ М., №дауата К., Уа'а А., ИехКап-тадпеШе: а пен ге1ахайоп адепГ ап' Пк аррйсайоп 1о Т2 теакигетейк ш де1 кук1етк, 1. Мадп. Кекоп. 29, 599-601, 1978; Ропйдпеп Ό., Ье 1еипе 1.1., Рег'г1ко( К., Егт1ак А., 1а11еГ Р., 1гоп ох1'е папорайю1ек Гог ике ак ап МК1 сопГгакГ адепГ: рйагтасокше'ск ап' те!аЬо11кт, Мадп. Кекоп. 1тадшд 9, 275-283, 1991; Ееггиса 1.Т., 8Гагк Ό.Ό., 1гоп ох1'е-епйапсе' МК тадшд о! ГНе Йуег ап' кр1ееп: ге\зен о! !Не йгкГ 5 уеагк, Ат. 1. КоепГдепо1. 155, 943-950, 1990). Синтез таких частиц обычно проводят по методу Молдея (Мо1'ау К.8., МасКеп/1е Ό., 1тшипокрес1йс Гегготадпейс иоп-'ехйап адепГк Гог ГНе 1аЬе1шд ап' тадпе'с керагайоп о! се11к, 1. 1шшипо1. МеГНо'к 52, 353-367, 1982), требующему трудоемкие и дорогие методы очистки. Декстран, однако, химически неустойчив, например, он деполяризуется в кислотной среде, и другие различные реакции могут привести к его полному разложению в щелочной среде. Более того, клетки плохо поглощают покрытые декстраном наночастицы, что не способствует безупречному МР мониторингу клеток, возможно, из-за относительно слабого эндоцитоза. Кроме декстрана описано использование других полисахаридов, таких как арабиногалактан (1окерйкоп Ь., Сготап Е.У, Мепх Е., йен' 1.М., Вепде1е Н., А Дтс'опаНхе' киреграгатадпейс поп ох1'е со11о1' ак а гесерГог 'песГе' МК сопГгакГ адепГ, Мадп. Кекоп. 1тадшд 8, 637-646, 1990), крахмал (ЕайМс А.К., Ной/ Е., 8сНго'ег и., К1ауепекк
1., Мадпейс кГагсй тюгокрйегек, Ью'1кГйЬийоп ап' Ыо1гапк!огта11оп. А пен огдап-кресШс сопйакГ адепГ !ог тадпейс гекопапсе ГтадГпд, 1пуекГ. Ка'ю1. 25, 793-797, 1990), глюкосаминоглюканы (Кгекке М., XV ад пег
8., Р!е!!егег Ό., йанасхеск К., Е1к!е V., 8етт1ег У., Тагдейпд о! и1йакта11 киреграгатадпейс поп ох1'е (И8РЮ) рагйс1ек Го Гитог се11к ш у1уо Ьу икшд йапк!етпд гесерГог раГйнаук, Мадп. Кекоп. Ме'. 40, 236242, 1998) или белки (У1''ег Ό.Ι., Сге1! У.Й., У1''ег К.1., Е'е1тап К.К., Вга'у Т.1., МадпейГе а1Ьитш ппсгокрйегек: а пен МК сопГгакГ та1епаГ Ат. 1. КоепГдепо1. 148, 399-404,1987), такие как альбумин, или синтетические полимеры, такие как полиметакрилаты и полисиланы. Также описаны трансфекционные агенты, включающие также поли(аминокислоту)ы, (полиаланины, поли(Ь-аргинин)ы), ДНК лососиной икры, поли(Ь-орнитин)ы), дендримеры, полинуклеотиды (Егапс 1.А., Ви1Ге 1.У.М., РаГ. УО 02100269 А1), полиглютамат, полиимины (νηπ 2Цк Р., Со!!епеу Ν., Ииуп 1.Н., Ви1Ге 1.У.М., РаГ. УО 3049604 А3).
Полимерное покрытие существенно увеличивает размер частицы, что может влиять на их проникновение и скорость их метаболического удаления в теле. Недавно были описаны дисперсии непокрытых суперпарамагнитных наночастиц (непокрытых полимером) для МР представления (СНепд Ε.-Υ., 8и С.-Н., Υπί'ΐβ Υ.-8., Υей С.-к., Тка1 с.-Ь., Уи М.-Т., 8Ыей Ό.-В., СйагасГей/айоп о! адпеопк Фкрегкюпк о! Ее3О4 папорагйс1ек ап' Гйеп Ыоте'|са1 аррйсайопк, Вюта1епа1к 26, 729-738, 2005). Они были получены в воде и стабилизированы, например, мономером цитрата (Таирйх М., 8сНпогг 1., Уадпег 8.А., АЬгащщс С., Рйдптт Н., Кгуе1'х Ό., 8сЫпс Т., Напке1 1., ЬаиЬ С., Нитодеп Н., Натт В., Согопагу МК апдюдгарйу: ех
- 2 015718 рептеп!а1 гези1!з \νίΐΗ а топотег-з1аЬЙ1хеб Ь1ооб ροοί соп!газ! тебшт, Вабю1оду 222, 120-126, 2002) или гидроксидом тетраметиламмония СЬепд Р.-Υ., 8и С.-Н., Υηπβ Υ.-8., ΥеЬ С.-з., Тза1 с.-Ь., \¥и М.-Т., 8ЫеЬ Ό.-Β., С’НагасЮпхаЬоп оГ адиеоиз б1зрегзюпз оГ Ре3О4 папорагйс1ез апб (Ней Ыотеб1са1 аррйсайопз, Вюта!епа1з 26, 729-738, 2005). Как утверждают, наночастицы привнесли некоторые преимущества сверх тех, что требует присоединение полимера, чтобы быть защищенными от агрегации.
Стволовые клетки проявляют способность видоизменяться в любые специализированные клетки организма и поэтому они находятся в центре внимания человеческой медицины, индивидуальной регенеративной медицины и клеточной терапии, где может быть допущено их использование.
