CN101991866B - 纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质及其制备方法。该纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质为γ-Fe2O3纳米颗粒的水胶体溶液，它的弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1。该制备方法包括化学共沉淀法制备Fe3O4纳米颗粒、化学氧化Fe3O4纳米颗粒制备γ-Fe2O3纳米颗粒和制备表面修饰二巯基丁二酸的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液。本发明首次提供了一种纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，填补了该领域的国内外空白，为MRI磁性纳米粒子造影剂研制、生产及未来应用提供了比对标准，对加快和规范该领域的发展具有重要意义，同时，制备的纳米γ-Fe2O3具有高的弛豫率和稳定性，其做为MRI造影剂将具有很大的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于计量量值传递的技术领域，具体涉及纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，是为了满足磁共振纳米造影剂研发、临床和生产质量控制与评价的需求而提出的。
背景技术
磁性纳米氧化铁(如Fe3O4、γ-Fe2O3)因其丰富的磁学特性和良好的生物相容性，在磁共振成像对比剂、磁靶向药物载体、细胞与生物分子分离、生物传感与检测以及磁感应肿瘤热疗等生物医学领域有广泛的应用。
磁共振成像(MRI)是继超声波扫描成像(如B超)、X-CT之后，二十世纪八十年代以来发展起来的医用影像学中的最重要的成就之一。它具有无电离辐射性(放射线)损害、无骨性伪影、能多方向(横断、冠状、矢状切面等)和多参数成像、高度的软组织分辨能力以及可以进行功能成像的优点。人体组织的MRI信号强度取决于两大类参数，一类是代表组织固有特性的参数，如扫描层面内质子密度及弛豫时间T1和T2；另一类是扫描参数如TR、TE。为了提高MR成像图上组织对比度，可以选择适当扫描脉冲序列和参数，从而达到选择性增加或减少组织的信号强度的目的，以提高组织的对比度。另一方面，MRI与其他影像技术一样，常常借助造影剂的作用来提高诊断能力，尤其是正在发展中的组织和器官的特异性造影剂的应用，可明显提高病变检出和定性诊断的能力。目前，常用的MRI造影剂为顺磁性金属离子(如Gd3+)的有机分子配合物，通常为阳性对比剂，能有效地缩短T1驰豫时间，提高影像对比度，代表的产品如钆喷酸葡胺。氧化铁纳米粒是新一代的MRI造影剂，它除了具有对比增强效果好、毒副作用小等优势，还具有独特的肝脏、淋巴、骨髓等被动靶向性，因此成为近年来肝靶向MRI造影剂的研究热点。目前氧化铁磁性液体作为MRI造影剂已经进入临床应用阶段，国外包括美国Advanced Magnetics公司及德国Schering公司等已经开发出十几种产品并部分通过批准上市，已经有相关产品标准，但还未见相应标准物质或标准样品研制的报道，国内也无相关标准研制的报道。鉴于磁性纳米氧化铁造影剂的广泛应用和临床及生产对产品质量的要求，急需相应标准物质或标准样品的研制，以便于规范磁性纳米氧化铁造影剂的研制、生产以及保证其性能指标。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，是针对纳米氧化铁磁共振造影剂这一具体临床应用领 域，是为了满足磁共振纳米造影剂研发、临床和生产质量控制与评价的需求。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，为γ-Fe2O3纳米颗粒的水胶体溶液，具有准确的弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1。
所述的纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质具有超顺磁性，饱和磁化强度约80emu/g(Fe)，磁核平均尺寸8-10纳米，水动力平均尺寸70-80纳米，具有立方尖晶石结构，表面因修饰二巯基丁二酸而稳定分散在水溶液中。
本发明中纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质通过以下步骤制成：
(1)化学共沉淀法制备Fe3O4纳米颗粒：按照Fe3+和Fe2+摩尔比2∶1条件投料，制备FeCl3·6H2O(54.05g)和FeSO4·7H2O(27.80g)的混合水溶液，在通氮气搅拌条件下，加入1.25L质量浓度为12.5％四甲基氢氧化铵的水溶液，室温反应1h，对得到的黑色沉淀进行磁分离洗涤一次。
(2)化学氧化Fe3O4纳米颗粒制备γ-Fe2O3纳米颗粒：将制备的Fe3O4纳米颗粒稀释至浓度约为2g/L，用2M的盐酸溶液调节pH值为3，90℃加热搅拌，同时用空气泵鼓入空气进行氧化反应5h，从而制得γ-Fe2O3纳米颗粒。反应结束后，磁分离洗涤一次。
(3)制备表面修饰二巯基丁二酸的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液：将制备的γ-Fe2O3纳米颗粒稀释至约2g/L，调节pH为2.7，加入总铁量5-10％的二巯基丁二酸进行表面修饰反应，共搅拌反应5h。反应结束后磁分离洗涤一次，用四甲基氢氧化铵水溶液调节pH为10，反复超声直至pH在10保持稳定，然后调回pH值为中性，并对得到的水胶体进行透析3天，透析后采用5000转/分钟转速离心20分钟除去少量沉淀，再经0.22微米滤膜过滤后，即得到稳定均匀的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液，可分装成0.5g/L纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质若干瓶。
