CZ2006120A3 - Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents
Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006120A3 CZ2006120A3 CZ20060120A CZ2006120A CZ2006120A3 CZ 2006120 A3 CZ2006120 A3 CZ 2006120A3 CZ 20060120 A CZ20060120 A CZ 20060120A CZ 2006120 A CZ2006120 A CZ 2006120A CZ 2006120 A3 CZ2006120 A3 CZ 2006120A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cells
- iron oxide
- superparamagnetic
- solution
- nanoparticle probes
- Prior art date
Links
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims abstract description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims abstract description 14
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 8
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 6
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 10
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- -1 D -manose Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004415 olfactory epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 claims 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000604 fetal stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 39
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 33
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 31
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 22
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 13
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ONSIBMFFLJKTPT-UHFFFAOYSA-L zinc;2,3,4,5,6-pentachlorobenzenethiolate Chemical compound [Zn+2].[S-]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl.[S-]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ONSIBMFFLJKTPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010052780 polyasparagine Proteins 0.000 description 2
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 2
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 2
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 2
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Substances 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 125000000635 L-ornithyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L ammonium ferric citrate Chemical compound [NH4+].[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000000021 endosomolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004642 ferric ammonium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005381 magnetic domain Effects 0.000 description 1
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000001646 magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09C—TREATMENT OF INORGANIC MATERIALS, OTHER THAN FIBROUS FILLERS, TO ENHANCE THEIR PIGMENTING OR FILLING PROPERTIES ; PREPARATION OF CARBON BLACK ; PREPARATION OF INORGANIC MATERIALS WHICH ARE NO SINGLE CHEMICAL COMPOUNDS AND WHICH ARE MAINLY USED AS PIGMENTS OR FILLERS
- C09C1/00—Treatment of specific inorganic materials other than fibrous fillers; Preparation of carbon black
- C09C1/22—Compounds of iron
- C09C1/24—Oxides of iron
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
- A61K49/1836—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a carboxylic acid having less than 8 carbon atoms in the main chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
- A61K49/1845—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a carbohydrate (monosaccharides, discacharides)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1854—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly(meth)acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
- A61K49/1872—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid coated or functionalised with a polyamino acid, e.g. polylysine, polyglutamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1896—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes not provided for elsewhere, e.g. cells, viruses, ghosts, red blood cells, virus capsides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/06—Ferric oxide [Fe2O3]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G49/00—Compounds of iron
- C01G49/02—Oxides; Hydroxides
- C01G49/08—Ferroso-ferric oxide [Fe3O4]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/60—Particles characterised by their size
- C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/42—Magnetic properties
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu jsou superparamagnetické nanocásticové sondy na bázi oxidu železa, s výhodou magnetitu nebo maghemitu, s modifikovaným povrchem, pokryté mono-, di- nebo polysacharidy ze skupiny zahrnující D-arabinosu, D-glukosu, D-galaktosu, D-manosu, laktosu, maltosu, dextrany a dextriny nebo aminokyselinami nebo poly(aminokyselinami) ze skupiny zahrnující alanin, glycin, glutamin, asparagin,histidin, arginin, L-lysin, kyselinu asparagovou a glutamovou, které tvorí koloid sestávající z cástic s úzkou distribucí velikostí o indexu polydisperzity menším než 1,3, jejichž strední velikost jeod 0,5 do 30 nm, s výhodou 1 až 10 nm, obsah oxidu železa tvorí 70-99,9 hmotn. %, s výhodou 90 hmotn. %, obsah modifikacního cinidla tvorí 0,1 až 30 hmotn. %, s výhodou 90 hmotn. %.
Description
SUPERPARAMAGNETICKE NANOCASTICE NA BÁZI OXIDU ZELEZA
S MODIFIKOVANÝM POVRCHEM, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A POUŽITÍ.
OBLAST TECHNIKY
Vynález se týká superparamagnetických nanočásticových sond na bázi oxidů železa s modifikovaným povrchem, způsobu jejich přípravy a použití.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Vývoj lékařské diagnostiky v posledních letech směřuje stále více k ranějšímu stanovení často velmi závažných onemocnění. Součástí těchto nových technik je značení buněk, popř. jejich zobrazování pomocí magnetické rezonance (magnetic resonance imaging - MRI). MRI umožňuje vizualizaci vnitřních orgánů člověka a tudíž je velkým přínosem nejen v diagnostice, ale i v léčbě a chirurgii. Lékařská diagnostika vyžaduje použití částic nanometrové velikosti. MRI využívá skutečnosti, že magnetické nanočástice vytvářejí magnetické pole a ovlivňují okolní prostředí (Shinkai M., Functional magnetic particles for medical application, J. Biosci. Bioeng. 94, 606-613, 2002). Rozsah velikostí částic lze rozdělit podle použití na „velké“ (celkový průměr cca. > 50 nm) a „malé“ (celkový průměr cca. < 50 nm) částice. MR diagnostika jater a sleziny je hlavní aplikační oblastí, jelikož částice této velikosti jsou rychle a téměř úplně vstřebány makrofágy těchto orgánů (Kresse M., Pfefferer D., Lawaczeck R., EP 516,252 A2; Groman E.V., Josephson L., U.S. Pat. 4,770,183). Částice nalézají uplatnění také v klinické hypertermii (Hasegawa M., Nagae H., Ito Y., Mizutani A., Hirose K., Ohgai M., Yamashita Y., Tozawa N., Yamada K., Kito K., Hokukoku S., WO 92/22586 AI; Gordon R.T., U.S. Pat. 4,731,239).
Pro značení buněk je klíčové vyrobit monokrystalické nanočástice oxidu železa dispergovatelné ve vodě, které jsou současně biokompatibilní, superparamagnetické, funkcionalizovatelné na povrchu a přitom jsou zcela buňkami pohlcovány.
Superparamagnetické oxidy železa (tedy bez „magnetické paměti“) jsou v současné době skupinou látek s nejsilnějším kontrastem v MR (Stark D.D., Weissleder R., Elizondo G., Hahn P.F., Saini S., Todd L.E., Wittenberg J., Ferrucci J.T., Superparamagnetic iron oxide: clinical application as a contrast agent for MR imaging of the liver, Radiology 168, 297-301, 1988), tudíž jsou za nízké koncentrace obzvláště vhodné pro tkáňově specifické aplikace. Existuje totiž kritická velikost, pod kterou mohou mít částice pouze jednu magnetickou doménu i v nulovém magnetickém poli. Podmínkou pro superparamagnetismus je K V ~ k T, kde K V je energie anisotropie (K je konstanta anisotropie, V je objem částice) a k T je tepelná energie pohybu (k je Boltzmanova konstanta, T je absolutní teplota). Je-li splněna tato podmínka, magnetizace částice může být vyvolána tepelnou energií kT, jestliže překoná potenciálovou bariéru anisotropické energie. Kritická velikost superparamagnetických částic u magnetitu je asi 25 nm. Superparamagnetické oxidy železa umožňují zvýšit kontrast tkáně zvýšením relaxační rychlosti vody. S měnící se velikostí, povlakem, tloušťkou, chemickými reakcemi na povrchu a směrujícími ligandami, nanočásticové sondy mohou být směrovány do specifických orgánů, buněk, nebo se dokonce mohou stát in vivo molekulárními markéry různých nemocí. Velikost krystalického jádra oxidů železa, která dává těmto látkám specifický charakter, je však problematická, protože má podstatný vliv na biologické chování. Malá velikost částic zlepšuje přesné směrování, avšak účinnost materiálu se snižuje vzhledem k vzájemné souvislosti mezi velikostí částice a magnetickým momentem, v důsledku čehož je nutné hledat kompromis mezi dobrou kontrastností materiálu a přesným směrováním (Kresse M., Pfefferer D., Lawaczeck R., Wagner S., Ebert W., Elste V., Semmler W., Taupitz M. Gaida J., Herrmann A, Ebert M., Swiderski U., U.S. Pat. Appl. 2003,0185757), Je pravidlem, že jádro obsahující železo by mělo být co největší, aby bylo dosaženo vysokého zobrazovacího účinku (kontrastu), avšak celkový průměr by měl být malý.