(Рагк Н.С., 8Ытз Υ.8., На Υ., Υοοη 8.Н., Рагк 8.В., СЬо1 В.Н., Рагк Н.8., Тгеа1теп1 оГ сотр1е!е зрша1 согб щ)шу ра!1еп!з Ьу аи!о1одоиз Ьопе тагготе се11 !гапзр1ап!а!1оп апб абт1шз!га!юп оГ дгапи1осу!етасгорЬаде со1опу з!1ти1а!1пд Гас!ог, Т1ззие Епд. 11, 913-922, 2005; Акуата Υ., Ваб1ке С., Ноптои О., Косз1з Ι.Ό., Ветуе1та!юп оГ !Ье зрша1 согб Го11о\\зпд т!гауепоиз бейуегу оГ Ьопе тагготе се11з, Ска 39, 229236, 2002; Акуата Υ., Ваб!ке С., Косз1з Ι.Ό., ВетуеИпабоп оГ !Ье га! зрта1 согб Ьу !гапзр1ап!а!юп оГ 1беп!1йеб Ьопе тагготе з!гота1 се11з, 1. №игозс1 22, 6623-6630, 2002; НоГз!е!!ег С.Р., 8сЬ\\'агх Е.1., Незз Ό., ^1бепГа1к 1., Е1 Машга А., Ргоскор Ι.Ό., О1зоп Ь., Магготе з!гота1 се11з Ггот дшбшд з!гапбз ш !Ье тщгеб зрша1 согб апб ргото!е гесоуегу, Ргос. Иа!1. Асаб. 8ск И8А 96, 2199-2204, 2002; СЬеп 1., Ь1 Υ., Ка!акотезк1 М., СЬеп X., \Уапд Ь., Ьи Ό., 1п!гауепоиз абт1шз!га!юп оГ Ьитап Ьопе тагготе з!гота1 се11з шбисез апдюдепез1з ш !Ье 1зсЬет1с Ьоипбагу хоне айег з!гоке ш га!з, Сйс. Вез 92, 692, 2003; СЬеп 1., Ζΐκιοβ ΖΌ., Ь1 Υ., \Уапд Ь., Хи Υ.Χ., Саи!ат 8.С., 1п!гааг!епа1 абт1шз!га!юп оГ тагготе з!гота1 се11з т а га! тобе1 оГ !гаита!1с Ьгат Щ)игу, 1. ИеигозсгВез. 73, 778-786, 2003; СЬорр М., Ь1 Υ., Тгеа!теп! оГ пеига1 тд|игу тейЬ тагготе з!гота1 се11з, Ьапсе! №иго1. 1, 92-100, 2002; СЬорр М., Ζΐκιοβ Х.Н., Ь1 Υ., \Уапд Ь., СЬеп 1., Ьи Ό., 8рша1 согб 1И)шу т га!: !геа!теп! тейЬ Ьопе тагготе з!гота1 се11 !гапзр1ап!а!юп, Иеигогерог! 11, 3001-3-5, 2000; Ватоп-Сие!о А., Р1ап! С.^., Дуба 1., Випде М.В., Еопд-б1з!апсе ахопа1 гедепега!юп ш !Ье !гапзес!еб аби1! га! зрта1 согб 1з ргото!еб Ьу о1Гас!огу епзЬеа!Ыпд дПа !гапзр1ап!з, 1. Иеигозсг 18, 3803-3815, 1998; 8укоуа Е., игбх1кога Ь., 1епбе1оуа Р., Випап М., С1одагоуа К., На)ек М., Вопе тагготе се11з - а !оо1 Гог зрша1 согб Щ)шу !ера1г, Ехр. №иго1. 193, 261-262, 2005).
Раскрытие изобретения
Объектом изобретения являются образцы модифицированных суперпарамагнитных наночастиц на основе оксидов железа для диагностического и терапевтического применений. Образцы суперпарамагнитных наночастиц на основе оксидов железа, в основном магнетит или маггемит с модифицированной поверхностью, образованы коллоидом, включающим частицы, размер которых меняется от 0,5 до 30 нм, преимущественно 1-10 нм, и их коэффициент полидисперсности меньше 1,3. Их поверхность покрыта моно-, ди- или полисахаридами, аминокислотами или поли(аминокислотой)ами или синтетическими полимерами на основе (мет)акриловой кислоты и их производными. Сахариды выбраны из группы, образованной Ό-арабинозой, Ό-глюкозой, Ό-галактозой, Ό-маннозой, лактозой, мальтозой, декстранами, декстринами. Аминокислота или поли(аминокислота) выбраны из группы, образованной аланином, глицином, глутамином, аспарагином, гистидином, аргинином, Ь-лизином, аспарагиновой или глутаминовой кислотой. Полимеры производных (мет)акриловой кислоты выбраны из группы, включающей поли(К,Идиметилакриламид), поли(К,И-диметилметакриламид), поли(Х,Х-диэтилакриламид), поли(Х,И-диэтилметакриламид), поли(И-изопропилакриламид), поли(И-изопропилметакриламид).
Поверхностный слой модифицирующего вещества составляет 0,1-30 мас.%, преимущественно 10 мас.%, оксид железа составляет 70-99,9 мас.%, преимущественно 90 мас.%. Вещества на поверхности частиц способствуют их проникновению в клетки.
Согласно изобретению образцы суперпарамагнитных наночастиц получают преосаждением коллоидного Ре(ОН)3 путем обработки водного 0,1-0,2М раствора соли Ре(Ш), преимущественно РеС13, с содержанием ИН4ОН меньше эквимолярного, при 21°С, под 2-минутным ультразвуком при 350 Вт. К гидрооксиду добавляют 0,1-0,2М раствор соли Ее(П), преимущественно РеС12, с мольным соотношением Ре(111)/Ре(11)=2 под 2-минутным ультразвуком, и смесь приливают от 5- до 10-кратного, преимущественно 8-кратный молярный избыток 0,5М ИН4ОН. Смесь выдерживают 0-30 мин, преимущественно 15 мин и затем осадок многократно, преимущественно 7-10 раз, магнитно отделяют и промывают деионизированной водой с сопротивлением 18 МОхсм-1. В отличие от настоящего уровня техники 1-3-кратное количество, преимущественно 1,5-кратное количество относительно количества магнетита добавляют 0,1М водного раствора цитрата натрия и затем по каплям 1-3-кратное количество, преимущественно 1,5кратное количество относительно количества магнетита 0,7М водного раствора гипохлорита натрия. Осадок многократно, преимущественно 7-10 раз, промывают деионизированной водой с сопротивлением 18 МОхсм-1 при образовании коллоидного маггемита, к которому после разбавления добавляют по каплям, возможно под 5-минутным ультразвуком, водный раствор модифицирующего агента в весовом соотношении модифицирующий агент/оксид железа 0,1-10, преимущественно 0,2 для аминокислот и поли(аминокислот)ы и 5 для сахаридов.
Приготовленные таким образом наночастицы достигают размера примерно 10 нм согласно трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) с относительно узким размером распределения, характе
- 3 015718 ризуемым ПДК<1,3 (фиг. 1). Коллоидная устойчивость частиц в воде является следствием присутствия зарядов, возникающих от Ее(Ш), и цитрата ионов.
Существенная особенность приготовления образцов суперпарамагнитных наночастиц с модифицированной поверхностью согласно изобретению заключается в том, что за осаждением следует медленное добавление раствора модифицирующего агента. Модифицирующий агент при этом неспецифично адсорбируется на поверхности оксида железа. Взаимодействие является результатом водородных связей между полярными ОН группами модифицирующего агента и гидроксилированными и протонированными участками на поверхности оксида или взаимодействия заряда агента с цитратом, комплексно связанного на поверхности оксида железа. Частицы, покрытые модифицирующим агентом, не агрегируют, как было подтверждено ТЭМ микрофотографиями, в соответствии с которыми размер поверхностномодифицированных частиц был таким же, как и размер исходных частиц оксида железа.