步骤(3)中，制备出的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液，分装置于玻璃瓶中，控温4℃，保存。
本发明中还确定了纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质的保存装置和条件。通过选择玻璃瓶和塑料瓶，分别于4℃冰箱保存和室温保存进行比对试验，经过半年的保存后，发现保存在玻璃瓶并且置于4℃冰箱中的样品非常稳定，无任何沉淀聚集现象，各种理化特性基本保持不变，而塑料瓶和室温条件对样品保持稳定不利，会产生少许沉淀，因此该标准物质以玻璃瓶分装(每瓶5mL)，长期储存和进行运输时需置于4℃条件下。
为了准确定值和确定不确定度，本发明中纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质通过如下方法进行定值，并遵循《ISO Guide 35：2006，Reference materials-General and statistical principles for certification，IDT》和《GB/T 15000.3-94标准样品工作导则(3)标准样品定值的一般原则和统计方法》。
(1)均匀性检测：随机抽取15瓶样品，采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定弛豫率，每个样品重复测量3次，采用方差分析法(F检验法)进行均匀性检测，并求出样品不均匀性引入的不确定度SH。
(2)稳定性检测：采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定样品不同时间的弛豫率，采用平均值一致性检验法(T检验法)进行稳定性检测，并求出样品稳定性所引入的不确定度ST。
(3)多家协作定值：选择八家医院，每家医院随机抽取3瓶样品，采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定三个样品的弛豫率，根据导则中规定的方法计算弛豫率定值和定值过程引入的不确定度S，总的不确定度由公式 
进行计算，其中展伸因子K取2。
经过数据统计、计算和处理，最终确定纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质的最佳定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1。
本发明中纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质定值通过如下方法测定其弛豫率：样品用超纯水稀释成不同浓度，从0到2.5μgFe/mL；使用临床西门子磁共振仪，测量不同浓度样品的T2弛豫时间，通过线性拟合1/T2对样品浓度的斜率，即为该样品的弛豫率值。测量时，使用头颈线圈，样品置于中心位置，选择自旋回波序列(t2-se-tra-16-echoes)，矩阵168x256，激励次数为1，层厚5mm，设置冠状位扫描一层，重复时间(TR)为2500ms，从22-352ms选择16个回波时间(TE)进行测量，感兴趣区域(ROI)取恒定尺寸(125像素/0.30cm2)读取T2值。
有益效果：本发明首次提供了一种纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，填补了该领域的国内外空白，为MRI磁性纳米粒子造影剂研制、生产及未来应用提供了比对标准，对加快和规范该领域的发展具有重要意义，同时，制备的纳米γ-Fe2O3具有高的弛豫率和稳定性，其做为MRI造影剂将具有很大的应用价值。能够产生很好的社会效益，具有较好的经济前景。本发明制备纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质的方法，步骤少，操作简单，成本低，易于实施，有利于开展工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种制备纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质的方法，包括以下步骤：
(1)化学共沉淀法制备Fe3O4纳米颗粒
按照Fe3+和Fe2+摩尔比2∶1条件投料，用200ml的2M的盐酸溶液超声搅拌溶解54.05gFeCl3·6H2O，加入3L单层玻璃反应釜中，通氮气搅拌。再用50ml 2M 的盐酸溶液超声条件下溶解27.80gFeSO4·7H2O，然后加入上述Fe3+溶液中。通氮气搅拌条件下，用蠕动泵将1.25L 12.5％的(CH3)4NOH水溶液快速加入至铁盐溶液中，室温反应1h。然后进行磁分离洗涤一次，制得Fe3O4纳米颗粒，用于后继的氧化和表面修饰。
(2)化学氧化Fe3O4纳米颗粒制备γ-Fe2O3纳米颗粒
将步骤(1)制得的Fe3O4纳米颗粒稀释至浓度约为2g/L，用2M的盐酸溶液调节pH值为3后，加入双层玻璃反应釜中进行油浴加热搅拌(反应体系温度为90℃)，同时用空气泵鼓入空气进行氧化反应5h。反应结束后，对制得的γ-Fe2O3纳米颗粒磁分离洗涤一次。
(3)制备表面修饰二巯基丁二酸的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液
将制备的γ-Fe2O3纳米颗粒稀释至约2g/L，调节pH为2.7后，加入双层玻璃反应釜中。称取相当于总铁重量10％的二巯基丁二酸超声溶解于50ml的DMSO溶液中，然后加入至γ-Fe2O3溶液中搅拌反应5h。反应结束后磁分离洗涤一次，用四甲基氢氧化铵水溶液调节pH为10，反复超声直至pH在10保持稳定，然后调回pH值为中性，并对得到的水胶体进行透析3天，透析后采用5000转/分钟转速离心20分钟除去少量沉淀，再经0.22微米滤膜过滤后，即得到稳定均匀的γ-Fe2O3纳米颗粒水胶体溶液，可分装成0.5g/L纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质若干瓶(白色玻璃瓶，每瓶5mL)，密封后于4℃冰箱保存。
实施例2