• · • ·
9 9 9« 9 9
Příklady MRI kontrastních činidel zahrnují injektovatelná jádra, radionuklidy, diamagnetické, paramagnetické, ferromagnetické, superparamagnetické látky, kontrastní látky obsahující železo (např. oxid železa, železité ionty, citran železitoamonný), gadoliniová činidla (např. diethylentriaminopentaacetát gadolinia) a manganové paramagnetické látky. Typickými komerčními MRI kontrastními činidly jsou např. Magnevist a Resovist (oba Schering), Omniscan, Feridex, Sinerem a Combinex (všechny tři Advanced Magnetics), Endorem (Guerbet), Clariscan (Nycomed). Na přípravu krystalů obsahujících železo (oxidů železa) se superparamagnetickými vlastnostmi byla popsána celá řada různých metod. Tyto lze třídit podle mnoha aspektů. Dvě základní metody na výrobu superparamagnetických krystalů jsou založeny na spékání za vysoké teploty a následném mechanickém rozmělňování nebo chemické syntéze ve vodném roztoku. Pro lékařské aplikace se osvědčily částice vyráběné „mokrými“ syntetickými postupy, naproti tomu slinování je popsáno pro výrobu oxidů železa pro technologické (audio/video média, pigmenty do barev, tonery) a biotechnologické aplikace, jako jsou magnetické separace (Schostek S., Beer A., DE 3,729,697 Al; Borelli N.F., Luderer A.A., Panzarino J.N., U.S. Pat. 4,323,056; Osamu I., Takeshi H., Toshihiro M., Kouji N., JP 60,260,463 A2). Mokrou chemickou syntézu lze rozdělit na „dvoustupňovou syntézu“, kterou se nejprve zvýšením pH připraví jádra obsahující oxid železa, ke kterým je posléze přidáván stabilizátor zajišťující fyzikální a jiné potřebné vlastnosti (Kresse M., Pfefferer D., Lawaczeck R., Wagner S., Ebert W., Elste V., Semmler W., Taupitz M. Gaida J., Herrmann A., Ebert M., Swiderski U., U.S. Pat. Appl. 20030185757). U Jednostupňové syntézy“ jsou oxidy železa připravovány srážením solí železa za přítomnosti stabilizátoru, který jádra povléká v průběhu nukleace, čímž brání agregaci a sedimentaci nanokrystalů. Kromě členění na „dvoustupňové“ a ,jednostupňové“ metody existuje další rozlišení a to podle typu použitého rozpouštědla, totiž na metody používající vodu (Hasegawa M., Hokukoku S., U.S. Pat. 4,101,435; Fuji Rebio K.K., JP 59,195,161) nebo organická rozpouštědla (Porath I, Mats L., EP 179,039 A2; Aoyama S., Kishimoto M., Manabe T., Interaction between polymers and magnetic particles - effect on the properties of particulate magnetic recording media, I. Mater. Chem. 2, 277-280, 1992; Norio H., Saturo O., JP 05,026,879 A2). Hrubý produkt je nutné vždy pečlivě přečistit a přebytečné látky a nečistoty tak odstranit. Možností volby je pak sterilizace teplem. V současné době používané oxidy železa se vyznačují polydisperzitou částic vyjádřenou indexem polydisperzity PDI >1,3. (PDI = DJDn, kde Dn = Σ D,/N a Dw = Σ D-(fL D?, N je počet částic, A je průměr jednotlivé částice.) Polydisperzní částice mají rozdílné fyzikální a chemické vlastnosti, na rozdíl od monodisperzních, jejichž vlastnosti, včetně magnetických, jsou jednotné. Nevýhodou klasických magnetitových nanočástic dále je, že ve vzdušném prostředí mění své vlastnosti. Jejich chemická nestálost způsobuje, že se vzdušným kyslíkem nekontrolovatelně oxidují, dochází k poklesu magnetické susceptibility, koloid ztrácí stabilitu a nanočástice agregují, což je pro lékařské aplikace nepřijatelné. Proto je lepší čerstvě připravené magnetitové částice ihned po syntéze kontrolované oxidovat na maghemit (7^2()3), který je na vzduchu stálý a své vlastnosti nemění.
Obecně je povrch magnetických částic pro lékařské zobrazování pokrýván makromolekulami. Téměř všechny v současné době v lékařství standardně používané nanočástice jsou oxidy železa připravované za přítomnosti polysacharidů dextranu jakožto stabilizující látky (Bacic G., Niesman M.R., Bennett H.F., Magin R.L., Schwarz H.M., Modulation of water proton relaxation rates by liposomes containing paramagnetic materials, Magn. Reson. Med. 6, 445-58, 1988; Ohgushi M., Nagayama K., Wada A., Dextran-magnetite: a new relaxation reagent and its application to T2 measurements in gel Systems , J. Magn. Reson. 29, 599-601, 1978; Pouliquen D., Le Jeune J.J., Perdrisot R., Ermias A., Jallet P., Iron oxide nanoparticles for use as an MRI contrast agent: pharmacokinetics and metabolism, Magn. Reson. Imaging 9, 275-283, 1991; Ferrucci J.T., Stark D.D., Iron oxide-enhanced MR imaging of the liver and spleen: review of the first 5 years, Am. J. Roentgenol. 155, 943-950, 1990). Syntéza takovýchto částic se obvykle provádí podle tzv. Moldayova postupu (Molday R.S., MacKenzie D., Immunospecific ferromagnetic iron-dextran reagents for the labeling and magnetic separation of cells, J. Immunoi. Methods 52, 353-367, 1982) a vyžaduje pracné a nákladné čistící postupy. Dextran je však chemicky nestálý, např. depolymeruje v kyselém prostředí a různé další reakce mohou vést až kjeho úplné destrukci v alkalickém prostředí. Navíc buňky pohlcují dextranem pokryté nanočástice nedostatečně, což neumožňuje dokonalé MR sledování buněk, pravděpodobně kvůli poměrně neúčinné endocytóze. Kromě dextranu je popsáno použití i jiných polysacharidů, jako je arabinogalaktanu (Josephson L., Groman E.V., Menz E., Lewis J.M., Bengele H., A íunctionalized superparamagnetic iron oxide colloid as a receptor directed MR contrast agent, Magn. Reson. Imaging 8, 637-646, 1990), škrobu (Fahlvik A.K., Holtz E., Schroder U., Klaveness J., Magnetic starch microspheres, biodistribution and biotransformation. A new organ-specific contrast agent for magnetic resonance imaging, Invest. Radiol. 25, 793-797, 1990), glykosoaminoglykanů (Kresse M., Wagner S., Pfefferer D., Lawaczeck R., Elste V., Semmler W, Targeting of ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) particles to tumor cells in vivo by using transferrin receptor pathways, Magn. Reson. Med. 40, 236-42, 1998), nebo proteinů (Widder D.J, Greif W.L., Widder K.J., Edelman R.R., Brady T.J, Magnetite albumin microspheres: a new MR contrast materiál, Am. J. Roentgenol. 148, 399-404, 1987) jako je např. albumin, nebo syntetických polymerů, např. methakrylátů a organosilanů. Popsána jsou i transfekční činidla zahrnující také polyaminokyseliny (např. polyalaniny, poly(L-argininy), DNA lososích jiker, poly(L-ornithiny)), dendrimery, polynukleotidy (Frank J.A, Bulte J.W.M., Pat. W002100269A1), polyglutamát, polyiminy (Van Zijk P., Goffeney N, Duyn J.H., Bulte J.W.M., Pat. WO03049604A3).