Альтернативный способ, который делает возможным при его применении, в отличие от текущего состояния, обеспечение очень малых, приблизительно 2 нм, образцов суперпарамагнитных наночастиц с модифицированной поверхностью и с очень узким распределением размеров ПДК<1,1, заключается в осаждении оксида железа ίη δίΐιι в растворе модифицирующего агента. Метод приготовления состоит в том, что 1 объемную долю 10-60 мас.%, преимущественно 50 мас.%, водного раствора сахарида или полисахарида смешивают с 1 объемной долей водного раствора Ре(П) и Ре(Ш) соли, преимущественно РеС12 и РеС13, где мольное соотношение Ре(111)/Ре(11)=2, при 21°С, 5-15%, преимущественно 7,5%, раствор ΝΗ4ΟΗ добавляют до тех пор, пока не будет достигнут рН 12, и смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин. Затем смесь подвергают действию ультразвука при 350 Вт в течение 5 мин и затем промывают в течение 24 ч при помощи диализа в воде, используя мембраны с номинально отсекаемой молекулярной массой 14000, пока не достигнут рН 7. Объем раствора уменьшают выпариванием, таким образом, содержание конечного сухого материала 50-100 мг, преимущественно 80 мг, на 1 мл.
Наночастицы модифицированы агентом на основе поли(аминокислот)ы, как полиаланин, полиглицин, полиглутамин, полиаспарагин, полиаргинин, полигистидин или полилизин, аспарагиновой или глутаминовой кислот, моносахаридов (например, арабиноза, глюкоза, манноза, галактоза), дисахаридов (например, лактоза, мальтоза) и полисахаридов, включающих крахмал, декстраны и декстрины, и полимеры производных (мет)акриловой кислоты (например, поли(^№диметилакриламид), поли(^№диметилметакриламид), поли(^№диэтилакриламид), поли(^№диэтилметакриламид), поли(№изопропилакриламид), поли(№изопропилметакриламид)).
Образцы суперпарамагнитных наночастиц с модифицированной поверхностью согласно изобретению созданы для маркирования живых клеток, в частности стволовых клеток. Метод может найти широкое применение в мониторинге клеток, пригодных для клеточной терапии, включая эмбриональные стволовые клетки, зародышевые стволовые клетки, стволовые клетки взрослого человека (например, стволовые клетки костного мозга, обонятельные глиальные клетки, клетки жировой ткани). После введения клеток их судьба может быть проконтролирована в теле реципиента нонинвазивным методом, магнитным резонансом.
Было обнаружено экспериментально, что способность нацеливания образцов суперпарамагнитных наночастиц согласно изобретению в клетки значительно лучше, чем с частицами оксида железа в соответствии с использовавшимися прежде методами. Поглощение наночастиц оксида железа, модифицированных поли(аминокислотой), клетками сделалось возможным благодаря их взаимодействию с отрицательно заряженной поверхностью клетки и последующей эндосомолитической абсорбции. Таким путем наночастицы переносятся в эндосомы, сливаются с лизосомами при одновременном разрушении везикулярных мембран. Иной механизм транспорта образцов наночастиц в клетки может заключаться в наличии переносчика маннозы, который находится на поверхности многих видов клеток млекопитающего. В сравнении с Епйогеш® (0,11 мг Ее3О4 на 1 мл среды), относительно низкие концентрации наночастиц оксида железа, модифицированных в соответствии с изобретением, были достаточны для полного маркирования клеток. Дополнительным преимуществом является то, что организм пациента относительно менее перегружается примененными частицами, чем требуется при применении коммерчески доступных на данный момент веществ.
Изобретение обеспечивает средство для мониторинга истории, судьбы и дифференциации клеток, трансплантированных в организм, включая их миграцию ίη νίνο. В соответствии с изобретением образцы наночастиц пригодны для определения диагнозов патологий, связанных с клеточной дисфункцией. Вопервых, стволовые клетки пациента маркируют ех νίνο. В клеточном маркировании, 5-20 мкл, преимущественно 10 мкл, коллоида, содержащего 0,05-45 мг оксида железа на 1 мл, преимущественно 1-5 мг оксида железа на 1 мл среды, добавляют к готовой питательной среде и клетки культивируют в течение 1-7 дней, преимущественно 1-3 дня, при 37°С и 5% СО2. Во время культирования клетки захватывают методом фагоцитоза наночастицы из среды в цитоплазму. Маркированные таким образом клетки вводят в организм пациента, при этом применение магнитного поля позволяет отслеживать движение, локализацию и продолжительность существования экзогенных клеток путем МРИ представления и таким образом выявлять патологии, связанные с клеточными дисфункциями.
- 4 015718
Описание чертежей
Фиг. 1 - ТЭМ микрофотография исходных (непокрытых) суперпарамагнитных наночастиц оксида железа;
фиг. 2 - микроскопическое наблюдение стволовых клеток костного мозга, маркированных (а) Еп6огеет® (контрольный эксперимент, концентрация 0,11 мг Ее3О4/мл), (Ь) исходные (непокрытые) суперпарамагнитные наночастицы оксида железа, (с) суперпарамагнитные наночастицы оксида железа, модифицированные Ό-маннозой согласно одностадийному методу (концентрация 0.022 мг оксида железа/мл), (6) суперпарамагнитные наночастицы оксида железа, модифицированные Ό-маннозой согласно двустадийному методу (концентрация 0,022 мг оксида железа/мл), и (е) суперпарамагнитные частицы оксида железа, модифицированные поли(Ь-лизином) (концентрация 0,022 мг оксида железа/мл). Масштаб (а-6) 100 мкм, (е) 50 мкм;
фиг. 3 - ТЭМ микрофотографии, маркированные суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными (а) Ό-маннозой и (Ь) поли(Ь-лизином);
фиг. 4 - А: желатиновые фантомы, содержащие (а) 100000, (Ь) 200000, (с) 400000, (6) 600000, (е) 800000, (1) 1000000 и (д) 2000000 клеток, маркированных суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными поли(Ь-лизином), и контроли с (к) 100000, (1) 600000 (|) 2000000 немаркированными клетками;
В: желатиновые фантомы, содержащие (а, Ь) 100000 клеток, маркированных суперпарамагнитными частицами оксида железа, модифицированными поли(Ь-лизином), и (с, 6) немаркированные клетки в 0,5 мл. Развёртки (а, с) были получены в стандартной турбоспиновой эхочастоте, (Ь, 6) при градиентной эхочастоте. Даже хотя градиентная эхочастота дала худшее соотношение сигнал/шум, наибольшая чувствительность наночастиц оксида железа, модифицированных поли(Ь-лизином), заметно увеличила соотношение сигнал/шум;
С: полушария крысы с (а) 90000 введёнными немаркированными клетками и (Ь) 22000, (с) 45000 и (6) 90000 клетками, маркированными суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными поли(Ь-лизином). МР изображения снимали в течение 3 дней после имплантации.
Примеры
Пример 1. Приготовление исходных (непокрытых) суперпарамагнитных наночастиц оксида железа.