弛豫率测定采用临床用西门子1.5T磁共振仪，并按照本发明说明书中规定的方法进行测定。制备出的样品经方差分析法(F检验法)和平均值一致性检验法(T检验法)检验，证明均匀性和稳定性良好，并求出样品不均匀性引入的不确定度SH＝0.88mM-1·S-1，以及样品稳定性所引入的不确定度ST＝4.91mM-1·S-1。
根据《ISO Guide 35：2006，Reference materials-General and statistical principlesfor certification，IDT》和《GB/T 15000.3-94标准样品工作导则(3)标准样品定值的一般原则和统计方法》，对纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质进行多家协作定值，定值选择拥有西门子1.5T磁共振仪的八家正规医院，每家医院随机抽取3瓶样品，按照本发明说明书中规定的方法测定三个样品的弛豫率，并根据导则中规定方法计算弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，以及定值过程引入的不确定度S＝2.54mM-1·S-1。结合均匀性和稳定性检验，根据公式 
计算(其中展伸因子K取2)总的不确定度由为U＝11.2mM-1·S-1。
实施例3
本发明中纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质通过如下方法进行定值，并遵循《ISO Guide 35：2006，Reference materials-General and statistical principles for certification，IDT》和《GB/T 15000.3-94标准样品工作导则(3)标准样品定值的一般原则和统计方法》。
(1)均匀性检测：随机抽取15瓶样品，采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定弛豫率，每个样品重复测量3次，采用方差分析法(F检验法)进行均匀性检测，并求出样品不均匀性引入的不确定度SH。
(2)稳定性检测：采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定样品不同时间的弛豫率，采用平均值一致性检验法(T检验法)进行稳定性检测，并求出样品稳定性所引入的不确定度ST。
(3)多家协作定值：选择八家医院，每家医院随机抽取3瓶样品，采用临床用西门子1.5T磁共振仪测定三个样品的弛豫率，根据导则中规定的方法计算弛豫率定值和定值过程引入的不确定度S，总的不确定度由公式 
进行计算，其中展伸因子K取2。
经过数据统计、计算和处理，最终确定纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质的最佳定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1。
实施例4
经实施2和实施例3的测定，实施例1制备的纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质，具有准确的弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1。此外，纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质具有超顺磁性，饱和磁化强度约80emu/g(Fe)，磁核平均尺寸8-10纳米，水动力平均尺寸70-80纳米，具有立方尖晶石结构，表面因修饰二巯基丁二酸而稳定分散在水溶液中。
Claims (2)
1.一种纳米γ-Fe203弛豫率标准物质的定值方法，所述的纳米γ-Fe203弛豫率标准物质为γ-Fe203纳米颗粒的水胶体溶液，它的弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1；其特征在于，包括：弛豫率测定采用临床用西门子1.5T磁共振仪，制备出的样品经方差分析法和平均值一致性检验法检验，证明均匀性和稳定性良好，并求出样品不均匀性引入的不确定度SH＝0.88mM-1·S-1，以及样品长期稳定性所引入的不确定度ST＝4.91mM-1·S-1；根据《ISO Guide 35：2006，Reference materials-General andstatistical principles for certification，IDT》和《GB/T 15000.3-94标准样品工作导则(3)标准样品定值的一般原则和统计方法》，对纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质进行多家协作定值，定值选择拥有西门子1.5T磁共振仪的八家正规医院，每家医院随机抽取3瓶样品，测定弛豫率，并根据导则中规定方法计算弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，以及定值过程引入的不确定度S＝2.54mM-1·S-1；结合均匀性和稳定性检验，根据公式
计算总的不确定度由为U＝11.2mM-1·S-1，其中，展伸因子K取2。
2.一种测定纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质弛豫率的方法，所述的纳米γ-Fe2O3弛豫率标准物质为γ-Fe2O3纳米颗粒的水胶体溶液，它的弛豫率定值为311.1mM-1·S-1，总的不确定度为11.2mM-1·S-1；其特征在于，包括：样品用超纯水稀释成不同浓度，从0到2.5μgFe/mL；使用临床西门子磁共振仪，测量不同浓度样品的T2弛豫时间，通过线性拟合1/T2对样品浓度的斜率，即为该样品的弛豫率值；测量时，使用头颈线圈，样品置于中心位置，选择自旋回波序列t2-se-tra-16-echoes，矩阵168x256，激励次数为1，层厚5mm，设置冠状位扫描一层，重复时间为2500ms，从22-352ms选择16个回波时间进行测量，感兴趣区域取恒定尺寸读取T2值。
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