Polymerní povlak podstatně zvyšuje velikost částic, což může ovlivnit jejich penetraci a rychlost metabolického odstranění v těle. V poslední době byly v MR zobrazování popsány i disperze holých superparamagnetických nanočástic (nepovlečených polymerem) (Cheng F.-Y., Su C.-H, Yang Y.-S., Yeh C.-S., Tsai C.-Y., Wu C.-L., Wu M.-T., Shieh D.-B., Characterization of aqueous dispersions of FeaCL nanoparticles and their biomedical applications, Biomaterials 26, 729-738, 2005). Byly připraveny ve vodě a stabilizovány např. citrátovým monomerem (Taupitz M., Schnorr J., Wagner S.A, Abramjuk C., Pilgrimm H., Kivelitz D., Schink T., Hansel I, Laub G., Humogen H., Hamm B., Coronary MR angiography: experimental results with a monomer-stabilized blood pool contrast medium, Radiology 222, 120-126, 2002) nebo tetramethylamonium hydroxidem (Cheng F.-Y., Su C.-H., Yang Y.-S., Yeh C.-S., Tsai C.-Y, Wu C.-L, Wu M.-T, Shieh D.-B, Characterization of aqueous dispersions of FesCL nanoparticles and their biomedical applications, Biomaterials 26, 729-738, 2005). Tyto nanočástice údajně poskytovaly některé výhody oproti těm, které k ochraně před agregací vyžadovaly přídavek polymeru.
Kmenové buňky mají schopnost diferencovat v jakoukoliv specializovanou buňku organismu a proto stojí ve středu zájmu humánní medicíny, zejména regenerativní medicíny a buněčné terapie, kde lze předpokládat jejich využití (Park H.C, Shims Y.S, Ha Y, Yoon S.H, Park S.R, Choi B.H, Park H.S, Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor, Tissue Eng. 11, 913-922, 2005; Akiyama Y, Radtke C, Honmou O, Kocsis J.D, Remyelination of the spinal cord following intravenous delivery of bone marrow cells, Glia 39, 229-236, 2002; Akiyama Y, Radtke C, Kocsis J.D, Remyelination of the rat spinal cord by transplantation of identified bone marrow stromal cells, J. Neurosci. 22, 6623-6630, 2002; Hofstetter C.P, Schwarz E.J, Hess D, Widenfalk J, El Manira A, Prockop J.D, Olson, L, Marrow stromal cells form guiding strands in the injured spinal cord and promote recovery, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 96, 2199-2204, 2002; Chen J, Li Y, Katakowski M, Chen X, Wang L, Lu D, Intravenous administration of human bone marrow stromal cells induces angiogenesis in the ischemic boundary zone after stroke in rats, Circ. Res 92, 692, 2003; Chen J, Zhang Z.G, Li Y, Wang L, Xu Y.X, Gautam S.C, Intraarterial administration of marrow stromal cells in a rat model of traumatic brain injury, J.Neurosci.Res. 73, 778-786, 2003; Chopp M, Li Y, Treatment of neural injury with marrow stromal cells, Lancet Neurol. 1, 92-100, 2002; Chopp M, Zhang X.H, Li Y, Wang L, Chen J, Lu D, Spinal cord injury in rat: treatment with bone marrow stromal cell transplantation, Neuroreport 11, 3001-3005, 2000; Ramon-Cueto A, Plant G.W, Avila J, Bunge M.B, Long-distance axonal regeneration in the transected adult rat spinal cord is promoted by olfactory ensheathing glia transplants, J. Neurosci. 18, 3803-3815, 1998; Syková E, Urdziková L, Jendelová P, Burian M, Glogarová K, Hájek M, Bone marrow cells - a tool for spinal cord injury repair, Exp. Neurol. 193, 261-262, 2005).
· · · » · · 9 · · ·
I · · · · · «
I 9 9 9 9 9 9 t 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 «
PODSTATA VYNÁLEZU
Předmětem řešení podle vynálezu jsou modifikované supeparamagnetické nanočásticové sondy na bázi oxidů železa pro diagnostické a terapeutické použití. Superparamagnetické nanočásticové sondy na bázi oxidů železa, s výhodou magnetitu nebo maghemitu, s modifikovaným povrchem, jsou tvořeny koloidem sestávajícím z částic jejichž velikost je od 2 do 30 nm, s výhodou 2 až 10 nm, a index polydisperzity je menší než 1,3. Jejich povrch je pokryt mono-, di- nebo polysacharidy nebo aminokyselinami nebo poly(aminokyselinami). Sacharidy jsou vybrány ze skupiny tvořené Darabinosou, D-glukosou, D-galaktosou, D-manosou, laktosou, maltosou, dextrany, dextriny. Aminokyselina nebo poly(aminokyselina) je vybraná ze skupiny zahrnující alanin, glycin, glutamin, asparagin, histidin, arginin, L-lysin, kyselinu asparagovou a glutamovou. Povrchová vrstva modifikačního činidla tvoří 0.1-30 hm.%, s výhodou 10 hm.% a obsah oxidu železa 70-99.9 hm.%, s výhodou 90 hm.%. Činidla, kterými jsou částice opatřeny na povrchu, umožňují jejich průnik do buněk.
Superparamagnetická nanočásticové sondy podle vynálezu se připraví tak, že se za teploty 21 °C z vodného 0,1-0,2 M roztoku Fe(III) soli, s výhodou FeCfi, za sonikace o výkonu 350 W po dobu 2 min. působením méně než ekvimolárního množství NH4OH předsráží koloidní Fe(OH)3. K němu se za sonikace po dobu 2 min. přidá 0,1-0,2 M roztok Fe(II) soli, s výhodou FeCh, v molárním poměru FelII/FelI = 2 a směs se vlije do pěti až desetinásobného, s výhodou osminásobného, molámího přebytku 0,5 Μ NH4OH. Směs se ponechá 0-30 min., s výhodou 15 min., zrát a poté se sraženina opakovaně, s výhodou 7-10 x, magneticky oddělí a promývá deionizovanou vodou o specifickém odporu 18 ΜΩ-cm'1. Oproti současnému stavu se nově za sonikace poté přidá 1-3 násobek, s výhodou 1,5 násobek, vzhledem k molárnímu množství magnetitu, 0,1 M vodného roztoku citranu sodného, dále se po kapkách přidá 1-3 násobek, s výhodou 1,5 násobek vzhledem k magnetitu, 0,7 M vodného roztoku chlornanu sodného. Opakovaně, s výhodou 7-10 x, se promývá deionizovanou vodou o specifickém odporu 18 ΜΩ-cm'1 za vzniku koloidu maghemitu, k němuž se po zředění po kapkách, popř. za sonikace po dobu 5 min., přidá vodný roztok modifikačního činidla v hm. poměru modifikační činidlo/oxid železa = 0,1-10, s výhodou 0,2 pro aminokyseliny a poly(aminokyseliny) a 5 pro sacharidy.
Takto připravené nanočástice dosahují podle transmisního elektronového mikroskopu (TEM) velikosti kolem 10 nm a s relativně úzkou distribucí velikostí charakterizovanou PDI < 1,3 (obr. 1). Koloidní stabilita částic ve vodě je důsledkem přítomnosti nábojů pocházejících z Fe(III) a z citranových iontů.
Podstatný znak přípravy superparamagnetických nanočásticových sond s modifikovaným povrchem podle vynálezu spočívá v tom, že po srážení následuje pomalé přidávání roztoku modifikačního činidla. Přitom se modifikační činidlo nespecificky adsorbuje na povrch oxidu železa, interakce je důsledkem vodíkové vazby mezi polární -OH skupinou modifikačního činidla a hydroxylovanými a protonovanými místy na povrchu oxidu, popř. náboje činidla interagujícího s citranem komplexovaným na povrchu oxidu železa. Modifikačním činidlem pokryté nanočástice neagregují, což prokázaly snímky z TEM, podle kterých byla velikost povrchově modifikovaných částic stejná jako u výchozích částic oxidu železa.