мл водного 0,2М ЕеС13 смешали с 12 мл водного 0,5М ΝΗ4ΟΗ под ультразвуком (Аппарат δοηίсаЮг ЭД-385; Неа1 8у51ет5-иИга5ОШС5, 1пс., Еагтшд6а1е, ΝΥ, И8А) при лабораторной температуре в течение 2 мин. Затем 6 мл водного 0,2М ЕеС12 прибавили под ультразвуком и смесь влили в 36 мл водного 0,5М ΝΗ4ΟΗ. Полученный осадок магнетита оставили на окисление в течение 15 мин, магнитно отделили и многократно (7-10 раз) промыли деионизированной водой с сопротивлением 18 МОхсм-1, чтобы удалить все остаточные примеси (включая ΝΗ4ΟΗ). Затем 1,5 мл водного 0,1М цитрата натрия добавили под ультразвуком и окислили магнетит путем медленного прибавления 1 мл 5% водного раствора гипохлорита натрия. Вышеприведенная процедура многократного промывания обеспечила исходный первичный коллоид.
Для определения размера наночастицы использовали динамическое рассеяние света (ДРС), которое представило средний гидродинамический диаметр частиц в размере 90±3 нм, предполагая узкое распределение по размерам. Из ТЭМ микрофотографии, фиг. 1, следует, что Όη=6,5 и ПДК=1,26. ПДК - это коэффициент полидисперсности, характеризующий ширины распределения размера, ПДК=О,,,./Оп. где Ό, и Όη - это массово- и численно-средний диаметр частицы.
Пример 2. Обработка суперпарамагнитных наночастиц оксида железа поли(аминокислотой)ами двуступенчатый синтез.
К 10 мл исходного коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа, приготовленного по примеру 1 и разбавленного до концентрации 2,2 мг оксид железа/мл, добавили по каплям при перемешивании 0,01-2 мл (как правило, 0,2 мл) водного раствора поли(аминокислоты) с концентрацией 0,5-10 мг/мл (как правило, 1 мг/мл) и смесь подвергли действию ультразвука в течение 5 мин.
Поли(аминокислотой) может быть полиаланин, полиглицин, полиглутамин, полиаспарагин, полиаргинин, полигистидин или поли(Ъ-лизин), аспарагиновая и глутаминовая кислота.
Пример 3. Обработка суперпарамагнитных наночастиц оксида железа сахаридами - двуступенчатый синтез.
Различные объемы (0,1-5 мл) 4 мас.% водного раствора сахарида добавляли по каплям при перемешивании к 10 мл исходного коллоидного раствора, содержащего наночастицы оксида железа, приготовленного по примеру 1 и разбавленного до концентрации 2,2 мг оксид железа/мл, и смесь подвергли действию ультразвука в течение 5 мин. Затем частицы многократно промыли.
Сахаридом может быть Ό-арабиноза, Ό-глюкоза, Ό-галактоза, Ό-манноза, лактоза, мальтоза, декстраны, декстрины.
Пример 4. Обработка суперпарамагнитных наночастиц оксида железа производными (мет)акриловой кислоты - двуступенчатый синтез.
К 0,003-0,07 мас.% (как правило, 0,03 мас.%) раствору 4,4'-азобис(4-цианопентановой кислоты)
- 5 015718 прибавили соответствующее количество коллоида, содержащего 0,1-2 г (как правило, 0,5 г) частиц, приготовленного по примеру 1, таким образом, что общий объем смеси составил 30 мл. К раствору добавили 0,1-2 г (как правило, 1 г) производного (мет)акриловой кислоты, раствор барботировали азотом в течение 10 мин и грели при 70°С 8 ч при перемешивании (400 об/мин). Полученный продукт многократно (3-5 раз) магнитно отделили или центрифугировали (14000 об/мин), промыли водой или изотоническим 0,15М хлоридом натрия и подвергли действию ультразвука до образования коллоидального раствора.
Производным (мет)акриловой кислоты может быть поли(М,М-диметилакриламид), поли(Ы,Мдиметилметакриламид), поли(М,М-диэтилакриламид), поли(М,М-диэтилметакриламид), поли(Ы-изопропилакриламид), поли(Ы-изопропилметакриламид).
Пример 5. Осаждение ίη 8Йи суперпарамагнитных наночастиц оксида железа в растворе сахарида.
мл 50 мас.% водного раствора сахарида смешали при перемешивании с 10 мл водного раствора, содержащего 1,51 г ЕеС13хбН2О и 0,64 г ЕеС12х4Н2О. 15 мл 7,5% водного ΝΗ4ΟΗ медленно прибавили, пока не достигли рН 12, и смесь нагрели при 60°С в течение 15 мин. Большие агрегаты были разбиты ультразвуком (8ошса1ог \У-385; Неа! Буйетк-иИгакошсй 1пс., Багшшдба1е, ΝΥ, И8Л) в течение 5 мин. Для того чтобы удалить водорастворимые соли и избыток сахарида, частицы промыли водным диализом на мембране Вискинга (номинально отсекаемая молекулярная масса 14000, Саг1 Ко1й СшЬН. Сегшапу) в течение 24 ч при комнатной температуре (воду меняли 5 раз, каждый раз 2 л), пока не достигли рН 7. Объем уменьшили выпариванием: сухой материал 80 мг оксида железа на 1 мл коллоида.
Сахаридом может быть Ό-арабиноза, Ό-глюкоза, Ό-галактоза, Ό-манноза, лактоза, мальтоза, декстран, декстрины.
Пример 6. Оптическая микроскопия маркированных клеток.
Стволовые клетки костного мозга (МСК) крыс, маркированные как исходными непокрытыми, так и поверхностно-модифицированными суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, наблюдали в оптический микроскоп. Клетки, маркированные Епбогеш® (0,11 мг Ее3О4/мл), выполняли функцию сравнения (фиг. 2а). Недостатком Епбогеш® являлась его склонность прилипать к клеточной поверхности, более того, он налипал также на дно сосуда.
Клетки во взаимодействии с исходными (непокрытыми) наночастицами, приготовленными в соответствии с примером 1, размножились и приблизительно одна из каждых десяти клеток эндоцитировала наночастицы оксида железа с оксида железа (фиг. 2Ь).
Клетки во взаимодействии с исходными (непокрытыми) наночастицами, модифицированными Όманнозой по одностадийному методу (приготовленными осаждением ίη-κίΐυ в концентрированном растворе Ό-маннозы в соответствии с примером 4), хорошо пролиферировали уже при концентрации 0,02 мг оксида железа/мл, без образования агрегатов частиц, прилипающих к клеточной поверхности (фиг. 2с).
Из наблюдения клеток во взаимодействии с суперпарамагнитными наночастицами, модифицированными Ό-маннозой по двустадийному методу (после синтеза), в соответствии с примером 3, оптимальная концентрация Ό-маннозы, добавленная к коллоиду, была определена в размере 12,8 мг Όманнозы на 1 мл коллоида, что обеспечивает маркирование примерно 50% популяции клеток (фиг. 26).
Максимальное маркирование клеток (около 100%) было достигнуто с наночастицами, модифицированными поли(Ъ-лизином) (0,02 мг поли(Ь-лизина) на 1 мл коллоида (фиг. 2е)).
Пример 7. Трансмиссионная электронная микроскопия клеток, маркированных суперпарамагнитными наночастицами оксида железа.
Трансмиссионная электронная микрофотография МСК клеток, маркированных суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированных Ό-маннозой в соответствии с примером 3, и поли(Ь-лизином) (ПЛЛ) в соответствии с примером 2, показана на фиг. 3. Видны многочисленные агрегаты обоих видов суперпарамагнитных наночастиц внутри клеток, маркированных наночастицами, модифицированными как Ό-маннозой, так и поли(Ь-лизином). Агрегаты наночастиц были равномерно распределены в клеточной цитоплазме; их накопление на клеточных мембранах не было заметно.
Пример 8. Количественное определение клеток, маркированных суперпарамагнитными наночастицами оксида железа.
Суперпарамагнитные наночастицы оксида железа, модифицированные как поли(Ь-лизином, в соответствии с примером 2, так и Ό-маннозой в соответствии с примером 3, были успешно эндоцитированы МСК клетками (как следует из фиг. 2 и 3). МСК клетки были культивированы в двух экземплярах на шестилуночных культуральных пластинах при плотности 105 клеток на 1 мм2.
Епбогеш® и наночастицы, модифицированные поли(Ь-лизином) или Ό-маннозой, добавили к питательной среде (10 мкл/мл) и клетки выращивали в течение 72 ч. После вымывания избытка контрастного вещества с питательной средой клетки зафиксировали 4% раствором параформальдегида в 0,1М фосфатном буфере (РВ8) и протестировали на содержание железа образованием ферроцианида железа(111) (берлинская лазурь). Число маркированных и немаркированных клеток определили в отражающий световой микроскоп (Ахюуей 200, 2е188) путем подсчета произвольно выбранных пяти областей в лунке и двух лунок в каждом пробеге (табл. 1). Клетки в каждом образе маркировали вручную как берлинская лазурьположительные или -отрицательные; число маркированных клеток затем подсчитали, используя инстру
- 6 015718 ментальные средства анализа изображения в программе МабаЬ 6.1 (Тйе Ма1й\Уогк5. №Шск. МА, И8А).
Наилучшее маркирование клеток было получено при использовании наночастиц. содержащих 0,02 мг поли(Ь-лизина) на 1 мл коллоида.
Таблица 1 Процентное содержание стволовых клеток костного мозга (МСК).
| маркированных ίη νίΙΐΌ суперпарамагнитными наночастицами | ||||
| непокрытый оксид железа | оксид железа, модифицированный ПЛЛ (0,02 мг ПЛЛ/мл) | оксид железа, модифицированный Ώ-маннозой | Епбоге ш® | |
| МСК (крысы) | 27,9 | 92,2 | 50,8 | 60,0 |
| МСК (человека) | не испытан | 87,5 | не испытан | 65,2 |
Пример 9. Релаксация клеток. маркированных суперпарамагнитными наночастицами оксида железа. модифицированных поли(Ь-лизином).
Для дальнейшей проверки наличия суперпарамагнитных наночастиц оксида железа. модифицированных поли(Ь-лизином). приготовленных согласно примеру 2. в клетках костного мозга (МСК) были приготовлены образцы с суспензией Еиботеш® с суперпарамагнитными наночастицами. модифицированными поли(Ь-лизином) в 4% желатиновом растворе. и образцы с суспензиями клеток. маркированных Еиботеш®. и суперпарамагнитными наночастицами. модифицированными поли(Ь-лизином). с различными содержаниями клеток в желатиновом растворе. Затем было измерено время релаксации образцов и были получены их МР изображения.
Для определения времени релаксации Т1 и Т2 использовали релаксометр Вгикег Мшщрес 0.5 Т. Значения были пересчитаны на протонные релаксации К.1=1/Т1. К2=1Т2 и отнесены к истинным концентрациям Т1=К.1/с (с-1/ммоль). т2=К.2/с (с-1/ммоль) или были отнесены к числу клеток в 1 мл. где Κ2 и Κι приведены для желатина. Значения релаксаций представлены в табл. 2 и 3. Из табл. 3 следует. что значение г2 суперпарамагнитных наночастиц оксида железа. модифицированных поли(Ь-лизином) в соответствии с примером 2. значительно выше. чем с Еиботеш®.
Таблица 2
Значения η суперпарамагнитных наночастиц оксида железа. модифицированных поли(Ъ-лизином). (ПЛЛ) и Еиботеш®
| Релаксация г, суспензии контрастного агента в желатине (с_1/моль Ге) | Релаксация г; суспензии маркированных клеток в желатине (с’1/106 клеток на мл) | ||
| плл- | 17,4 | 0,32 | |
| модифицированный | |||
| оксид железа | |||
| ЕпсЮгет® | 19, 6 | 0,18 |
Таблица 3
Значения г2 суперпарамагнитных наночастиц оксида железа. модифицированных поли(Ъ-лизином). (ПЛЛ) и Еиботеш®
| Релаксация л2 суспензии контрастного вещества в желатине (л_1/моль Ге) | Релаксация г2 суспензии маркированных клеток в желатине (с_1/106 клеток на мл) | |
| плл- | 213 | 4,29 |
| модифицированный | ||
| оксид железа | ||
| Епбогеш® | 126 | 1,24 |
- 7 015718
Среднее содержание железа, определенное спектрофотометрически после минерализации, составило 35,9 пг Ее на клетку в суперпарамагнитных наночастицах оксида железа, модифицированных поли(Ълизином), и 14,6 пг Ее на клетку в клетках, маркированных Епбогет®.
Пример 10. Ιη νίΐτο МР изображение клеток, маркированных образцами суперпарамагнитных наночастиц.
Изображение маркированных клеток ίη νίίτο является полезным для проверки МРИ чувствительности и в то же время для имитации пути сигнала в мозговой ткани. МСК клетки крысы были маркированы суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными поли(Ъ-лизином) в соответствии с примером 2, и была приготовлена клеточная суспензия в 4% желатиновом растворе концентрации 4000, 2000, 1600, 1200, 800, 400 и 200 клеток на 1 мкл. Немаркированные МСК клетки крысы были суспендированы в 4% желатиновом растворе концентрации 4000, 1200 и 200 клеток на 1 мкл.
Клеточные образцы были затем отображены на спектрометре 4.7 Т Вгикег, используя стандарт турбоспиновой последовательности (частотные параметры: время повторения ТК=2000 мс, эффективное эховремя ТЕ=42,5 мс, турбофактор=4, число приобретений АС=16, область изображения Ε0ν=64χ64 мм, матрица МТХ=512х512, толщина слоя 0,75 мм, установленная геометрия обеспечила аналогичный размер воксела как при ίη νίνο измерении) и градиент эхочастоты (ТК=180 мс, ТЕ=12 мс, геометрия изображения та же).