Alternativní metoda, která umožňuje přípravu oproti současnému stavu velice malých cca. 2 nm superparamagnetických nanočásticových sond s modifikovaným povrchem a s velmi úzkou distribucí velikosti sPDI < 1,1 spočívá v in šitu srážení oxidu železa v roztoku modifikačního činidla. Tento způsob přípravy spočívá v tom, že se jeden objemový díl 10-60 hm.%, s výhodou 50 hm.%, vodného roztoku sacharidu nebo polysacharidů smíchá s jedním objemovým dílem vodného roztoku Fe(II) a Fe(III) soli, s výhodou FeCR a FeCb, kde molární poměr Fe(III)/Fe(II) = 2, za teploty 21 °C se přidá 5-15 %, s výhodou 7,5 %, roztok NH4OH do dosažení pH 12 a směs se zahřívá při 60 °C po dobu 15 min. Dále se směs sonikuje při 350 W výkonu po dobu 5 min. a poté • ·
se promývá dialýzou ve vodě pomocí membrány s mezní molekulovou hmotností 14 000 po dobu 24 hod. do dosažení pH 7, objem vody se sníží odpařením tak, aby obsah sušiny byl 50-100 mg, s výhodou 80 mg, na 1 ml.
Nanočástice se modifikují činidly na bázi póly (aminokyselin) jako je polyalanin, polyglycin, polyglutamin, polyasparagin, polyarginin, polyhistidin nebo polylysin, kyselina asparagová a glutamová, monosacharidů (např. arabinosa, glukosa, manosa, galaktosa), disacharidů (např. laktosa, maltosa) a polysacharidů včetně škrobu, dextranů a dextrinů.
Superparamagnetické nanočásticové sondy s modifikovaným povrchem podle vynálezu jsou určeny pro značení živých buněk, zejména kmenových. Zvláště široké uplatnění tato metoda nalezne při monitorování buněk vhodných pro buněčnou terapii (např. kmenové buňky kostní dřeně, buňky čichového epitelu, buňky tukové tkáně). Po podání buněk bude možné neinvazivní metodou, pomocí magnetické rezonance, sledovat jejich osud v těle příjemce.
Experimentálně bylo zjištěno, že schopnost směrování superparamagnetických nanočásticových sond podle vynálezu do buněk je podstatně lepší než u částic oxidů železa podle doposud používaných metod. Vychytávání poly(aminokyselinami) modifikovaných nanočástic oxidu železa buňkami je umožněno jejich interakcí se záporně nabitým povrchem buněk a následnou endosomolytickou absorpcí. Nanočástice jsou tak dopraveny do endosomů, splývají s lysozomy za současného zániku vesikulární membrány. Jiný mechanismus transportu nanočásticových sond do buněk může spočívat na manosovém transportéru přítomném na povrchu mnohých typů savčích buněk. V porovnání s Endoremem (koncentrace 0.11 mg FesO^ml média), k úplnému označení buněk byly postačující podstatně nižší koncentrace nanočástic oxidu železa modifikovaných podle vynálezu. Výhodou pak je, že organismus pacienta je podstatně méně zatěžován aplikovanými částicemi než je nutné při použití v současnosti komerčně dostupných činidel.
Řešení podle vynálezu poskytuje nástroj ke sledování historie a osudu buněk transplantovaných do organizmu, včetně jejich in vivo migrace. Nanočásticové sondy podle vynálezu jsou vhodné pro stanovení diagnos patologií spojených s buněčnou dysfunkcí. Kmenové buňky pacienta se nejprve ex vivo označí - při značení buněk se postupuje tak, že do kompletního kultivačního media se in vitro přidá 5-20, s výhodou 10 μΐ koloidu obsahujícího 0,05-45 mg oxidu železa/ml, s výhodou 1-5 mg oxidu železa/ml, vztaženo na 1 ml media a buňky se kultivují po dobu 1-7 dnů, s výhodou 1-3 dny, při 37 °C a 5% CO2. Během kultivace buňky fagocytují nanočástice z media do cytoplasmy. Takto označené buňky jsou vpraveny do organismu pacienta, což při použití magnetického pole umožňuje sledovat pohyb, umístění a přežití exogenních buněk MRI zobrazením a odhalit tak patologie související s buněčnými dysfunkcemi.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příklad 1
Příprava výchozích (nepovlečených) superparamagnetických nanočástic oxidu železa 12 ml 0.2 M vodného roztoku FeCb bylo smícháno s 12 ml 0.5 M vodného roztoku NH4OH za současné sonikace (Sonicator W-385; Heat Systems-Ultrasonics, lne., Farmingdale, ΝΎ, USA) za laboratorní teploty po dobu 2 min. Poté bylo opět za sonikace přidáno 6 ml 0,2 M vodného roztoku FeCh a směs vlita do 36 ml 0,5 M vodného roztoku NH4OH. Výsledná sraženina magnetitu byla ponechána zrát po dobu 15 min., magneticky oddělena a opakovaně (7-10 *) promývána deionizovanou vodou o specifickém odporu 18 ΜΩ-cm'1, aby se odstranily všechny po syntéze zbylé nečistoty (včetně NH4CI). Nakonec bylo za sonikace přidáno 1,5 ml 0.1 M roztoku citranu sodného a magnetit oxidován pomalým přidáváním 1 ml 5 % roztoku chlornanu sodného. Výše popsaný postup opakovaného promývání pak poskytl výchozí primární koloid.
Ke stanovení velikosti nanočástic byl použit dynamický rozptyl světla (DLS), který poskytl průměrný hydrodynamický průměr částic činící 90 ± 3 nm, což svědčí o úzké distribuci velikostí.
Ze snímků z transmisního elektronového mikroskopu, obr. 1, je pak Dn = 6,5 nm a PDI = 1,26. PDI je index polydisperzity charakterizující šířku distribuce velikostí, PDI = D/Dn, kde Z)w a Dn jsou hmotnostní a číselný střed průměru částic.
Příklad 2
Působení poly(aminokyselin) na superparamagnetické nanočástice oxidu železa „dvoustupňová syntéza“
V následném kroku bylo do 10 ml výchozího koloidního roztoku obsahujícího nanočástice oxidu železa připravené podle příkladu 1 a zředěného na koncentraci 2,2 mg oxidu železa/ml za míchání přidáno po kapkách 0,01-2 ml (typicky 0,2 ml) vodného roztoku poly(aminokyseliny) o koncentraci 0,5-10 mg/ml (typicky 1 mg/ml) a směs byla sonikována po dobu 5 min.
Poly(aminokyselinou) může být polyalanin, polyglycin, polyglutamin, polyasparagin, polyarginin, polyhistidin nebo poly(L-lysin), kyselina asparagová a glutamová.
Příklad 3
Působení sacharidů na superparamagnetické nanočástice oxidu železa - „dvoustupňová syntéza“
Různé objemy (0,1-5 ml) 4 hm.% vodného roztoku sacharidu byly za míchání přidány po kapkách k 10 ml výchozího koloidního roztoku obsahujícího nanočástice oxidu železa připravené podle příkladu 1 a zředěného na koncentraci 2,2 mg oxidu železa/ml a směs sonikována po dobu 5 min. Opakovaně promýváno.
Sacharidem může být D-arabinosa, D-glukosa, D-galaktosa, D-manosa, laktosa, maltosa, dextriny, dextriny.
Příklad 4
In šitu srážení superparamagnetických nanočástic oxidu železa v roztoku sacharidu 10 ml 50 hm.% vodného roztoku sacharidu bylo za míchání smícháno s 10 ml vodného roztoku obsahujícího 1,51 g FeCb x 6 H2O a 0,64 g FeCb x 4 H2O; pomalu bylo přidáno 15 ml 7,5 % roztoku NH4OH až do dosažení pH 12 a směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 15 min. Velké agregáty byly rozbity sonikací (Ultrasonic Homogenizer 4710 Series, Cole-Palmer Instruments, USA, výkon 350 W) po dobu 5 min. Aby se odstranily vodorozpustné soli a přebytečný sacharid, částice se promývaly dialýzou ve vodě membránou Visking (mezní molekulová hmotnost 14 000; Caři Roth GmbH, Německo) po dobu 24 hod. za pokojové teploty (voda byla 5-krát vyměněna, po každé v objemu 2 1) až bylo dosaženo hodnoty pH 7. Objem vody byl snížen odpařováním - sušina: 80 mg oxidu železa/ml koloidu.
Sacharidem může být D-arabinosa, D-glukosa, D-galaktosa, D-manosa, laktosa, maltosa, dextran, dextriny.