При использовании обеих частот клетки, маркированные суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными поли(Ь-лизином) (фиг. 4А, В) или Ό-маннозой, дают превосходный контраст в сравнении с немаркированными клетками. Видимый контраст в МР изображении также наблюдали в образце, каждое изображение воксела которого содержало в среднем не более 2,3 клеток. Похожие серии экспериментов были представлены в предшествующей работе (1епбе1оуа Р., Негупес V., ИеСгоок 1., С1одагоуа К., Апбегккоп В., На)ек М., Зукоуа Е., 1тадтд 1йе 1а1е о! 1тр1ап1еб Ьопе тагготе к1гота1 се11к 1аЬе1еб \νί11ι киреграгатадпейс папорагйс1ек, Мадп. Векоп. Меб. 50, 767-776, 2003), где МР изображение желатиновых фантомов показало гипоинтенсивный сигнал при концентрациях свыше 625 клеток на 1 мкл.
Пример 11. 1п νί\Ό МР изображение клеток, маркированных образцами суперпарамагнитных наночастиц.
В процессе измерения использовались крысы Вистара, подвергнутые анестезии путем пассивной ингаляции 1,5-2% изофлорана в воздухе, при осуществлении контроля дыхания. За крысами осуществляли контроль в течение 3 дней после трансплантации на спектрометре Вгикег 4.7 Т, оборудованным поверхностной катушкой отечественного производства. Простая сагиттальная, корональная и поперечная развертки были получены быстрым градиентным эхосигналом для локализации последующих Т2- и Т2*утяжеленных изображений, измеренных стандартной турбоспиновой последовательностью (ТВ=2000 мс, ТЕ=42,5 мс, турбофактор=4, АС=16, Ε0ν=30χ30 мм, матрица МТХ 256x256, толщина слоя 0,75 мм), и градиент эхочастоты (ТК=180 мс, ТЕ=12 мс, геометрия изображения та же). Фиг. 4С доказывает, что клетки, маркированные суперпарамагнитными наночастицами оксида железа, модифицированными поли(Ъ-лизином) согласно примеру 2, были отчетливо различимы также ш νί\Ό. Импланты немаркированных клеток были видны на МР изображениях как тканевая неоднородность без гипоинтенсивного сигнала (фиг. 4С).
Промышленное применение
Изобретение может быть использовано в человеческой и ветеринарной медицине, биологии и микробиологии.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, отличающиеся тем, что они покрыты моно-, ди- или полисахаридами из группы, включающей Όарабинозу, Ό-глюкозу, Ό-галактозу, Ό-маннозу, лактозу, мальтозу, декстраны и декстрины, или аминокислотами или поли(аминокислотой)ами из группы, включающей аланин, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, Ь-лизин, аспарагиновую и глутаминовую кислоту, или полимеры производных (мет)акриловой кислоты из группы, включающей поли(Х,Х-диметилакриламид), поли(№№ диметилметакриламид), поли(^№диэтилакриламид), поли(^№диэтилметакриламид), поли(Ыизопропилакриламид), поли(Ы-изопропилметакриламид), и образуют коллоид, состоящий из частиц с узким распределением размеров с коэффициентом полидисперсности менее 1,3, при этом средний размер частиц колеблется между 0,5 и 30 нм, содержание оксида железа составляет 70-99,9 мас.%, а содержание модифицирующего вещества составляет 0,1-30 мас.%.
- 2. Наночастицы по п.1, отличающиеся тем, что их размер меньше 2 нм и коэффициент полидисперсности менее 1,1.
- 3. Способ получения суперпарамагнитных наночастиц по п.1 или 2, отличающийся тем, что коллоидный Ее(ОН)3 осаждают обработкой водным 0,1-0,2М раствором соли Ее(Ш) при обработке ультразвуком с содержанием ΝΗ4ΟΗ меньше эквимолярного, при 21 °С, затем добавляют 0,1-0,2М раствор соли- 8 015718Ре(П) в мольном соотношении Ре(111)/Ре(11)=2 и смесь заливают в 5- до 10-кратного молярный избыток 0,5М ΝΗ4ΟΗ. смесь выдерживают 0-30 мин, затем осадок многократно магнитно отделяют и промывают деионизированной водой с сопротивлением 18 ΜΩ/см-1. затем прибавляют 1-3-кратное количество относительно количества магнетита 0.1М водного раствора цитрата натрия при обработке ультразвуком и затем после этого этапа по каплям 1-3-кратное количество относительно количества магнетита 0.7М водного раствора гипохлорита натрия. затем осадок многократно промывают деионизированной водой с сопротивлением 18 ΜΩ/см-1 при образовании коллоидного маггемита. к которому после разбавления добавляют по каплям. при необходимости под обработкой ультразвуком в течение 5 мин. водный раствор модифицирующего агента. в весовом соотношении модифицирующий агент/оксид железа 0.1-10.
- 4. Способ получения суперпарамагнитных наночастиц по п.1 или 2. отличающийся тем. что 1 объемную долю 10-60 мас.% водного раствора сахарида или полисахарида. такого как Б-арабиноза. Бглюкоза. Б-галактоза. Б-манноза. лактоза. мальтоза. декстран. декстрины. смешивают с 1 объемной долей водного раствора Ре(П) и Ре(Ш) соли. в котором мольное соотношение Ре(111)/Ре(11)=2. при 21°С. 515% раствор ΝΗ4ΟΗ добавляют до тех пор. пока не будет достигнут рН 12. и смесь нагревают при 60°С в течение 15 мин. затем смесь подвергают действию ультразвука при 350 Вт в течение 5 мин и затем промывают в течение 24 ч при помощи диализа в воде. используя мембраны с номинально отсекаемой молекулярной массой 14000. пока не достигнут рН 7. при этом объем раствора уменьшают выпариванием. таким образом обеспечивая содержание конечного сухого материала 50-100 мг на 1 мл.
- 5. Применение суперпарамагнитных наночастиц по п.1 или 2 для маркирования клеток. используемого в магнитно-резонансной интроскопии для мониторинга их движения. локализации. выживания и дифференциации.
- 6. Применение суперпарамагнитных наночастиц по п.1 или 2 для маркирования и мониторинга клеток. введенных в целях клеточной терапии. эмбриональных стволовых клеток. зародышевых стволовых клеток. стволовых клеток взрослого человека. включая стволовые клетки костного мозга. обонятельных глиальных клеток. клеток жировой ткани в теле реципиента методом магнитно-резонансной интроскопии.
- 7. Применение суперпарамагнитных наночастиц по п.1 или 2 для маркирования клеток для мониторинга изменения трансплантированных в организм клеток методом магнитно-резонансной интроскопии. отличающееся тем. что 5-20 мкл коллоида. содержащего 0.05-45 мг оксида железа на 1 мл среды. добавляют к готовой питательной среде и клетки культивируют в течение 1-7 дней при 37°С и 5% СО2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060120A CZ301067B6 (cs) | 2006-02-24 | 2006-02-24 | Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití |
| PCT/CZ2007/000012 WO2007095871A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Superparamagnetic nanoparticles based on iron oxides with modified surface, method of their preparation and application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200870288A1 EA200870288A1 (ru) | 2009-06-30 |
| EA015718B1 true EA015718B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=38324204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200870288A EA015718B1 (ru) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способ их получения и применение |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090309597A1 (ru) |
| EP (1) | EP1991503B1 (ru) |
| CA (1) | CA2642779C (ru) |
| CZ (1) | CZ301067B6 (ru) |
| DE (1) | DE602007009052D1 (ru) |
| EA (1) | EA015718B1 (ru) |
| WO (1) | WO2007095871A2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2597093C1 (ru) * | 2015-06-25 | 2016-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе Сибирского отделения Российской академии наук (ИТ СО РАН) | СПОСОБ СИНТЕЗА ПОРОШКА СУПЕРПАРАМАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ Fe2O3 |
| RU2644863C2 (ru) * | 2013-10-07 | 2018-02-14 | ПиПиДжи ИНДАСТРИЗ ОГАЙО, ИНК. | Обработанные наполнители, композиции, содержащие их, и изделия, изготовленные из них |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
| US7703698B2 (en) | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
| US8034286B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
| US9283188B2 (en) | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US7673516B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7785674B2 (en) | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US7998322B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
| US7947184B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
| US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
| US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
| US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
| US8215822B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
| US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
| US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
| US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
| US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
| US8580230B2 (en) | 2009-02-23 | 2013-11-12 | Kent State University | Materials and methods for MRI contrast agents and drug delivery |
| RU2561035C2 (ru) * | 2009-07-01 | 2015-08-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Восприимчивые к стимулирующему фактору носители для вмч-регулируемой доставки лекарственного средства |
| IT1397612B1 (it) * | 2009-12-15 | 2013-01-18 | Colorobbia Italia Spa | Magnetite in forma nanoparticellare |
| KR101805873B1 (ko) * | 2011-08-03 | 2018-01-10 | 한화케미칼 주식회사 | 단당류 인산 또는 그 유도체로 표면이 개질된 친수성 나노입자, 그의 콜로이드 용액 및 그 용도 |
| KR101324170B1 (ko) * | 2010-09-16 | 2013-11-05 | 한국과학기술연구원 | 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법 |
| FR2968562B1 (fr) | 2010-12-14 | 2013-01-11 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de muc5ac |
| KR101642903B1 (ko) | 2011-02-09 | 2016-07-27 | 한화케미칼 주식회사 | 친수성 물질이 코팅된 산화철 나노입자의 제조방법 및 이를 이용하는 자기공명영상 조영제 |
| WO2012154555A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | The General Hospital Corporation | Nanocompositions for monitoring polymerase chain reaction (pcr) |
| DE102011112898A1 (de) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
| KR20130045647A (ko) * | 2011-10-26 | 2013-05-06 | 한국기초과학지원연구원 | 양쪽성 이온으로 코팅된 자기공명영상 조영제 |
| US9581590B2 (en) | 2011-11-09 | 2017-02-28 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Metallic nanoparticle synthesis with carbohydrate capping agent |
| KR20130067615A (ko) * | 2011-12-14 | 2013-06-25 | 한국전자통신연구원 | 금속 산화물 나노입자의 제조 방법 |
| WO2013135737A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Compositions for dysphagia assessment |
| GB201204579D0 (en) * | 2012-03-15 | 2012-05-02 | Univ Nottingham Trent | Coating metal oxide particles |
| WO2016081833A2 (en) * | 2014-11-20 | 2016-05-26 | The Trustees Of Dartmouth College | System and method for magnetic assesment of body iron stores |
| CN102961763B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法 |
| RU2533487C2 (ru) * | 2013-02-18 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | Способ получения наночастиц маггемита и суперпарамагнитная порошковая композиция |
| CN103449534B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-09-23 | 陕西科技大学 | 一种以离子液体为模板剂制备磁性纳米粒子的方法 |
| US9409148B2 (en) | 2013-08-08 | 2016-08-09 | Uchicago Argonne, Llc | Compositions and methods for direct capture of organic materials from process streams |
| CN103692519B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-10-21 | 东北林业大学 | 一种木材表面原位生长磁性纳米Fe3O4的方法 |
| US9964608B2 (en) | 2014-05-07 | 2018-05-08 | The Trustees Of Dartmouth College | Method and apparatus for nonlinear susceptibility magnitude imaging of magnetic nanoparticles |
| US20160008492A1 (en) * | 2014-07-14 | 2016-01-14 | Emory University | Compositions of saccharide coated nanoparticles and uses |
| DE102015215736A1 (de) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zur Herstellung von stabil dispergierbaren magnetischen Eisenoxid-Einkern-Nanopartikeln, stabil dispergierbare magnetische Eisenoxid-Einkern-Nanopartikel und Verwendungen hiervon |
| EP3655166A4 (en) | 2017-07-19 | 2021-04-21 | Auburn University | MAGNETIC NANOPARTICLE SEPARATION PROCESSES |
| CN108519481B (zh) * | 2018-03-08 | 2020-10-16 | 捷和泰（北京）生物科技有限公司 | 一种改善核心抗体磁微粒化学发光免疫分析精密度的方法 |
| FR3079744B1 (fr) * | 2018-04-05 | 2020-04-03 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Procede de fabrication d’un fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnetiques, fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnetiques |
| CN110255625B (zh) * | 2019-07-02 | 2021-10-22 | 浙江华源颜料股份有限公司 | 一种高活性催化剂氧化铁红的制备方法及其应用 |
| CN110694591A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-01-17 | 武汉东湖科创中试基地科技有限公司 | Fe-GO/Cs复合微球的制备方法及其用途 |
| CN110723754B (zh) * | 2019-09-19 | 2022-03-22 | 桂林理工大学 | 利用Fe(OH)3胶体和蔗糖制备α-Fe2O3电极材料的方法 |
| CN111150884A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-15 | 东南大学 | 具有超顺磁性氧化铁磁性纳米涂层的磁感应线圈式椎体融合器 |
| CN113281367B (zh) * | 2021-05-10 | 2022-05-06 | 中山大学 | 一种过氧化氢或葡萄糖的检测方法 |
| CN113558217B (zh) * | 2021-08-24 | 2023-04-04 | 温州快鹿集团有限公司 | 一种味精的精制工艺 |
| CN114620771B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-09-29 | 旷达汽车饰件系统有限公司 | 一种表面带有氨基基团的纳米Fe3O4的制备方法 |
| CN115043998B (zh) * | 2022-04-07 | 2023-06-30 | 广州医科大学 | 利用糖基或苯基烯丙基单体通过光聚合反应制备磁性聚合物的方法及其制备的聚合物和应用 |
| CN114956278B (zh) * | 2022-06-09 | 2023-06-02 | 河海大学 | 改性植物单宁环保磁絮凝剂及分步治理高藻水体的方法 |
| CN114990022A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-02 | 中南大学 | 一种利用嗜中高温嗜酸古菌合成磁性纳米材料的方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2642383A1 (de) * | 1975-09-25 | 1977-03-31 | Sherritt Gordon Mines Ltd | Verfahren zur herstellung feiner magnetit-teilchen |