Příklad 5
Optická mikroskopie značených buněk
Stromální buňky kostní dřeně (MSC) potkana označené jak výchozími nepovlečenými, tak i povrchově modifikovanými superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa, byly pozorovány v optickém mikroskopu. Buňky označené Endoremem (0,11 mg Fe3O4/ml) sloužily jako kontrola (obr. 2 a). Nevýhodou Endoremu však byla jeho tendence adherovat k povrchu buněk, navíc se lepil i na dno nádoby.
Buňky v kontaktu s výchozími (nepovlečenými) nanočásticemi připravenými podle příkladu 1 proliferovaly a přibližně každá desátá buňka endocytovala nanočástice oxidu železa (obr. 2 b).
Buňky v kontaktu se superparamagnetickými nanočásticemi modifikovanými D-manosou podle Jednostupňové metody“ (připravené srážením in šitu v koncentrovaném roztoku D-manosy podle • · ••Λ* · ·· ··.·· ι ι*ι příkladu 4) dobře proliferovaly již při koncentraci 0,02 mg oxidu železa/ml, amž se tvořily shluky nanočástic adherujících na povrch buněk (obr. 2 c).
Ze sledování buněk v kontaktu se superparamagnetickými nanočásticemi modifikovanými Dmanosou podle „dvoustupňové metody“ (až po syntéze) podle příkladu 3 lze usuzovat na optimální koncentraci D-manosy přidávané do koloidu činící 12,8 mg D-manosy na ml koloidu, která zaručí označení cca. 50 % buněčné populace (obr. 2 d).
Maximálního označení buněk (téměř ze 100 %) bylo dosaženo nanočásticemi modifikovanými poly(L-lysinem) (0,02 mg poly(L-lysinu) na ml koloidu (obr. 2 e)).
Příklad 6
Transmisní elektronová mikroskopie buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa
Transmisní elektronová mikroskopie MSC buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými D-manosou podle příkladu 3 a poly(L-lysinem) podle příkladu 2 je ukázána na obr. 3. Patrné jsou četné shluky obou typů superparamagnetických nanočástic uvnitř buněk značených nanočásticemi modifikovanými jak D-manosou, tak i poly(L-lysinem). Shluky nanočástic byly rovnoměrně rozmístěny v buněčné cytoplazmě a nebylo patrné, že by se hromadily na buněčné membráně.
Příklad 7
Kvantitativní stanovení buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa Superparamagnetické nanočástice oxidu železa modifikované jak poly(L-lysinem) podle příkladu 2, tak i D-manosou podle příkladu 3, byly úspěšně endocytovány MSC buňkami (jak vyplývá z obr. 2 a 3. MSC buňky byly pěstovány dvojmo na nepokrytých šesti-jamkových kultivačních destičkách v hustotě 105 buněk/mm2. Endorem a nanočástice modifikované poly(L-lysinem) nebo D-manosou byly přidány do kultivačního média (10 μΐ/ml) a buňky inkubovány po dobu 72 hod. Po vymytí přebytečné kontrastní látky kultivačním médiem byly buňky fixovány 4 % roztokem paraformaldehydu v 0,1 M fosfátovém pufru (PBS) a barveny na železo za vzniku ferrokyanidu železitého (Berlínská modř). Počet označených i neoznačených buněk byl stanoven v invertovaném mikroskopu (Axiovert 200, Zeiss) počítáním náhodně zvolených pěti polí na jamku a dvou jamek na každý experiment (tabulka 1). Buňky na každém snímku byly ručně označeny jako pozitivní nebo negativní na Berlínskou modř; počet označených buněk byl pak spočítán pomocí Image analysis toolbox v programu Matlab 6.1 (The MathWorks, Natick, MA, USA). Nejlepšího označení buněk bylo dosaženo nanočásticemi obsahujícími 0,02 mg poly(L-lysinu) na ml koloidu.
Tabulka 1. Procento stromálních buněk kostní dřeně (MSC) označených in vitro superparamagnetickými nanočásticemi
Nepovlečený oxid železa | PLL oxid železa (0.02 mg PLL/ml) | Manosa oxid železa | Endorem | |
MSC (potkan) | 27,9 | 92, 2 | 50,8 | 60,0 |
MSC (lidské) | netestováno | 87,5 | netestováno | 65,2 |
Příklad 8
Relaxivita buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem)
Aby byla dále ověřena přítomnost poly(L-lysinem) modifikovaných superparamagnetických nanočástic oxidu železa připravených podle příkladu 2 v buňkách kostní dřeně (MSCs), byly připraveny vzorky se suspenzí Endoremu a poly(L-lysinem) modifikovaných superparamagnetických částic v 4 % roztoku želatiny a vzorky se suspenzí buněk značených
Endoremem a poly(L-lysinem) modifikovanými superparamagnetickými částicemi s různým • · « · « · · · · ···· • ···· ·· · · ·· ·· · • · · ··· · · · · ···· · ·· ···· ·· ·· počtem buněk v želatině. Následně byly změřeny relaxační časy a získány MR obrazy těchto vzorků.
Ke stanovení Ti a T2 relaxačních časů byl použit relaxometr Bruker Minispec 0,5 T. Hodnoty byly přepočteny na protonové relaxivity Ri = l/Τι, R2 = 1/T2 a vztaženy na skutečné koncentrace n = Ri/c (s'7mM), r2 = R2/c (s^/mM), případně jsou vztaženy na počet buněk v 1 ml, kde R2 a Ri jsou korigovány na želatinu. Hodnoty relaxivit jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. Z tabulky 3 je zřejmé, že hodnota r2 superparamagnetických nanočástic oxidu železa modifikovaných poly(L-lysinem) podle příkladu 2 je podstatně vyšší než u Endoremu.
Tabulka 2. Hodnoty n superparamagnetických nanočástic oxidu železa modifikovaných poly(Llysinem) (PLL) a Endoremu
PLL oxid železa | Relaxivita n suspenze kontrastní látky v želatině (sVmM Fe) 17,4 | Relaxivita n suspenze značených buněk v želatině (sXmilion buněk/ml) 0,32 |
Endorem | 19,6 | 0,18 |
Tabulka 3. Hodnoty r2 superparamagnetických nanočástic oxidu železa modifikovaných poly(Llysinem) (PLL) a Endoremu
PLL oxid železa Endorem
Relaxivita r2 suspenze kontrastní látky v želatině (sVmM Fe)
213
126
Relaxivita r2 suspenze značených buněk v želatině (s^/million buněk/ml) 4,29 1,24
Spektrofotometricky stanovený průměrný obsah železa činil po mineralizaci 35,9 pg Fe na buňku u poly(L-lysinem) modifikovaných nanočástic oxidu železa a 14,6 pg Fe/buňku u buněk značených Endoremem.
Příklad 9
In vitro MR zobrazení buněk značených superparamagnetickými nanočásticovými sondami Zobrazování označených buněk in vitro je výhodné k prokázání citlivosti MRI a současně k napodobení průběhu signálu v mozkové tkáni. MSC buňky potkana byly označeny superparamagnetickými nanočásticemi modifikovanými poly(L-lysinem) podle příkladu 2 a byla připravena suspenze buněk v 4 % roztoku želatiny o koncentraci 4 000, 2 000, 1 600, 1 200, 800, 400 a 200 buněk na μΐ. Neoznačené MSC buňky potkana byly suspendovány v 4 % roztoku želatiny o koncentraci 4 000, 1 200 a 200 buněk na μΐ.
Tyto buněčné vzorky byly následně zobrazeny 4,7 T spektrometrem Bruker pomocí standardní turbospinové sekvence (parametry sekvence: repetiční čas TR = 2 000 ms, efektivní echočas TE = 42,5 ms, turbofaktor = 4, počet akvizic AC = 16, zobrazené pole FOV = 64 x 64 mm, matrice MTX = 512 x 512, tloušťka vrstvy 0,75 mm, nastavená geometrie poskytuje srovnatelnou velikost voxelu jako u in vivo měření) a sekvence gradientového echa (TR =180 ms, TE = 12 ms, stejná geometrie zobrazení).
Při použití obou sekvencí poskytují buňky značené superparamagnetickými nanočásticemi modifikovanými poly(L-lysinem) (obr. 4 A, B), popř. D-manosou, vynikající kontrast ve srovnání s buňkami neznačenými. Viditelný kontrast v MR obrazu byl pozorován i u vzorku, jehož každý obrazový voxel obsahoval průměrně pouhé 2,3 buňky. Podobná řada experimentů byla uvedena v předcházející práci (Jendelová P., Herynek V., DeCroos I, Glogarová K., Andersson B., Hájek M., Syková E., Imaging the fate of implanted bone marrow stromal cells labeled with superparamagnetic nanoparticles, Magn. Reson. Med. 50, 767-776, 2003), kde MR zobrazení želatinových fantomů ukázalo hypointenzivní signál při koncentraci nad 625 buněk na μΐ.
• ·
Příklad 10
In vivo MR zobrazení buněk značených superparamagnetickými nanočásticovými sondami Potkani kmene Wistar byli anestezováni pasivní inhalací 1,5-2 % isofloranu ve vzduchu. Dýchání bylo monitorováno v průběhu měření. Potkani byli sledováni 3 dny po transplantaci v 4,7 T spektrometru Bruker vybaveném povrchovou cívkou tuzemské výroby. Jednoduché sagitální, koronální a příčné snímky byly získány rychlou gradientovou echo sekvencí pro lokalizaci následujících T2- a T2*-vážených obrazů měřených standardní turbospinovou sekvencí (TR = 2 000 ms, TE = 42,5 ms, turbofaktor = 4, AC = 16, FOV = 30 x 30 mm, matrice MTX 256 x 256, tloušťka vrstvy 0,75 mm) a sekvencí gradientového echa (TR = 180 ms, TE = 12 ms, stejná geometrie zobrazení). Obr. 4 C dokazuje, že buňky označené superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem) podle příkladu 2 byly jasně rozeznatelné také in vivo. Buněčné implantáty označené superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa byly zřetelné jako hypointensivní plocha přibližně 1 mm2 s ostrým ohraničením podél místa vpichu. Neoznačené buněčné implantáty byl viditelné na MR snímcích jako tkáňová nehomogenita bez hypointenzivního signálu (obr. 4 C).
PŘEHLED OBRÁZKŮ NA VÝKRESECH
Obrázek 1. TEM snímek výchozích (nepovlečených) superparamagnetických nanočástic oxidu železa.
Obrázek 2. Mikroskopické sledování stromálních buněk kostní dřeně označených (a) Endoremem (kontrolní experiment, koncentrace 0,11 mg FeaO/ml), (b) výchozími nepovlečenými superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa, (c) superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými D-manosou podle „jednostupňové metody“ (koncentrace 0,022 mg oxidu železa/ml), (d) superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými Dmanosou podle „dvoustupňové metody“ (koncentrace 0,022 mg oxidu železa/ml) a (e) superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem) (koncentrace 0,022 mg oxidu železa/ml). Měřítko (a-d) -100 pm, (e) - 50 pm.
Obrázek 3. TEM snímky MSC buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými (a) D-manosou a (b) poly(L-lysinem).
Obrázek 4. A: Želatinové fantomy obsahující (a) 100 000, (b) 200 000, (c) 400 000, (d) 600 000, (e) 800 000, (f) 1 000 000 a (g) 2 000 000 buněk značených superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem) a kontrolní vzorky s (h) 100 000, (i) 600 000 a (j) 2 000 000 neznačených buněk.
B: Želatinové fantomy obsahující (a, b) 100 000 buněk značených superparamagnetickými částicemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem) a (c, d) neznačených buněk v 0,5 ml. Snímky (a, c) byly získány v standardní turbospinové echo sekvenci, (b, d) pomocí gradientové echo sekvence. I když gradientova echo sekvence poskytuje horší poměr signál/šum, vyšší citlivost poly(L-lysinem) modifikovaných nanočástic oxidu železa výrazně zvyšuje poměr kontrast/šum.
C: Potkaní hemisféry s (a) 90 000 implantovanými neznačenými buňkami a (b) 22 000, (c) 45 000 a (d) 90 000 buňkami značenými superparamagnetickými nanočásticemi oxidu železa modifikovanými poly(L-lysinem). MR zobrazení bylo snímáno 3 dny po implantaci.
PRŮMYSLOVÁ VYUŽITELNOST
Řešení podle vynálezu je využitelné v humánní a veterinární medicíně, biologii a mikrobiologii.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY .....1. Superparamagnetické nanočásticové sondy na bázi oxidů železa, s výhodou magnetitu nebo maghemitu, s modifikovaným povrchem, vyznačující se tím, že jsou pokryty mono-, di- nebo polysacharidy ze skupiny zahrnující D-arabinosu, D-glukosu, D-galaktosu, D-manosu, laktosu, maltosu, dextrany a dextriny nebo aminokyselinami nebo poly(aminokyselinami) ze skupiny zahrnující alanin, glycin, glutamin, asparagin, histidin, arginin, L-lysin, kyselinu asparagovou a glutamovou, a tvoří koloid sestávající z částic s úzkou distribucí velikostí o indexu polydisperzity menším než 1,3, jejichž střední velikost je od 0,5 do 30 nm, s výhodou 1 až 10 nm, obsah oxidu železa tvoří 70-99,9 hm.%, s výhodou 90 hm.%, obsah modifikačního činidla tvoří 0,1 až 30 hm.%, s výhodou 90 hm.%.
- 2. Superparamagnetické nanočásticové sondy podle nároku 1., vyznačující se tím že jejich velikost je menší než 2 nm a index polydisperzity menší než 1,1.
- 3. Způsob přípravy superparamagnetických nanočásticových sond, vyznačující se tím, že se za teploty 21 °C z vodného 0,1-0,2 M roztoku Fe(III) soli, s výhodou FeCb, za sonikace působením méně než ekvimolámího množství NH4OH předsráží koloidní Fe(OH)3, k němuž se za sonikace přidá roztok Fe(II) soli, s výhodou FeCb, v molárním poměru FelII/FelI = 2, a směs se vlije do pěti až desetinásobného, s výhodou osminásobného, molárního přebytku 0,5 M NH4OH, směs se ponechá 0-30 min., s výhodou 15 min., zrát a poté se sraženina opakovaně, s výhodou 7-10 x, magneticky oddělí a promývá deionizovanou vodou, dále se za sonikace přidá 1-3 násobek, s výhodou 1,5 násobek, vzhledem k molární mu množství magnetitu, 0,1 M vodného roztoku citranu sodného, dále se po kapkách přidá 1-3 násobek, s výhodou 1,5 násobek vzhledem k magnetitu, 0,7 M vodného roztoku chlornanu sodného a opakovaně, s výhodou 710 x, se promývá deionizovanou vodou za vzniku koloidu maghemitu, k němuž se po zředění po kapkách, s výhodou za sonikace po dobu 5 min., přidá vodný roztok modifikačního činidla vhm. poměru modifikační činidlo/oxid železa = 0,1-10, s výhodou 0,2 pro aminokyseliny a poly(aminokyseliny) a 5 pro sacharidy.
- 4. Způsob přípravy superparamagnetických nanočásticových sond,vyznačující se tím, že se jeden objemový díl 10-60 hm.%, s výhodou 50 hm.%, vodného roztoku sacharidu, disacharidu nebo polysacharidu, jako je D-arabinosa, D-glukosa, D-galaktosa, D-manosa, laktosa, maltosa, dextran a dextriny, smíchá s jedním objemovým dílem vodného roztoku Fe(II) a Fe(III) soli, s výhodou FeCh a FeCb, kde molární poměr Fe(III)/Fe(II) je 2, za teploty 21 °C se přidá 515 %, s výhodou 7,5 %, roztok NH4OH do dosažení pH 12 a směs se zahřívá při 60 °C po dobu 15 min., dále se směs sonikuje při 350 W výkonu po dobu 5 min. a poté se promývá dialýzou v destilované vodě pomocí membrány s mezní molekulovou hmotností 14 000 po dobu 24 h. do dosažení pH 7, objem vody se sníží odpařením tak, aby obsah sušiny byl 50-100 mg, s výhodou 80 mg, na 1 ml.