| US4101435A (en) * | 1975-06-19 | 1978-07-18 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Magnetic iron oxide-dextran complex and process for its production |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| WO1991002811A1 (en) * | 1989-08-22 | 1991-03-07 | Immunicon Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
| EP0516252A2 (de) * | 1991-05-28 | 1992-12-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel zur Anwendung in Diagnostik und Therapie |
| US5492814A (en) * | 1990-07-06 | 1996-02-20 | The General Hospital Corporation | Monocrystalline iron oxide particles for studying biological tissues |
| WO1997035200A1 (de) * | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Silica Gel Gmbh | Superparamagnetische teilchen mit vergrösserter r1-relaxivität, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
| US20050271593A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-12-08 | National Cheng Kung University | Method for preparation of water-soluble and dispersed iron oxide nanoparticles and application thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4323056A (en) * | 1980-05-19 | 1982-04-06 | Corning Glass Works | Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| US4770183A (en) * | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
| ES2110500T3 (es) * | 1991-06-11 | 1998-02-16 | Meito Sangyo Kk | Material compuesto oxidado que comprende carboxipolisacarido soluble en agua y oxido de hierro magnetico. |
| DE4428851C2 (de) * | 1994-08-04 | 2000-05-04 | Diagnostikforschung Inst | Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie |
| US20030185757A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-02 | Mayk Kresse | Iron-containing nanoparticles with double coating and their use in diagnosis and therapy |
-
2006
- 2006-02-24 CZ CZ20060120A patent/CZ301067B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-23 EP EP07711106A patent/EP1991503B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 EA EA200870288A patent/EA015718B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-23 US US12/280,440 patent/US20090309597A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-23 CA CA2642779A patent/CA2642779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 DE DE602007009052T patent/DE602007009052D1/de active Active
- 2007-02-23 WO PCT/CZ2007/000012 patent/WO2007095871A2/en active Application Filing
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4101435A (en) * | 1975-06-19 | 1978-07-18 | Meito Sangyo Kabushiki Kaisha | Magnetic iron oxide-dextran complex and process for its production |
| DE2642383A1 (de) * | 1975-09-25 | 1977-03-31 | Sherritt Gordon Mines Ltd | Verfahren zur herstellung feiner magnetit-teilchen |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| WO1991002811A1 (en) * | 1989-08-22 | 1991-03-07 | Immunicon Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
| US5492814A (en) * | 1990-07-06 | 1996-02-20 | The General Hospital Corporation | Monocrystalline iron oxide particles for studying biological tissues |
| EP0516252A2 (de) * | 1991-05-28 | 1992-12-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel zur Anwendung in Diagnostik und Therapie |
| WO1997035200A1 (de) * | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Silica Gel Gmbh | Superparamagnetische teilchen mit vergrösserter r1-relaxivität, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
| US20050271593A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-12-08 | National Cheng Kung University | Method for preparation of water-soluble and dispersed iron oxide nanoparticles and application thereof |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644863C2 (ru) * | 2013-10-07 | 2018-02-14 | ПиПиДжи ИНДАСТРИЗ ОГАЙО, ИНК. | Обработанные наполнители, композиции, содержащие их, и изделия, изготовленные из них |
| RU2597093C1 (ru) * | 2015-06-25 | 2016-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе Сибирского отделения Российской академии наук (ИТ СО РАН) | СПОСОБ СИНТЕЗА ПОРОШКА СУПЕРПАРАМАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ Fe2O3 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1991503A2 (en) | 2008-11-19 |
| CA2642779C (en) | 2013-05-14 |
| WO2007095871A2 (en) | 2007-08-30 |
| EA200870288A1 (ru) | 2009-06-30 |
| CZ301067B6 (cs) | 2009-10-29 |
| CZ2006120A3 (cs) | 2007-11-21 |
| DE602007009052D1 (de) | 2010-10-21 |
| EP1991503B1 (en) | 2010-09-08 |
| US20090309597A1 (en) | 2009-12-17 |
| CA2642779A1 (en) | 2007-08-30 |
| WO2007095871A3 (en) | 2007-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA015718B1 (ru) | Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способ их получения и применение | |
| Amiri et al. | Protein corona affects the relaxivity and MRI contrast efficiency of magnetic nanoparticles | |
| Nath et al. | Synthesis, magnetic characterization, and sensing applications of novel dextran-coated iron oxide nanorods | |
| Javed et al. | MRI based on iron oxide nanoparticles contrast agents: effect of oxidation state and architecture | |
| JP5569837B2 (ja) | 表面被覆無機物粒子の製造方法 | |
| US9125941B2 (en) | Aqueous method for making magnetic iron oxide nanoparticles | |
| CN111330023B (zh) | 一种磁性纳米复合材料及其制备方法与应用 | |
| US20060210986A1 (en) | Method of determining state variables and changes in state variables | |
| US7670676B2 (en) | Pharmaceutical raw material | |
| Stanicki et al. | Carboxy-silane coated iron oxide nanoparticles: a convenient platform for cellular and small animal imaging | |
| Wang et al. | Durable mesenchymal stem cell labelling by using polyhedral superparamagnetic iron oxide nanoparticles | |
| Martínez-Banderas et al. | Magnetic core–shell nanowires as MRI contrast agents for cell tracking | |
| Horák et al. | Effect of different magnetic nanoparticle coatings on the efficiency of stem cell labeling | |
| CN106913885B (zh) | 一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| Guldris et al. | Influence of the separation procedure on the properties of magnetic nanoparticles: Gaining in vitro stability and T1–T2 magnetic resonance imaging performance | |
| Bridot et al. | New carboxysilane‐coated iron oxide nanoparticles for nonspecific cell labelling | |
| Zhang et al. | Synthesis of Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles Modified with MPEG‐PEI via Photochemistry as New MRI Contrast Agent | |
| Zeng et al. | Gadolinium hybrid iron oxide nanocomposites for dual T 1-and T 2-weighted MR imaging of cell labeling | |
| Gharehaghaji et al. | Nanoparticulate NaA zeolite composites for MRI: Effect of iron oxide content on image contrast | |
| Feng et al. | Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles for enhanced tumor penetration | |
| Babic et al. | The use of dopamine-hyaluronate associate-coated maghemite nanoparticles to label cells | |
| CN101991866B (zh) | 纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质及其制备方法 | |
| CN100491261C (zh) | 悬浮稳定分散纳米Fe3O4的制备方法 | |
| Ha et al. | Preparation and evaluation of poly (2-hydroxyethyl aspartamide)-hexadecylamine-iron oxide for MR imaging of lymph nodes | |
| Cao et al. | Preparation, characterization, and magnetic resonance imaging of Fe nanowires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ MD RU |