- 5. Použití superparamagnetických nanočásticových sond podle nároku 1. a 2. pro označení buněk používaných v magnetické resonanci za účelem sledování jejich pohybu, umístění, přežití a diferenciace zejména při zjišťování patologií s buněčnou dysfunkcí a regenerace tkání.
- 6. Použití superparamagnetických nanočásticových sond podle nároku 1. a 2. pro označení a sledování buněk podaných pro účely buněčné terapie, zejména embryonálních kmenových buněk, fetálních kmenových buněk, kmenových buněk dospělého jedince, včetně kmenových buněk kostní dřeně, buněk čichového epitelu, buněk tukové tkáně, v organismu příjemce pomocí magnetické rezonance.
- 7. Způsob použití superparamagnetických nanočásticových sond podle nároku 1. a 2. pro označení buněk, zvláště pak adherentních, pro sledovaní osudu transplantovaných buněk v organismu pomocí MR, vyznačující se tím, že do kompletního kultivačního media se in vitro • · · · · ··· • · ······ • · · · · · · ·· ···· ·· ·· přidá 5-20, s výhodou 10 μΐ koloidu obsahujícího 0,05-45 mg oxidu železa/ml, s výhodou 1-5 mg oxidu železa/ml, vztaženo na 1 ml media a buňky se kultivují po dobu 1-7 dnů, s výhodou 13 dny, při 37 °C a 5% CO2.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20060120A CZ301067B6 (cs) | 2006-02-24 | 2006-02-24 | Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití |
US12/280,440 US20090309597A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Superparamagnetic Nanoparticles Based on Iron Oxides with Modified Surface, Method of Their Preparation and Application |
CA2642779A CA2642779C (en) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Superparamagnetic nanoparticles based on iron oxides with modified surface, method of their preparation and application |
EA200870288A EA015718B1 (ru) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Суперпарамагнитные наночастицы на основе оксидов железа с модифицированной поверхностью, способ их получения и применение |
PCT/CZ2007/000012 WO2007095871A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Superparamagnetic nanoparticles based on iron oxides with modified surface, method of their preparation and application |
EP07711106A EP1991503B1 (en) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Method of preparation of superparamagnetic nanoparticles based on iron oxides with modified surface and superparamagnetic nanoparticles obtained by such a method |
DE602007009052T DE602007009052D1 (de) | 2006-02-24 | 2007-02-23 | Verfahren zur herstellung von superparamagnetischen nanopartikeln auf basis von eisenoxiden mit modifizierter oberfläche und nach diesem verfahren hergestellte superparamagnetische nanopartikel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20060120A CZ301067B6 (cs) | 2006-02-24 | 2006-02-24 | Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2006120A3 true CZ2006120A3 (cs) | 2007-11-21 |
CZ301067B6 CZ301067B6 (cs) | 2009-10-29 |
Family
ID=38324204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20060120A CZ301067B6 (cs) | 2006-02-24 | 2006-02-24 | Superparamagnetické nanocástice na bázi oxidu železa s modifikovaným povrchem, zpusob jejich prípravy a použití |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090309597A1 (cs) |
EP (1) | EP1991503B1 (cs) |
CA (1) | CA2642779C (cs) |
CZ (1) | CZ301067B6 (cs) |
DE (1) | DE602007009052D1 (cs) |
EA (1) | EA015718B1 (cs) |
WO (1) | WO2007095871A2 (cs) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
US7703698B2 (en) | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
US8034286B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
US9283188B2 (en) | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
US7673516B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
US7785674B2 (en) | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
US7998322B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
US7947184B2 (en) | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
US8215822B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
US8580230B2 (en) | 2009-02-23 | 2013-11-12 | Kent State University | Materials and methods for MRI contrast agents and drug delivery |
RU2561035C2 (ru) * | 2009-07-01 | 2015-08-20 | Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. | Восприимчивые к стимулирующему фактору носители для вмч-регулируемой доставки лекарственного средства |
IT1397612B1 (it) * | 2009-12-15 | 2013-01-18 | Colorobbia Italia Spa | Magnetite in forma nanoparticellare |
KR101805873B1 (ko) * | 2011-08-03 | 2018-01-10 | 한화케미칼 주식회사 | 단당류 인산 또는 그 유도체로 표면이 개질된 친수성 나노입자, 그의 콜로이드 용액 및 그 용도 |
KR101324170B1 (ko) * | 2010-09-16 | 2013-11-05 | 한국과학기술연구원 | 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법 |
FR2968562B1 (fr) | 2010-12-14 | 2013-01-11 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de muc5ac |
KR101642903B1 (ko) | 2011-02-09 | 2016-07-27 | 한화케미칼 주식회사 | 친수성 물질이 코팅된 산화철 나노입자의 제조방법 및 이를 이용하는 자기공명영상 조영제 |
WO2012154555A1 (en) * | 2011-05-06 | 2012-11-15 | The General Hospital Corporation | Nanocompositions for monitoring polymerase chain reaction (pcr) |
DE102011112898A1 (de) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
KR20130045647A (ko) * | 2011-10-26 | 2013-05-06 | 한국기초과학지원연구원 | 양쪽성 이온으로 코팅된 자기공명영상 조영제 |
US9581590B2 (en) | 2011-11-09 | 2017-02-28 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Metallic nanoparticle synthesis with carbohydrate capping agent |
KR20130067615A (ko) * | 2011-12-14 | 2013-06-25 | 한국전자통신연구원 | 금속 산화물 나노입자의 제조 방법 |
WO2013135737A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Compositions for dysphagia assessment |
GB201204579D0 (en) * | 2012-03-15 | 2012-05-02 | Univ Nottingham Trent | Coating metal oxide particles |
WO2016081833A2 (en) * | 2014-11-20 | 2016-05-26 | The Trustees Of Dartmouth College | System and method for magnetic assesment of body iron stores |
CN102961763B (zh) * | 2012-11-13 | 2014-11-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 含天门冬氨酸-葡聚糖的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂及其制备方法 |
RU2533487C2 (ru) * | 2013-02-18 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) | Способ получения наночастиц маггемита и суперпарамагнитная порошковая композиция |
CN103449534B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-09-23 | 陕西科技大学 | 一种以离子液体为模板剂制备磁性纳米粒子的方法 |
US9409148B2 (en) | 2013-08-08 | 2016-08-09 | Uchicago Argonne, Llc | Compositions and methods for direct capture of organic materials from process streams |
SG11201602692XA (en) * | 2013-10-07 | 2016-05-30 | Ppg Ind Ohio Inc | Treated fillers, compositions containing same, and articles prepared therefrom |
CN103692519B (zh) * | 2013-12-19 | 2015-10-21 | 东北林业大学 | 一种木材表面原位生长磁性纳米Fe3O4的方法 |
US9964608B2 (en) | 2014-05-07 | 2018-05-08 | The Trustees Of Dartmouth College | Method and apparatus for nonlinear susceptibility magnitude imaging of magnetic nanoparticles |
US20160008492A1 (en) * | 2014-07-14 | 2016-01-14 | Emory University | Compositions of saccharide coated nanoparticles and uses |
RU2597093C1 (ru) * | 2015-06-25 | 2016-09-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теплофизики им. С.С. Кутателадзе Сибирского отделения Российской академии наук (ИТ СО РАН) | СПОСОБ СИНТЕЗА ПОРОШКА СУПЕРПАРАМАГНИТНЫХ НАНОЧАСТИЦ Fe2O3 |
DE102015215736A1 (de) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zur Herstellung von stabil dispergierbaren magnetischen Eisenoxid-Einkern-Nanopartikeln, stabil dispergierbare magnetische Eisenoxid-Einkern-Nanopartikel und Verwendungen hiervon |
EP3655166A4 (en) | 2017-07-19 | 2021-04-21 | Auburn University | MAGNETIC NANOPARTICLE SEPARATION PROCESSES |
CN108519481B (zh) * | 2018-03-08 | 2020-10-16 | 捷和泰(北京)生物科技有限公司 | 一种改善核心抗体磁微粒化学发光免疫分析精密度的方法 |
FR3079744B1 (fr) * | 2018-04-05 | 2020-04-03 | Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives | Procede de fabrication d’un fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnetiques, fluide biocompatible comportant une poudre de particules magnetiques |
CN110255625B (zh) * | 2019-07-02 | 2021-10-22 | 浙江华源颜料股份有限公司 | 一种高活性催化剂氧化铁红的制备方法及其应用 |
CN110694591A (zh) * | 2019-09-05 | 2020-01-17 | 武汉东湖科创中试基地科技有限公司 | Fe-GO/Cs复合微球的制备方法及其用途 |
CN110723754B (zh) * | 2019-09-19 | 2022-03-22 | 桂林理工大学 | 利用Fe(OH)3胶体和蔗糖制备α-Fe2O3电极材料的方法 |
CN111150884A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-15 | 东南大学 | 具有超顺磁性氧化铁磁性纳米涂层的磁感应线圈式椎体融合器 |
CN113281367B (zh) * | 2021-05-10 | 2022-05-06 | 中山大学 | 一种过氧化氢或葡萄糖的检测方法 |
CN113558217B (zh) * | 2021-08-24 | 2023-04-04 | 温州快鹿集团有限公司 | 一种味精的精制工艺 |
CN114620771B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-09-29 | 旷达汽车饰件系统有限公司 | 一种表面带有氨基基团的纳米Fe3O4的制备方法 |
CN115043998B (zh) * | 2022-04-07 | 2023-06-30 | 广州医科大学 | 利用糖基或苯基烯丙基单体通过光聚合反应制备磁性聚合物的方法及其制备的聚合物和应用 |
CN114956278B (zh) * | 2022-06-09 | 2023-06-02 | 河海大学 | 改性植物单宁环保磁絮凝剂及分步治理高藻水体的方法 |
CN114990022A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-02 | 中南大学 | 一种利用嗜中高温嗜酸古菌合成磁性纳米材料的方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5913521B2 (ja) * | 1975-06-19 | 1984-03-30 | メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ | 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法 |
CA1066483A (en) * | 1975-09-25 | 1979-11-20 | Wasyl Kunda | Process for production of finely divided magnetite particles |
US4323056A (en) * | 1980-05-19 | 1982-04-06 | Corning Glass Works | Radio frequency induced hyperthermia for tumor therapy |
US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
US5597531A (en) * | 1985-10-04 | 1997-01-28 | Immunivest Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
US4770183A (en) * | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
US4827945A (en) * | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
IL98744A0 (en) * | 1990-07-06 | 1992-07-15 | Gen Hospital Corp | Method of studying biological tissue using monocrystalline particles |
DE4117782C2 (de) * | 1991-05-28 | 1997-07-17 | Diagnostikforschung Inst | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diagnostische und/oder therapeutische Mittel |
ES2110500T3 (es) * | 1991-06-11 | 1998-02-16 | Meito Sangyo Kk | Material compuesto oxidado que comprende carboxipolisacarido soluble en agua y oxido de hierro magnetico. |
DE4428851C2 (de) * | 1994-08-04 | 2000-05-04 | Diagnostikforschung Inst | Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie |
DE19612001A1 (de) * | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Superparamagnetische Teilchen mit vergrößerter R¶1¶-Relaxivität, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
US20030185757A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-02 | Mayk Kresse | Iron-containing nanoparticles with double coating and their use in diagnosis and therapy |
TW588018B (en) * | 2003-07-31 | 2004-05-21 | Univ Nat Cheng Kung | Method for preparation of water-soluble and dispersed iron oxide nanoparticles and application thereof |
-
2006
- 2006-02-24 CZ CZ20060120A patent/CZ301067B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-23 EP EP07711106A patent/EP1991503B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 EA EA200870288A patent/EA015718B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-23 US US12/280,440 patent/US20090309597A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-23 CA CA2642779A patent/CA2642779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-23 DE DE602007009052T patent/DE602007009052D1/de active Active
- 2007-02-23 WO PCT/CZ2007/000012 patent/WO2007095871A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1991503A2 (en) | 2008-11-19 |
CA2642779C (en) | 2013-05-14 |
WO2007095871A2 (en) | 2007-08-30 |
EA200870288A1 (ru) | 2009-06-30 |
CZ301067B6 (cs) | 2009-10-29 |
DE602007009052D1 (de) | 2010-10-21 |
EP1991503B1 (en) | 2010-09-08 |
US20090309597A1 (en) | 2009-12-17 |
EA015718B1 (ru) | 2011-10-31 |
CA2642779A1 (en) | 2007-08-30 |
WO2007095871A3 (en) | 2007-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1991503B1 (en) | Method of preparation of superparamagnetic nanoparticles based on iron oxides with modified surface and superparamagnetic nanoparticles obtained by such a method | |
Chen et al. | Composites of aminodextran-coated Fe3O4 nanoparticles and graphene oxide for cellular magnetic resonance imaging | |
Roca et al. | Effect of nanoparticle and aggregate size on the relaxometric properties of MR contrast agents based on high quality magnetite nanoparticles | |
Cheng et al. | Characterization of aqueous dispersions of Fe3O4 nanoparticles and their biomedical applications | |
Rezaei et al. | Magnetic nanoparticles: a review on synthesis, characterization, functionalization, and biomedical applications | |
Hao et al. | Developing Fe 3 O 4 nanoparticles into an efficient multimodality imaging and therapeutic probe | |
US9867889B2 (en) | Shape-controlled magnetic nanoparticles as T1 contrast agents for magnetic resonance imaging | |
Veintemillas-Verdaguer et al. | Colloidal dispersions of maghemite nanoparticles produced by laser pyrolysis with application as NMR contrast agents | |
Guldris et al. | Influence of the separation procedure on the properties of magnetic nanoparticles: Gaining in vitro stability and T1–T2 magnetic resonance imaging performance | |
Horák et al. | Effect of different magnetic nanoparticle coatings on the efficiency of stem cell labeling | |
CN111821473A (zh) | 一种协同增强肝特异性的复合铁氧体纳米颗粒及其制备方法及其应用 | |
Do et al. | Polyethyleneimine-mediated synthesis of superparamagnetic iron oxide nanoparticles with enhanced sensitivity in T2 magnetic resonance imaging | |
NL2025687A (en) | Superparamagnetic iron oxide nanoclusters and preparation method and application thereof | |
Yue et al. | Ultrasmall europium, gadolinium, and dysprosium oxide nanoparticles: Polyol synthesis, properties, and biomedical imaging applications | |
Bustamante et al. | Influence of structural and magnetic properties in the heating performance of multicore bioferrofluids | |
Arosio et al. | The effect of size, shape, coating and functionalization on nuclear relaxation properties in iron oxide core–shell nanoparticles: a brief review of the situation | |
KR101143257B1 (ko) | 만노스가 말단 수식된 고분자가 코팅된 자기공명 영상 조영제 및 그것의 제조 방법 | |
Xie et al. | Succinylated heparin monolayer coating vastly increases superparamagnetic iron oxide nanoparticle T 2 proton relaxivity | |
Lee et al. | Magnetic nanoparticles for magnetic resonance imaging contrast agents | |
WO2001074406A2 (en) | Dendrimer composition for magnetic resonance analysis | |
Hao et al. | Chelating ligand-bridged IO-Gd nanoparticles with enhanced contrast performance for dual-mode MRI | |
Ashwini et al. | Surface-modified ferrite nanoparticles as magnetic resonance imaging T2 contrast agents | |
CN114558150B (zh) | 一种用于pH可视化的磁共振成像纳米探针的制备方法 | |
Alzoubi et al. | Citric Acid Coated Iron Oxide Nanoparticles as Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging | |
Hachani | Development of novel magnetic nanoparticles to track stem cells in tissue-engineered organs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190224 |